Бета2-агонисты длительного действия при лечении хронической обструктивной патологии. Лечение больных астмой - бронхиальная астма В2 агонисты обладающие пролонгированным действием

7

081. Ингаляционные, короткого действия В2-агонисты являются препаратами выбора

- а) при поддерживающей терапии бронхиальной астмы

- б) при хроническом бронхите

- в) при купировании приступов бронхиальной астмы

082. М-холинолитическим действием обладают следующие препараты

- а) сальбутамол

- б) теопэк

- в) беротек

- г) атровент

083. Недостатками М-холинолитиков по сравнению с другими бронхолитиками являются

- а) большая частота побочных эффектов

- б) системные эффекты

- в) более позднее начало действия в сравнении с В2-агонистами

085. К В-агонистам относятся

- а) динатриевый хромогликат

- б) фиупизолид

- в) сальбутамол

- г) недокромил натрия

086. К универсальным стимуляторам адренергической системы относятся

- а) атропин

- б) теофиллин

- в) адреналин

087. К селективным В2-агонистам относятся

- а) адреналин

- б) астмопент

- в) беротек

- г) беродуал

088. Наиболее эффективный способ введения адреналина для снятия бронхоспазма

- а) внутривенно капельно

- б) ингаляционно

- в) подкожно

089. В2-агонисты оказывают следующие фармакологические эффекты

А) бронходилатация, антиаллергическое действие, активизация функции мерцательного эпителия, положительный хронотропный эффект, снижение тонуса матки

Б) снижение тонуса матки, антиаллергическое действие, подавление функции мерцательного эпителия, бронходилатация, отрицательный хронотропный эффект

- в) бронхокострикция, снижение тонуса матки, отрицательный хронотропный эффект, антиаллергическое действие

090. Наиболее характерны для В2-агонистов следующие побочные эффекты

- а) кардиостимуляция

- б) токсическое действие на миокард

- в) фибрилляция желудочков

- г) синдром "рикошета"

- д) расширение сосудов подслизистого слоя бронхов

- е) гипокалиемия

- ж) все перечисленное

091. Побочные эффекты при применении препаратов теофиллина следующие

- а) тошнота, рвота, головная боль, брадикардия, нарушение ритма

- б) сухость во рту, тошнота, головная боль, нарушение ритма, брадикардия

- в) тремор, тошнота, головная боль, нарушение ритма

092. Действие теофиллина на кору головного мозга

- а) повышает возбудимость

- б) снижает возбудимость

- в) не действует

093. На дыхательный центр теофиллин действует, вызывая

- а) возбуждение

- б) угнетение

- в) не действует

094. Коронарный кровоток под влиянием теофиллина

- а) увеличивается

- б) уменьшается

- в) не изменяется

095. Сократимость миокарда при применении теофиллина

- а) не изменяется

- б) повышается

- в) снижается

096. Наиболее эффективным путем введения эуфиллина при остром приступе удушья является

- а) внутримышечный

- б) ректальный (свеча, микроклизма)

- в) ингаляционный

- г) внутривенный

- д) оральный

097. Для профилактики приступа бронхиальной астмы наиболее эффективным является применение эуфиллина

- а) внутрь

- б) внутривенно

- в) внутримышечно

- г) ректально (свеча, микроклизма)

- д) ингаляционно

098. Влияние аскорбиновой кислоты на растворы эуфиллина при одномоментном внутривенном введении

- а) усиливает

- б) разрушает эуфиллин

- в) не влияет

099. Выведение эуфиллина из организма у больных с выраженными проявлениями дыхательной недостаточности

- а) замедлено

- б) ускорено

- в) не изменено

100. Механизм действия теофиллина

- а) стимуляция В-рецепторов

- б) ингибирование фосфодиэ

- в) ингибирование фосфолипазы А2

101. Концентрация теофиллина в сыворотке крови, вызывающая бронходилатацию

- а) 5.5 мкг/мл

- б) 10 мкг/мл

- в) 20 мкг/мл

- г) свыше 20 мкг/мл

102. Концентрация теофиллина в сыворотке крови, вызывающая токсические проявления

- а) 5.5 мкг/мл

- б) 10 мкг/мл

- в) 20 мкг/мл

- г) свыше 20 мкг/мл

103. Показания к ингаляции хромогликата натрия

- а) лечение астматического приступа

- б) лечение острого приступа бронхиальной астмы

- в) профилактика приступа бронхиальной астмы

104. Динатриевый хромогликат

- а) эффективен при астматическом статусе

- б) эффективен в некоторых случаях неаллергической бронхиальной астмы

- в) является лекарственным средством, типа стероидов

- г) применяется только короткими курсами

105. Дитек применяется при бронхиальной астме

- а) для купирования острого приступа удушья

- б) для профилактики острого приступа

- в) для профилактики и снятия удушья

- г) для лечения астматического статуса

106. К числу редко применяемых препаратов в лечении бронхиальной астмы относятся

- а) антихолинергические средства

- б) муколитики

- в) антигистаминные средства 1-го поколения

- г) теофиллин

107. Бронхиальная астма, вызванная физическим усилием, может быть предотвращена с помощью профилактического применения

- а) беклометазона дипропионазе

- б) ипратропиума бромиде

- в) В2-агонистов

- г) тровентола

108. Спиротент является

- а) пероральным В-агонистом длительного действия

- б) блокатором М-холинорецепторов

- в) контактным слабительным средством

- г) ингаляционным противовоспалительным средством

109. Пероральные В2-агонисты являются препаратом выбора

- а) при бронхиальной астме с преимущественным развитием приступов в ночное время

- б) при хроническом обструктивном бронхите

- в) при пыльцевой бронхиальной астме

- г) при всем перечисленном

110. Беродуал относится

- а) к комбинированным бронхолитическим средствам

- б) к неселективным В-адреностимуляторам

- в) к ингаляционным противовоспалительным средствам

111. Беродурал является препаратом выбора

- а) при хроническом астматическом бронхите

- б) при бронхиальной астме у пожилых больных

- в) при эпизодических приступах бронхиальной астмы в молодом возрасте

- г) при сочетании хронического обструктивного бронхита и бронхиальной астмы

112. Преимущества беродуала перед другими бронхолитиками все перечисленные ниже, кроме

- а) быстрого начала эффекта беродуала в сочетании с его длительным действием

- б) беродуал не оказывает холинолитического действия на бронхи

- в) беродуал эффективен и при астме и при бронхите

- г) высокой эффективности беродуала в сочетании с низкой частотой побочных эффектов

113. Ингаляционные глюкокортикостероиды применяются

- а) при острой пневмонии

- б) при атопической бронхиальной астме

- в) при системной красной волчанке

- г) при хроническом бронхите

114. При атопической бронхиальной астме ингаляционные глюкокортикостероиды применяются в случае (2)

- а) легкого течения

- б) среднего течения

- в) тяжелого течения

- г) неэффективности хромогликата натрия в течение 4 недель

- д) неэффективности хромогликата натрия в течение 2 недель

115. Показанием к уменьшению дозы ингаляционных глюкокортикостероидов служит

- а) астматический статус

- б) переход заболевания в ремиссию

- в) повышение потребности в В-агонистах свыше 3-4 ингаляций в день

- г) повышение потребности в В-агонистах свыше 8 ингаляций в день

116. К ингаляционным глюкокортикостероидам относится все, кроме (2)

- а) бекотида

- б) бекломета

- в) бриканила

- г) пульмокорта

- д) кеналога

- е) ингакорта

117. Системные побочные эффекты флунизолида, будезонида

- а) синдром Иценко - Кушинга

- б) ульцерогенное действие

- в) стероидный диабет

- г) остеопороз

- д) крайне редки

118. Преимущество флунизолида перед беклометазоном

- а) более высокая эффективность

- б) меньшая доза кортикостероида в одной ингаляции

119. Механизм противовоспалительной активности ГК, кроме

- а) восстановления тканевого ответа на катехоламины

- б) уменьшения антифосфодиэстеразной активности

- в) снижения уровня АТФ-азы

- г) снижения уровня гуанилатциклазной активности

- д) стимуляции продукции ингибиторов фосфолипазы А2

120. Аэрозоли короткодействующих В2-агонистов не чаще 3-4 раз в день используются при бронхиальной астме

- а) средней тяжести (2-3-я степень)

- б) тяжелой (4-я степень)

121. К длительно действующим В2-агонистам относятся

- а) бриканил

- б) вентолин

- в) сальметерол

- г) орципреналин

- д) формотерол

001. Самыми частыми первичными возбудителями острого бронхита являются:

- а) бактерии,

- б) микоплазмы,

- в) вирусы

002. Острым бронхитом с затяжным течением считается заболевание продолжительностью:

- а) более 2 недель,

- б) более 1 месяца,

- в) более 2 месяцев

003. Ведущей первоначальной жалобой больных с острым бронхитом является:

- а) кашель с мокротой,

- б) сухой кашель,

- в) боли в грудной клетке

004. Одышка наиболее характерна:

- а) для проксимального острого бронхита,

- б) для дистального острого бронхита,

- в) для острого бронхиолита

005. Ведущим клиническим признаком бронхиолита является:

- а) кашель,

- б) боли в грудной клетке,

- в) одышка

006. При аускультации легких у больных с острым бронхитом чаще всего встречается:

- а) шум трения плевры,

- б) влажные хрипы,

- в) сухие хрипы,

- г) крепитация

007. Синдром бронхиальной обструкции характерен (2)

- а) для дистального острого бронхита,

- б) для проксимального острого бронхита,

- в) для острого бронхиолита

008. Ведущими аускультативными симптомами острого бронхиолита являются: (2)

- а) мелкопузырчатые влажные хрипы,

- б) крупнопузырчатые влажные хрипы,

- в) шум трения плевры,

- г) ослабленное везикулярное дыхание,

- д) крепитация,

- е) жесткое дыхание

009. Показаниями к назначению антибактериальной терапии у больных с острым бронхитом являются:

- а) появление гнойной мокроты,

- б) присоединение бронхопневмонии,

- в) обострение хронических очагов инфекции,

- г) ослабленное состояние больных,

- д) наличие тяжелой хронической сопутствующей патологии

- е) все перечисленное верно.

010. К триаде симптомов, наиболее характерных для хронического бронхита, относятся: (3)

- а) цианоз,

- б) выделение мокроты,

- в) кашель,

- г) легочная гипертензия,

- д) боли в грудной клетке,

- е) одышка,

- ж) субфебрилитет

011. Влажные хрипы при хроническом бронхите:

- а) не встречаются,

- б) являются признаком бронхиальной гиперсекреции,

- в) указывают на наличие диффузного перибронхиального склероза

012. Основным методом диагностики трахеобронхиальной дискинезии является:

- а) спирография,

- б) рентгенография грудной клетки,

- в) фибробронхоскопия,

- г) бронхография

013. Критерием ВОЗ для хронического бронхита является длительность кашля:

- а) не менее б месяцев в году в течение 2 лет подряд,

- б) более 4 месяцев в данном году,

- в) не менее 3 месяцев в году в течение 2 лет подряд,

- г) не менее 2 месяцев в году в течение 3 лет подряд

014. Кашель более выражен:

- а) при дистальном бронхите,

- б) при проксимальном бронхите

015. При рентгенографии грудной клетки для хронического обструктивного бронхита характерны: (3)

- а) локальный пневмофиброз,

- б) диффузный пневмофиброз преимущественно в нижних отделах,

- в) диффузный пневмофиброз преимущественно в верхних отделах,

- г) утолщение стенок бронхов,

- д) плевральные сращения,

- е) признаки эмфиземы легких

Страница 8 из 8

Лечение больных астмой проводится длительно, как правило, пожизненно. При этом надо помнить, что медикаментозная терапия не заменяет меры по предотвращению контакта больного с аллергенами и ирритантами. Подход к лечению конкретного больного зависит от его состояния и той цели, которая стоит на данный момент перед врачом. На практике необходимо разграничивать следующие варианты терапии:

• купирование приступа;
• лечение обострения;
• базисная противорецидивная терапия;
• лечение астматического статуса.

Для купирования приступа астмы используются бронхорасширяющие средства (бронхолитики), которые применяются самостоятельно пациентом ситуационно в виде дозированного аэрозольного устройства (например, сальбутамол при нетяжелых нарушениях дыхания) или медицинским персоналом через небулайзер (при тяжелых расстройствах дыхательной функции).
Для лечения обострения рекомендуется подход «step down» – (сверху вниз) согласно схеме ступенчатого подхода к лечению астмы.
Базисная противорецидивная терапия осуществляется путем регулярного применения поддерживающей дозы противовоспалительных лекарственных средств, наиболее эффективными из которых являются ингаляционные глюкокортикоиды (ИГК).
Лечение астматического статуса проводится с использованием высоких доз системных глюкокортикоидов внутривенно (СГК) и бронхолитиков при коррекции кислотно-основного обмена и газового состава крови с помощью медикаментозных и немедикаментозных средств.
Схема ступенчатого подхода к лечению астмы существенно облегчает задачу врача и сводит к минимуму тактические ошибки ведения больного.

СХЕМА СТУПЕНЧАТОГО ПОДХОДА, НАПРАВЛЕННОГО НА ДОСТИЖЕНИЕ И ПОДДЕРЖАНИЕ КОНТРОЛЯ АСТМЫ.

На всех этапах терапии для купирования острой симптоматики следует применять ингаляционный b2-агонист быстрого действия*, но не чаще 3-4 раз/день.

Степень тяжести	Ежедневный прием препарата для контроля заболевания	Альтернативные варианты лечения**
Интермиттирующая астма***	Нет необходимости
Персистирующая астма легкой степени тяжести	ИГК £500 мкг беклометазона дипропионата или его эквивалент	1.Теофиллин замедленного высвобождения или 2.Кромон или 3.Модулятор лейкотриена
Персистирующая астма средней степени тяжести	ИГК 200 - 1000 мкг беклометазона дипропионата или его эквивалент + ингаляционный b2-агонист длительного действия	1. ИГК 500 - 1000 мкг беклометазона дипропионата или его эквивалент + теофиллин замедленного высвобождения или 2.ИГК 500 -1000 мкг беклометазона дипропионата или его эквивалент + пероральный b2-агонист длительного действия или 3. Высокие дозы ИГК (>1000 мкг беклометазона дипропионата или его эквивалента) или 4. ИГК 500 -1000 мкг беклометазона дипропионата или его эквивалент + модулятор лейкотриена
Тяжелая персистирующая астма	ИГК 200 - 1000 мкг беклометазона дипропионата или его эквивалент + ингаляционный b2-агонист длительного действия +, при необходимости, один из следующих препаратов: Теофиллин замедленного высвобождения; - модулятор лейкотриена; - пероральный b2-агонист длительного действия; - пероральный глюкокортикоид

Все этапы: после достижения контроля астмы и удержания его в течение минимум 3 месяцев следует попытаться постепенно уменьшить дозу поддерживающей терапии, чтобы установить минимальные дозы и количество препаратов, требующихся для поддержания контроля.

* - другими вариантами средств неотложной помощи (в порядке возрастания стоимости) являются: ингаляционный антихолинергический препарат, пероральный b2-агонист короткого действия;
** - другие варианты лечения рассматриваются как альтернативные и перечислены в порядке возрастания стоимости;
*** - пациенты с интермиттирующей астмой, имеющие нетяжелое обострение, при назначении терапии должны расцениваться как имеющие персистирующую астму средней степени тяжести.
Примечание:
1. Кратность использования b2-агонистов короткого действия 3-4 раза в сутки является одним из основных критериев оценки эффективности противовоспалительной терапии. Дальнейшее увеличение потребности в b2-агонистах указывает на необходимость увеличения дозы противовоспалительных препаратов.
2. Все ингаляционные препараты должны вводиться через спейсер, что увеличивает их эффективность и снижает риск развития нежелательных реакций.

Существуют два подхода к назначению противовоспалительных препаратов, в частности, ИГК.
Подход «step up» - «снизу вверх», подразумевает назначение минимальных доз ИГК для данной ступени с последующим увеличением до получения клинического эффекта, или заменой на препарат с более выраженной противовоспалительной активностью.
Подход «step down » - «сверху вниз», подразумевает назначение максимальной дозы противовоспалительного препарата для данной ступени с последующим снижением дозы до минимальной поддерживающей, обеспечивающей сохранение у пациента критериев хорошо контролируемой астмы. Подход «step down» является предпочтительным,так как позволяет быстрее устранить клинические симптомы заболевания, сокращает сроки достижения ремиссии, ведет к снижению суммарного количества лекарственного препарата на курс лечения обострения и снижает стоимость лечения.
Примером подхода «step down »является назначение СГК по схеме «спасительного» курса при лечении тяжелого обострения персистирующей астмы. Как правило, назначается преднизолон в дозе 30-60 мг/сутки (или эквивалентная доза другого препарата) в виде однократного приема в течение 2-5 дней, с последующим снижением или отменой препарата при стабилизации состояния. ИГК назначаются одновременно с СГК так как клинический эффект от их применения проявляется через несколько дней проводимого лечения: через 3-5 дней при назначении флутиказона и через 7-10 дней при использовании беклометазона.
Если пациент применяет ИГК, но появились клинические или функциональные признаки снижения контроля за астмой (например, вследствие вирусной атаки), доза препарата автоматически должна быть повышена в 2-3 раза от исходного до полного устранения симптомов.
Другой вариант лечения обострения по схеме «step down »основан на использовании комбинированной терапии: b2-агонист длительного действия + ИГК. Например, серетид (250 мкг флутиказона + 50 мкг сальметерола) 2 раза в день до полного устранения клинических и функциональных признаков астмы. За счет синергизма сальметерола и флутиказона клинический эффект данного препарата будет эквивалентен назначению флутиказона в дозе 1000 мкг/сутки, что ведет к быстрому устранению клинических признаков заболевания.
Изменение существующего режима терапии в сторону увеличения дозы противовоспалительных средств осуществляется при обострении астмы. При этом критериями обострения заболевания следует считать:

• возрастание потребности в b2-агонистах короткого действия более 4 ингаляций за предшествующие 24 часа (по сравнению с обычными дозами);
• увеличение частоты симптомов астмы, сочетающееся со снижением пиковой скорости выдоха (ПСВ), измеренной в утренние часы, более >20% от индивидуальной нормы, на протяжении 3 и более суток.

ПРИНЦИПЫ И МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ АСТМАТИЧЕСКОГО СТАТУСА

Астматический статус является показанием для немедленной госпитализации и интенсивной терапии больного.
Комплексная терапия АС включает:

• внутривенное введение ГК;
• введение b2-агонистов короткого действия (сальбутамол) через небулайзер;
• внутривенное капельное введение метилксантинов (аминофиллин);
• инфузионную терапию;
• при анафилактической форме – парентеральное введение адреналина;
• оксигенотерапию;
• при гиповентиляции и гиперкапнии - ИВЛ;
• при присоединении бактериальной инфекции - антибактериальные препараты.

Системные глюкокортикоиды (СГК) являются базисными препаратами при АС. При их применении необходимо руководствоваться следующими принципами:

• назначение больших доз эффективнее, чем низких;
• введение должно быть начато незамедлительно;
• насыщающая доза преднизолона составляет около 8 мг/кг массы тела (но не менее 120 мг) в виде болюса, затем каждые 3-6 ч вводится по 2 мг/кг до клинического улучшения; далее производится постепенное уменьшение дозы (на 25-30 % в сутки) до минимальной поддерживающей;
• терапия СГК per os проводится из расчета 0,5 мг/кг преднизолона с последующим постепенным уменьшением дозы;
• терапия может проводиться другими ГК в эквивалентных дозах;
• при крайне тяжелом состоянии пациента и малой эффективности указанных лечебных мероприятий проводится пульс-терапия метилпреднизолоном (1000 мг).

b2-агонисты короткого действия (чаще всего – сальбутамол) вводятся ингаляционно в виде аэрозоля с помощью небулайзера (устройство для перевода жидкости в аэрозоль с размером частиц 3-5 мкм). При этом достигается пролонгирование ингаляции, отпадает необходимость обязательной синхронности вдоха, производится увлажнение дыхательных путей пациентов. Доза сальбутамола в растворе для ингаляционной терапии составляет 2,5–5 мг 3-4 раза в сутки.
Аминофиллин (эуфиллин), относящийся к группе метилксантинов, по-прежнему остается средством, активно применяемым при АС:

• начальная доза аминофиллина - 5-6 мг/кг в/в медленно (в течение 20 мин);
• дополнительная - 1,0 мг/кг/ч каждые 1-2 часа;
• далее 0,7-1,3 мг/кг/ч до улучшения состояния;
• максимальная суточная доза аминофиллина не должна превышать 2,0 г при постоянном контроле за сердечной деятельностью из-за угрозы развития аритмий;
• терапевтическая концентрация теофиллина крови – 10-20 мкг/мл.

Оксигенотерапия в лечении АС:

• показана в случае артериальной гипоксемии (РаО2 менее 60 мм рт.ст.);
• концентрация О2 во вдыхаемом воздухе, как правило, 30–35%;
• скоростью ингаляций О2 1,0-5 л/мин, под контролем газометрии артериальной крови через 20-30 мин от начала оксигенотерапии, не допуская увеличения РаСО2 более чем на 10% и снижения рН менее 7,25.

Оксигенотерапия считается эффективной, если уровень РаО2 более 80 мм рт. ст. и CO2 более 90%.
При наличии признаков бронхиальной инфекции и отсутствии аллергических реакций назначается антибактериальная терапия.
Вспомогательная искусственная вентиляция легких (ВИВЛ) показана в случае сохранения артериальной гипоксемии (РаО2 менее 60 мм рт. ст.), прогрессирования артериальной гиперкапнии на фоне оксигенотерапии, а также при выраженном утомлении дыхательной мускулатуры. С целью профилактики экспираторного коллапса мелких бронхов, снижения чрезмерных энергетических затрат дыхания у пациентов с высоким уровнем спонтанного положительного давления в конце выдоха рекомендуется использование внешнего положительного давления в конце выдоха (ПДКВ) в пределах 5-9 см вод. ст. под контролем гемодинамических показателей.
Разрешение АС в результате адекватно проведенной терапии, как правило, наступает в течение нескольких часов от начала лечения: начинает отделяться вязкая мокрота, количество которой на фоне интенсивной гидратации в сочетании с ингаляцией О2 значительно возрастает, нормализуются пульс, АД, дыхание, РаО2.
К летальному исходу при АС могут привести тактические ошибки врачей:

• позднее и в недостаточном объеме назначение ГК;
• назначение седативных препаратов, что угнетает дыхательный центр и ведет к остановке дыхания;
• избыточная инфузионная терапия;
• усиление бронхоспазма во время санационной бронхоскопии;
• прогрессирование бронхолегочной инфекции на фоне ИВЛ.

ПРЕПАРАТЫ, КОНТРОЛИРУЮЩИЕ ТЕЧЕНИЕ АСТМЫ

Препараты, контролирующие течение заболевания, принимаются ежедневно и длительно , что позволяет достичь и поддерживать ремиссию астмы. К ним относятся противовоспалительные препараты: ингаляционные и системные глюкокортикоиды, стабилизаторы клеточных мембран, антилейкотриеновые препараты и бронходилататоры длительного действия (пролонгированные теофиллины, b2-агонисты длительного действия).

ИНГАЛЯЦИОННЫЕ ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ

Ингаляционные ГК в настоящее время являются основными лекарственными средствами для базисного лечения астмы. Применение ИГК базируется на мощном местном противовоспалительном действии, следствием которого является ликвидация (или значительно снижение) клинических симптомов заболевания, улучшение функции легких, снижение гиперчувствительности бронхов, тяжести обострений и, как следствие этого, - улучшение качества жизни.
Ингаляционные ГК нельзя использовать для купирования приступа астмы, так как их эффект развивается медленно, в течение 1 недели, а максимальное действие отмечается примерно через 6 недель от начала терапии.
Для ингаляционного введения используются беклометазон, флунизолид, будезонид, триамциналона ацетонид и флутиказон.
Фармакодинамика. ИГК обладают выраженным местным противовоспалительным эффектом, в основе которого лежит снижение синтеза и высвобождения лейкотриенов и простагландинов; ингибирование выработки цитокинов; торможение активации молекул адгезии; снижение проницаемости капилляров; предотвращение прямой миграции и активации клеток воспаления. Кроме того, ИГК снижают гиперреактивность бронхиального дерева, повышают число и чувствительность b2-рецепторов гладкой мускулатуры бронхов, а также ослабляют парасимпатическую (М-холинергическую) стимуляцию бронхов.
Фармакокинетика. При ингаляционном введении только 10-20% ГК достигают дыхательных путей и оказывает местное противовоспалительное действие. Остальные 80-90% задерживаются в полости рта и затем проглатываются. При использовании спейсера степень проникновения препарата в бронхи увеличивается. После всасывания в ЖКТ значительная часть препарата подвергается пресистемному метаболизму в печени. Системная биодоступность варьирует в зависимости от вида препарата: у флунизолида она составляет около 20%, у будезонида – 10%, у беклометазона < 5%, у флутиказона менее 1%.
Глюкокортикоиды различаются по мощности противовоспалительного действия и биодоступности после ингаляционного введения. Сравнение доз различных ИГК затруднено из-за различной продолжительности их действия и относительно “плоского” характера кривых дозозависимости. Так, примерно с равнозначным клиническим эффектом, 500 мкг флунизолида могут быть заменены 200 мкг беклометазона дипропионата или 100 мкг флутиказона пропионата.
Нежелательные реакции . ИГК практически не вызывают системных реакций, присущих пероральным препаратам. Только при длительном использовании в высоких суточных дозах они могут оказывать незначительное угнетающее влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему.
Местные реакции отмечаются редко:

• Дисфония (<2%), обусловленная миопатией мышц гортани, обратима и проходит при отмене.
• Орофарингеальный кандидоз (<2%). Факторами риска являются пожилой возраст, ингаляции более 2 раз в день, одновременное назначение антибиотиков и/или СГК внутрь.
• Спорадический кашель за счет раздражения верхних дыхательных путей (<4%).

Меры профилактики: применение препарата перед приемом пищи, полоскание полости рта и горла после ингаляции, использование спейсера.

КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ

Одним из возможных путей повышения эффективности лечения больных астмой, в том числе и тяжелой, является применение комбинированной терапии. В настоящее время наиболее эффективной комбинацией признано сочетание ИГК + ингаляционный b2-агонист длительного действия. Повышение эффективности лечения при такой комбинации достигается благодаря особенностям механизма действия каждого из препаратов, а также их синергизму: b2-агонист длительного действия предактивирует стероидный рецептор, а ИГК повышает чувствительность b-рецептора к b-агонисту.
Примером препарата комбинированной терапии является серетид , состоящий из флутиказона пропионата и сальметерола , выпускается в виде дозированного аэрозоля и порошкового ингалятора со счетчиком доз. По эффективности серетид превосходит флутиказон и сальметерол, назначаемые по отдельности. По клинической эффективности добавление 50 мкг сальметерола к флутиказону равноценно увеличению дозы последнего в два раза.
Дозировка осуществляется по флутиказону и зависит от степени тяжести астмы. Выпускается в виде дозированных аэрозолей (флутиказон 50, 125 и 250 мкг + сальметерол 25 мкг) а также в виде мультидозирующего устройства (флутиказон 100, 250 и 500 мкг + сальметерол 50 мкг).

СИСТЕМНЫЕ ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ

Для контроля тяжелой персистирующей астмы может потребоваться длительная пероральная терапия системными глюкокортикоидами.
В ряде случаев прибегают к назначению «спасительного» курса СГК внутрь. Показаниями для проведения «спасительного» курса являются:

• прогрессивное ухудшение состояния больного и снижение ОФВ1;
• снижение ОФВ1 ниже 60% от нормы;
• нарушение сна, вызванное астмой;
• сохранение утренних симптомов на протяжении дня;
• снижение эффективности ингаляционных бронхолитиков;
• необходимость введения b2-агонистов с помощью стационарного ингалятора или инъекций.

В большинстве случаев СГК следует принимать в виде одной утренней дозы, что особенно касается препаратов длительного действия. Вторым вариантом является прием большей части препарата (2/3 - 3/4) утром и оставшейся меньшей части около полудня. Прием СГК в утренние часы снижает риск угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС) и развития остеопороза, поскольку утром ГГНС наименее чувствительна к супрессивному действию экзогенных ГК.

СТАБИЛИЗАТОРЫ КЛЕТОЧНЫХ МЕМБРАН

К стабилизаторам мембран относятся хромогликат натрия, недокромил натрия и кетотифен.

• хромогликат натрия и недокромил натрия можно применять в качестве альтернативы b2-агонистам для предупреждения астмы физического усилия;
• у детей <12 лет и у взрослых c легким течением астмы недокромил натрия может являться альтернативой низким дозам ИГК, не обладая присущими последним нежелательными реакциями;
• кетотифен не рекомендуется для лечения астмы.

АНТИЛЕЙКОТРИЕНОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Эта группа представляет собой новое поколение пероральных противовоспалительных препаратов для длительной терапии астмы. Она включает ингибитор 5-липооксигеназызилеутон, а также блокаторы лейкотриеновых рецепторов к цистеинил-лейкотриену - зафирлукаст и монтелукаст.

• антагонисты лейкотриеновых рецепторов (АЛР) являются альтернативой увеличению доз ИГК при недостаточном контроле за течением астмы;
• АЛР могут применяться совместно со средними и высокими дозами ИГК;
• не являются препаратами первого ряда у больных астмой, однако у пациентов, которые не могут принимать ГК, они являются препаратами выбора;
• АЛР показаны больным с аспириновой астмой.

БРОНХОДИЛАТАТОРЫ ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ

К бронходилататорам длительного действия относятся b2-агонисты длительного действия, пролонгированные препараты теофиллина и, отчасти, М-холинолитики.

Бета2-агонисты длительного действия

Данная группа включает два препарата – сальметерол и формотерол, которые характеризуются высокой селективностью в отношении b2-адренорецепторов.
Фармакодинамика. Механизм действия b2-агонистов длительного действия на уровне рецепторов отличается от действия b2-агонистов короткого действия. Наиболее важным является липофильность сальметерола и формотерола. Вследствие высокой липофильности сальметерол быстро проникает в мембраны клеток дыхательных путей, где депонируется, что снижает скорость поступления препарата к гладким мышцам и функциональным b2-рецепторам. Формотерол по сравнению с сальметеролом обладает меньшей липофильностью, поэтому значительная доля препарата остается в водной фазе и более быстро проникает к b2-рецепторам гладких мышц дыхательных путей, что обеспечивает более быстрый бронхорасширяющий эффект.

Пролонгированные препараты теофиллина

Теофиллины пролонгированного действия - основной вид метилксантинов, которые используются в длительной терапии астмы. Существует большое количество различных пролонгированных препаратов теофиллина (теопек, теотард, ретафил и др.). Оказывают умеренный бронходилатирующий эффект, стимулируют мукоцилиарный клиренс, оказывают умеренное противовоспалительное действие. Экстрапульмональные эффекты проявляются повышением сократительной способности диафрагмы и межреберных мышц, а также стимулирующим влиянием на дыхательный центр.
Особенности применения . Дозы пролонгированных теофиллинов подбираются индивидуально. На 4-е сутки от начала терапии следует оценить эффективность начальной дозы (взрослые - 400 мг/день, дети 16 мг/кг/день). Оптимальным является прием 1/3 дозы утром или в полдень и 2/3 суточной дозы вечером. Лечение препаратами теофиллина следует проводить под контролем терапевтического лекарственного мониторинга.

ПРЕПАРАТЫ, ПРИМЕНЯЮЩИЕСЯ ДЛЯ КУПИРОВАНИЯ ПРИСТУПОВ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

b2-агонисты короткого действия
В настоящее время в качестве средств первого выбора для купирования эпизодов бронхоспазма используют селективные b2-агонисты короткого действия - сальбутамол, фенотерол, тербуталин. По сравнению с неселективными симпатомиметиками, они значительно реже вызывают нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, обусловленные стимуляцией b1-рецепторов. Однако селективность в отношении b2-рецепторов существенно снижается при назначении больших доз препаратов, при пероральном и парентеральном введении, а также при гипоксии.
Место в терапии . b2-агонисты короткого действия показаны практически всем больным при купировании приступов удушья.
Отсутствие эффекта от применения b2-агонистов короткого действия в домашних условиях чаще всего можно объяснить недостаточными количествами препаратов, проникающими в трахеобронхиальное дерево при использовании традиционных средств доставки (ДАУ) или, чаще всего, неправильной техникой применения ингаляторов.
Снижение эффективности препарата может развиться в результате повреждения рецепторов вирусной инфекцией. Возможной причиной дезрегуляции b2-рецепторов является также частый регулярный прием b2-агонистов, в результате чего их бронхорасширяющий эффект уменьшается. Парадоксальные реакции на применение b2-агонистов, т.е. бронхоспастический эффект, наблюдаются очень редко.
По данным Американской академии аллергии и иммунологии, повышенное использование b2-агонистов (более 200 доз в месяц) является маркером тяжелой астмы, и такие пациенты нуждаются в дополнительной противовоспалительной терапии (ГК).
Пути введения и средства доставки.
Успех терапии бронхиальной астмы зависит не только от правильного выбора препарата, его дозы, но и от адекватной доставки препарата в дыхательные пути. Симпатомиметики можно назначать ингаляционно, парентерально и внутрь, однако ингаляционный путь введения более предпочтителен. Успех терапии зависит от техники проведения ингаляции. Дети и пациенты пожилого возраста, как правило, не в состоянии правильно освоить и согласовать дыхательный маневр. Им рекомендуют использовать специальные приспособления – спейсеры. Использование спейсера увеличивает проникновение препарата в дыхательные пути (до 7-14 раз при тяжелом обострении астмы). Другим эффективным способом введения препарата является ингаляция через небулайзер (прибор, обеспечивающий превращение жидкой лекарственной формы препарата в аэрозоль).
Ингаляционная терапия при помощи порошковых ингаляторов. Существуют порошковые формы препаратов, которые вводятся в дыхательные пути с помощью специальных устройств – дискхалеры, турбохалеры, мультидиск. При этом поступление препарата активируется вдохом пациента. Наиболее совершенным порошковым ингалятором в настоящее время является мультидиск. Он активируется вдохом, имеет счетчик доз, высвобождает стабильную дозу, в дыхательные пути проникает до 30% от принятой дозы, защищен от влаги, создает низкое сопротивление воздушному потоку и может применяться у больных с тяжелой обструкцией, детей с 3-х летнего возраста и пожилых пациентов.

ПРЕПАРАТЫ

Сальбутамол
Один из самых селективных b2-агонистов короткого действия. Можно назначать внутрь и парентерально, однако предпочтение следует отдавать ингаляционному пути введения. При ингаляционном введении бронхорасширяющий эффект развивается через 4-5 минут, максимум действия - через 40-60 минут, продолжительность - 4-6 часов. После перорального приема максимальный уровень в крови достигается через 2 часа.
Дозировка: ингаляционно с помощью ДИ (100 мкг / вдох) по 1-2 вдоха не более 6 раз в сутки; с помощью небулайзера по 2,5-5 мг в физиологическом растворе в течение 5-15 мин не чаще 4 раз в сутки; внутрь по 8-16 мг в сутки; внутримышечно по 500 мкг с интервалом 4 часа; внутривенно болюсом по 250 мкг с последующей инфузией 5-20 мкг/мин.
Фенотерол
Несколько превосходит сальбутамол по активности и длительности действия. Имеет в 10 раз меньшую селективность, что и определяет более частое развитие нежелательных реакций и худшую переносимость. По фармакокинетике близок к сальбутамолу.
Дозировка: взрослым ингаляционно 100-200 мкг (1 вдох) не более 3-4 раз в сутки; с помощью спинхалера в порошке по 200-400 мкг не более 4 раз в сутки;

МЕТИЛКСАНТИНЫ

К метилксантинам относятся природный алкалоид теофиллин и его полусинтетические производные, которые применяются при бронхиальной астме на протяжении 50 лет.

Теофиллин

Стремление отодвинуть на более поздний срок назначение теофиллина объясняется его недостатками - необходимостью в многократном приеме внутрь, резкими колебаниями концентрации в крови, небольшой широтой терапевтического действия, определяющей высокий риск нежелательных реакций.
В настоящее время используются две лекарственные формы теофиллина: препараты быстрого, но короткого действия, которые желательно использовать в качестве дополнительных бронходилататоров при неэффективности b2-агонистов, и пролонгированные препараты с замедленным высвобождением активной субстанции, которые применяются для профилактики ночных приступов.
Механизм действия. Складывается из нескольких элементов: угнетение фосфодиэстеразы, приводящее к росту концентрации цАМФ в миофибриллах; конкурентное с аденозином взаимодействие с пуриновыми рецепторами; внутриклеточное перераспределение ионов кальция в связи с усиленным захватом митохондриями и снижением его содержания в цитоплазме; подавление синтеза простагландинов; снижение высвобождения гистамина из тучных клеток; повышение чувствительности b2-адренорецепторов; ингибирование фермента 5-нуклеотидазы. Кроме того, теофиллин оказывает метаболическое действие, вызывая повышенное образование адреналина, норадреналина, инсулина, свободных жирных кислот.
Место в терапии
Препаратов теофиллина короткого действия могут применяться для профилактики приступов астмы на 3-й и 4-й ступенях при отсутствии пролонгированных препаратов теофиллина, а также для купирования симптомов астмы на всех ступенях лечения при отсутствии эффекта от симпатомиметиков и М-холинолитиков.

ПРЕПАРАТЫ

Аминофиллин (эуфиллин) – полусинтетический препарат, представляющий собой соединение 80% теофиллина с 20% 1,2-этилендиамина, растворяется в воде.
Дозировка : см Алгоритм дозирования теофиллина.
Формы выпуска: таблетки по 0,15 г; ампулы по 10 мл 2,4% и 1 мл 24% раствора.
Препараты теофиллина пролонгированного действия описаны выше в разделе «Препараты, контролирующие течение бронхиальной астмы».

ОЦЕНКА СТЕПЕНИ КОНТРОЛЯ АСТМЫ И ПИКФЛОУМЕТРИЯ

Лечение больных астмой проводится длительно, практически пожизненно. Современные лекарственные средства способствуют достижению контроля над болезнью, предотвращают ее осложнения, сохраняют работоспособность, положительно влияют на медицинские показатели качества жизни. Независимо от степени тяжести заболевания необходимо стремиться к полному контролю над астмой. Используемые фармакотерапевтические режимы изменяются в зависимости от клинических проявлений заболевания и результатов мониторирования пиковой скорости форсированного выдоха (ПСВ). Значение ПСВ тесно коррелирует с величиной ОФВ1 и является надежным инструментом контроля за проходимостью бронхов в домашних условиях.
Измерение ПСВ проводится 2 раза в день: утром - сразу после пробуждения, и вечером - перед сном, до приема противоастматических препаратов. Перед исследованием больной должен быть тщательно проинструктирован (акцент на полноте вдоха и выдоха, максимум усилий при выполнении форсированного маневра, предотвращении утечки воздуха), а процедура продемонстрирована. Маневр необходимо выполнять стоя, в трех попытках. В дневник самоконтроля заносится максимальное значение. По окончании периода наблюдения (неделя, месяц и т.д.) производятся необходимые расчеты для оценки состояния больного и эффективности проводимого лечения, после чего принимается решение о сохранении (снижении, увеличении) используемого фармакотерапевтического режима.

Литература.

• Астма и аллергия: справочник под ред. А.Ю.Болотиной.-М..2000
• Бронхиальная астма: пособие для врачей/ По ред А.А.Пунина, А.И.Борохова, Р.С.Богачева.-Смоленск, 2003
• Чучалин А.Г.Бронхиальная астма.-М,.1985

4.Чучалин А.Г. Национальная программа России по борьбе с бронхиальной астмой, Materia Medico. Бюллетень для врачей и фармацевтов, 1998, N2, том 18, с. 3-7.
5.Авдеев СН, Чучалин АГ. Симпатомиметики при тяжелом обострении бронхиальной астмы. РМЖ 2000; 8 (4): 166-173.
6. Алексеев ВГ, Яковлев ВН. Бронхиальная астма. Очерки клинической пульмонологии. М, 1998: 87-143.
7. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия. Пульмонология, 1996. Приложение 166 cc.
8. Федосеев ГБ. Бронхиальная астма. Библиотека врача общей практики. СПб, Мед информ агенство, 1996. Т. 2. 464 cc.
9. Чучалин АГ. Бронхиальная астма. М: Агар, 1997. Т.I и II. 432, 400 с.
10. Г. Б. Федосеев, Г. П. Хлопотова. “Бронхиальная астма.”- М.: Медицина, 1988 г.
11. Г. Б. Федосеев “Бронхиальная астма.” Медицинское информационное агентство, Санкт- Петербург, 1996 г.
12. Agertoft L., Pedersen S. Effect of long–term treatment with inhaled budesonide on adult height in children with asthma. N Engl J Med 2000; 343: 1064–9
13. Ankerst J., Persson G., Weibull E. A high dose of budesonide/formoterol in a single inhaler was well tolerated by asthmatic patients. Eur Respir J 2000; 16 (Suppl 31): 33s+poster .

Страницы: 1

Пролонгированные beta2-агонисты: место в терапии обструктивных болезней легких

С.Н.Авдеев, З.Р.Айсанов
НИИ пульмонологии Минздрава РФ, Москва

Список сокращений

А гонисты b 2 -адренергических рецепторов ( b 2 -агонисты) являются самыми эффективными бронхорасширяющими препаратами, известными на сегодняшний день. Данные препараты способны быстро и эффективно уменьшить одышку, связанную с бронхоконстрикцией, и поэтому находят широкое применение при терапии наиболее распространенных обструктивных заболеваниях легких – бронхиальной астмы (БА) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Совершенствование b 2 -адренергических бронходилататоров шло по трем основным направлениям: создание селективных препаратов с большим сродством к b 2 -рецепторам, прямая доставка препарата к органу-мишени для снижения активации рецепторов в других тканях и создание препаратов длительного действия. Одним из заметных достижений в области создания b 2 -агонистов стало внедрение в клиническую практику b 2 -агонистов длительного действия (более 12 ч) – сальметерола и формотерола, каждый из которых уже показал свою высокую эффективность при БА и при ХОБЛ.

Описание препаратов и механизм действия

Формотерол был синтезирован на основе фенилэтаноламина и изначально использовался как оральный препарат, позже было обнаружено, что он обладает длительным эффектом при ингаляционном пути введения. Сальметерол, относящийся к классу салигенинов, был создан на основе сальбутамола. Его пролонгированный эффект был достигнут в результате удлинения липофильного "хвоста" (рис. 1).

Механизм действия пролонгированных b 2 -агонистов на уровне рецепторов отличается от действия b 2 -агонистов короткого действия. Согласно микрокинетической диффузионной гипотезе G.Anderson липофильность сальметерола и формотерола является наиболее важным фактором, объясняющим их отличия от других препаратов данного класса. Вследствие своей очень высокой липофильности сальметерол быстро проникает в мембраны клеток дыхательных путей, и эти мембраны выполняют функцию депо для препарата. Данный эффект снижает скорость поступления сальметерола к гладким мышцам и функциональным b 2 -рецепторам, так как сначала препарат проникает в мембраны других (негладкомышечных) клеток. Формотерол по сравнению с сальметеролом обладает много меньшей липофильностью, поэтому значительная доля молекул препарата остается в водной фазе и более быстро проходит через стенку дыхательных путей к b 2 -рецепторам гладких мышц, что ведет к быстрому развитию бронхорасширяющего эффекта. Продолжительный эффект сальметерола и формотерола объясняется их способностью длительное время находиться в би-слое клеточных мембран гладкомышечных клеток, в непосредственной близости от b 2 -рецепторов и взаимодействовать с этими рецепторами (рис. 2).
Таблица 1. Селективность некоторых агонистов b 2 -адренергических рецепторов

Препарат	Активность* гладкомышечные клетки бронхов ( b 2 -рецептор)	Активность* сердечная ткань ( b 1 -рецептор)	Отношение селективности
Изопреналин
Фенотерол		0,005
Сальбутамол	0,55	0,0004	1375
Формотерол	20,0	0,05
Сальметерол		0,0001	85 000
*Активность по отношению к изопреналину (= 1,0)

Рис. 1. Химическая структура агонистов b 2 -адренергических рецепторов.

Существует еще одна гипотеза продолжительного действия сальметерола (гипотеза якорной связи): возможно, что длинный липофильный "хвост" препарата взаимодействует со специфической гидрофобной связывающей областью b 2 -рецептора, попеременно и длительно связывая активный сайт области рецептора.
Оба препарата относятся к высокоселективным агонистам b 2 -адренергических рецепторов (табл. 1). Несмотря на сходный фармакологический профиль, данные препараты имеют и определенные различия. Основным отличием препаратов является скорость развития терапевтического эффекта: начало действия формотерола такое же быстрое, как у сальбутамола – через 1–3 мин после ингаляции, в то время как эффект сальметерола появляется через 10–20 мин (рис. 3). Продолжительность бронхорасширяющего эффекта двух препаратов примерно одинаковая – более 12 ч (рис. 4), хотя in vitro действие формотерола более короткое, чем у сальметерола. Интересно также отметить зависимость продолжительности действия формотерола от его дозы: М.Palmquist и соав. показали, что повышение объема форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ 1 ) выше 15% после ингаляции формотерола продолжалось 244, 337 и 459 мин при использовании доз препарата 6, 12 и 24 мкг соответственно.
Сальметерол и формотерол различаются по своему максимальному эффекту расслабления гладкой мускулатуры дыхательных путей. Сальметерол является парциальным (частичным) агонистом b 2 -рецепторов. Несмотря на то что сальметерол обладает внутренней активностью (intrinsic activity), он не способен вызвать полное расслабление сокращенной гладкой мускулатуры по сравнению с полным агонистом – формотеролом. Кроме того, полный агонист формотерол обладает большим бронхопротективным эффектом против прямых бронхоконстрикторных стимулов. Более высокая бронходилатирующая эффективность формотерола может быть ассоциирована с большим числом побочных эффектов, включая более выраженный и снижение сывороточного калия. Однако в отличие от бронхорасширяющего системный эффект формотерола довольно короткий и не превышает таковой у сальбутамола или тербуталина. Клиническое значение данных различий сальметерола и формотерола пока неясно, хотя теоретически возможно, что полный агонист формотерол может оказаться более эффективным бронхорасширяющим препаратом у больных с тяжелыми формами БА и ХОБЛ. Также возможно, что парциальный агонист сальметерол может препятствовать развитию бронхорасширяющего действия b 2 -агонистов короткого действия (сальбутамола), хотя проведенные клинические исследования не подтверждают данной гипотезы.
Сальметерол выпускается в виде дозированного ингалятора и в виде порошковых ингаляторов, формотерол только в форме порошковых ингаляторов.
Сходства и различия b 2 -агонистов короткого и длительного действия представлены в табл. 2.

Пролонгированные b 2 -агонисты при БА
Пролонгированные b 2 -агонисты благодаря улучшенному фармакологическому профилю имеют особые преимущества при терапии больных БА. Сальметерол и формотерол обладают бронходилатирующим и бронхопротективными эффектами продолжительностью более 12 ч, что дает возможность назначать эти препараты для терапии ночной астмы. Кроме того, пролонгированные препараты обеспечивают лучший контроль симптомов и функциональных легочных показателей у больных БА по сравнению с b 2 -агонистами короткого действия, улучшают качество жизни больных БА, обладают выраженным протективным эффектом при астме физического усилия.
Влияние пролонгированных b 2 -агонистов на симптомы и функциональные показатели
Эффективность пролонгированных b 2 -агонистов при БА была доказана многочисленными контролируемыми исследованиями. В трех сходных по своему дизайну Североамериканских, рандомизированных двойных слепых исследованиях у 784 больных БА легкого и среднего течения на протяжении 12 нед проводили сравнение эффективности сальметерола в дозе 42 мкг (эквивалентно дозе 50 мкг в Европе) 2 раза в сутки, сальбутамола 180 мкг (эквивалентно дозе 200 мкг в Европе) 4 раза в сутки и плацебо. Около половины всех больных БА принимали ингаляционные стероиды. Терапия сальметеролом оказалась более эффективной по влиянию на утренние и вечерние показатели пиковой объемной скорости (ПОС), клинические симптомы БА, потребность в симпатомиметиках короткого действия, причем эффективность сальметерола не уменьшалась к концу периода исследования.
Сходные результаты были получены также в крупном многоцентровом Европейском исследовании, включавшем 667 больных БА средней тяжести, однако в данном исследовании около 77% больных принимали кортикостероиды, 50% использовали высокие дозы (более 1000 мкг) ингаляционных стероидов и около 15% принимали оральные стероиды. В Европейском исследовании также сравнивали сальметерол и сальбутамол. Снижение вариабельности показателя ПОС было отмечено только у больных, принимавших сальметерол, и, особенно важно, повышение ОФВ 1 после ингаляции сальметерола наблюдали на протяжении всех 12 мес терапии, т.е. препарат обеспечивал продолжительный контроль БА.
Изучение эффективности другого пролонгированного b 2 -агониста формотерола проводили в двух рандомизированных слепых исследованиях, включавших в общей сложности 449 больных БА. В данных исследованиях на протяжении 12 нед сравнивали формотерол в дозах 12 мкг 2 раза в сутки и сальбутамол 200 мкг 4 раза в сутки. Терапия формотеролом приводила к улучшению клинических симптомов астмы, повышению утренних показателей ПОС, уменьшению дневной вариабельности ПОС, и в одном из исследований общее число тических атак в неделю было значительно ниже у больных, принимавших формотерол, по сравнению с сальбутамолом (1,7 и 2,8 соответственно, p < 0,05). Последующее наблюдение за больными, продолжающими прием формотерола в течение 12 мес, показали, что эффект, достигнутый к концу 3 мес терапии, поддерживается на том же уровне длительное время.
Влияние пролонгированных b 2 -агонистов на качество жизни
Важнейшим параметром оценки эффективности медикаментозных препаратов является качество жизни, основанное на субъективной оценке пациентом своего состояния. Кроме влияния на симптомы и функциональные показатели пролонгированные b 2 -агонисты способны также улучшить качество жизни больных. В крупном рандомизированном двойном слепом исследовании J.Kemp и соавт. изучали влияние терапии сальметеролом и плацебо на качество жизни, оцениваемое по анкете Asthma Quality of Life, в течение 12 нед у 506 больных БА, принимавших ингаляционные кортикостероиды (ИКС). Терапия сальметеролом по сравнению с плацебо привела к достоверному улучшению общей оценки качества жизни больных (1,08 и 0,61 баллов соответственно) и отдельных показателей: ограничение активности (0,91 и 0,54 баллов), симптомы астмы (1,28 и 0,71 баллов), эмоциональное благополучие (1,17 и 0,65 баллов), толерантность к внешним стимулам (0,84 и 0,47 баллов). Улучшение качества жизни больных сопровождалось улучшением функциональных показателей, симптомов астмы и снижением потребности в бронходилататорах короткого действия.
Изучению влияния комбинации формотерола и будесонида на качество жизни больных БА, включенных в исследование FACET, было посвящено исследование Е.Juniper, (детали исследования FACET описаны ниже). Качество жизни (оцененное по опроснику Asthma Quality of Life) улучшилось только у больных, получавших комбинированную терапию (на 0,21 балла; p = 0,028), и данное улучшение сохранялось в течение 12 мес активной терапии. Изменения показателей качества жизни коррелировали с улучшением клинических показателей (максимальный коэффициент корреляции – r = 0,51). Во многих исследованиях пациенты предпочитали использование пролонгированных b 2 -агонистов препаратам короткого действия.
Пролонгированные b 2 -агонисты при ночной астме
Ночные симптомы (кашель, удушье, диспноэ) являются одной из сложных проблем для многих больных БА. В одном из исследований было показано, что 73% больных БА просыпаются из-за симптомов астмы как минимум 1 раз в неделю и 39% пациентов просыпаются каждую ночь. Пролонгированные теофиллины и оральные медленно высвобождающиеся b 2 -агонисты способны уменьшить бронхиальную обструкцию в ночное время, однако не улучшают качество сна.
Результаты исследования M.Kraft и соавт. показали, что терапия сальметеролом 100 мкг 2 раза в день в течение 6 нед уменьшала число ночных пробуждений больных БА (0,9 + 0,1 против 0,4 + 0,1 в группе плацебо), кроме того, число ночей с пробуждениями достоверно снизилось (до 30,6% при терапии сальметеролом и до 69,8% при назначении плацебо). Исследования С.Brambilla и соавт., М.Fitzpatrick и соавт. также продемонстрировали способность сальметерола снижать число ночных пробуждений и улучшать ранние утренние показатели ПОС у больных БА, более того, сальметерол улучшал архитектуру сна у больных БА, приводя к удлинению 4-й стадии сна.
Пролонгированные b 2 -агонисты при астме физического усилия
Физическое усилие является важным триггером БА, особенно у детей и подростков. Препаратами выбора для профилактики астмы физического усилия (постнагрузочного бронхоспазма) являются b 2 -агонисты. Хотя препараты короткого действия (например, сальбутамол) способны обеспечить эффективную защиту от развития бронхоспазма или уменьшить его выраженность, продолжительность протективного действия сальбутамола не превышает 2 ч. Пролонгированные препараты сальметерол и формотерол обладают протективным эффектом, не уступающим сальбутамолу, однако продолжительность данного эффекта достигает 12 ч, что позволяет рекомендовать использование пролонгированных b 2 -агонистов в утреннее время для профилактики астмы физического усилия в течение всего дня.
Длительный протективный эффект пролонгированных симпатомиметиков был доказан в двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании J.Kemp и соавт., сравнивавших влияние сальметерола, сальбутамола и плацебо на симптомы астмы физического усилия у 161 больных БА. В ходе исследования всем больным однократно утром назначался один из препаратов, а затем 3 раза в день с интервалом 6 ч проводили тест с интенсивной физической нагрузкой. Плацебо не оказало никакого протективного влияния, сальбутамол обеспечивал защиту лишь против первой нагрузки, в то время как сальметерол предупреждал развитие бронхоспазма после всех трех нагрузочных тестов.
Однако все данные об эффективности пролонгированных препаратов при астме физического усилия получены в кратковременных исследованиях. Более продолжительные наблюдения показывают, что протективный эффект b 2 -агонистов длительного действия может полностью ослабевать уже к концу 4-й недели регулярной терапии, что было показано при монотерапии сальметеролом больных с астмой физического усилия. Таким образом, пролонгированные b 2 -агонисты при астме физического усилия могут быть рекомендованы только для эпизодического использования.
Сочетание пролонгированных b 2 -агонистов и ИКС
В настоящее время доказано, что наиболее эффективными препаратами для контроля БА являются ИКС. ИКС в рекомендуемых дозах хорошо переносятся и считаются безопасными препаратами. Однако с целью снижения потенциала развития побочных реакций для контроля БА необходим подбор минимально возможных эффективных доз ИКС. Часто, когда БА не контролируется назначенными дозами ИКС, возникает вопрос: следует ли повысить дозы ИКС либо добавить другой препарат? Чаще всего таким препаратом являются b 2 -агонисты длительного действия, пролонгированные теофиллины, антагонисты лейкотриеновых рецепторов. Пролонгированные b 2 -агонисты в настоящее время считаются более эффективными препаратами для комбинации с ИКС. Научное обоснование такой комбинации вытекает из комплементарных эффектов ИКС и b 2 -агонистов. Стероиды повышают экспрессию гена b 2 -рецептора и уменьшают потенциал для развития десентизации рецептора, в то время как b 2 -агонисты активируют неактивные глюкокортикоидные рецепторы, делая их более чувствительными для стероидзависимой активации.
Большое число исследований сравнивали эффективность комбинации сальметерола с ИКС и ИКС в двойной дозе. В одном из первых исследований, проведенном A.Greening и соавт., у 426 больных БА, не контролировавшейся бекламетазоном в суточных дозах до 400 мкг, на протяжении 6 мес сравнивали два режима терапии: 1000 мкг бекламетазона либо 400 мкг бекламетазона плюс 100 мкг сальметерола. Несмотря на то что оба режима повысили утренние значения ПОС, снизили дневную вариабельность ПОС, уменьшили дневные и ночные симптомы, данные изменения были достоверно лучше у больных, принимавших комбинацию препаратов. Число побочных реакций было одинаковым в обеих группах больных.
Многоцентровое исследование A.Woolcock и соавт. включало 738 больных с более тяжелой БА, имеющих симптомы, несмотря на прием беклометазона 1000 мкг/сут. В течение 6 мес сравнивали три режима терапии: 1) беклометазон 2000 мкг/сут; 2) беклометазон 1000 мкг/сутки и сальметерол 100 мкг/сут; 3) беклометазон 1000 мкг/сут и сальметерол 200 мкг/сут. Улучшение функциональных показателей, уменьшение ночных симптомов и снижение использования по потребности b 2 -агонистов короткого действия были значительно более выражены в группах больных, принимавших сальметерол. Однако ни в одной из групп терапия не приводила к достоверному снижению бронхиальной гиперреактивности. Оба приведенных исследования показали способность дополнительного приема сальметерола приводить к улучшению клинических симптомов и функциональных показателей, однако влияние такой терапии на количество обострений БА не рассматривалось. Некоторые исследователи высказывали сомнения по поводу рациональности такого подхода, так как существовала опасность, что b 2 -агонисты длительного действия могут "замаскировать" снижение контроля воспаления БА и привести к развитию более тяжелых обострений БА. Однако последующие исследования не подтвердили "маскирование" воспаления, так как были получены данные даже о снижении числа обострений БА на фоне комбинированной терапии.
Метанализ MIASMA, посвященный изучению сравнения комбинаций сальметерола и ИКС (бекламетазона и флютиказона) с повышенными дозами ИКС, рассматривал влияние режимов терапии на частоту обострения БА. В метанализ было включено 9 исследований длительностью более 12 нед (общее число больных – 3685). Данный анализ показал, что комбинированная терапия по сравнению с удвоенными дозами ИКС приводит к большему улучшению функциональных показателей, достоверному снижению бессимптомных дней и ночей (р < 0,001). Кроме того, у больных, принимавших ИКС и сальметерол, по сравнению с пациентами, принимавшими повышенные дозы ИКС, было выявлено достоверное уменьшение общего числа обострений БА на 2,73% (p = 0,020), а также числа умеренных и тяжелых обострений на 2,42% (p = 0,029).
В крупном многоцентровом FACET, включавшем 852 больных БА, в течение 1 года проводили сравнение эффективности комбинации формотерола и будесонида и удвоенных доз будесонида. Все пациенты были распределены на 4 группы: 1) будесонид в дозе 400 мкг/сут; 2) будесонид в дозе 400 мкг/сут плюс формотерол 24 мкг/сут; 3) будесонид в дозе 800 мкг/сут; 4) будесонид в дозе 800 мкг/сут плюс формотерол 24 мкг/сут. У больных, принимавших комбинацию препаратов, наблюдали более значительное улучшение дневных и ночных симптомов, повышение показателей ОФВ 1 и ПОС. Число тяжелых и легких обострений БА было снижено на фоне приема высокой дозы будесонида на 49 и 37% соответственно, на фоне приема низких доз будесонида и формотерола на 26 и 40% соответственно, однако наибольшее уменьшение обострений наблюдали у больных, принимавших высокие дозы будесонида и формотерол (на 63 и 62%).
Доказательства отсутствия "маскирования" воспаления на фоне приема комбинированной терапии b 2 -агонистов длительного действия с ИКС, кроме отсутствия повышения числа обострений, были недавно подтверждены данными морфологических исследований. M.Sue-Chu и соавт. в 12-недельном проспективном исследовании показали, что терапия сальметеролом 100 мкг/сут и флютиказоном 400 мкг/сут по сравнению терапией будесонидом в низких дозах (400 мкг/сут) у больных БА приводила к большему снижению активности воспаления дыхательных путей, по данным биопсии бронхов: уменьшение числа тучных клеток в подслизистом слое (p < 0,05) и IL-4 pos-клеток в слизистой бронхов (p < 0,01).
Высокая эффективность при БА комбинированной терапии b 2 -агонистов длительного действия с ИКС послужили предпосылкой к созданию фиксированных комбинаций препаратов, например, сальметерол/флютиказона пропионат 50/100, 50/250, 50/500 и будесонид/формотерол 160/4,5, 320/9). Проведенные клинические исследования также подтвердили эффективность данных комплексных препаратов по сравнению с монотерапией ИКС или монотерапией пролонгированными b 2 -агонистами.
Оказывают ли пролонгированные b 2 -агонисты влияние на летальность больных БА?
В последние годы широко обсуждается связь регулярного приема ингаляционных b 2 -агонистов и риска неблагоприятных исходов при БА. Исследования, проведенные методом случай-контроль в Новой Зеландии и Канаде, показали, что риск летальных исходов значительно повышен у больных, регулярно принимающих b 2 -агонисты. Объяснением этого феномена является персистенция воспаления в дыхательных путях и риск развития обострения БА, несмотря на бронхолитический эффект препаратов. Учитывая длительный бронхолитический эффект пролонгированных b 2 -агонистов и некоторое, с течением времени, ослабление бронхопротективного эффекта препаратов, возникает опасение: не увеличивают ли данные препараты летальность больных БА?
На основе анализа историй болезни 61 000 больных БА, из которых 2,708 получали терапию сальметеролом, S.Lanes и соавт. показали, что терапия пролонгированными симпатомиметиками не приводит к большему риску поступлений больных в отделения неотложной помощи, госпитализаций по поводу обострения БА или поступлению в отделения интенсивной терапии. Другое исследование, проведенное методом случай-контроль в Великобритании, также не выявило влияния сальметерола на развитие околофатальной БА у больных с тяжелой хронической астмой (относительный риск – ОР – 1,42; 95% доверительный интервал – ДИ – 0,49-4,10; p = 0,52). В недавнем обзоре R.Beasley и соавт., посвященном влиянию использования b 2 -агонистов на летальность и болезненность больных БА, также не было подтверждено, что b 2 -агонисты длительного действия значительно ухудшают контроль БА либо увеличивают частоту тяжелых обострений. Таким образом, на основе накопленных данных есть основания считать пролонгированные b 2 -агонисты безопасными препаратами при длительной терапии больных БА.
Показания к приему пролонгированных b 2 -агонистов
В настоящее время пролонгированные b 2 -агонисты рекомендуются больным БА, уже принимающих ИКС в низких дозах и все еще имеющих симптомы БА чаще 1 раза в день, ночные симптомы чаще 1 раза в неделю и показатели ПОС или ОФВ 1 < 80% от должных значений. Альтернативным подходом может быть повышение доз ИКС, однако, учитывая более безопасный профиль и высокую эффективность комбинации ИКС и b 2 -агонистов длительного действия, сочетанная терапия более предпочтительна. Для контроля течения БА рекомендовано двукратное назначение препаратов (сальметерол по 50 мкг или формотерол по 12 мкг), причем только в сочетании с ИКС. Возможно также и эпизодическое (ситуационное) использование препаратов данного класса в таких ситуациях, как

Адреномиметики составляют большую группу фармакологических препаратов, которые оказывают стимулирующее действие на адренорецепторы, расположенные во внутренних органах и стенках сосудов. Эффект от их влияния определяется возбуждением соответствующих белковых молекул, что вызывает изменение метаболизма и функционирования органов и систем.

Адренорецепторы имеются во всех тканях организма, они представляют собой специфические белковые молекулы на поверхности мембран клеток. Воздействие на адренорецепторы адреналина и норадреналина (естественных катехоламинов организма) вызывает самые разные терапевтические и даже токсические эффекты.

При адренергической стимуляции может происходить как спазм, так и расширение сосудов, расслабление гладкой мускулатуры или, наоборот , сокращение поперечнополосатой. Адреномиметики изменяют секрецию слизи железистыми клетками, усиливают проводимость и возбудимость мышечных волокон и т. д.

Эффекты, опосредованные действием адреномиметиков, очень разнообразны и зависят от вида рецептора, который в конкретном случае стимулируется. В организме представлены α-1, α-2, β-1, β-2, β-3 рецепторы. Влияние и взаимодействие адреналина и норадреналина с каждой из этих молекул представляют собой сложные биохимические механизмы, на которых мы не будем останавливаться, уточнив лишь наиболее важные эффекты от стимуляции конкретных адренорецепторов.

Рецепторы α1 расположены преимущественно на мелких сосудах артериального типа (артериолах), а стимуляция их приводит к сосудистому спазму, уменьшению проницаемости стенок капилляров. Результатом действия препаратов, стимулирующих эти белки, становится повышение артериального давления, уменьшение отека и интенсивности воспалительной реакции.

α2-рецепторы имеют несколько иное значение. Они чувствительны и к адреналину, и к норадреналину, но соединение их с медиатором вызывает обратный эффект, то есть, связавшись с рецептором, адреналин вызывает уменьшение собственной секреции. Воздействие на молекулы α2 приводит к уменьшению артериального давления, расширению сосудов, усилению их проницаемости.

Преимущественной локализацией β1–адренорецепторов считается сердце, поэтому и эффект от их стимуляции будет состоять в изменении его работы – усиление сокращений, возрастание пульса, ускорение проводимости по нервным волокнам миокарда. Результатом β1-стимуляции также будет увеличение артериального давления. Кроме сердца, рецепторы β1 расположены в почках.

β2-адренорецепторы имеются в бронхах, а активация их вызывает расширение бронхиального дерева и снятие спазма. β3-рецепторы присутствуют в жировой ткани, способствуют распаду жира с выделением энергии и тепла.

Выделяют разные группы адреномиметиков: альфа- и бета-адреномиметики, препараты смешанного действия, селективные и неселективные.

Адреномиметики способны сами связываться с рецепторами, полностью воспроизводя эффект от эндогенных медиаторов (адреналин, норадреналин) – препараты прямого действия. В других случаях лекарство действует опосредованно: усиливает выработку естественных медиаторов, препятствует их разрушению и обратному захвату, что способствует повышению концентрации медиатора на нервных окончаниях и усилению его эффектов (непрямое действие).

Показаниями к назначению адреномиметиков могут стать:

• , внезапное падение артериального давления, ;
• Бронхиальная астма и другие заболевания дыхательной системы, сопровождающиеся бронхоспазмом; острые воспалительные процессы слизистой носа и глаз, глаукома;
• Гипогликемическая кома;
• Проведение местной анестезии.

Неселективные адреномиметики

Адреномиметики неселективного действия способны возбуждать и альфа-, и бета-рецепторы, вызывая широкий спектр изменений во многих органах и тканях. К ним относятся адреналин и норадреналин.

Адреналин активирует все виды адренорецепторов, но считается преимущественно бета-агонистом. Его основные эффекты:

1. Сужение сосудов кожи, слизистых оболочек, органов брюшной полости и увеличение просветов сосудов мозга, сердца и мышц;
2. Повышение сократительной способности миокарда и частоты сокращений сердца;
3. Расширение просветов бронхов, уменьшение образования слизи бронхиальными железами, снижение отека.

Адреналин применяется в основном в целях оказания скорой и неотложной помощи при острых аллергических реакциях, в том числе, анафилактическом шоке, при остановке сердца (внутрисердечно), гипогликемической коме. Адреналин добавляют к анестезирующим препаратам для увеличения длительности их действия.

Эффекты норадреналина во многом схожи с адреналином, но меньше выражены. Оба средства одинаково влияют на гладкую мускулатуру внутренних органов и обмен веществ. Норадреналин повышает сократимость миокарда, сужает сосуды и увеличивает давление, но частота сердечных сокращений может даже уменьшиться, что обусловлено активацией других рецепторов клеток сердца.

Основное применение норадреналина ограничивается необходимостью подъема артериального давления в случае шока, травмы, отравления. Однако следует быть осторожными из-за риска гипотонии, почечной недостаточности при неадекватном дозировании, некроза кожи в месте введения вследствие сужения мелких сосудов микроциркуляторного русла.

Альфа-адреномиметики

Альфа-адреномиметики представлены препаратами, действующими, главным образом, на альфа-адренорецепторы, при этом они бывают селективными (только на один вид) и неселективными (действуют и на α1, и на α2-молекулы). Неселективным препаратов считается норадреналин, который стимулирует также бета-рецепторы.

К селективным альфа1-адреномиметикам относят мезатон, этилэфрин, мидодрин. Препараты этой группы оказывают хороший противошоковый эффект за счет повышения сосудистого тонуса, спазма мелких артерий, поэтому назначаются при выраженной гипотонии и шоке. Местное применение их сопровождается сужением сосудов, они могут быть эффективны при лечении аллергического насморка, глаукомы.

Средства, вызывающие возбуждение альфа2-рецепторов более распространены ввиду возможности преимущественно местного применения. Самыми известными представителями этого класса адреномиметиков считаются нафтизин, галазолин, ксилометазолин, визин. Эти препараты широко применяют для лечения острых воспалительных процессов носа и глаз. Показаниями для их назначения служат аллергические и инфекционные риниты, синуситы, конъюнктивит.

Ввиду быстро наступающего эффекта и доступности указанных средств, они пользуются большой популярностью как лекарства, способные быстро избавить от такого неприятного симптома как заложенность носа. Однако стоит быть внимательными при их применении, ведь при неумеренном и длительном увлечении подобными каплями развивается не только лекарственная устойчивость, но и атрофические изменения слизистой, которые могут носить необратимый характер.

Возможность местных реакций в виде раздражения и атрофии слизистой, а также системного влияния (повышение давления, изменение ритма сердца) не позволяет применять их длительно, а также они противопоказаны для грудных детей, лиц с гипертонией, глаукомой, диабетом. Понятно, что и гипертоники, и диабетики все же пользуются теми же каплями для носа, что и все остальные, но им стоит быть очень осторожными. Для детей производятся специальные средства, содержащие безопасную дозу адреномиметика, а мамы должны следить, чтобы ребенку не досталось лишнего их количества.

Селективные альфа2-адреномиметики центрального действия оказывают не только системное влияние на организм, они могут проходить сквозь гемато-энцефалический барьер и активировать адренорецепторы непосредственно в головном мозге. Основные их эффекты таковы:

• и частоту сокращений сердца;
• Нормализуют сердечный ритм;
• Оказывают успокоительное и выраженное обезболивающее действие;
• Снижают секрецию слюны и слезной жидкости;
• Уменьшают секрецию воды в тонкой кишке.

Широко распространены метилдопа, клофелин, гуанфацин, катапресан, допегит , которые используются в лечении . Способность их снижать выделение слюны, давать анестезирующий эффект и успокаивать позволяет применять их в качестве дополнительных препаратов при проведении наркоза и в виде анестетиков при спинальной анестезии.

Бета-адреномиметики

Бета-адренорецепторы находятся преимущественно в сердце (β1) и гладких мышцах бронхов, матки, мочевого пузыря, стенках сосудов (β2). β-адреномиметики могут быть селективными, воздействующими только на один вид рецепторов, и неселективными.

Механизм действия бета-адреномиметиков связан с активацией бета-рецепторов сосудистых стенок и внутренних органов. Главные эффекты этих средств состоят в повышении частоты и силы сокращений сердца, увеличении давления, улучшении сердечной проводимости. Бета-адреномиметики эффективно расслабляют гладкие мышцы бронхов, матки, поэтому успешно применяются в терапии бронхиальной астмы, угрозы выкидыша и повышенного тонуса матки при беременности.

К неселективным бета-адреномиметикам относится изадрин и орципреналин, стимулирующие β1 и β2-рецепторы. Изадрин используют в неотложной кардиологии для увеличения частоты сердечных сокращений при сильной брадикардии или атриовентрикулярной блокаде. Раньше его также назначали при бронхиальной астме, но сейчас из-за вероятности побочных реакций со стороны сердца предпочтение отдают селективным бета2-адреномиметикам. Изадрин противопоказан при ишемической болезни сердца, а это заболевание часто сопутствует бронхиальной астме у пожилых пациентов.

Орципреналин (алупент) назначают для лечения бронхиальной обструкции при астме, в случаях неотложных кардиологических состояний – брадикардия, остановка сердца, атриовентрикулярные блокады.

Селективным бета1-адреномиметиком является добутамин, используемый при экстренных состояниях в кардиологии. Он показан в случае острой и хронической декомпенсированной недостаточности сердца.

Широкое применение получили селективные бета2-адреностимуляторы . Препараты этого действия расслабляют преимущественно гладкую мускулатуру бронхов, поэтому их еще называют бронхолитиками.

Бронхолитики могут оказывать быстрый эффект, тогда они используются для купирования приступов бронхиальной астмы и позволяют быстро снять симптомы удушья. Наиболее распространены сальбутамол, тербуталин, изготавливаемые в ингаляционных формах. Эти средства нельзя применять постоянно и в высоких дозах, поскольку возможны такие побочные эффекты как тахикардия, тошнота.

Бронходилататоры длительного действия (сальметерол, вольмакс) имеют существенное преимущество перед выше упомянутыми лекарствами: они могут назначаться длительно в качестве базисного лечения бронхиальной астмы, обеспечивают продолжительный эффект и предупреждают появление самих приступов одышки и удушья.

Сальметерол обладает наиболее продолжительным действием, достигающим 12 и более часов. Препарат связывается с рецептором и способен стимулировать его многократно, поэтому не требуется назначения высокой дозы сальметерола.

Для снижения тонуса матки при риске преждевременных родов, нарушении ее сокращений во время схваток с вероятностью острой гипоксии плода, назначается гинипрал, стимулирующий бета-адренорецепторы миометрия. Побочными эффектами гинипрала могут быть головокружение, дрожь, нарушение ритма сердца, функции почек, гипотония.

Адреномиметики непрямого действия

Помимо средств, непосредственно связывающихся с адренорецепторами, есть и другие, оказывающие косвенно свой эффект за счет блокирования процессов распада естественных медиаторов (адреналина, норадреналина), увеличения их выделения, уменьшения обратного захвата «лишнего» количества адреностимуляторов.

Среди адреноагонистов непрямого действия применяют эфедрин, имипрамин, препараты из группы ингибиторов моноаминоксидазы. Последние назначаются в качестве антидепрессантов.

Эфедрин по своему действию очень схож с адреналином, а преимуществами его являются возможность применения перорально и более продолжительный фармакологический эффект. Отличие состоит в стимулирующем воздействии на головной мозг, что проявляется возбуждением, увеличением тонуса центра дыхания. Эфедрин назначается для снятия приступов бронхиальной астмы, при гипотонии, шоке, возможно местное лечение при ринитах.

Способность некоторых адреномиметиков проникать сквозь гематоэнцефалический барьер и оказывать там непосредственное влияние позволяет применять их в психотерапевтической практике как антидепрессанты. Широко назначаемые ингибиторы моноаминоксидазы препятствуют разрушению серотонина, норадреналина и других эндогенных аминов, тем самым повышая их концентрацию на рецепторах.

Для лечения депрессии используются ниаламид, тетриндол, моклобемид. Имипрамин, относящийся к группе трициклических антидепрессантов, уменьшает обратный захват нейромедиаторов, повышая концентрацию серотонина, норадреналина, дофамина в месте передачи нервных импульсов.

Адреномиметики оказывают не только хороший терапевтический эффект при многих патологических состояниях, но и очень опасны некоторыми побочными эффектами, в числе которых аритмии, гипотония или гипертонический криз, психомоторное возбуждение и т. д., поэтому препараты этих групп должны использоваться только по назначению врача. С особой осторожностью следует их применять лицам, страдающим сахарным диабетом, выраженным атеросклерозом сосудов головного мозга, артериальной гипертонией, патологией щитовидной железы.

Видео: адреномиметики – информация для студентов

Эти препараты, обладая бронхоспазмолитическим действием, являются препаратами первого ряда при лечении приступов БА.

САЛЬБУТАМОЛ (вентолин, сальбен, небулы вентолина и 0,1% раствор сальгима для небулайзерной терапии)– селективный агонист бета-2 адренорецепторов.

Бронхорасширяющий эффект сальбутамола наступает через 4-5 минут. Действие препарата постепенно возрастает до своего максимума к 40-60 минуте. Период полувыведения 3-4 часа, а продолжительность действия составляет 4-5 часов.

Способ применения : С помощью небулайзера небулы по 2,5 мл, содержащая 2,5 мг сальбутамола сульфата в физиологическом растворе. Назначаются 1-2 небулы (2,5 – 5,0 мг) на ингаляцию в неразбавленном виде. Если улучшения не наступает, проводят повторные ингаляции сальбутамола по 2,5 мг каждые 20 минут в течение часа. Кроме того препарат используется в виде ДАИ (спейсера), спейсера или дискхайлера (100 мкг на ингаляцию по 1-2 вдоха) или циклохайлера (200 мкг на ингаляцию по 1 вдоху).

ФЕНОТЕРОЛ (беротекН)ираствор беротека для небулайзерной терапии – селективный бета-2–агонист короткого действия. Бронхолитический эффект наступает через 3-4 минуты и достигает максимума действия к 45 минуте. Период полувыведения 3-4 часа, а продолжительность действия фенотерола составляет 5-6 часов.

Способ применения: С помощью небулайзера – по 0,5-1,5 мл раствора фенотерола в физиологическом растворе в течение 5-10 минут. Если улучшения не наступает, проводят повторные ингаляции той же дозы препарата каждые 20 минут. Детям 0,5 –1,0 мл (10-20 капель) на 1 ингаляцию. Используется беротекН также в виде ДАИ (100 мкг по 1-2 вдоху).

Побочные эффекты. При применении бета-2-агонистов возможнытремор рук, возбуждение, головная боль, компенсаторное увеличение ЧСС, нарушения ритма сердца, артериальная гипертензия. Побочные эффекты более ожидаемы у больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, в старших возрастных группах и у детей; при неоднократном применении бронхоспазмолитика, зависят от дозы и способа введения препарата.

Относительные противопоказания к применению ингаляционных бета-2-агонистов - тиреотоксикоз, пороки сердца, тахиаритмия и выраженная тахикардия, острая коронарная патология, декомпенсированный сахарный диабет, повышенная чувствительность к бета-адреномиметикам.

Холинолитические средства

ИПРАТРОПИУМ БРОМИД (атровент)- антихолинергическое средство с очень низкой, (не более 10%) биодоступностью, что обуславливает хорошую переносимость препарата. Ипратропиум бромид применяется в случае неэффективности бета-2-агонистов, как дополнительное средство с целью усиления их бронхолитического действия, при индивидуальной непереносимости бета-2-агонистов, с у больных с хроническим бронхитом.

Способ применения: Ингаляционно – с помощью небулайзера – по 1,0 – 2,0 мл (0,25- 0,5 мг). При необходимости повторяют через 30-40 мин.С помощью ДАИ или спейсера 40-80 мкг.

Комбинированные препараты

БЕРОДУАЛ - комбинированный бронхоспазмолитический препарат, содержащий два бронхорасширяющих вещества фенотерол и ипратропиум бромид. Одна доза беродуала содержит 0,05 мг фенотерола и 0,02 мг ипратропиума бромида.

Способ применения: С помощью небулайзера для купирования приступа ингалируют раствор беродуала 1-4 мл в физиологическом растворе 5-10 минут. Если улучшение не наступает, проводят повторную ингаляцию через 20 минут. Доза препарата разводится в физиологическом растворе.С помощью ДАИ - 1-2 вдоха, при необходимости через 5 минут – еще 2 дозы, последующую ингаляцию проводить не ранее, чем через 2 часа.

Системные глюкокортикоиды

тяжелое и жизнеугрожающее обострение БА

купирование приступа удушья у пациента с гормонально-зависимой формой БА

анамнестические указания на необходимость применения глюкокортикоидов для купирования обострения БА в прошлом.

Побочные эффекты: артериальная гипертензия, возбуждение, аритмия, язвенные кровотечения

Противопоказания : Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, тяжелая форма артериальной гипертензии, почечная недостаточность.

ПРЕДНИЗОЛОН является дегидрированным аналогом гидрокортизона и относится к синтетическим глюкокортикостероидным гормонам. Период полувыведения 2-4 часа, продолжительность действия 18-36 часов. Вводится парентерально взрослым в дозе не менее 60 мг, детям – парентерально или внутрь 1-2 мг/кг.

МЕТИЛПРЕДНИЗОЛОН (солумедрол, метипред) Негалогеновый производный преднизолона, обладающий большей противовоспалительной (5 мг преднизолона эквивалентны 4 мг метилпреднизолона) и существенно меньшей минералокортикоидной активностью.

Препарат характеризуется коротким, как и у преднизолона, периодом полувыведения, более слабой стимуляцией психики и аппетита. Для терапии обострений бронхиальной астмы используется как и преднизолон, но в меньших дозах (из расчета метилпреднизолон-преднизолон как 4: 5).

Могут быть эффективны ингаляционные глюкокортикоиды (будесонид). Целесообразно использовать ингаляционные глюкокортикоиды через небулайзер.

Ингаляционные глюкокортикоиды

БУДЕСОНИД (пульмикорт) - суспензия для небулайзера в пластиковых контейнерах 0,25-0,5 мг (2 мл).

При биотрансформации будесонид в печени, образует метаболиты с низкой глюкокортикостероидной активностью.

Пульмикорт суспензию для небулайзера можно разбавлять физиологическим раствором, а также смешивать с растворами сальбутамола и ипратропиума бромида. Доза для взрослых – 0,5 мг (2 мл), детям – 0,5 мг (1 мл) дважды через 30 мин.

Метилксантины

ЭУФИЛЛИН представляет собой комбинацию теофиллина (80%), определяющего фармакодинамику препарата, и этилендиамина (20%), обусловливающего его растворимость. Механизмы бронхолитического действия теофиллина хорошо известны.

При оказании неотложной помощи препарат вводится внутривенно, при этом действие начинается сразу и продолжается до 6-7 часов. Для теофиллина характерна узкая терапевтическая широта, т.е. даже при небольшой передозировке препарата возможно развитие побочных эффектов. Период полувыведения у взрослых - 5-10 часов. Около 90% введенного препарата метаболизируется в печени, метаболиты и неизмененный препарат (7-13%) выделяются с мочой через почки. У подростков и курильщиков метаболизм теофиллина ускорен, что может потребовать увеличения дозы препарата и скорости инфузии. Нарушения функции печени, застойная сердечная недостаточность и пожилой возраст, наоборот, замедляют метаболизм препарата, увеличивают опасность развития побочных эффектов и обусловливают необходимость снижения дозы и уменьшения скорости внутривенной инфузии эуфиллина.

Показания к применению при БА:

купирование приступа БА в случае отсутствия ингаляционных средств или как дополнительная терапия при тяжелом или жизнеугрожающем обострении БА.

Побочные явления:

со стороны сердечно-сосудистой системы - снижение артериального давления, сердцебиение, нарушения ритма сердца, кардиалгии

со стороны желудочно-кишечного тракта - тошнота, рвота, диарея;

со стороны ЦНС - головная боль, головокружение, тремор, судоро­ги.

Взаимодействие (см. табл. 3)

препарат несовместим с раствором глюкозы.

Доза у детей: 4,5-5 мг/кг внутривенно (вводится в течение 20-30 мин) в 10-15 мл физиологического раствора.