Клинические испытания и эксперименты на человеке. Клинические испытания
Клиническое исследование (КИ) - это изучение клинических, фармакологических, фармакодинамических свойств исследуемого препарата у человека, включая процессы всасывания, распределения, изменения и выведения, с целью получения научными методами оценок и доказательств эффективности и безопасности лекарственных средств, данных об ожидаемых побочных явлениях и эффектах взаимодействия с другими лекарственными средствами.
Целью КИ лекарственных средств является получение научными методами оценок и доказательств эффективности и безопасности лекарственных средств, данных об ожидаемых побочных эффектах от применения лекарственных средств и эффектах взаимодействия с другими лекарственными средствами.
В процессе КИ новых фармакологических средств выделяют 4 взаимосвязанные фазы:
1. Определяют безопасность лекарственных средств и устанавливают диапазон переносимых доз. Исследование проводят на здоровых мужчинах-добровольцах, в исключительных случаях - на больных.
2. Определяют эффективность и переносимость лекарственных средств. Подбирается минимальная эффективная доза, определяются широта терапевтического действия и поддерживающая доза. Исследование проводят на больных той нозологии, для которой предназначен исследуемый препарат (50-300 лиц).
3. Уточняют эффективность и безопасность препарата, его взаимодействие с другими лекарственными средствами в сравнении со стандартными методами лечения. Исследование проводят на большом числе пациентов (тысячи больных), с привлечением особых групп больных.
4. Пострегистрационные маркетинговые исследования изучают токсические действия препарата при длительном приеме, выявляют редкие побочные эффекты. В исследование могут быть включены разные группы больных - по возрасту, по новым показаниям.
Виды клинических исследований:
Открытое, когда все участники испытаний знают, какой препарат получает больной;
Простое «слепое» - больной не знает, а исследователь знает, какое лечение было назначено;
В двойном «слепом» - ни штат исследователей, ни больной не знают, получает ли он препарат или плацебо;
Тройное «слепое» - ни штат исследователей, ни проверяющий, ни больной не знают, каким препаратом он лечится.
Одной из разновидностей КИ являются исследования на биоэквивалентность. Это основной вид контроля воспроизведенных лекарственных средств, не отличающихся лекарственной формой и содержанием действующих веществ от соответствующих оригиналов. Исследования биоэквивалентности позволяют сделать обоснованные
заключения о качестве сравниваемых препаратов по меньшему объему первичной информации и в более сжатые сроки. Проводятся в основном на здоровых добровольцах.
На территории России осуществляются клинические исследования всех фаз. Большая часть международных клинических исследований и исследований зарубежных лекарственных средств относится к 3-й фазе, а в случае клинических исследований отечественных лекарственных средств значительную их часть составляют исследования 4-й фазы.
В России за последние десять лет сложился специализированный рынок клинических исследований. Он хорошо структурирован, здесь работают высококвалифицированные профессионалы - врачи-исследователи, научные работники, организаторы, менеджеры и др., активно действуют предприятия, строящие свой бизнес на организационных, сервисных, аналитических аспектах проведения КИ, среди них - контрактно-исследовательские организации, центры медицинской статистики.
За период с октября 1998 г. по 1 января 2005 г. были поданы документы с просьбой разрешить 1840 клинических исследований. В 1998-1999 гг. отечественные компании составляли крайне незначительную долю заявителей, но начиная с 2000 г. их роль заметно возросла: в 2001 г. было 42%, в 2002 г. - уже 63% заявителей, в 2003 г. - 45,5%. Среди зарубежных стран-заявителей первенствуют Швейцария, США, Бельгия, Великобритания.
Объектом изучения клинических исследований являются лекарственные средства как отечественного, так и зарубежного производства, область применения которых затрагивает практически все известные разделы медицины. Наибольшее количество лекарственных средств применяется для лечения сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Далее следуют такие области, как психиатрия и неврология, гастроэнтерология, инфекционные болезни.
Одной из тенденций в развитии сектора клинических испытаний в нашей стране следует признать быстрый рост числа КИ на биоэквивалентность препаратов-дженериков. Очевидно, что это вполне соответствует особенностям российского фармацевтического рынка: как известно, он представляет собой рынок воспроизведенных препаратов.
Проведение клинических испытаний в России регулируется Конституцией Российской Федерации, которая гласит, что «... никто не
может быть без добровольного согласия подвергнут медицинским, научным и иным опытам».
Некоторые статьи Федерального закона «Основы законодательства РФ об охране здоровья граждан» (от 22.07.1993, № 5487-1) определяют основы проведения КИ. Так, в статье 43 указано, что не разрешенные к применению, но находящиеся на рассмотрении в установленном порядке лекарственные средства, могут использоваться в интересах излечения пациента только после получения его добровольного письменного согласия.
Федеральный Закон «О лекарственных средствах» № 86-ФЗ имеет отдельную главу IX «Разработка, доклинические и клинические исследования лекарственных средств» (статьи 37-41). Здесь указан порядок принятия решения о проведении КИ ЛС, правовые основы проведения КИ и вопросы финансирования КИ, порядок их проведения, права пациентов, участвующих в КИ.
Клинические исследования проводятся в соответствии со Стандартом отрасли ОСТ 42-511-99 «Правила проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации» (утверждено Минздравом России 29 декабря 1998 г.) (Good Clinical Practice - GCP). Правила проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации представляют собой этический и научный стандарт качества планирования и проведения исследований на человеке, а также документального оформления и представления их результатов. Соблюдение этих правил служит гарантией достоверности результатов клинических испытаний, безопасности, охраны прав и здоровья испытуемых в соответствии с основополагающими принципами Хельсинкской декларации. Требования данных Правил должны соблюдаться при проведении клинических испытаний лекарственных средств, результаты которых планируется представить в разрешительные инстанции.
GCP устанавливают требования к планированию, проведению, документальному оформлению и контролю клинических исследований, призванных гарантировать защиту прав, безопасность и охрану здоровья лиц, в них участвующих, при проведении которых нельзя исключить нежелательного влияния на безопасность и здоровье человека, а также обеспечить достоверность и точность получаемой в ходе исследования информации. Правила обязательны для выполнения всеми участниками клинических исследований лекарственных средств на территории Российской Федерации.
В целях совершенствования методических основ проведения исследований биоэквивалентности лекарственных средств, являющихся основным видом медико-биологического контроля воспроизведенных лекарственных средств, Министерством здравоохранения и социального развития Российской Федерации 10.08.2004 г. утверждены методические указания «Проведение качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных средств».
Согласно нормативным документам, КИ ЛС проводятся в учреждениях здравоохранения, аккредитованных федеральным органом исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление государственного контроля и надзора в сфере обращения лекарственных средств; он же составляет и публикует перечень учреждений здравоохранения, имеющих право проводить клинические исследования лекарственных средств.
Правовую основу проведения КИ ЛС составляют решение федерального органа исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление государственного контроля и надзора в сфере обращения лекарственных средств, о проведении КИ лекарственного средства и договор о его проведении. Решение о проведении КИ ЛС принимается Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития Российской Федерации в соответствии с законом «О лекарственных средствах» и на основании заявления, положительного заключения комитета по этике при федеральном органе контроля качества лекарственных средств, отчета и заключения о доклинических исследованиях и инструкции по медицинскому применению лекарственного средства.
При федеральном органе контроля качества лекарственных средств создан Комитет по этике. Учреждение здравоохранения не начинает исследование, пока Комитет по этике не одобрит (в письменном виде) форму письменного информированного согласия и другие материалы, предоставляемые испытуемому или его законному представителю. Форма информированного согласия и другие материалы могут пересматриваться по ходу исследования, если открываются обстоятельства, способные повлиять на согласие испытуемого. Новая редакция перечисленной выше документации в обязательном порядке проходит одобрение Комитета по этике, а факт доведения ее до испытуемого должен быть документально подтвержден.
Впервые в мировой практике государственный контроль за проведением клинических исследований и соблюдением прав участников эксперимента был разработан и осуществлен в Пруссии. 29 октября 1900 г. Министерство здравоохранения обязало университетские клиники проводить клинические эксперименты при обязательном условии предварительного получения от пациентов письменного согласия. В 1930-е гг. в отношении прав человека ситуация в мире кардинально изменилась. В концлагерях для военнопленных в Германии, Японии эксперименты на людях проводились настолько масштабно, что со временем в каждом концлагере даже определилась своя «специализация» по медицинским экспериментам. Лишь в 1947 г. международный Военный Трибунал вернулся к проблеме защиты прав людей, принимающих участие в проведении клинических исследований. В процессе его работы был выработан первый международный кодекс «Свод правил о проведении экспериментов на людях», так называемый Нюрнбергский кодекс.
В 1949 г. в Лондоне был принят Международный Кодекс Медицинской Этики, провозгласивший тезис о том, что «врач должен действовать лишь в интересах пациента, оказывая медицинскую помощь, которая должна улучшать физическое и умственное состояние пациента», а Женевская конвенция Всемирной Ассоциации Врачей (1948-1949 гг.), определила долг врача словами: «забота о здоровье моего пациента является моей первой задачей».
Поворотным моментом в становлении этической основы клинических испытаний стало принятие 18-й Генеральной Ассамблеей Всемирной Медицинской Ассоциации в Хельсинки в июне 1964 г. Хельсинкской декларации Всемирной Медицинской ассоциации, которая вобрала в себя весь мировой опыт этического содержания биомедицинских исследований. С тех пор Декларация неоднократно пересматривалась, в последний раз - в Эдинбурге (Шотландия) в октябре 2000 г.
В Хельсинкской декларации записано, что биомедицинские исследования с участием людей обязаны соответствовать общепринятым научным принципам и основываться на адекватно проведенных лабораторных исследованиях и экспериментах на животных, а также на достаточном знании научной литературы. Они должны проводиться квалифицированным персоналом под наблюдением опытного врача. Во всех случаях ответственность за пациента несет врач, но не сам пациент, несмотря на данное им информированное согласие.
При любых исследованиях с участием людей в качестве субъектов каждый потенциальный участник должен быть соответствующим образом информирован о целях, методах, ожидаемой пользе исследования и о сопряженных с ним риске и неудобствах. Люди должны быть информированы о том, что они имеют право воздержаться от участия в исследовании и могут в любое время после его начала аннулировать свое согласие и отказаться от продолжения исследования. Затем врач должен получить от субъекта свободно данное информированное согласие в письменном виде.
Другим важным документом, определяющим этические нормы проведения клинических испытаний, стало «Международное руководство по этике биомедицинских исследований с вовлечением человека», принятое Советом Международных организаций по медицинской науке (CIOMS) (Женева, 1993 г.), которое содержит рекомендации для исследователей, спонсоров, представителей здравоохранения и этических комитетов о том, как внедрять этические стандарты в область медицинских исследований, а также этические принципы, касающиеся всех лиц, включая пациентов, участвующих в клинических исследованиях.
Хельсинкская декларация и «Международное руководство по этике биомедицинских исследований с вовлечением человека» показывают, как фундаментальные этические принципы могут быть эффективно применены в практике медицинских исследований во всем мире, при этом учитываются различные особенности культур, религий, традиций, социальных и экономических условий, законов, административных систем и прочих ситуаций, которые могут иметь место в странах с ограниченными ресурсами.
19 ноября 1996 г. Парламентской ассамблеей Совета Европы была принята «Конвенция о защите прав человека и человеческого достоинства в связи с применением биологии и медицины». Нормы, заложенные в Конвенции, имеют не только силу морального призыва - каждое государство, присоединившееся к ней, берет на себя обязательство воплотить «основные ее положения в национальном законодательстве». Согласно положениям данной Конвенции интересы и благо отдельного человека превалируют над интересами общества и науки. Всякое медицинское вмешательство, включая вмешательство с исследовательскими целями, должно осуществляться в соответствии с профессиональными требованиями и стандартами. Испытуемый обязан заранее получить соответствующую информацию о цели и характере вмешательства, а также о
его последствиях и рисках; его согласие должно быть добровольным. Медицинское вмешательство в отношении лица, не способного дать на это согласие, может осуществляться исключительно в непосредственных его интересах. 25 января 2005 г. был принят Дополнительный протокол к Конвенции, касающийся биомедицинских исследований.
Для обеспечения гарантий соблюдения прав испытуемых в настоящее время международное сообщество выработало эффективную систему общественного и государственного контроля за обеспечением прав и интересов субъектов исследований и этичностью клинических испытаний. Одним из основных звеньев системы общественного контроля является деятельность независимых этических комитетов (ЭК).
Комитеты по этике являются сегодня структурами, в поле зрения которых скрещиваются научные интересы, медицинские факты и нормы морали и права. Комитеты по этике осуществляют функции экспертизы, консультирования, рекомендаций, побуждения, оценки, ориентирования в моральных и правовых вопросах КИ. Этические комитеты играют решающую роль в определении того, что исследование безопасно, проводится добросовестно, что соблюдаются права пациентов, в нем участвующих, иными словами, эти комитеты гарантируют обществу, что каждое проводимое клиническое исследование соответствует этическим стандартам.
ЭК обязаны быть не зависимы от исследователей и не должны получать материальную выгоду от проводимых исследований. Исследователь должен получить совет, благоприятный отзыв или разрешение комитета перед началом работы. Комитет осуществляет дальнейший контроль, может вносить поправки в протокол и мониторировать ход и результаты исследования. Этические комитеты должны обладать полномочиями запретить проведение исследования, прекратить его проведение или просто отклонить или прекратить действие выданного разрешения.
Основными принципами деятельности комитетов по этике при осуществлении этической экспертизы КИ являются независимость, компетентность, открытость, плюрализм, а также объективность, конфиденциальность, коллегиальность.
ЭК должны быть не зависимы от органов, принимающих решение о проведении КИ, в том числе от государственных органов. Непременным условием компетентности комитета является высокая квалификация и четкая работа его протокольной группы (или
секретариата). Открытость деятельности комитета по этике обеспечивается прозрачностью принципов его работы, регламента и т.п. Стандартные операционные процедуры должны быть открыты для всех желающих ознакомиться с ними. Плюрализм комитета по этике гарантируется разнородностью профессий, возраста, пола, конфессий его членов. В процессе экспертизы должны учитываться права всех участников исследования, в частности, не только пациентов, но и врачей. Соблюдение конфиденциальности требуется в отношении материалов КИ, лиц, участвующих в нем.
Независимый этический комитет обычно создается под эгидой национального или местного департаментов здравоохранения, на базе медицинских учреждений или других национальных, региональных, местных представительных органов - в качестве общественного объединения без образования юридического лица.
Основными целями работы этического комитета являются защита прав и интересов испытуемых и исследователей; беспристрастная этическая оценка клинических и доклинических исследований (испытаний); обеспечение проведения качественных клинических и доклинических исследований (испытаний) в соответствии с международными нормами; обеспечение уверенности общественности в том, что будут гарантированы и соблюдены все этические принципы.
Для выполнения указанных целей этический комитет должен решать следующие задачи: независимо и объективно оценивать безопасность и неприкосновенность прав человека по отношению к испытуемым, как на стадии планирования, так и на стадии проведения исследования (испытания); оценивать соответствие исследования гуманистическим и этическим нормам, целесообразность проведения каждого исследования (испытания), соответствие исследователей, технических средств, протокола (программы) проведения исследования, подбора субъектов исследования, качества рандомизации правилам проведения качественных клинических испытаний; осуществлять контроль за соблюдением стандартов качества проведения клинических исследований для обеспечения достоверности и полноты данных.
Оценка соотношения риска и пользы является наиболее важным этическим решением, которое принимает ЭК при экспертизе исследовательских проектов. Для определения разумности рисков по отношению к пользе надо учесть ряд факторов, причем каждый случай следует рассматривать индивидуально, принимать
во внимание особенности испытуемых, участвующих в исследовании (дети, беременные женщины, неизлечимые больные).
Для проведения оценки рисков и ожидаемой пользы ЭК должен убедиться, что:
Необходимые данные не могут быть получены без привлечения к исследованию людей;
Исследование рационально спланировано с учетом минимизации дискомфорта и инвазивных процедур для испытуемых;
Исследование служит получению важных результатов, направленных на совершенствование диагностики и лечения или способствующих обобщению и систематизации данных о заболеваниях;
Исследование базируется на результатах лабораторных данных и экспериментов на животных, углубленном знании истории проблемы, а ожидаемые результаты лишь подтвердят его обоснованность;
Ожидаемая польза от исследования превышает потенциальный риск, а потенциальный риск является минимальным, т.е. не большим, чем при выполнении обычных лечебных и диагностических процедур при данной патологии;
Исследователь обладает достаточной информацией о предсказуемости любых возможных неблагоприятных последствий исследования;
Испытуемым и их законным представителям предоставлена вся информация, необходимая для получения их осознанного и добровольного согласия.
Клинические исследования должны осуществляться в соответствии с положениями международных и государственных законодательных документов, гарантирующих защиту прав испытуемого.
Записанные в Конвенции о защите прав человека положения стоят на страже достоинства и индивидуальной целостности человека и гарантируют каждому без исключения соблюдение неприкосновенности личности и других прав и основных свобод в связи с применением достижений биологии и медицины, в том числе в области трансплантологии, генетики, психиатрии и др.
Никакое исследование на человеке не может быть проведено без одновременного соблюдения всех перечисленных условий:
Не существует альтернативных методов исследования, сопоставимых по своей эффективности;
Риск, которому может быть подвергнут испытуемый, не превышает потенциальной выгоды от проведения данного исследования;
Проект предлагаемого исследования был утвержден компетентным органом после проведения независимой экспертизы научной обоснованности проведения данного исследования, включая важность его цели, и многостороннего рассмотрения его приемлемости с этической точки зрения;
Лицо, выступающее в качестве испытуемого, проинформировано об имеющихся у него правах и гарантиях, предусмотренных законом;
Получено письменное информированное согласие на проведение эксперимента, которое может быть беспрепятственно отозвано в любой момент.
В «Основах законодательства РФ об охране здоровья граждан» и в ФЗ «О лекарственных средствах» закреплено положение, что любое биомедицинское исследование с привлечением человека в качестве объекта обязано проводиться только после получения письменного согласия гражданина. Человек не может быть принужден к участию в биомедицинском исследовании.
При получении согласия на биомедицинское исследование гражданину должна быть предоставлена информация:
1) о лекарственном средстве и сущности его клинических исследований;
2) об ожидаемой эффективности, о безопасности лекарственного средства, степени риска для пациента;
3) о действиях пациента в случае непредвиденных эффектов влияния лекарственного средства на состояние его здоровья;
4) об условиях страхования здоровья пациента.
Пациент имеет право отказаться от участия в клинических исследованиях на любой стадии их проведения.
Информация об исследовании должна быть доведена до пациента в доступной и понятной форме. Исследователь или его сотрудник обязаны до получения информированного согласия дать испытуемому или его представителю достаточно времени для принятия решения об участии в исследовании и предоставить возможность получить подробную информацию об испытании.
Информированное согласие (согласие информированного пациента) гарантирует, что будущие испытуемые понимают характер исследования и могут со знанием дела и добровольно принять решение
о своем участии или неучастии. Эта гарантия защищает все стороны: как испытуемого, к самостоятельности которого проявляется уважение, так и исследователя, который в противном случае вступает в противоречие с законом. Информированное согласие является одним из главных этических требований к исследованиям с участием людей. Оно отражает фундаментальный принцип уважения личности. К элементам информированного согласия относятся полное раскрытие информации, адекватное понимание и добровольный выбор. К медицинским исследованиям могут привлекаться различные группы населения, но запрещается проведение клинических исследований лекарственных средств на:
1) несовершеннолетних, не имеющих родителей;
2) беременных женщинах, за исключением случаев, если проводятся клинические исследования лекарственных средств, предназначенных для беременных женщин и когда полностью исключен риск нанесения вреда беременной женщине и плоду;
3) лицах, отбывающих наказание в местах лишения свободы, а также на находящихся под стражей в следственных изоляторах без их письменного информированного согласия.
Допускаются клинические исследования лекарственных средств на несовершеннолетних только тогда, когда исследуемое средство предназначается исключительно для лечения детских болезней или когда целью клинических испытаний является получение данных о наилучшей дозировке препарата для лечения несовершеннолетних. В последнем случае клиническим исследованиям на детях должны предшествовать аналогичные испытания на совершеннолетних. В ст. 43 Основ законодательства РФ «об охране здоровья граждан» отмечено: «Не разрешенные к применению, но находящиеся на рассмотрении в установленном порядке методы диагностики, лечения и лекарственные средства могут использоваться для лечения лиц, не достигших возраста 15 лет, только при непосредственной угрозе их жизни и с письменного согласия их законных представителей». Информация об исследовании должна быть передана детям на языке, доступном для их понимания с учетом возраста. Подписанное информированное согласие может быть получено от детей, достигших соответствующего возраста (с 14 лет, что определяется законодательством и этическими комитетами).
Допускаются клинические испытания препаратов, предназначенных для лечения психических заболеваний, на лицах с психическими заболеваниями и признанных недееспособными в порядке,
установленном Законом Российской Федерации №3185-1 от 02.07.1992 г. «О психиатрической помощи и гарантиях прав граждан при ее оказании». Клинические исследования лекарственных средств в этом случае проводятся при наличии письменного согласия законных представителей указанных лиц.
Сегодня в России проходит большое число международных клинических исследований лекарств. Что это дает российским пациентам, какие требования предъявляются к аккредитованным центрам, как стать участником исследования, и можно ли сфальсифицировать его результаты, рассказала МедНовостям директор по клиническим исследованиям в России и странах СНГ международной фармацевтической компании MSD (Merck Sharp & Dohme) Татьяна Серебрякова.
Татьяна Серебрякова. Фото: из личного архива
Какой путь проходит лекарство с момента его изобретения до поступления в аптечную сеть?
— Начинается все с лаборатории, где проходят доклинические исследования. Чтобы убедиться в безопасности нового лекарства, его испытывают на лабораторных животных. Если в ходе доклинического исследования выявляются какие-то риски, например, тератогенность (способность вызывать врожденные уродства), то такой препарат использоваться не будет.
Именно недостаток исследований привел к страшным последствиям применения препарата «Талидомид» в 50-е годы прошлого века. У принимавших его беременных женщин рождались дети с уродствами. Это яркий пример, который приводится во всех учебниках по клинической фармакологии и который подтолкнул весь мир к усилению контроля за выводом новых препаратов на рынок, сделал обязательным проведение полноценной программы исследований.
Клинические исследования состоят из нескольких фаз. В первой, как правило, участвуют здоровые добровольцы, здесь подтверждается безопасность применения препарата. Во второй фазе оценивается эффективность препарата для лечения заболевания на небольшом числе пациентов. В третьей их число расширяется. И если результаты исследований показывают, что препарат эффективен и безопасен, его можно регистрировать для применения. Занимается этим Минздрав.
Препараты, разработанные за рубежом на момент подачи документов на регистрацию в России, как правило, уже зарегистрированы в США (Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов, FDA) или в Европе (Европейским агентством по лекарственным средствам, EMA). Для регистрации препарата в нашей стране требуются данные клинических исследований, проведенных в России.
Производство препарата начинается еще на стадии исследований — в небольших количествах — и после регистрации масштабируется. В производстве одного препарата могут участвовать несколько заводов, расположенных в разных странах.
Почему так важно, чтобы в исследованиях принимали участие россияне?
— Речь идет именно о российских пациентах, страдающих конкретными заболеваниями, на здоровых добровольцев эти требования не распространяются. Необходимо убедиться, что для российских пациентов препарат так же безопасен и эффективен, как и для участников исследований в других странах. Дело в том, что эффекты лекарства могут варьироваться в разных популяциях и регионах, в зависимости от различных факторов (генотип, резистентность к лечению, стандарты медицинской помощи).
Особенно важно это, когда речь идет о вакцинах. У жителей разных стран иммунитет может различаться, поэтому для регистрации новой вакцины проведение клинических исследований в России является обязательным.
Принципы проведения клинических исследований в России как-то отличаются от принятых в мировой практике?
— Все проходящие в мире клинические исследования проводятся по единому международному стандарту, называемому Надлежащая клиническая практика (GoodClinicalPractice, GCP). В России этот стандарт включен в систему ГОСТ, его требования закреплены в законодательстве. Каждое международное многоцентровое исследование проводится в соответствии с протоколом (детальная инструкция по проведению исследования), единным для всех стран и обязательным для всех участвующих в нем исследовательских центров. В одном исследовании может участвовать и Великобритания, и Южная Африка, и Россия, и Китай, и США. Но, благодаря единому протоколу, его условия будут одинаковы для участников из всех стран.
Успешно проведенные клинические исследования гарантируют, что новый препарат действительно эффективен и безопасен?
— Для того они и проводятся. Протокол исследования определяет, в том числе, статистические методы обработки полученной информации, количество пациентов, требующееся для получения статистически достоверных результатов. Кроме того, заключение об эффективности и безопасности препарата не дается по результатам только одного исследования. Как правило, проводится целая программа взаимодополняющих исследований — на разных категориях пациентов, в разных возрастных группах.
После регистрации и применения в рутинной медицинской практике наблюдение за эффективностью и безопасностью препарата продолжается. Даже самое широкомасштабное исследование включает в себя не больше нескольких тысяч пациентов. А принимать этот препарат после регистрации будет значительно большее число людей. Компания-производитель продолжает собирать информацию о возникновении любых побочных эффектов лекарства вне зависимости от того, были они зарегистрированы и включены в инструкцию по применению или нет.
Кто имеет право проводить клинические исследования?
— Планируя исследование, компания-производитель должна получить разрешение на его проведение в конкретной стране. В России такое разрешение выдает Минздрав. Он же ведет специальный реестр аккредитованных медицинских учреждений для проведения клинических исследований. И в каждом таком учреждений должно быть соблюдено множество требований — к персоналу, оборудованию, опыту врачей-исследователей. Из числа аккредитованных Минздравом центров производитель выбирает подходящие для своего исследования. Список центров, подобранных для проведения конкретного исследования, также требует одобрения Минздравом.
А много в России таких центров? Где они сосредоточены?
— Аккредитованных центров сотни. Эта цифра непостоянная, потому что у кого-то истекает аккредитация, и он уже не может работать, а какие-то новые центры, наоборот, присоединяются к исследованиям. Есть центры, которые работают только по какому-то одному заболеванию, есть многопрофильные. Находятся такие центры в разных регионах страны.
Кто оплачивает проведение исследований?
— Компания-производитель препарата. Она выступает заказчиком исследования и в соответствии с нормами законодательства оплачивает расходы на его проведение исследовательским центрам.
А кто контролирует их качество?
— Надлежащая клиническая практика (GCP) предполагает, что для обеспечения качества все исследования ведутся по стандартным правилам. Контроль за их соблюдением проводится на разных уровнях. Законодательно обеспечивать надлежащее качество при проведении исследования обязан сам исследовательский центр, и это контролируется назначенным главным исследователем. Компания-производитель, со своей стороны мониторит проведение исследования, регулярно направляя в исследовательский центр своего представителя компании. Существует обязательная практика проведения независимых, в том числе международных, аудитов для проверки соблюдения всех требований протокола и стандартов GCP. Кроме того, Минздрав также проводит свои инспекции, контролируя соблюдение требований аккредитованными центрами. Такая многоуровневая система контроля гарантирует, что получаемая в исследовании информация достоверна, и права пациентов соблюдены.
А возможна ли фальсификация результатов исследований? Например, в интересах фирмы-заказчика?
— Компания-производитель в первую очередь заинтересована в получении достоверного результата. Если из-за некачественно проведенного исследования уже после применения препарата у пациентов ухудшится здоровье, это может закончиться судебным разбирательством и многомиллионными штрафами.
В процессе исследования новое лекарство проверяется на людях. Насколько это опасно?
«Беременная Элисон Лаппер» (скульптор Марк Куинн). Художница Элисон Лэппер - одна из самых известных жертв фокомелии, врожденного дефекта, связанного с приемом талидомида матерью во время беременности. Фото: Gaellery/Flickr
— Опасность есть всегда и везде. Но новое лекарство исследуется на людях тогда, когда выгоды от лечения превышают риски. Для многих пациентов, особенно с тяжелой формой онкологического заболевания, клинические исследования — это шанс получить доступ к новейшим препаратам, лучшей в настоящее время терапии. Сами исследования организованы таким образом, чтобы минимизировать риски для участников, сначала препарат проверяется на небольшой группе. Существуют также жесткие критерии отбора для пациентов. Для всех участников исследования оформляется специальная страховка.
Участие в исследовании — осознаный выбор пациента. Врач рассказывает ему о всех рисках и возможных преимуществах лечения исследуемым препаратом. И пациент подписывает документ, подтверждающий, что он проинформирован и согласен участвовать в исследовании. Включаются в исследования и здоровые добровольцы, получая за участие плату. Но нужно сказать, что для добровольцев особое значение имеет морально-этическая сторона, понимание, что своим участием в исследованиях они помогают больным людям.
Как больному человеку принять участие в исследовании новых лекарств?
— Если пациент лечится в клинике, на базе которой проводится исследование, то, скорее всего, ему предложат стать его участником. Можно также обратиться в такую клинику самостоятельно и узнать о возможности включения в исследование. Например, в России сейчас проходят около 30 исследований нашего нового иммуноонкологического препарата. В них принимают участие более 300 аккредитованных исследовательских центров по всей стране. Мы специально открыли «горячую линию» (+7 495 916 71 00, доб. 391), по которой врачи, пациенты и их родственники могут получить информацию о городах и медучреждениях, где проводятся эти исследования, а также о возможности принять в них участие.
В самом начале фармацевтическая компания-производитель разрабатывает химическую и молекулярную формулу препарата, а также определяет форму его выпуска (таблетированная, раствор для инъекций, суспензия и т.д.).
После того как препарат создан, фармацевтической фирме необходимо провести доклинические исследования препарата . Доклинические исследования включают в себя множество биологических, микробиологических, фармакологических, химических, физических и токсикологических исследований на выделенных тканях человека (in vitro - «в пробирке») или на лабораторных животных (in vivo ). Основной целью доклинических исследований является получение данных и доказательств об эффективности и безопасности исследуемого препарата. Однако с помощью доклинического исследования невозможно понять, как будет действовать препарат в организме человека, так как организм лабораторных животных сильно отличается от человеческого. Именно поэтому после проведения доклинического исследования препарата, необходимо проверить его действие на людях – это будет происходить минимум в 3 этапа. На каждую следующую фазу препарат перейдет лишь в том случае, если покажет хорошие результаты на текущей.
Фаза I
Целью клинических исследований первой фазы является определение переносимости, предварительная оценка безопасности, а также определение фармакокинетических и фармакодинамических параметров исследуемого препарата.
В клинических исследованиях первой фазы участвует относительно небольшое количество добровольцев, обычно их число не превышает 100 человек. При исследовании противоопухолевых препаратов добровольцы набираются с соответствующими онкологическими заболеваниями. Клинические исследования первой фазы проводятся в специализированных учреждениях, где есть необходимое оборудование, например, реанимация. Исследования фазы I могут быть рандомизированными и слепыми.
В ходе клинических исследований первой фазы исследуются показатели абсорбции препарата, его токсичность, распределение, метаболизм и экскреция в организме, а также предпочтительная форма применения и безопасный уровень дозы. По длительности клинические исследования первой фазы продолжаются от нескольких недель до 1 года.
Фаза I подразделяется на две группы:
- Клинические исследования однократных нарастающих доз (Single Ascending Dose studies, SAD). В этой группе исследований незначительному числу пациентов вводится одна доза исследуемого препарата в течение всего времени наблюдения. Если за время наблюдения не обнаруживается никаких нежелательных реакций, и полученные данные соответствуют ожидаемому уровню безопасности, то доза исследуемого препарата увеличивается. Увеличенную дозу препарата получает уже следующая группа участников. Введение препарата с эскалацией доз продолжается до тех пор, пока не проявятся побочные эффекты. Этот момент называют достижением максимально допустимой дозы.
- Клинические исследования многократных нарастающих доз (Multiple Ascending Dose studies, MAD). В этой группе исследований первой фазы проводятся испытания, которые позволяют лучше понять фармакокинетику и фармакодинамику нового препарата при его многократном введении. В ходе исследования пациенты многократно получают низкую дозу препарата. После каждого введения производится забор крови и других физиологических жидкостей для того, чтобы оценить поведение лекарства после попадания в человеческий организм.
Только 16 из 100 препаратов, которые вошли в Фазу 1, получат одобрение FDA и будут выпущены на рынок.
Фаза II
После того, как в ходе исследований фазы I врачи изучили фармакокинетику, фармакодинамику и предварительную безопасность исследуемого препарата, компания-спонсор запускает следующую фазу. Клинические исследования второй фазы проводятся на популяции пациентов, отобранной по жёстким критериям, численностью, примерно, от 100 до 1000 человек.
Основная цель клинических исследований второй фазы - найти оптимальный уровень дозировки, а также подобрать схему приёма препарата для следующей, третьей фазы. Дозы препарата, которые получают пациенты на данном этапе, обычно ниже, чем самые высокие дозы, которые принимали участники первой фазы.
В клинических исследованиях II фазы обязательно должна быть контрольная группа пациентов, которая по составу и количеству не отличается от группы, получающей исследуемый препарат. Пациенты в этих двух группах должны быть сопоставимы по полу, возрасту и предшествующему лечению. При этом эффективность и переносимость исследуемого препарата сравнивается либо с плацебо, либо с другим активным препаратом, который является стандартом в лечении заболевания, по наличию которого отбиралась основная группа испытуемых.
Фаза II делится на фазу IIA и фазу IIB.
Фаза IIА - это пробные клинические исследования, разработанные для определения уровня безопасности препарата на отобранных группах пациентов с конкретным заболеванием. В задачи клинического исследования IIА фазы входит определение чувствительности пациентов к различным дозам препарата, в зависимости от частоты приёма.
Фаза IIB - это регулируемые клинические исследования, основной задачей которых является определение оптимального уровня дозировки препарата для проведения исследований III фазы.
В редких случаях клинические исследования I и II фазы объединяют, для того чтобы одновременно протестировать и эффективность препарата, и его безопасность.
Фаза III
Клинические исследования третьей фазы , обычно, относятся к рандомизированным контролируемым мультицентровым исследованиям с участием большой группы пациентов - от 1000 человек и больше.
Клинические исследования третьей фазы разработаны для того, чтобы подтвердить предварительно оценённые, в ходе предыдущих исследований, безопасность и эффективность подверженного испытаниям препарата, а также сравнить его со стандартной терапией для конкретного онкологического заболевания.
Также на данном этапе изучается эффективность лечебного действия исследуемого препарата в зависимости от его дозы .
В случаях, если клиническое исследование третьей фазы завершено, а положительный эффект от лечения сохраняется, пациенты продолжают получать этот препарат до тех пор, пока будет длиться их ремиссия.
Также, клинические исследования третьей фазы могут проводиться при желании фармкомпании-спонсора расширить показания к применению какого-либо препарата. Исследования подобного рода классифицируются иногда как фаза IIIB.
После того как в ходе исследований фазы III фармацевтическая компания подтвердила эффективность и безопасность нового препарата, формируется регистрационное досье препарата , в котором описываются методология и результаты доклинических исследований и трех фаз клинических исследований препарата. Также описываются особенности производства препарата, его состав и срок годности. После оформления, регистрационное досье направляют в уполномоченный орган здравоохранения, осуществляющий регистрацию новых препаратов
- Новый препарат более эффективен , чем известные препараты аналогичного действия;
- Новый препарат обладает лучшей переносимостью при сравнении с уже известными препаратами;
- Новый препарат эффективен в тех случаях, когда лечение зарегистрированными препаратам безрезультатно;
- Новый препарат обладает синергичным действием при комбинированной терапии , не повышая токсичности;
- Новый препарат экономически более выгоден , чем уже известные препараты;
- Новый препарат более прост в применении , чем уже зарегистрированные препараты;
- Новый препарат имеет более удобную лекарственную форму , чем препараты, уже вышедшие на рынок.
Фаза IV
Клинические исследования четвертой фазы также называют пострегистрационными исследованиями . Они проводятся после регистрации препарата и по сути являются постмаркетинговыми , их целесообразность заключается в получении информации по оптимизации применения препарата. Требование о проведении этих исследований может исходить как от регуляторных органов здравоохранения, так и от фармацевтической компании-спонсора.
Цель фазы IV - сбор дополнительной информации по таким параметрам как: сроки лечения, взаимодействие нового препарата с другими препаратами или продуктами питания, анализ применения у больных различных возрастных групп, экономические показатели, отдалённые результаты лечения, а также сбор дополнительных данных по безопасности и эффективности препарата на примере большой популяции в течение длительного времени.
Если в ходе клинических исследований четвертой фазы обнаружатся редкие, но опасные нежелательные явления, препарат может быть снят с продажи, а его применение будет ограничено.
Клинические исследования лекарственного средства являются необходимым этапом разработки любого нового препарата, или расширения показаний для применения лекарственного средства, уже известного врачам. На начальных этапах разработки лекарственных средств проводятся химические, физические, биологические, микробиологические, фармакологические, токсикологические и другие исследования на тканях (in vitro) или на лабораторных животных. Это так называемые доклинические исследования , целью которых является получение научными методами оценок и доказательств эффективности и безопасности лекарственных средств. Однако эти исследования не могут дать достоверной информации о том, как изучаемые препараты будут действовать у человека, так как организм лабораторных животных отличается от человеческого и по фармакокинетическим характеристикам и по реакции органов и систем на лекарства. Поэтому необходимо проведение клинических испытаний лекарственных средств у человека.
Итак, что такое клиническое исследование (испытание) лекарственного средства ? Это системное изучение лекарственного препарата посредством применения его у человека (пациента или здорового добровольца) с целью оценки его безопасности и/или эффективности, а также выявления и/или подтверждения его клинических, фармакологических, фармакодинамических свойств, оценки всасывания, распределения, метаболизма, выведения и/или взаимодействия с другими лекарственными средствами. Решение о начале клинического исследования принимает Спонсор/Заказчик , который несет ответственность за организацию, контроль и/или финансирование исследования. Ответственность за практическое проведение исследования возложена на Исследователя (лицо или группу лиц). Как правило, спонсором являются фармацевтические компании – разработчики лекарственных средств, однако в роли спонсора может выступать и исследователь, если исследование начато по его инициативе и он несет полную ответственность за его проведение.
Клинические исследования должны проводиться в соответствии с основополагающими этическими принципами Хельсинкской Декларации, Правилами GCP (Good Clinical Practice , Надлежащая Клиническая Практика) и действующими нормативными требованиями. До начала клинического исследования должна быть проведена оценка соотношения предвидимого риска с ожидаемой пользой для испытуемого и общества. Во главу угла ставится принцип приоритета прав, безопасности и здоровья испытуемого над интересами науки и общества. Испытуемый может быть включен в исследование только на основании добровольного информированного согласия (ИС), полученного после детального ознакомления с материалами исследования.
Клиническое исследование должно быть научно обосновано, подробно и ясно описано в протоколе исследования . Оценка соотношения рисков и пользы, а также рассмотрение и одобрение протокола исследования и другой документации, связанной с проведением клинических исследований, входят в обязанности Экспертного Совета Организации / Независимого Этического Комитета (ЭСО / НЭК). После получения одобрения от ЭСО/НЭК можно приступать к проведению клинического исследования.
Виды клинических исследований
Пилотное исследование предназначено для получения предварительных данных, важных для планирования дальнейших этапов исследования (определение возможности проведения исследования у большего числа испытуемых, размера выборки в будущем исследовании, необходимой мощности исследования и т.д.).
Рандомизированное клиническое исследование , в котором пациенты распределяются по группам лечения случайным образом (процедура рандомизации) и имеют одинаковую возможность получить исследуемый или контрольный препарат (препарат сравнения или плацебо). В нерандомизированном исследовании процедура рандомизации не проводится.
Контролируемое (иногда используется синоним «сравнительное») клиническое исследование, в котором исследуемое лекарственное средство, эффективность и безопасность которого до конца еще не изучены, сравнивают с препаратом, эффективность и безопасность которого хорошо известны (препарат сравнения). Это может быть плацебо, стандартная терапия или отсутствие лечения вообще. В неконтролируемом (несравнительном) исследовании группа контроля / сравнения (группа испытуемых, принимающих препарат сравнения) не используется. В более широком смысле под контролируемым исследованием имеется в виду всякое исследование, в котором контролируются (по возможности минимизируются или исключаются) потенциальные источники систематических ошибок (т. е. оно проводится в строгом соответствии с протоколом, мониторируется и т.д.).
При проведении параллельных исследований испытуемые в различных группах получают либо только изучаемое лекарственное средство, либо только препарат сравнения / плацебо. В перекрестных исследованиях каждый пациент получает оба сравниваемых препарата, как правило, в случайной последовательности.
Исследование может быть открытым , когда все участники исследования знают, какой препарат получает пациент, и слепым (замаскированным ), когда одна (простое слепое исследование) или несколько сторон, принимающих участие в исследовании (двойное слепое, тройное слепое или полное слепое исследование) держатся в неведении относительно распределения пациентов по группам лечения.
Проспективное исследование проводится с делением участников на группы, которые будут или не будут получать исследуемое лекарственное средство, до того, как наступили исходы. В отличие от него, в ретроспективном (историческом) исследовании изучаются исходы проведенных ранее клинических исследований, т.е. исходы наступают до того, как начато исследование.
В зависимости от количества исследовательских центров, в которых проводится исследование в соответствии с единым протоколом, исследования бывают одноцентровыми и многоцентровыми . Если исследование проводится в нескольких странах, его называют международным.
В параллельном исследовании сравниваются две или более группы испытуемых, одна или более из которых получают исследуемый препарат, а одна группа является контрольной. В некоторых параллельных исследованиях сравнивают различные виды лечения, без включения контрольной группы. (Такой дизайн называют дизайном независимых групп).
Когортное исследование – это обсервационное исследование, в котором выделенную группу людей (когорту) наблюдают в течение некоторого времени. Исходы у испытуемых в разных подгруппах данной когорты, тех кто подвергался или не подвергался (или подвергался в разной степени) лечению исследуемым препаратом сравниваются. В проспективном когортном исследовании когорты составляют в настоящем и наблюдают их в будущем. В ретроспективном (или историческом ) когортном исследовании когорту подбирают по архивным записям и прослеживают их исходы с того момента по настоящее время.
В исследовании случай-контроль (синоним: исследование сходных случаев ) сравнивают людей с определенным заболеванием или исходами («случай») с людьми из этой же популяции, не страдающими данным заболеванием, или у которых не наблюдался данный исход («контроль»), с целью выявления связи между исходом и предшествующему воздействию определенных риск-факторов. В исследовании серии случаев наблюдают несколько индивидуумов, обычно получающих одинаковое лечение, без использования контрольной группы. В описании случая (синонимы: случай из практики, история заболевания, описание единичного случая ) ведется исследование лечения и исхода у одного человека.
В настоящее время предпочтение отдается такому дизайну клинического исследования лекарственных средств, при котором обеспечивается получение наиболее достоверных данных, к примеру, при проведении проспективных контролируемых сравнительных рандомизированных и, желательно, двойных слепых исследований.
В последнее время роль клинических исследований лекарственных средств возросла в связи с внедрением в практическое здравоохранение принципов доказательной медицины. И главным среди них является принятие конкретных клинических решений для лечения пациента на основе строго доказанных научных данных, которые могут быть получены в ходе хорошо спланированных, контролируемых клинических исследований.
Реализация жесткого требования современной фармакотерапии -- минимальной дозой лекарства обеспечить оптимальный терапевти-ческий эффект без побочных явлений -- возможна лишь при тща-тельном изучении новых лекарственных препаратов на доклиническом и клиническом этапах.
Доклиническое (экспериментальное) изучение биологически ак-тивных веществ принято условно подразделять на фармакологическое и токсикологическое. Эти исследования взаимозависимы и стро-ятся на одних и тех же научных принципах. Результаты изучения острой токсичности потенциального фармакологического веще-ства дают информацию для проведения последующих фармаколо-гических исследований, которые в свою очередь определяют сте-пень и продолжительность изучения хронической токсичности вещества.
Целью фармакологических исследований является определение терапевтической эффективности исследуемого продукта -- будущего лекарственного вещества, его влияния на основные системы орга-низма, а также установление возможных побочных эффектов, свя-занных с фармакологической активностью.
Очень важно установить механизм действия фармакологического средства, а при наличии -- и не основных видов действия, а также возможное взаимодействие с другими лекарственными средствами.
Фармакологические исследования проводятся на моделях соот-ветствующих заболеваний или патологических состояний с приме-нением однократно вводимых, постоянно возрастающих доз ве-ществ с целью поиска необходимого эффекта. Данные начальных фармакологических исследований уже могут дать некоторые пред-ставления о токсичности вещества, которые должны быть углублены и расширены при специальных исследованиях.
При токсикологических исследованиях фармакологического сред-ства устанавливается характер и выраженность возможного повреж-дающего воздействия на организм экспериментальных животных. Выделяются четыре этапа исследований.
1. Изучение основного вида фармакологической активности на нескольких экспериментальных моделях у животных, а также уста-новление фармакодинамики лекарственного средства.
2. Изучение острой токсичности средства при однократном при-шению DL50max/DE50min. Если этот коэффициент равен 1 илиэффективной дозы для человека.
3. Определение хронической токсичности соединения, котороевнутренних органов, мозга, костей, глаз.
4. Установление специфической токсичности фармакологи-кого действия).
Выявление повреждающего действия испытуемого средства на организм экспериментальных животных дает исследователям ин-формацию о том, какие органы и ткани наиболее чувствительны к потенциальному лекарственному средству и на что следует обратить особое внимание при проведении клинических испытаний.
Исследование новых фармакологических средств на животных основывается на данных о существовании определенной корреля-ции между влиянием этих соединений на животных и человека, физиологические и биохимические процессы которых во многом сходны. В связи с тем, что между животными имеются существенные видовые различия в интенсивности обмена веществ, активности ферментных систем, чувствительных рецепторов и т.д., исследова-ния проводят на нескольких видах животных, включая кошек, собак, обезьян, которые в филогенетическом отношении стоят ближе к человеку.
Следует отметить, что аналогичная схема проведения лаборатор-ных (экспериментальных) исследований приемлема как для просто-го, так и для сложного лекарственного препарата, в эксперименте с которым планируются обязательные дополнительные биофармацев-тические исследования, подтверждающие оптимальный выбор вида лекарственной формы и ее состава.
Экспериментальное доклиническое изучение нового средства (его фармацевтических, фармакологических и токсикологических свойств) проводится по стандартным унифицированным методи-кам, которые обычно описываются в методических рекомендациях Фармакологического комитета, и должно отвечать требованиям Good Laboratory Practice (GLP) -- Надлежащей лабораторной прак-тики (НЛП).
Доклинические исследования фармакологических веществ по-зволяют разработать схему рациональных испытаний лекарственных препаратов в условиях клиники, повысить их безопасность. Несмот-ря на большую значимость доклинических исследований новых веществ (препаратов), окончательное суждение об их эффективнос-ти и переносимости складывается только после проведения клини-ческих испытаний, а нередко, и после определенного периода их широкого применения в медицинской практике.
Клинические испытания новых лекарственных средств и пре-паратов должны проводиться с максимальным соблюдением тре-бований международного стандарта "Надлежащая клиническая практика" (Good Clinical Practice (GCP)), который регламентиру-ет планирование, проведение (дизайн), мониторинг, длитель-ность, аудит, анализ, отчетность и ведение документации иссле-дования.
При проведении клинических испытаний лекарственных пре-паратов используются специальные термины, в содержание которых вкладывается определенный смысл. Рассмотрим основные термины, принятые GCP.
Клинические испытания -- систематическое изучение исследуемо-го препарата на людях в целях проверки его лечебного действия или выявления нежелательной реакции, а также изучение всасывания, распределения, метаболизма и выведения из организма для опреде-ления его эффективности и безопасности.
Исследуемый продукт -- фармацевтическая форма активного ве-щества или плацебо, изучаемого или используемого для сравнения в клиническом испытании.
Спонсор (заказчик) -- физическое или юридическое лицо, которое принимает на себя ответственность за инициативу, управление и/или финансирование клинических испытаний.
Исследователь -- лицо, ответственное за проведение клини-ческого испытания.
Субъект испытания -- лицо, участвующее в клинических испы-таниях исследуемого продукта.
Гарантия качества клинических испытаний -- комплекс мер, обеспечивающих соответствие проводимых испытаний требованиям GCP, основанных на нормах общей и профессиональной этики, стандартных операционных процедурах и отчетности.
Для проведения клинических испытаний заводом-изготовителем нарабатывается определенное количество препарата, контролирует-ся его качество в соответствии с требованиями, заложенными в проекте ВФС, затем он фасуется, маркируется (указывается "Для клинических испытаний") и направляется в медицинские учрежде-ния. Одновременно с лекарственным препаратом в адрес клиничес-ких баз направляется следующая документация: представление, ре-шение ГНЭЦЛС, программа клинических испытаний и др.
Решение о проведении клинических испытаний с правовой точки зрения и их оправданность в этическом отношении основывается на оценке экспериментальных данных, полученных в опытах на животных. Результаты экспериментальных, фармакологических и токсикологических исследований должны убедительно свидетельст-вовать о целесообразности проведения испытаний нового лекарст-венного препарата на людях.
В соответствии с существующим законодательством клинические испытания нового лекарственного препарата проводятся на боль-ных, страдающих теми заболеваниями, для лечения которых пред-назначено данное лекарство.
Министерством здравоохранения утверждены методические ре-комендации по клиническому изучению новых лекарств, относя-щихся к различным фармакологическим категориям. Они разраба-тываются ведущими учеными медицинских учреждений, обсужда-ются и утверждаются Президиумом ГНЭЦЛС. Применение этих рекомендаций гарантирует безопасность больных и способствует повышению уровня клинических испытаний.
Любое исследование на человеке должно быть хорошо органи-зовано и проводиться под контролем специалистов. Неправильно проведенные испытания признаются неэтичными. В связи с этим большое внимание уделяется планированию клинических испы-таний.
Для того чтобы в работе врачей не проявлялись узкопрофессио-нальные интересы, которые не всегда отвечают интересам больного и общества, а также с целью обеспечения прав человека, во многих странах мира (США, Великобритания, Германия и др.) созданы специальные этические комитеты, призванные контролировать на-учные исследования лекарств на людях. Этический комитет создан и в Украине.
Приняты международные акты об этических аспектах проведения медицинских исследований на людях, например, Нюрнбергский кодекс (1947), в котором отражены вопросы защиты интересов человека, в частности, неприкосновенности его здоровья, а также Хельсинская декларация (1964), содержащая рекомендации для вра-чей по биомедицинским исследованиям на людях. Изложенные в них положения носят рекомендательный характер и в то же время не освобождают от уголовной, гражданской и моральной ответст-венности, предусмотренной законодательствами этих стран.
Медико-правовые основы этой системы гарантируют как без-опасность и своевременное адекватное лечение больных, так и обеспечение общества наиболее эффективными и безопасными лекарствами. Только на основе официальных испытаний, методи-чески верно спланированных, объективно оценивающих состояние больных, а также научно проанализированных экспериментальных данных можно сделать правильные выводы о свойствах новых лекарств.
Программы клинических испытаний для различных фармакоте-рапевтических групп лекарственных препаратов могут значительно отличаться. Однако имеется ряд основных положений, которые всегда отражаются в программе: четкая формулировка целей и задач испытания; определение критериев выбора для испытаний; указание методов распределения больных в испытуемую и контрольную группы; число больных в каждой группе; метод установления эффективных доз лекарственного препарата; длительность и метод проведения испыта-ния контролируемого препарата; указание препарата сравнения и/или плацебо; методы количественной оценки действия используемого препарата (подлежащие регистрации показатели); методы статистичес-кой обработки полученных результатов (рис. 2.3).
Программа клинических испытаний проходит обязательную экс-пертизу в комиссии по вопросам этики.
Участвующие в испытании нового препарата пациенты (добро-вольцы) должны получить информацию о сути и возможных послед-ствиях испытаний, ожидаемой эффективности лекарства, степени риска, заключить договор о страховании жизни и здоровья в поряд-ке, предусмотренном законодательством, а во время испытаний находиться под постоянным наблюдением квалифицированного пер-сонала. В случае возникновения угрозы здоровью или жизни паци-ента, а также по желанию пациента или его законного представите-ля, руководитель клинических испытаний обязан приостановить испытания. Кроме того, клинические испытания приостанавлива-ются в случае отсутствия или недостаточной эффективности лекар-ства, а также нарушения этических норм.
Клиническая апробация генерических препаратов в Украине проводится по программе "Ограниченные клинические испытания" по установлению их биоэквивалентности.
В процессе клинических испытаний лекарства выделяют четыре взаимосвязанные фазы: 1 и 2 -- дорегистрационные; 3 и 4 -- пострегистрационные.
Первая фаза исследования проводятся на ограниченном числе больных (20-50 человек). Цель -- установление переносимости ле-карственного препарата.
Вторая фаза -- на 60-300 больных при наличии основной и контрольной групп и использовании одного или нескольких препара-тов сравнения (эталонов), желательно с одинаковым механизмом действия. Цель -- проведение контролируемого терапевтического (пи-лотного) исследования препарата (определение диапазонов: доза -- режим применения и, если возможно, доза -- эффект) для оптималь-ного обеспечения дальнейших испытаний. Критериями оценки обыч-но служат клинические, лабораторные и инструментальные показатели.
Третья фаза -- на 250-1000 человек и более. Цель -- установить краткосрочный и долгосрочный баланс безопасность -- эффектив-ность лекарственного препарата, определить его общую и относи-тельную терапевтическую ценность; изучить характер встречающих-ся побочных реакций, факторы, изменяющие его действие (взаимо-действие с другими лекарственными препаратами и др.). Испытания должны быть максимально приближенными к предполагаемым ус-ловиям использования данного лекарственного препарата.
Результаты клинического испытания заносятся в индивидуаль-ную стандартную карту каждого больного. В конце испытания полученные результаты суммируются, обрабатываются статисти-чески и оформляются в виде отчета (в соответствии с требованиями ГНЭЦЛС), который заканчивается аргументированными выводами.
Отчет о клинических испытаниях лекарственного препарата на-правляется в ГНЭЦЛС, где подвергается тщательной экспертизе. Ко-нечным результатом экспертизы всех поступивших в ГНЭЦЛС мате-риалов является инструкция по применению лекарственного препара-та, регламентирующая его применение в клинических условиях.
Лекарственный препарат может быть рекомендован к клини-ческому применению в том случае, если он эффективнее известных лекарств аналогичного типа действия; обладает лучшей переносимос-тью по сравнению с известными препаратами (при одинаковой эф-фективности); эффективен при состояниях, когда применение имею-щихся лекарств безуспешно; экономически более выгоден, имеет более простую методику применения или более удобную лекарственную форму; при комбинированной терапии повышает эффективность уже существующих лекарств, не увеличивая их токсичности.
Четвертая фаза (постмаркетинговая) исследований проводится на 2000 и более человек после разрешения лекарственного препарата к медицинскому применению и промышленному производству (после поступления лекарства в аптеку). Основная цель -- сбор и анализ информации о побочных эффектах, оценка терапевтической цен-ности и стратегии назначения нового лекарственного препарата. Исследования в четвертой фазе осуществляются на основе инфор-мации в инструкции по применению препарата.
При проведении клинических испытаний новых лекарственных препаратов важнейшей задачей является обеспечение их качества. Для достижения этой цели осуществляется мониторинг, аудит и инспекция клинических испытаний.
Мониторинг -- деятельность по контролю, наблюдению и про-верке клинического испытания, осуществляемая монитором. Мони-тор является доверенным лицом организатора клинических испыта-ний (спонсора), на которого возлагается обязанность непосредст-венно контролировать ход исследования (соответствие полученных данных данным протокола, соблюдение этических норм и др.), оказывать помощь исследователю в проведении испытания, обеспе-чивать его связь со спонсором.
Аудит -- независимая проверка клинического испытания, кото-рая проводится службами или лицами, не участвующими в нем.
Аудит может проводиться также представителями государствен-ных органов, отвечающих за регистрацию лекарственных препара-тов в стране. В этих случаях аудит называется инспекцией.
Работая параллельно для достижения единой цели, монитор, аудиторы и официальные инспекции обеспечивают необходимое качество клинических испытаний.
При проведении клинических испытаний с участием большого количества пациентов возникает необходимость в оперативной об-работке результатов исследования. С этой целью корпорацией "Pfizer" разработаны новые методы информатики (компьютерная программа "Q-NET" для обработки базы данных, полученных при исследова-нии препарата "Viagra"), позволяющие ознакомиться в течение суток с результатами клинических испытаний с участием 1450 пациентов, которые проводятся в 155 клинических центрах, нахо-дящихся в различных странах. Создание таких программ позволяет сократить до минимума время продвижения новых препаратов на этапе клинических испытаний.
Таким образом, эффективность и безопасность лекарств гаран-тируется:
· испытаниями в условиях клиники;
· постмаркетинговыми клиническими исследованиями при широ-ком медицинском применении лекарств;
· тщательной экспертизой результатов на всех указанных выше этапах.
Наличие комплексной оценки эффективности и безопасности лекарств и экстраполяции результатов на трех этапах позволяет выявить механизмы возможного побочного действия, уровня ток сичности лекарства, а также разработать наиболее оптимальные схемы его применения.
Вырисовывается перспектива комплексного подхода, основанно-го на оптимальном сочетании принципов биофармации, новейших достижений химических и фармацевтических технологий, с широ-ким привлечением клинического опыта к созданию и производству новых лекарственных препаратов. Такой подход к этой проблеме является качественно новым в фармацевтической практике и, оче-видно, позволит раскрыть новые возможности в сложном процессе создания и использования лекарственных препаратов.