Место комбинированной антигипертензивной терапии в современном лечении артериальной гипертонии. Гипотензивная терапия это

Лекарственная терапия ГБ

ГИПОТЕНЗИВНАЯ ТЕРАПИЯ :

1. Антиадренергические средства , преимущественно центрального действия:

ДОПЕГИТ - синонимы:Альдомет, Альфа-метилдофа.Таблетки по 0.25 по 4 раза/день.Повышает активностьальфа-адренорецепторовстволамозга и как следствие снижает симпатическую активность напериферии.Действует преимущественно на ОПСС,в меньшей степени уменьшает сердечный выброс.Механизм действия связанснарушениемсинтеза симпатическихмедиаторов - образуется ложный метилированный медиатор (альфа-метилнорадреналин).Придлительномприменении возможныпобочные эффекты:задержка натрия и воды в организме, увеличение ОЦК,объемная перегрузка сердца,что может привести или усугубить сердечную недостаточность. Поэтому необходима комбинация с салуретиками.Второе осложнение - аллергические реакции, напоминающие системную красную волчанку, дерматиты. Лечение целесообразно начинать с малыхдоз:3табл./сут., постепенно доводядозу до 16 табл./сут.При длительном лечении проводят реакцию Кумбса через каждые 6 месяцев или заменяют препарат.

КЛОФЕЛИН - синонимы: Катапрессан, Гемитон. Таблетки по О.ОООО75г

Производное имидазолина.Действуетнаальфа-2-адренорецепторыголовного мозгаиоказываеттормозное влияние на сосудодвигательный центр продолговатого мозга. Обладает седативным действием. Главным образом снижает ОПСС. Возможно действие и на спинноймозг. Почти нет побочных эффектов,кроме сухости во рту, замедления двигательных реакций. Гипотензивный эффект в целом слабый.Применяют по 1табл./3раза в день.

2. Постганглионарные адреноблокаторы :(группа гуанидина)

ОКТАДИН - синонимы: Изобарин, Офро, Инелин, Гуанидина сульфат.Таблетки по О.О25.

Механизм действия основан на вымывании из гранул нервных окончаний катехоламинов и усиления их утилизации.Один из самых сильнодействующих препаратов.Вотличиеот Резерпина не проникаетчерез гематоэнцефалический барьер.Снижает тонус артериол. Снижает ОПСС и диастолическое давление. Увеличивает количество крови в венозном резервуаре.Уменьшает венозный возврат ксердцу,тем самым уменьшая сердечный выброс. Гипотензивное действие препарата усиливается при переходе в вертикальное положение.Такимобразом можетвозникатьгипотония в ортостазе и при физическойнагрузке. Ортостатический коллапс очень опасен приатеросклерозе.В первыеднилеченияцелесообразноназначатьмалыедозы:25мг/сут. воизбежанииортостатических осложнений.Далее дозупостепенно увеличивают.АД при контроле лечения Октадином необходимо измерять не только лежа,но и стоя.Из-за значительногоколичества осложнений не является препаратом выбора при ГБ.Показаниями кего применению являются стойкая артериальная гипертензия, отсутствие эффекта от других гипотензивных средств.Абсолютно противопоказан при феохромоцитоме.

3. Группа раувольфии (= нейролептикам центрального действия):

РЕЗЕРПИН - синонимы: Рауседил. Ампулы по 1.0, 0.25 мг, Таблетки по 0.1 , 0.25 мг.

Проникает через гематоэнцефалический барьер и действует на уровне ствола мозга и периферических нервных окончаний.Гипотензивный эффект средний.Механизм действия основан на истощении депо катехоламинов. Вызывает дегрануляцию и выделение катехоламинов и далее они (катехоламины) разрушаются в аксоплазме нейронов.В следствии угнетения симпатической нервной системы начинаетпреобладать парасимпатическаясистема,что проявляется симптомами ваготонии: брадикардия, повышение кислотности желудочного сока с увеличением моторики желудка, что может способствовать образованию пептической язвы.Резерпин может также спровоцировать бронхиальную астму, миоз и т.п. Противопоказания: язвенная болезнь, бронхиальная астма, беременность. Начинают лечение с 0.1-0.25 мг/сут. постепенно доводя дозу до 0.3-0.5 мг/сут. Снижение АД происходит постепенно, в течении несколькихнедель,нопри парентеральном или в/в введении Резерпина (обычно при кризах) эффект наступает весьма быстро.

РАУНАТИН - синоним: Раувазан. Таблетки по 0.002.

Слабее резерпина выражено действие на ЦНС.Обладает антиаритмическим действием, т.к. содержит алкалоид аймалин.

4 . бета-адреноблокаторы - блокада адренорецепторов сопровождается уменьшением частоты сердечных сокращений,величины ударного объемаи секреции ренина.При этом устраняются избыточные влияния симпатических нервов на эти процессы,которые регулируются через бета-адренореактивные системы. Особенно широко применяются при начальных стадиях ГБ.Особенностьюпрепаратовэтой группы является хорошая переносимость и отсутствие серьезных осложнений. Бета-рецепторы в различных тканях специфичны,поэтому выделяют бета-1 и бета-2 рецепторы.Активация бета-1-рецепторов приводит к увеличению силы сердечных сокращений, увеличению частоты сокращенийиусилению липолиза в жировых депо.Активация бета-2 рецепторов вызывает гликогенолизвпечениискелетных мышцах,приводит к расширению бронхов,расслаблению мочеточников,гладких мышц сосудов.Механизм действия основан на конкурентнойблокаде рецепторов и стабилизации мембран по типу местных анестетиков.

АНАПРИЛИН - синонимы: Пропранолол, Индерал, Обзидан. Таблетки по 0.01 , 0.04 , 0.1% - 5 мл Применяется наиболее часто, т.к. у него отсутствует симпатомиметическая активность.Угнетает как бета-1,так и бета-2 рецепторы.Вызывает: брадикардию,уменьшает сердечный выброс, блокирует выброс ренина,т.к. в юкстагломерулярном аппарате заложены бета-2 рецепторы.Начальная доза60-80мг/сут.,далееувеличивают до 200 мг/сут. при достижении эффекта - поддерживающую дозу.

ОКСИПРЕНАЛОЛ - синоним:Тразикор. Таблетки по 0.02.Имеет ряд особенностей:обладает антиаритмической активностью, оказываетпреимущественное действие на бета-2 рецепторы.Однако селективность неполная.Гипотензивное действиевыраженослабее, чем у Анаприлина.

Эти препаратыназначаются энтерально,действие проявляется через 30 мин., максимума достигает через 2-3 часа. Гипотензивный эффект развивается медленно и зависит от стадии заболевания. Так при лабильной гипертонии снижение АД наступает уже на 1-3день, нормализация - на 7-10 день.Наиболее четкий эффект наблюдается у больных с исходнойтахикардией.Пригиперкинетическомтипе наблюдаются нарушениягемодинамики.Менеечетко гипотензивный эффект наблюдается при стойкой гипертонии набольшихцифрахи пожилом возрасте.Осложнения бывают редко, однако возможна резкая брадикардия с синаурикулярным блоком и другие нарушения ритма ипроводимости.Бета-адреноблокаторыпротивопоказаныпри бронхиальной астме,бронхитах,при сопутствующей сердечной недостаточности, язвенной болезни и при ряде хронических заболеваний кишечника.Осторожно назначать при исходнойбрадикардиии нарушениях ритма. Оптимально сочетание с салуретиками и миотропными спазмолитиками.

5. Диуретики -наиболее распространенным при ГБ является применение натрийуретических препаратов (салуретики).

ГИПОТИАЗИД -синоним: Дихлотиазид. Таблетки по 0.025 , 0.1.

Оказывает значительное гипотензивное действие при ГБ.Снижении АД связано с диуретическим эффектом,уменьшениемОЦК,вследствие чего уменьшается сердечный выброс.Иногда при приеме Гипотиазида, как рефлекторная реакция на уменьшение ОЦКвозникаеттахикардия иувеличиваетсяОПСС.Померелечениянормализуется электролитический градиентсосудистойстенки,уменьшаетсяее отек, снижаетсяее чувствительность к катехоламинам и ангиотензину, увеличивается потеря калия с мочой. Дозу подбирают индивидуально.

ФУРОСЕМИД - синоним: Лазикс. Таблетки по 0.04 , 1% - 2 мл. Сильнодействующий диуретик.Действие после приема начинаетсяв среднем через30мин..Особенно быстро действует препарат при внутривенном введении - через 2-4 мин. Механизм действия основан на угнетении обратного всасывания натрия и воды. Натрий начинает выходить из сосудистой стенки,т.к.выводитсяпреимущественно внутриклеточный натрий. Всегда теряются ионы калия с мочой, поэтому необходимо назначать препараты калия иликомбинироватьс калийсберегающими диуретиками. Лазикс вызывает умеренный и непродолжительный гипотензивный эффект,поэтому препарат мало пригоден для длительного применения.Используют чаще при кризах. При длительном применении салуретики могут спровоцировать подагруи скрытую гипергликемиюпревратитьвявную,такжеувеличивает свертываемость крови (появляется склонность к тромбозам).

КЛОПАМИД - синонимы: Бринальдикс. Таблетки по 0.02.

Механизм действиятотже,но в отличие от Фуросемида обладает более длительным действием - около 20 часов.

ТРИАМТЕРЕН - синоним: Птерофен. Капсулы по 0.05.

Активный диуретик, вызывающий активное выведение натрия без увеличения выведения калия, т.к. угнетает секрецию калия в дистальных канальцах нефрона. Сочетают с препаратами, вызывающими потерю калия.

СПИРОНОЛАКТОН - синонимы: Верошпирон, Альдактон. Таблетки по 0.025.

Близок поструктуре к альдостерону и блокирует его действие путем конкурентного взаимодействия.Ослабляет явлениявторичного гиперальдостеронизма, развивающиесявпоздних стадиях ГБ и при симптоматических гипертензиях,а также при лечении тиазидами(гипотиазид).Применяюттольковсочетании с салуретиками по 75-100 мг/сут. Курсами по 4-6 недель. Потенциирует действие симпатолитиков. Особенно эффективен при повышенной секреции альдостерона и низкой активности ренина в плазме.

6. Миотропные средства :

АПРЕССИН - синоним: Гидролазин. Таблетки по 0.01 , 0.025.

Оказывает непосредственное влияние на гладкую мускулатуруартериол. Подавляетактивностьряда ферментов в сосудистой стенке, что приводит к падению ее тонуса. Понижает преимущественно диастолическое давление.Начинают с доз 10-20 мг/3 раза в день. Далее разовую дозу увеличивают до 20-50 мг. Применяют только в сочетании с другими средствами. Особенно показан при брадикардии и малом сердечном выбросе (гипокинетический тип кровообращения). Рационально сочетание Апрессина с Резерпином (Адельфан) + Гипотиазид. Хорошо комбинируется с бета-блокаторами -этоодна из лучших комбинаций для больных со стойкой гипертензией.Побочные действия: тахикардия,усиление стенокардии, пульсирующие головные боли, покраснение лица.

ДИБАЗОЛ - Таблетки по 0.04 и 0.02, ампулы 1% 1мл. Сходен по действию с папаверином.Снижает ОПСС, улучшает почечный кровоток, нет побочных эффектов.

ПАПАВЕРИН - Таблетки по 0.04 и 0.02, ампулы 2% 2мл. Эффекты те же, что у Дибазола. Из побочных эффектов возможны:желудочковая экстрасистолия, атриовентрикулярная блокада.

МИНОКСЕДИЛ - синоним: Працезин 0.01.

ДИАЗОКСИД - синоним: Гиперстат 50 мг.

НИТРОПРУССИД НАТРИЯ - ампулы по 50 мг

ДЕПРЕССИН:Гипотиазид 10 мг

Резерпин 0.1мг

Дибазол 0.02мг

Нембутал 0.05 мг

ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРТОНИЧЕСКИХ КРИЗОВ:

Обязательна госпитализация,

Дибазол 1% до 10.0 мл в/в

Рауседил 1 мг в/в или в/в на изотоническом растворе

Лазикс 1% до 4.0 в/в

Многим больным помогают нейролептики :

Аминазин 2.5%1.0 в/м

Дроперидол от 0.25 до4.0 в/м или медленно в/в.

При отсутствии эффекта назначают ганглиоблокаторы : (при их применении надо всегда иметь под рукой Мезатон!!!)

Пентамин 5%1.0 в/м или в/в капельно

Бензогексоний 2.5%1.0 в/м

Необходимо следить,чтобы снижение АД не было очень резким, что может привести к коронарной или цереброваскулярнойнедостаточности.

Клонидин

Гемитон 0.01 - 1.0 в/м или медленно в/в на 20 мл изотонического раствора

Допегит внутрь до 2.0 г/сут. при затяжных кризах

Метилдофа

Тропафен 1%1.0 на 20 мл изотонического раствора в/в медленно или в/м при симпатоадреналовых кризах

Нитропруссид натрия 0.1 на глюкозе в/в капельно

При симптомах энцефалопатии, связанной с отеком мозга :

Магния сульфат 25% 10.0 в/м

Осмодиуретики: 20% раствор Маннитола в изотоническом растворе

Хлорид кальция 10%5.0 в/в при остановке дыхания от введения Магнезии

При сердечной форме :

Папаверин 2% 2.0

Бета-блокаторы

Рауседил 0.25% 1.0

Ганглиоблокаторы - на крайний случай

Арфонад - для создания управляемой гипотонии, эффект на конце иглы, применять только в стационаре

При отеке легких с апоплексическим вариантом :

Кровопускание - лучший метод по 500 мл. Обязательно пунктировать вену толстой иглой, т.к. при этом резко повышена коагуляционная способность крови.

Медикаментозное лечение гипертонической болезни показано всем больным с артериальным давлением выше, чем 160/100 мм рт. ст., а также тогда, когда мероприятия по модификации образа жизни не привели к нормализации показателей давления и оно сохраняется выше, чем 140/90 мм рт. ст. Препаратов, понижающих артериальное давление, очень много. В зависимости от состава и механизма действия они разделены на группы и даже подгруппы.

Данные лекарственные средства называют антигипертензивными, или гипотензивными. Предлагаем вашему вниманию обзор препаратов для понижения артериального давления.

Принципы медикаментозного лечения гипертонической болезни

Препараты, снижающие давление, при гипертонической болезни необходимо принимать не курсами, а пожизненно.

Прежде, чем рассмотреть отдельно каждую из групп препаратов, поговорим вкратце об основных принципах медикаментозного лечения эссенциальной гипертензии, или гипертонической болезни.

1. Препараты, понижающие артериальное давление, должны приниматься пациентом непрерывно на протяжении всей жизни.
2. Гипотензивное средство должно быть назначено исключительно врачом. Выбор его зависит от индивидуальных особенностей течения болезни определенного пациента, от наличия или отсутствия недостаточности венечных сосудов сердца или аритмии, типа гемодинамики, поражения органов-мишеней, наличия или отсутствия факторов риска болезней сердца и сосудов, сопутствующей патологии и, наконец, от переносимости данного лекарственного препарата больным.
3. Лечение начинают с минимально возможной дозы препарата, таким образом оценивают реакцию на него организма больного и уменьшают выраженность возможных побочных эффектов. Если лекарственное средство переносится хорошо, однако снижения давления до желаемых цифр не отмечается, то дозу препарата увеличивают, но не сразу до максимально возможной, а постепенно.
4. Быстро снижать артериальное давление недопустимо: это может привести к ишемическим повреждениям жизненно-важных органов. Особенно этот пункт актуален для пациентов пожилого и старческого возраста.
5. Препараты длительного действия принимают один раз в день. Именно таким средствам следует отдавать предпочтение, поскольку при приеме их суточные колебания артериального давления выражены в меньшей степени, плюс пациенту проще принять 1 таблетку утром и забыть о ней до завтра, чем принимать 3 раза в день, периодически пропуская приемы по собственной невнимательности.
6. Если при приеме минимальной или средней терапевтической дозы препарата, содержащего лишь одно действующее средство, желаемого эффекта не наступает, не следует увеличивать дозу до максимума: правильнее (эффективнее) будет добавить к первому препарату небольшую дозу гипотензивного средства другой группы (с иным механизмом действия). Таким образом не только обеспечится более быстрый гипотензивный эффект, но и побочные реакции обоих препаратов сведутся к минимуму.
7. Существуют препараты, содержащие сразу несколько действующих гипотензивных средств из разных групп. Пациенту гораздо удобнее принять такой препарат, нежели 2 или 3 отдельных таблетки.
8. Если эффект от проводимого лечения отсутствует вовсе или же оно плохо переносится больным (побочные эффекты ярко выражены и причиняют пациенту неудобства), не следует комбинировать данный препарат с другим или, тем более, увеличивать его дозу: правильнее будет отменить этот препарат и перейти к лечению лекарственным средством другой группы. Благо, выбор гипотензивных средств достаточно велик, и, методом проб и ошибок, каждому конкретному больному все-таки удастся подобрать адекватную, эффективную антигипертензивную терапию.

Классификация гипотензивных препаратов

Препараты, применяемые с целью снижения артериального давления можно разделить на 2 большие группы:
I. Препараты первой линии. Являются препаратами выбора при лечении гипертонической болезни. Подавляющему числу пациентов-гипертоников рекомендовано назначать именно их. Эта группа включает в себя еще 5 групп лекарственных средств:

• ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (сокращенно – иАПФ);
• диуретики, или мочегонные препараты;
• ингибиторы рецепторов ангиотензина II;
• β-адреноблокаторы, или β-блокаторы;
• антагонисты кальция.

II. Препараты второй линии. Для продолжительного лечения эссенциальной гипертензии используются лишь у отдельных классов пациентов, например, у женщин, или же у лиц с невысоким уровнем доходов, которые по финансовым причинам не могут позволить себе приобретение препаратов первой линии. К этим препаратам относятся:

• α-адреноблокаторы;
• алкалоиды раувольфии;
• α2-агонисты центрального действия;
• вазодилататоры прямого действия.

Рассмотрим каждую из указанных групп отдельно.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, или иАПФ

Группа наиболее эффективных гипотензивных препаратов. Снижение артериального давления при приеме этих лекарственных средств происходит за счет расширения сосудов: общее периферическое сопротивление их уменьшается, а следовательно, снижается и давление. На величину сердечного выброса и частоту сокращений сердца иАПФ практически не влияют, поэтому широко применяются и при сопутствующей хронической сердечной недостаточности.

Уже после приема первой дозы препарата этой группы пациент отмечает снижение артериального давления. При применении его на протяжении нескольких недель гипотензивный эффект усиливается и, достигнув максимума, стабилизируется.

Побочные реакции на иАПФ отмечаются достаточно редко и проявляются в основном навязчивым сухим кашлем, нарушением вкуса и признаками гиперкалиемии (повышения уровня калия в крови). Редко отмечаются реакции гиперчувствительности на иАПФ в виде ангионевротического отека.

Поскольку иАПФ выводятся преимущественно почками, при тяжелой у больного дозу этих препаратов следует снизить. Противопоказаны препараты данной группы в период беременности, в случае двустороннего стеноза почечных артерий, а также при гиперкалиемии.

Основными представителями класса ингибиторов АПФ являются:

• эналаприл (Энап, Берлиприл, Ренитек) – суточная доза препарата колеблется в пределах 5-40 мг в 1-2 приема;
• каптоприл – принимается в дозе 25-100 мг в сутки за 2-3 приема;
• квинаприл (Аккупро) – суточная доза составляет 10-80 мг в 1-2 приема;
• лизиноприл (Лоприл, Диротон, Витоприл) – рекомендовано принимать по 10-40 мг в сутки, кратность приема – 1-2 раза;
• моэксиприл (Моэкс) – 7.5-30 мг суточная доза, кратность приема – 1-2 раза; стоит отметить, что этот препарат – один из иАПФ, рекомендованных для приема лицами с тяжелой степенью хронической почечной недостаточности;
• периндоприл (Пренеса, Престариум) – суточная доза составляет 5-10 мг в 1 прием;
• рамиприл (Тритаце, Амприл, Хартил) – суточная доза 2.5-20 мг в 1-2 приема;
• спираприл (Квадроприл) – принимается в дозе 6 мг 1 раз в сутки;
• трандолаприл (Гоптен) – принимается в дозе 1-4 мг 1 раз в день;
• фозиноприл (Фозикард) – принимают по 10-20 мг 1-2 раза в день.

Мочегонные препараты, или диуретики

Как и иАПФ, широко применяются в лечении гипертонической болезни. Эти препараты увеличивают объем выделяемой мочи, в результате чего уменьшается объем циркулирующей крови и внеклеточной жидкости, снижается сердечный выброс и расширяются сосуды, – все эти механизмы в результате обеспечивают снижение артериального давления. Стоит отметить, что на фоне приема диуретиков возможно развитие .

Мочегонные препараты зачастую используются в составе комбинированной терапии гипертонической болезни: они выводят из организма лишнюю воду, которая задерживается при приеме многих других гипотензивных средств. Противопоказаны они при .

Диуретики также можно разделить на несколько групп.
1. Тиазидные диуретики. Наиболее часто применяются с именно гипотензивной целью. Как правило, рекомендуются низкие дозировки. Неэффективны при выраженной почечной недостаточности, которая одновременно является противопоказанием к их приему. Наиболее часто из тиазидных диуретиков применяется гидрохлортиазид (Гипотиазид). Суточная доза этого препарата составляет 12.5-50 мг, кратность приема – 1-2 раза в сутки.
2. Тиазидоподобные диуретики. Наиболее ярким представителем этой группы лекарственных средств является индапамид (Индап, Арифон, Равел-SR). Принимают его, как правило, по 1.25-2.5-5 мг 1 раз в сутки.
3. Петлевые диуретики. Существенной роли препараты данной группы в лечении гипертонической болезни не играют, однако в случае сопутствующей или почечной недостаточности у гипертоника являются препаратами выбора. Нередко применяются в острых состояниях. Основными петлевыми диауретиками являются:

• фуросемид (Лазикс) – суточная доза этого препарата составляет от 20 до 480 мг в зависимости от степени тяжести болезни, кратность приема – 4-6 раз в сутки;
• торасемид (Трифас, Торсид) – принимают в дозе 5-20 мг два раза в сутки;
• этакриновая кислота (Урегит) – суточная доза колеблется в диапазоне 25-100 мг в два приема.

4. Калийсберегающие диуретики. Оказывают слабый гипотензивный эффект, а также выводят из организма небольшое количество натрия, сохраняя калий. Самостоятельно для лечения гипертонической болезни применяются редко, чаще – в комбинациях с препаратами других групп. Не применяются при . Наиболее яркими представителями данного класса являются следующие калийсберегающие диуретики:

• спиронолактон (Верошпирон) – суточная доза препарата составляет 25-100 мг, кратность приема – 3-4 раза в сутки;
• триамтерен – принимают по 25-75 мг 2 раза в сутки.

Ингибиторы рецепторов ангиотензина II

Второе название препаратов данной группы – сартаны. Это сравнительно новый класс гипотензивных лекарственных средств, отличающихся высокой эффективностью. Обеспечивают эффективный 24-часовой контроль артериального давления при приеме препарата 1 раз в сутки. У сартанов отсутствует наиболее частый побочный эффект ингибиторов АПФ – сухой надсадный кашель, поэтому пи непереносимости иАПФ, как правило, заменяют их на сартаны. Противопоказаны препараты данной группы при беременности, двустороннем стенозе почечных артерий, а также при гиперкалиемии.

Основными представителями сартанов являются:

• ирбесартан (Ирбетан, Конвериум, Апровель) – рекомендовано принимать по 150-300 мг 1 раз в сутки;
• кандесартан (Кандесар, Касарк) – принимают в дозе 8-32 г 1 раз в сутки;
• лозартан (Лозап, Лориста) – суточная доза препарата 50-100 мг в 1 прием;
• телмисартан (Прайтор, Микардис) – рекомендованная суточная доза 20-80 мг, в 1 прием;
• валсартан (Вазар, Диован, Вальсакор) – принимают в дозе 80-320 мг в сутки за 1 прием.

β-адреноблокаторы

Бета-блокаторы особенно показаны лицам, у которых гипертоническая болезнь сочетается с тахикардией.

Снижают артериальное давление за счет блокирующего воздействия на β –адренорецепторы: уменьшается сердечный выброс и активность ренина в плазме крови. Особенно показаны при артериальной гипертензии, сочетающейся со стенокардией и некоторыми видами . Поскольку одним из эффектов β-блокаторов является снижение частоты сердечных сокращений, эти препараты противопоказаны при брадикардии.
Препараты этого класса делят на кардиоселективные и некардиоселективные.

Кардиоселективные β-адреноблокаторы действуют исключительно на рецепторы сердца и сосудов, а на другие органы и системы воздействия не оказывают.
К препаратам данного класса относят:

• атенолол (Атенол, Тенолол, Тенобене) – суточная доза данного препарата составляет 25-100 мг, кратность приема – два раза в сутки;
• бетаксолол (Бетак, Бетакор, Локрен) – принимают в дозе 5-40 мг один раз в сутки;
• бисопролол (Конкор, Коронал, Бипрол, Бикард) – принимают в дозе 2.5-20 мг в сутки за один прием;
• метопролол (Беталок, Корвитол, Эгилок) – рекомендованная суточная доза препарата составляет 50-200 мг в 1-3 приема;
• небиволол (Небилет, Небилонг, Небивал) – принимают по 5-10 мг один раз в сутки;
• целипролол (Целипрол) – принимают по 200-400 мг один раз в сутки.

Кардионеселективные β-адреноблокаторы воздействуют на рецепторы не только сердца, но и других внутренних органов, поэтому они противопоказаны при ряде патологических состояний, таких, как , хроническое обструктивное заболевание легких, перемежающаяся хромота.

Наиболее часто используемыми представителями данного класса лекарственных средств являются:

• пропранолол (Анаприлин) – принимается по 40-240 мг в сутки в 1-3 приема;
• карведилол (Кориол, Медокардил) – суточная доза препарата составляет 12.5-50 мг, кратность приема – 1-2 раза в сутки;
• лабеталол (Абетол, Лабетол) – рекомендовано принимать по 200-1200 мг в сутки, разделив дозу на 2 приема.

Антагонисты кальция

Хорошо снижают артериальное давление, однако в силу механизмов своего действия могут оказывать весьма серьезные побочные эффекты.

1. Производные фенилалкиламина. Верапамил (Финоптин, Изоптин, Вератард) – рекомендовано принимать в дозе 120-480 мг в сутки в 1-2 приема; может вызвать брадикардию и атрио-вентрикулярную блокаду.
2. Производные бензотиазепина. Дилтиазем (Алдизем, Диакордин) – суточная доза его равна таковой верапамила и составляет 120-480 мг в 1-2 приема; вызывает брадикардию и АV-блокаду.
3. Производные дигидропиридина. Оказывают выраженный сосудоросширяющий эффект. Могут вызывать , ускорение частоты сокращений сердца, . Основные представители данного класса антигонистов кальция следующие:

• амлодипин (Азомекс, Амло, Аген, Норваск) – суточная доза препарата составляет 2.5-10 мг в один прием;
• лацидипин (Лаципил) – принимают по 2-4 мг в сутки за один прием;
• лерканидипин (Занидип, Леркамен) – принимают по 10-20 мг один раз в сутки;
• нифедипин (ретардные – длительного действия – формы: Коринфар ретард, Нифекард-XL, Никардия) – принимают по 20-120 мг в сутки за один прием;
• фелодипин (Фелодип) – суточная доза препарата составляет 2.5-10 мг в один прием.

Комбинированные препараты

Нередко гипотензивные лекарственные средства первого ряда входят в состав комбинированных препаратов. Как правило, она содержат 2, реже – 3 действующих вещества, относящихся к разным классам, а значит, снижающих артериальное давление разными путями.

Приведем примеры таких препаратов:

• Триампур – гидрохлортиазид + триамтерен;
• Тонорма – атенолол + хлорталидон + нифедипин;
• Каптопресс – каптоприл + гидрохлортиазид;
• Энап-Н – эналаприл + гидрохлортиазид;
• Липразид – лизиноприл + гидрохлортиазид;
• Вазар-Н – валсартан + гидрохлортиазид;
• Зиак – бисопролол + гидрохлортиазид;
• Би-Престариум – амлодипин + периндоприл.

α-адреноблокаторы

В настоящее время применяются сравнительно редко, как правило, в комбинации с препаратами 1-й линии. Основным весьма серьезным недостатком лекарственных средств данной группы является то, что длительный прием их увеличивает риск развития сердечной недостаточности, острых нарушений мозгового кровообращения (инсультов) и внезапной смерти. Однако у α-блокаторов есть и положительное свойство, отличающее их от других препаратов: они улучшают показатели обмена углеводов и липидов, из-за чего являются препаратами выбора для лечения гипертонической болезни у лиц с сопутствующим сахарным диабетом и дислипидемиями.

Основными представителями лекарственных средств данного класса являются:

• празозин - принимают его по 1-20 мг 2-4 раза в сутки; для этого препарата характерен эффект 1-й дозы: резкое снижение артериального давления уже после первого приема;
• доксазозин (Кардура, Зоксон) – рекомендованная доза – 1-16 мг 1 раз в сутки;
• теразозин (Корнам, Альфатер) – 1-20 мг в сутки за 1 прием;
• фентоламин – по 5-20 мг в сутки.

Препараты раувольфии

Оказывают хороший гипотензивный эффект (развивается примерно через 1 неделю регулярного приема препарата), однако имеют множество побочных эффектов, таких, как сонливость, депрессия, кошмарные сны, бессонница, сухость во рту, чувство тревоги, брадикардия, бронхоспазм, ослабление потенции у мужчин, рвота, аллергические реакции, . Конечно, эти препараты стоят дешево, поэтому многие пожилые гипертоники продолжают их принимать. Однако среди препаратов 1-й линии тоже есть финансово доступные большинству больных варианты: следует по возможности принимать их, а от препаратов раувольфии постепенно отказаться. Противопоказаны эти лекарственные средства при выраженном , эпилепсии, паркинсонизме, депрессии, брадикардии и тяжелой степени сердечной недостаточности.
Представителями препаратов раувольфии являются:

• резерпин – рекомендовано принимать по 0.05-0.1-0.5 мг 2-3 раза в день;
• раунатин – принимают по схеме, начиная с 1 таблетки (2 мг) в сутки на ночь, увеличивая каждый день дозу на 1 таблетку, доводя до 4-6 таблеток в день.

Чаще применяют комбинации этих препаратов:

• Адельфан (резерпин + гидралазин + гидрохлортиазид);
• Синепрес (резерпин + гидралазин + гидрохлортиазид +хлорид калия);
• Неокристепин (резерпин + дигидроэргокристин + хлорталидон).

Центральные агонисты α2-рецепторов

Препараты данной группы снижают артериальное давление путем воздействия на центральную нервную систему, снижая симпатическую гиперактивность. Могут вызывать достаточно серьезные побочные эффекты, однако в определенных клинических ситуациях являются незаменимыми, например, препарат метилдопа при артериальной гипертензии у беременных. Побочные эффекты центральных агонистов α2-рецепторов обусловлены их воздействием на ЦНС – это сонливость, снижение внимания и скорости реакций, заторможенность, депрессия, слабость, утомляемость, головная боль.
Основными представителями лекарственных средств данной группы являются:

• Клонидин (Клофелин) – применяют по 0,75-1,5 мг 2-4 раза в день;
• Метилдопа (Допегит) – разовая доза составляет 250-3000 мг, кратность приема – 2-3 раза в день; препарат выбора для лечения артериальной гипертензии у беременных.

Вазодилататоры прямого действия

Обладают мягким гипотензивным действием за счет умеренного расширения сосудов. Более эффективны в форме инъекций, нежели при пероральном приеме. Главным минусом этих препаратов является то, что они вызывают синдром «обкрадывания» – грубо говоря, нарушают кровоснабжение головного мозга. Это ограничивает их прием у лиц, страдающих атеросклерозом, а это – основная масса больных с высоким давлением.
Представителями данной группы препаратов являются:

• бендазол (Дибазол) – внутрь применяют по 0,02-0,05 г 2-3 раза в сутки; чаще используют внутримышечно и внутривенно для быстрого снижения артериального давления – по 2-4 мл 1% раствора 2-4 раз в сутки;
• гидралазин (Апрессин) – начальная доза – 10-25 мг 2-4 раза в сутки, средняя терапевтическая – 25-50 г в сутки в 4 приема.

Лекарственные средства для лечения гипертензивных кризов

С целью лечения неосложненных , давление рекомендовано снижать не сразу, а постепенно, в течение 1-2 суток. Исходя из этого, препараты назначаются в форме таблеток.

• Нифедипин – применяют внутрь или под язык (такой способ введения по эффективности приравнивают к внутривенному) по 5-20 мг; при приеме внутрь эффект наступает через 15-20 минут, при сублингвальном же – уже через 5-10 минут; возможно появление таких побочных эффектов, как головная боль, выраженная гипотензия, тахикардия, покраснение кожи лица, симптомы стенокардии;
• Каптоприл – применяют по 6.25-50 мг под язык; действовать начинает через 20-60 минут;
• Клонидин (Клофелин) – принимают внутрь по 0.075-0.3 мг; эффект наблюдается уже через полчаса-час; из побочных эффектов следует отметить эффект седации, сухость во рту; стоит соблюдать осторожность, применяя этот препарат у больных с ;
• Нитроглицерин – рекомендованная доза – по 0.8-2.4 мг сублингвально (под язык); гипотензивный эффект наступает быстро – уже через 5-10 минут.

При лечении осложненных гипертензивных кризов пациенту назначают внутривенные инфузии (вливания) препаратов. При этом осуществляют постоянный контроль артериального давления. Большинство препаратов, применяемых с данной целью, начинают действовать уже через несколько минут после введения. Как правило, используют следующие лекарственные средства:

• Эсмолол – вводят внутривенно капельно; начало действия отмечают уже через 1-2 минуты после начала инфузии, продолжительность действия составляет 10-20 минут; является препаратом выбора при расслаивающей аневризме аорты;
• Нитропруссид натрия – применяют внутривенно капельно; эффект отмечается сразу же после начала инфузии, продолжается – 1-2 минуты; на фоне введения препарата возможно появление тошноты, рвоты, а также резкое снижение артериального давления; следует соблюдать осторожность, используя нитропруссид натрия у лиц с азотемией или высоким внутричерепным давлением;
• Эналаприлат – вводят внутривенно по 1.25-5 мг; гипотензивный эффект начинается через 13-30 минут после инъекции и продолжается он в течение 6-12 часов; особенно эффективен данный препарат при острой недостаточности левого желудочка;
• Нитроглицерин – вводят внутривенно капельно; эффект развивается через 1-2 минуты после инфузии, продолжительность действия – 3-5 минут; на фоне инфузии часто возникает интенсивная головная боль, тошнота; прямым показанием к применению данного препарата являются признаки ишемии сердечной мышцы;
• Пропранолол – вводят внутривенно капельно, эффект развивается через 10-20 минут и продолжается в течение 2-4 часов; особо эффективен данный препарат при остром коронарном синдроме, а также в случае расслаивающей аневризмы аорты;
• Лабеталол – вводят внутривенно струйно по 20-80 мг каждые 5-10 минут или же внутривенно капельно; снижение артериального давления отмечается после 5-10 минут, продолжительность эффекта – 3-6 часов; на фоне приема препарата возможно резкое снижение давления, тошнота, бронхоспазм; противопоказан он в случае острой сердечной недостаточности;
• Фентоламин – вводят внутривенно по 5-15 мг, эффект отмечается уже через 1-2 минуты и продолжается в течение 3-10 минут; возможно появление тахикардии, головной боли, а также покраснение лица; особенно показан данный препарат при гипертензивном кризе на фоне опухоли надпочечников – феохромоцитомы;
• Клонидин – внутривенно вводят по 0.075-0.3 мг, эффект развивается через 10 минут; из побочных эффектов следует отметить тошноту и головную боль; возможно развитие толерантности (нечувствительности) к препарату.

Поскольку осложненные гипертензивные кризы зачастую сопровождаются задержкой в организме жидкости, лечение их следует начинать с внутривенного струйного введения диуретика – фуросемида или торасемида в дозе 20-120 мг. Если же криз сопровождается усиленным мочеотделением или выраженной рвотой, мочегонные препараты не показаны.
В Украине и России при гипертензивном кризе зачастую вводят такие препараты, как магния сульфат (в народе – Магнезия), папаверин, дибазол, эуфиллин и подобные. Большинство их не оказывают желаемого эффекта, снижения артериального давления до определенных цифр, а, наоборот, приводят к рикошетной гипертензии: повышению давления.

К какому врачу обратиться

Осложненные гипертензивные кризы требуют инфузионного введения снижающих давление препаратов.

Для назначения антигипертензивной терапии необходимо обратиться к терапевту. Если заболевание обнаружено впервые или оно с трудом поддается лечению, терапевт может направить пациента к кардиологу. Дополнительно всех больных с гипертонией осматривают невролог и офтальмолог для исключения поражения этих органов, а также проводится УЗИ почек для исключения вазоренальной или ренальной вторичной гипертонии.

Для цитирования: Карпов Ю.А., Старостин И.В. Комбинированная антигипертензивная терапия:современное состояние // РМЖ. 2012. №25. С. 1283

Повышение уровня артериального давления (АД) является результатом сложного взаимодействия генетических факторов и факторов окружающей среды, ведущего к активации и/или подавлению систем регуляции АД. Сложность механизмов, обеспечивающих контроль АД, о которой впервые заговорил Ирвин Пэйдж (Irvine Page), существенным образом влияет на различия в индивидуальной чувствительности к антигипертензивной терапии . Огромное число вариантов артериальной гипертензии (АГ) делает практически невозможным, за малым исключением, определение конкретного варианта повышения АД в повседневной практике врача, который принимает решение о выборе лечения.

АГ является гемодинамическим нарушением по определению, и рост периферического сосудистого сопротивления - отличительная гемодинамическая особенность повышенного уровня АД. Понимание этого факта привело к открытию и разработке специального класса вазодилататоров с целенаправленным механизмом действия, хотя многие из ранее используемых антигипертензивных средств также обладали вазодилатирующим действием, например, за счет блокады активности симпатической нервной системы. Первым неспецифическим вазодилататором был гидралазин, за ним последовали вазодилататоры, блокирующие кальциевые каналы гладкомышечных клеток сосудов (антагонисты кальция - АК), постсинаптические α-адренорецепторы периферических нейронов симпатической нервной системы (α-блокаторы) и блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов к ангиотензину (БРА); наконец, последними появились прямые ингибиторы ренина (ПИР).
Вазодилатирующий эффект присущ и тиазидным диуретикам (ТД), которые, уменьшая содержание натрия в гладкомышечных клетках сосудов, уменьшают их чувствительность к вазопрессорам - катехоламинам и др. При использовании антигипертензивных средств в разнородной популяции больных АГ селективность действующих веществ и другие их особенности приводят к непредсказуемому снижению АД у каждого конкретного больного. Например, назначение иАПФ больному с гиперактивацией РААС вследствие стеноза почечной артерии приведет к значительному снижению АД и нарушению функции почек . В свою очередь, назначение иАПФ пожилым людям и лицам негроидной расы (у которых в большинстве случаев отмечается пониженный уровень активности РААС) приведет лишь к небольшому снижению АД . Чаще всего «фенотип» АГ у конкретного больного остается неуточненным.
В недавно проведенном метаанализе 354 плацебо-контролируемых исследований различных режимов антигипертензивной монотерапии у специально не отбиравшихся больных АГ (n=56 000) показано среднее снижение (скорректированное с учетом плацебо) систолического АД на 9,1 мм рт.ст. и диастолического АД - на 5,5 мм рт.ст. . За этими средними значениями скрывается большой разброс индивидуальных реакций на антигипертензивную терапию - от снижения САД на 20-30 мм рт.ст. и до полного отсутствия эффекта, а иногда - даже некоторого повышения АД .
Второй фактор, определяющий индивидуальную реакцию на антигипертензивную монотерапию, - индивидуальные различия систем контррегуляции АД, активируемых в ответ на снижение его уровня. В некоторых случаях подобная реакция может полностью компенсировать снижение АД. Таким образом, использование антигипертензивной монотерапии далеко не всегда дает удовлетворительный результат. Каким должен быть следующий шаг в подобной ситуации? Следует ли увеличить дозу, заменить препарат или использовать комбинацию антигипертензивных средств?
Обоснование применения
комбинированной антигипертензивной терапии
Основание для использования комбинированной терапии при АГ достаточно очевидно. Во-первых, в отличие от назначаемой вслепую монотерапии сочетание препаратов, действующих на разные системы регуляции АД, значительно повышает вероятность его эффективного снижения. Во-вторых, назначение комбинации препаратов можно расценивать как попытку заблокировать активацию контррегуляторных систем, противодействующих снижению АД на фоне применения монотерапии (рис. 1).
В-третьих, значительная часть популяции больных АГ страдает так называемой умеренной или выраженной АГ (2-й стадии) , к этой группе можно отнести больных с систолическим АД более 160 мм рт.ст. и/или диастолическим АД более 100 мм рт.ст., что составляет около 15-20% от всех больных АГ. Именно данные больные находятся в группе наиболее высокого риска сердечно-сосудистых событий. Повышение АД на каждые 20 мм рт.ст. удваивает риск подобных событий.
Риск АГ увеличивается с возрастом, причем также возрастает и доля больных с АГ 2-й стадии. С возрастом связано и повышение доли больных с изолированной систолической АГ, которая является причиной потери эластичности сосудов и росте сосудистого сопротивления.
Несмотря на некоторые различия в рекомендациях, в части из них комбинированное лечение относится к терапии первого ряда, правда, лишь при определенных условиях. Подобное место комбинированной терапии является закономерным ввиду рисков тяжелой АГ, признания неизбежности использования двойной (а иногда и тройной) терапии для достижения целевых значений АД менее 140/90 мм рт.ст. и необходимости быстро снизить АД до более приемлемого уровня для снижения имеющихся рисков.
При систолическом АД, превышающем целевые значения на 20 мм рт.ст., и/или диастолическом АД, превышающем целевые значения на 10 мм рт.ст., Объединенный национальный комитет по профилактике, диагностике и лечению высокого АД США (JNC-7) рекомендует начинать антигипертензивную терапию с комбинации из двух препаратов. Подобные рекомендации содержатся и в последних российских рекомендациях, причем рекомендация по применению комбинированной антигипертензивной терапии первого ряда распространяется и на больных с более низкими уровнями АД, имеющих множественные факторы риска, повреждение органов-мишеней, сахарный диабет, заболевания почек или ассоциированные сердечно-сосудистые заболевания .
Существуют опасения, что применение более чем одного антигипертензивного препарата в начале лечения может в ряде случаев спровоцировать клинически значимую гипотонию и повысить риск коронарных событий. Анализ исследований по лечению АГ предоставил некоторые доказательства существования J-образной связи между снижением АД и сердечно-сосудистым риском, однако, по всей видимости, это относится к больным из группы высокого риска, в том числе при наличии известной ИБС, когда выраженное снижение АД может привести к ухудшению перфузии миокарда . Больные с неосложненной АГ низкие значения АД переносят удовлетворительно, как, например, в исследовании Systolic hypertension in Elderly («Систолическая гипертензия у пожилых»), где в группе активного лечения удалось снизить систолическое АД до 60 мм рт.ст. . Продолжающиеся исследования, спланированные для сравнения начала антигипертензивной терапии с двойной и последовательной монотерапией, позволят оценить безопасность нового подхода.
В-четвертых, по сравнению с монотерапией комбинированная терапия позволяет добиться снижения вариабельности АД . Дополнительный анализ нескольких рандомизированных исследований показал, что вариабельность систолического АД от визита к визиту является сильным и независимым от среднего АД предиктором инфаркта миокарда и инсульта . Обращает на себя внимание, что наибольшую эффективность в уменьшении подобной вариабельности АД и риска инсульта проявили АК и диуретики. β-блокаторы, наоборот, дозозависимым образом увеличивали вариабельность систолического АД и показали наименьшую эффективность в профилактике инсульта. Добавление АК или, в меньшей степени, диуретика к ингибитору РААС снижает вариабельность систолического АД, что является дополнительным аргументом в поддержку комбинированной терапии.
Комбинации препаратов
Существует 7 классов антигипертензивных препаратов, каждый из которых включает по несколько представителей, поэтому существует большое количество комбинаций (табл. 1). Ниже будут представлены комбинации в соответствии с их делением на рациональные (предпочтительные), возможные (приемлемые) и неприемлемые или неэффективные. Отнесение комбинации к той или иной группе зависит от данных по исходам, антигипертензивной эффективности, безопасности и переносимости.
Рациональные (предпочтительные) комбинации
Ингибиторы РААС и диуретики. В настоящее время данная комбинация наиболее часто используется в клинической практике. Значительное число исследований с факториальным дизайном показало дополнительное снижение АД при использовании комбинации ТД и иАПФ, БРА или ПИР. Диуретики уменьшают объем внутрисосудистой жидкости, активируют РААС, что тормозит выведение соли и воды, а также противодействует вазодилатации. Добавление к диуретику ингибитора РААС ослабляет действие этого контррегуляторного механизма. Кроме того, применение диуретика способно вызвать гипокалиемию и нарушение толерантности к глюкозе, а блокаторы РААС способны ослабить это нежелательное действие. Показано, что хлорталидон эффективнее снижает АД, чем гидрохлоротиазид, т.к. имеет бо́льшую продолжительность действия, поэтому именно хлорталидону следует отдавать предпочтение в качестве второго компонента в комбинации с ингибитором РААС. Большинство ингибиторов РААС доступны в фиксированной комбинации с гидрохлоротиазидом.
Недавно закончено исследование гипертензии у больных старческого возраста (старше 80 лет) (HYVET, Hypertension in the Very Elderly), в котором оценивалась эффективность тиазидоподобного диуретика индапамида. К этому диуретику для усиления антигипертензивного действия присоединялся иАПФ периндоприл у 75% больных. Показано 30% снижение частоты инсультов и 64% снижение сердечной недостаточности при использовании этой комбинации в сравнении с плацебо.

С применением комбинации иАПФ и диуретика был осуществлен проект ЭПИГРАФ под эгидой Всероссийского научного общества кардиологов. Этот проект состоял из двух многоцентровых исследований - ЭПИГРАФ-1 и ЭПИГРАФ-2. Данный проект ценен тем, что он способствовал созданию нефиксированной комбинации Энзикс («Штада»), содержащей два препарата в одном блистере - эналаприл (иАПФ) и индапамид (диуретик), что позволяет при необходимости менять их дозировки и соотнести время приема с циркадным ритмом АД, иметь 2 препарата в одной упаковке, а не пользоваться двумя отдельными. Препарат выпускается в трех формах: Энзикс - 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида; Энзикс Дуо - 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида + 10 мг эналаприла; Энзикс Дуо форте - 20 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида + 20 мг эналаприла. Различные дозировки позволяют корригировать терапию в зависимости от степени тяжести и риска АГ, переносимости лекарственных препаратов.
В исследовании, проведенном на Украине, изучалось влияние длительной терапии нефиксированной комбинацией эналаприла и индапамида в 1 блистере (Энзикс, Энзикс Дуо) на суточный профиль АД и параметры ремоделирования ЛЖ, его систолическую и диастолическую функцию, а также качество жизни пациентов со стабильной АГ. Результаты исследования показали, что у больных АГ длительный прием комбинации эналаприла и индапамида (Энзикс, Энзикс Дуо) значительно улучшает показатели величины и скорости утреннего подъема АД и позитивно влияет на вариабельность АД. Также полученные данные свидетельствовали о том, что длительный прием нефиксированной комбинации эналаприла и индапамида в 1 блистере (Энзикс, Энзикс Дуо) оказывает отчетливый антигипертензивный эффект, приводит к обратному развитию ремоделирования ЛЖ и улучшению его диастолической функции, повышению качества жизни наряду с хорошим профилем безопасности и переносимости.

Ингибиторы РААС и антагонисты кальция. Комбинирование АК с ингибитором АПФ, АРБ или ПИР позволяет добиться дополнительного снижения АД. Периферические отеки - обычное дозозависимое нежелательное явление, наблюдаемое при монотерапии дигидропиридиновыми АК. Ослабить выраженность данного нежелательного явления можно за счет добавления к АК ингибитора РААС. Согласно результатам недавно проведенного метаанализа, иАПФ более эффективны в этом отношении, чем БРА . Согласно результатам исследования ACCOMPLISH (The Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension Trial, Исследование по изучению применения комбинированной терапии для предотвращения сердечно-сосудистых событий у пациентов с систолической АГ), фиксированная комбинация иАПФ беназеприла с АК амлодипином эффективнее в отношении снижения заболеваемости и смертности, чем фиксированная комбинация иАПФ с гидрохлоротиазидом . В целом иАПФ и БРА показали одинаковое снижение частоты достижения конечных точек, хотя существует предположение, что иАПФ обладают несколько более выраженным кардиопротективным действием, а БРА лучше защищают от инсультов.
В международном исследовании INVEST сравнивали два режима антигипертензивной терапии: верапамил, к которому при необходимости добавлялся трандолаприл, и атенолол, к которому при необходимости добавляли гидрохлоротиазид . В исследование было включено 22 576 больных АГ с установленным диагнозом ИБС, наблюдение осуществлялось на протяжении 2,7 лет. Главная комбинированная конечная точка, представленная сердечно-сосудистыми событиями, была достигнута в обеих группах с одинаковой частотой. По всей видимости, это можно объяснить тем, что недостатки схемы лечения, включавшей β-блокатор при АГ, компенсировались преимуществами β-блокаторов при ИБС.
b-блокаторы и диуретики. Эту комбинацию не все эксперты относят к числу рациональных. Вместе с тем показано, что присоединение диуретиков к β-блокаторам вызывает усиление антигипертензивного эффекта в популяциях с низкорениновой АГ. Хотя оба класса препаратов имеют схожие побочные эффекты в виде нарушения толерантности к глюкозе, развития сахарного диабета и нарушения половой функции, однако реальное клиническое значение «метаболических» побочных явлений сильно преувеличено, и исследования по изучению конечных точек показали, что применение подобной комбинации приводит к снижению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности .
Возможные (приемлемые) комбинации
Блокаторы кальциевых каналов и диуретики. Большинство врачей не всегда комбинируют АК с диуретиками. Однако в исследовании VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation Trial) к амлодипину, при его недостаточной эффективности, добавляли гидрохлоротиазид, и подобная комбинация хорошо переносилась больными, хотя в сравнении с группой валсартана риск обнаружения сахарного диабета и гиперкалиемии повышался . Тем не менее в группе амлодипина сокращение заболеваемости и смертности оказалось не меньше, чем в группе валсартана.
Блокаторы кальциевых каналов и β-блокаторы. Комбинация β-блокатора с дигидропиридиновым АК оказывает дополнительный эффект на снижение АД и в целом переносится довольно хорошо. И наоборот, β-блокаторы не следует комбинировать с недигидропиридиновыми АК, такими как верапамил и дилтиазем. Сочетание отрицательного хронотропного эффекта обоих классов препаратов может привести к развитию брадикардии или блокады сердца, вплоть до полной поперечной, и к смерти больного.
Двойная блокада кальциевых каналов. В недавно проведенном метаанализе показано, что комбинация дигидропиридинового АК с верапамилом или дилтиаземом ведет к дополнительному снижению АД без существенного увеличения частоты нежелательных явлений . Подобная комбинированная терапия может быть использована у больных с документированными ангионевротическими отеками на фоне приема ингибиторов РААС, а также у больных с выраженной почечной недостаточностью, сопровождающейся риском гиперкалиемии. Однако данных об отдаленной безопасности и исходах на фоне подобной терапии на настоящий момент нет.
Двойная блокада РААС. Применение этой комбинации основано на усилении АД-снижающего действия, что было доказано в целом ряде исследований. Однако значимость этой комбинации уменьшилась в связи с неподтвержденной безопасностью по данным длительных исследований. В исследовании ONTARGET у больных, получавших комбинированную терапию телмисартаном и рамиприлом, отмечено больше нежелательных явлений, а число сердечно-сосудистых событий, несмотря на некоторое дополнительное снижение АД, не уменьшилось по сравнению с монотерапией. Таким образом, в подобной комбинации у больных с высоким риском развития неблагоприятных событий нет особого смысла. Однако в связи с тем, что блокада РААС посредством иАПФ или БРА повышает активность ренина плазмы, было высказано предположение об эффективности добавления прямого ингибитора ренина. В двойном слепом исследовании комбинации алискирена и БРА, проведенном у 1797 больных, выявлено небольшое, но статистически значимое снижение АД. Примечательно, что в открытом проспективном перекрестном исследовании больных с резистентной АГ антагонист альдостерона спиронолактон эффективнее снижал АД, чем двойная блокада РААС . Применение комбинации ПИР с ингибитором АПФ или БРА в исследовании ALTITUDE (Aliskiren Trialin Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease End points, Исследование алискирена у больных сахарным диабетом 2 типа с использованием сердечно-сосудистых и почечных конечных точек) по результатам промежуточного анализа в 2012 г. оказалось нецелесообразным из-за увеличения риска развития нежелательных событий, и исследование было досрочно прекращено. По-видимому, целесообразно комбинации иАПФ с БРА перевести в группу нерекомендуемых комбинаций.
Неприемлемые и неэффективные комбинации
Блокаторы РААС и β-блокаторы. Комбинацию данных классов препаратов часто используют у больных, перенесших инфаркт миокарда, а также у больных с сердечной недостаточностью, т.к. было показано, что они снижают частоту повторных инфарктов и улучшают выживаемость. Однако данная комбинация не дает какого-либо дополнительного снижения АД в сравнении с монотерапией этими препаратами. Таким образом, использовать комбинацию ингибитора РААС и β-блокатора для лечения АГ как таковой нецелесообразно.
β-блокаторы и препараты с центральным антиадренергическим действием. Комбинирование β-блокаторов с антиадренергическими препаратами центрального действия, такими как клонидин, дает минимальное дополнительное снижение АД или вообще не дает никакой пользы. Более того, при использовании подобной комбинации даже наблюдались реакции с чрезмерным повышением АД .
Другие классы препаратов в комбинированной терапии: α-блокаторы и спиронолактон
Антагонисты α-адренорецепторов широко используются в качестве дополнительной терапии для достижения целевых значений АД. Появление лекарственных форм с продленным высвобождением лекарственного вещества улучшило профиль переносимости этих препаратов. Данные обсервационного анализа исследования ASCOT (the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial, Англо-скандинавское исследование сердечных исходов) показали, что доксазозин в лекарственной форме желудочно-кишечной терапевтической системы, используемый как третий ряд терапии, снижает АД и вызывает умеренное снижение липидов сыворотки . В отличие от полученных ранее в исследовании ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, Исследование по антигипертензивной и липидснижающей терапии для предотвращения сердечной атаки) данных, применение доксазозина в исследовании ASCOT не показало связи с увеличением частоты сердечной недостаточности.
Терапия, состоящая из 4 антигипертензивных препаратов, часто требуется больным с резистентной к лечению препаратами в максимальных дозах или тройной антигипертензивной терапии, включающей блокатор РААС, АК и тиазидный диуретик, АГ (невозможность достичь целевых значений <140/90 мм рт.ст.). Недавние сообщения свидетельствуют об эффективности добавления спиронолактона к тройной терапии, заключающейся в снижении АД в среднем на 22/9,5 мм рт.ст. Таким образом, спиронолактон может быть рекомендован в качестве компонента антигипертензивной терапии у больных с резистентной АГ.
Нежелательные явления. Существуют данные, свидетельствующие о том, что выраженность отеков, связанных с применением дигидропиридиновых АК, может быть уменьшена при добавлении к лечению блокаторов РААС, которые также могут снизить частоту гипокалиемии, вызываемой приемом ТД. С другой стороны, применение β-блокаторов ассоциировано с увеличением частоты выявления сахарного диабета (СД), а при использовании комбинации ТД с β-блокаторами вероятно более существенное увеличение частоты впервые выявленного СД, однако парадоксальным образом это не увеличивает частоту связанных с таким сахарным диабетом сердечно-сосудистых конечных точек, как было показано в исследовании ALLHAT. В рекомендациях NICE приводятся данные метаанализа, выявившего увеличение частоты вновь диагностированного СД при использовании β-блокаторов и ТД в сравнении с более «новыми» препаратами .
Полученные выводы исходят из предположения об отсутствии различий в долгосрочной заболеваемости и смертности между препаратами в рамках одного класса. Среди АК наибольшая доказательная база имеется у амлодипина. В исследованиях, посвященных изучению иАПФ и БРА в составе комбинированной терапии у больных АГ и другими сердчно-сосудистыми заболеваниями, изучались различные представители данных классов, и каких-либо различий между ними выявлено не было. Существует мнение, что среди тиазидных и тиазидоподобных диуретиков наибольшую доказательную базу в отношении долгосрочных преимуществ имеет хлорталидон в средних дозах (в сравнении с другими ТД в меньших дозах). К сожалению, проведение дальнейших исследований, направленных на сравнение препаратов данного класса, кажется маловероятным.
Самым часто используемым в исследованиях препаратом среди β-блокаторов был атенолол, и было неоднократно сказано, что если бы в испытаниях использовались другие представители данного класса, то и результаты были бы другими. Это представляется маловероятным, т.к. нежелательные явления, выявленные в исследовании ASCOT и заключавшиеся во влиянии на вариабельность АД и повышении центрального интрааортального давления по сравнению с амлодипином (и то и другое ассоциируется с повышением сердечно-сосудистого риска), вероятнее всего, возникают при использовании большинства β-блокаторов . Исследования, посвященные изучению воздействия терапии β-блокаторами с дополнительными фармакологическими свойствами (например, β-1, β-2 и α-блокатора карведилола) на отдаленные исходы у больных с АГ, проведены не были.
Фиксированные комбинации
и их преимущества по влиянию на прогноз
В недавнем обзоре потенциальных преимуществ комбинаций с фиксированными дозами (КФД) над соответствующими лекарственными средствами, принимаемыми по отдельности, показано, что применение КФД ассоциируется со значительным улучшением приверженности и незначительным увеличением длительности приема препаратов. Степень приверженности к лечению с использованием КФД, по данным метаанализа 9 исследований, выше на 26% в сравнении с приемом тех же лекарственных средств по отдельности .
По данным исследований, содержащих информацию о значениях АД, применение КФД ассоциировано с незначительным дополнительным снижением систолического и диастолического АД (4,1 и 3,1 мм рт.ст. соответственно) . В случае сохранения на протяжении длительного времени подобные различия в АД могут вылиться в реальные преимущества по сердечно-сосудистым исходам.
Заключение
Большая часть пациентов с АГ нуждаются в терапии двумя и более препаратами из разных классов антигипертензивных средств для достижения целевых значений АД. Комбинированная антигипертензивная терапия должна назначаться пациентам с АД выше целевых значений более чем на 20/10 мм рт.ст. Следует использовать рациональные (предпочтительные) и возможные (приемлемые) комбинации препаратов. Фиксированные комбинации повышают приверженность терапии, что увеличивает частоту достижения целевых цифр АД.

Литература
1. Page I.H. The MOSAIC theory // Hypertension Mechanisms. - New York: Grune and Stratton, 1987. P. 910-923.
2. Mimran A., Ribstein J., Du Cailar G. Converting enzyme inhibitors and renal function in essential and renovascular hypertension // Am. J. Hypertens. 1991. Vol. 4 (Suppl. 1). 7S-14S.
3. Dickerson J.E., Hingorani A.D., Ashby M.J. et al. Optimisation of antihypertensive treatment by cross-over rotation of four major classes // Lancet. 1999. Vol. 353. P. 2008-2013.
4. Law M.R., Wald N.J., Morris J.K., Jordan R.E. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials // BMJ. 2003. Vol. 326. P. 1427-1435.
5. Attwood S., Bird R., Burch K. et al. Within-patient correlation between the antihypertensive effects of atenolol, lisinoprill and nifedepin // Hypertens. 1994. Vol. 12. P. 1053-1060.
6. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. National Heart, Lung, and Blood Institute; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Seventh Report of the joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure // Hypertens. 2003. Vol. 42. P. 1206-1252.
7. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр) // Системные гипертензии. - 2010. - № 3. - C. 5-26.
8. Messerli F.H., Mancia G., Conti C.R. et al. Dogma disputed: can aggressively lowering blood pressure in hypertensive patients with artery disease be dangerous? // Ann. Intern. Med. 2006. Vol. 144. P. 884-894.
9. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Programme (SHEP) // JAMA. 1991. Vol. 265. P. 3255-3264.
10. Rothwell P.M., Howard S.C., Dolan E. et al. Prognostic significance of visit-to-visit variability, maximum systolic blood pressure, and episodic hypertension // Lancet. 2010. Vol. 375. P. 895-905.
11. Nice guidelines. Management of hypertension in adults in primary care. 2007. www.nice.org.uk.
12. Jamerson K., Weber M.A., Bakris G.L. et al. ACCOMPLISH Trial Investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients /// NEJM. 2008.Vol. 359. P. 2417-2428.
13. Julius S., Kjeldsen S.E., Brrunner H. et al. VALUE Trial. VALUE trial: Long-term blood pressure trends in 13,449 patients with hypertension and high cardiovascular risk // Am. J. Hypertens. 2003. Vol. 7. P. 544-548.
14. Williams B., Lacy P.S., Thom S.M. et al. CAFE Investigators; Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Investigators; CAFE Steering Committee and Writing Committee. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study // Circulation. 2006. Vol. 113. P. 1213-1225.
15. Makani H., Bangalore S., Romero J. et al. Effect of rennin-angiotensin-system blockade on calcium channel blockers associated peripheral edema // Am. J. Med. 2011. Vol. 124. P. 128-135.
16. Pepine C.J., Handberg E.M., Cooper-DeHoff R.M. et al. INVEST Investigators. A calcium antagonist vs. a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial // JAMA. 2003. Vol. 290. P. 2805-2819.
17. Alviar C.L., Devarapally S., Romero J. et al. Efficacy and Safety of Dual Calcium Channel Blocker Trerapy for the Treatment of Hypertension: A Meta-analysis // ASH. 2010.
18. Alvares-Alvares B. Management of resistant arterial hypertension: role of spironolactone versus double blockade of the rennin-angiotensin-aldosterone syste // J. Hypertens. 2010. jul 21. .
19. Bailey R.R., Neale T.J. Rapid clonidine withdrawal with blood pressure overshoot exaggerated by beta-blockade // BMJ. 1976. Vol. 6015. P. 942-943.
20. Chapman N., Chang C.L., Dahlof B. et al. For the ASCOT Investigators. Effect of doxazosin gastrointestinal therapeutic system as third-line antihypertensive therapy on blood pressure and lipids in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial // Circulation. 2008. Vol. 118. P. 42-48.
21. Chapman N., Dobson J., Wilson S. et al. On behalf of the ASCOT Trial Investigators. Effect of spironolactone on blood pressure in subjects with resistant hypertension // Hypertens. 2007. Vol. 49. P. 839-845.
22. Gupta A.K., Arshad S., Poulter N.R. Compliance, safety and effectiveness of fixed-dose combinations of antihypertensive agents: a meta-analysis // Hypertens. 2010. Vol. 55. P. 399-407.
23. Bangalore S., Kamalakkannan G., Parkar S., Messerli F.H. Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis // Am. J. Med. 2007. Vol. 120. P. 713-719.

β-Адреноблокаторы.

Диуретики (салуретики).

Антагонисты кальция.

Ингибиторы АПФ.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II.

Прямые вазодилататоры.

α-Адреноблокаторы.

α2-Агонисты центрального действия.

Симпатолитики.

Активаторы калиевых каналов.

Вазоактивные простагландины и стимуляторы синтеза простациклина.

Основными группами гипотензивных средств в настоящее время считаются первые 4 группы: бета-адреноблокаторы, диуретики, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ. При выборе гипотензивных средств учитываются способность препаратов оказывать влияние на гипертрофию левого желудочка, качество жизни, а также способность лекарственных препаратов оказывать воздействие на уровень атерогенных липопротеинов в крови. Следует принимать во внимание также возраст больных, выраженность сопутствующей ИБС.

Лечение β-адреноблокаторами

Некардиоселективные бета-адреноблокаторы

Пропранолол (анаприлин, индерал, обзидан) - некардиоселективный бета-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической активности. Назначается больным артериальной гипертензией вначале по 40 мг 2 раза в день, снижение АД возможно на 5-7-й день лечения. При отсутствии гипотензивного эффекта каждые 5 дней можно повышать суточную дозу на 20 мг и довести ее до индивидуальной эффективной. Она может колебаться от 80 до 320 мг (т.е. по 80 мг 4 раза в день). После достижения эффекта дозу постепенно понижают и переходят на прием поддерживающей дозы, которая обычно составляет 120 мг в сутки (в 2 приема). Капсулы пропранолола продленного действия назначаются 1 раз в сутки.

Надолол (коргард) - некардиоселективный бета-адреноблокатор продленного действия без внутренней симпатомиметической активности и мембраностабилизирующего эффекта. Длительность действия препарата составляет около 20-24 ч, поэтому его можно принимать 1 раз в сутки. Лечение начинают с приема 40 мг препарата 1 раз в день, в дальнейшем можно каждую неделю увеличивать суточную дозу на 40 мг и довести ее до 240 мг (реже - 320 мг).

Тразикор (окспренолол) - некардиоселективный бета-адреноблокатор, обладающий внутренней симпатомиметической активностью, назначается 2 раза в день. Выпускается в таблетках обычной длительности действия по 20 мг и продленного действия по 80 мг. Лечение начинают с суточной дозы 40-60 мг (в 2 приема) с последующим ее увеличением до 160-240 мг

Кардиоселективные бета- адреноблокаторы

Кардиоселективные р-адреноблокаторы избирательно блокируют бета1-адренорецепторы миокарда и почти не оказывают влияния на бета2-адренорецепторы бронхов, не вызывают сужения сосудов скелетных мышц, не ухудшают кровоток в конечностях, незначительно влияют на углеводный обмен и обладают менее выраженным отрицательным действием на липидный обмен.

Атенолол - кардиоселективный бета-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической активности, лишен мембраностабилизирующего эффекта. В начале лечения назначается в суточной дозе 50 мг (в 1 или 2 приема). При отсутствии гипотензивного эффекта суточная доза может быть увеличена через 2 недели до 200 мг. Препарат обладает продленным действием и может приниматься 1-2 раза в сутки.

Тенорик - комбинированный препарат, содержащий 0.1 г атенолола и 0.025 г диуретика хлорталидона. Тенорик назначается по 1-2 таблетки 1-2 раза в день.

Метопролол (спесикор, бетаксолол) - кардиоселективый бета-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической активности. Препарат действует около 12 ч, назначается по 100 мг 1 раз в сутки или по 50 мг 2 раза в сутки. Через 1 неделю дозу можно увеличить до 100 мг 2 раза в день. Максимальная суточная доза при постепенном увеличении - 450 мг.

Беталок дурулес - метопролол продленного действия. Выпускается в таблетках по 0.2 г. Лечение начинают с дозы 50 мг 1 раз в сутки и постепенно увеличивают дозу до 100 мг. При отсутствии гипотензивного эффекта суточную дозу повышают до 200 мг.

Корданум (талинолол) - кардиоселективный бета-адреноблокатор с внутренней симпатомиметической активностью. Лечение начинают с приема 50 мг препарата 3 раза в день, в дальнейшем при необходимости суточную дозу повышают до 400-600 мг (в 3 приема).

Бетаксолол (локрен) - бета-адреноблокатор продленного действия с высокой кардиоселективностью. Гипотензивное действие препарата сохраняется в течение 24 часов, поэтому его можно назначать 1 раз в сутки. Эффект бетаксолола начинает проявляться через 2 недели, а через 4 недели достигает максимума. Начинают лечение с дозы 10 мг в сутки. При недостаточном гипотензивном эффекте через 2 недели от начала лечения дозу повышают до 20 мг в сутки (средняя терапевтическая доза), а при необходимости - постепенно до 30 и даже 40 мг в сутки.

Бисопролол - кардиоселективный бета-адреноблокатор продленного действия. Препарат назначается по 1 таблетке 1 раз в сутки, утром.

Бета-адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами

Для лечения больных с артериальной гипертензией целесообразно использовать бета-адреноблокаторы, обладающие вазодилатирующими свойствами.

К бета-адреноблокаторам с вазодилатирующими свойствами относятся:

некардиоселективные (пиндолол, дилевалол, лабетолол, нипрандилол, проксодолол, картеолол);

кардиоселективные (карведилол, призидилол, целипролол, бевантолол).

Карведилол (дилатренд) - вазодилатирующий кардиоселективный бета-адреноблокатор, назначается в суточной дозе 25-100 мг (в 1-2 приема).

Лабетолол (трандат, албетол, нормодин) - некардиоселективный вазодилатирующий бета-адреноблокатор, применяется в суточной дозе 200-1200 мг (в 2-4 приема). Обладает внутренней симпатомиметической активностью и почти не влияет на уровень липидов.

Бевантолол - кардиоселективный вазодилатирующий бета-адреноблокатор продленного действия без внутренней симпатомиметической активности. Назначается по 100 мг 1 раз в сутки. При недостаточном гипотензивном эффекте можно повысить суточную дозу до 600 мг (в 1-2 приема).

Побочные действия бета-адреноблокаторов

Показания для длительной монотерапии гипертонической болезни бета-адреноблокаторами и факторы, влияющие на выбор препарата

Артериальная гипертензия с наличием гипертрофии миокарда левого желудочка; бета-адреноблокаторы вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка и тем самым снижают риск внезапной смерти.

Артериальная гипертензия у молодых больных, ведущих, как правило, активный образ жизни. У таких больных обычно выявляется повышение тонуса симпатической нервной системы, активности ренина плазмы. Объем циркулирующей крови при этом не изменен или даже уменьшен. Бета-адреноблокаторы уменьшают симпатическую активность, тахикардию, нормализуют артериальное давление. Однако следует учитывать, что р-адреноблокаторы неблагоприятно влияют на липопротеины высокой плотности, могут вызывать нарушение половой функции и препятствуют занятиям спортом, так как снижают сердечный выброс.

Сочетание артериальной гипертензии со стенокардией напряжения. Бета-адреноблокаторы оказывают антиангинальный эффект. При этом неселективные адреноблокаторы предпочтительнее назначать некурящим больным с артериальной гипертензией, тогда как у курильщиков, по-видимому, следует отдавать предпочтение селективным адреноблокаторам (метопрололу или атенололу).

Длительное лечение больных артериальной гипертензией, которые перенесли трансмуральный инфаркт миокарда. Согласно результатам контролируемых исследований, в этой ситуации следует применять адреноблокаторы без внутренней симпатомиметической активности (пропранолол, надолол, соталол, тимолол, атенолол) на протяжении не менее 1-3 лет независимо от наличия или отсутствия стенокардии.

Артериальная гипертензия в сочетании с аритмиями сердца, прежде всего суправентрикулярными, а также с синусовой тахикардией.

У больных артериальной гипертензией в сочетании с дислипидемией, особенно у лиц молодого возраста, предпочтение следует отдавать кардиоселективным адреноблокаторам, а также препаратам с внутренней симпатомиметической активностью или вазодилатирующим действием.

При сочетании артериальной гипертензии с сахарным диабетом не следует назначать некардиоселективные адреноблокаторы, которые способны нарушать обмен углеводов. Наименьшее влияние на обмен углеводов и секрецию инсулина оказывают селективные адреноблокаторы (атенолол, ацебуталол, метопролол, талиндол) или адреноблокаторы с выраженной внутренней симпатомиметической активностью (пиндолол).

У больных артериальной гипертензией и дисфункцией печени следует применять меньшие, чем в обычных условиях, дозы липофильных адреноблокаторов (пропранолола, метопролола) или назначать гидрофильные препараты (надолол, атенолол и др.), которые не подвергаются метаболизму в печени.

При сочетании артериальной гипертензии с нарушением функции почек наиболее подходящим препаратом является некардиоселективный адреноблокатор надолол, который не изменяет почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации или дажеувеличивает их, несмотря на уменьшение сердечного выброса и среднего АД. Остальные некардиоселективные адреноблокаторы снижают почечный кровоток в связи с тем, что уменьшают сердечный выброс. Кардиоселективные адреноблокаторы, препараты с внутренней симпатомиметической активностью ухудшают функцию почек.

Лечение диуретиками

Диуретики в течение многих лет применяются не только в качестве мочегонных средств, но и в целях снижения АД.

Для лечения артериальной гипертензии применяются следующие группы диуретических препаратов:

тиазидные и тиазидоподобные;

петлевые;

калийсберегающие;

урикозурические;

с вазодилатирующими свойствами.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики

Наиболее часто тиазидные диуретики применяются у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией. При лечении этими препаратами в первые 2-3 дня развивается большой натрийурез, способствующий выведению из организма большого количества воды, что приводит к снижению ОЦК, уменьшению притока крови к сердцу и, следовательно, сердечного выброса. Тиазидные диуретики неэффективны, если скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин. В этих случаях следует применять более сильные петлевые диуретики.

Гидрохлортиазид (гипотиазид, дигидрохлортиазид, эзидрекс) - при высокой артериальной гипертензии лечение гидрохлортиазидом начинают с дозы 50-100 мг 1 раз в день утром или 50 мг в 2 приема в первую половину дня, при мягкой и умеренной гипертензии - с дозы 25 мг 1 раз утром. Поддерживающая доза при длительном приеме составляет 25-50 мг в 1 прием (иногда суточная доза составляет 50 мг в 2 приема).

На фоне приема гипотиазида и других тиазидных диуретиков необходимо придерживаться гипонатриевой и обогащенной калием диеты. При соблюдении такой диеты требуется применение меньших доз препаратов, следовательно, уменьшаются вероятность возникновения побочных эффектов и их выраженность.

Корзид - комбинированный препарат, содержащий в 1 таблетке 5 мг бендрофлуметазида и 40 или 80 мг неселективного адреноблокатора надолола.

Хлортиазид (диурил) - гипотензивный эффект развивается через несколько дней после приема, диуретический - через 2 ч. Лечение начинают с дозы 250 мг в сутки (в 1 прием), при отсутствии гипотензивного эффекта дозу повышают до 500 мг в сутки в 1 прием или 1000 мг в сутки в 2 приема.

При лечении тиазидными мочегонными средствами могут развиться следующие побочные явления:

гипокалиемия (проявляется мышечной слабостью, парестезиями, иногда судорогами в мышцах, тошнотой, рвотой, экстрасистолией, уменьшением уровня калия в крови;

гипонатриемия и гипохлоремия (основные проявления: тошнота, рвота, выраженная слабость, снижение уровня натрия и хлоридов в крови);

гипомагниемия (основными клиническими признаками являются мышечная слабость, иногда мышечные подергивания, рвота);

гиперкальциемия (развивается редко);

гиперурикемия;

гипергликемия (развитие ее находится в прямой зависимости от дозы гипотиазида и длительности его приема; прекращение лечения гипотиазидом может восстановить толерантность к глюкозе, однако у части больных не полностью; добавление солей калия к лечению гипотиазидом может уменьшить выраженность гипергликемии или даже устранить ее. Установлено, что сочетание гипотиазида с ингибиторами АПФ оказывает благоприятное действие, предупреждающее снижение толерантности к углеводам);

повышение уровня холестерина и бета-липопротеинов в крови. В последние годы установлено, что гидрохлортиазид нарушает толерантность к углеводам и повышает содержание в крови холестерина и триглицеридов только на протяжении первых двух месяцев регулярного приема этих препаратов. В дальнейшем при продолжении лечения возможна нормализация этих показателей;

В связи со сравнительно высокой частотой побочных явлений многие специалисты считают, что монотерапия гипотиазидом и другими тиазидными соединениями не всегда целесообразна.

Из тиазидоподобных диуретиков наиболее часто применяются следующие препараты.

Хлорталидон (гигротон, оксодолин) - после приема внутрь мочегонный эффект начинается через 3 ч и длится до 2-3 суток. В отличие от гипотиазида гипокалиемия при лечении хлорталидоном наблюдается реже. Препарат применяется в суточной дозе 25-50 мг.

Клопамид (бринальдикс) - в суточной дозе 20-60 мг способствует снижению систолического АД на 30 мм рт. ст., диастолического АД - на 10 мм рт. ст., наиболее выраженный гипотензивный эффект наступает через 1 месяц.

Петлевые диуретики

Петлевые диуретики оказывают действие преимущественно на уровне восходящего отдела петли Генле. Угнетая реабсорбцию натрия, они вызывают наиболее сильный диуретический эффект, зависящий от дозы. Одновременно тормозится реабсорбция калия, кальция и магния.

Известны следующие петлевые диуретики: фуросемид (лазикс), этакриновая кислота (эдекрин, урегит), буметанид (бумекс).

Обычно петлевые диуретики применяются у больных артериальной гипертензией при резистентности к тиазидным диуретикам, для купирования гипертонических кризов, при тяжелой почечной недостаточности.

Наиболее часто из петлевых диуретиков применяются фуросемид и этакриновая кислота.

Фуросемид

При приеме внутрь начальная доза фуросемида составляет 40 мг 2 раза в день, однако у многих больных начальная доза может быть 20 мг. При необходимости суточную дозу постепенно повышают, но максимальная суточная доза должна быть не более 360 мг (в 2 приема). При гипертонических кризах, сопровождающихся отеком легких, а также при острой почечной недостаточности начальная доза составляет 100-200 мг внутривенно. При стабильном течении гипертонической болезни для внутривенного введения используют дозу 40-80 мг.

Фуросемид является препаратом выбора в лечении больных с нарушенной функцией почек (клубочковая фильтрация менее 25 мл/мин).

Этакриновая кислота (урегит) - в настоящее время этакриновая кислота для лечения артериальной гипертензии применяется редко.

Наиболее частыми побочными действиями петлевых диуретиков являются: гиповолемия, гипокалиемия, гиперурикемия; высокие дозы могут оказать ототоксическое действие, особенно у больных с почечной недостаточностью. Петлевые диуретики могут также оказать неблагоприятное влияние на углеводный и липидный обмен.

Калийсберегающие диуретики

Калийсберегающие диуретики обладают слабым мочегонным действием, но они уменьшают вьщеление калия с мочой в связи с уменьшением его секреции в просвет канальцев. Этим препаратам присущ также гипотензивный эффект. Наиболее часто применяются следующие калийсберегающие средства:

спиронолактон (верошпирон, альдактон);

триамтерен (птерофен);

амилорид.

Спиронолактон (верошпирон, альдактон) - выпускается в таблетках по 25, 50 и 100 мг.

Применение спиронолактона при гипертонической болезни оправдано тем, что он обладает гипотензивным действием, уменьшает явления фиброза в миокарде и задерживает калий в организме, предотвращая гипокалиемию при лечении диуретиками.

При использовании спиронолактона рекомендуется начать лечение с суточной дозы 50-100 мг (в 1 или 2 приема) в течение по крайней мере 2 недель, затем с интервалом 2 недели суточную дозу постепенно увеличивают до 200 мг. Максимальная суточная доза составляет 400 мг.

Спиронолактон не вызывает гипергликемии, гиперурикемии и не оказывает отрицательного влияния на липидный обмен (не повышает содержания в крови холестерина и триглицеридов), потому его можно назначать тем больным, у которых тиазидные диуретики вызывают эти побочные явления.

К побочным явлениям спиронолактона относятся:

желудочно-кишечные расстройства;

сонливость;

Противопоказания для назначения спиронолактона:

почечная недостаточность;

повышенный уровень креатинина или азота мочевины в крови;

• гиперкалиемия;

  прием препаратов калия или калийсберегающих средств;

  лактация.

Триамтерен - выпускается в капсулах по 50 и 100 мг, а также в виде фиксированных комбинированных лекарств следующего состава:

таблетки триампур композитум (25 мг триамтерена и 12.5 мг гидрохлортиазида);

капсулы диазид (50 мг триамтерена и 25 мг гидрохлортиазида);

таблетки максзид (75 мг триамтерена и 50 мг гидрохлортиазида).

Гипотензивный эффект триамтерена слабый, но калийзадерживающее действие его значительно. Как правило, препарат назначают в комбинации с гидрохлортиазидом или с фуросемидом. С гипотензивной целью наиболее часто применяют триампур композитум по 1-2 таблетки на прием 1-2 раза в день.

Противопоказания к назначению триамтерена :

гиперкалиемия;

• тяжелая печеночная недостаточность;

одновременный прием препаратов калия или калийсберегающих средств.

Диуретики с вазодилатирующими свойствами

Индапамида гемигидрат (арифон) - выпускается в таблетках по 1.25 и 2.5 мг, является сульфаниламидным диуретиком, специально созданным для лечения артериальной гипертензии.

Индапамид не оказывает отрицательного влияния на липидный и углеводный обмены, может вызвать развитие гипокалиемии и незначительно повысить содержание в крови мочевой кислоты.

Рекомендуется применять препарат в дозе 2.5 мг 1 раз в день при любой степени тяжести гипертонической болезни, через 1-2 месяца можно повысить дозу до 5 мг в сутки. Противопоказан при печеночной и почечной недостаточности.

Гипотензивный эффект индапамида усиливается при комбинации с бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, метилдофой.

Показания к преимущественному использованию диуретиков в качестве гипотензивных средств

Как было указано выше, диуретики не уменьшают выраженность гипертрофии миокарда, не улучшают существенно качество жизни, неблагоприятно влияют на липидный и углеводный обмен. В связи с этим диуретики чаще всего применяют в качестве второго препарата в комбинациях с другими гипотензивными средствами.

Основными показаниями к назначению диуретиков при артериальной гипертензии являются:

объемзависимый гипорениновый вариант гипертонической болезни, который часто встречается у женщин в пред- и климактерическом периодах. Он характеризуется клиническими симптомами задержки жидкости (склонностью к отекам, повышением АД вслед за приемом избыточного количества воды и соли, периодической олигурией, головными болями в затылочной области), низким содержанием ренина в крови;

высокая стабильная артериальная гипертензия, поскольку при ней отмечается задержка натрия и воды, не обусловленная кардиальной недостаточностью; длительное применение диуретиков приводит квазодилатирующему эффекту;

сочетание артериальной гипертензии с застойной сердечной недостаточностью, обструктивными заболеваниями бронхов (в этой ситуации противопоказаны бета-адреноблокаторы), заболеваниями периферических артерий;

сочетание артериальной гипертензии с почечной недостаточностью (кроме калийсберегающих диуретиков).

Лечение антагонистами кальция

Антагонисты кальция имеют следующие механизмы действия:

блокируют медленные кальциевые каналы и поступление кальция в гладкомышечные клетки, благодаря чему расслабляются артерии, артериолы, уменьшается общее периферическое сопротивление и проявляется гипотензивное действие;

увеличивают почечный кровоток, не изменяя при этом или увеличивая клубочковую фильтрацию;

уменьшают реабсорбцию натрия в почечных канальцах, что приводит к повышению экскреции натрия (натрийуретическое действие) без существенной потери калия и гипокалиемии;

уменьшают агрегацию тромбоцитов благодаря снижению продукции тромбоксана и увеличению продукции простациклина, который снижает агрегацию тромбоцитов и расширяет сосуды;

уменьшают степень гипертрофии миокарда левого желудочка, что снижает опасность развития фатальных аритмий сердца;

верапамил и дилтиазем оказывают противоаритмическое действие и являются препаратами выбора для купирования пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии, а также для лечения суправентрикулярных экстрасистолий, возникающих у больных с артериальной гипертензией;

обладают ангиопротекторным, антиатерогенным действием, препятствуют отложению холестерина и кальция в стенку сосуда.

Антагонисты кальция не изменяют липидного профиля плазмы, толерантности к углеводам, не повышают содержания в крови мочевой кислоты, не нарушают половой функции у мужчин, не ухудшают бронхиальную проводимость, не снижают физическую работоспособность, так как не усугубляют мышечную слабость.

Антагонисты кальция первого поколения

Основными антагонистами кальция первого поколения являются:

дигидропиридиновое производное нифедипин;

фенилалкиламиновое производное верапамил;

бензотиазепиновое производное дилтиазем.

Нифедипин

Нифедипин выпускается в виде следующих лекарственных форм:

обычные лекарственные формы: адалат, коринфар, кордафен, прокардиа, нифедипин в таблетках по 10 мг; продолжительность действия этих форм - 4-7 ч;

пролонгированные лекарственные формы - адалат ретард, нифедипин СС в таблетках и капсулах по 20, 30, 60 и 90 мг. Длительность гипотензивного действия этих форм - 24 ч.

Нифедипин является самым сильным антагонистом кальция короткого действия, обладает выраженным антиангинальным и гипотензивным эффектом.

Для купирования гипертонического криза капсулы или таблетки короткого действия, предварительно разжеванные, принимают под язык. Гипотензивный эффект наступает через 1-5 мин.

Для регулярного лечения артериальной гипертензии применяют нифедипин пролонгированного действия - таблетки и капсулы медленного высвобождения и таблетки очень пролонгированного высвобождения, их назначают по 20-30 мг 1 раз в день; с интервалом 7-14 дней дозу можно постепенно увеличить до 60-90 мг 1 раз в день; лекарственные формы продленного действия необходимо проглатывать целиком, без разжевывания; максимально допустимая суточная доза составляет 120 мг.

Наиболее существенными побочными явлениями нифедипина являются:

головная боль;

покраснение лица;

пастозность на лодыжках и голенях;

тахикардия;

учащение приступов стенокардии или безболевой ишемии миокарда ("синдром обкрадывания");

снижение сократительной способности миокарда.

Основные противопоказания к лечению нифедипином: стеноз устья аорты, гипертрофическая кардиомиопатия, снижение сократительной способности миокарда, нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда.

Верапамил

Верапамил выпускается в виде следующих лекарственных форм:

обычные лекарственные формы: верапамил, изоптин, финоптин в таблетках, драже и капсулах по 40 и 80 мг;

продленные формы: таблетки по 120 и 240 мг, капсулы по 180 мг;

ампулы по 2 мл 0.25% раствора (5 мг вещества в ампуле).

Для лечения артериальной гипертензии препарат применяется следующим образом:

а) в обычных лекарственных формах - начальная доза составляет 80 мг 3 раза в день; у пожилых больных, а также у лиц с малой массой тела, с брадикардией - 40 мг 3 раза в день. В течение первых 3 месяцев эффект верапамила может нарастать. Максимальная суточная доза при артериальной гипертензии - 360-480 мг;

б) продленные формы верапамила - начальная доза составляет 120-180 мг 1 раз в день, затем через неделю можно увеличить дозу до 240 мг 1 раз в день; далее при необходимости можно повысить дозу до 180 мг 2 раза в день (утром и вечером) или по 240 мг утром и 120 мг вечером через каждые 12 ч.

Основными побочными действиями верапамила являются:

развитие брадикардии и замедление атриовентрикулярной проводимости;

снижение сократительной способности миокарда;

Верапамил способствует развитию гликозидной интоксикации, так как он снижает клиренс сердечных гликозидов. Поэтому при лечении верапамилом дозы сердечных гликозидов снижают на.

Основные противопоказания к лечению верапамилом:

атриовентрикулярная блокада;

выраженная брадикардия;

синдром слабости синусового узла;

Мерцательная аритмия у больных с дополнительными путями проведения;

Сердечная недостаточность.

Дилтиазем

Дилтиазем выпускается в следующих лекарственных формах:

обычные лекарственные формы: дилтиазем, дилзем, кардизем, кардил в таблетках по 30, 60, 90 и 120 мг;

пролонгированные лекарственные формы в капсулах по 60, 90 и 120 мг с медленным высвобождением лекарства;

ампулы для внутривенного введения.

Для лечения артериальной гипертензии дилтиазем применяется следующим образом:

а) обычные лекарственные формы (таблетки капсулы) - начинают с дозы 30 мг 3 раза в день, затем суточную дозу постепенно увеличивают до 360 мг (в 3 приема);

б) лекарственные формы длительного действия (замедленного высвобождения) - начинают с суточной дозы 120 мг (в 2 приема), затем суточную дозу можно увеличить до 360 мг (в 2 приема);

в) очень пролонгированные формы - начинают с дозы 180 мг 1 раз в сутки, затем суточную дозу можно постепенно увеличить до 360 мг (при однократном приеме).

Дилтиазему присущи те же побочные эффекты, что и верапамилу, но его отрицательное хроно- и инотропное действие выражено в меньшей степени.

Антагонисты кальция второго поколения

Никардипин (карден) - по сравнению с нифедипином более и ибирательно действует на коронарные и периферические артерии.

Препарат обладает очень слабым отрицательным инотропным и хронотропным действием и незначительно замедляет внутрижелудочковую проводимость. Гипотензивное действие никардипина аналогично гипотензивному действию других антагонистов кальция.

Никардипин выпускается в капсулах продленного действия и назначается вначале по 30 мг 2 раза в сутки, в дальнейшем доза постепенно повышается до 60 мг 2 раза в сутки.

Дародипин - назначается по 50 мг 2 раза в день, устойчиво снижает систолическое и диастолическое АД без увеличения ЧСС.

Амлодипин (норваск) - выпускается в таблетках по 2.5, 5 и 10 мг. Препарат обладает длительным гипотензивным и антиангинальным действием, назначается 1 раз в день вначале в дозе 5 мг, при необходимости через 7-14 дней можно повысить дозу до 10 мг.

Логимакс - комбинированный препарат, состоящий из препарата дигидропиридина продленного действия фелодипина и бета-блокатора метопролола. Препарат применяется 1 раз в сутки.

Таким образом, антагонисты кальция являются эффективными гипотензивными и антиангинальными средствами, которые приводят к обратному развитию гипертрофии левого желудочка, улучшению качества жизни, оказывают нефропротекторное действие, не вызывают существенных метаболических нарушений и половых дисфункций.

Показания к преимущественному назначению антагонистов кальция при артериальной гипертензии

сочетание гипертонической болезни со стенокардией напряжения и вазоспастической стенокардией;

сочетание гипертонической болезни и цереброваскулярной;

сочетание артериальной гипертензии с выраженной дислипидемией;

сочетание артериальной гипертензии с хроническими обструктивными заболеваниями бронхов;

Артериальная гипертензия у больных с диабетической нефропатией;

Наличие хронической почечной недостаточности у больных с артериальной гипертензией;

Сочетание артериальной гипертензии с нарушениями ритма сердца.

Лечение ингибиторами АПФ

Помимо гипотензивного действия, ингибиторы АПФ оказывают также следующие положительные эффекты:

уменьшают гипертрофию миокарда левого желудочка;

значительно улучшают качество жизни;

обладают кардиопротекторным действием (уменьшают вероятность развития повторного инфаркта и риск внезапной смерти, увеличивают коронарный кровоток, устраняют дисбаланс между потребностями миокарда в кислороде и его доставкой);

Уменьшают возбудимость миокарда, тахикардию и частоту экстрасистолии, что обусловлено повышением содержания в крови калия и магния, уменьшением гипертрофии и гипоксии миокарда;

благоприятно влияют на углеводный обмен, повышают усвоение глюкозы клетками в связи с тем, что увеличение содержания брадикинина под влиянием ингибиторов АПФ повышает проницаемость клеточных мембран для глюкозы;

проявляют калийсберегающий эффект;

Для лечения артериальной гипертензии наиболее часто применяют следующие ингибиторы АПФ.

Каптоприл (капотен, тензиомин) - выпускается в таблетках по 12.5, 25, 50 и 100 мг, а также в виде фиксированных комплексных препаратов капозид-25 (каптоприл и гидрохлортиазид по 25 МГ) и капозид-50 (каптоприл и гидрохлортиазид по 50 мг).

Лечение артериальной гипертензии капотеном начинают с дозы 12.5-25 мг 2-3 раза в день, в последующем при отсутствии гипотензивного эффекта постепенно повышают дозу до 50 мг 2-3 раза в день. При необходимости суточную дозу каптоприла можно повысить до 200-300 мг.

Эналаприл (энап, ренитек, вазотек, ксанеф) - выпускается в таблетках по 2.5, 5, 10 и 20 мг и ампулах для внутривенного введения (1.25 мг в 1 мл). Начальная доза - 5 мг внутрь 1 раз в сутки. При необходимости можно постепенно повышать дозу до 20-40 мг/сутки в 1-2 приема. Поддерживающая доза - 10 мг в сутки. Препарат обладает ренопротекторным действием даже при значительной почечной недостаточности.

Цилазаприл (инхибейс) - пролонгированный ингибитор АПФ. По силе и продолжительности действия превосходит каптоприл и эналаприл. Обычно препарат назначается в дозе 2.5-5 мг 1 раз в день, причем в первые 2 дня по 2.5 мг. Далее доза подбирается индивидуально в зависимости от изменения АД.

Рамиприл (тритаце) - является препаратом продленного действия. Начинается лечение с приема 2.5 мг рамиприла 1 раз в день. При недостаточном гипотензивном эффекте суточная доза препарата может быть повышена до 20 мг.

Периндоприл (престариум, коверсил) - длительно действующий ингибитор АПФ. Выпускается периндоприл в таблетках по 2 и 4 мг, назначается по 2-4 мг 1 раз в день, при отсутствии гипотензивного эффекта - 8 мг в сутки.

Квинаприл (аккуприл, аккупро) - продолжительность действия - 12-24 ч. Больным с мягкой и умеренной гипертензией препарат назначают вначале по 10 мг 1 раз в сутки, затем суточную дозу можно увеличивать каждые 2 недели до 80 мг (в 2 приема).

Ингибиторы АПФ обладают следующими побочными действиями :

при длительном лечении возможно угнетение кроветворения (лейкопения, анемия, тромбоцитопения);

вызывают аллергические реакции - зуд, покраснение кожи, крапивницу, фотосенсибилизацию;

со стороны органов пищеварения иногда наблюдаются извращение вкуса, тошнота, рвота, неприятные ощущения в эпигастральной области, понос или запор;

У некоторых больных могут появляться тяжелое хриплое дыхание, дисфония, сухой кашель;

Противопоказания к лечению ингибиторами АПФ :

Индивидуальная гиперчувствительность, в том числе при наличии в анамнезе указаний на ангионевротические отеки;

выраженный аортальный стеноз (опасность снижения перфузии коронарных артерий с развитием ишемии миокарда);

артериальная гипотензия;

беременность (токсичность, развитие гипотензии у плода), лактация (препараты попадают в грудное молоко и вызывают артериальную гипотензию у новорожденных);

стеноз почечной артерии.

Показания к преимущественному назначению ингибиторов АПФ при артериальной гипертензии

Ингибиторы АПФ могут применяться на любой стадии артериальной гипертензии как в виде монотерапии, так и в сочетании с антагонистами кальция или диуретиками (при неэффективности монотерапии), так как они значительно улучшают качество жизни, уменьшают гипертрофию миокарда левого желудочка, улучшают прогноз жизни, обладают кардиопротекторным действием.

Показания к преимущественному назначению ингибиторов АПФ при артериальной гипертензии:

сочетание артериальной гипертензии с застойной недостаточностью кровообращения;

сочетание артериальной гипертензии с ИБС, в том числе после перенесенного инфаркта миокарда (кардиопротекторное действие);

артериальная гипертензия при диабетической нефропатии (нефропротекторное действие);

сочетание артериальной гипертензии с хроническими обструктивными заболеваниями бронхов;

сочетание артериальной гипертензии с нарушением толерантности к глюкозе или сахарным диабетом (ингибиторы АПФ улучшают углеводный обмен);

развитие неблагоприятных сдвигов в показателях липидного обмена и повышение уровня мочевой кислоты в крови при лечении артериальной гипертензии диуретиками и бета-адреноблокаторами;

выраженная гиперлипидемия у больных с артериальной гипертензией;

сочетание артериальной гипертензии с облитерирующими заболеваниями периферических артерий.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II

Препарат лозартан (козаар) является непептидным антагонистом рецепторов AT II и блокирует следующие эффекты AT II, имеющие отношение к патогенезу артериальной гипертензии:

повышение АД;

высвобождение альдостерона;

высвобождение ренина (отрицательная обратная связь);

высвобождение вазопрессина;

усиление жажды;

высвобождение катехоламинов;

развитие гипертрофии миокарда левого желудочка.

Преимуществами лозартана являются его хорошая переносимость, отсутствие побочных эффектов, свойственных ингибиторам АПФ. Показания к применению препарата такие же, как и для ингибиторов АПФ. Выпускается в капсулах по 50 и 100 мг, применяется в дозе 50-100 мг 1 раз в сутки.

Прямые вазодилататоры

Прямые вазодилататоры вызывают непосредственную релаксацию сосудов, в первую очередь артериальных.

Гидралазин (апрессин) - выпускается в таблетках по 10, 25, 50 и 100 мг, а также в ампулах по 20 мг/мл для внутривенного и внутримышечного введения. Препарат является периферическим вазодилататором, уменьшает сопротивление артериол, вызывает снижение АД, нагрузки на миокард, увеличивает сердечный выброс.

Препарат не способен вызывать регрессию гипертрофии миокарда левого желудочка, при длительном его применении развивается толерантность к его гипотензивному действию.

Гидралазин назначается вначале по 10 мг 2-4 раза в день, в дельнейшем при недостаточном гипотензивном эффекте суточная доза постепенно повышается до 300 мг в 3-4 приема.

При лечении гидралазином возможны следующие побочные эффекты:

Головная боль; тошнота;

тахикардия (вследствие активации симпатической нервной системы); при сочетании с бета-адреноблокаторами тахикардия менее выражена;

задержка натрия и воды;

Адельфан-эзидрекс - комбинированный препарат, состоящий из адельфана 10 мг гидрохлортиазида, назначается по 1-4 таблетки в сутки.

α-Адреноблокаторы

Адреноблокаторы блокируют адренорецепторы на уровне периферических артериол, что снижает периферическое сопротивление и вызывает гипотензивный эффект.

Для лечения артериальной гипертензии используются высокоселективные постсинаптические адреноблокаторы - празозин и препараты II поколения - доксазозин, теразозин, эбрантил (урапидил).

Постсинаптические адреноблокаторы не вызывают обратного развития гипертрофии миокарда левого желудочка, обладают антиатерогенным действием (снижают содержание в крови холестерина, триглицеридов, атерогенных липопротеинов и увеличивают уровень липопротеинов высокой плотности). Они не вызывают рефлекторной тахикардии. Эти средства почти не задерживают натрий и воду в организме, не повышают содержания в крови мочевой кислоты, не оказывают отрицательного влияния на углеводный обмен.

Празозин . Лечение празозином начинают с дозы 0.5-1 мг перед сном, предварительно за несколько дней отменив диуретики. После первого приема препарата больной должен обязательно находиться в горизонтальном положении в связи с опасностью развития ортостатической гипотензии ("эффект первой дозы"). В дальнейшем празозин назначают по 1 мг 2-3 раза в день. Максимальная суточная доза препарата - 20 мг.

Празозин может вызывать следующие побочные действия :

задержку натрия и воды при длительном лечении;

потливость;

сухость во рту;

головокружение;

ортостатическую гипотензию вплоть до обморока при приеме первой дозы;

Постсинаптические адреноблокаторы второго поколения обладают продленным действием, лучше переносятся, для них менее характерен феномен первой дозы (ортостатический обморок), у них более выражены такие положительные свойства, как антиатерогенный эффект, улучшение метаболизма глюкозы.

Теразозин (хитрин) - Начальная доза составляет 1 мг в сутки. В последующем, при отсутствии эффекта, можно повысить дозу до 5-20 мг 1 раз в сутки.

Доксазозин (кардура) - применяется в суточной дозе от 1 до 16 мг (в 1 прием).

Эбранил (урапидил) - Лечение начинают с дозы 30 мг 2 раза в день. В дальнейшем можно постепенно повышать суточную дозу до 180 мг в 2 приема.

α2- Агонисты центрального действия

а2-Агонисты центрального действия стимулируют адренорецепторы в вазомоторном центре продолговатого мозга, что приводит к торможению симпатической импульсации из головного мозга и снижению артериального давления. Стимуляторы адренорецепторов центрального действия вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка.

Клонидин (клофелин) - при пероральном лечении клонидином артериальной гипертензии первоначальная доза составляет 0.075-0.1 мг 2 раза в день, затем каждые 2-4 дня суточную дозу увеличивают на 0.075-1 мг и доводят до 0.3-0.45 мг (в 2-3 приема). После достижения гипотензивного эффекта дозу можно постепенно понижать до поддерживающей, которая обычно составляет 0.15-0.2 мг в сутки.

При использовании клонидина возможны побочные эффекты :

выраженная сухость во рту в связи с угнетением секреции слюнных желез;

сонливость, вялость, иногда депрессия;

задержка натрия и воды вследствие повышения их реабсорбции в почках;

запоры при длительном применении;

нарушение толерантности к углеводам, развитие утренней гипергликемии при длительном лечении клонидином;

значительное повышение АД (вплоть до гипертонического криза) при резкой отмене клонидина;

угнетение секреции желудочного сока;

резкому падению АД, утрате сознания и последующей амнезии;

возможно снижение клубочковой фильтрации.

Противопоказания к лечению клонидином:

лечение антидепрессантами (возможны антагонистические взаимоотношения, что препятствует гипотензивному эффекту клонидина);

профессии, требующие быстрой физической и психической реакции;

заторможенное состояние больных.

Метилдофа (допегит, альдомет) -В начале лечения доза составляет 0.25 г 2-3 раза в день. В последующем суточная доза может быть увеличена до 1 г (в 2-3 приема), максимальная суточная доза составляет 2 г. Метилдофа не ухудшает почечный кровоток, не снижает скорость клубочковой фильтрации.

Побочные действия метилдофы:

Задержка натрия и воды при длительном приеме препарата,увеличение объема циркулирующей крови, снижение гипотензивного эффекта; учитывая это, целесообразно сочетать метилдофу с салуретиками;

Вялость, сонливость, однако в меньшей степени, чем при лечении клонидином;

Значительные дозы метиддофы могут вызвать депрессию, ночные страхи, кошмарные сновидения;

возможно развитие паркинсонизма;

нарушение менструального цикла;

повышение секреции пролактина, появление галактореи;

дискинезия кишечника;

при резком прекращении лечения метилдофой возможно развитие синдрома отмены с резким повышением АД.

Противопоказания к лечению метиддофой:

гепатиты и циррозы печени;

склонность к депрессии;

паркинсонизм;

подозрение на феохромоцитому;

значительное нарушение кровообращения;

беременность.

Симпатолитики

Резерпин - оказывает прямое блокирующее действие на симпатическую нервную систему, уменьшая содержание норадреналина в ЦНС и периферических нервных окончаниях.

Резерпин выпускается в таблетках по 0.1 и 0.25 мг, а также в виде 0.1% и 0.25% растворов для парентерального введения в ампулах по 1 мл (соответственно 1 и 2.5 мг).

Препарат назначают внутрь, начиная с суточной дозы 0.1-0.25 мг, после еды, в дальнейшем, через 5-7 дней, суточную дозу постепенно увеличивают до 0.3-0.5 мг.

Побочные действия резерпина:

заложенность носа и затруднение носового дыхания вследствие отека слизистой оболочки;

сонливость, депрессия;

развитие паркинсонизма при длительном применении;

сухость во рту;

частый, жидкий стул;

ослабление полового влечения у мужчин;

бронхоспазм;

брадикардия;

повышенная продукция аденогипофизом пролактина, персистирующая галакторея;

задержка натрия и воды;

повышение желудочной секреции, развитие гиперацидного состояния (изжога, боли в животе, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки).

Противопоказания к лечению резерпином:

В настоящее время симпатолитики не рассматриваются как препараты первого ряда влечении артериальной гипертензии и применяются как более доступные (дешевые) средства и, кроме того, при отсутствии эффекта от других средств, а также в силу традиций.

Влияние гипотензивных средств на гипертрофию миокарда левого желудочка

Гипертрофия миокарда левого желудочка при гипертонической болезни является фактором риска фатальных нарушений ритма сердца, сердечной недостаточности, внезапной смерти. В связи с этим чрезвычайно важно влияние некоторых гипотензивных средств на обратное развитие гипертрофии миокарда.

Вызвать регрессию гипертрофии миокарда способны следующие гипотензивные препараты:

бета-адреноблокаторы: пропранолол, ацебуталол, надолол, цели-пролол, деливалол, бетаксолол, бисопролол и, возможно, некоторые другие (существуют противоречивые данные в отношении атенолола и метопролола);

антагонисты кальция: нифедипин, верапамил, нитрендипин, амлодипин, исрадипин; нисолдипин не только не влияет на гипертрофию, но и может вызвать ухудшение функциональной способности сердца при внезапном повышении АД;

ингибиторы АПФ;

антиадренергические препараты центрального действия моксонидин и метилдофа;

Основные новые положения стратегии медикаментозного лечения артериальной гипертензии

индивидуализированная, дифференцированная терапия больных с учетом клинико-патогенетических особенностей артериальной гипертензии;

отказ от жестких схем лечения, в том числе от обязательной ступенчатой терапии; возможность проведения монотерапии не только у больных с "легкими", мягкими формами артериальной гипертензии, но и у больных, нуждающихся в более интенсивном лечении;

Повышение роли ингибиторов АПФ и антагонистов кальция в лечении артериальной гипертензии и смена "иерархии" гипотензивных средств: если ранее лечение начинали с диуретика или бета-адреноблокатора и только на поздних стадиях гипертонической болезни прибегали к а1-адреноблокаторам, антагонистам кальция, ингибиторами АПФ, то в настоящее время эти препараты могут быть "стартовыми", т.е. лечение может начинаться с них;

вытеснение из числа широко используемых препаратов клофелина, резерпина, исмелина (изобарина);

использование диуретиков только в калийсберегающем режиме и во втором (подсобном) ряду у большинства больных;

уточнение показаний к применению бета-адреноблокаторов и увеличение роли в гипотензивной терапии селективных бета-адреноблокаторов, а также бета-блокаторов с вазодилатирующими свойствами;

обязательная оценка возможных отрицательных воздействий гипотензивных средств на факторы риска ИБС (атерогенная дислипопротеинемия), толерантность к глюкозе, содержание в крови мочевой кислоты;

обязательная оценка влияния гипотензивного препарата на обратное развитие гипертрофии миокарда левого желудочка, качество жизни;

разработка и испытание новых перспективных гипотензивных препаратов, в частности истинных блокаторов рецепторов к ангиотензину II (лозартан);

переход при поддерживающей, неограниченно длительной терапии на препараты пролонгированного действия (принцип "один день - одна таблетка";

Улучшение церебрального кровотока (лечение цереброангиокорректорами)

Церебральная гемодинамика при гипертонической болезни нарушается неоднозначно. Для выявления этих нарушений может быть использована реоэнцефалография.

При "спастическом" типе нарушения мозговой гемодинамики целесообразно подключение к гипотензивной терапии спазмолитиков: папаверина, но-шпы. В качестве гипотензивных средств можно рекомендовать антагонисты кальция.

При нарушении венозного оттока из головного мозга рекомендуются препараты, повышающие тонус церебральных вен: небольшие дозы кофеина (0.02-0.03 г на 1 прием при интенсивных головных болях), магния сульфат, диуретики, бета-адреноблокаторы.

При смешанном типе нарушений церебральной гемодинамики показаны кавинтон, циннаризин, а из гипотензивных средств - клофелин (гемитон, клонидин), препараты раувольфии.

Лечение гипертонического криза

Гипертонический криз - клинический синдром, характеризующийся внезапным и бурным обострением гипертонической болезни или симптоматической артериальной гипертензии, резким повышением артериального давления до индивидуально высоких величии, субъективными и объективными проявлениями церебральных, сердечно-сосудистых и общевегетативных нарушений.

Неэкстренное (в течение нескольких часов) купирование гипертонического криза

Неэкстренное купирование гипертонического криза (в течение 12-24 ч) производится при не осложненном и не угрожающем течении. Для купирования таких вариантов гипертонического кризa применяются гипотензивные средства в формах для приема внутрь.

Кроме препаратов, описанных ниже, для неэкстренного купирования гипертонического криза можно пользоваться дибазолом в виде внутримышечных инъекций (1-2 мл 1% раствора) 3-4 раза в день. Целесообразно также включение в комплексную терапию транквилизаторов (седуксена и др.), седативных средств (валерианы, пустырника и др.).

С начала XX века сочетание артериальной гипертензии (АГ) с ожирением и сахарным диабетом (СД) являлось предметом активного внимания теоретической и практической медицины. Многолетний поиск причин, объединяющих эти заболевания, позволил в 1988 г. G. Reaven высказать предположение о том, что в развитии такого патофизиологического состояния, объединяющего АГ, нарушение углеводного, липидного обменов и ожирение, важную роль играют инсулинорезистентность (ИР) и гиперинсулинемия (ГИ) . В последующем множество проведенных исследований подтвердили связь известных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и ИР. В настоящее время «метаболический синдром» (МС) по-прежнему является объектом пристального внимания врачей разных специальностей. Критерии диагностики МС постоянно претерпевают изменения, периодически дополняются новыми характеристиками, однако неизменно со времен G. Reaven в него включаются повышение артериального давления (АД), нарушение углеводного обмена, дислипидемия и ожирение .

В 2007 г. Всероссийское научное общество кардиологов разработало следующие критерии МС: абдоминальное ожирение (окружность талии более 80 см у женщин и 94 см у мужчин), АГ, повышение уровня триглицеридов (≥ 1,7 ммоль/л), снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) (< 1,0 ммоль/л у мужчин; < 1,2 ммоль/л у женщин), повышение уровня ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) (> 3,0 ммоль/л), гипергликемия натощак (глюкоза в плазме крови натощак ≥ 6,1 ммоль/л), нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) (глюкоза в плазме через 2 часа после нагрузки глюкозой в пределах ≥ 7,8 и ≤ 11,1 ммоль/л) .

Патогенез АГ при МС. Нарушение утилизации глюкозы и повышение ее содержания в крови в результате инсулинорезистентности оказывают стимулирующее действие на бета-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы и являются основной причиной развития адаптивной ГИ. Патогенетическая роль ГИ в возникновении АГ при МС в настоящее время не вызывает сомнений и хорошо документирована. Имеются убедительные доказательства непосредственного участия хронического избытка инсулина в манифестации АГ как в виде прямого влияния на тонус гладких мышц сосудов и активность бета-адренорецепторов сосудистой стенки, так и в усилении реабсорбции воды и натрия в почках, повышении активности симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой систем. Наряду с этим доказано стимулирующее действие инсулина на процессы пролиферации гладкомышечных клеток и фибробластов сосудистой стенки. Однако не только изменениями метаболизма и архитектоники сосудистой стенки обусловлено воздействие ГИ на становление АГ, но и влиянием на эндотелий сосудов и тромбоциты в виде усиления продукции эндотелина, тромбоксана А2, простагландина F2 и уменьшения секреции простациклина и оксида азота .

Терапия АГ при МС. Согласно третьему пересмотру российских рекомендаций по АГ основной целью лечения больных АГ по-прежнему остается максимальное снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смерти от них . Поскольку больные с МС относятся к категории лиц с высоким уровнем риска, эффективность антигипертензивной терапии должна определяться не только способностью препарата снижать уровень артериального давления, но и возможностью оказывать максимальное влияние на суммарный сердечно-сосудистый риск. Кроме того, при подборе антигипертензивной терапии должны учитываться и возможные отрицательные метаболические эффекты ряда препаратов. Как показало известное исследование TROPHY, эффективность низких доз тиазидных диуретиков у пациентов с ожирением в большинстве случаев оказывается недостаточной. Для достижения адекватного антигипертензивного эффекта требуется существенное повышение дозы препарата. Однако больным с нарушениями углеводного обмена назначение высоких доз препаратов нежелательно в связи с усугублением инсулинорезистентности и отрицательным действием на другие виды метаболизма. Диуретикам свойственно вызывать гипергликемию, гиперлипидемию, гиперурикемию, гипокалиемию, гиперкальциемию.

Блокаторам бета-адренорецепторов также свойственно ухудшение липидного профиля и усугубление инсулинорезистентности, поэтому они вряд ли могут считаться препаратами выбора у больных с МС. Подобные проатерогенные и продиабетогенные эффекты антигипертензивной терапии нежелательны, поскольку в долгосрочной перспективе могут повысить риск развития СД и снизить эффективность терапии в плане профилактики ССО. Кроме того, как показывают исследования, по способности вызывать регрессию гипертрофии миокарда левого желудочка и замедлять снижение скорости клубочковой фильтрации бета-блокаторы существенно уступают ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), антагонистам кальция (АК) и антагонистам рецепторов к ангиотензину II (АТII), которые в целом являются метаболически нейтральными и не оказывают отрицательного влияния на чувствительность тканей к инсулину .

Ингибиторы АПФ весьма перспективная группа в лечении больных с АГ и МС, поскольку патогенетическая обоснованность их применения связана с активацией ренина-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при ИР. Кроме того, механизм их действия предрасполагает ко многим положительным эффектам, доказанным в крупномасштабных рандомизированных исследованиях. Так, известны уменьшение ИР и улучшение гликемического контроля; отсутствие отрицательного влияния на липидный и пуриновый обмены (исследования CAPPP, FASET, ABCD, HOPE, UKPDS). Получены вазопротективное, антиатеросклеротическое (SECURE-HOPE-substudy), а также нефропротективное действие иАПФ при диабетической и недиабетической нефропатии (FACET, MICRO-HOPE, REIN, EUCLID, AIPRI, BRILLIANT). Обоснованы коррекция эндотелиальной дисфункции, благоприятное воздействие на тромбоцитарный гемостаз и фибринолиз (TREND) .

Не менее перспективными препаратами для лечения больных с АГ и МС являются АК пролонгированного действия, главное достоинство которых — метаболически нейтральное действие на углеводный, липидный, пуриновый обмен при высокой антигипертензивной активности. В основе антигипертензивного действия АК лежит способность вызывать периферическую вазодилятацию посредством инактивации потенциал-зависимых кальциевых каналов стенки сосудов.

Несомненная эффективность использования АК различных групп весьма убедительно продемонстрирована в многочисленных международных многоцентровых исследованиях. Наряду с высокой антигипертензивной активностью доказано благоприятное влияние на частоту фатальных и нефатальных инсультов, инфаркта миокарда, внезапной смерти, смерти от сердечно-сосудистых причин (SHE, SHC, NORDIL, VHAT, ALLHAT, HOT, NICS-EH, АССТ, STOP-Hypertension 2, VALUE, SYST-EUR). Обнаружено снижение ИР, уменьшение базального и стимулированного глюкозой уровня инсулина, нормализация инсулинового ответа на гликемическую нагрузку. Показано замедление прогрессирования атеросклеротического процесса вне зависимости от гипотензивного эффекта (INSIGHT, ELSA, CAMELOT). Зарегистрировано также антиспастическое действие АК и влияние на ишемию миокарда (САРЕ). Отмечено нефропротекторное, вазопротекторное действие (PREVENT, INSIGHT, ELSA MIDAS). Кроме того, обоснована регрессия гипертрофии левого желудочка (TOMH). Чрезвычайно перспективным в настоящее время видится применение АК III поколения — амлодипина, кардио- и нефропротекторное действие которого сопоставимо с иАПФ .

Таким образом, современные требования, предъявляемые к антигипертензивной терапии, первоочередной задачей которой, несомненно, является адекватное снижение АД, базируются, как минимум, на ее метаболической нейтральности, а также на возможности оказывать дополнительные благоприятные эффекты в отношении кластера сопутствующих метаболических изменений.

Поскольку больные с МС входят в группу высокого риска, то основной стратегией лечения АГ является комбинированная терапия с применением препаратов разных групп . Важными преимуществами комбинированной терапии являются: возможность потенцирования антигипертензивного эффекта как за счет разнонаправленного действия препаратов на совокупность индивидуальных прессорных механизмов развития АГ у конкретного больного, так и за счет взаимного подавления контррегуляторных механизмов, снижающих их эффективность; уменьшение частоты возникновения побочных эффектов за счет меньших доз комбинируемых препаратов; обеспечение наиболее эффективной органопротекции и уменьшение риска и числа ССО.

В последнее время наблюдается неподдельный интерес к использованию в клинической практике комбинации иАПФ с дигидропиридиновыми АК. Основополагающим в данном аспекте стало закончившееся в 2004 году исследование АSCOT-BPLA, которое убедительно продемонстрировало значительное и достоверно большее влияние комбинации «дигидропиридиновый АК (амлодипин 5-10 мг/сут) плюс иАПФ (периндоприл 4-8 мг/сут)» по сравнению с комбинацией «бета-блокатор (атенолол 50-100 мг/сут) плюс диуретик (бендрофлуметиазид 1,25-2,5 мг/сут)» не только на уровень АД, но и на развитие сердечно-сосудистых осложнений. Так, было отмечено снижение на 11% случаев смерти от всех причин, на 13% — нефатального инфаркта миокарда и всех случаев смерти от ишемической болезни сердца (ИБС), на 24% — всех случаев смерти по сердечно-сосудистым причинам, на 23% — фатальных и нефатальных инсультов, на 13% — нефатальных инфарктов миокарда, фатальных исходов ИБС, фатальной и нефатальной сердечной недостаточности, стабильной и нестабильной стенокардии («общая коронарная точка»), на 16% — всех сердечно-сосудистых событий и процедур реваскуляризации. Более того, на 30% ниже оказалась вероятность развития новых случаев СД в группе больных, получавших амлодипин и периндоприл, что доказало безопасность комбинации «дигидропиридиновый АК плюс иАПФ» .

Взаимодополняющее действие иАПФ и АК заключается в возможном эффективном влиянии на звенья патогенеза АГ при МС. Ренин-ангиотензиновая система (РАС) и симпатическая нервная система (СНС) являются системами интерактивными, обеспечивающими тонкую регуляцию деятельности сердца и сосудов на разных уровнях: центральном, барорецепторном, надпочечниковом, постсинаптическом АТI-рецепторов. АТII, связываясь с пресинаптическими рецепторами норадренергических нейронов СНС, повышает уровень пресинаптического высвобождения норадреналина, вызывая тем самым вазоконстрикцию и повышение периферического сопротивления сосудов. Наряду с этим, действуя постсинаптически, усиливает сократительный ответ на стимуляцию альфа-адренорецепторов сосудов. Далее формируется порочный круг: АТII активирует эфферентную симпатическую активность, что приводит к стимуляции бета-адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата почек и способствует образованию ренина почками. В результате происходит увеличение количества АТII, облегчающего высвобождение норадреналина в адренергических синапсах надпочечников. Именно повышение симпатического тонуса патофизиологически связано с формированием ГИ, которая является одним из ключевых механизмов изменений, развивающихся при МС.

На определенном этапе вполне успешной антигипертензивной терапии снижение АД нередко способствует рефлекторной активации СНС и РАС. В результате эффективность антигипертензивной терапии снижается. Кроме того, важнейшим гемодинамическим последствием автономного дисбаланса может стать повышение потребности миокарда в кислороде, являющееся важным предрасполагающим фактором формирования осложнений, что особенно важно при наличии у больных гипертрофии левого желудочка, коронарного атеросклероза, эндотелиальной дисфункции.

Дигидропиридиновые АК (особенно короткодействующая форма нифедипина), снижая АД, вызывают достаточно выраженную вазодилятацию, которая становится причиной рефлекторной активации СНС. Наличие у дигидропиридиновых АК собственного натрийуретического действия может способствовать компенсаторному повышению активности РАС. Добавление к терапии иАПФ позволяет преодолеть активацию САС и РАС, усиливая, таким образом, гипотензивный эффект АК. При низкорениновой форме АГ, когда активность иАПФ недостаточна, добавление к терапии дигидропиридинового АК обеспечивает некоторое повышение активности РАС и, таким образом, усиливает действие иАПФ.

Управление сердечно-сосудистым риском предполагает помимо снижения АД воздействие на возможные механизмы поражения органов-мишеней на этапах сердечно-сосудистого и ренального континуумов. В связи с этим комбинация «дигидропиридиновый АК плюс иАПФ» вполне обоснована, поскольку имеются убедительные данные о значимом нефропротективном действии комбинации АК и иАПФ. Так, показана эффективность комбинации верапамила с иАПФ трандолаприлом у больных с диабетической нефропатией (EDICTA, TRAVEND, BENEDICT). Имеются данные об уменьшении выраженности микроальбуминурии у больных СД на фоне применения нитрендипина (SYST-EUR), более медленном снижении почечной функции при применении нифедипина в виде гастроинтестинальной терапевтической системы (INSIGHT) . Интересны также результаты двойного слепого рандомизированного клинического исследования (РКИ), в котором у больных СД 1-го типа и нефропатией, находившихся на постоянной терапии максимальными дозами лизиноприла, наблюдалось достоверное снижение отношения альбумин/креатинин в моче на 54% при добавлении к основному лечению амлодипина (10 мг/сут) и на 56% — при добавлении к лечению кандесартана (16 мг/сут). При этом уменьшение альбуминурии в обеих группах не коррелировало со степенью снижения АД, что доказывает собственно нефропротективный эффект препаратов .

Возможность существенного антиатеросклеротического эффекта при применении комбинации «дигидропиридиновый АК и иАПФ» также перспективна. Сегодня антиатерогенные свойства АК являются их наиболее значимым клиническим преимуществом и зарегистрированы абсолютно у всех представителей этого класса. Поэтому фиксированная комбинация «дигидропиридиновый АК плюс иАПФ» вполне способна обеспечить органопротекцию у больных с АГ и МС.

Комбинация дигидропиридинового АК и иАПФ позволяет также предупреждать появление некоторых неблагоприятных эффектов, свойственных входящим в них компонентам. Так, несомненным достоинством указанной комбинации является способность иАПФ профилактировать отечность голеней, развивающуюся на фоне приема АК и являющуюся следствием артериолярной вазодилятации, приводящей к внутрикапиллярной гипертензии и усилению экссудации жидкости из капилляров в интерстициальное пространство. Поскольку повышения объема циркулирующей плазмы и задержки натрия на фоне применения АК в связи с их собственным натрийуретическим действием не происходит, отеки не уменьшаются при использовании диуретиков, но развиваются реже при назначении препаратов с венодилятирующими свойствами, в частности, иАПФ.

Такие дозозависимые эффекты АК, как рефлекторная тахикардия, головные боли, приливы и покраснение лица, также являющиеся результатом артериолярной вазодилятации, реже возникают на фоне совместного применения АК и иАПФ, поскольку фиксированные комбинации позволяют использовать АК в меньших дозах без потери общей антигипертензивной эффективности .

Таким образом, как предсказывал еще в 1992 г. F. Messerli , получение высокоэффективной фиксированной комбинации метаболически нейтральных дигидропиридинового АК и иАПФ действительно может стать «роллс-ройсом» современной антигипертензивной терапии у пациентов с МС.

Среди существующих в настоящее время комбинаций дигидропиридинового АК и иАПФ особый интерес представляет фиксированная комбинация амлодипина (Нормодипин) 5 мг и лизиноприла (Диротон) 10 мг, недавно зарегистрированная в России под наименованием Экватор®.

Наиболее интересные данные об использовании комбинации амлодипина и лизиноприла в препарате Экватор® были получены в ходе многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования HAMLET, в котором изучалась эффективность и безопасность новой фиксированной комбинации . В исследование были включены 195 больных (109 мужчин и 86 женщин) с нелеченной или плохо контролируемой АГ I-II степени (АД 140-179/90-99 мм рт. ст.) в возрасте 18-65 лет (средний возраст 48,6 ± 10 лет), индексом массы тела 27,7 ± 3,7 кг/м2. Критерии исключения: симптоматическая АГ; наличие в анамнезе инфаркта или мозгового инсульта в течение трех предшествовавших исследованию месяцев. Кроме того, больных не включали в исследование, если у них имелись хроническая почечная недостаточность, злокачественные новообразования, тяжелые заболевания печени или легких, гиперкалиемия, ожирение (индекс массы тела > 35 кг/м2).

В течение вводного периода продолжительностью 14 дней пациенты принимали плацебо. В дальнейшем больных распределяли в группу приема лизиноприла по 10 мг/сут, или группу амлодипина (5 мг/сут), или группу приема лизиноприла в сочетании с амлодипином в тех же дозах. Продолжительность наблюдения составила 8 недель. Уровень АД измеряли в день включения (-14 день), в начале исследования (0 день), а также к концу 2-й и 8-й недели приема препаратов. В качестве критериев положительного ответа на лечение являлось снижение уровня АД не менее чем на 20/10 мм рт. ст.

Досрочно прекратили прием препаратов в связи с нежелательными явлениями 3 пациента (один — в связи с головной болью, второй — в связи с повышением АД в период приема плацебо, третий — в связи с необходимостью внутрисердечного исследования и предстоящей операцией на сердце). В группе лизиноприла жалобы, связанные с лечением, были выявлены у 8 больных, не связанные с лечением — в 5 случаях. В группе амлодипина нежелательные эффекты, связанные с терапией, отметили 9, а не связанные с терапией — 7 больных. В группе комбинированной терапии у 7 пациентов отмечались явления, вероятно связанные с терапией, и у 7 — не были обусловлены приемом препарата. Хотя имеющиеся во всех группах жалобы не препятствовали продолжению лечения.

К концу наблюдения в группе амлодипина АД снизилось со 155,4 ± 10,2/97,7 ± 4,9 до 140,8 ± 13,7/86,3 ± 7,1 мм рт. ст.; в группе лизиноприла — со 156,4 ± 10,4/97,3 ± 5,7 до 139,8 ± 12,9/87,2 ± 7,7 мм рт. ст.; в группе комбинированной терапии — со 156,4 ± 9,6/97,5 ± 5,0 до 136,3 ± 11,9/86,0 ± 6,6 мм рт. ст.

Причем в группе комбинированной терапии систолическое АД (САД) снижалось достоверно значимее по сравнению с группой амлодипина (-20,1 ± 13,6 и -14,7 ± 13,0 мм рт. ст. соответственно). Снижение САД в группе комбинированной терапии также превосходило изменения давления в группе лизиноприла (-16,8 ± 10,2), однако различия были статистически недостоверны. Статистически достоверны были различия между группой комбинированной терапии и обобщенной группой, получавшей любой вид монотерапии (р < 0,0236). Максимальный эффект препаратов в отношении диастолического АД (ДАД) не показал статистически достоверных различий между тремя группами.

К концу исследования доля лиц, достигших целевого уровня АД, согласно установленным критериям, была достоверно больше в группе комбинированной терапии по сравнению с группой амлодипина (90,1% против 79,3%; р = 0,0333) или лизиноприла (75,8%; р = 0,0080), а также по сравнению с обобщенными данными больных, получавших любой вид монотерапии (р = 0,0098). Статистически достоверных различий между двумя группами больных, получавших монотерапию, выявлено не было.

Исследование HAMLET — единственное РКИ, оценившее антигипертензивную эффективность фиксированной комбинации двух хорошо изученных препаратов лизиноприла и амлодипина (Экватор®). Безусловно, аддитивный органопротективный эффект препарата не может основываться на простом суммировании эффектов, полученных в самостоятельных исследованиях с участием амлодипина и лизиноприла. Очевидно, в этой области еще предстоят дополнительные исследования. Однако уже сегодня высокий антигипертензивный эффект и хороший профиль переносимости позволяет рекомендовать препарат Экватор® к применению в клинической практике у пациентов с АГ и МС. Что ждет нас в пути? Имея опыт, надеемся, что применение фиксированной комбинации обеспечит многократное потенцирование органопротективных свойств входящих в нее компонентов, сведет к минимуму частоту побочных реакций, что очень важно для повышения приверженности больных АГ к лечению и снижения риска ССО.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

М. И. Щупина , кандидат медицинских наук, доцент
ОмГМА, Омск