Многоцентровое (пилотное) исследование эффективности глиатилина при остром ишемическом инсульте. Участие и заинтересованность клиента на этапе опроса

Catad_tema Инсульт - статьи

Многоцентровое (пилотное) исследование эффективности глиатилина при остром ишемическом инсульте

Опубликовано в журнале:
« Анналы НЕВРОЛОГИИ » Том 4. № 1, 2010г. М.М, Одинак 1 , И.А. Вознюк 1 , М.А. Пирадов 2 , С.А. Румянцева 3 , А.Н. Кузнецов 4 , С.Н. Янишевский 1 , С.Ю. Голохвасгов 1 , Н.В. Цыган 1 .

1 Военно-медицинская академия им. СМ. Кирова, Санкт-Петербург
2 Научный центр неврологии РАМИ, Москва
3 ГУЗ«ГКБ№ 15имениО.М. Филатова», Москва 4 ФГУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова Росздрава», Москва

В статье представлены результаты многоцентрового (пилотного) исследования эффективности применения глиатилина в лечении пациентов с острым ишемическим инсультом, проводившегося в 2906-2008 гг. в России. В состав исследуемой группы вошли 122 пациента, которые получали базисную терапию, а также глиатилин в течение 3 мес. после дебюта инсульта, который получали по схеме: по 2000 мг в сутки в течение 15 дней, затем по 1000 мг в сутки в течение 15 дней, затем по 800 мг в сутки в течение 60 дней. Всем пациентам исследуемой группы выполнялось неврологическое обследование с оценкой по шкале NIHSS, шкале Rankin, индексу Barihel в динамике, стандартное лабораторное обследование; комплексная сосудистая диагностика с применением церебральной допплерогра-фии и дуплексного сканирования брахиоцефальных артерий; компьютерная томография либо магнитно-резонансная томография головного мозга в течение 24 часов после дебюта заболевания. 25 пациентам была выполнена магнитно-резонансная томография в расширенном объеме (1-е, 3-й сут. после дебюта инсульта - T1-, Т2-, диффузионно-, перфузионно-взвешенная томография; 30-е сут. после дебюта инсульта - 77-, Т2-взвешенная томография).
Результаты исследования пациентов, получавших только базисную терапию, были получены из литературы. Применение глиатилина для лечения пациентов с ишемическим инсультом способствует уменьшению неврологического дефиците и увеличению способности пациентов к самообслуживанию, что, вероятно, связано с меньшим конечным объемом поражения мозга.

Ключевые слова: ишемический инсульт, глиатилин, объем инфаркта мозга, магнитно-резонансная томография, клинический исход.

Введение

Разнообразие факторов риска, этиологии, особенности церебральной ангиоархитектоники определяют "гетерогенность инсульта" и прогредиентность течения острой цереброваскулярной патологии. Существование областей с различной степенью повреждения в регионе нарушенного кровообращения - «ядерной» зоны ишемии и «ишемической полутени» - обусловлено тем, что помимо некротического распада, роль в регуляции клеточного гомеостаза играет процесс отсроченной, программированной гибели (апоптоз) нейронов и нейроглии .

Экспериментальные модели с постоянной и преходящей окклюзией, ряд МРТ-исследований (с оценкой диффузионно-взвешенного изображения), выполненных на животных, демонстрируют, что после первоначального восстановления кровотока развивается отсроченное повреждение ткани мозга.

Совокупностью причин «реперфузионного» повреждения является высокая активность метаболических процессов, вызванных гипоксией, гипогликемией, метаболическим ацидозом. перифокальным (или диффузным) отеком мозгового вещества и вторичной гипоперфузией, а также продолжающимся воздействием факторов риска/патогенеза .

Тем не менее церебральная ишемия в области обратимого повреждения, запушенная гипоксическим каскадом «кальциевой» гибели, имеет пространственные и временные границы. Длительность периода обратимости («терапевтическое окно») индивидуальна и учитывается современной тактикой лечения инсульта. Эта тактика подразумевает решение двух основных задач: максимально раннее восстановление мозгового кровотока и/или проведение нейропротективной терапии . Большинство специалистов по нейропротективной терапии выделяют несколько целей при борьбе за выживаемость нейроиитов при состоявшейся ишемии: снижение экспрессии глутамата, нормализация работы ионных насосов и активности Na + -К + -АТФазы, восстановление уровня фосфатидилхолина, ослабление активности фосфолипазы и снижение уровня арахидоновой кислоты и других медиаторов воспаления .

Подтверждение способности фосфолипидов и деацитилированных фосфолипидов поддерживать целостность мембран нервных клеток путем восстановления синтеза фосфолипидов и нейротрансмиттера ацетилхолина в поврежденном мозге стало основанием в предположении, что эти соединения могут использоваться в качестве нейрозашитных агентов.

Центральные холиномиметики (глиатилин, холин альфосцерат), являясь источниками холина и фосфатидилхолина, поддерживая физиологический уровень ацетилхолина, обладают мембраностабилизирующими свойствами, служат средствами, восстанавливающими межнейрональную трансмиссию. Их цитопротективные свойства многократно изучались и были доказаны в эксперименте и в клинических условиях. В большинстве работ подчеркивается эффективность и дозозависимость терапевтического воздействия нейропротекторов.

Среди рассматриваемых препаратов, выдержавших более десятка рандомизированных и так называемых слепых исследований, уже с 1990-х гг. особое внимание уделяется препаратам экзогенного холина: CDP-холин (цитиколин), -GPS (холин альфосаерат, глиатилин), рекогнан. Центральные холиномиметики, являясь источниками холина и фосфатидилхолина, участвуют в поддержании физиологических уровней ацетилхолина, обладают мембраностабилизирующими свойствами, нормализуя энергетику митохондрий и восстанавливая функционирование Na + -К + -АТФазы, воздействуют (CDP-холин) на восстановление сниженного ишемией уровня АТФ, уменьшают выброс глутамата. Несмотря на снижение синтеза фосфолипидов в условиях острой ишемии, нейроны используют экзогенный холин и ускоренно синтезируют фосфолипиды. Использование экзогенного холина увеличивает доступность продуктов распада фосфолипидов мембран для синтеза ацетилхолина и снижает энергоемкий холинэргический синтез предшественников, контролирующих выработку трансмиттеров .

Метаанализ четырех крупных клинических исследований (1652 пациента), проведенный для уточнения способности CDP-холина, улучшает обший показатель восстановления функций через 3 мес. после начала терапии, подтвердил эффективность препарата. При лечении инсульта отмечен достоверно лучший исход в сравнении с плацебо при использовании дозы 2 г/сут - повышение шансов благоприятного исхода в сравнении с плацебо на 38%. Warach et al. (2000), объединив данные диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии двух клинических исследований, выявили значительное влияние дозы препарата на изменение объема очага поражения: если в группе плацебо размер очага увеличивался в среднем на 84,7%, то у пациентов, получавших цитиколин в дозе 0,5 г/сут, - на 34%, а у получавших препарат в дозе 2,0 г/сут - всего на 1,8% .

Клиническая эффективность и переносимость холин альфоснерата была изучена в нескольких клинических исследованиях, наиболее крупным из которых было исследование Barbagallo S.G. et al. (1994), включавшее в себя 2058 пациентов. Лечение начиналось не позднее 10 дней после инсульта или транзиторной ишемической атаки. Вес результаты подтверждают эффективность холин альфоснерата при восстановлении неврологических и психических расстройств, являющихся следствием цереброваскулярных нарушений, что наиболее очевидно к 3-му месяцу наблюдений. Нами в период с 1997 по 2005 г. проводились сравнительные клинико-морфологические исследования эффективности применения глиатилина при острой церебральной ишемии, подтвердившие высокую клиническую эффективность препарата в достижении регресса как общемозговой, так и грубой очаговой неврологической патологии.

Собственные экспериментальные работы, сопровождавшиеся ультраструктурным и гистологическим контролем, позволили обнаружить подтверждения цитопротекторным свойствам глиатилина в момент гипоксического повреждения и стимуляции регенеративных/репаративных процессов в случае стабилизации энергетического гомеостаза мозгового вещества в регионе повреждения . Однако рандомизированных исследований по изучению влияния глиатилина на область формирующегося ишемического инфаркта и сопоставлению с клиническими изменениями при начале лечения с первых суток возникновения симптомов острого заболевания не было.

Цель исследования

Цель данного исследования заключалась в оценке влияния холин альфоснерата (глиатилина) при парентеральном (внутривенном) и пероральном назначении на острое ише-мическое повреждение головного мозга и на его клинический исход.

Задачи:

Оценить влияние глиатилина на степень неврологического дефицита и способность пациентов к самообслуживанию к концу 3-го месяца наблюдения.

Количественно оценить динамику объема церебрального инфаркта в конце 30-дневного периода парентерального лечения.

Оценить уровень летальности в группе обследуемых спустя 6 месяцев после рандомизации,

Выявить наличие побочных действий препарата в процессе лечения.

Организация исследования

Исследование GL1A проводилось в 2006-2008 гг. в России на базе 5 клинических центров:

1. Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия им. СМ. Кирова», г. Санкт-Петербург.

2. Государственное учреждение здравоохранения г. Москвы «Городская клиническая больница № 15 им. О.М. Филатова».

3. Федеральное государственное учреждение «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова Росздрава». г. Москва.

4. Государственное учреждение «Научный центр неврологии РАМН», г. Москва.

Дизайн исследования

В ходе исследования было обследовано 800 больных.
Критериями включения пациентов в исследуемую группу явились:

  • умеренный или значительный неврологический дефицит (по NIHSS -от 6 до 21 баллов) в течение первых суток после дебюта заболевания;
  • исключение субарахноидального кровоизлияния, заболевания центральной нервной системы с псевдо инсультным течением, инфаркта мозга стволовой локализации по данным компьютерной томографии либо магнитно-резонансной томографии головного мозга в течение 24 часов после дебюта заболевания;
  • функциональная независимость пациента до инсульта: при первичном инсульте - способность к самообслуживанию и повседневной деятельности по шкале Rankin менее 2 баллов, при повторном инсульте - менее 3 баллов;
  • уровень образования не менее 5 классов школы.
Критериями исключения пациентов из исследуемой группы явились:
  • спонтанное исчезновение большинства неврологических симптомов в течение 24 часов после дебюта заболевания;
  • кома;
  • эпилепсия;
  • деменция;
  • черепно-мозговые травмы либо нейрохирургические вмешательства в течение последних 3 лет;
  • онкологические заболевания;
  • декомпенеированное течение соматических заболеваний;
  • получение пациентом других ноотропных препаратов после дебюта заболевания;
  • беременность;
  • лактация.
Пациенты, которые соответствовали критериям включения и у которых не было выявлено критериев исключения, вошли всостав исследуемой группы (группа GLIA-1, 122 больных). В соответствии с целью исследования и для повышения эффективности статистического анализа из числа отобранных пациентов дополнительно были выделены подгруппы:

GLIA-2 - пациенты с неврологическим дефицитом по NIHSS более 9 баллов в первые сутки после дебюта инсульта (n= 46);

GLIA-3 - пациенты, которым было выполнено расширенное нейровизуализационное обследование с уточнением объема «обратимых» повреждений (n = 25);

GLIA-4 - пациенты группы GL1A-3, у которых не было выявлено дополнительных 1 критериев исключения (11=15).

Дизайн исследования не включал формирования группы плацебо. В связи с этим при проведении статистического анализа были использованы представленные в литературе результаты клинико-инструментальных обследований пациентов групп плацебо в других клинических исследованиях.

Источники данных группы плацебо

В ходе анализа отечественной и зарубежной литературы были изучены 35 журнальных статей (1999-2008), содержавших информацию о результатах клинико-инструментального обследования пациентов с ишемическим инсультом, вошедших в состав групп плацебо. В результате анализа литературы было установлено, что по дизайну исследования и по степени неврологического дефицита в первые сутки после дебюта инсульта пациентам группы GLIA-1 в наибольшей степени соответствовали пациенты группы плацебо исследования Clark W.M. et at. (1999). При анализе результатов расширенного нейровизуализационного исследования в качестве данных группы плацебо были использованы результаты обследования пациентов группы плацебо исследования Warach S. et al. (2000) .

Статистический анализ полученных результатов

Результаты клинико-инcтрументального обследования накапливались в электронной базе данных с помощью табличного редактора Microsoft Excel в составе Microsoft Office 2007 с последующим переводом в математико-статистический пакет StatSoft STATISTICA v. 6.0.

В ходе статистического анализа результатов исследования применялись следующие процедуры и методы:

Проверка гипотезы о происхождении групп, сформированных по качественному признаку, из одной и той же популяции, на основе построения таблиц наблюдаемых частоте применением критерия Pearson Chi-square;

Сравнение независимых групп по количественному признаку при помощи параметрического t-критерия Стьюдента (для двух групп);

Корреляционный анализ с использованием коэффициента ранговой корреляции &teta;-Кендалла.

Применение непараметрических методов сравнения независимых групп было затруднено в связи с тем, что при описании результатов обследования пациентов групп плацебо по данным литературы во всех случаях были представлены результаты, учитывающие только средние значения и стандартные отклонения показателей.

1 - Дополнительные критерии исключения, возраст пациентов менее 55 лет; наличие стенозируюшего атеросклеротического поражения магистральных артерий каротидного бассейна с формированием хронической гипоперфузии; объем диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии в дебюте инсульта более 120 см 3 ; отношение объема перфузионно-диффузионной разницы к объему необратимо поврежденной нервной ткани по данным магнитно-резонансной томографии в дебюте инсульта более чем 17:1.

Назначение препарата

Все пациенты группы GLIA-1 получали глиатилин по сле¬дующей схеме:

С 1-х по 15-е сутки после дебюта инсульта- 2000 мг внут¬ривенно капельно I раз в сутки;

С 16-х по 30-е сутки после дебюта инсульта - 1000 мг внутривенно капельно либо внутримышечно 1 раз в сутки;

С 31-х по 90-е сутки после дебюта инсульта - 400 мг внутрь 2 раза в сутки.

Также всем пациентам проводилась базисная терапия, направленная на коррекцию показателей гемодинами¬ки, реологических свойств крови, осложнений инсуль¬та,

Клинико-инструментальное обследование

Согласно протоколу исследования, клиническое обследо¬вание на 1-е, 30-е и 90-е сутки после дебюта инсульта включало в себя:

Неврологический осмотр;

Оценку неврологического дефицита по NIHSS;

Оценку способности пациентов к самообслуживанию и повседневной деятельности по индексу Barthel и шкале Rankin.

Всем пациентам группы GLIA-1 осуществлялись:

Стандартное лабораторное обследование;

Комплексная сосудистая диагностика с применением церебральной допплерографии и дуплексного сканирова¬ния брахиоцефальных артерий;

Компьютерная томография либо магнитно-резонансная томография головного мозга в течение 24 часов после дебюта заболевания.

Пациентам группы GLIA-3 было проведено расширенное нейровизуализационное обследование, направленное на оценку динамики ишемического повреждения головного мозга и включавшее:

В 1-е и 3-й сутки после дебюта инсульта - Т1 - и Т2-взве-шенную магнитно-резонансную, диффузионно-взвешен-ную, перфузионно-взвешенную томографию;

На 30-е сутки после дебюта инсульта - Т1- и Т2-взве-шенную магнитно-резонансную томографию.

Протокол выполнения магнитно-резонансной томогра¬фии включал получение Т2- и Т1-взвешенных изображе¬ний в аксиальной плоскости, Т1-взвешенных изображе¬ний в сагиттальной плоскости и Т2-взвешенных изображе¬ний в коронарной плоскости. В большинстве случаев объем сформировавшегося ишемического очага рассчитывался по данным Т2-взвешенных изображений в аксиальной плоскости.

По данным диффузионно-взвешенных изображений с фактором диффузионного взвешивания b = 1000 производился расчет объема выявленных изменений интенсивности магнитно-резонансного сигнала, соответствовавших ядру инфаркта мозга (рис. 1).

Рис.1. Пример выделения ядра инфаркта в каждом срезе для расчета объема
необратимо поврежденной нервной ткани по данным диффузионно-взвешенной МРТ.

По данным перфузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии оценивали объем и характер перфузионных нарушений, поданным диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии - объем необратимого повреждения нервной ткани, по данным Т2-взвешенной магнитно-резонансной томографии -объем инфаркта мозга. При построении перфузионных карт рассчитывали следующие показатели мозгового кровотока:

ТТР - время до прибытия контрастного вещества;
МТТ - среднее время прохождения контрастного вещества;
СВР - мозговой кровоток;
CBV - объем мозгового кровотока.

Расчет объема морфологических и перфузионных изменений проводили с использованием возможностей томографической станции и специально созданной программы, учитывая данные всей серии аксиальных срезов, число и шаг которых являлись постоянными для всех исследований у каждого пациента.

Оценка выживаемости выполнялась через 6 месяцев после дебюта заболевания.

Результаты исследования

В состав группы GLIA-1 вошли 122 человека (80 мужчин, 42 женщины), средний возраст - 63,78 ±11,1 года. В 1-е сутки после дебюта инсульта неврологический дефицит по NIHSS составил 10,78 ±4,13 балла, способность пациентов к самообслуживанию и повседневной деятельности по индексу Barthel - 45,92 ± 28.12 балла, по шкале Rankin - 3,6 ± 1,06 балла.

Наиболее адекватной для сравнения, сопоставимой по неврологическому дефициту в дебюте инсульта с группой плацебо (Clark W.M. et al., 1999) явилась подгруппа пациентов с неврологическим дефицитом по NIHSS более 9 баллов в дебюте заболевания (GLIA-2). В табл. 1 показана однородность сравниваемых групп пациентов по степени выраженности неврологических симптомов в 1-е сутки заболевания.

Tаблица 1.
Неврологический дефицит в 1 -е сутки после дебюта инсульта у пациентов группы GLIA-2 и группы плацебо исследования Clark W.M. et al. (1999).

В ходе анализа результатов клинического обследования с использованием N1HSS, индекса Barthel, шкалы Rankin изучались показатели в 1-е, 30-е и 90-е сутки после дебюта заболевания, их абсолютная и относительная динамика, а также частоты значений шкал менее пороговых уровней.

В результате проведенного анализа установлено, что к 30-м суткам после дебюта инсульта у пациентов группы GLIA-2 достоверно чаше отмечалось значимое клиническое улучшение, проявлявшееся уменьшением выраженности инвалидизирующнх симптомов, значимым повышением способности пациентов к самообслуживанию (менее 2 баллов по шкале Rankin) (рис. 2).

Pис. 2: Неврологический дефицит и способность пациентов к самообслуживанию на 30-е сутки
после дебюта инсульта у пациентов группы GUA-2 и группы плацебо исследования Clark W.M. et al. (1999).

Степень выраженности положительных изменений, наблюдавшаяся в остром периоде инсульта, существенно возрастала к концу 3-го месяца восстановительного лечения. На основании анализа можно было утверждать, что к 90-м суткам после дебюта инсульта у пациентов группы GLIA-2 не только формировалась высокая способность пациентов к самообслуживанию (менее 2 баллов по шкале Rankin), но и достоверно чаше, чем в группе плацебо, отмечался умеренный неврологический дефицит (менее 2 баллов по N1HSS) (рис. 3).

Pис. 3. Неврологический дефицит и способность к самообслуживанию на 90-е сутки после дебюта инсульта
у пациентов группы GLIA-2 и группы плацебо исследования Clark W.M. et al. (1999).

Таким образом, применение глиатилина для лечения пациентов с ишемическим инсультом способствовало уменьшению выраженности неврологических симптомов, увеличивало степень их независимости от помощи персонала и родственников, способствуя формированию самообслуживания.

При анализе результатов магнитно-резонансной томографии, полученных в группе пациентов GL1A-3, в качестве плацебо-контроля использовались результаты обследования пациентов плацебо-группы в исследовании Warach S. et al. (2000).

Для повышения достоверности полученных данных кроме фактических данных магнитно-резонансной томографии было проведено тщательное сопоставление характеристик пациентов по всевозможным параметрам, в том числе по возрасту и степени выраженности неврологических расстройств (табл. 3).

Tаблица 3.
Bозраст и неврологический дефицит в 1-е сутки после дебюта инсульта у пациентов группы Ш-3 и группы плацебо исследования Warach S. el al. (2000).

Как следует из таблицы, наличие достоверных различий в возрасте пациентов и степени неврологического дефицита в 1-е сутки после дебюта инсульта не позволило сравнивать результаты обследования пациентов группы GLIA-3 и группы плацебо-контроля. Кроме того, в исследование W/arach S. et al. (2000) были включены пациенты с объемом необратимого повреждения нервной ткани по данным диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии от I до 120 см1 в 1-е сутки после дебюта заболевания.

Для достижения большей однородности анализируемого материала и выделения группы, более сравнимой с группой плацебо-контроля, нами были установлены дополнительные критерии исключения:

Возраст пациентов менее 55 лет;

Наличие стенозирующего атероскл еретического поражения магистральных артерий каротидного бассейна с формированием хронической гипоперфузии;

Объем диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии в дебюте инсульта более 120 см 3 ;

Отношение объема лерфузионно-диффузионной разницы к объему необратимо поврежденной нервной ткани по данным магнитно-резонансной томографии в дебюте инсульта более чем 17: 1.

Таким образом, опираясь на дополнительные критерии, из числа пациентов группы GLIA-З была выделена группа GLIA-4, которая оказалась однородной с группой плацебо-контроля по основным клинико-неврологическим и инструментальным показателям. Проведенное сравнение позволило подтвердить отсутствие достоверных различий между пациентами выбранных для анализа групп (табл. 4).

Tаблица 4.
Основные показатели клинико-инструментального обследования пациентов группы GLIA-4 и группы плацебо исследования Warach S. etal. (2000).

Показатель Группа GLIA-4 Группа плацебо Достоверность различий
Количество пациентов 15 40 -
Возраст пациентов на момент дебюта инсульта 68,27 ±8,8 72,1 ± 1,9 р>0,1
Неврологический дефицит no NIHSS в первые сутки после дебюта заболевания 10,87 ±4,16 12,7 ±0,9 р>0,05
Объем необратимо поврежденной нервной ткани по данным диффузионно-взвешенной МРТ в первые сутки после дебюта инсульта (по картам с коэффициентом взвешивания b - 1000) 25,4 ±33,05 31,9 ±5,7 р>0,1
Обьем перфузионных нарушений поданным перфузионно-взвешенной МРТ в первые сутки после дебюта инсульта (по картам гМТТ) 111,84 ± 90.35 97,4 ±15,5* Р>0,1
Объем перфузионно-диффузионной разницы по данным перфузионно-взвешенной (карты гМТТ) и диффузионно-взвешенной (карты с коэффициентом взвешивания b = 1000) МРТ в первые сутки после дебюта инсульта 86,43 ± 79,82 67,6 ±13,1* р>0,1

Сравнительному анализу были подвергнуты объемные характеристики инфаркта мозговой ткани, полученные при исследовании в 1-е и 30-е сутки наблюдения. А именно для оценки степени изменений объема необратимого повреждения нервной ткани использовалась относительная разница между:

Объемом необратимого повреждения по данным диффузионно-взвешенной МРТ в 1-е сутки после дебюта инсульта по картам (ДВИ МРТ) с коэффициентом взвешивания b = 1000;

Объемом инфаркта мозга по данным Т2-взвешенной МРТ на 30-е сутки после дебюта инсульта (группа GLIA-4) и на 90-е сутки после дебюта инсульта (плацебо-группа). Указанная динамика в сравнении с данными плацебо представлена в табл.5.

Tаблица 5.
Динамика объемов необратимого повреждения головного мозга у пациентов группы GLIA-4 и группы плацебо Warach S. et al, (2000).

Примененный сравнительный анализ позволяет считать, что использование глиатилина по предложенной схеме оказалось эффективным. Лечение с применением глиатилина, начатое с 1-х суток острого периода ишемического инсульта, достоверно предотвращало ожидаемое (потенциально возможное) значительное увеличение конечных размеров мозгового инфаркта - морфологического дефекта мозговой ткани. В среднем у пациентов группы GL1A-4 к концу острого периода наблюдалось увеличение конечного объема инфаркта мозга по сравнению с объемом необратимого повреждения в 1-е сутки только на 13%, вто время как у пациентов плацебо-группы конечный объем повреждения к концу периода наблюдения достоверно возрастал на 180%.

Для выявления зависимостей, связанных с динамикой размеров необратимого повреждения нервной ткани, в группе GL1A-4 был проведен корреляционный анализ с использованием коэффициента ранговой корреляции &teta;-Кендалла. В ходе проведенного анализа не было установлено зависимостей, связанных с динамикой размеров необратимого повреждения нервной ткани. При анализе результатов обследования пациентов группы GL1A-3 были установлены корреляционные связи, отражающие зависимость клинического исхода от динамики объемов ишемического повреждения головного мозга:

Отрицательная умеренной силы (&teta; -0,3, р = 0,04) корреляционная связь между преобладанием конечного объема инфаркта над объемом необратимо поврежденной ткани в 1-е сутки после дебюта заболевания и относительной динамикой неврологического дефицита по NIHSSc 1-х по 30-е сутки после дебюта инсульта;

Отрицательная умеренной силы (т = -0,34, р = 0,035) корреляционная связь между преобладанием конечного объема инфаркта над объемом необратимо поврежденной ткани в I -с сутки после дебюта заболевания и относительной динамикой способности пациента к самообслуживанию и повседневной деятельности с 1-х по 90-е сутки после дебюта инсульта.

Нежелательные явления и клинические исходы

В ходе исследования было зарегистрировано 7 случаев нежелательных явлений (пароксизм мерцательной аритмии, острые эрозии желудка и двенадцатиперстной кишки, пневмония, гидроторакс), не связанных с приемом препарата глиатилин. Один пациент отказался от продолжения участия в исследовании, в 6 случаях отмечался летальный исход.

Заключение

Проведенное исследование позволило установить, что применение глиатидина для лечения пациентов с острым ишемическим инсультом способствует уменьшению неврологического дефицита и увеличению способности пациентов к самообслуживанию.

Количественная оценка конечного объема инфарктной зоны в группе обследованных больных дает возможность говорить об эффективном сохранении массы мозгового вещества в области обратимых изменений у больных с ишемическим инсультом средней степени тяжести. Полученные результаты также позволяют предположить, что большая степень восстановления нарушенных функций при использовании глиатилина в лечении пациентов с ишемическим инсультом может быть объяснена меньшим конечным объемом поражения мозга.

Для уточнения полученных результатов и более глубокой клинической и фармакологической оценки многогранного действия глиатилина при остром ишемическом повреждении головного мозга необходимы дальнейшие исследования.

Список литературы

1. Верещагин И.В., Парадов М,А. Принципы ведения и лечения больных в острейшем периоде инсульта. Интенсивная терапия острых нарушений мозгового кровообращения. Орел. 1997: 3-11.
2. Виленскии Б.С. Инсульт: профилактика, диагностика и лечение. СПб.: Фолиант, 2002: 397.
3. Виленскии Б.С. Современная тактика борьбы с инсультом. СПб.: Фолиант, 2005: 2S8.
4. Вознюк И.А., Голохвастов С.Ю., Фокин В.А. и др. Нарушения церебрального кровотока и перфуэионные расстройства в остром периоде ишемического инсульта. Инсульт (Прилож. к Журн. неврологии и психиатрии им. С.С, Корсакова) 2007. Спец. вып. 242-243.
5. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина, 2001:327.
6. Инсульт; диагностика, лечение, профилактика / Под рел. З.А. Суслиной, М.А. Пирадова. М.: МЕДпресс-информ, 2008: 283.
7. Одинак М.М., Вознюк И.А. Новое в терапии при острой и хронической патологии мозга, СПб.: ВМелА, 2000: 31.
8. Одинок М.М., Вознюк И.А.. Янишевскии СИ. Ишемия мозга (нейронротективная терапия, дифференцированный подход). СПб.: ВМсдА, 2002: 75.
9. Одинак W.W., Вознюк И.А. Ишемия мозга- преемственность врешении проблемы. Мед. акад. журн. 2006; т. 6: 3: 88-94,
10. Одинак М.М., Вознюк И.А., Ролохеастов СЮ. и др. Мониторинг псрфузионных нарушений в острейшую стадию ишемического инсульта. Всстн. Рос. воен.-мед. акад. 2005; 2: 25-30.
11. Одинак М.М., Вознюк И.А., Годохввшов С.Ю., и др. Особенности ранней нейровизуализационной диагностики при острых нарушениях мозговою кровообращения. Регионарное кровообращение и микроииркуляция. 2007: 1: 113-114.
12. Одинак М.М.. Вознюк И.А.. Янишевскии СИ. Инсульт. Вопросы этиологии, патогенеза. Алгоритмы лиагностики и терапии. СПб.: ВМедА, 2005: 192.
13. Труфанов Г.Е., Одинак М.М., Фокин В.А. Магнитно-резонансная томография в диагностике ишемического инсульта. СПб.:ЭЛБИ-СПб. 2008: 271.
14. Труфанов Г.Е., Фокин В.А., И.В. Пьяное и др. Рентгеновская компьютерная и магнитно-резонансная томография в диагностике ишемического инсульта. СПб.: ЭЛ БИ-СПб, 2005: 192.
15. Barbagallo S.G., Barbagalio М.. Giordano М. el el. Glycerophosphocholine in the menial recovery of cerebral ischemic attacks. An Italian mullicenler clinical trial. Pharmacology of Aging Process (Annals of the New York Academy of Sciences). 1994; 717: 253-269.
16. Bergamaschi M.. Piccolo O. Deacylated phospholipids: Chemistry and therapeutic potential. Phospholipids: characterization, metabolism, and novel biological applications / Ed. by G. Cvec, R Paltauf, AOCS Press, USA 1995: 228-247. n.Blusztajn J.K., Wurlman R.J. Choline and cholinergic neurons. Science 1983; 221: 19-22. H.Casamenii F., Mantovani P., Amaducci L., Pepeu G Effect of phosphatidylserine on Ach output from the cerebral cortex of the rat. J.Neurochem 1979;32:529-533.
19. Clark W.M., Wissman S., AlbersG.W. etal. Recombinant Tissue-Type Plasminogen Activator (Alteplasc) for Ischemic Stroke 3 to 5 Hours After Symptom Onset. The ATLANTIS Studv. J. Am. Med. Association 1999:282:21:2019-2026.
20. D"Ortando J.K., Sandage B.W. Cilicoline (CDP-choline): mechanism of action and effects in ischemic brain injury. Neurol. Res. 1995;17:281-284.
21. Delwaide P.J.. GyeselynckA.M., Muriel A., YlieffM. Double-blind randomized controlled study of phosphatidvlserine in senile patients. Acta Neurol. Scand 1986; 73:136-140.
22. Dorman P.J., Sandercock P.A. Considerations in the design of clinical trials of neuroprotective therapy in acute stroke. Stroke 1996; 27:9: 1507-1515.
23. Dross K., Kevitz M. Concentration and origin of choline in the rat brain. N.S.Arch. Pharmacol. 1972:274:91-10.
24. Fisher M., Takano K. The panumbra, therapeutic lime window and acute ischemic stroke. Baillieres Clin. Neurol. 1995; 4: 2: 279-295.
25. Flenige F.. Van Der Berg C.J. Choline administration and Ach in brain. J.Neurochem 1979; 32: 1331-1333.
26. Freeman J.J., Jendeti D.J. The source of choline for Ach synthesis in brain. Life Science 1976; 19: 949-962.
27. Heiss W.-D. Detection of the penumbra as a rationale for therapy of ischemic stroke. Журн. непрол. и неихиат. (Прилож. «Инсульт»). 2003; 9: 13-15.
28. Jope R.S. Effects of phosphatidylcholine administration to rats on choline in blood and choline and Ach in brain. J. PET 1982; 220: 322-328.
29. Jope R.5., Jenden D.J. Choline and phospholipid metabolism and synthesis of Ach in rat brain. J. Neuroscience Res. 1979; 4; 69-82.
30. Loffetholiz K. Receptor regulation of choline phospholipid hydrolysis. Biochemical Pharmacol. 1989; 38: 1543-1544.
31. Sandage Jr. et ai. Reduction of infarct volume using cilicoline. United States Patient 1999; 5: 872.
32. Schehr R.S. New treatments for acute stroke. Nature Biotcchnol. 1996; 14: 1549-1554.
33. Schmidt D.E., Wecker L. CNS effects of choline administration: evidence for temporal dependence. Neuropharmacol. 1981; 20: 535-539.
34.Seeades J.J., Frontera G. CDP-choline: Pharmacological and clinical review Methods Find Exp. Clin. Pharmacol. 1995; 17; Suppl. В.: 2-54.
35. Studies on the pharmacological and biochemical effects of alfa-glycerylphosphorylcholine in experimental animals. Report from Shionogy Research Laboratories.
36. TommasinaC, Manzino M., Novella P., Pasiorino P. Studio clin-ico dell"efficacia terapeutica e della tollerabilita della colina alfos-ccrato in 15 soggetti con compromissione delle funzioni cognitive successive ad ischemia cerebrale focale acuta. Rivista di Neuropsichiatria e Scienze Affini. 1991; 37: 21-28.
37. Wurtmann R.J.. Heft! F., Melamed E. Precursor control of neurotransmitter synthesis. Pharmacological Rev. 1981; 32; 331-335.
38. Warach S., Petligrew L.C., DasheJ.F. etal. Effect of cilicoline on ischemic lesions as measured by diffusion-weighted magnetic resonance imaging. Citicoline 010 Investigators. Ann. Neurol. 2000; 48: 5:713-722.

Пилотное исследование

878 Когда у меня накопилась первая партия гороскопов, я сначала занялся соединениями d и оппозициями с? солнца и луны3 - двумя аспектами, которые в астрологии считаются равносильными (хотя и с противоположным смыслом), то есть обозначающими интенсивные отношения между небесными телами. Вместе с соединениями и оппозициями, Марс, Венера, Асц. и Десц. они представляют пятьдесят различных аспектов.4

879 Причины, по которым я выбрал именно эти комбинации, станут ясны читателю из замечаний касательно астрологи­ческих традиций, сделанных мною в предыдущей главе. Что касается соединений и оппозиций, то здесь мне остается только добавить, что эти аспекты Марса и Венеры гораздо менее важны, чем остальные, что вполне ясно следует из следующᴇᴦο факта: отношения Марса с Венерой могут указывать на любов­ную связь, но брак - ϶то не всегда любовная связь, а любовная связь - ϶то не всегда брак. По϶тому я включил соединение и оппозицию Марса и Венеры только потому, что хотел сравнить их с другими соединениями и оппозициями.

880 Поначалу эти пятьдесят аспектов были исследованы применительно к 180-ти брачным парам. Разумеется, что эти 180 мужчин и 180 женщин могли быть перемешаны и в неженатые пары. Понятно, что в случае если любой из 180-ти мужчин мог быть соединен в пару с любой из 179-ти женщин, помимо ᴇᴦο жены, то мы, фактически, можем изучать 180 х 179 = 32 220 неженатых пар в рамках 180-ти браков. Это и было сделано (сравни с Таблицей 1), и анализ аспектов неженатых пар сравнивался с аспектами брачных пар.
Размещено на реф.рф
Для всех расчетов брался орбис в 8 градусов, по часовой стрелке и против часовой стрелки, не только в границах знака, но и за ᴇᴦο пределами. Впоследствии к первой партии были добавлены ещё две, по 220 и 83 брака соответственно, так что всᴇᴦο было изучено 483 брачных пары или 966 гороскопов. В первой партии наиболее часто встречалось соединение солнце-луна (10 %), во второй -соединение луна-луна (10, 9%), а в третьей - соединение луяа-Асц. (9,6%).

881. Меня, естественно, прежде всᴇᴦο интересовал вопрос вероят­ности: были ли полученные нами максимальные результаты "значимыми" цифрами или нет?; то есть были они вероятными или нет? Сделанные математиком расчёты категорически ука­зывали на то, что средняя для всех трех партий цифра в 10 % далека от того, чтобы быть значимой. Ее вероятность чересчур велика; иными словами, нет никаких оснований для предполо­жения, что наши лучшие результаты являются чем-то большим, чем просто дисперсиями случайнои̌ величины.

Пилотное исследование - понятие и виды. Классификация и особенности категории "Пилотное исследование"2017-2018.

Противоопухолевых препаратов различаются, каждое из них проводится для конкретно поставленных целей и подбирается под необходимые параметры для исследования препарата. На настоящий момент выделяют следующие виды клинических исследований:

Открытое и слепое клиническое исследование

Клиническое исследование может быть открытым и слепым. Открытое исследование - это когда и врач, и его пациент знают, какой препарат исследуется. Слепое исследование делится на простое слепое, двойное слепое исследование и полное слепое исследование.

  • Простое слепое исследование - это когда одна сторона не знает, какой препарат исследуется.
  • Двойное слепое исследование и полное слепое исследование - это когда две или более стороны не обладают информацией относительно исследуемого препарата.

Пилотное клиническое исследование проводится для получения предварительных данных, важных для планирования дальнейших этапов исследования. На простом языке можно было бы назвать его «пристрелочным». С помощью пилотного исследования определяется возможность проведения исследования на большем числе испытуемых, рассчитываются необходимые мощности и финансовые затраты для будущего исследования.

Контролируемое клиническое исследование - это сравнительное исследование, в котором новый (исследуемый) препарат, эффективность и безопасность которого еще до конца не изучены, сравнивают со стандартным способом лечения, то есть препаратом, уже прошедшим исследования и вышедшим на рынок.

Пациенты в первой группе получают терапию исследуемым препаратом, пациенты во второй – стандартным (эта группа называется контрольной , отсюда название вида исследования). Препаратом сравнения может быть как стандартная терапия, так и плацебо.

Неконтролируемое клиническое исследование - это исследование, в котором нет группы испытуемых, принимающих препарат сравнения. Обычно такой вид клинических исследований проводится для препаратов с уже доказанной эффективностью и безопасностью.

Рандомизированное клиническое исследование - это исследование, в котором пациенты распределяются на несколько групп (по видам лечения или схеме приема препарата) случайным образом и имеют одинаковую возможность получить исследуемый или контрольный препарат (препарат сравнения или плацебо). В нерандомизированном исследовании процедура рандомизации не проводится, соответственно пациенты не разделяются по отдельным группам.

Параллельные и перекрестные клинические исследования

Параллельные клинические исследования - это исследования, при которых испытуемые в различных группах получают либо только изучаемое лекарственное средство, либо только препарат сравнения. В параллельном исследовании сравниваются несколько групп испытуемых, одна из которых получает исследуемый препарат, а другая группа является контрольной. В некоторых параллельных исследованиях сравнивают различные виды лечения, без включения контрольной группы.

Перерекрестные клинические исследования – это исследования, в которых каждый пациент получает оба сравниваемых препарата, в случайной последовательности.

Проспективное и ретроспективное клиническое исследование

Проспективное клиническое исследование – это наблюдение за группой больных в течение длительного времени, до наступления исхода (клинически значимого события, которое служит объектом интереса исследователя – ремиссия, ответ на лечение, возникновение рецидива, летальный исход). Такое исследование является самым достоверным и поэтому проводится чаще всего, причем в разных странах одновременно, другими словами, оно является интернациональным.

В отличие от проспективного исследования, в ретроспективном клиническом исследовании , напротив, изучаются исходы проведенных ранее клинических исследований, т.е. исходы наступают до того, как началось исследование.

Одноцентровое и многоцентровое клиническое исследование

Если клиническое исследование проходит на базе одного исследовательского центра, оно называется одноцентровым , а если на базе нескольких, то многоцентровым . Если же, исследование проводится в нескольких странах (как правило, центры расположены в разных странах), его называют международным .

Когортное клиническое исследование – это исследование, в котором выделенную группу (когорту) участников наблюдают в течение какого-то времени. По окончании этого времени результаты исследования сравниваются у испытуемых в разных подгруппах данной когорты. На основании этих результатов делается вывод.

В проспективном когортном клиническом исследовании группы испытуемых составляют в настоящем времени, а наблюдают в будущем. В ретроспективном когортном клиническом исследовании группы испытуемых подбирают на основании архивных данных и прослеживают их результаты по настоящее время.


Какой вид клинического исследования будет наиболее достоверным?

В последнее время, фармацевтические фирмы обязывают проводить клинические исследования, при которых получаются самые достоверные данные . Чаще всего удовлетворяет таким требованиям проспективное двойное слепое рандомизированное многоцентровое плацебо-контролируемое исследование . Это значит, что:

  • Проспективное – будет вестись наблюдение в течение длительного времени;
  • Рандомизированное – пациентов случайно распределили по группам (обычно это делает специальная компьютерная программа, чтобы в итоге различия между группами стали несущественными, то есть статистически недостоверными);
  • Двойное слепое - ни врач, ни пациент не знает, в какую группу пациент попал при рандомизации, поэтому такое исследование максимально объективно;
  • Многоцентровое – выполняется сразу в нескольких учреждениях. Некоторые виды опухолей чрезвычайно редки (например, наличие ALK-мутации при немелкоклеточном раке легкого), поэтому в одном центре сложно найти необходимое количество пациентов, соответствующих критериям включения в протокол. Поэтому такие клинические исследования проводятся сразу в нескольких исследовательских центрах, причем как правило, в нескольких странах одновременно и называются международными;
  • Плацебо-контролируемое – участники делятся на две группы, одни получают исследуемый препарат, другие – плацебо;

Термин «пробное исследование» в литературе употребляется как: 1) синоним поискового (разведывательного) исследования; 2) синоним пилотажного исследования; 3) собирательное понятие, включающее как свои разновидности (подвиды) поисковое (разведывательное) и пилотажное исследования. Будем считать, что поисковое (разведывательное) и пилотажное - два основных под­вида пробного исследования.

Поисковое (разведывательное) исследование проводится с целью уточнения проблемы, более корректной постановки задач и выд­вижения обоснованных гипотез. Таким образом, по своей сути оно есть концептуальное исследование. Проведение его особенно же­лательно в том случае, если литература по интересующей вас те­матике отсутствует или ее недостаточно.

Разведывательное исследование - наиболее простой вид соци­ологического анализа: круг задач ограничен, число опрошенных невелико, программа и инструментарий крайне упрощенные; дан­ные нерепрезентативные. Ученый получает лишь прикидочные све­дения об объекте исследования для общей ориентации в проблеме. Оно используется для мало изученных или вообще не изученных проблем. Его лозунг - приблизительно, дешево и быстро.

Поисковое исследование может проводиться следующими ме­тодами: интервью (лучше неформализованное) с потенциальными респондентами; наблюдение; фокус-группа по центральной пробле­ме исследования; опрос экспертов - специалистов или просто лю­дей, имеющих отношение к интересующей вас проблемной облас­ти; изучение документов, статистических данных, содержащих не­обходимые сведения по выдвинутым задачам и гипотезам.

Вариантом разведывательного исследования выступают эксп­ресс-опросы. Их еще называют оперативными опросами. Ими пользуются многочисленные опросные фирмы - от ВЦИОМ до РОМИР. Правда, опросы они проводят, как правило, очень гра­мотные, но глубоких научных задач развития фундаментальной науки не ставят. Решаются сиюминутные, но очень нужные об­ществу, ведомству или частному заказчику утилитарные задачи: как народ относится к президенту, запрещению абортов, войне в Чечне, приезду Буша, террористическим актам 11 сентября 2001 г. Таким образом получают свежую, недолговечную (срок ее жизни исчисляется днями, неделями, реже месяцами), но очень нужную в данный момент информацию.

Разведывательное исследование часто называют также пило­тажным исследованием. Хотя правильнее считать его самостоя­тельным видом социологического исследования. Разведыватель­ное и пилотажное исследования похожи в двух аспектах:

♦ Цель - получить примерные данные о том или ином явле­нии либо апробировать применение методики к более широкомас­штабным исследованиям.

♦ Объект - для проведения того и другого исследования нуж­на незначительная совокупность объектов, поэтому они проводят­ся в ограниченные сроки.

Но в отличие от разведывательного, пилотажное исследование предназначено для отработки технических процедур и приемов, чаще всего - для апробации вопросника. Предварительная про­верка опросного инструментария столь же важна для успеха ис­следования, считают Дж. Мангейм и Р. Рич, как пробная поезд­ка - для успешной покупки подержанного автомобиля. Она по­могает обнаружить проблемы, которые в полной мере могут проявиться только в полевых условиях.

В социологии пилотаж проводится до основного исследования и выступает способом проверки обоснованности гипотез и задач, а также профессионального уровня и методической отработанности инструментария. Пилотаж помогает оценить правильность модели выборки и внести в нее в случае необходимости соответствующие исправления; уточнить некоторые характеристики объекта и предмета исследования, обосновать финансовые расходы и сроки проведения главного исследования. Пилотаж полезен также для тренировки группы интервьюеров (анкетеров).

Пилотаж полезен для: а) тестирования инструментария, в котором исследователь вполне уверен, б) усовершенствования инструментария в ситуации, когда предмет исследования хуже известен исследователю. В первом случае инструментарий проходит предварительное испытание в своем окончательном варианте. Во втором- исследователь может захотеть поэкспериментировать с разными вариантами (макетами) инструмента, чтобы узнать, ка­кой из них удобнее в работе.

Тема 4. Основные термины, используемые в доказательной медицине.

С внедрением в практику здравоохранения принципов доказательной медицины возросла роль клинических исследований лекарственных средств, так как только на основании хорошо спланированных, контролируемых клинических исследований могут приниматься эффективные клинические решения.

В настоящее время предпочтение отдается такой схеме клинических исследований лекарственных средств, при которой обеспечивается получение наиболее достоверных данных. Например, проведение проспективных контролируемых сравнительных рандомизированных и, желательно, двойных слепых исследований.

Так, какими же могут быть клинические исследования?

Исследование случай-контроль (Case control study) – обычно, ретроспективное исследование, в котором сравнивают людей с определенным заболеванием или исходами («случай») с людьми из этой же популяции, не страдающими данным заболеванием, или у которых не наблюдался данный исход («контроль»), с целью выявления связи между исходом и предшествующему воздействию определенных риск-факторов.

Когортное исследование (Cohort study) – это исследование, в котором выделенную по определенным признакам группу людей (когорту) наблюдают в течение некоторого времени. Сравниваются исходы или результаты у испытуемых в разных подгруппах данной когорты, тех, кто подвергался или не подвергался (или подвергался в разной степени) лечению исследуемым препаратом.

В проспективном, когортном исследовании (Prospective cohort study) когорты составляют в настоящем и наблюдают их в будущем.

В ретроспективном (или историческом) когортном исследовании (Retrospective cohort study) когорту подбирают по архивным записям и прослеживают их исходы с того момента по настоящее время.

Контролируемое исследование (Controlled study) – всякое исследование, в котором контролируются (и по возможности минимизируются или исключаются) потенциальные источники систематических ошибок.

Лонгитудинальное исследование (Longitudinal study) – продолжительное клиническое исследование, при котором ведется длительное периодическое наблюдение над одними и теми же лицами.

Международное исследование (International study) – исследование, которое проводится в нескольких странах.

Многоцентровое исследование (Multicentral study) – исследование, проводящееся в соответствии с единым протоколом в нескольких исследовательских центрах.

Несравнительное исследование (Non-comparative study) – исследование, в котором препарат сравнения не используется (см. сравнительное исследование).

Обсервационное исследование (Observational study) – исследование при котором исследователь наблюдает за каким-либо показателем или взаимосвязями нескольких показателей, не вмешиваясь в ситуацию.



Одномоментное исследование (One stage study) – вариант описательного исследования, в котором рассматривается влияние факторов риска на популяцию и/или распространенность в ней заболевания (состояния) в определенный момент времени.

Опорное исследование (Pivotal study) – исследование, проводимое по правилам ККП и тщательно мониторируемое с целью обеспечения валидности данных. В ходе опорного исследования получают основную информацию об эффективности и безопасности для представления в официальные инстанции. Исследования, которые не повергаются интенсивному мониторингу, считаются поддерживающими.

Открытое исследование (Open study) – исследование, в котором распределение пациентов по группам лечения известно всем и когда все его участники знают, какой препарат получает пациент. Это может быть исследование, в котором изучается один или несколько видов лечения.

Параллельное исследование (Parallel study) – исследование, при котором испытуемые в различных группах получают либо только изучаемое лекарственное средство, либо только препарат сравнения или плацебо. В параллельном исследовании сравниваются две или более группы испытуемых, одна или более из которых получают исследуемый препарат, а одна группа является контрольной. В некоторых параллельных исследованиях сравнивают различные виды лечения, без включения контрольной группы. Такая схема называется схемой независимых групп.

Перекрестное исследование (Cross-over study) – исследование, при котором каждый пациент получает оба сравниваемых препарата, как правило, в случайной последовательности. Эта схема применяется у пациентов со стабильным течением заболевания, обычно хронического характера. В настоящее время подобная схема исследования мало распространена из-за возникающих эффектов переноса при смене препаратов.

Пилотное исследование (Pilot study) – исследование, проводимое на небольшом числе пациентов, и предназначенное для получения предварительных данных, важных для планирования дальнейших этапов исследования.

Другая цель проведения пилотного исследования состоит в том, чтобы получить представление о разнице между двумя методами лечения, что позволит установить количество пациентов, которые должны быть включены в основное исследование (размер выборки), и необходимую мощность для точного определения этой разницы.

Плацебо-контролируемое исследование (Placebo-controlled trial) – сравнительное исследование, в котором активность нового препарата сравнивается с плацебо. Оно может проводиться как исследование параллельных групп или как перекрестное исследование. В США для заявки на регистрацию нового препарата требуются два плацебо-контролируемых исследования.

Проспективное исследование (Prospective study) – исследование, в котором пациенты набираются в соответствие с критериями, изложенными в протоколе исследования. Пациенты получают исследуемый препарат, и наблюдаться в течение какого-то времени. То есть формирование групп, получающих или не получающих исследуемое лекарственное средство, происходит до того, как фиксируются результаты. Большинство клинических исследований являются проспективными.

Рандомизированное исследование (Randomized study) – исследование, в котором пациенты распределяются по группам лечения случайным образом (используется специальная процедура рандомизации) и имеют одинаковую возможность получить исследуемый или контрольный препарат (препарат сравнения или плацебо).

Ретроспективное (историческое) исследование (Retrospective study) – исследование, при котором изучаются исходы проведенных ранее клинических испытаний или исследований, то есть исходы уже наступили до того, как начато исследование. Исследователь просматривает медицинскую документацию и подбирает по определенным критериям пациентов с целью изучения результатов лечения.

Слепое или замаскированное исследование (Blind study) – исследование, когда отсутствует информация о том, к какой группе – экспериментальной или контрольной отнесен каждый испытуемый. Существует несколько вариантов таких исследований:

простое слепое исследование (blind study) – информация отсутствует только у пациента;

двойное слепое исследование (double-blind study) – информация отсутствует и у пациента, и исследователя;

тройное или абсолютное слепое исследование (total-blind study) – информация отсутствует у пациента, исследователя и лиц, проводящих статистическую обработку результатов исследования.

Замаскированные исследования применяются для устранения систематических ошибок в клинических исследованиях.

Сравнительное исследование (Comparative study) – исследование, в котором исследуемый препарат, эффективность и безопасность которого до конца еще не изучены, сравниваются с препаратом, эффективность и безопасность которого хорошо известны. Это может быть плацебо, стандартная терапия или отсутствие лечения вообще.

Стратифицированное исследование (Stratified study) – исследование, в котором пациенты распределяются в различные группы (страты). Пациенты распределяются в страты по определенным параметрам, отличным от параметров пациентов другой страты. Распределение на страты может быть проспективным (контроль набора пациентов необходим для достижения определенного баланса) или ретроспективным (напр., при анализе).

Экспериментальное исследование (Experimental study) – исследование, условия, проведения которого находятся под прямым контролем исследователя. Чаще всего это сравнительное исследование, заранее спланированное и посвященное изучению влияния, по крайней мере, одного фактора. Сравнения могут производиться между двумя и более группами или внутри одной группы до, и после назначения вмешательства.

- Основные термины (в алфавитном порядке)

Общее число наблюдений

Приводится числовое значение N (общее число наблюдений) = A+B+C+D

Absolute Benefit Increase (ABI): разность частот благоприятных исходов между экспериментальной и контрольной группами:

Absolute Risk Increase (ARI): абсолютная разность частот неблагоприятных исходов, которых больше в экспериментальной группе по сравнению с контрольной; ARI используется также в оценке влияния факторов риска на болезнь.

Absolute Risk Reduction (ARR). Абсолютное снижение риска. Разность частот неблагоприятных исходов между экспериментальной и контрольной группами:

Best evidence. Обоснованное доказательство. Основание для принятия решений в здравоохранении. Для оценки эффективности воздействия лучшим считается удачно спланированное и проведенное рандомизированное контролируемое испытание, но в ряде случаев более подходящими могут быть другие типы испытания.

Blind Study. Слепое исследование. Одна или несколько участвующих сторон не знают, как распределены пациенты по группам лечения и контроля. При простом слепом (Single Blind) - распределение неизвестно пациентам, в двойном слепом (Double Blind) - исследователям и пациентам, в тройном (Triple Blind) - также и лицам, организующим исследование и анализирующим его результаты, а в полном слепом - в неведении все, кто взаимодействует с пациентами, исследователем и данными; а коды пациентов готовят люди, не связанные с исследованием. Применяется для устранения систематической ошибки в клинических исследованиях.

Clinical trials. Клинические испытания - специальный вид исследований для оценки разных вмешательств, условия проведения которых (отбор групп вмешательства, характер вмешательства, организация наблюдения и оценка исходов) направлены на устранение влияния систематических ошибок на получаемые результаты.

Clinical epidemiology. Клиническая эпидемиология - это наука, разрабатывающая методы клинических исследований, которые дают возможность делать справедливые заключения, контролируя влияние систематических и случайных ошибок.

Comparator (Drug). Препарат сравнения. Плацебо или активное вещество, эффективность и безопасность которого заранее известны.

Comparative Study. Сравнительное исследование. Исследование, в котором новый препарат сравнивается с известным, плацебо или отсутствием лечения вообще.

Compliance. Соблюдение больным инструкций по приему исследуемого препарата.

Confidence Interval (CI). Русское сокращение - ДИ. Доверительный интервал. 95% CI дает пределы, внутри которых с достоверностью 95% находятся значения изучаемой величины для популяции больных, из которой выбрана изучаемая группа. При увеличении групп значения CI сужаются и достоверность различий растет. Предпочтительнее использовать CI вместо p, так как CI характеризует степень достоверности, а p оценивает только вероятность отсутствия различий между группами (нулевую гипотезу). Это статистический показатель, позволяющий оценить, в каких пределах может находиться истинное значение параметра в популяции; диапазон колебаний истинных значений. Величины, полученные в исследованиях на выборке больных, отличаются от истинных величин в популяции вследствие влияния случайности. Так, в 95% наблюдений доверительный интервал означает, что истинное значение величины с вероятностью 95% лежит в его пределах. Доверительные интервалы помогают сориентироваться, соответствует ли данный диапазон значений представлениям читателя о клинической значимости эффекта и каких результатов можно ожидать, применив описанную методику на сходной группе больных.

Continuous data. Непрерывные данные - это количественные данные, которые могут принимать любое значение на непрерывной шкале. Примеры: масса тела, артериальное давление, отношение парциального давления кислорода к артериальной крови).

Control Group. Контрольная группа (группа сравнения). Группа пациентов, принимающая в ходе сравнительного исследования препарат, эффективность и безопасность которого хорошо известны (препарат сравнения). Это может быть плацебо, стандартная терапия или отсутствие лечения вообще. Результаты измерений в контрольной группе сравниваются с результатами измерений в экспериментальной группе для оценки эффекта исследуемого метода лечения.

Control Event Rate (CER). Русское сокращение ЧНБИ. Частота неблагоприятных исходов в контрольной группе.

Controlled Study. Русское сокращение - КИ. Контролируемое исследование. Термин используется в двух значениях:

1) как синоним сравнительного (имеющего контрольную группу) исследования;

2) всякое исследование, проводимое в соответствии с протоколом. Cost-Benefit. «Стоимость-выгода» - в денежном выражении оцениваются и стоимость, и результаты лечения.

Cost-Effectiveness. «Стоимость-эффективность» - в денежном выражении оценивается стоимость лечения, а результаты рассматриваются как выполнение определенных задач. В отечественной литературе часто используется схожий по смыслу термин «цена-эффективность».

Cost-Utility. «Стоимость-польза» - оценка результатов в терминах качества жизни как преимущества одного вида лечения перед другим.

Cost-Minimization. «Минимизация стоимости» - сравнивается стоимость равноэффективных видов лечения.

Cost-of-Ilness. «Стоимость заболевания» - оценка прямых и косвенных затрат на лечение отдельного заболевания.

Crossover Study. Перекрестное исследование. Исследование, в котором каждый пациент получает поочередно сравниваемые препараты в случайной последовательности. Применяется у пациентов со стабильным течением заболевания, обычно хронического характера. В настоящее время подобный дизайн не распространен из-за эффектов переноса при смене препаратов.

Crude Agreement: Предварительное согласие. Пропорция совпадений между всеми оценщиками. Если их всего двое, то оценка составляет (A+D)/N.

Decision sciences. Наука о принятии решений. Область методологических исследований, связанная с пониманием и улучшением процесса принятия решений.

Design (of a Study). Дизайн исследования. Способ, схема проведения исследования.

Discrete data. Дискретные данные - это количественные данные, которые выражаются целыми числами. Например, число приступов мигрени у больного в течение месяца.

Dichotomous data. Дихотомические данные - признаки, которые могут иметь только два противоположных значения (присутствует - отсутствует, да - нет, жив - умер).

Ecological fallacy. Экологическая ошибка - систематическая ошибка, связанная с тем, что заболевшие лица в группе обследования на самом деле могли не испытывать влияния факторов риска. Возникает, когда группу выделяют по общим косвенным признакам (проживание на одной территории, принадлежность к одной профессии), а не по наличию фактора риска у отдельных субъектов (например, по потреблению алкоголя).

Efficacy. Эффективность. Способность препарата вызывать желаемое терапевтическое воздействие на течение болезни.

Experimental Event Rate (EER). Частота неблагоприятных исходов в экспериментальной группе:

Experimental group. Экспериментальная группа - это группа, подвергающаяся вмешательству (лечению) в ходе исследования. Иначе называется группой лечения или группой вмешательства (treatment group или Intervention group).

Historical Control. Исторический контроль. Сравнение получающих исследуемую терапию с получавшими ранее другую терапию. Метод применяется при невозможности рандомизировать пациентов в разные группы. Например, при исследовании долговременной выживаемости после трансплантации почки невозможно рандомизировать пациентов в «операционную» и «безоперационную» группы, так как неэтично лишать человека возможности трансплантации. Лучшим решением будет сравнение с лечившимися ранее, когда не существовало возможности трансплантации.

Inform consent. Информированное согласие. Подписывается участниками исследования до начала РКИ.

Kappa-критерий: (греч. κ - каппа). Критерий согласия, скорректированный для ситуации, в которой оценщики договорятся между собой на определенной пропорции случайных событий. Если pо - наблюдаемая часть случаев общего согласия, а pе - пропорция предполагаемых случайных событий, то:

Likelihood Ratio for a Positive Test Result. Отношение правдоподобия для положительных результатов теста; вероятность положительного результата тестирования у человека, страдающего расстройством:

Likelihood Ratio for a Negative Test Result. Отношение правдоподобия для отрицательных результатов теста. Вероятность отрицательного результата тестирования у человека, страдающего расстройством:

Long term Trial. Долгосрочное исследование. Исследование эффективности и безопасности препарата при длительном лечении заболевания. Обычная длительность более 6 месяцев. Часто используется при оценке влияния вмешательства на жесткие конечны точки.

Matched pairs Design. Схема соответствующих пар (аналогично по смыслу «исследование в параллельных группах»). План исследования в котором субъектов изучения объединяют попарно в соответствии с определенными факторами (по полу, возрасту и т.д.). Один из ни получает исследуемое лечение, другой - препарат сравнения.

Meta-Analysis. Мета-Анализ. Методология объединения разнородных и выполненным различными авторами исследований, относящихся к одной теме, для повышения достоверности оценок одноименных результатов. Количественный анализ объединенных результатов нескольких клинических испытаний одного и того же вмешательства. Такой подход обеспечивает большую статистическую мощность, чем в каждом отдельном испытании за счет увеличения размера выборки. Используется для обобщенного представления результатов многих испытаний. Кумулятивный метаанализ - метод расчета обобщенной точечной оценки изучаемого эффекта, при котором исследования добавляются по одному в определенном порядке. Мета-регрессионный анализ - регрессионный анализ, где в качестве единицы наблюдения рассматриваются отдельные исследования.

Negative Predictive Value. Отрицательное предсказывающее значение. Отношение числа людей с реальным и протестированным отсутствием расстройства.

Noncomparative Study. Несравнительное исследование. Исследование, в котором препарат сравнения не используется.

Numerical, or interval data. Количественные данные - величины, которым присущ естественный порядок расположения с равными интервалами между последовательными значениями, независимо от их места на шкале (масса тела, уровень глюкозы, холестерина или креатинина в крови).

Number Needed to Harm (NNH). Русское сокращение - ЧБНЛНИ. Количество больных в экспериментальной группе по сравнению с контрольной, необходимое для выявления дополнительного неблагоприятного исхода:

То есть для предупреждения одного дополнительного неблагоприятного исхода в экспериментальной группе должно быть 30 больных.

Number Needed to Treat (NNT). Русское сокращение - ЧБНЛБИ. Число больных в экспериментальной группе, необходимое для получения дополнительного благоприятного исхода:

Этот показатель является величиной, обратной снижению абсолютного риска.

Это способ оценки относительной эффективности двух методов лечения показывает, какое количество больных необходимо подвергнуть лечению исследуемым методом для предотвращения одного случая изучаемого исхода. Например, если для предотвращения одного случая инсульта надо лечить антигипертензивным средством 100 пациентов с артериальной гипертензией в течение 5 лет, то NNT равно 100 за 5 лет.

Odds Ratio (OR). Русское сокращение - ОР. Отношение шансов исхода между группами больных в испытании. Отношение вероятности того, что событие произойдет, к вероятности того, что событие не произойдет. Шансы и вероятности содержат одну и ту же информацию, но по-разному выражают ее. Если вероятность того, что событие произойдет обозначить Р, то шансы этого события будут равны Р/(1-Р). Например, если вероятность выздоровления 0,3, то шансы выздороветь равны 0,3/(1-0,3) = 0,43. Шансы удобнее использовать для некоторых расчетов, чем вероятности.

Используется в систематизированных обзорах или конкретных клинических испытаниях. Если, например:

у а = 20 из (а + b) = 100 экспериментальных больных наблюдали определенный исход, а у b = 80 - не наблюдали, то шансы этого исхода в данной группе составляют: a/b = 20/80 = 0,25. То же для контрольной группы при (c + d) = 100, c = 40 и d = 60 составляет c/d = 40/60 = 0,67 и отношение шансов: OR = (a/b)/(c/d) = 0,25/0,67 = 0,37.

Отношение шансов похоже на относительный риск, но численно они подобны лишь при очень низких частотах исхода. Так, для этого примера RR = (a/(a+b) : c/(c+d)) = 20/100: 40/100 = 0,50, а если бы частоты исхода были 1% и 2%, то величина RR = 0,5 и OR = 1/99:2/98 = 0,49.

В исследованиях «случай-контроль» отношение шансов используется для оценки самостоятельного риска.

Open Study. Открытое исследование. Исследование, где распределение пациентов по группам лечения известно всем. Это может быть исследование, в котором изучается один или несколько видов лечения.

Ordinal datа. Порядковые данные - величины, которые могут быть расположены в естественном порядке (ранжированы), например, от малого до большого или от хорошего до плохого, но размер интервала между такими категориями не может быть выражен количественно (например: стадии болезни; оценки «высокий, средний, низкий» или «отсутствует, слабый, умеренный, тяжелый»).

Р value. Величина р - вероятность того, что полученный результат абсолютно случаен. Величина p может изменяться от 1 (результат точно случаен) до 0 (результат точно не случаен). Величина p, меньшая или равная заданному уровню альфа-ошибки (например, 0,05), свидетельствует о статистической значимости полученного различия. В то же время она совсем не отображает клиническую значимость результата.

Patient Expected Event Rate (PEER) - специфичный для конкретного пациента исходный риск по отношению к среднему пациенту, выраженный десятичной дробью F, на которую делится значение NNT. Если подверженность неблагоприятному исходу F = 0.5, а NNT = 15, то:

Pharmacoepidemiology. Фармакоэпидемиология. Наука о применении эпидемиологических знаний, методов и доводов к изучению благоприятных и нежелательных эффектов для рационального использования лекарств в различных человеческих популяциях. Предметом исследования являются результаты наблюдений, собранных при повседневном клиническом обслуживании больных, в отличие от рафинированных данных рандомизированных, двойных слепых клинических испытаний. Цель исследований - определить реальную эффективность лекарств в клинической практике.

Pharmacoeconomics. Фармакоэкономика. Анализ стоимости лекарственной терапии для системы здравоохранения и общества с целью выявить наиболее выгодные препараты (виды лечения) для финансирующих организаций, пациентов и производителей. На результатах специальных (см. ниже) типов фармакоэкономического анализа основываются решения о планах финансирования различных программ здравоохранения, приоритетах среди возможных альтернатив, возможностях пациента использовать оптимальный вариант лечения.

Placebo. Плацебо. Препарат (таблетки, капсулы, растворы), содержащий фармакологически неактивные компоненты. Его эффективность может объяснятся лишь психологическим фактором, а не объективным эффектом. При сомнениях в безопасности компонентов они не должны включаться в состав плацебо. В качестве плацебо используется лекарственная форма, неотличимая от исследуемого препарата по внешнему виду, цвету, вкусу и запаху, но не оказывающая специфического действия (например, таблетки глюкозы или инъекции изотонического раствора хлорида натрия), или иное безразличное вмешательство, используемое в медицинских исследованиях для имитации лечения с целью устранения систематической ошибки, связанной с плацебо-эффектом.

Placebo effect. Плацебо-эффект - изменение состояния пациента (отмечаемое самим пациентом или лечащим врачом), связанное с фактом лечения, а не биологическим действием препарата.

Placebo-Controlled Trial. Плацебо-контролируемое исследование. Активность нового препарата сравнивается с плацебо в параллельных группах или перекрестном исследовании.

Protocol. Протокол. Документ, регламентирующий испытание, включая обоснование, цели, статистический анализ, методологию, условия проведения, критерии включения и исключения пациентов и др.

Positive Predictive Value. Положительное предсказывающее значение. Отношение числа людей, действительно страдающих расстройством, к числу людей с положительным результатом теста на расстройство. Эта величина зависит от распространенности расстройства:

Prevalence. Распространенность. Доля страдающих данным расстройством в исследуемой выборке:

Prospective Study. Проспективное исследование. Пациенты набираются по критериям протокола, получают исследуемый препарат и наблюдаются для оценки результатов лечения. Проспективными является большинство клинических исследований.

Randomization. Рандомизация - процедура, обеспечивающая случайное распределение больных в экспериментальную и контрольную группы. Случайным распределением достигается отсутствие различий между двумя группами и таким образом снижается вероятность систематической ошибки в клинических исследованиях вследствие различий групп по каким-либо признакам.

Relative risk. Относительный риск или отношение рисков (risk ratio) отношение заболеваемости среди лиц, подвергавшихся и не подвергавшихся воздействию факторов риска. Относительный риск не несет информации о величине абсолютного риска (заболеваемости). Даже при высоких значениях относительного риска абсолютный риск может быть совсем небольшим, если заболевание редкое. Относительный риск показывает силу связи между воздействием и заболеванием.

Relative Risk Reduction (RRR). Русское сокращение - СОР. Снижение риска относительно контрольной группы с указанием доверительного интервала.

Relative Benefit Increase (RBI). Относительное увеличение частоты благоприятных исходов в экспериментальной группе по сравнению с контрольной:

Relative Risk Increase (RRI). Русское сокращение - ПОР. Относительное увеличение частоты неблагоприятных исходов в экспериментальной группе по сравнению с контрольной оценивается так же как RBI и тоже используется в оценке воздействия факторов риска на болезнь:

Randomized Clinical Study. Русское сокращение РКИ. Рандомизированное клиническое исследование. Пациенты распределяются по группам лечения на основе рандомизации и все имеют одинаковую вероятность получать каждый из препаратов.

Retrospective Study. Ретроспективное исследование. Исследование, в котором исследователь просматривает медицинскую документацию и подбирает по определенным критериям истории болезни или опубликованные отчеты с целью изучения результатов лечения.

Risk. Риск. Вероятность нанесения ущерба здоровью пациента или причинения ему дискомфорта.

Safety. Безопасность. Одна из ключевых характеристик препарата (наряду с эффективностью), обратно пропорциональная частоте возникновения нежелательных лекарственных реакций.

Sensitivity. Чувствительность теста. Доля реально страдающих расстройством среди выделенных с помощью нового теста:

Sensitivity = = 32/33 = 97,0%.

Short term Trial. Краткосрочное исследование. Исследование эффективности препарата при краткосрочном лечении заболевания. Обычная длительность от 1 до 3 месяцев. Часто используется при оценке фармакодинамических эффектов лекарственных препаратов.

Specificity. Специфичность. Отношение числа людей, не страдающих расстройством, и людей, у которых отсутствие расстройства установлено с помощью нового теста:

Study/Trial. Клиническое исследование/испытание. Система оценки медицинских препаратов приборов или иного вида вмешательств у человека (пациента или добровольца) с целью выявления любых положительных и отрицательных явлений, возникших в результате приема исследуемых препаратов и/или изучения их всасывания, распределения, метаболизма и выведения для оценки эффективности и безопасности препаратов.

Surveillance. Наблюдение за лекарственным препаратом. Сбор данных о всех нежелательных явлениях, связанных с использованием лекарственных препаратов. Как правило, проводится на протяжении длительного времени.

Survival Analysis. Анализ выживаемости. Проводится в конце исследования у пациентов с высоким риском смертности. Необходимость проведения может возникнуть в кардиологических исследованиях для оценки выживания после сердечного приступа.

Systematic error, bias. Систематическая ошибка - это неслучайное, однонаправленное отклонение результатов от истинных значений. Систематическая ошибка может возникать вследствие отбора (при создании выборки) - sampling, или assembling bias, вследствие измерений - measurement bias, при воздействии неучтенных факторов - confounding bias и во многих других случаях. О систематической ошибке говорят также, имея ввиду предвзятость при публикации положительных результатов исследований и отклонении отрицательных - publication bias. Для борьбы с систематическими ошибками и получения достоверных данных используются организационные методы (например, рандомизация, «слепой метод» и т.п.), а также внесение поправок, учитывающих величину смещения.

Systematic Review. Систематизированный обзор. Обобщение первичных данных по одной частной четко сформулированной проблеме стандартными воспроизводимыми методами с применением мета-анализа. В медицине используется для оценки и сравнения терапевтических и побочных эффектов лечения и принятия решений об индивидуальном, субпопуляционном и популяционном выборе способа лечения.

Three E"s Concept: Efficacy/Effectiveness/Efficiency. Концепция трех Е: эффективность/действенность/выгода. Польза для отдельного больного, популяций больных и общества в целом.

Validity. Пригодность, соответствие теста своему назначению. Однозначный критерий пригодности отсутствует, поскольку ее можно определить по-разному. Достоверность - характеристика, показывающая, в какой мере результат измерения соответствует истинной величине. Достоверность исследования определяется тем, в какой мере полученные результаты справедливы в отношении данной выборки (internal validity). Это внутренняя характеристика и касается именно данной группы больных и не обязательно распространяется на другие группы.