Обходя гематоэнцефалический барьер. Гематоэнцефалический барьер Пациенты различных отделений хирургического профиля

Все большее количество заболеваний ученые объясняют нарушением функций гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Его патологическая проницаемость развивается практически при всех видах патологии ЦНС. С другой же стороны, для обеспечения проникновения некоторых препаратов в мозг преодоление ГЭБ становится первоочередной задачей. Методики, позволяющие целенаправленно преодолевать защитный барьер между кровеносным руслом и мозговыми структурами, могут дать существенный толчок в терапии множества заболеваний.

В одном из своих знаменитых экспериментов с красителями ныне всем известный ученый Пауль Эрлих обнаружил в конце XIX века интересный феномен, который занимает умы ученых и по сей день: после введения в кровь подопытной мыши органического красителя, наблюдая в микроскоп клетки различных органов, в том числе и клетки, относящиеся к органам центральной нервной системы, Эрлих отметил, что краситель проник во все ткани, за исключением головного мозга. После того, как помощник ученого сделал инъекцию красителя непосредственно в мозг, наблюдаемая в микроскоп картина была прямо противоположна: вещество мозга было окрашено красителем в темный фиолетово-синий цвет, тогда как в клетках других органов красителя обнаружено не было. Из своих наблюдений Эрлих заключил, что между мозгом и системным кровотоком должен существовать некий барьер.

Через полвека после открытия Пауля Эрлиха, с появлением более мощных микроскопов, позволяющих наблюдать объекты с увеличением в 5000 раз большим, чем позволял микроскоп, используемый Эрлихом, удалось действительно идентифицировать гематоэнцефалический барьер. Он кроется в стенках многокилометровой сети кровеносных сосудов, снабжающей каждую из сотни миллиардов нервных клеток человеческого мозга. Как и все кровеносные сосуды, сосуды головного мозга выстланы изнутри эндотелиальными клетками. Однако эндотелиоциты, входящие в состав нейроваскулярной единицы головного мозга, прилегают друг к другу плотнее, чем на протяжении остального сосудистого русла. Межклеточные контакты между ними получили название „tight junctions“ (плотные контакты). Возможность формирования компактного нефенестрированного монослоя, экспрессия высокоспециализированных транспортных молекул и белков клеточной адгезии позволяют эндотелиоцитам поддерживать низкий уровень трансцитоза. Также эндотелий находится под действием регуляции со стороны перицитов, астроцитов, нейронов и молекул внеклеточного матрикса, что дает понять, что ГЭБ – это не просто слой эндотелиоцитов, а активный орган, включающий в себя разные типы клеток. Такое взаимодействие клеток, обеспечивающее барьерную функцию, препятствуя свободному перемещению жидкостей, макромолекул, ионов, объясняет, почему же ни краситель Пауля Эрлиха, ни некоторые лекарственные препараты не могут проникнуть из крови в ткани мозга.

Еще до того, как наличие ГЭБ стало явственным, врачи и ученые осознавали его значение. И вмешиваться в функционирование этого барьера считалось плохой идеей. Со временем это представление менялось, поскольку ГЭБ оказался высокоактивной структурой. Клетки с обеих сторон барьера находятся в постоянном контакте, оказывая взаимное влияние друг на друга. Разнообразные внутриклеточные молекулярные сигнальные пути определяют пропускную способность ГЭБ по отношению к разного типа молекулам (тут хотелось бы вспомнить сигнальный путь Wnt, координирующий множество процессов, связанных с дифференцировкой клеток, участвующий и в поддержании целостности ГЭБ). Лейкоциты, например, долгое время считавшиеся слишком крупными клетками для проникновения через ГЭБ, на самом деле преодолевают его, осуществляя «иммунологический надзор». Микроскопическая техника и сами микроскопы и сейчас не останавливаются в развитии, постоянно усложняются и открывают все больше возможностей для визуализации тонко устроенных структур живого организма. Например, использование двухфотонного микроскопа позволяет наблюдать живую ткань коры головного мозга на глубине около 300 мкм, что и было осуществлено доктором медицинских наук Майкен Недергаард из университета Рочестера. Ею были проведены следующие манипуляции: часть черепа мыши была удалена, затем была произведена инъекция красителя в кровеносное русло, что и позволило наблюдать ГЭБ в действии в реальном времени. Исследовательнице удалось отследить, как отдельные клетки перемещались из кровотока через стенку капилляров – через тот самый слой эндотелиальных клеток, который еще буквально 20 лет назад считался для них непроницаемым.

До того же, как был сконструирован двухфотонный микроскоп, исследователи пользовались классическими методами: например, наблюдали через микроскоп мертвые клетки ткани, что давало не много объяснений касательно функционирования ГЭБ. Ценно же наблюдение работы ГЭБ в динамике. В ряде экспериментов Недергаард и ее коллеги стимулировали определенную группу нервных клеток, с помощью чего была обнаружена невероятная динамичность ГЭБ: окружающие нейроны кровеносные сосуды расширялись при стимуляции нервных клеток, обеспечивая усиленный приток крови, поскольку стимулируемые нейроны начинали распространять потенциал действия; при снижении раздражающих импульсов сосуды сразу снова сужались. Также при оценке функций ГЭБ важно уделять внимание не только эндотелиоцитам, но и уже упомянутым астроцитам и перицитам, которые окружают сосуды и облегчают взаимодействие между кровью, эндотелием и нейронами. Не стоит недооценивать и циркулирующие вокруг клетки микроглии, поскольку дефекты их функций могут играть не последнюю роль в возникновении нейродегенеративных заболеваний, т.к. в этом случае ослабляется иммунная защита ГЭБ. При гибели эндотелиоцитов – по естественным причинам или вследствие повреждения – в гематоэнцефалическом барьере образуются «бреши», и эндотелиальные клетки не в состоянии сразу же закрыть данный участок, поскольку формирование плотных контактов требует времени. Значит, эндотелиоциты на этом участке должны быть временно замещены каким-то другим типом клеток. И именно клетки микроглии приходят на помощь, восстанавливая барьер, пока эндотелиальные клетки полностью не восстановятся. Это было показано в эксперименте командой доктора Недергаард, когда через 10-20 минут после повреждения капилляра головного мозга мыши лазерными лучами клетки микроглии заполнили повреждение. По этой причине, одна из гипотез, с помощью которой ученые пробуют объяснить возникновение нейродегенеративных заболеваний, – это нарушение функции микроглиальных клеток. Например, роль нарушений ГЭБ подтверждается в развитии атак рассеянного склероза: иммунные клетки в большом количестве мигрируют в ткани мозга, запуская синтез антител, атакующих миелин, вследствие чего разрушается миелиновая оболочка аксонов.

Патологическая проницаемость ГЭБ также играет роль в возникновении и течении эпилепсии. Уже достаточно давно известно, что эпилептические припадки связаны с преходящим нарушением целостности ГЭБ. Правда, до недавнего времени считалось, что это последствие приступов эпилепсии, а не причина. Но с получением новых результатов исследований эта точка зрения постепенно изменилась. Например, по данным лаборатории университета Амстердама, частота припадков у крыс повышалась соответственно открытию ГЭБ. Чем более выраженным было нарушение барьера, тем более вероятно у животных развивалась височная форма эпилепсии. С этими данными коррелируют также результаты, полученные в Кливлендской клинике (США) при проведении испытаний на свиньях, а также на примере людей: в обоих случаях судорожные припадки происходили после открытия ГЭБ, но никогда — до этого.

Также ученые занимаются и взаимосвязью функционирования ГЭБ с болезнью Альцгеймера. К примеру, удалось идентифицировать два белка ГЭБ, которые, вероятно, играют роль в развитии данного заболевания. Один из этих белков – RAGE – опосредует проникновение молекул бета-амилоида из крови в ткань головного мозга, а другой – LRP1 – транспортирует их наружу. Если равновесие в деятельности этих белков нарушается, формируются характерные амилоидные бляшки. И хотя применение этих знаний для терапии еще только в будущем, есть дающие надежды результаты: на модели мышей удается предотвратить отложение бета-амилоида, заблокировав ген, ответственный за синтез RAGE-белков в эндотелиальных клетках. Возможно, препараты, блокирующие белок RAGE, работа над созданием которых уже ведется, будут иметь сходный эффект и у человека.

Помимо проблемы восстановления целостности ГЭБ, другая проблема, связанная с его функционированием – это, как уже было сказано, переправление лекарственных препаратов через преграду между кровотоком и мозгом. Обмен веществ, осуществляемый через ГЭБ, подчиняется определенным правилам. Чтобы пересечь барьер, вещество должно либо по массе не превышать 500 кДа (этому параметру соответствует большинство антидепрессивных, антипсихотических и снотворных средств), либо использовать естественные механизмы для перехода ГЭБ, как это делает, например, L-дофа, представляющая собой предшественник дофамина и транспортируемая через ГЭБ специальным переносчиком; либо вещество должно быть липофильным, поскольку аффинитет к жиросодержащим соединениям обеспечивает прохождение через базальную мембрану. 98% препаратов не выполняют и по одному из этих трех критериев, а значит, не могут реализовать свой фармакологический эффект в мозге. Вышеперечисленные критерии технологи безуспешно пытаются реализовать в ходе разработки лекарственных форм. Хотя жирорастворимые формы легко проникают через ГЭБ, некоторые из них тут же снова выводятся обратно в кровоток, другие застревают в толще мембраны, не достигая конечной цели. Кроме того, липофильность не является избирательным свойством мембран ГЭБ, а потому такие препараты могут практически без разбора проходить через мембраны клеток любых органов организма, что тоже, безусловно, минус.

Способы преодоления гемато-энцефалического барьера

Настоящим прорывом стало использование хирургического метода преодоления ГЭБ, разработанного нейрохирургом из Техасского университета в Далласе. Метод заключается во введении гиперосмолярного раствора маннита в ведущую к мозгу артерию. За счет осмолярного воздействия (количество растворенного вещества в гиперосмолярном растворе маннита превышает таковое внутри эндотелиальных клеток, поэтому, по закону осмоса, вода перемещается в сторону большей концентрации растворенного вещества) эндотелиоциты теряют воду, сморщиваются, плотные контакты между ними разрываются, и образуется временный дефект в ГЭБ, позволяющий вводимым в ту же артерию препаратам проходить в ткань мозга. Такое временное открытие ГЭБ длится от 40 минут до 2-х часов, после чего происходит восстановление эндотелиоцитов и контактов между ними. Такая методика оказывается спасительной для пациентов с диагностированными опухолями головного мозга, когда опухоль хорошо откликается на химиотерапию, но только в том случае, пока химиотерапевтический препарат достигает ткани мозга и накапливается в зоне инфильтрации злокачественных клеток в необходимой концентрации.

Это только один из способов преодоления ГЭБ. Существуют не менее интересные способы, они обзорно представлены на схеме внизу. Надеюсь, ознакомившись с ними, кто-то захочет углубиться в тему, чтобы разобраться в возможностях манипуляций с гематоэнцефалическим барьером и тем, как именно контроль над его функционированием может помочь в борьбе с различными заболеваниями.

Источники:
Engaging neuroscience to advance translational research in brain barrier biology – полный текст статьи, выдержки из которой использовались в посте, об участии ГЭБ в развитии различных заболеваний и способы его преодоления
J. Interlandi Wege durch die Blut-Hirn-Schranke, Spektrum der Wissenschaft, spezielle Auflage, 2/2016
Blood-Brain Barrier Opening – обзор способов открытия ГЭБ
Эндотелиальные прогениторные клетки в развитии и восстановлении церебрального эндотелия – о формировании и моделировании ГЭБ

Гематоэнцефалический барьер исключительно важен для обеспечения гомеостаза головного мозга, однако многие вопросы, касающиеся его формирования, все еще окончательно не выяснены. Но уже сейчас совершенно ясно, что ГЭБ представляет собой максимально выраженный по дифференцированности, сложности и плотности гистогематический барьер. Основная структурная и функциональная его единица - эндотелиальные клетки капилляров мозга.

Метаболизм мозга, как никакого другого органа, зависит от веществ, поступающих с кровотоком. Многочисленные кровеносные сосуды, обеспечивающие работу нервной системы, отличаются тем, что процесс проникновения веществ через их стенки является избирательным. Эндотелиальные клетки капилляров головного мозга соединены между собой непрерывными плотными контактами, поэтому вещества могут проходить только через сами клетки, но не между ними. К наружной поверхности капилляров прилегают клетки глии - второго компонента гематоэнцефалического барьера. В сосудистых сплетениях желудочков мозга анатомической основой барьера являются эпителиальные клетки, также плотно соединенные между собой. В настоящее время гематоэнцефалический барьер рассматривается не как анатомо-морфологическое, а как функциональное образование, способное избирательно пропускать, а в ряде случаев и доставлять к нервным клеткам с помощью активных механизмов транспорта различные молекулы. Таким образом, барьер выполняет регуляторную и защитную функции

В головном мозге есть структуры, в которых гематоэнцефалический барьер ослаблен. Это, прежде всего, гипоталамус, а также ряд образований на дне 3-го и 4-го желудочков - самое заднее поле (area postrema), субфорникальный и субкомиссуральный органы, а также шишковидное тело. Целостность ГЭБ нарушается при ишемических и воспалительных поражениях мозга.

Гематоэнцефалический барьер считается окончательно сформировавшимся, когда свойства этих клеток будут удовлетворять двум условиям. Во-первых, скорость жидкофазного эндоцитоза (пиноцитоза) в них должна быть крайне низкой. Во-вторых, между клетками должны формироваться специфические плотные контакты, для которых характерно очень высокое электрическое сопротивление. Оно достигает величин 1000-3000 Ом/см 2 для капилляров мягкой мозговой оболочки и от 2000 до 8000 0м/см2 для интрапаренхимальных мозговых капилляров. Для сравнения: средняя величина трансэндотелиального электрического сопротивления капилляров скелетной мышцы составляет всего 20 Ом/см2.

Проницаемость гематоэнцефалического барьера для большинства веществ в значительной степени определяется их свойствами, а также способностью нейронов синтезировать эти вещества самостоятельно. К веществам, которые могут преодолевать этот барьер, относятся, прежде всего, кислород и углекислый газ, а также различные ионы металлов, глюкоза, незаменимые аминокислоты и жирные кислоты, необходимые для нормального функционирования мозга. Транспорт глюкозы и витаминов осуществляется с использованием переносчиков. Вместе с тем D- и L-глюкоза обладают различной скоростью проникновения через барьер - у первой она более чем в 100 раз выше. Глюкоза играет главную роль как в энергетическом обмене мозга, так и в синтезе ряда аминокислот и белков.

Ведущим фактором, определяющим функционирование гематоэнцефалического барьера, является уровень метаболизма нервных клеток.

Обеспечение нейронов необходимыми веществами осуществляется не только с помощью подходящих к ним кровеносных капилляров, но и благодаря отросткам мягкой и паутинной оболочек, по которым циркулирует цереброспинальная жидкость. Цереброспинальная жидкость находится в полости черепа, в желудочках мозга и пространствах между оболочками мозга. У человека ее объем составляет около 100-150 мл. Благодаря цереброспинальной жидкости поддерживается осмотическое равновесие нервных клеток и удаляются продукты метаболизма, токсичные для нервной ткани.

Прохождение веществ через гематоэнцефалический барьер зависит не только от проницаемости для них сосудистой стенки (молекулярной массы, заряда и липофильности вещества), но также и от наличия или отсутствия системы активного транспорта.

Стереоспецифичным инсулиннезависимым транспортером глюкозы (GLUT-1), обеспечивающим перенос этого вещества через гематоэнцефалический барьер, богаты эндотелиальные клетки капилляров мозга. Активность данного транспортера может обеспечить доставку глюкозы в количестве, в 2-3 раза превышающем то, которое требуется мозгу в нормальных условиях.

Характеристика транспортных систем гематоэнцефалического барьера (по: Pardridge, Oldendorf, 1977)

У детей с нарушением функционирования этого транспортера отмечается значительное снижение уровня глюкозы в цереброспинальной жидкости и нарушения в развитии и работе мозга.

Монокарбоновые кислоты (L-лактат, ацетат, пируват), а также кетоновые тела транспортируются отдельными стереоспецифичными системами. Хотя интенсивность их транспорта ниже, чем транспорта глюкозы, они являются важным метаболическим субстратом у новорожденных и при голодании.

Транспорт холина в центральную нервную систему также опосредуется переносчиком и может регулироваться скоростью синтеза ацетилхолина в нервной системе.

Витамины мозгом не синтезируются и поставляются из крови с помощью специальных транспортных систем. Несмотря на то что эти системы обладают сравнительно низкой транспортной активностью, в нормальных условиях они могут обеспечивать транспорт необходимого для мозга количества витаминов, однако их дефицит в пище способен приводить к неврологическим расстройствам. Некоторые белки плазмы также могут проникать через гематоэнцефалический барьер. Одним из способов их проникновения является трансцитоз, опосредованный рецепторами. Именно так проникают через барьер инсулин, трансферрин, вазопрессин и инсулинподобный фактор роста. Эндотелиальные клетки капилляров мозга имеют специфические рецепторы к этим белкам и способны осуществлять эндоцитоз белок-рецепторного комплекса. Важно, что в результате последующих событий комплекс распадается, интактный белок может выделяться на противоположной стороне клетки, а рецептор вновь встраиваться в мембрану. Для поликатионных белков и лектинов способом проникновения через ГЭБ также является трансцитоз, однако он не связан с работой специфических рецепторов.

Многие нейромедиаторы, присутствующие в крови, не способны проникать через ГЭБ. Так, дофамин не обладает этой способностью, в то время как L-ДОФА проникает через ГЭБ с помощью системы транспорта нейтральных аминокислот. Кроме того, клетки капилляров содержат ферменты, метаболизирующие нейромедиаторы (холинестераза, ГАМК-трансаминаза, аминопептидазы и др.), лекарственные и токсические вещества, что обеспечивает защиту мозга не только от циркулирующих в крови нейромедиаторов, но и от токсинов.

Гематоэнцефалический барьер присутствует у всех позвоночных. Он проходит между центральной нервной и кровеносной системами. Далее рассмотрим подробнее такой термин, как "гематоэнцефалический барьер": что это такое, какие задачи он выполняет.

Исторические сведения

Первые свидетельства о том, что существует гематоэнцефалический барьер, были получены Паулем Эрлихом в 1885 году. Он выяснил, что краситель, введенный в кровоток крысы, попал во все ткани и органы, за исключением головного мозга. Эрлих высказал предположение, что вещество не распространилось на мозговые ткани в процессе внутривенного введения из-за того, что не имело с ними родства. Этот вывод оказался неверным. В 1909 году ученик Эрлиха, Гольдман, определил, что краситель синий трипановый не проникает при внутривенном введении в мозг, но окрашивает сплетение сосудов желудочков. В 1913 году он продемонстрировал, что введенное контрастное вещество в спинномозговую жидкость лошади либо собаки распределяется по тканям спинного и головного мозга, но не затрагивает при этом периферические органы и системы. Основываясь на результатах опытов, Гольдман выдвинул предположение о том, что между кровью и мозгом существует препятствие, предотвращающее проникновение нейротоксических соединений.

Физиология человека

Головной мозг имеет вес, примерно равный 2% от массы всего тела. Потребление кислорода ЦНС находится в пределах 20% от общего объема, поступающего в организм. От прочих органов головной мозг отличается наименьшим запасом питательных соединений. При помощи только анаэробного гликолиза обеспечивать свои энергетические потребности нервные клетки не в состоянии. При прекращении поступления крови в мозг через несколько секунд происходит потеря сознания, а спустя 10 минут гибнут нейроны. Физиология человека устроена таким образом, что энергетические потребности мозговых структур обеспечиваются благодаря активному транспорту питательных соединений и кислорода сквозь ГЭБ. Кровеносные сосуды ЦНС обладают некоторыми структурно-функциональными особенностями. Это отличает их от кровеносных сетей прочих систем и органов. Данные отличительные черты обеспечивают питание, поддержание гомеостаза и выведение продуктов жизнедеятельности.

Гематоэнцефалический барьер: физиология

Нормальная деятельность мозга возможна только в условиях биохимического и электролитного гомеостаза. Колебания содержания кальция в крови, рН и прочих показателей не должны оказывать влияние на состояние ткани нервов. Она также должна быть защищена от проникновения нейромедиаторов, циркулирующих в крови и способных изменить активность нейронов. В мозг не должны попадать чужеродные агенты: патогенные микроорганизмы и ксенобиотики. Особенности строения ГЭБ способствуют тому, что он является и иммунологическим препятствием, поскольку непроницаем для большого количества антител, микроорганизмов и лейкоцитов. Нарушения в гематоэнцефалическом барьере могут спровоцировать поражения ЦНС. Множество неврологических патологий косвенно либо напрямую связано с повреждением ГЭБ.

Структура

Каково строение гематоэнцефалического барьера? В качестве основного элемента выступают эндотелиальные клетки. Гематоэнцефалический барьер включает в себя также астроциты и перициты. В церебральных сосудах присутствуют плотные контакты между эндотелиальными клетками. Промежутки между элементами ГЭБ меньше, чем в прочих тканях организма. Эндотелиальные клетки, астроциты и перициты выступают в качестве структурной основы гематоэнцефалического барьера не только у людей, но и у большинства позвоночных.

Формирование

До конца ХХ века существовало мнение, что у новорожденных и эмбриона гематоэнцефалический барьер и его функции не развиты в полной мере. Такое достаточно широко распространенное мнение было обусловлено несколькими неудачными опытами. В ходе экспериментов эмбрионам и взрослым животным вводились красители, связанные с белками, или прочие маркеры. Первые такие опыты были проведены в 1920 году. Вводимые эмбрионам маркеры распространялись по ткани головного и жидкости спинного мозга. У взрослых животных этого не наблюдалось. В процессе проведения экспериментов были допущены некоторые ошибки. В частности, в одних опытах использовался слишком большой объем красителя, в других - было повышено осмотическое давление. В результате этого происходило частичное повреждение в сосудистой стенке, вследствие чего маркер распространялся по ткани мозга. При правильной постановке опыта прохождения сквозь гематоэнцефалический барьер не отмечалось. В крови эмбриона в большом объеме присутствуют молекулы таких соединений, как трансферрин, альфа1-фетопротеин, альбумин. Эти вещества не обнаруживаются, однако в межклеточном пространстве мозговой ткани, в эмбриональном эндотелии, выявлен транспортер Р-гликопротеин. Это, в свою очередь, свидетельствует о присутствии гематоэнцефалического барьера в пренатальном периоде.

Проницаемость

В процессе развития организма отмечается совершенствование ГЭБ. Для поляризованных небольших молекул, к примеру, сахарозы и инулина, проницаемость гематоэнцефалического барьера у новорожденного и эмбриона существенно выше, чем у взрослых. Аналогичный эффект обнаружен и для ионов. Прохождение инсулина и аминокислот сквозь гематоэнцефалический барьер значительно ускорено. Это, вероятно, связано с большой потребностью растущего мозга. Вместе с этим у эмбриона присутствует барьер между тканью и ликвором - "ремневые контакты" между элементами эпендимы.

Механизмы прохождения сквозь ГЭБ

Основных путей преодоления барьера существует два:

Легче всего сквозь гематоэнцефалический барьер проникнуть молекулам небольшого размера (кислороду, например) либо элементам, легко растворимым в липидных мембранных компонентах, располагающихся в глиальных клетках (этанол, к примеру). За счет использования высокоспециализированных механизмов для преодоления гематоэнцефалического барьера через него проникают грибки, бактерии, вирусы. К примеру, возбудители герпеса проходят через нервные клетки слабого организма и попадают в ЦНС.

Использование свойств ГЭБ в фармакологии

Современные эффективные медикаменты разрабатываются с учетом проницаемости гематоэнцефалического барьера. К примеру, фармпромышленность выпускает синтетические анальгетики на основе морфина. Но в отличие от него препараты не проходят сквозь ГЭБ. Благодаря этому медикаменты эффективно избавляют от боли, не делая при этом пациента морфинозависимым. Существуют различные антибиотики, проникающие через гематоэнцефалический барьер. Многие из них считаются незаменимыми при лечении тех или иных инфекционных патологий. При этом необходимо помнить, что передозировка препаратами может спровоцировать серьезные осложнения - паралич и гибель нервов. В связи с этим специалисты крайне не рекомендуют самолечение антибиотиками.

Медикаменты, проходящие сквозь ГЭБ

Гематоэнцефалический барьер отличается избирательной проницаемостью. Так, некоторые из биологически активных соединений - катехоламины, к примеру, - не проходят ГЭБ. Тем не менее существуют небольшие области рядом с гипофизом, эпифизом и рядом участков гипоталамуса, где данные вещества могут проникнуть через гематоэнцефалический барьер. Назначая лечение, врач учитывает особенности ГЭБ. К примеру, в практической гастроэнтерологии проницаемость барьера принимается во внимание в процессе оценки интенсивности побочного действия определенных медикаментов на органы пищеварения. В этом случае предпочтение стараются отдавать тем лекарствам, которые хуже проходят сквозь ГЭБ. Что касается антибиотиков, то среди хорошо проникающих через барьер следует отметить препарат "Нифурател". Он известен также под названием "Макмирор". Хорошо преодолевают ГЭБ прокинетики первого поколения. К ним, в частности, относят такие средства, как "Бимарал", "Метоклопрамид". Активным веществом в них выступает бромоприд.

Хорошо проходят ГЭБ и препараты следующих поколений прокинетиков. Среди них можно назвать такие медикаменты, как "Мотилак", "Мотилиум". В них активное вещество - домперидон. Хуже проникают через гематоэнцефалический барьер такие препараты, как "Итомед" и "Ганатон". В них действующее вещество - итоприд. Наилучшая степень прохождения через ГЭБ отмечается у таких медикаментов, как "Ампициллин" и "Цефазолин". Следует также сказать, что способность проникать через гематоэнцефалический барьер у жирорастворимых соединений выше, чем у водорастворимых.

Гематоэнцефалический барьер – это своего рода преграда, которая препятствует прониканию из крови в ткань мозга токсических веществ, микроорганизмов, а также антибиотиков.
Мозговой барьер – это фильтр, сквозь который из артерии в мозг попадают полезные вещества, а в венозное русло выводятся различные отработанные продукты. Барьер на пути к мозгу является механизмом, защищающим ткани от посторонних элементов и регулирующим неизменность состава межклеточной жидкости.

Общая информация о гематоэнцефалическом барьере

Естественный заслон способствует защите ткани мозга от всевозможных инородных тел и ядовитых шлаков, которые проникли в кровь или образовались непосредственно в организме. Преграда задерживает компоненты, которые могут навредить очень чувствительным клеткам головного, а также спинного мозга.
Функция ГЭБ – это установить некий щит, способствующий избирательной пропускаемости.

Естественный барьер на пути к тканям мозга пропускает одни вещества и является непроницаемым для иных. Правда, непроницаемость данной преграды относительна и зависит от здоровья человека, от длительности пребывания и концентрации различных веществ в его крови, от всякого рода внешних причин. Сам барьер состоит из различных анатомических компонентов. А они не только оберегают мозг, но и следят за его питанием, обеспечивают жизнедеятельность, выводят отработанные продукты.

ГЭБ является механизмом, который налаживает попадание имеющихся в крови полезных компонентов в спинномозговую жидкость и нервную ткань. Это не какая-то совокупность органов, а функциональная концепция. Большинство полезных веществ поступает в ткани мозга не через ликворные маршруты, а благодаря капиллярам.

Физиология — как работает ГЭБ

Мозговой барьер – это не отдельный орган тела, а совокупность различных анатомических составляющих. Эти составляющие исполняют роль преграды и обладают другими полезными свойствами. Мозговые капилляры – первые компоненты, входящие в структуру этого своеобразного преграждения.
Главная задача мозговых капилляров – это доставка крови непосредственно к мозгу человека. Через стенки клеток в мозг проникает всё необходимое питание, а продукты обмена, наоборот, выводятся. Процесс этот происходит непрерывно. Но только не все вещества, находящиеся в крови, могут проникнуть сквозь эти стенки.

Мозговые капилляры – это своего рода первоначальная оборонительная линия. Для некоторых веществ она проходима, а для остальных – полупроницаема или совершенно непроходима. Структура капилляров, точнее, их внутренней прослойки такова, что разнообразные компоненты перемещаются из крови в ликвор сквозь щёлочки между клетками, а также сквозь тончайшие зоны этих клеток.
Причём стенки капилляров не обладают такими порами, как клетки иных органов. Эти элементы попросту нагромождаются друг на дружку. Места стыковок между ними заслонены специальными пластинами. Щёлочки между клетками слишком узенькие. Передвижение жидкости из капилляров в нервную ткань происходит сквозь их стенки.

Структура клеток капилляров имеет некоторые особенности. Клетки состоят из набора митохондрий, а это является признаком о происходящих в них энергетических процессах. В капиллярных клетках слишком мало вакуолей, в особенности в прилегающей к просвету капилляра стороне. Но на рубеже с нервной материей их количество намного выше. А это свидетельствует о том, что пропускаемость капилляра по направлению из кровеносной системы к тканям мозга намного ниже, чем в противоположной направленности.

Важную роль в реализации преграждающей задачи капилляров играет находящаяся под покровом эндотелиальных элементов очень стойкая мембрана с прослойкой гликокаликса. А составляющие эту прослойку компоненты создают своего рода сеть, которая является ещё одним преграждением для молекул разных компонентов. Капилляры мозга имеют ферменты, которые снижают активность некоторых химических компонентов, перемещающихся из крови в ткань человеческого мозга.
Но одних капилляров мало для осуществления заградительной задачи. Вторая черта преграждений располагается между капиллярами и нейронами. В этом месте природой создано переплетение астроцитов с их отростками и образование ещё одного защитного слоя – нейроглии.

Покрывается почти весь поверхностный слой мозговых капилляров благодаря присосковым ножкам астроцитов. Они также могут расширять просвет капилляра, или, наоборот, его уменьшать. С их помощью происходит питание нейронов. Присосковые ножки вытягивают из крови нужные нейронам питательные компоненты, а обратно выводят отработанные продукты.
Но естественная преграда состоит не только лишь из нейроглии. Препятствующими свойствами характеризуются обволакивающие мозг мягкие оболочки, а также сосудистые переплетения его боковых желудочков. Пропускаемость сосудистых переплетений, вернее, их капилляров, намного выше, чем мозговых капилляров. А щели между их клетками гораздо шире, но они замкнуты очень прочными контактами. Именно здесь и находится третья ступень ГЭБ.

Мозговой заслон не только бережёт мозг от посторонних и ядовитых компонентов, имеющихся в крови, но и стабилизирует состав питательной среды, в которой находятся нервные клетки.

Нужные для жизнедеятельности компоненты мозг получает благодаря присосковым ножкам клеток, а также через ликвор. В мозге имеются внеклеточные участки. А на дне микробороздок мозга есть мельчайшие проходы, которые открываются в межклеточные участки. Благодаря ним питательная жидкость прмщатся в мозг и служит питанием для нейронов.

Есть 2 способа питания мозга:
благодаря спинномозговой жидкости;
сквозь капиллярные стенки.

У здорового человека основным путём попадания компонентов в нервные ткани является гематогенный, а ликворный маршрут – дополнительный. Каким компонентам перемещаться в мозг, а каким нет, решает ГЭБ.

Проницаемость барьера

Мозговая преграда не только останавливает и не допускает к мозгу некоторые вещества, имеющиеся в крови, но и доставляет нужные для метаболизма нервной ткани компоненты. Гидрофобные компоненты, а также пептиды перемещаются в ткани мозга сквозь каналы мембраны клеток, с помощью различных транспортных систем или диффузии.

Существуют такие способы перемещения через ГЭБ:

1. Межклеточный. Суть системы: питательные продукты передвигаются в мозг сквозь стенки клеток.
2. Благодаря каналам. В мембране клеток имеются щели – аквапоры. Через них происходит попадание воды. Для глицерина на поверхности мембран клеток также имеются специальные проходы – акваглицеропорины.
3. Диффузия. Передвижение компонентов может происходить сквозь клеточные мембраны и сквозь межклеточные контакты. Чем липофильнее и меньше проходящее вещество, тем проще оно диффундирует сквозь мембрану клеток.
4. Диффузия (облегчённая). Многие полезные для мозга компоненты (различные аминокислоты) слишком большие, чтобы пройти сквозь клеточную мембрану. Для них на поверхности клеток существуют специальные транспортёры, а также белковые молекулы.
5. Активные транспортёры. Перенос различных веществ требует расходов клеточной энергии и осуществляется благодаря активным транспортёрам.
6. Везикулярный. Происходит связывание полезных для мозга компонентов, перемещение их во внеклеточные участки и высвобождение связанных элементов.

ГЭБ есть во многих участках мозга. Но в шести анатомических образованиях его нет. Отсутствует барьер на дне 4 желудочка, в шишковидном теле, в нейрогипофизе, в прикреплённой пластинке мозга, в субфорникальном и субкомиссуральном органах.
Проницаемость естественного барьера обуславливается состоянием здоровья человека, а также содержанием в крови гормонов. Болезненное состояние приводит к повышению проницаемости.

Повреждения барьерного щита бывают при таких болезнях:

• бактериальная инфекция ЦНС;
• вирусы;
• опухоли мозга;
• сахарный диабет.

Таким образом, у здорового человека мозговой щит работает отлично и служит преградой для прохождения разнообразных компонентов в мозг. Происходит это благодаря капиллярам мозга. Их клетки не имеют пор. Кроме того, роль дополнительной липидной преграды играют и астроглии. Сквозь естественную преграду плохо проходят полярные образования. Но липофильные молекулы проходят к мозгу очень просто. Заслон преодолевается в основном благодаря диффузии или активному передвижению. В организме есть участки мозга, в которых барьер не действует (задняя стенка гипофиза, эпифиз). Если человек болеет, то проходимость становится выше.

Использование ГЭБ в фармакологии

Мозговой барьер избирательно проходим для различных лекарственных средств. Для того чтобы излечить заболевания мозга лекарства должны проникнуть в его ткани. А это не всегда возможно. Но во время воспалительных заболеваний мозга проницаемость барьера несколько повышается, в результате чего сквозь него проходят лекарства, которые при нормальном состоянии не преодолели бы это препятствие.
При воспалительных процессах важно преодолеть преграждающий заслон. Ведь нужно добиться проникновения лекарств в мозг. Но при искусственном преодолении естественного препятствия в мозг порой перемещаются не только лекарства, но и вредные шлаки.

В медицинской практике самым эффективным методом лечения мозга является ввод лекарства в желудочки мозга, другими словами, в обход барьера.

Лекарства, которые плохо проникают сквозь мозговой барьер, могут вводиться под оболочки мозга. Таким образом лечится менингит, а также воспаление мозга.
Медикаменты разрабатываются с учётом проходимости мозгового барьера.

Синтетические анальгетики, имеющие в своём составе морфин, наоборот, обязаны лишь избавлять человека от боли, но не проходить ГЭБ. Существуют антибиотики, лечащие воспалительные процессы, которые отлично проходят мозговой барьер. К ним относятся: «Нифурател», «Макмирор», «Бимарал», «Метоклопрамид». Хорошо проходят барьер медикаменты: «Мотилиум», «Мотилак». Наилучшая степень прохождения мозгового барьера у «Ампицилина» и «Цефазолина». Способность проникать сквозь ГЭБ у жирорастворимых соединений намного выше, чем у водорастворимых веществ.

Скрытые возможности нашего мозга Михаил Г. Вейсман

Уникальная система самозащиты или причина неизлечимости заболеваний? или Что такое гематоэнцефалический барьер головного мозга?

Уникальная система самозащиты или причина неизлечимости заболеваний?

или Что такое гематоэнцефалический барьер головного мозга?

Мешать нейронам полноценно функционировать способны не только вирусы или инфекция. Они-то всем тканям, а не одним нейронам наносят непоправимый ущерб. Потому на данный момент известен лишь один тип тканей, развитию которых они, в известном смысле, способствуют. Правда, речь идет о тканях злокачественных, так что от подобной «помощи» лучше все-таки отказаться…

Бактерии, имеющие свойство атаковать клетки крови, проникни они в мозг – что в головной, что в спинной, – могут натворить немало бед. Хорошо, если круг последствий ограничится каким-нибудь хроническим нистагмом (хаотичное, неподконтрольное движение глазных белков) или мышечными судорогами!

Они хотя бы совместимы с жизнью, как и эпилепсия. Да и купировать большинство таких проявлений сейчас возможно благодаря высокому развитию фармацевтической промышленности. Миорелаксанты здесь приходятся очень кстати и обычно демонстрируют себя с наилучшей стороны.

А если разобьет паралич или нарушится легочная моторика?.. Тем более когда за «агрессором» еще и откроют «сезон охоты» агенты иммунной системы – лейкоциты и Т-киллеры? Даже при условии совершенно правильной их работы, без учета возможных (и встречающихся в нашем мире все чаще) аутоиммунных реакций? Если подумать, выходит, что допускать, чтобы они устраивали себе «охотничьи угодья» прямо в мозгу, и впрямь нельзя!

Вот почему клеткам иммунитета, как и инфекциям любого рода, путь в ткани головного и спинного мозга заказан. Кроме того, гематоэнцефалический барьер защищает нервные ткани от токсинов и продуктов распада, содержащихся в крови. Фактически он не «подпускает» к центральной нервной системе ничего лишнего, способного нарушить постоянство ее внутренней среды. И следовательно, расстроить ее налаженную работу.

Одновременно он отражает абсолютное большинство внешних атак на эту среду. А все это в совокупности обеспечивает определенную его независимость от состояния иммунитета и множества других процессов в организме.

Как же такое вообще возможно – чтобы все необходимое поступало к клеткам из крови беспрепятственно, а ничего ненужного не просочилось?

Первый рубеж гематоэнцефалической «обороны» мозга образован особой плотностью стенок питающих его капилляров. Не секрет, что стенки сосудов в масштабах всего тела обладают известной проницаемостью. Ведь невозможно представить себе систему сосудов, где к каждой клетке подводил бы отдельный капилляр, не правда ли? Их число зашкалило бы за десятый миллиард уже при подсчете на одной руке от кисти до локтя! Стало быть, каждое ответвление сосуда должно каким-то образом снабжать питательными веществами крови как минимум несколько сотен окружающих клеток!

На самом деле, каждый капилляр успевает удовлетворить потребности куда большего их числа. И все благодаря тому, что его стенки свободно проницаемы для питательных компонентов и белков – захватчиков на поверхности клеточных мембран. Проницаемость эта не везде одинакова и может варьировать в зависимости от типа тканей. Тем не менее до полной «глухоты» она изменяется только в сосудах, подводящих непосредственно к мозгу.

Клетки сосудистых стенок, проходящих через ткани центральной нервной системы, располагаются по принципу черепицы – один слой частично перекрывает элементы другого. Помимо плотности прилегания, у клеток мозговых капилляров есть еще одна особенность. Они содержат гораздо больше митохондрий, чем другие эндотелиальные (выстилающие стенку сосудов) клетки. Из чего следует, что обменные и энергетические процессы в них проходят гораздо интенсивнее.

Под слоем эндотелиалыных клеток самой сосудистой стенки имеется дополнительная, характерная только для структуры гематоэнцефалического барьера, базальная мембрана. Причем трехслойная. Она выполняет ту же функцию, что и рыбачья сеть, только отлавливает не рыбу, а молекулы определенных размеров… Любопытно также, что митохондрий-то в клетках мозговых сосудов больше, зато вакуолей – меньше.

Вакуоли – это пузырьки цитоплазмы, в которые клетка обычно заключает подлежащие выводу в кровь продукты распада, чтобы после избавиться от них «с комфортом». Причем они почти полностью отсутствуют в клетках, которые ближе к самому просвету сосуда. А в тех, которые прилегают непосредственно к тканям мозга, их число близко к нормальному.

Все это может означать лишь одно: клетки мозговых капилляров четко сориентированы на выведение отходов работы клеток мозга, но функция снабжения у них сужена до минимума.

Однако всех уже перечисленных мер предосторожности природе показалось мало. Этот вывод напрашивается по факту того, что нейроны, в отличие от любых других клеток, не прилегают к поверхности капилляров напрямую. Везде прилегают, а в мозгу – нет.

Стенка каждого капилляра окружена промежуточным слоем еще одних особых клеток – астроцитов. Такое «звездное» название их объясняется наличием густой сети отростков – дендритов, которая придает астроцитам сходство с лучистой звездой. Слой этих клеток покрывает 85–90 % поверхности мозговых капилляров и называется нейроглией.

Нейроглия не относится ни к нервной ткани, ни к эндотелиальной, однако выполняет посредническую функцию между той и другой сторонами. Именно составляющие ее астроциты захватывают необходимые элементы из кровотока. И они же передают их дальше, отросткам целевых клеток мозга. Причем астроциты снабжены собственной сигнальной системой. По ее «команде» проницаемость гематоэнцефалического барьера может повыситься или понизиться. Достигается такой эффект за счет снижения или повышения окислительной способности астроцитов и, как следствие, их электрического заряда. Это означает, что при снижении окислительного потенциала астроцит начинает притягивать из крови больше молекул – за счет разницы зарядов. Когда же он увеличен, барьер становится более плотным.

Известно, что все элементы крови заряжены отрицательно, чтобы избежать их слипания. Клетки в основном тоже. Для притягивания веществ, «проплывающих» мимо вместе с кровотоком, они обычно используют не законы электричества, а парные этим веществам белки – рецепторы на поверхности собственных мембран. Притягивание элементов через внезапную смену заряда с отрицательного на положительный «умеет» использовать, помимо нейроглии, только сам эндотелий сосуда. Такое случается при травме – и случается для того, чтобы притянуть из кровотока тромбоциты к месту повреждения.

Для чего эндотелию нужен столь специфичный механизм, понятно: тромбоциты нельзя активизировать сразу все и повсеместно. Не то сердечно-сосудистую систему в разных местах одновременно перекроют сотни разнокалиберных тромбов. Вот во избежание этого меняют заряд только клетки, расположенные по краям разрыва стенки. А значит, только вокруг них и налипают активаторы свертывания тромбоциты. Нейроглия же аналогичным способом может, в зависимости от ситуации, регулировать степень преодолимости гематоэнцефалического барьера для различных компонентов.

Нетрудно догадаться при таких условиях, что гематоэнцефалический барьер, хоть он и является поистине гениальной естественной структурой, может сам стать источником неприятностей. Что еще, помимо токсинов, продуктов распада и антител, оказывается периодически в крови? Верно, лекарственные препараты. Антибиотики, онкотоксичные соединения для химиотерапии, различного рода диагностические маркеры, элементы заместительного, корригирующего и профилактического назначения… Многоуровневая защита не пропускает и их – она просто не настолько умна, чтобы различать подобные тонкости.

При этом практика показывает, что сквозь решето гематоэнцефалического барьера способны успешно проскользнуть некоторые инфекции. Столбняк, рассеянный склероз, вирусный энцефалит, менингит – вот далеко не полный перечень заболеваний органов центральной нервной системы, вызываемых различными возбудителями. Они лечатся, но по-прежнему очень тяжело, несмотря ни на какое совершенство современных антибиотиков. А «благодарить» за это следует именно защитные системы отделов ЦНС. Технически, гематоэнцефалический барьер можно отчасти обойти – выполнять впрыскивание назначенных препаратов непосредственно в полость черепа. Но у метода существует множество недостатков, делающих его неполноценным, существенно повышающих риск осложнений и снижающих его эффективность.

Во-первых, впрыскивание лекарственного средства в заполненные жидкостями полости, которые отделяют одну оболочку от другой, означает непременную трепанацию черепа. То есть радикальное хирургическое вмешательство, имеющее свой спектр последствий и несущее риск вторичного инфицирования пока не задетых участков мозга.

Во-вторых, сами мозговые оболочки, как уже упоминалось, обладают собственным набором «контраргументов» к любым попыткам проникнуть сквозь них. Таким образом, вскрытие черепной коробки и вливание под них лекарства совсем не гарантирует, что оно хоть сколько-нибудь заметно подействует на инфицированные участки. Оно имеет довольно основательные шансы просто «не добраться» до целевых клеток.

В-третьих, необходим весьма тщательный контроль объема подаваемых жидкостей, ибо там и своей, цереброспинальной, вполне достаточно. К тому же черепная коробка, как говорится, не резиновая…

В-четвертых, частичное проникновение лекарственных средств сквозь мягкую оболочку мозга нельзя даже близко сравнить с полноценной капельницей. Так что вариант с прямым проникновением в полость черепа годится, что называется, только для самых ловких и находчивых молекул. Точь-в-точь как при естественном отборе. Но большего от него ожидать не следует.

Естественно, что такое количество недостатков не дает ученым покоя уже много лет подряд. И с открытием нанотехнологий дело, похоже, сдвинулось с мертвой точки. На данный момент еще нельзя говорить об изобретении кем-либо из нанотехнологов стопроцентно надежных, безопасных и действенных способов «провести» молекулы лекарства сквозь «редуты» барьера. То есть само-то направление работ здесь определить не составляет труда. Однако есть определенные недоработки по части разумения, какие из веществ организма барьер пропустит внутрь безотказно. И конечно, каким образом можно сконструировать вещество с достаточно маленьким для успешного проникновения размером молекул.

Суть нанотехнологий заключается в способах лабораторного, искусственного создания молекул с такой структурой, которая в природе образоваться не может. В самом широком смысле, нанотехнологии позволяют изменять строение естественных молекул – для придания веществам новых свойств, но с сохранением свойств базовых. И данный метод позволяет сочетать не только сочетаемое. В качестве крайнего, граничащего с абсурдом примера: нанотехнологии позволяют присоединять атомы металлов к молекулам жира или белка. Или встраивать их в довольно длинную, как известно, структуру молекул бензола. Разумеется, подобные нелепые модификаты любопытно собирать лишь для «пробы пера», в качестве проверки возможностей подхода. Практическое применение эти гибриды вряд ли найдут. Хотя… В одной из частей культового «Терминатора», помнится, фигурировал робот из будущего, отлитый из жидкого металла. Он даже, кажется, обладал ни с чем не сравнимым талантом к мимикрии… Ну разве что в таких целях!

То есть, пока речь о грядущей войне человекообразных машин не идет, нанотехнологии широко внедряют в медицине. Здесь они могут принести (и приносят) больше пользы. На них построено множество современных контрастных растворов для радиологических исследований. Допустим, контрастом для ПЭТ (позитронно-эмиссионной томографии) служат обычные биологически активные вещества – глюкоза или белки. Только к молекуле этих веществ присоединяется радиоактивный изотоп. Смысл процедуры понятен: на ПЭТ чаще всего ищут злокачественные опухоли и их метастазы. Клетки рака покушать любят, поэтому почти все, что им попадается полезного в крови, они поглощают без разбору. Если то, что они «съели» на сей раз, является источником радиоактивного излучения, томограф непременно зафиксирует наиболее активно излучающие участки тканей. Опухоль будет найдена. А для того, чтобы изотоп мог попасть внутрь злокачественной клетки, и необходима глюкоза. Напомним, это вещество служит универсальным источником энергии для всех клеток и тканей тела. Естественно, они с охотой тут же и распределят введенную в кровь порцию!

Без нанотехнологий существование подобных препаратов было бы невозможно. Приходилось бы просто облучать ампулу с раствором, рискуя удвоить дозу радиации для пациента или получить вещество, уже на глюкозу совсем не похожее. Радиация-то разрушает атомные связи в молекулах! Едва ли просто облученный препарат поглощался бы клетками так же быстро и легко, как сконструированный в нанолаборатории. Вероятность есть, но не столь уж большая – трансжиры вот тоже вроде бы усваиваются… Но не совсем так, как обычные. Однако проблемы онкогенности трансжиров – это всего лишь вопрос отсроченных во времени последствий. А ведь в случае с ПЭТ речь идет о точности диагностики, и такие ошибки в ней недопустимы!

Применительно к проницаемости гематоэнцефалического барьера, ученые испытывают наибольшие затруднения с размером молекул. Разные барьеры организма рассчитаны на пропуск разной же величины элементов. Так вот, гематоэнцефалический барьер из них – самое мелкое «сито». В основном защитная система головного мозга фильтрует вещества по признаку величины их частиц – и в ее тактике есть смысл. В то же время, если бы дело ограничивалось лишь размерами, наука получила бы искомое уже, наверное, году к 2000…

Прежде всего, распределение любых веществ в организме закономерно – то есть подчиняется определенным законам. Жирорастворимые компоненты первым делом, разумеется, будут накапливаться в жировых тканях. Водорастворимые – в крови и цитоплазме клеток. С этой точки зрения есть вещества более и менее универсальные, и их можно расставить по позициям этой шкалы даже, пожалуй, без особо сложных вычислений. Но по окончании этого разбора тотчас пора переходить к следующему – молекулы каких-то веществ распадаются во внутренней среде организма чаще, а какие-то – реже.

Распадаются – это не то же самое, что усваиваются. Речь идет о том, что определенная часть молекул абсолютно любого вещества утрачивает свою структуру сразу после попадания в организм. То есть до начала процесса усвоения. Причин досрочного разрушения молекул на ионы много. Допустим, кровь обладает собственным электрическим зарядом. К тому же это – среда химически активная. Да и сама молекула может быть просто неудачно «склеена». Такое явление наблюдается повсеместно, а не только в организме. Выше уже был описан случай с грозой. Так вот, кто может сказать точно, почему часть валентных связей в молекуле кислорода рвется под действием статических зарядов и образует свободные ионы? Ведь большинство молекул кислорода переносит возмущение полей атмосферы абсолютно спокойно и захватывает еще потом высвобожденные ионы, образуя озон!

Подобные элементы преждевременного распада не пропускает ни один из барьеров организма. Поэтому устойчивость полученной лабораторным путем конструкции тоже нужно непременно учитывать. И потом, это мы перечислили только свойства, которыми может обладать или не обладать сам препарат. А ведь существуют еще индивидуальные особенности строения организма – и они способны доставить хлопот ничуть не меньше!

В тканях головного мозга удельный вес жира достаточно высок – особенно по сравнению с мышцами и костями скелета. Впрочем, не секрет, что и костный мозг содержит немало липидов. Жир вообще требуется организму для строительства многих эластичных и проницаемых оболочек – мембран клеток, кожных покровов, волос, ногтей… Так что представление о липидах у нашего организма далеко не исчерпывается понятием одного целлюлита. Однако бывает так, что общее количество жировых тканей в чьем-то теле сильно уменьшено. Не обязательно в этом виновата неоправданная диета – нередко такое случается из-за нарушений жирового обмена. Скажем, подобное способен спровоцировать сахарный диабет. Или существует заболевание, которое сопровождается демиелинизацией аксонов белого вещества – в то время как миелиновая оболочка аксонов образована с участием жироподобного холестерина. Изменится ли эффективность воздействия на такой мозг препарата, рассчитанного на накопление в липидном слое? Разумеется!

Иммунитет человека организован еще сложнее и тоньше, чем гематоэнцефалический барьер. Если последний способен менять проницаемость стенок, то первый умеет нечто большее – намечать сам себе цели для нападения и разбивать «противника» наголову. Причем иммунитет расставляет приоритеты (и делит все элементы организма на «свои» и «чужие») на основе сугубо индивидуального, не всегда просчитываемого опыта. Как уже было сказано, этот механизм не имеет «власти» в полости черепа именно из-за излишней бескомпромиссности его методов борьбы. Самое же главное для нас здесь то, что есть у иммунитета одно малоприятное свойство: большинство модифицированных веществ, сфера применения которых все увеличивается, провоцируют-таки его реакцию. Только реакцию особую – аутоиммунную. Ее «особость» заключается в том, что иммунитет нападает не на само чужеродное вещество, а на клетки тела – причем не всегда даже те, на которые оно воздействует.

И двойная проблема здесь заключается в том, что иммунная система не относит нейроны ни головного, ни спинного мозга к числу «своих». Они находятся вне зоны ее досягаемости – так каким же образом она могла бы «познакомиться» с ними заранее? Вот именно, никаким. Значит, они для нее – такие же «пришельцы», как и вирусы. А из этого следует, что вещества, специально разработанные для целенаправленного воздействия на клетки мозга, имеют все шансы до барьера просто не «доплыть». Для этого им будет достаточно оказаться уж слишком не схожими ни с чем, знакомым иммунитету пациента по прежнему опыту. По крайней мере, при том способе ввода, о котором сейчас речь, – при введении в кровь, а не прямо в полость черепа.

Впрочем, целесообразность разработки таких препаратов ставят под сомнение сами ученые. Ведь множество веществ организма проникает сквозь гематоэнцефалический барьер ежедневно, беспрепятственно и помногу. Логично было бы попытаться сперва сделать «посыльными» для действующего вещества именно их. Собственно, по этому пути и пошел один из первых исследователей, которому удалось сконструировать молекулу, способную успешно пройти гематоэнцефалический барьер.

Основатель американской биотехнологической компании ArmaGen Technologies У. Пардридж занимается изучением гематоэнцефалического барьера около 40 лет. Он обнаружил и доказал, что инсулиновые рецепторы в капиллярах, обслуживающих головной мозг, выполняют также транспортную функцию. Как уже было сказано, мозг человека мало зависит от уровня инсулина и может, в принципе, обходиться вовсе без него. Однако в нормальном режиме работы он все равно контролирует его уровень в крови, для чего ему и требуются эти рецепторы. Инсулин, который вырабатывается поджелудочной железой (островками особых клеток в ее тканях), служит катализатором усвоения глюкозы клетками. Степень важности этого гормона – незаменимый. Потому контроль над его производством непременно входит в число задач головного мозга. А вот тот факт, что рецепторы также захватывают его из кровотока и отправляют в ткани нашего «мыслительного центра», долгое время оставался неизвестным. Просто никто не предполагал, что мозг может и использовать инсулин, хотя обычно ему достаточно усилий одной ретикулярной формации.

На основе этих наблюдений профессор Пардридж создал синтетическим путем молекулярную структуру, способную проникать в ткани мозга. Вернее, сначала он разработал методику прохождения барьера моноклональными (атакующими только один вид молекул) антителами. Эти элементы принадлежат к числу иммунных образований, а потому, естественно, гематоэнцефалический барьер сами преодолеть не могут. А д-ру Пардриджу удалось связать антитело с молекулой инсулина так, чтобы она не препятствовала «узнаванию» этой молекулы рецептором на стенке сосуда. Отчет об этой работе он предоставил в 1995 году. И тотчас принялся за создание молекулы, в которой место антигена заняло бы терапевтическое вещество. В качестве такового был выбран белок из группы лигандов (агентов молекулы, которые присоединяются к рецепторам при захвате), которая состоит из четырех факторов нейронного роста.

Повышенное внимание к элементам этой группы проявляется давно – ведь они способны замедлять разрушение нейронов под влиянием любого рода воздействий. И более того, запускать процесс активного роста новых связей на месте погибших клеток. При болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера и Гентингтона свойство как нельзя более полезное! Вот только доставить его в мозг эффективным методом пока еще никому не удалось. Синтетический же препарат У. Пардриджа надежно и легко доставляет к цели около 2 % от общего количества введенного белка. Причем безо всякого хирургического вмешательства. Приблизительно таково же количество любого другого медицинского препарата, способного преодолеть гематоэнцефалический барьер без посторонней помощи. Обычно это препараты с компактной структурой молекул, наподобие антидепрессантов.

Первые молекулы модифицированного белка были действительно великоваты для прохождения барьера, но группе Пардриджа удалось в итоге «упаковать» их плотнее. Свою разработку компания ArmaGen Technologies назвала AGT-190.

Следует оговорить отдельно, что на данный момент испытания препарата не закончены. Разрешение на их проведение FDA (Food and Drug Administration, в США – Управление по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств) выдало лишь в 2010 году. При этом с точки зрения чистой теории препятствия со стороны уровня безопасности этого белка весьма вероятны. Дело в том, что метод У. Пардриджа приводит к равномерному распределению вещества по всем участкам тканей мозга. А вещество это провоцирует интенсивный рост нервных тканей – в том числе там, где в нем нет никакой необходимости…

Закономерно, что данное замечание было впервые сделано непосредственными конкурентами ArmaGen Technologies, да еще и с весьма созвучным названием Amgen. Эта компания занимается усовершенствованием катетеров и прочих составляющих технологии традиционного, транскраниального (в полость черепа) ввода того же фактора роста. Но это еще не означает, что их предупреждение лишено медицинского смысла. В конце концов, профессор У. Пардридж тоже не преминул напомнить оппонентам в ответ обо всех наиболее и наименее существенных недостатках трепанационной методики, развиваемой компанией Amgen. В любом случае, если испытания белка AGT-190 пройдут успешно, едва ли будет несправедливо констатировать, что будущее медицины заключается именно в работах Пардриджа и его команды. Катетеры – это явно не метод при лечении инфекций мозга, и чем скорее они отживут свой век (применительно к таким операциям, разумеется), тем будет лучше для всех…