Диэнцефальный синдром. Нарушение нервной трофики

Нарушение нервной трофики. Нейродистрофический процесс

Трофика клетки и дистрофический процесс. Трофика клетки - комплекс процессов, обеспечивающих ее жизнедеятельность и поддержание генетически заложенных свойств. Расстройство трофики представляет собой дистрофию, развивающиеся дистрофические изменения составляют дистрофический процесс.

Нейродистрофический процесс. Это развивающееся нарушение трофики, которое обусловлено выпадением или изменением нервных влияний. Оно может возникать как в периферических тканях, так и в самой нервной системе. Выпадение нервных влияний заключается: 1) в прекращении стимуляции иннервируемой структуры в связи с нарушением выделения или действия нейромедиатора; 2) в нарушении секреции или действия комедиаторов - веществ, которые выделяются вместе с нейромедиаторами и играют роль нейромодуляторов, обеспечивающих регуляцию рецепторных, мембранных и метаболических процессов; 3) в нарушении выделения и действия трофогенов. Трофогены (трофины) - вещества различной, преимущественно белковой природы, осуществляющие собственно трофические эффекты поддержания жизнедеятельности и генетически заложенных свойств клетки. Источником трофогенов являются: 1) нейроны, из которых трофогены поступают с антероградным (ортоградным) аксоплазматическим током в клетки-реципиенты (другие нейроны или иннервируемые ткани на периферии); 2) клетки периферических тканей, из которых трофогены поступают по нервам с ретроградным аксоплазматическим током в нейроны (рис. 21-3); 3) глиальные и шванновские клетки, которые обмениваются с нейронами и их отростками трофическими веществами. Вещества, играющие роль трофогенов, образуются также из сывороточных и иммунных белков. Трофическое воздействие могут оказывать некоторые гормоны. В регуляции трофических процессов принимают участие пептиды, ганглиозиды, некоторые нейромедиаторы.

К нормотрофогенам относятся различного рода белки, способствующие росту, дифференцировке и выживанию нейронов и соматических клеток, сохранению их структурного гомеостаза (например, фактор роста нервов).

В условиях патологии в нервной системе вырабатываются трофические вещества, вызывающие устойчивые патологические

Рис. 21-3. Трофические связи мотонейрона и мышцы. Вещества из тела мотонейрона (МН), его мембраны 1, перикариона 2, ядра 3 транспортируются с антероградным аксоплазматическим током 4 в терминаль 5. Отсюда они, а также вещества, синтезируемые в самой терминали 6, поступают транссинаптически через синаптическую щель (СЩ) в концевую пластинку (КП) и в мышечное волокно (МВ). Часть неиспользованного материала поступает обратно из терминали в тело нейрона с ретроградным аксоплазматическим током

7. Вещества, образующиеся в мышечном волокне и концевой пластинке, поступают транссинаптически в обратном направлении в терминаль и далее с ретроградным аксоплазматическим током 7 в тело нейрона - к ядру

8, в перикарион 9, к мембране дендритов 10. Некоторые из этих веществ могут поступать из дендритов (Д) транссинаптически в другой нейрон через его пресинаптическое окончание (ПО) и из этого нейрона далее в другие нейроны. Между нейроном и мышцей происходит постоянный обмен веществами, поддерживающими трофику, структурную целостность и нормальную деятельность обоих образований. В этом обмене принимают участие глиальные клетки (Г). Все указанные образования создают регионарную трофическую систему (или трофический контур)

изменения клеток-реципиентов (патотрофогены, по Г.Н. Крыжановскому). Такие вещества синтезируются, например в эпилептических нейронах - поступая с аксоплазматическим током в другие нейроны, они могут индуцировать у этих нейронов-реципиентов эпилептические свойства. Патотрофогены могут распространяться по нервной системе, как по трофической сети, что является одним из механизмов распространения патологического процесса. Патотрофогены образуются и в других тканях.

Дистрофический процесс в денервированной мышце. Синтезируемые в теле нейрона и транспортируемые в терминаль с аксоплазматическим током вещества, выделяются нервным окончанием и поступают в мышечные волокна (см. рис. 21-3), выполняя функцию трофогенов. Эффекты нейротрофогенов видны из опытов с перерезкой двигательного нерва: чем выше произведена перерезка, т.е. чем больше сохранилось трофогенов в периферическом отрезке нерва, тем позднее наступает денервационный синдром. Нейрон вместе с иннервируемой им структурой (например, мышечным волокном) образует регионарный трофический контур, или регионарную трофическую систему (см. рис. 21-3). Если осуществить перекрестную реиннервацию мышц с разными исходными структурно-функциональными характеристиками (реиннервация «медленных» мышц волокнами от нейронов, иннервировавших «быстрые» мышцы, и наоборот), то реиннервированная мышца приобретает в значительной мере новые динамические характеристики: «медленная» становится «быстрой», «быстрая» - «медленной».

В денервированном мышечном волокне возникают новые трофогены, которые активируют разрастание нервных волокон (sprouting). Указанные явления исчезают после реиннервации.

Нейродистрофический процесс в других тканях. Взаимные трофические влияния существуют между каждой тканью и ее нервным аппаратом. При перерезке афферентных нервов возникают дистрофические изменения кожи. Перерезка седалищного нерва, который является смешанным (чувствительным и двигательным), вызывает образование дистрофической язвы в области скакательного сустава (рис. 21-4). С течением времени язва может увеличиться в размерах и охватить всю стопу.

Классический опыт Ф. Мажанди (1824), послуживший началом разработки всей проблемы нервной трофики, заключается в перерезке у кролика первой ветви тройничного нерва. В результа-

те такой операции развивается язвенный кератит, вокруг язвы возникает воспаление, и со стороны лимба в роговицу врастают сосуды, которые в ней в норме отсутствуют. Врастание сосудов является выражением патологического растормаживания сосудистых элементов - в дистрофически измененной роговице исчезает фактор, который тормозит в норме рост в нее сосудов, и появляется фактор, который активирует этот рост.

Дополнительные факторы нейродистрофического процесса. К факторам, участвующим в развитии нейродистрофического процесса, относятся: сосудистые изменения в тканях, нарушения гемо- и лимфомикроциркуляции, патологическая проницаемость сосудистой стенки, нарушение транспорта в клетку питательных и пластических веществ. Важным патогенетическим звеном является возникновение в дистрофической ткани новых антигенов в результате изменений генетического аппарата и синтеза белка, образуются антитела к тканевым антигенам, возникают аутоиммунный и воспалительный процессы. В указанный комплекс патологических процессов входят также вторичное инфицирование язвы, развитие инфекционных повреждений и воспаления. В целом нейродистрофические поражения тканей имеют сложный многофакторный патогенез (Н.Н. Зайко).

Генерализованный нейродистрофический процесс. При повреждениях нервной системы могут возникать генерализованные формы нейродистрофического процесса. Одна из них проявляется в виде поражения десен (язвы, афтозный стоматит), выпадения зубов, кровоизлияния в легких, эрозии слизистой и кровоизлияния в желудке (чаще в области привратника), в кишечнике, особенно в

области буагиниевой заслонки, в прямой кишке. Поскольку такие изменения возникают сравнительно регулярно и могут иметь место при разных хронических нервных повреждениях, они получили название стандартной формы нервной дистрофии (А.Д. Сперанский). Часто указанные изменения возникают при повреждении высших вегетативных центров, в частности, гипоталамуса (при травмах, опухолях), в эксперименте при наложении стеклянного шарика на турецкое седло.

Все нервы (двигательные, чувствительные, вегетативные), какую бы функцию они ни выполняли, являются одновременно трофическими (А.Д. Сперанский). Нарушения нервной трофики составляют важное патогенетическое звено болезней нервной системы и нервной регуляции соматических органов, поэтому коррекция трофических изменений является необходимой частью комплексной патогенетической терапии.

ПАТОЛОГИЯ НЕЙРОНА

Трофические процессы поддерживают определённый уровень обмена веществ в органах и тканях. Эти процессы регулирует нервная система благодаря особым соединениям, получившим название «трофогены». Среди трофогенов выделяют полипептиды (фактор роста нервов, нейротрофический фактор, синтезируемый в головном мозге, нейротрофины-3 и 4), ганглиозиды, нейропептиды (метэнкефалин, вещество Р, β-эндорфины и др.), гормоны белковой природы (фрагменты АКТГ, инсулиноподобные факторы роста), нейромедиаторы (ацетилхолин, катехоламины). Трофогены синтезируют не только нервные клетки, но и клетки-мишени, что означает взаимное регулирующее влияние нервной системы и периферических тканей. Кроме того, синтез трофогенов происходит в центральных и афферентных нейронах. Например, афферентный нейрон оказывает трофическое влияние на центральный нейрон, а через него - на вставочный или эфферентный нейрон.
По мнению А.Д. Сперанского , каждый нерв, вне зависимости от своей функции, выполняет также трофическую функцию. Нервная система - единая нейротрофическая сеть, в ней соседние и отдалённые друг от друга нейроны обмениваются не только импульсными, но и трофическими сигналами. Механизмы регулирующего влияния трофогенов на клетки-мишени - непосредственное участие нейротрофических факторов в метаболических внутриклеточных процессах и действие трофогенов на генетический аппарат клеток, что вызывает экспрессию или подавление определённых генов. Очевидно, при непосредственном участии трофогенов в обменных процессах иннервированных клетках возникают кратковременные ультраструктурные изменения. Изменение генетического аппарата клетки-мишени под влиянием трофогенов ведёт к устойчивым структурным и функциональным нарушениям свойств иннервируемой ткани.

Нейротрофическую функцию могут нарушать разнообразные патологические процессы как в самой нервной системе, так и в периферических органах и тканях. Существуют следующие основные причины нарушения нейротрофической функции.

● Нарушение метаболизма трофогенов (как снижение количества образуемых веществ, так и изменение спектра синтезируемых нейротрофических факторов, например, при белковой недостаточности, повреждении генетического аппарата нейрона).

● Нарушение транспорта синтезированных трофогенов к клеткам-мишеням (травма аксона).

● Нарушение выделения и поступления трофогенов в клетки-мишени (аутоиммунные процессы, нарушения регулирующей функции нейромедиаторов и др.).

● Неадекватная реализация действия трофогенов, например, при патологических процессах в иннервируемых тканях (воспаление, опухоль и т.д.).

Денервационный синдром возникает при прекращении иннервации ткани или органа в результате разрушения нервных проводников (травмы, опухоли, воспаление), повреждения нервных клеток. При этом в денервированных тканях происходят функциональные, структурные и обменные расстройства. Они связаны с нарушением действия на клетки-мишени соответствующего нейромедиатора, дефицитом трофогенов, изменением микроциркуляции и органного кровообращения, ареактивностью денервированной ткани к эндокринным влияниям и др.

Наиболее ярко денервационный синдром проявляется в скелетных мышцах при перерезании аксона или разрушении тела мотонейрона. После денервации в поперечнополосатых мышцах происходит нейрогенная (нейротрофическая, нейротическая) атрофия. Выявляют значительное (в 100–1000 раз) повышение чувствительности мышц к нейромедиатору ацетилхолину, другим гуморальным воздействиям (закон денервации Кеннона), расширение зоны рецепции вокруг мионевральной пластинки. Также наблюдают выпадение произвольных движений (паралич) и появление фибриллярных мышечных подёргиваний , связанных с возрастанием возбудимости мышц. При этом атрофированные поперечнополосатые мышцы уменьшены в размерах, буроватого цвета (бурая атрофия), увеличено количество межмышечной соединительной и жировой ткани. Микроскопически отмечают уменьшение количества митохондрий, миофиламентов, снижен объём эндоплазматической сети, возрастает количество аутофагических вакуолей, содержащих фрагменты внутриклеточных структур (митохондрий, эндоплазматической сети и др.). Часть клеточных обломков, не расщепленных в аутолизосомах, сохраняется как остаточные тельца (например, гранулы липофусцина). При большом количестве липофусцина ткань приобретает бурую окраску. Биохимически процесс нейротрофической атрофии вызван дисбалансом между процессами синтеза и распада. Кроме того, нейротрофины, в частности, предшественник фактора роста нервов, могут спровоцировать апоптоз денервированных клеток. Изменение генетического аппарата клеток и появление антигенных свойств денервированной ткани вызывают активацию иммунной системы (инфильтрацию ткани лимфоцитами, полиморфноядерными лейкоцитами, макрофагами, т.е. развитие реакции отторжения).

Представляемые в данном ЖЖ обзорные статьи по кортизолу и депрессии были выполнены мной в процессе работы в МНПЦ Психоневрологии (бывш. Клиника Неврозов им. Соловьева), но в связи с экстренным увольнением из этой организации я не успела их опубликовать в официальной медицинской прессе. Данные тексты от первого до последнего слова написаны мной. Их появление где-либо в печати без упоминания моего авторства - это воровство.

Депрессия - одна из ведущих проблем современной медицины
Депрессия признана Всемирной Организацией Здравоохранения одной из 10 важнейших проблем, имеющих международное значение . Помимо негативного влияния на качество жизни, депрессия сопряжена с риском развития целого ряда заболеваний и повышенной смертностью. Так, в многочисленных исследованиях продемонстрирована связь между депрессией и высоким риском ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда . В исследованиях исходов хирургических вмешательств депрессия является независимым неблагоприятным прогностическим фактором в течение послеоперационного периода у хирургических больных, и сопряжена с высоким риском осложнений у таких пациентов . Важно, что адекватное лечение депрессии приводит к снижению смертности и заболеваемости у пациентов с депрессией .

Риск неврологических заболеваний также выше у пациентов с депрессией в 2 – 3 раза по сравнению с общей популяцией. В целом ряде исследований было показано, что у пациентов с депрессией чаще развивается эпилепсия , болезнь Паркинсона , инсульты , черепно-мозговые травмы , болезнь Альцгеймера . Повышенный риск неврологических заболеваний у пациентов с депрессией согласуется с данными современных нейровизуализационных исследований, указывающих на характерность дефицита объёма серого и белого вещества головного мозга для таких больных . При этом, по данным исследования J.L. Phillips с соавтор. (2012), на фоне лечения антидепрессантами объём мозга у пациентов с депрессией увеличивается, и данная тенденция коррелирует с улучшением психического статуса.

Симптомы депрессии
Депрессия характеризуется устойчивым подавленным настроением, снижением интереса к миру, неспособностью получать удовольствие, пониженной активностью. Характерными проявлениями депрессии являются ощущения тоски или пустоты, самоуничижение, безразличие, плаксивость. В целом ряде экспериментальных исследований была показана склонность пациентов с депрессией негативно воспринимать нейтральные или даже позитивные стимулы и/или ситуации . В частности, пациенты с депрессией достоверно чаще воспринимают нейтральное выражение лица на портретах как выражение печали или гнева .

В то же время, вегетативные, соматические и психомоторные проявления депрессии могут существенно варьировать. В современной классификации депрессивных расстройств принято выделять два подтипа депрессии. Меланхолическая депрессия характеризуется классическим симптомокомплексом вегетативно-соматических расстройств, включая бессонницу и пониженный аппетит со снижением веса. Атипичная депрессия проявляется противоположными расстройствами: гиперсомнией и повышенным аппетитом с увеличением веса. Несмотря на свое название, атипичная депрессия встречается с той же частотой (15-30%), что и «чистая» меланхолическая депрессия (25-30%), при этом для большинства пациентов характерен смешанный паттерн депрессивных расстройств . Более того, паттерн депрессивных расстройств может меняться у одного и того же пациента на протяжении жизни. В целом, «атипичный» паттерн депрессивных расстройств характерен для более тяжело протекающих депрессивных расстройств и чаще встречается у женщин .

Хотя для обоих типов депрессии характерна психомоторная заторможенность, в ряде случаев депрессия может сопровождаться психомоторным возбуждением (ажитированная депрессия). Следует также отметить, что депрессивные расстройства у лиц, злоупотребляющих психоактивными веществами, также имеют особенности, в частности для таких пациентов не характерны чрезмерное чувство вины и самоуничижение. Важно, что в большинстве современных исследований подтипы депрессии не выделяются и, соответственно, несовпадение результатов сходных по дизайну исследований может определяться различиями в пропорциях депрессии разного типа.

Депрессия сопряжена с перенапряжением систем стрессорного ответа
В настоящее время общепризнанно, что негативные последствия депрессии связаны с перенапряжением физиологических систем стрессорного ответа. В стрессовой ситуации происходит мобилизация всех необходимых ресурсов организма, и основными триггерами такой мобилизации являются активация симпато-адреналовой вегетативной системы (быстрый компонент стрессорного ответа) и активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (медленный компонент стрессорного ответа) . Классическими компонентами стрессорного ответа являются повышение артериального давления, учащение сердечного ритма, повышение концентрации глюкозы и повышение скорости коагуляционных процессов в крови . Стрессорный ответ включает также существенные изменения в клеточном и белково-липидном составе периферической крови . Таким образом, мобилизация ресурсов в ответ на острый стресс приводит к переходу организма на особый режим функционирования, обозначаемый в соответствующей литературе как состояние «аллостаза» [Судаков, Умрюхин, 2009; Dowd et al., 2009; Morris et al., 2012], противопоставляемый режиму «гомеостаза», при котором преобладают восстановительные метаболические процессы.

Затяжной стресс приводит к адаптивным, а затем и патологическим изменениям в организме, обозначаемым термином «аллостатическая нагрузка» [Судаков, Умрюхин, 2009; Dowd et al., 2009; Morris et al., 2012]. Чем длительнее хронический стресс и, соответственно, больше напряжены системы стрессорного ответа, тем более выражены такие биологические маркеры аллостатической нагрузки как повышение систолического и диастолического артериального давления, абдоминальное ожирение, повышение концентрации общего холестерина и снижение концентрации холестерина высокой плотности, снижение толерантности к глюкозе и повышение уровня гликозилированного гемоглобина, повышение суточного кортизола, адреналина и норадреналина в моче . Длительное пребывание огранизма в состоянии «аллостаза» сопровождается повреждением тканей и органов в том числе и в связи с недостаточностью метаболических процессов, направленных на поддержание гомеостаза.

Отрицательные эмоции являются неотъемлемой составляющей ответа нервной системы на стрессирующие стимулы и события [Судаков, Умрюхин, 2009]. Даже на фоне умеренных повседневных стрессорных нагрузок происходят закономерные изменения в эмоциональной сфере. Так в исследовании N. Jacobs с соавтор. (2007) было показано, что на фоне повышения уровня бытового стресса (выполнение неинтересной и требующей усилий работы и т.д.) снижается уровень положительных эмоций и возрастает уровень отрицательных эмоций и возбуждения. В исследовании T. Isowa с соавтор. (2004) стрессорные нагрузки также приводили к достоверному повышению уровня ситуационной тревоги и физическому и умственному утомлению у здоровых испытуемых.

В последние годы значительная часть исследований неблагоприятных последствий острого и хронического стресса, а также депрессии была сфокусирована на роли гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы как одного из ведущих медиаторов стрессорного ответа . Из всех гормонов данной системы в наибольшей степени изучены эффекты кортизола как в связи с широтой его регуляторных влияний на структуры и функции организма, так и из-за доступности его измерений. В настоящем аналитическом обзоре литературных данных мы суммировали наиболее важные результаты исследований влияния кортизола на функции и нейротрофические процессы в центральной нервной системы как в физиологических условиях, так и в условиях хронического стресса и у пациентов с депрессией и/или тревожными расстройствами.

Особенности регуляции секреции кортизола при депрессии
Аномалии функционирования гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы у больных депрессией изучались в многочисленных исследованиях . В целом, у больных c депрессией значительно чаще регистрируются отклонения в суточном ритме секреции кортизола, гиперактивность и/или сниженная реактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы по сравнению с нормальным контролем. Тем не менее, первоначальные надежды на высокую специфичность и чувствительность тестов, оценивающих функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, как метода диагностики депрессии не оправдались. На данном этапе также не было получено однозначных подтверждений различий функционирования гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при меланхолическом и атипичном типах депрессии .

Гиперкортизолемия в утренние часы характерна как для пациентов с депрессией, так и для здоровых испытуемых, предрасположенных к развитию депрессии . Примерно у 50% пациентов с депрессией гиперкортизолемия выявляется также в вечернее время . Исследование содержания кортизола в волосах также указывает на характерность хронической гиперкортизолемии для пациентов с депрессией .

По данным различных исследований, отсутствие ингибирующего влияния дексаметазона на концентрацию кортизола выявляется в среднем у 30-60% пациентов с депрессивным расстройством . Частота положительной дексаметазоновой пробы варьирует в зависимости от тяжести депрессивных расстройств. Так, в исследовании, включавшем амбулаторных пациентов с депрессией, частота положительного результата дексаметазонового теста составляла всего лишь 12%, в то время как в популяциях пациентов с психотическими формами депрессии отсутствие ингибирующего влияния дексаметазона регистрировалось в 64 – 78% случаев . Данный тест не является высоко специфичным для депрессии, как предполагалось ранее, и может демонстрировать сходные результаты на фоне голодания или других стрессогенных событий . Отсутствие ингибирующего влияния дексаметазона на секрецию кортизола трактуется исследователями как проявление резистентности глюкокортикоидных рецепторов .

Назначение кортиколиберина чаще индуцирует гиперпродукцию АКТГ с последующей гиперкортизолемией у пациентов с депрессией по сравнению со здоровым контролем, что также указывает на чрезмерную активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы у таких больных . По данным некоторых исследований, эта тенденция в большей степени характерна для атипичной депрессии по сравнению с меланхолической . В последние годы стала активно использоваться модифицированная дексаметазоново-кортиколибериновая проба, когда после введения дексаметазона в 23 часов накануне, после определения уровня кортизола на следующие сутки назначается кортиколиберин с измерением уровня кортизола в течение нескольких последующих часов .

В настоящее время исследуется гипотеза о постепенной модификации функционирования гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы по мере увеличения продолжительности депрессивного расстройства . Экспериментальные исследования на животных указывают на преимущественное значение кортиколиберина как индуктора секреции АКТГ – кортизола в острой фазе заболевания с последующим переходом к преимущественно вазопрессиновую регуляцию активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы в хронической стадии заболевания. Таким образом, у пациентов с продолжительной депрессией и вазопрессин-индуцируемой гиперкортизолемией сохраняется возможность острого стрессорного ответа с дальнейшим увеличением секреции кортизола на фоне острой активации кортиколибериновой регуляции секреции АКТГ.

Наличие двух независимых друг от друга систем регуляции секреции АКТГ – кортизола, по мнению исследователей, объясняет несоответствие результатов исследований в этой области, в настоящее время оценивающих преимущественно активность кортиколиберинового звена . Авторы рекомендуют оценивать длительность и тяжесть депрессивного расстройства, тип депрессии (меланхолический, атипичный), а также индивидуальные характеристики пациентов как ковариаты функционирования гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы у пациентов с депрессией.

Учитывая данные о неблагоприятном эффекте гиперкортизолемии на выраженность депрессивных переживаний, предпринимались попытки оценить эффективность блокады глюкокортикоидных рецепторов как метода лечения депрессии . Предварительные данные подобных исследований свидетельствуют о необходимости учета состояния гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы до начала лечения, поскольку индивидуальные эффекты блокады глюкокортикоидных рецепторов существенно варьируют от значительного улучшения до значительного ухудшения эмоциональных расстройств.

В целом ряде исследований была выявлена дисфункция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси также у пациентов с тревожными расстройствами . Однако, результаты исследований в этой области противоречивы: часть исследований показала чрезмерную гиперактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси при тревожных расстройствах, в то время как в других исследованиях были выявлены достоверно более низкие показатели концентрации кортизола или меньшие изменения концентрации кортизола в ответ на стрессорную нагрузку у пациентов с тревожными расстройствами по сравнению с контролем.
В частности, для популяций пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством характерны более низкие показатели концентрации кортизола в крови по сравнению с контролем . По данным ряда исследований, ситуация меняется на протяжении заболевания, для острого периода после стрессового события характерна гиперкортизолемия, в хронической фазе постстрессового расстройства выявляется гипофункция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Исследования концентрации кортизола в волосах у пациентов с тревожными расстройствами также указывают на характерность хронически пониженного уровня кортизола для таких пациентов .

Кортизол, нейротрофические факторы и нейрогенез
Синтез нейротрофических факторов в структурах гиппокампа, в первую очередь BDNF (brain-derived neurotrophic factor), снижается на фоне хронического стресса . Данные экспериментальных исследований последовательно указывают на сильное негативное влияние глюкокортикоидов на синтез BDNF в гиппокампе с одной стороны, и усиление синтеза BDNF на фоне хронического назначения антидепрессантов .

В экспериментальных исследованиях было показано, что хронический стресс приводит к выраженным изменениям межнейрональных синаптических связей в гиппокампе, амигдалах, медиальной префронтальной коре со снижением длины и количества отростков дендритов на 16 - 20% . Кроме того, хронический стресс в экспериментальных условиях приводил к снижению нейрогенеза (в норме в гиппокампе взрослой крысы ежедневно рождаются и выживают в течение месяца 9 тыс. нейронов) . Активность микроглиальных клеток также меняется на фоне хронического стресса . Большинство исследователей связывают данные нейроморфологические изменения с неблагоприятными эффектами гиперкортизолемии.

Действительно, хроническое назначение фармакологических глюкокортикоидов приводит к снижению пролиферации и созревания нейронов , а концентрация эндогенных глюкокортикоидов при хроническом стрессе коррелирует с морфологическими изменениями олигодендроцитов мозолистого тела . Укорочение и снижение ветвистости дендритов в гиппокампе и префронтальной коре также регистрировалось после введения синтетических и естественных кортикостероидов в исследованиях на животных .

Гиперкотизолемия ускоряет процессы старения в нервной системе, проявляющиеся снижением количества нейронов и их аксонов, а также снижением плотности кортикостероидных рецепторов . Кроме того, глюкокортикоиды усиливают аккумуляцию бета-амилоида в астроцитах, что может ускорять формирование амилоидных бляшек, характерных для болезни Альцгеймера .

В то же время, данные ряда исследований указывают на позитивное влияние небольших доз кортикостероидов, активирующих минералкортикоидные рецепторы, на нейрогенез . Сходное положительное влияние стимуляции минералокортикоидных рецепторов продемонстрировано в отношении синтеза BDNF . Кроме того, в ряде экспериментальных исследований продемонстрировано усиление нейрогенеза на фоне двухнедельного курса антидепрессантов .

Гиперкортизолемия, нейротрофические изменения и когнитивные нарушения
Гипотрофические изменения в центральной нервной системе в условиях хронического стресса изучались в многочисленных экспериментальных исследованиях . В наибольшей степени изучены неблагоприятные эффекты хронического стресса в отношении структур гиппокампа . В последнее время было продемонстрировано развитие гипотрофии на фоне хронической стрессирующей стимуляции в структурах префронтальной коры и амигдал .
У пациентов с синдромом Кушинга также были выявлены уменьшение объёма гиппокампа и снижение результативности в тестах памяти по сравнению со здоровым контролем . При этом успешное лечение синдрома Кушинга приводит к увеличению структур гиппокампа и улучшению результативности в тестах памяти . Помимо нарушений памяти для пациентов с синдромом Кушинга характерны эмоциональная нестабильность, депрессия, тревога, импульсивность . Следует отметить, что гипертрофия надпочечников с тенденцией к хронической гиперкортизолемией является типичным проявлением хронического стресса [Судаков, Умрюхин, 2009].

Обратная корреляция между выраженностью гиперкортизолемии и объёмом эпизодической памяти продемонстрирована у пациентов с депрессией, при болезни Альцгеймера, а также в популяциях относительно здоровых пожилых людей . В исследовании D.L. Mu с соавтор. (2013) у кардиохирургических пациентов с гиперкортизолемией в первый послеоперационный день была зарегистрирована большая выраженность когнитивных нарушений через неделю после операции по сравнению с контрольной группой с нормальными показателями кортизола.
Прогрессирующее снижение эпизодической памяти с параллельным уменьшением объёма структур гиппокампа у относительно здоровых пожилых людей с гиперкортизолемией было зарегистрировано в лонгитудинальных исследованиях . Кроме того, гиперактивность гипоталамо-гипофизно-адреналовой системы в виде повышенной концентрации АКТГ на фоне стрессирующих событий и увеличенного объёма гипофиза в сочетании с уменьшенным объёмом гиппокампа характерна для популяций с высоким риском развития психотических расстройств .
Синтетические глюкокортикоиды в нормальных условиях хуже проникают через гематоэнцефалический барьер по сравнению с естественными . Тем не менее, существенные нейропсихиатрические проблемы возникают приблизительно у 6% пациентов, получающих кортикостероиды .
Справедливости ради следует отметить, что синдром Аддисона также характеризуется когнитивными нарушениями. Таким образом, неблагоприятное значение имеют как повышенная, так и сниженная активность глюкокортикоидной системы .

Генетические и средовые факторы, модифицирующие эффекты гиперкортизолемии
Индивидуальная чувствительность к эффектам гиперкортизолемии существенно варьирует, и данная вариативность определяется как генетическими, так и средовыми факторами . Важно, что генетический полиморфизм генов глюкокортикоидных и минералокортикоидных рецепторов, а также гена фермента 11β-гидроксистероид-дегидрогеназа-1 встречается относительно редко особенно в азиатских популяциях, что свидетельствует об очень высокой значимости данных генов для нормального функционирования организма . В нескольких исследованиях, изучавших связь полиморфизма генов глюкокортикоидных или минералокортикоидных рецепторов с психиатрическими расстройствами, была продемонстрирована большая частота депрессии у носителей целого ряда аллелей глюкокортикоидных и реже минералокортикоидных рецепторов .

Важно, что стрессогенные факторы во время развития в детском возрасте способны влиять на экспрессию генов глюкокортикоидных рецепторов посредством метилирования (или ацетиляции) ДНК последних, что в дальнейшем существенно влияет на экспрессию данных генов . В частности, было показано, что материнская забота приводит к повышению количества глюкокортикоидных рецепторов, что в свою очередь повышает чувствительность к обратной связи в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе . Несмотря на тот факт, что метилирование ДНК – обратимый процесс , наследование метилированного ДНК возможно, что обеспечивает эпигенетическую передачу характеристик активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, как минимум, следующему поколению .

Полиморфизм генов рецептора к кортикотропинлиберину и полиморфизм гена нейротрофического фактора BDNF также способны модифицировать риск развития депрессии на фоне стрессовых событий и, возможно, эффекты гиперкортизолемии. Так, приблизительно 30% популяции имеют аллель Val66Met, и для таких людей характерны повышенный риск депрессии в сочетании с меньшим объемом гиппокампа и эпизодической памяти .

Нейропротективным эффектом обладает также нейростероид дегидроэпиандростерон (ДГЭА) . ДГЭА имеет самую высокую концентрацию в крови по сравнению со всеми остальными стероидами, и его концентрация снижена у пациентов с депрессией. По мнению J. Herbert (2013) более важное прогностическое значение в отношении неблагоприятных эффектов гиперкортизолемии имеет не абсолютное значение концентрации кортизола, а соотношение кортизола и ДГЭА, при этом автор указывает на перспективность изучения ДГЭА как потенциального блокатора нейротрофических изменений на фоне гиперкортизолемии.

Литература

Судаков К.В., Умрюхин П.Е. Системные основы эмоционального стресса. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.

Aden P, Paulsen RE, Mæhlen J, Løberg EM, Goverud IL, Liestøl K, Lømo J. Glucocorticoids dexamethasone and hydrocortisone inhibit proliferation and accelerate maturation of chicken cerebellar granule neurons. Brain Res. 2011 Oct 18;1418:32-41.

Aiello G, Horowitz M, Hepgul N, Pariante CM, Mondelli V. Stress abnormalities in individuals at risk for psychosis: a review of studies in subjects with familial risk or with "at risk" mental state. Psychoneuroendocrinology. 2012 Oct;37(10):1600-13.

Ballmaier M., Toga A.W., Blanton R.E., Sowell E.R., Lavretsky H., Peterson J., Pham D., Kumar A. Anterior cingulate, gyrus rectus, and orbitofrontal abnormalities in elderly depressed patients: an MRI-based parcellation of the prefrontal cortex. Am. J. Psychiatry 2004; 161: 99 – 108.

Bell-McGinty S., Butters M.A., Meltzer C.C., Greer P.J., Reynolds C.F., Becker J.T. Brain morphometric abnormalities in geriatric depression: long-term neurobiological effects of illness duration. Am J Psychiatry 2002; 159: 1424-1427.

Berardelli R, Karamouzis I, D"Angelo V, Zichi C, Fussotto B, Giordano R, Ghigo E, Arvat E. Role of mineralocorticoid receptors on the hypothalamus-pituitary-adrenal axis in humans. Endocrine. 2013 Feb;43(1):51-8.

Carney R.M., Freedland K.E., Veith R.C. Depression, the autonomic nervous system, and coronary heart disease. Psychosom. Med. 2005; 67 Suppl. 1: S29-33.

Charmandari E, Chrousos GP, Lambrou GI, Pavlaki A, Koide H, Ng SS, Kino T. Peripheral CLOCK regulates target-tissue glucocorticoid receptor transcriptional activity in a circadian fashion in man. PLoS One. 2011;6(9):e25612.

Chen YF, Li YF, Chen X, Sun QF. Neuropsychiatric disorders and cognitive dysfunction in patients with Cushing"s disease. Chin Med J (Engl). 2013 Aug;126(16):3156-60.

Cremers H.R., Demenescu L.R., Aleman A., Renken R., van Tol M.J., van der Wee N.J.A., Veltman D.J., Roelofs K. Neuroticism modulates amygdala-prefrontal connectivity in response to negative emotional facial expressions. Neuroimage 2010; 49: 963-970.

Dowd JB, Simanek AM, Aiello AE. Socio-economic status, cortisol and allostatic load: a review of the literature. Int J Epidemiol 2009;38:1297-1309.

Dubovsky AN, Arvikar S, Stern TA, Axelrod L. The neuropsychiatric complications of glucocorticoid use: steroid psychosis revisited. Psychosomatics. 2012 Mar-Apr;53(2):103-15.

Dunlap KD, Jashari D, Pappas KM. Glucocorticoid receptor blockade inhibits brain cell addition and aggressive signaling in electric fish, Apteronotus leptorhynchus. Horm Behav. 2011 Aug;60(3):275-83.

Fann JR, Burington B, Leonetti A, Jaffe K, Katon WJ, Thompson RS. Psychiatric
illness following traumatic brain injury in an adult health maintenance organization
population. Arch Gen Psychiatry 2004;61:53–61.

Faravelli C, Sauro CL, Godini L, Lelli L, Benni L, Pietrini F, Lazzeretti L, Talamba GA, Fioravanti G, Ricca V. Childhood stressful events, HPA axis and anxiety disorders. World J Psychiatr 2012; 2(1):13-25.

Geerlings MI, Schoevers RA, Beekman AT, et al. Depression and risk of cognitive
decline and Alzheimer"s disease. Results of two prospective community-based
studies in The Netherlands. Br J Psychiatry 2000;176:568–75.

Gilabert-Juan J, Castillo-Gomez E, Pérez-Rando M, Moltó MD, Nacher J. Chronic stress induces changes in the structure of interneurons and in the expression of molecules related to neuronal structural plasticity and inhibitory neurotransmission in the amygdala of adult mice. Exp Neurol. 2011 Nov;232(1):33-40.

Goyal T.M., Idler E.L., Krause T.J., Contrada R.J. Quality of life following cardiac surgery: impact of the severity and course of depressive symptoms. Psychosom. Med. 2005; 67(5); 759-65.

Grant N, Hamer M, Steptoe A. Social isolation and stress-related cardiovascular, lipid, and cortisol responses. Ann Behav Med 2009;37:29-37.

Gur R.C., Erwin R.J., Gur R.E., Zwil A.S., Heimberg C., Kraemer H.C. Facial emotion discrimination: II. Behavioral findings in depression. Psychiatry Research 1992; 42: 241-51.

Трофика клетки – совокупность процессов, обеспечивающих жизнедеятельность клетки и поддержание генетически заложенных свойств. Расстройство трофики представляет собой дистрофию, развивающиеся дистрофические изменения составляют дистрофический процесс.

Нейродистрофический процесс – это развивающееся нарушение трофики, которое обусловлено выпадением или изменением нервных влияний. Оно может возникать как в периферических тканях, так и в самой нервной системе.

Выпадение нервных влияний заключается:

В прекращении стимуляции иннервируемой структуры в связи с нарушением выделения или действия нейромедиатора;

В нарушении секреции или действия комедиаторов –веществ, которые выделяются вместе с нейромедиаторами и играют роль нейромодуляторов, обеспечивающих регуляцию рецепторных, мембранных и метаболических процессов;

В нарушении выделения и действия трофогенов.

Трофогены (трофины) – вещества различной, преимущественно белковой природы, осуществляющие собственно трофические эффекты поддержания жизнедеятельности и генетически заложенных свойств клетки.

Источники трофогенов:

Нейроны, из которых трофогены поступают с антероградным (ортоградным) аксоплазматическим током в клетки-реципиенты (другие нейроны или иннервируемые ткани на периферии);

Клетки периферических тканей, из которых трофогены поступают по нервам с ретроградным аксоплазматическим током в нейроны (рис. 5);

Глиальные и шванновские клетки, которые обмениваются с нейронами и их отростками трофическими веществами.

Вещества, играющие роль трофогенов, образуются также из сывороточных и иммунных белков. Трофическое воздействие могут оказывать некоторые гормоны. В регуляции трофических процессов принимают участие пептиды, ганглиозиды, некоторые нейромедиаторы.

В условиях патологии в нервной системе вырабатываются трофические вещества, вызывающие устойчивые патологические изменения клеток-реципиентов – патотрофогены (по Г.Н. Крыжановскому).

Патотрофогены синтезируются, например, в эпилептических нейронах – поступая с аксоплазматическим током в другие нейроны, они могут индуцировать у этих нейронов-реципиентов эпилептические свойства.

Патотрофогены могут распространяться по нервной системе как по трофической сети, что является одним из механизмов распространения патологического процесса.

Патотрофогены образуются и в других тканях.

Эффекты нейротрофогенов видны из опытов с перерезкой двигательного нерва : чем выше произведена перерезка, т.е. чем больше сохранилось трофогенов в периферическом отрезке нерва, тем позднее наступает денервационный синдром .

Нейрон вместе с иннервируемой им структурой (например, мышечным волокном) образует регионарный трофический контур (или регионарную трофическую систему, см. рис. 4). Например, если осуществить перекрестную реиннервацию мышц с разными исходными структурно-функциональными характеристиками (реиннервация «медленных» мышц волокнами от нейронов, иннервировавших «быстрые» мышцы, или наоборот), то реиннервированная мышца приобретает в значительной мере новые динамические характеристики: «медленная» становится «быстрой», а «быстрая» – «медленной».

Рис. 4. Трофические связи мотонейрона и мышцы. Вещества из тела мотонейрона (МН), его мембраны 1, перикариона 2, ядра 3 транспортируются с антероградным аксоплазматическим током 4 в терминаль 5. Отсюда они, а также вещества, синтезируемые в самой терминали 6, поступают транссинаптически через синаптическую щель (СЩ) в концевую пластинку (КП) и в мышечное волокно (МВ). Часть неиспользованного материала поступает обратно из терминали в тело нейрона с ретроградным аксоплазматическим током 7. Вещества, образующиеся в мышечном волокне и концевой пластинке, поступают транссинаптически в обратном направлении в терминаль и далее с ретроградным аксоплазматическим током 7 в тело нейрона - к ядру 8, в перикарион 9, к мембране дендритов 10. Некоторые из этих веществ могут поступать из дендритов (Д) транссинаптически в другой нейрон через его пресинаптическое окончание (ПО) и из этого нейрона далее в другие нейроны.

Между нейроном и мышцей происходит постоянный обмен веществами, поддерживающими трофику, структурную целостность и нормальную деятельность обоих образований. В этом обмене принимают участие глиальные клетки (Г). Все указанные образования создают регионарную трофическую систему (трофический контур)

В денервированном мышечном волокне возникают новые трофогены, которые активируют разрастание нервных волокон (sprouting ). Указанные явления исчезают после реиннервации.

Нейродистрофический процесс в других тканях. Взаимные трофические влияния существуют между каждой тканью и ее нервным аппаратом.

При перерезке афферентных нервов возникают дистрофические изменения кожи. Перерезка седалищного нерва (смешанный нерв, содержит чувствительные и двигательные волокна), вызывает образование дистрофической язвы в области скакательного сустава у крысы.

Классический опыт Ф. Мажанди (1824), послуживший началом разработки всей проблемы нервной трофики , заключается в перерезке у кролика первой ветви тройничного нерва. В результате операции развивается язвенный кератит, вокруг язвы возникает воспаление, и со стороны лимба в роговицу врастают сосуды, которые в ней в норме отсутствуют. Врастание сосудов является выражением патологического растормаживания сосудистых элементов – в дистрофически измененной роговице исчезает фактор, который тормозит в норме рост в нее сосудов, и появляется фактор, который активирует этот рост.

Вывод о существовании трофических нервов привел к представлению о нервной трофике, а результаты перерезки этих нервов – к представлению о нейрогенных (денервационных) дистрофиях.

В дальнейшем мнение о существовании трофической функции нервов нашло подтверждение в работах И.П. Павлова. Огромная заслуга И.П. Павлова состоит в том, что он распространил учение о рефлекторной деятельности нервной системы на нервно-трофические процессы, выдвигая и развивая проблему трофических рефлексов.

Последующие исследования К.М. Быкова (1954) и А.Д. Сперанского (1955) углубили и расширили представления о трофических расстройствах и их связи с нервной системой.

К.М. Быковым были получены данные, свидетельствующие о функциональной связи коры полушарий головного мозга и внутренних органов, обеспечивающих постоянство внутренней среды и нормальное течение трофических процессов в организме. Расстройства коркового управления висцеральными функциями разного происхождения могут привести к нейродистрофическим процессам в тканях, например к появлению язв в желудочно-кишечном тракте.

А.Д. Сперанским было установлено, что нарушение нервно-трофических процессов в организме может возникнуть при действии раздражителей разной природы и повреждении любого участка периферической или центральной нервной системы.

Дистрофические процессы в разных органах появляются и при раздражении периферических нервов, и нервных ганглиев, и самого мозга. Локализация первичного повреждения нервной системы вносила лишь различия в картину нейрогенных дистрофий, но механизмы их развития оказались однотипными . Поэтому процесс, развивающийся после повреждения какого-либо участка нервной системы, А.Д. Сперанский назвал стандартным нейро-дистрофическим процессом . Эти факты послужили основой формирования важного для патологии положения о существовании стереотипной формы нейрогенных расстройств трофики – нейродистрофии.

И.В. Давыдовский (1969) считал нервно-трофические нарушения ответственными за возникновение дистрофии, некроза и воспаления при авитаминозах, лепре, язве стопы, болезни Рейно, пролежнях, обморожениях и многих других патологических процессов и заболеваний.

Клинические проявления нейродистрофического процесса . Клиницистами описаны нейрогенные атрофии при денервации органов, особенно поперечно-полосатых мышц, нейрогенные трофические язвы, появляющиеся при разного рода повреждениях нервной системы. Установлена связь с нервной системой трофических нарушений кожи в форме измененного ороговения, роста волос, регенерации эпидермиса, депигментаций, а также расстройств в отложении жира – липоматозы.

Выявлены трофические расстройства нервного происхождения и при таких заболеваниях как склеродермия, сирингомиелия, спинная сухотка и др. Трофические расстройства обнаружены не только при нарушениях целостности нервов, сплетений или повреждениях мозга, но и при так называемых функциональных расстройствах нервной системы, например при неврозах.

Важным патогенетическим звеном является возникновение в дистрофической ткани новых антигенов в результате изменений генетического аппарата и синтеза белка, образуются антитела к тканевым антигенам, возникают аутоиммунный и воспалительный процессы. В указанный комплекс патологических процессов входят также вторичное инфицирование язвы, развитие инфекционных повреждений и воспаления. В целом нейродистрофические поражения тканей имеют сложный многофакторный патогенез.

Диэнцефальный синдром. Нарушение нервной трофики

Нарушение нервной трофики. Нейродистрофический процесс

Последние

Это нужно знать