Клинические рекомендации по терапии шизофрении. Глутаматергическая гипотеза развития шизофрении
(проект1)
Шизофрения – психическое расстройство (психоз), характеризующееся сочетанием продуктивной (галлюцинаторно-бредовой, кататоно-гебефренной, аффективной и др.) и негативной (апатия, абулия, алогия, эмоциональная и социальная отгороженность и др.) симптоматики, поведенческих и когнитивных нарушений (памяти, внимания, мышления и др.) и приводящее к неблагоприятным социальным и экономическим последствиям.
ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ И КЛАССИФИКАЦИЯ
В соответствии с критериями Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) (Психические и поведенческие расстройства) для диагностики шизофрении необходимо наличие как минимум одного чёткого симптома (или двух менее отчётливых симптомов), принадлежащего к перечисленным ниже признакам 1-4, или двух симптомов, относящихся к признакам 5-9, которые должны отмечаться на протяжении не менее одного месяца:
1) эхо мыслей, вкладывание или отнятие мыслей, их трансляция (открытость);
2) бред воздействия, влияния или овладения, относящийся к движениям тела или конечностей или к мыслям, действиям или ощущениям; бредовое восприятие;
3) галлюцинаторные голоса, комментирующие поведение больного или обсуждающие его между собой; другие типы галлюцинаторных голосов, исходящих из какой-либо части тела;
4) стойкие бредовые идеи другого рода, которые не адекватны для данной социальной культуры и не имеют рационального объяснения по своему содержанию;
5) постоянные галлюцинации любой сферы, которые сопровождаются нестойкими или не полностью сформированными бредовыми идеями без чёткого эмоционального содержания, или постоянные сверхценные идеи, которые могут появляться ежедневно в течение нескольких недель;
6) прерывание мыслительных процессов или вмешивающиеся мысли, которые могут привести к разорванности или разноплановости речи; или неологизмы;
7) кататонические расстройства, такие как недифференцированное возбуждение, стереотипии застывания или восковая гибкость, негативизм, мутизм и ступор, иногда утрированная манерность, гримасничанье;
8) «негативные» симптомы, такие как выраженная апатия, бедность речи, сглаженность или неадекватность эмоциональных реакций, что обычно приводит к социальной отгороженности и снижению социальной продуктивности; эти признаки не обусловлены депрессией или лекарственной нейролепсией;
9) значительное последовательное качественное изменение поведения, что проявляется утратой интересов, нецеленаправленностью, бездеятельностью, самопоглощённостью и социальной аутизацией.
Состояния, соответствующие приведённым критериям, но продолжающиеся менее месяца (независимо от того, находился больной на лечении или нет), должны быть квалифицированы как острое шизофреноподобное психотическое расстройство или перекодироваться, если симптомы продолжаются в течение более длительного периода. Диагноз шизофрении не должен ставиться при наличии выраженных депрессивных или маниакальных симптомов, если только шизофренические симптомы не предшествовали аффективным расстройствам. Не следует диагностировать шизофрению при наличии явных признаков болезней мозга или при наличии состояний лекарственной интоксикации или отмены.
Согласно МКБ-10 выделяют несколько форм шизофрении: параноидную, гебефреническую (гебефренную), кататоническую, недифференцированную и простую. Для диагностики определённой формы заболевания должны выявляться общие критерии шизофрении и кроме того:
Для параноидной формы должны быть выраженными галлюцинации и/или бред: галлюцинаторные голоса угрожающего или императивного характера или слуховые галлюцинации без вербального оформления, обонятельные или вкусовые галлюцинации, сексуальные или другие телесные ощущения; бред преследования, воздействия, отношения, значения, высокого происхождения, особого предназначения, телесных изменений или ревности. Эмоциональная сглаженность или неадекватность, кататонические симптомы или разорванная речь не должны доминировать в клинической картине, хотя они могут присутствовать в лёгкой степени выраженности;
гебефреническая (гебефренная) форма обычно должна быть впервые диагностирована в подростковом или юношеском возрасте. Должны отмечаться: отчётливая и продолжительная эмоциональная сглаженность или неадекватность; поведение, которое характеризуется больше дурашливостью, нежели нецеленаправленностью; отчётливые расстройства мышления в виде разорванной речи. В клинической картине не должны доминировать галлюцинации или бред, хотя они могут присутствовать в лёгкой степени выраженности;
при кататонической шизофрении в течение минимум двух недель отчётливо определяется один или более из следующих кататонических симптомов: ступор или мутизм; возбуждение; застывания; негативизм; ригидность; восковая гибкость; подчиняемость (автоматическое выполнение инструкций);
при недифференцированной шизофрении симптоматика или недостаточна для выявления другой формы шизофрении, или симптомов так много, что выявляются критерии более одной формы шизофрении;
при простой форме отмечается медленное развитие на протяжении не менее года всех трёх признаков: 1) отчетливое изменение преморбидной личности, проявляющееся потерей влечений и интересов, бездеятельностью и бесцельным поведением, самопоглощённостью и социальной аутизацией; 2) постепенное появление и углубление негативных симптомов, таких как выраженная апатия, обеднение речи, гипоактивность, эмоциональная сглаженность, пассивность и отсутствие инициативы, бедность невербального общения; 3) отчётливое снижение социальной, учебной или профессиональной продуктивности. Отсутствие галлюцинаций или достаточно полно сформировавшихся бредовых идей любого вида, т. е. клинический случай не должен отвечать критериям любой другой формы шизофрении или любого другого психического расстройства. Отсутствие данных за деменцию или другое органическое психическое расстройство.
Выделяют следующие типы течения заболевания: непрерывный, эпизодический с нарастающим дефектом, эпизодический со стабильным дефектом, эпизодический ремиттирующий.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
По данным эпидемиологических исследований, распространённость шизофрении в мире оценивается в пределах 0,8-1,0 %. Шизофренией страдает 45 млн человек в мире, число новых случаев в год составляет 4,5 млн. Количество больных в 1985-2000 гг. увеличилось на 30 % соответственно росту населения планеты (данные ВОЗ). Заболеваемость в РФ в 2002 г. составила 0,14 (женщины – 46 %, мужчины – 54 %) и болезненность 3,7 (мужчины – 50 %, женщины – 50 %) на 1000 человек населения.
Средний возраст начала болезни у мужчин – 21 год, у женщин – 27 лет. Характерны хронический в большей части случаев характер заболевания или течение с частыми обострениями, нарастающие изменения личности и высокий уровень инвалидизации (до 40 % больных шизофренией). Вместе с тем до 20-30 % больных при адекватной терапии достигают степени «социального выздоровления» или ремиссии с минимальной симптоматикой. Сопутствующие соматические заболевания (сердечно-сосудистые, диабет 2 типа и т. д.), а также суицидальные тенденции (риск суицида составляет 9-13 %) значительно сокращают продолжительность жизни больных шизофренией, которая в среднем на 10 лет меньше, чем в популяции.
Имеются данные, указывающие на значительное стоимостное бремя шизофрении для общества в России, – 4980 млн руб. в год, или 0,2 % ВВП. До 40 % психиатрического бюджета страны тратится на лечение больных шизофренией при 15 % представленности в контингенте, охваченном психиатрической помощью. Причём на стационарную помощь расходуется до 90 % медицинских затрат, в общем объёме которых фармакотерапия составляет около 30 %.
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
Шизофрения – заболевание со сложной (мультифакториальной) этиологией. В настоящее время общепринятой является стресс-диатезная модель происхождения шизофрении, в которой находит отражение представление о значении в развитии болезни не только наследственного, но и средовых, в т. ч. социальных, факторов. В случае наличия болезни у одного из родителей риск заболевания шизофренией у пробандов составляет 10 %, при болезни у обоих родителей – до 40 %. Придаётся значение отклонениям в развитии головного мозга, явлениям диатеза с личностной уязвимостью, при наличии которых сверхпороговые внешние раздражители (психосоциальные стрессовые факторы), злоупотребление психоактивными веществами и другие факторы приводят к манифестации и последующему развитию процесса.
В основе наиболее принятой нейрохимической концепции патогенеза шизофрении – нарушение обмена нейромедиаторов, в частности дофаминергической и глютаматергической систем головного мозга. Дофаминовая гипотеза предполагает усиление секреции дофамина и повышение рецепторной чувствительности в мезолимбической системе, что приводит к её перевозбуждению и появлению продуктивных (позитивных) симптомов, и дефицит дофаминергической активности в префронтальной коре, что сопровождается развитием негативной симптоматики. Специфических тестов (биологических маркеров) для диагностики шизофрении не существует.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ И ТЕЧЕНИЕ
Продромальные явления могут предшествовать острому психотическому эпизоду на протяжении месяцев или даже лет. К продромальным симптомам относятся: несильно выраженные когнитивные нарушения, изменения моторики, отдельные расстройства восприятия, утрата интереса к работе, к социальной деятельности, к своей внешности, к гигиеническим привычкам, что сочетается с генерализованной тревогой, лёгкой степенью депрессии. Критерий наличия расстройств в течение одного месяца имеет отношение только к вышеупомянутым специфическим симптомам, а не к продромальному непсихотическому этапу, который характеризуется преимущественно нерезко выраженной негативной симптоматикой (социальная отгороженность, эмоциональное обеднение, аутистические проявления), а также незначительными нарушениями (странностями) поведения и мышления. У некоторых больных продромальный этап длится более пяти лет.
Вслед за продромальным этапом наступает активная фаза заболевания (манифестация процесса) с развитием психотических симптомов (бреда и галлюцинаций), дезорганизацией речи и поведения. После разрешения этих явлений, обычно вследствие активного медикаментозного вмешательства, развивается резидуальная фаза заболевания, во время которой психотические симптомы полностью или частично редуцируются и формируется ремиссия с той или иной степенью выраженности резидуальной (преимущественно негативной) симптоматики при различном уровне социальной адаптации. Ремиссия может нарушаться возникновением новых психотических эпизодов (приступов). Клинические проявления обострения (приступа) шизофрении – манифестация или усиление продуктивной психопатологической симптоматики в виде бреда, галлюцинаций, нарушений мышления, часто сопровождающихся страхом, тревогой, нарастающими изменениями поведения, различными видами психомоторного возбуждения, кататонической и гебефренической симптоматикой. Частота и длительность повторных эпизодов широко индивидуально колеблются и зависят от степени прогредиентности (активности) процесса, которая может меняться в разные периоды заболевания.
В зависимости от выраженности нарушений обострения (приступы) могут купироваться в амбулаторных (при сохранении относительно упорядоченного поведения и отсутствии опасных для самого больного и окружающих тенденций) или стационарных условиях (при выраженности и остроте психопатологических расстройств, грубом нарушении социально приемлемых форм поведения, опасности для себя или окружающих). Течение заболевания может носить непрерывный, приступообразно-прогредиентный (эпизодический с нарастающим дефектом), приступообразный (эпизодический со стабильным дефектом) или ремиттирующий (эпизодический) характер.
ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ
Основной группой психофармакологических средств, применяемых для лечения шизофрении, являются антипсихотики (нейролептики).
Механизм действия
Антипсихотическое действие нейролептиков связывают преимущественно с блокадой D2-дофаминовых рецепторов и изменением дофаминергической нейротрансмиссии, что в свою очередь может вызвать экстрапирамидные расстройства и гиперпролактинемию. Развитие тех или иных клинических эффектов блокады D2-рецепторов зависит от воздействия на различные дофаминергические пути в ЦНС. Угнетение нейротрансмиссии в мезолимбической системе ответственно за развитие собственно антипсихотического эффекта, в нигростриальной области – за экстрапирамидные побочные эффекты (нейролептический псевдопаркинсонизм), а в тубероинфундибулярной зоне – за нейроэндокринные нарушения, в т. ч. гиперпролактинемию. В мезокортикальных структурах у больных шизофренией наблюдается снижение дофаминергической активности, с чем связывают развитие негативной симптоматики и явлений когнитивного дефицита. Антипсихотические препараты не одинаково связываются с D2-рецепторами в разных структурах мозга. Одни вещества обладают сильным сродством и блокируют рецепторы на длительное время, другие, напротив, быстро высвобождаются из мест связывания. Если это происходит на уровне нигростриальной области и блокада D2-рецепторов не превышает 70 %, то экстрапирамидные побочные эффекты (паркинсонизм, дистония, акатизия) либо не развиваются, либо выражены незначительно. Антипсихотики, обладающие антихолинергической активностью, реже вызывают экстрапирамидную симптоматику, поскольку холинергическая и дофаминергическая системы находятся в реципрокных отношениях, и блокада мускариновых рецепторов I типа приводит к активизации дофаминергической передачи. На том же механизме действия основана способность центральных антихолинергических препаратов (тригексифенидил, бипериден) корригировать нейролептические экстрапирамидные нарушения. Некоторые препараты в зависимости от применяемой дозы способны блокировать пресинаптические D2/3-рецепторы и парадоксально облегчать дофаминергическую нейропередачу, в т. ч. на корковом уровне (сульпирид, амисульприд). В клинике это может проявляться в виде дезингибирующего или активирующего эффекта. Атипичные антипсихотики могут также блокировать 5-НТ2 серотониновые рецепторы, с чем связывают их способность уменьшать выраженность негативной симптоматики и когнитивных нарушений у больных шизофренией, поскольку серотониновые рецепторы 2 типа расположены преимущественно в коре головного мозга (особенно во фронтальных областях) и их блокада приводит к опосредованной стимуляции дофаминергической передачи. Частичные агонисты дофаминовых рецепторов (арипипразол) нормализуют дофаминовую нейропередачу, уменьшая её при гиперфункции D2-рецепторов и увеличивая – при гипофункции.
Классификация и спектр психотропного действия антипсихотических препаратов
Разрешённые к применению в России нейролептики относятся к следующим группам:
1. Фенотиазины и другие трициклические производные:
Алифатические (алимемазин, промазин, хлорпромазин);
пиперидиновые (перициазин, пипотиазин, тиоридазин);
пиперазиновые (перфеназин, прохлорперазин, тиопроперазин, трифлуоперазин, флуфеназин).
2. Тиоксантены (зуклопентиксол, флупентиксол, хлорпротиксен).
3. Бутирофеноны (бенперидол, галоперидол, дроперидол).
4. Замещённые бензамиды (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд).
5. Производные дибензодиазепина (кветиапин, клозапин, оланзапин).
6. Производные бензизоксазола (рисперидон).
7. Производные бензизотиазолилпиперазина (зипразидон).
8. Производные индола (дикарбин, сертиндол).
9. Производные пиперазинилхинолинона (арипипразол).
Алифатические фенотиазины обладают сильной адренолитической и холинолитической активностью, что клинически проявляется выраженным седативным эффектом и мягким действием на экстрапирамидную систему. Пиперазиновые фенотиазины и бутирофеноны обладают слабыми адренолитическими и холинолитическими, но сильными дофаминблокирующими свойствами, т. е. наиболее выраженным глобальным антипсихотическим действием и значительными экстрапирамидными и нейроэндокринными побочными эффектами. Пиперидиновые фенотиазины, тиоксантены и бензамиды занимают промежуточное положение и обладают преимущественно средним антипсихотическим действием и умеренно или слабо выраженными экстрапирамидными и нейроэндокринными побочными явлениями. Отдельную группу составляют атипичные антипсихотики (амисульприд, кветиапин, клозапин, оланзапин, рисперидон, зипразидон, арипипразол), которые обладают достаточно выраженным общим антипсихотическим действием и отсутствием или дозозависимыми экстрапирамидными и нейроэндокринными побочными эффектами.
В спектре клинической активности антипсихотиков выделяют несколько определяющих параметров:
Глобальное антипсихотическое (инцизивное) действие – способность препарата равномерно редуцировать различные проявления психоза и препятствовать прогредиентности заболевания;
первичное седативное (затормаживающее) действие, необходимое для быстрого купирования галлюцинаторно-бредового или маниакального возбуждения, сопровождается глобальным депримирующим действием на ЦНС, в т. ч. явлениями брадипсихизма, нарушениями концентрации внимания, снижением вигилитета (уровня бодрствования) и сонливостью в течение дня;
избирательное (селективное) антипсихотическое действие связано с преимущественным воздействием на отдельные симптомы-мишени состояния, например на бред, галлюцинации, расторможенность влечений, нарушения мышления или поведения; обычно развивается вторично вслед за глобальным антипсихотическим эффектом;
активирующее (растормаживающее, дезингибирующее и антиаутистическое) антипсихотическое действие обнаруживается, прежде всего, у больных шизофренией с негативной (дефицитарной) симптоматикой;
когнитотропное действие проявляется при применении атипичных антипсихотиков в их способности улучшать высшие корковые функции (память, внимание, исполнительскую деятельность, коммуникативные и другие познавательные процессы);
депрессогенное действие – способность некоторых, преимущественно седативных, антипсихотиков при длительном применении вызывать специфические (заторможенные) депрессии; некоторые препараты, например рисперидон, кветиапин, зипразидон, тиоридазин, флупентиксол, сульпирид и другие, обладают определённой способностью редуцировать вторичную депрессивную симптоматику у больных шизофренией;
неврологическое (экстрапирамидное) действие связано с влиянием на экстрапирамидную систему мозга и проявляется неврологическими нарушениями – от острых (пароксизмальных) до хронических (практически необратимых); неврологическое действие минимально у атипичных антипсихотиков;
соматотропное действие связано в основном с выраженностью адренолитических и антихолинергических свойств препарата. Проявляется в нейровегетативных и эндокринных побочных эффектах, в т. ч. гипотензивных реакциях и гиперпролактинемии.
Наибольшее значение при выборе нейролептика имеет соотношение первых двух параметров, т. е. глобального антипсихотического и первичного седативного эффектов (см. табл. 1), на основании чего выделяют:
1) группу седативных антипсихотиков (левомепромазин, хлорпромазин, промазин, хлорпротиксен, алимемазин, перициазин и др.), которые независимо от дозы сразу вызывают определённый затормаживающий эффект;
2) препараты с мощным глобальным антипсихотическим действием, или инцизивные антипсихотики (галоперидол, зуклопентиксол, пипотиазин, тиопроперазин, трифлуоперазин, флуфеназин), которым при применении в малых дозах свойственны активирующие эффекты, а с нарастанием дозы возрастают и их купирующие психотическую (галлюцинаторно-бредовую) и маниакальную симптоматику свойства;
3) дезингибирующие антипсихотики (сульпирид, карбидин и др.), преимущественно (т. е. в большом диапазоне доз) обладающие растормаживающим, активирующим действием;
4) в силу особого механизма действия и спектра психотропной активности отдельную группу составляют атипичные антипсихотики (клозапин, оланзапин, рисперидон, кветиапин, амисульприд, зипразидон, сертиндол, арипипразол и др.), которые, обладая отчётливым антипсихотическим эффектом, не вызывают или вызывают дозозависимые экстрапирамидные расстройства и способны корригировать негативные и когнитивные нарушения у больных шизофренией.
Клиническое применение
Дифференцированный подход к назначению антипсихотиков осуществляется с учётом клинической картины, индивидуальной переносимости и в соответствии со спектром психофармакологического действия и побочных эффектов препарата.
Дозы антипсихотика подбираются индивидуально. При отсутствии ургентных показаний, например острого психоза или сильного возбуждения, дозу обычно повышают постепенно до достижения терапевтического результата. В начале вводят небольшую тестовую дозу, например 25-50 мг хлорпромазина, при отсутствии в течение двух часов аллергических или других реакций (повышение температуры тела, острые дискинезии) дозу постепенно увеличивают.
При замене одного антипсихотика другим следует руководствоваться следующими примерными эквивалентами дозировок для приёма внутрь (так называемые аминазиновые эквиваленты) (см. табл. 1).
Приведённые дозы и аминазиновые эквиваленты используются при пероральном приёме препаратов, в случае парентерального введения дозу следует уменьшить в среднем в два раза.
Подбор более высоких доз должен проводиться в специализированных учреждениях. Приведённые аминазиновые эквиваленты не могут быть экстраполированы на максимальные дозы препаратов. В соответствии с концепцией аминазиновых эквивалентов все нейролептики представляются взаимозаменяемыми и делятся на низкопотентные, требующие применения высоких терапевтических доз и имеющие маленький аминазиновый эквивалент (к ним относятся преимущественно седативные нейролептики), и высокопотентные, при применении которых аналогичный антипсихотический эффект достигается с использованием более низких дозировок. В эту группу попадают преимущественно мощные, инцизивные нейролептики, имеющие соответственно высокий аминазиновый эквивалент.
При проведении терапии и подборе доз имеют значение некоторые фармакокинетические параметры (см. табл. 2).
Отмена антипсихотических препаратов должна проводиться постепенно под тщательным контролем врача во избежание риска развития синдрома отмены или обострения симптоматики.
Побочные эффекты
Наиболее частыми и тяжёлыми побочными эффектами антипсихотической фармакотерапии являются экстрапирамидные расстройства. Риск их развития выше при лечении нейролептиками из группы пиперазиновых фенотиазинов и бутирофенонов. Они легко распознаются, однако их возникновение весьма трудно предвидеть, так как оно связано отчасти с дозировкой, отчасти с особенностями самого препарата, отчасти с индивидуальной чувствительностью пациента. Они включают паркинсонические симптомы (например, тремор, мышечная ригидность, в т. ч. симптом «зубчатого колеса», двигательная заторможенность, гипомимия), которые могут нарастать постепенно; дистоническую симптоматику (гиперкинезы лица и туловища, например тортиколис, окулогирный криз), которая может наблюдаться уже после первых дозировок; акатизию (неусидчивость), которая может быть ошибочно расценена как усиление психомоторного возбуждения вследствие основного заболевания; и позднюю дискинезию, развивающуюся, как правило, при длительном применении инцизивных нейролептиков.
Паркинсоническая симптоматика исчезает после отмены препарата или может быть уменьшена присоединением центральных холинолитических средств, так называемых корректоров нейролептической терапии (см. табл. 3).
Назначение этих препаратов для профилактики экстрапирамидных расстройств при антипсихотической терапии необоснованно и не рекомендуется, так как они развиваются не у каждого больного. Кроме того, антипаркинсонические препараты могут способствовать развитию поздней дискинезии и ухудшать её течение, а также вызывать лекарственную зависимость и когнитивные нарушения.
Основную опасность представляет поздняя дискинезия, так как она носит необратимый характер, не исчезает после отмены терапии и практически не поддается лечению. Группой повышенного риска являются больные пожилого возраста, длительно получающие нейролептики в высоких дозах, что требует более частого и внимательного контроля их состояния. В редких случаях поздняя дискинезия может развиться после кратковременного применения небольших доз нейролептика.
Гипотензия и нарушения терморегуляции – дозозависимые побочные эффекты, которые могут привести к травме из-за внезапного падения или к гипотермии, особенно у больных пожилого возраста; поэтому назначение нейролептиков больным после 70 лет должно иметь очень серьёзные основания.
Злокачественный нейролептический синдром (акинето-ригидный симптомокомплекс; центральная лихорадка; вегетативные расстройства – колебания сосудистого тонуса, тахикардия, бледность, профузный пот; недержание мочи, спутанность сознания, ступор) – редкое, но опасное для жизни состояние – может развиться при лечении любым нейролептиком. При его возникновении необходимо проведение неотложных мероприятий, таких как отмена нейролептика, назначение корректоров, антипиретиков, бензодиазепинов; дезинтоксикационная, инфузионная и гомеостатическая терапия; мышечные релаксанты (дантролен); непрямые агонисты дофамина (бромкриптин). Продолжительность симптоматики (обычно 5-10 дней после отмены нейролептика) может существенно удлиняться в случае использования пролонгированных форм антипсихотиков.
К общим противопоказаниям относятся индивидуальная непереносимость, токсический агранулоцитоз в анамнезе, закрытоугольная глаукома, аденома предстательной железы (для препаратов с антихолинергическими свойствами), порфирия, паркинсонизм, феохромоцитома (для бензамидов), аллергические реакции в анамнезе на нейролептики, тяжёлые нарушения функции почек и печени, заболевания сердечно-сосудистой системы в стадии декомпенсации, острые лихорадочные состояния, интоксикация веществами, угнетающими ЦНС, кома, беременность, кормление грудью (особенно производные фенотиазина).
Атипичные антипсихотики лучше переносятся, экстрапирамидные расстройства и гиперпролактинемия наблюдаются реже, механизм действия несколько отличается от такового у классических (типичных) нейролептиков. Препараты могут редуцировать негативную симптоматику и когнитивные нарушения у больных шизофренией. При длительном применении больные лучше соблюдают режим терапии, реже наблюдаются рецидивы заболевания.
Дозы подбираются индивидуально (см. табл. 1). При переходе с терапии типичным антипсихотиком на атипичный обычно проводят постепенную отмену старых препаратов с «наложением» по времени новой терапии. Седативные антипсихотики с выраженным антихолинергическим действием отменяют медленнее, чем мощные, инцизивные препараты. В среднем дозу снижают на 30-50 % каждые три дня.Следует соблюдать осторожность при лечении атипичными антипсихотиками больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, в т. ч. с удлинением интервала QT на ЭКГ, эпилепсией и болезнью Паркинсона; хотя и в меньшей степени по сравнению с классическими нейролептиками, препараты усиливают действие алкоголя, влияют на скорость реакций, что важно для пациентов, занятых потенциально опасными видами деятельности и управляющих транспортными средствами. Учитывая способность некоторых препаратов вызывать гиперпролактинемию, повышение массы тела и ускорять клиническое манифестирование диабета 2 типа, у предрасположенных больных перед началом лечения рекомендуется определять уровень пролактина (при возможности), триглициридов и холестерина в крови, а также проводить тест на толерантность к глюкозе («сахарную кривую»), а в процессе терапии определять уровень глюкозы один раз в три месяца в течение года и каждые 6 месяцев в последующем. Примерный график мониторирования наиболее важных параметров у больных, принимающих атипичные антипсихотики, приведен в табл. 4.
Несмотря на лучшую, в целом, переносимость, особенно в отношении развития экстрапирамидной симптоматики при применении атипичных антипсихотиков, нередко наблюдается увеличение веса тела (особенно при применении клозапина и оланзапина), головокружение, ортостатическая гипотония (особенно в период титрации дозы), сопровождающаяся в некоторых случаях ритмом синкоп или рефлекторной тахикардией, экстрапирамидная симптоматика (как правило, нерезко выраженная и транзиторная, корригирующаяся снижением дозы или антихолинергическими препаратами), редко – поздняя дискинезия (при длительном приеме); крайне редко – удлинения интервала QT с нарушением ритма (сертиндол, зипразидон), злокачественный нейролептический синдром и диабет 2 типа (инсулинорезистентная гипергликемия), особенно у предрасположенных больных (при применении клозапина и оланзапина). Частота возникновения побочных эффектов при назначении некоторых препаратов представлена в табл. 5.
ЦЕЛИ И СТРАТЕГИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ ШИЗОФРЕНИИ
В проведении медикаментозной терапии шизофрении выделяют три этапа.
Первый этап – купирующая терапия начинается сразу же после постановки предварительного диагноза и заканчивается установлением клинической ремиссии, т. е. продолжается до существенной или полной редукции психоза. Этот этап обычно продолжается от 4 до 8 недель и включает в себя купирование острой психотической симптоматики и нормализацию поведения больного.
Второй этап – долечивание или стабилизация, заключается в продолжении эффективной антипсихотической терапии вплоть до достижения ремиссии с полной или значительной редукцией продуктивной симптоматики, воздействие на негативную симптоматику и когнитивные нарушения, восстановление, по возможности, прежнего уровня социальной адаптации больного. Этап может продолжаться до 6 месяцев от начала острой фазы заболевания.
С учётом того что шизофрения обычно характеризуется хроническим и рецидивирующим течением, требуется переход к следующему третьему этапу – длительной амбулаторной или поддерживающей терапии. Этот этап включает в себя сохранение достигнутой редукции позитивной психотической симптоматики, влияние на негативные и когнитивные расстройства, обеспечение противорецидивного эффекта, т. е. поддержание устойчивой ремиссии, а также сохранение или восстановление возможно более высокого уровня социального функционирования больного. Поддерживающая терапия может длиться неопределённо долго, но не менее года, чтобы можно было оценить ее эффективность, и определяется активностью процесса.
Лечение проводится с учётом психопатологической структуры обострения (приступа), которая определяет выбор психотропных средств, а также особенностей терапевтической или спонтанной трансформации синдрома в процессе лечения, с чем может быть связана замена или присоединение других методов лечения.
Выбор конкретного препарата осуществляют с учётом спектра психотропной активности антипсихотика и характера возникающих побочных эффектов, а также противопоказаний к применению и возможных лекарственных взаимодействий. Режим дозирования, средние и максимально допустимые суточные дозы и возможный путь введения конкретного нейролептика определяется характером и выраженностью имеющейся психопатологической симптоматики, соматическим состоянием и возрастом больного.
В случае развития острого психоза (обострения процесса) с актуализацией и генерализацией психопатологической симптоматики, нарастанием её выраженности, явлениями страха, тревоги, выраженным психомоторным возбуждением, агрессивностью, враждебностью следует прибегать к назначению нейролептиков с выраженным седативным компонентом действия (клозапин, хлорпромазин, левомепромазин, хлорпротиксен и др.), в т. ч. парентерально.
В случае преобладания в структуре психоза галлюцинаторно-параноидных расстройств (явления психического автоматизма, псевдогаллюцинации, бред воздействия, преследования) предпочтение следует отдавать нейролептикам с выраженным антигаллюцинаторным и антибредовым действием (галоперидол, трифлуоперазин, зуклопентиксол, рисперидон, оланзапин).
Полиморфизм психопатологических расстройств с наличием симптоматики более глубоких регистров (кататонической, гебефренической) требует назначения нейролептиков с мощным общим антипсихотическим (инцизивным) действием, таких как тиопроперазин и клопиксол. Наряду с этим можно применять и атипичные антипсихотические препараты, такие как клозапин, рисперидон и оланзапин.
В случае приступов с наличием в структуре продуктивных расстройств неврозоподобной симптоматики (обсессивно-компульсивные, истероформные и другие расстройства), а также сомато-вегетативных нарушений и умеренно выраженных тревожных расстройств назначаются транквилизаторы: феназепам, клоназепам, диазепам.
Чтобы правильно оценить эффективность терапии и подобрать нужную дозу, следует по возможности избегать применения комбинаций различных нейролептиков. Однако в случае сочетания галлюцинаторно-бредовой симптоматики с возбуждением иногда применяют два нейролептика – один с седативным и другой – с мощным антипсихотическим эффектом. Наиболее часто применяют комбинацию галоперидола с левомепромазином, хлорпромазином или хлорпротиксеном.
КУПИРОВАНИЕ ПСИХОМОТОРНОГО ВОЗБУЖДЕНИЯ ПРИ ШИЗОФРЕНИИ
При купировании психомоторного возбуждения у больных шизофренией следует руководствоваться особыми правилами и придерживаться определённой последовательности действий (рис. 1). При этом наиболее часто используемыми группами психотропных средств являются антипсихотики и бензодиазепины. Используемый препарат должен отвечать следующим требованиям: 1) иметь быстрое начало действия, 2) удобство и простоту применения, 3) благоприятный профиль безопасности, 4) короткий период полувыведения, 5) иметь минимальный уровень лекарственных взаимодействий.
Атипичные антипсихотики назначаются в соответствии с общими рекомендациями по их применению. Выбор препарата определяется, в первую очередь, спектром нежелательных побочных явлений в соотношении с факторами риска у конкретного пациента. Кроме того, для купирования возбуждения предпочтительны атипичные антипсихотики, способные в большей степени вызывать седацию (оланзапин, кветиапин).
Среди типичных антипсихотиков предпочтителен выбор галоперидола (разовая доза 5-10 мг перорально или внутримышечно), который следует применять с предосторожностью, в случае развития ЭПС необходимо присоединение к терапии биперидена (1-4 мг перорально, 5 мг парентерально, 3-12 мг/сут) или тригексифенидила (1-4 мг однократно, 3-12 мг/сут). В качестве корректора ЭПС также возможно назначение b-адреноблокаторов (атенолол 30-60 мг/сут) и бензодиазепинов (диазепам 5-20 мг однократно, 10-20 мг/сут).
Для купирования возбуждения обычно назначаются бензодиазепины с коротким и средним периодами полувыведения: лоразепам (1-2 мг однократно, 4-6 мг/сут) и диазепам (5-10 мг однократно, 10-40 мг/сут). Если психомоторное возбуждение связано с присоединением маниакального аффекта, дополнительно могут присоединяться вальпроат натрия (150-500 мг за приём, суточная доза 600-1500 мг) или соли лития (оксибат, карбонат), при терапии которыми необходим мониторинг концентрации препарата в плазме (терапевтический уровень – 0,8-1,2 ммоль/л, токсический порог – 1,4 ммоль/л).
Вопрос о выборе пути введения препарата строго увязывается со степенью кооперации и комплаентности пациента. Основное показание к назначению инъекций – недобровольность лечения. Кроме того, различия между таблетированными и инъекционными формами касаются скорости развития терапевтического эффекта и в меньшей степени – уровня достигаемой седации. Из группы бензодиазепинов оптимально использование препаратов с более коротким периодом полувыведения и максимальным анксиолитическим эффектом (лоразепам и др.). Современные стандарты терапии предполагают использовать таблетированные и инъекционные формы атипичных антипсихотиков в качестве препаратов первой линии у всех групп пациентов, в то время как традиционные нейролептики остаются препаратами резерва.
Как известно, психотическое возбуждение у больных шизофренией в некоторых случаях достигает крайней степени и нередко сопровождается проявлениями агрессивности. Терапевтические стратегии при наличии возбуждения должны быть гибкими и определяться тяжестью симптоматики. Часто для контроля над ажитацией достаточно создания спокойной обстановки и теплого контакта со стороны медперсонала, когда пациент чувствует себя в безопасности и возбуждение редуцируется по мере проведения антипсихотической терапии. При тяжёлых формах возбуждения могут потребоваться дополнительные терапевтические мероприятия. При крайних степенях возбуждения и неэффективности инъекционных антипсихотиков следует сразу переходить к «быстрой нейролептизации». Элетросудорожная терапия при острых состояниях применяется только при неэффективности нейролептической терапии.
Эффективность проводимой терапии оценивается на основании положительной динамики клинических проявлений – редукции двигательного возбуждения. Основными показателями являются быстрота развития и стойкость эффекта, а также безопасность терапии. Временным критерием считается интервал в 45-60 минут, реже для купирования психомоторного возбуждения требуются часы и совсем редко – дни.
Обычно контроля над возбуждением и агрессивным поведением удаётся достичь в течение первых часов или дней терапии, существенно реже высокий уровень возбуждения сохраняется до нескольких недель нахождения в стационаре.
АЛГОРИТМ ТЕРАПИИ ОСТРОГО ЭПИЗОДА И ДИФФЕРЕНЦИРОВАННАЯ ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ
При отсутствии ургентных показаний (острый психоз, сильное возбуждение) дозу нейролептика обычно повышают постепенно до достижения терапевтического результата или развития выраженного побочного эффекта. Адекватная доза подбирается индивидуально эмпирическим путем. Алгоритм фармакотерапии типичного обострения шизофрении с учётом возможности развития экстрапирамидной симптоматики приведён на рис. 2.
Психомоторное возбуждение купируется, как правило, в первые дни терапии. Устойчивый антипсихотический эффект развивается обычно через 3-6 недель терапии.
Каких-либо убедительных доказательств дифференцированного воздействия на отдельные клинические синдромы и формы течения шизофрении не существует. Однако в отдельных клинических ситуациях имеются доказательства преимущества тех или иных препаратов. Эти данные для атипичных антипсихотиков суммированы на рис. 3. Например, клозапин в качестве препарата выбора рекомендуется только в двух случаях: при терапевтической резистентности и при увеличении суицидального риска. При преобладании первичной негативной (дефицитарной) симптоматики убедительные данные имеются только в отношении эффективности амисульприда. Кроме того, при первичном выборе антипсихотика следует учитывать индивидуальные особенности соматического и неврологического состояния больного. Например, при повышенном весе тела, диабете 2 типа и метаболическом синдроме не рекомендуется назначать оланзапин и клозапин, при нейроэндокринных нарушениях, связанных с гиперпролактинемией, – типичные антипсихотики, амисульприд и рисперидон, при нарушениях ритма – сертиндол, зипразидон и тиоридазин, а при судорожном синдроме или снижении порога судорожной готовности – клозапин и некоторые типичные антипсихотики.
При затяжных, резистентных к терапии депрессивно окрашенных состояниях может применяться элетросудорожная терапия – до 8 сеансов с частотой два-три сеанса в неделю.
В случае развития адаптации к ранее эффективной нейролептической терапии применяется плазмаферез (одна-две процедуры, в последнем случае с интервалом в неделю).
После значительной редукции или исчезновения продуктивной симптоматики можно переходить к постепенному снижению дозы и подбору поддерживающей терапии.
Длительность лечения варьирует в зависимости от сроков купирования острой (подострой) психотической симптоматики: в стационаре при адекватной нейролептической терапии продолжительность лечения может составлять от одного до трёх месяцев, во внебольничных условиях – один-два месяца (для достижения полного терапевтического контроля за состоянием обычно требуется 3-4 месяца).
Критерии эффективности терапии острого психоза:
Нормализация поведения, исчезновение психомоторного возбуждения;
уменьшение выраженности (исчезновение) продуктивной психотической симптоматики;
восстановление критики и сознания болезни.
Далеко не во всех случаях острых психозов можно рассчитывать на достижение эффекта в соответствии со всеми тремя критериями. Это относится лишь к терапии острых психозов, в структуре которых наиболее полно представлены чувственно-образные бредовые и аффективные (циркулярные) проявления. Напротив, при малой выраженности чувственного радикала можно лишь рассчитывать на эффект, соответствующий первым двум критериям, а при очередном обострении хронической параноидной шизофрении – лишь на первый критерий улучшения.
ДЛИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ
В случае неустойчивости достигнутой ремиссии назначается проведение долечивающей или стабилизирующей антипсихотической терапии: продолжение назначения эффективного нейролептика без значительного снижения дозы. В случае стабильности ремиссионного состояния возможно постепенное снижение доз нейролептиков до поддерживающих. При сохраняющейся неустойчивости ремиссии, а также тенденции к частым обострениям и у больных, не соблюдающих режим лечения, показано применение нейролептиков пролонгированного действия: зуклопентиксол деканоат, флупентиксол деканоат, галоперидол деканоат, флуфеназин деканоат, рисперидон – микросферы (рисперидон конста).
Лечение пролонгированными лекарственными формами нейролептиков обычно начинают в стационаре сразу после купирования острой психотической симптоматики. На фоне приёма таблеток внутримышечно делают инъекцию препарата в минимальной дозе. При этом если больной ранее получал корректоры, их не отменяют. В случае хорошей переносимости (отсутствия побочных эффектов в первую неделю лечения) дозу пролонга постепенно увеличивают, а таблетки отменяют. Цель лечения – поддержать оптимальный функциональный уровень больного с помощью минимально эффективной дозы. После стабилизации психического состояния дозу нейролептика можно постепенно снижать двумя способами: либо снижая разовую дозу, либо увеличивая интервал между инъекциями (последнее правило неприменимо для рисперидона конста). Антипсихотики прологированного действия назначаются в форме глубоких внутримышечных инъекций с интервалом 1-4 недели.
Подбор дозы проводится индивидуально. При переводе с одного препарата на другой можно использовать следующие ориентировочные эквиваленты: Флупентиксол деканоат 40 мг каждые две недели, что соответствует флуфеназину деканоату 25 мг каждые две недели, или галоперидолу деканоату 100 мг каждые 4 недели, или зуклопентиксолу деканоату 200 мг каждые две недели, или рисперидону конста 25 мг каждые две недели.
Эти эквиваленты не могут быть экстраполированы на максимальные дозировки. При переводе на рисперидон конста первая инъекция должна быть 25 мг (независимо от дозы типичного антипсихотика) и обычно делается за неделю до последней инъекции применяемого пролонга или вместо него.
Верифицированных дифференцированных показаний к назначению препаратов пролонгированного действия нет. Однако зуклопентиксол более показан больным с возбуждением и агрессивностью, в то время как флупентиксол может усиливать эту симптоматику. Частота экстрапирамидных реакций пролонгированных форм типичных антипсихотиков аналогична непролонгированным препаратам. В наибольшей степени экстрапирамидные побочные явления выражены при применении флуфеназина деканоата и галоперидола деканоата. При применении рисперидона конста экстрапирамидная симптоматика развивается значительно реже.
При длительной поддерживающей терапии предпочтение отдаётся препаратам с минимально выраженным седативным, затормаживающим действием и преобладанием дезингибирующей и антиаутистической активности (активирующие и атипичные антипсихотики).
При выявлении предрецидивных расстройств (нарушения сна, появление или усиление поведенческих расстройств, углубление аффективных колебаний, усиление остаточной или выявление другой психопатологической симптоматики) – своевременное увеличение доз препаратов.
При наличии в клинической картине ремиссии циркулярных аффективных расстройств рекомендуется назначение нормотимиков (солей лития, карбамазепина, вальпроатов, ламотриджина). При наличии в структуре психоза выраженного депрессивного аффекта обоснованно присоединение антидепрессантов в дозах, достаточных для купирования патологически изменённого аффекта.
На всех этапах терапии больных шизофренией необходимо также адекватное проведение социореабилитационных, психообразовательных и психокоррекционных мероприятий, которые существенно повышают эффективность психофармакотерапии, особенно при проведении длительного лечения.
ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ
Оценка эффективности лечения больного шизофренией должна осуществляться дифференцированно и прежде всего зависит от цели и этапа проводимой терапии (см. соответствующие разделы: купирование психомоторного возбуждения, острая фаза, длительная терапия), а также от клинической формы и течения заболевания.
Основными критериями эффективности терапии является клиническое и социальное улучшение. Клиническое улучшение оценивается по степени уменьшения выраженности психопатологической симптоматики, в частности терапия считается успешной при редукции симптоматики по шкале PANSS (Шкала позитивных и негативных синдромов) более чем на 20-25 % от исходного уровня. Для оценки социального исхода используются шкалы социального функционирования GAF или SOFAS, оценивается также способность больного справляться с ежедневными обязанностями, обслуживать себя, а также качество жизни и затраты времени семьёй на обслуживание больного. При проведении длительной терапии критериями эффективности служат также уменьшение числа обострений, обращений за специализированной помощью, в т. ч. госпитализаций, посещений врача диспансера, пребывания в дневном стационаре и т. д. Предлагаются также новые операциональные критерии достижения ремиссии – выраженность всех следующих 8 симптомов из шкалы PANSS (бред (P1), концептуальная дезорганизация (P2), галлюцинации (P3), необычное содержание мыслей (G9), манерность и поза (G5), уплощенный аффект (N1), социальная отгороженность (N4), нарушения спонтанности и плавности общения (N6), не должна превышать 3 баллов (слабая выраженность) на протяжении не менее 6 месяцев. Достижение симптоматической ремиссии и поддержание её более полугода считается хорошим эффектом длительной терапии. Вместе с тем применение подобного подхода ко всем больным шизофренией вряд ли оправданно. Например, достижение стабилизации состояния и некоторой дезактуализации галлюцинаторно-бредовой симптоматики при рано начавшейся и неблагоприятно текущей (ядерной) форме шизофрении уже следует считать терапевтическим успехом.
ПРОГНОЗ
Индивидуальный прогноз заболевания затруднителен и может значительно различаться у отдельных больных. С более благоприятным прогнозом обычно связывается острое начало и небольшая длительность остроты состояния, растерянности, аффективных симптомов, чувственного бреда, нарушений восприятия. Прогноз заболевания лучше у больных с более высоким уровнем социального функционирования в преморбидном периоде, находящихся в браке и с более поздним возрастом манифестного психоза.
Прогноз эффективности антипсихотической фармакотерапии тем выше, чем больше выражены признаки остроты психоза (острое начало, психомоторное возбуждение, напряжённые аффекты, тревога, страх, растерянность, депрессивные идеи, агрессивность, яркие галлюцинаторно-бредовые переживания, нарушение сна, негативизм, расстройства сознания). Напротив, постепенное развитие заболевания, шизоидные и социальные преморбидные черты личности, аутистическое поведение, эмоциональная нивелировка, наличие систематизированного персекуторного бреда, гебефреническая симптоматика, когнитивные нарушения, отсутствие признаков критического отношения к болезни, пассивность больного часто указывают на менее благоприятный эффект терапии.
Под влиянием широкого применения антипсихотической фармакотерапии прогноз заболевания постепенно улучшается. Почти у 30 % больных при адекватной терапии удаётся добиться степени социального выздоровления, т. е. достаточного уровня социальной адаптации при наличии минимальной психопатологической симптоматики.
1Текст проекта клинических рекомендаций подготовлен С.Н. Мосоловым в соответствии с разделами, утверждёнными на круглом столе «Как улучшить практику фармакотерапии психических заболеваний в России», проведённого в рамках XIV съезда психиатров России, а также обсужден на пленуме Российского общества психиатров в октябре 2006 г.
В рабочую группу по разработке клинических рекомендаций по лечению шизофрении входили: Банщиков Ф.А., Гурович И.Я., Иванов М.В., Козырев В.Н., Любов А.Б., Смулевич А.Б., Цукарзи Э.Э., Шмуклер А.Б. Учитывая огромный объём литературных данных, удовлетворяющих критериям доказательной медицины, авторы сочли возможным дать лишь самые общие рекомендации с выбором только доказанных сведений, касающихся преимущественно фармакотерапии больных шизофренией, и воздержаться от приведения библиографических ссылок. Систематический обзор всех имеющихся данных по лечению шизофрении с приведением литературных источников даётся в рекомендациях Всемирной федерации обществ биологической психиатрии (WFSBP), перевод которых будет опубликован в ближайшее время в виде приложений к нашему журналу. Настоящий проект рекомендаций публикуется для более широкого публичного обсуждения. Рабочая группа будет признательна за любые конструктивные замечания и дополнения.
Онейроидный синдром - это одно из наиболее красноречивых, во всех смыслах, состояние, которое может наблюдаться при проявлении ряда психозов. В какой-то степени выражения его может испытать каждый человек. Для этого, используя определённые психологические техники, нужно войти в состояние транса или близкое к какой-то из фаз естественного сна. Образы, которые можно увидеть в этот момент, разворачиваются во внутреннем психологическом пространстве. В системах учений тантры оно называется чидакаша. Это область, в которой устанавливается связь сознания с подсознанием. Там находится своеобразный экран сознания. Существует возможность проецировать на него различные образы по своему намерению, или позволить бессознательному сформировать образный ряд так, как это ему необходимо. В той же системе тантры такие практики носят название Чидакаша Дхарана.
Онейроидный синдром сопровождает многие виды психозов
У больных людей тоже самое происходит непроизвольно. Психологическое пространство заполняется информационными сущностями. Кто-то не видит «картинок», но лишь психически воспринимает ситуацию так, будто бы они есть, а кто-то наблюдает образы своим психическим зрением. Отличие больных от йогов в том, что они не могут это контролировать - по своей воле вызывать и выходить из такого состояния. Больные путают образы в психологическом пространстве с теми, которые существуют в реальности, а это вызывает нарушение в ориентации.
Конечно, никакая онейроидная шизофрения в природе не существует. Онейроидное состояние возникает при кататонической. Тогда больные впадают в ступор, каталепсию, у них наблюдаются самые разные автоматизмы - психические и физические. Но обозначенное выше санскритским термином пространство не пустует. Оно заполняется образами, которые укладываются в определённую последовательность, и возникает психический театр. Он поглощает больного и происходит это на фоне потери возможности управления своим телом. Очень сложное состояние, которое иногда кончается летальным исходом.
Возможно проявление онейроидного синдрома и при параноидной шизофрении. Он может быть связан с эффектом автоматизмов. Больной воспринимается ситуацию так, будто бы ему что-то показывают. Но в любом случае он становится участником переживаемой им ситуации, которую называют псевдогаллюционной.
А можно ли по своей воле?
Современная наука очень странное явление. Научность превращается в догмы, которые отрицают всё то, что не вписывается в рамки с усердием, которое достойно лучшего применения. Почитайте книги Эрика Берна «Игры, в которые играют люди», «Люди, которые играют в игры», «Психика в действии» и подобные. И отмечайте, сколько автор изобрёл терминов. Книги хорошие, но для научного восприятия процессов психики неминуемо нужно говорить сложным языком и использовать термины:
- «структура»;
- «трансакция»;
- «сенсорный голод»;
- «единица общения» и подобные.
Достаточно же сказать «чакра», «энергетический канал», «энергетическое тело», как сразу же начинаются усмешки и лица слушателей кривятся. Однако именно многие учения, которые у нас называют «восточными», обогатили современную психологию и психотерапию.
Не в терминах счастье, конечно. Большая часть современных людей ограничивает себя страхами. Один из них - это страх выйти за отведённые рамки. Поэтому для того, чтобы современный человек, нашего российского типа, смог воспринять информацию ему нужно делать какие-то адаптированные варианты. В результате получается достаточно путанная система терминологии.
Люди ограничивают себя страхом выйти за определенные рамки
Попробуем обойти ограничение и выдвинем достаточно смелую гипотезу. Практика Чидакаша Дхараны способна научить человека останавливать поток онейроидного синдрома и галлюцинаций. Начать это делать совсем не сложно, всё это намного проще, чем можно подумать. Достаточно закрыть глаза и смотреть в пространство перед умственным взором. Оно может быть чёрным, синеватым, каждый видит его по-своему, но непременно видит. Это пространство внутреннего космоса.
Не станем описывать субъективное восприятие, каким оно бывает у кого-то. Отметим лишь, что смотреть в пространство перед своими закрытыми глазами долгое время достаточно приятно. Всё то, что нужно - это расслабляться и продолжать смотреть. Какой срок пройдёт - неизвестно. Может быть неделя, а может более месяца. Если кто-то будет просто туда смотреть каждый день, то рано или поздно увидит массу интересного. Вы даже не представляете, что всё это всегда было в вас, но вы этого никогда не замечали. Бессознательное начинает само по себе показывать на этом экране удивительные вещи.
Техники и способы
Существуют специальные техники, которые позволяют сделать процесс созерцания пространства акаши конструктивным, направленным на устранение различных негативных переживаний или выработку в себе необходимых качеств. Наиболее полно и вполне доступно они изложены в материалах Бихарской школой йоги.
Разумеется, никто не утверждает, что каждый больной, особенно если речь идёт о злокачественном течении, сможет взять, изучить и практиковать. Кому-то всё это совершенно недоступно, но для кого-то будет интересным, полезным и нужным занятием. Один из пациентов самой настоящей больницы, с самым настоящим диагнозом «параноидная шизофрения», сказал, что никогда бы и подумать не смог, чем были в действительности его галлюцинации. Практиковал он, конечно, в состоянии ремиссии.
Некоторые техники йоги помогают человеку бороться с переживаниями и тревожностью
Применяемое в настоящее время лечение шизофрении, которое так или иначе связано с воздействием на нейромедиаторы, не так уж и сильно этому мешает. Предложение методик тантры не следует рассматривать в качестве призыва отказаться от нейролептиков сразу и прямо сейчас. Так же больным не следует и распускать языки, рассказывать всем о том, каким образом они сами работают со своей психикой. Тем не менее, спустя какой-то срок можно подумать о:
- снижении дозы;
- переходе на нормотики;
- полном отказе от любых препаратов.
В основе такой системы лежит практика всего того, что предлагает Бихарская школа тантры , но с учётом индивидуального состояния человека. Преимущественно это Нидра-йога, Чидакаша Дхарана, медитации направленные на осознание внутреннего психического пространства. Путь это долгий, но и спешить нам некуда…
Совершенствование техники йоги позволит со временем отказаться от лечебных препаратов
Исследователи этиологии шизофрении допускают, что гены, принимающие участие в обмене дофамина, могут иметь отношение к генезу этого психического расстройства.
В ограниченном семейном исследовании демонстрировалась формальная ассоциация полиморфного маркера Таq1А гена дофаминового D2 рецептора с эндогенными психозами (Голимбет В.Е. с соавт., 2002).
Для вариантов генов, кодирующих D3-рецептор или моноаминоксидазу (МАО), была показана ассоциация с шизофреноподобными расстройствами. Несмотря на то что мутация в 9 положении с заменой серина на глицин не обнаруживает связи с формированием шизофрении, частота гомозиготного гаплотипа глицин-глицин значительно выше у больных шизофренией женщин.
Ассоциация дофаминового D4-рецептора с шизофренией считается маловероятной.
Несмотря на то, что была найдена связь между некоторыми мутациями в генах рецепторов и и проявлениями шизофрении, во многих работах эти данные не получили подтверждения. Возможно, развитие шизофрении не связано с нарушениями в генах, контролирующих функции дофаминовой и серотониновой систем мозга на уровне трансмиттеров дофамина и серотонина (включая гены-трансмиттеры) и рецепторов (включая нарушения на уровне генов рецепторов дофамина - DR1 - DR-5). В своем исследовании японский психиатр Y. Iwata (2002) не нашел доказательств взаимосвязей между геном, отвечающим за обмен дофамина, и ранней шизофренией.
В литературе допускалась связь шизофрении с точечной мутацией (GGG-GAG) в гене нейротрофина-3 с аллелями андрогенного рецептора, с полиморфными вариантами гена порфобилиногендеаминазы и с полиморфными вариантами гена, кодирующего калиевый канал, активируемый кальцием. Однако попытки воспроизведения этих результатов оказались безуспешными.
Молекулярно-генетические исследования шизофрении касались и динамических мутаций, обнаруженных для ряда наследственных неврологических заболеваний, связанных с расширением области тринуклеотидных повторов (размер области тринуклеотидных повторов влияет на клиническую картину заболевания, а число повторов в ряду поколений обычно возрастает, обусловливая усиление тяжести заболевания-феномен антиципации).
Согласно взглядам германских психиатров, молекулярная модель этиопатогенеза шизофрении основана на участиеи трех генов в предрасположенности к шизофрении: гена Disbindin, гена Neuregulin-1 и гена G72/DAO. Эти гены кодируют синтез протеинов с момента развития мозга до образования и сохранения глутаматных синапсов в созревшем мозге человека.
В ряде молекулярно-генетических исследований семей больных шизофренией было показано наличие связи между нарушениями исполнительных функций, преимущественно рабочей памяти, и полиморфизмом гена СОМТ, продукт которого - фермент катехол - 0 - метилтрасфераза является важным регулятором активности дофамина в префронтальной коре (Egan M. et al., 2001).
СОМТ Val158Met-энзим, принимающий участие в процессах метаболизма монаминов, особенно дофамина. Он встречается в виде высокоактивной и низкоактивной формах, зависящих от генетических особенностей. Высокоактивный аллель кодирует аминокислоту валин (Val-COMT), низкоактивный аллель-метионин (Met-COMT). M. Egan et al. (2001) обнаружили, что лица с Val-COMT характеризуются ослабленной активностью префронтального кортекса, проявляющей себя, в частности, нарушением функции рабочей памяти, в отличие от субъектов, обладающих Met-COMT. Оказалось, что среди больных шизофренией достаточно часто встречаются лица, у которых регистрируется Val аллель.
Исследования М.В. Алфимовой (2007), в которых анализировался широкий спектр когнитивных нарушений и эффекты взаимодействия генов дофаминовой системы, показали, что в семьях больных шизофренией имеет место эффект взаимодействия генотипов СОМТ и DRD4 - 809G /A с характеристикой показателей внимания и рабочей памяти. При этом полиморфные гены дофаминергической системы не оказывали влияния на показатели вербальной эпизодической памяти. По мнению М.В. Алфимовой (2007), результаты молекулярно-генетических исследований позволяют предположить, что с нарушением вербальной памяти у родственников больных могут быть связаны гены серотонинергической системы мозга. В отличие от рабочей памяти, в функционировании которой важную роль играет один локус (ген СОМТ), нарушения вербальной памяти имеют более сложное и дисперсное генное представительство.
С помощью молекулярно-генетических методов исследования было установлено, что одноточечная мутация СОМТ-гена является причиной сокращения активности СОМТ на 75%. Висконсинский тест сортировок карточек показал, что этот генетический «дефект» определяет активность дофамина в префронтальной коре, значительно влияя на исполнительские функции испытуемых. Данный генетический «дефект» обусловливает не менее 5% вариации функции внимания. Он не встречается у человекообразных приматов и большинством биологов считается потенциальным фактором эволюции коры головного мозга.
Интересно, что ген, кодирующий COMT, считается геном, который чаще встречается у больных шизофренией и их родственников, чем у лиц, не имеющих психические расстройства шизофренического спектра. Вследствие вышесказанного справедливо предположение, что ген, кодирующий наиболее активную форму COMT, можно считать геном, предрасполагающим к развитию шизофрении . Эта гипотеза может служить основой для поиска новых препаратов, предназначенных для профилактики и лечения шизофрении, - лекарственных средств, влияющих на активность СОМТ.
Отметим, что у больных шизофренией изменена аллель гена, кодирующего и серотониновые рецепторы , в частности, обнаружена мутация полиморфизм в гене рецептора 5-НТ2А (замена тимидина на цитозин в позиции 102).
R. Freedman et al. (2006), проанализировав особенности обработки слуховой информации у больных шизофренией и их родственников, пришел к выводу, что нарушение этого процесса может быть связано с дисфункцией никотиновых рецепторов особого типа. Однако следует иметь в виду, что относительно распространенная генетическая мутация никотиновых рецепторов обнаруживается не менее чем у 10% общей популяции населения. Предполагается, что данная мутация обусловливает трудности, возникающие при фильтрации сенсорной информации, и, таким образом, провоцирует нарушение когнитивных процессов, в конечном итоге, участвуя в генезе психоза.
В то же время, по данным других исследователей, не зависит от генетических особенностей различных компонентов моноаминовых медиаторных систем.
Шизофрения и лекарства
Одним из самых восхитительных достижений второй половины XX века было открытие роли химических посланников (называемых нейротрансмиттерами, нервными передатчиками) в мозге и их важной роли для понимания того, как работают лекарства (см. ниже о нейронах, синапсах, передаче нервного сигнала). Параллельно с этими открытиями был выявлен ряд лекарств, которые оказывали прямое действие на многие симптомы, связанные с шизофренией. Некоторые лекарства могут вызвать эти симптомы у здоровых людей, а другие лекарства подавляют эти симптомы у тяжелых больных. Как мы уже видели, такие лекарства внесли большой вклад в лечение шизофрении. Тем не менее предстоит еще большой путь к победе над болезнью. Современные лекарства часто имеют неприятные побочные действия, и не ко всем пациентам удается подобрать правильное фармакологическое лечение. Изучая влияние лекарств, мы нашли ключи к механизмам работы мозга и нейротрансмиттеры, которые лежат в основе симптомов, связанных с шизофренией, и могут помочь найти лучшие формы лечения.
Нейрон
Мозг содержит примерно 10 миллиардов нейронов (нервных клеток). Эти нейроны связаны между собой сложными путями и постоянно отправляют послания друг другу. Именно эта деятельность нейронов дает нам возможность познавать, мыслить и действовать. Большинство нейронов состоит из трех основных частей. Тело клетки, которое управляет всеми действиями нейрона. Несколько ветвей, называемых дендритами, которые получают послания от других нейронов. И аксон - длинное волокно передающее сигнал дендритам других нейронов или мускулам. Послания передаются внутри нейрона от тела клетки к дальнему концу аксона в форме электрического импульса. Большинство аксонов имеют оболочку из миелина (жировое изолирующее вещество, которое повышает эффективность передачи послания).
Синапс
Хотя аксоны и дендриты расположены очень близко друг к другу, в большинстве случаев передача послания от одного нейрона к другому не происходит при прямом контакте. Сообщение между нейронами происходит только тогда, когда имеется выделение химических веществ в пространство между аксоном и дендритами. Это пространство называется синапсом.
Передача нервного сигнала
Химическая передача посланий между нейронами называется нейротрансмиссией. Когда электрический импульс движется по аксону к синапсу, это запускает процесс высвобождения химических веществ, называемых нейротрансмиттерами, от аксона к синапсу. После этого нейротрансмиттеры проходят через синапс и атакуют специальные молекулы на дендритах соседних нейронов, называемые рецепторами. Когда нейротрансмиттер связывается с рецептором, активность соседнего нейрона повышается или подавляется. Существует много разных нейротрансмиттеров, и каждый из них связывается только со своим рецептором, как ключ, который подходит только к своему замку. Сделав свое дело, нейротрансмиттер удаляется с синапса. Нейротрансмиттер абсорбируется в аксон, из которого он вышел (этот процесс называется обратным поглощением). Транспортные молекулы в аксоне забирают нейротрансмиттеры у синапсов и несут их обратно в клетку, где они снова могут быть использованы.
Розовые слоны и карликовые обезьяны
Конечно, не каждый, у кого бывают галлюцинации и бред страдают шизофренией. Хорошо известно, что различные лекарства могут вызывать состояния интоксикации, при которых бывают галлюцинации и бред. Это может также наблюдаться при воздержании после долгого приема препаратов. Одним из хорошо известных примеров является делириум тременс (белая горячка, или трясучка). Она наступает при прекращении излишнего потребления алкоголя. У людей в этом состоянии часто бывают визуальные галлюцинации: известные «розовые слоны» из народных преданий.
Тогда вы начинаете видеть маленьких зверюшек. Вы знаете эту байку о розовых слонах? Все это - враки. Маленькие зверюшки! Малюсенькие индейки в соломенных шляпках. Карликовые обезьянки, которые проходят в замочную скважину. Видите вон того парня? Это там с ним жуки. Когда приходит ночь, он видит жуков, которые ползают по нему. Поневоле придут черные мысли.
Из книги «Потерянный уикенд» Билли Уайлдера, 1945 г.
Записано со слов алкоголика
Они надели на меня смирительную рубашку и привязали к кровати в санатории, потому что я не переставал царапать и бить себя. Можете вообразить, что я почувствовал, когда увидел тараканов, которые вонзали свои лапы в мою кожу, как в масло? А крысы кусали меня своими узкими острыми маленькими зубками. Они были повсюду на моем теле, но больше всего расстраивали меня те, что были на лице, которых я не мог видеть, но мог ощущать, я вопил, прося о помощи, снова и снова.
Из «Делириум Тременс», романа Игнасио Соларес
Такие же явления могут наблюдаться при прекращении излишнего приема седативных препаратов - барбитуратов, например нембутала или таких транквилизаторов, как валиум. Эти состояния сильно отличаются от состояний при шизофрении. При прекращении приема лекарств пациенты дезориентированы и возбуждены. Более того, галлюцинации и бред, которые они испытывают, не сохраняются, но постоянно меняются и обычно бывают кратковременны.
Галлюциногенные препараты
Как видно из названия, галлюциногенные препараты могут заставлять тех, кто их принимает, испытывать галлюцинации. Эти препараты принимаются именно потому, что они вызывают изменения восприятия и мышления, что было важной частью многих древних и некоторых современных культур и традиций. «Это как будто человек должен видеть, как вещи выглядят в реальности», - сказал Олдос Хаксли в «Дверях восприятия», где описан эффект мескалина. Такие препараты обладают немедленным действием и не связаны с дезориентацией или с возбуждением, так что этот опыт больше похож на шизофрению, чем на бред. Самые распространенные галлюциногенные препараты - псилоцибин (волшебные грибы) и мескалин, представляющие собой природные растительные вещества, и метиламид лизергиновой кислоты (ЛСД), и МДМА (3–4 метилен-диокси-метамфетамин, экстази), которые являются синтетическими препаратами.
Все эти препараты сильно изменяют сознание, но поскольку ощущения при этом очень сильны, то непохожи на шизофренические. Бред встречается редко, изменения восприятия бывают чаще, чем полномасштабные галлюцинации. Иногда восприятие бывает повышено, как это, вероятно, произошло у Олдоса Хаксли в ответ на мескалин.
Я случайно посмотрел вниз, и стал страстно рассматривать свои скрещенные ноги. Они находились в брюках, - какой лабиринт бесконечно значительной сложности! И текстура серой фланели - какая богатая, насколько глубоко таинственная и роскошная!
Иногда восприятие нарушено, что приводит к иллюзиям в различных областях ощущений. Такая иллюзия описана Альбертом Хоффманом, химиком, который открыл галлюциногенные свойства ЛСД в 1943 г.
Женщина за дверью, которую я с трудом узнал, принесла мне молока, она больше не была г-жой Р., но злорадной, коварной ведьмой, с цветной маской.
Эти галлюцинации часто состоят из сдвига и изменения картин, которые находятся в поле видимости человека.
Я отметил, что разные складки и рябь на моем одеяле двигались по всей поверхности, как будто под одеялом двигались гадюки.
Описание действия ЛСД из хранилищ опытов Эроуид
12. Рисунки Станислава Грофа под действием ЛСД.
Показано постепенное превращение городских часов в сову.
Олдос Хаксли видел постоянно меняющиеся цветные изображения, когда закрывал глаза.
Поле зрения было заполнено ярко окрашенными, постоянно меняющимися структурами, которые казались сделанными из пластика и покрытого эмалью олова.
Существуют отчеты об эпизодах шизофрении, которые произошли после приема ЛСД, но такие случаи нечасты. Более того, направление причинной связи между развитием шизофрении и приемом ЛСД неизвестно. Возможно, что люди, предрасположенные к шизофрении, могут быть более склонны принимать ЛСД.
Амфетамины
Взаимосвязь шизофрении с амфетаминами и подобными им препаратами гораздо сильнее. Немедленные эффекты этих лекарств не похожи на шизофрению: те, кто их принял, становятся возбужденными, эйфоричными, не знают усталости. Однако связь между психозом, похожим на шизофрению, и применением амфетаминов была впервые отмечена в 1938 г., только через три года после того, как лекарство было введено в применение. За последующие 20 лет появилось несколько сообщений об отдельных случаях, но в 1958 г. Коннелл опубликовал отчет о 42 лицах, у которых развились психозы, подобные шизофрении, после приема амфетаминов. Он описал психоз с бредом и в некоторых случаях со слуховыми галлюцинациями. Это были основные особенности болезни, и Коннелл отметил, что дезориентация встречалась редко. Болезнь сильно напоминала шизофрению, но отличалась по длительности. Три четверти случаев завершились за неделю, и практически все остальные выздоровели в течение месяца. Описание таких же серий случаев появилось в Японии. Татетсу изучал почти 500 пациентов с психиатрическими осложнениями после применения метамфетамина. 92 % из них имели разные формы психиатрических расстройств. В большинстве случаев они протекали мягко, но 19 % из них сопровождались психозом, подобным шизофрении. Татетсу описал также быстрое улучшение после прекращения приема лекарства, но это встречалось не так часто, как в работе Коннелла, и многие пациенты не смогли излечиться полностью.
После публикации об этих двух сериях наблюдений за психозами после применения амефтамина появилось много новых сообщений о подобных случаях, и стало ясно, что психозы, подобные шизофрении, появляются в связи с применением других стимулирующих препаратов, включая кокаин, фенметразин, метилфенидат (риталин) и эфедрин. Эти сообщения четко показали, что применение амфетаминов тесно связано с развитием симптомов психоза, похожих на проявления шизофрении. Но можем ли мы сделать заключение, что именно применение амфетаминов сразу же приводит к таким явлениям? Развиваются ли у кого-то симптомы психоза после приема амфетаминов? Может быть, эти симптомы развиваются только у тех, кто склонен к развитию шизофрении. Или, может быть, что те, кто предрасположен к шизофрении, охотнее принимают амфетамины (как предположили для редких случаев, связанных с приемом ЛСД). На эти вопросы можно будет ответить только после того, как амфетамины дадут добровольцам в контролируемых условиях лаборатории. Такие опыты были проведены 30 лет тому назад. Сомнительно, что их можно будет провести сегодня.
Гриффитс и его коллеги давали по 10 мг амфетаминов каждый час добровольцам, которые получали по 50 мг лекарства ежедневно. После периодов от одного до пяти дней у всех четверых развилась паранойя и бред узнавания (они, например, верили, что передачи радио и ТВ все посвящены им или что другие говорили и думали только о них). К счастью, все они быстро выздоровели. Ангрист и Гершон давали более высокие общие дозы амфетаминов (за период более 75 часов) четырем добровольцам. У двух из них развились отчетливые симптомы психоза, а двое других описали то, что мы сегодня назвали бы частичными симптомами. То, что испытали эти добровольцы, было подробно записано. Существует четкое описание параноидального бреда, обонятельных галлюцинаций, слуховых галлюцинаций, при которых пациент слышит голоса, обсуждающие его как третье лицо, что является одним из симптомов шизофрении первого ряда по Шнейдеру.
Такая работа была предпринята, чтобы показать, что если дать достаточное количество амфетамина, это вызовет психоз. Давно было установлено, что амфетамины и подобные им лекарства вызывают функциональный избыток нейротрансмиттеров допамина и норадреналина. Эксперименты на животных показали, что их эффект - синдромы психоза - связан с допамином, а не с норадреналином.
Реакции обследуемого А. на прием амфетаминов в течение 75 часов
Наблюдения с интервалом примерно два часа
1. Другие пациенты отправились в постель, и атмосфера изменилась. Я был в центре внимания. Я не хотел говорить, так как боялся, что скажу что-нибудь, и медицинские сестры сообщат об этом, и вы исключите меня из исследования. Я ощущал присутствие медсестры позади меня и чувствовал себя так, как будто мне нужно прятаться, или что-то подобное.
2. В течение ночи одна пациентка проснулась, вышла в холл и стала говорить о «промывании мозгов». «Казалось, что она думала, что я влияю на нее, делаю ее больной при помощи своих мыслей. Потом я подумал, что в этом участвует еще один человек - он вкладывает свои мысли в наши головы или использует мое сознание для того, чтобы вылечить ее». На вопрос, верит ли он в телепатию, он ответил: «Когда меня побивают камнями, я верю, потому что это кажется таким реальным».
3. Потом он стал чувствовать себя более свободно, но все равно боялся медсестер, которые наблюдали за ним, и считал, что другие ощущают запах его тела.
4. Он считал, что другие пациенты и исследователь говорят о нем, и боялся встать из-за стола из страха, что они скажут, что он такой высокий и будут наблюдать за ним.
5. После завтрака помощник велел ему лечь. Он не хотел, но выполнил это, «чтобы избежать споров». Лежа, он «был уверен», что исследователь «коварно» прекратил его лечение, заменив его таблетками плацебо, и что амфетамины выделяются из него с потом, что вызывает сильный запах тела, который он ощущал в этот момент.
7. Он боялся выйти из палаты для записи на пленку интервью, «потому что другие люди смотрят на вас и как будто знают». Он также нюхал фекалии и считал, что он страдает недержанием, но проверял и ничего не находил.
8. Измеряя температуру своего тела в ванной комнате, он увидел кого-то в лаборатории через улицу и почувствовал, что его там «посадили», чтобы наблюдать за ним.
9. Через четыре часа после прекращения приема амфетаминов он все еще считал, что другие пациенты в палате наблюдают за ним. Это продолжалось еще через три часа.
10. Он также отмечал, что запах, который он приписывал амфетамину, выходившему из него с потом, усиливался, когда он находился поблизости от медицинского персонала, то есть когда ему измеряли пульс и давление крови.
Влияние амфетаминов на нейротрансмиссию
Большинство лекарств взаимодействуют с нейротрансмиссией в мозгу. Это взаимодействие может протекать разными путями. Лекарства, которые сильно стимулируют рецепторы, называются агонистами. Те, которые не дают рецепторам быть стимулированными, называются антагонистами. Амфетамины - лекарства, имеющие особое отношение к шизофрении, потому что в больших дозах могут вызывать галлюцинации и бред. Это - допаминовый агонист. Они стимулируют аксоны нейронов, содержащие допамин, который заставляет синапс наполняться нейротрансмиттером. Это вызывает усиленную стимуляцию рецепторов допамина (существует пять различных типов рецепторов) в примыкающем нейроне. По еще не известным причинам усиленная стимуляция допаминовой системы вызывает у людей галлюцинации и бред.
Каннабис (конопля)
Каннабис, активный компонент марихуаны, является одним из ряда препаратов, которые вызывают психоз. Но в случае каннабиса природа этого явления вызывает некоторые противоречия. Острые психотические реакции на каннабис были известны давно. В самом деле, диагноз «психоз, вызванный каннабисом», широко ставился одно время. Предполагалось, что психозы, вызванные каннабисом, могут быть менее тяжелыми, а исход - менее пессимистичным, чем при «настоящей» шизофрении. Существует много фактов, опровергающих такой оптимистический взгляд. Применение каннабиса пациентами с шизофренией вызывает более тяжелые симптомы психоза и более ранние и частые рецидивы.
Применение каннабиса считается теперь независимым фактором риска развития шизофрении. Самые явные подтверждения этого получены в исследованиях шведских призывников, которых наблюдали в течение 15 лет после призыва в армию. Мужчины, которые употребляли много каннабиса в момент призыва, были в шесть раз более подвержены риску развития шизофрении, чем те, кто его не применял. Более того, сообщалось, что употреблявшие каннабис родственники больных шизофренией сами имели повышенный риск заболевания шизофренией. В связи с нашей собственной работой мы недавно обнаружили в ходе Эдинбургского исследования факторов высокого риска, что у генетически предрасположенных людей активное потребление каннабиса вело к развитию симптомов психоза. Это свидетельствует, что существует взаимосвязь между генетическими факторами и факторами окружающей среды. Влияние внешних факторов (употребление каннабиса) повышает вероятность развития шизофрении у людей с генетическим риском (родственники больных шизофренией).
Недавно были выявлены механизмы, при помощи которых каннабис действует на мозг, и эти данные могут помочь нам понять, почему употребление каннабиса иногда приводит к симптомам психоза. Были найдены особые участки в мозге, на которые каннабис оказывает свое действие. В этих участках каннабис связывается со специфичными рецепторами на нейронах (рецепторами каннабиса). По данным этой работы стало возможно изучить, чем именно занимаются рецепторы каннабиса у животных. Было показано, что они участвуют в ответе на боль и поощрение и в некоторых аспектах движения. Появилась возможность разработать специальную линию мышей, у которых ген этого рецептора был разрушен, или «закрыт». Эти мыши с закрытым рецептором имели отклонения в поведении, похожие на признаки интоксикации каннабисом, и некоторые свойства шизофрении. Все это отчасти спекулятивно, потому что модели шизофрении на животных никогда не были полностью удовлетворительными, - просто невозможно показать галлюцинации и бред, ключевые особенности шизофрении, у мышей и крыс. Тем не менее эти новые данные говорят о возможных механизмах, которые могут хотя бы частично объяснять связь между каннабисом и развитием шизофрении.
Ангельская пыль, особый К, и экстази
Фенциклидин (РСР, или ангельская пыль) был разработан как общий анастетик в конце 1950-х гг. В самом начале его применения было отмечено, что примерно у половины пациентов, получивших анестезию при помощи этого лекарства, развились параноидные симптомы и галлюцинации, которые сохранялись вплоть до 72 часов после применения лекарства. Такие же эффекты могли быть вызваны малыми дозами, которые были недостаточны, чтобы уменьшить уровень сознания. Постоянные нарушения возникали в связи с отклонениями при решении задач. Лекарство было выведено из клинического применения в 1965 г., но в 1960–1970-х гг. злоупотребление этим препаратом встречалось достаточно часто. Сообщали, что интоксикация малыми дозами вызывала восторг, но также возбуждение, галлюцинации, бред, паранойю, спутанность мыслей и некоторые кататонические проявления. Имеются данные о том, что, когда фенциклидин давали пациентам с шизофренией, наблюдались и ухудшались спутанность мыслей, нарушения образа собственного тела, неадекватные эмоциональные реакции.
Хотя некоторые состояния психоза, вызванные интоксикацией от применения фенциклидина, были похожи на наблюдаемые при шизофрении, появилось также много сообщений о спутанном сознании и дезориентации. Фенциклидин оказывал основное действие на рецепторы глутамина (аминокислоты, или строительного материала белков, участвующей в нейротрансмиссии), и этот механизм действия лежит в основе теории PCP/NDMA шизофрении, которая была выдвинута в 1990-х гг. (NDMA является N-метил D-аспартиловой кислотой, еще одним видом аминокислот). Однако этот препарат оказывает влияние на ряд других нейротрансмиттеров, включая ацетилхолин, серотонин, и, вероятно, допамин.
Важны также эффекты кетамина. Это еще один анестетик, структурно связанный с фенциклидином. Он был разработан в 1960-х гг., и, хотя не нашел применения в медицине, применяется в ветеринарной практике. У людей он вызывает эйфорию, ощущение пребывания вне своего тела и в больших дозах явления психоза, включая галлюцинации и бред. Хотя он не является распространенным наркотиком, он входил в список наркотических веществ в 1970-х гг., и тогда он был назван особым К. Это - антагонист рецепторов NMDA. Более широко использовался в 1990-х гг. и все еще используется сейчас экстази, или MDMA (метилен-диокси-метамфетамин). Это - агонист серотонина и допамина, говорят что он вызывает повышенное сочувствие и выражение эмоций. Действие проявляется в раскованности, эйфории, нарушениях восприятия и галлюцинациях при приеме препарата в больших дозах. Как об этом много писали в популярной прессе, его применение в качестве наркотика и во время дискотек иногда приводило к смерти.
Лекарства против психоза
Точные механизмы, при помощи которых лекарства вызывают состояния психоза, пока не известны. Однако уже ясно, что эти лекарства стимулируют допаминовую систему; такие агонисты допамина, как амфетамины, вызывают состояния психоза, более всего похожие на шизофрению. Все это приобрело еще дополнительный интерес, когда было открыто, что лекарства, которые успешно лечат симптомы шизофрении, действуют, блокируя допаминовые рецепторы в мозгу.
В 1950 г. во Франции был синтезирован хлорпромазин. Это лекарство обладало сильными седативными свойствами, вызывая состояние «искусственного освобождения», при котором пациенты оставались в сознании, но демонстрировали явное равнодушие к окружающему миру (а так же у них была понижена температура тела). Лекарство сначала использовали в связи с анестезией, но хирург Лабори рассказал своим коллегам-психиатрам, что хлорпромазин может быть полезен пациентам с психозами. Его предположение подхватили Дили и Деникер, которые ввели хлорпромазин в психиатрическую практику в 1952 г. На основании клинических наблюдений они сделали вывод, что это лекарство действует на пациентов не просто как суперседативное средство, но непосредственно влияет на симптомы психоза. Сначала эта идея не получила широкого распространения. В конце 1950-х гг., однако, широкомасштабные испытания в США показали, что седативные средства (барбитураты) уменьшали симптомы шизофрении не лучше, чем плацебо, в то время как хлорпромазин и другие лекарства того же класса (фенотиазины) показали значительную эффективность.
Сейчас нет сомнения в том, что хлорпромазин и подобные ему лекарства эффективно уменьшают бред, галлюцинации, дезорганизацию мышления, характерные для острых приступов шизофрении. В обзоре данных за первые два десятилетия применения этих лекарств Девис и Гарвер нашли, что в 86 % исследований с контролем хлорпромазин действует эффективнее, чем плацебо. Они отметили также, что во всех 26 испытаниях, в которых давали больше 500 мг в день хлорпромазина, лекарство оказывало явно более выраженный эффект, чем плацебо. Открытие нового класса лекарств, которые уменьшают основные симптомы шизофрении, является огромным успехом.
В начале 1960-х гг. Поль Янссен с коллегами создал новую группу препаратов, бутирофеноны, которые тоже эффективно лечили симптомы психоза. Эти лекарства, как и многие другие, были протестированы на животных. Два из использованных тестов на животных смогли очень хорошо предсказать, какие лекарства будут обладать антипсихотическими свойствами. Когда животным давали амфетамины, они становились слишком активными и делали повторяющиеся движения. Антипсихотические средства блокировали эти эффекты амфетамина. Когда животным давали апоморфин (лекарство, производное от опиата морфина), они также становились слишком активными, у них была тенденция к рвоте. Антипсихотические лекарства тоже блокируют эти эффекты. И амфетамины, и апоморфин действуют путем стимуляции допаминовой системы в мозге. Поэтому эти наблюдения свидетельствуют, что эффекты новых антипсихотических лекарств связаны с их способностью уменьшать активность допаминовой системы.
Эффекты антипсихотических лекарств
Существует много разных видов антипсихотических лекарств, но у всех них есть общая особенность - они блокируют допаминовые рецепторы. Антипсихотические лекарства проникают в допаминовые рецепторы (или связываются с ними), не стимулируя их. Таким образом, они не дают допаминам стимулировать эти рецепторы. Уменьшая стимуляцию допаминовой системы, антипсихотические лекарства устраняют галлюцинации и бред, которые возникают у тех, кто принимает много амфетаминов. Эти лекарства также уменьшают тяжесть галлюцинаций и бреда у большинства больных шизофренией.
Другие ключи к пониманию были получены при обследовании пациентов. Клиницисты наблюдали, что антипсихотические препараты, которые уменьшали симптомы шизофрении, также вызывали беспорядочность движений, негибкость и заторможенность, которые напоминали затруднения при болезни Паркинсона. К этому времени было известно из работ Хорникевича, что количество допамина было значительно уменьшено в мозге пациентов, которые умерли от болезни Паркинсона. Таким образом, причиной симптомов болезни Паркинсона могла быть недостаточность допаминовой системы. В 1963 г. Карлссон и Линдквист предположили, что фенотиазины, такие как хлорпромазин, могут действовать специфически, блокируя допаминовые рецепторы в мозге. Арвид Карлссон в течение многих лет проводил серии экспериментов о роли допамина в мозге и в 2000 г. получил Нобелевскую премию за эту работу.
11. Клиническая эффективность антипсихотических лекарств зависит от их способности блокировать допаминовые рецепторы. Чем меньше концентрация лекарства, которая подавляет (ингибирует) высвобождение допамина на 50 % (ИК50 %), тем меньше эффективная, действующая клиническая доза. Рисунок из работы Симана и др. 1976.
На основании способности допаминового агониста амфетамина вызывать психоз и того факта, что антипсихотические средства блокируют допаминергическую трансмиссию, была выдвинута «допаминовая гипотеза», то есть гипотеза о том, что причиной некоторых симптомов шизофрении является избыток допамина в мозге. Эту гипотезу интенсивно проверяли в 1970-х гг., и было обнаружено много данных, подтверждающих ее (хотя связанных с разными обстоятельствами). Было обнаружено, что существует не менее пяти допаминовых рецепторов. Клиническая эффективность антипсихотических лекарств при лечении симптомов шизофрении прямо связана со способностью блокировать только один из них, называемый рецептором D 2 . В течение 1970–1980-х гг. преобладала точка зрения, что блокада рецептора D 2 была основой антипсихотического действия, и фармацевтические компании сосредоточили свои усилия на выпуске все более чистых препаратов, блокирующих рецепторы D 2 Однако эти усилия не позволили получить лекарство с более выраженным антипсихотическим действием.
Нетипичные антипсихотические средства
В 1988 г. Джон Кейн с коллегами опубликовали исследование клозапина. Это лекарство является относительно слабым блокатором D 2 , но имеет широкий спектр фармакологических действий. Оно было введено в практику за много лет до того, но запрещено к применению во многих странах мира в 1976 г. из-за того, что иногда давало серьезные побочные действия на клетки крови лейкоциты. Кейн с коллегами показали, что клозапин имел гораздо более значительные преимущества в воздействии на симптомы психоза, чем хлорпромазин, при применении у пациентов с шизофренией, когда ее симптомы трудно поддавались лечению.
Большой проблемой при применении антипсихотических препаратов являются их неприятные побочные действия, которые похожи на расстройства движения и мышления, связанные с болезнью Паркинсона. Клозапин как будто имеет меньше побочных действий, в то же время оказывая не меньшее действие на симптомы психоза, чем более старые антипсихотические средства, например хлорпромазин. Это наблюдение свидетельствует, что побочные действия на движение не являются неизбежным последствием антипсихотического действия. Возникает возможность найти новые лекарства с сильным антипсихотическим действием, но с меньшими побочными действиями. Поскольку точный механизм действия антипсихотических лекарств остается тайной, можно выбрать стратегию изучения лекарств, которые похожи на клозапин.
Клозапин является лекарством со сложными фармакологическими свойствами. Пока неизвестно, какой именно из известных механизмов, если вообще он относится к ним, лежит в основе эффекта при лечении устойчивых к лекарствам больных шизофренией. Тем не менее при его внедрении фармацевтические компании прикладывают много усилий к разработке лекарств, которые имеют свойство клозапина блокировать рецепторы D 2 и также блокировать серотониновые рецепторы (5-НТ 2а). Эти лекарства называют «атипичными» антипсихотическими средствами. Вообще это означает, что они, как и клозапин, обладают антипсихотическим действием без тяжелых побочных эффектов. Однако нет данных о том, что какое-либо из новых «атипичных» средств в чем-либо лучше, чем клозапин, в отношении лечения шизофрении.
Капур и Ремингтон предположили, что антипсихотическое действие клозапина и других «атипичных» антипсихотических препаратов не затрагивает действие серотонина или других нейротрансмиттеров, но только допаминовую систему, и в частности рецепторы D 2 . Они предположили, что необычные эффекты этих лекарств происходят от «быстрого отхода» (быстрой диссоциации, отсоединения) от рецептора D 2 . Это означает, что антипсихотическим действием могут обладать вещества без видимых моторных (двигательных) побочных действий. Другими словами, по мнению Капура и Ремингтона, все антипсихотические препараты блокируют допаминовые рецепторы D 2 , но некоторые диссоциируют с этих рецепторов более быстро, чем другие. Чем быстрее диссоциация, тем меньше моторных побочных действий. Влияние на другие нейротрансмиттерные системы не необходимо и не достаточно. Это предположение является воскрешением допаминовой гипотезы действия антипсихотических лекарств, и если оно правильно, то открывает новые пути улучшения нашего понимания механизма лечения и разработки улучшенных лекарств.
Допамин и шизофрения
Значение антипсихотических лекарств в лечении бреда и галлюцинаций установлено без всяких сомнений, как и их эффективность при использовании для поддерживающего лечения и предупреждения рецидива, но все эти данные касаются положительных симптомов. У нас нет таких же ключей через нейротрансмиттеры к отрицательным симптомам, или симптомам дефицита. Хотя именно эти симптомы могут нанести огромный вред, как это четко описано молодым человеком, которого мы цитировали в начале главы 1.
В то время как успешное лечение положительных симптомов как будто зависит от блокирования допаминовых рецепторов, нет таких же прямых доказательств того, что симптомы шизофрении наблюдаются благодаря избытку допамина в мозге. Большое количество исследований не смогло дать доказательств того, что в мозге больных шизофренией имеется повышенный обмен допамина. Исследование мозга после смерти выявило повышение плотности допаминовых рецепторов D 2 в мозге людей, которые страдали при жизни шизофренией. Но неясно, было ли это вызвано болезнью или лечением антипсихотическими лекарствами. На этот вопрос можно ответить только после изучения мозга пациентов, которые никогда не лечились антипсихотическими препаратами. В результате эта задача, возможно, все равно никогда не будет решена. Значение антипсихотических лекарств в лечении шизофрении хорошо установлено, и можно считать неэтичным не лечить больных шизофренией этими лекарствами. Конечно, в мире есть места, где люди с шизофренией не имеют возможности получать лечение лекарствами, но в этих местах нет возможности провести необходимые патолого-анатомические исследования после смерти больных.
Однако допаминовые рецепторы могут быть оценены, пока пациенты еще живы, при помощи позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ). Это метод сканирования, использующий радиоактивные вещества для получения трехмерных изображений, на которых видна химическая активность тканей. Такая работа проводится сейчас в США и Европе, но результаты иногда бывают противоречивы. В некоторых исследованиях нашли изменения рецепторов D 2 при шизофрении, в других не обнаружено разницы между пациентами и контролем. Вероятно, правильно будет сказать, что при шизофрении имеются какие-то нарушения допаминовой системы, но это нельзя пока полностью отнести с большой точностью только за счет аномалий рецептора D 2 .
Удивительная способность некоторых препаратов вызывать или подавлять психотические галлюцинации и бред является доказательством того, что эти ощущения могут быть вызваны изменениями в функции мозга. Мы находимся фантастически близко к открытию природы этих изменений, но пока от нас ускользают важные детали.
Из книги Чеснок – целебная приправа автора Нина Анатольевна БашкирцеваГлава 4 Домашние лекарства из чеснока В лечебных и профилактических целях лучше принимать свежий чеснок. Причем обратите внимание на то, что чеснок, который долго лежит в холодильнике, со временем теряет свои полезные свойства. А термическая обработка практически
Из книги Аюрведа для начинающих. Древнейшая наука самоисцеления и долголетия автора Васант Лад Из книги Принципы и сущность гомеопатического метода лечения автора К. ИвановаГЛАВА VI ГОМЕОПАТИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЧАСТО ВСТРЕЧАЮЩИХСЯ ЗАБОЛЕВАНИЯХ БОЛЕЗНИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ Ревматизм. Ревмокардит: аконитум, бриония, рус токсикодеидрон, арника, феррум фосфорикум, фосфор, кроталюс (лахезис).Полиартрит: аконитум,
Из книги Прогнозирующая гомеопатия Часть 1 Теория подавления автора Прафулл ВиджейкарГлава 5 Анализ действия лекарства на повторном приеме В нашей ежедневной врачебной практике мы часто оказываемся в затруднительном положении. Симптомы, на которые жалуется пациент, исчезают в одной системе, чтобы сразу же появиться в другой. Ключом к определению успеха
Из книги Гомеопатия автора Томас Пабло ПаскероГлава 2 КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ И ВЫБОР ЛЕКАРСТВА (1943) Самым важным моментом в клинической практике врача является тот, когда гомеопат видит пациента во второй раз и решает вопрос дальнейшей тактики. Оценив информацию, предоставленную пациентом, врач должен не только убедиться
Из книги Ваше тело просит воды автора Ферейдун БатмангхелиджГлава 11 Выбор гомеопатического лекарства (1960) Чтобы точно распознать уникальный, характерный синдром пациента и сделать первое назначение, требуются детальный анализ и понимание истории всей его жизни. Уникальный, характерный синдром пациента состоит из психических
Из книги Психиатрия. Руководство для врачей автора Борис Дмитриевич ЦыганковГлава 35 ЛИЧНОСТЬ ЛЕКАРСТВА (1947) Sulphur, Lycopodium, Calcarea carbonicaТщательное изучение пациента, а также понимание типов личности отдельных лекарств путем повторного и систематического изучения всех их сторон - главная цель гомеопатии.Личность - это сочетание психологических и
Из книги Ключи к здоровью автора Ирина ГамлешкоГлава 1. Почему лекарства не лечат болезнь Современные медицинские работники не осознают важнейшей роли воды для человеческого организма.Лекарства - не более чем паллиатив. Они не предназначены для лечения заболеваний.В этой книге мы обсудим значение воды для организма
Из книги Лечебное питание при болезнях позвоночника и суставов автора Анжела Валерьевна ЕвдокимоваГлава 20 ШИЗОФРЕНИЯ Шизофрения (от греч. schizo - расщепляю, phren - ум, душа) - прогрессирующее (прогредиентное) эндогенное психическое заболевание, для которого характерны утрата единства психических функций, нарушение мышления, обеднение эмоциональной сферы
Из книги Лечение ферментами и соками по Болотову автора Глеб ПогожевГлава 45 Лекарства. Из пушки по воробьям По мнению авторитетных ученых, лечение большинством современных лекарственных препаратов можно сравнить со стрельбой из пушки по воробьям. Американцы в этом случае говорят: «Залить водой весь небоскреб, чтобы потушить пожар в
Из книги Шизофрения автора Крис ФритГлава 4 Лекарства и БАД
Из книги Чайный и тибетский гриб: лечение и очищение автора Геннадий ГарбузовГлава 7 Ягодные соки – вкусные лекарства Арбузный сокЭтим соком можно утолить жажду и полечиться. Только не покупайте арбузы раньше августа.Почему арбузный сок лечит? Всем известно, что арбузный сок обладает прекрасным мочегонным действием. Благодаря
Из книги Чувствуй себя хорошо! Лечение правильным питанием автора Адель ДэвисГлава 1 Как протекает шизофрения Шизофрения - термин, применяемый для обозначения тяжелой формы умственного расстройства. Он встречается во всех странах и культурах, и гораздо чаще, чем вы, может быть, думаете. По грубой оценке, примерно 1 человек из 100 может страдать этим
Из книги Питание для мозга. Эффективная пошаговая методика для усиления эффективности работы мозга и укрепления памяти автора Нил БарнардГлава 7 Грибы-лекарства и грибные закваски Кто такие зооглеиВ самом конце книги я решил-таки пролить свет на истинную природу лечебных грибов. Дело в том, что их нельзя назвать грибами в прямом смысле этого слова. Изучением их природы ученые занимаются давно. Самое
Из книги автораГлава 3. Лекарства увеличивают потребность в питательных веществах Одна знакомая недавно заметила: «Конечно, я знаю ваше отношение к лекарствам». «Знает ли она?» - подумала я, уверенная, что она не знает, что я приму аспирин от головной боли быстрее, чем кто-либо. Боль -
Из книги автораГлава 9 Лекарства и заболевания, влияющие на работу памяти Ранним морозным утром одинокий мужчина выходит из больницы, где ему только что сделали колоноскопию. «Доктор сказал, что со мной все в порядке, – обнадеживающе поведал он своей жене, которая ждала его в