Один комментарий к заметке «Как проводятся клинические испытания лекарств и что такое конечные точки. Этические проблемы проведения экспериментов на человеке и животных Клинические испытания лекарств
Очень негативно? Ведь некоторые средства действительно помогают. Недостаток народных средств в том, что эффективность большинства из них не проверяется строгими научными методами, поэтому всегда остается большой риск ошибки. А ведь есть еще эффект «плацебо » - самовнушения, когда пациент убеждает себя, что лекарство действительно помогает, хотя оно может быть обычной водой из-под крана.
В прошлый раз я рассказал, какими бывают клинические исследования лекарств , а сегодня уделю основное внимание технике их проведения и оценке результатов.
Что такое протокол GCP
В отношении производства лекарств существует международный стандарт GMP (good manufacturing practise - хорошая производственная практика), а для клинических испытаний лекарств был создан стандарт GCP (good clinical practise - хорошая клиническая практика).
Каждый больной, принимающий участие в испытаниях, должен дать письменное согласие на лечение с возможным применением плацебо. Платят ли ему? Обычно нет. Пациент просто получает бесплатное лечение. Протокол исследований нового препарата должен быть обязательно одобрен Этическим комитетом каждого лечебного учреждения, в котором проводятся испытания. Зачем это надо? Здесь тонкая грань. Врач не имеет права применять плацебо у тяжелобольных, если это может закончиться трагически (например, в случае аппендицита врач обязан назначить пациенту операцию, хотя никаких сравнительных клинических исследований насчет пользы таких операций не было, а были только наблюдения хирургов, что без операции пациенты умирали). В случае развития угрожающих осложнений прием плацебо должен быть немедленно прекращен. Если пациент на любом сроке прекратил прием назначенного препарата, то он выбывает из исследования.
На каждого больного заполняется отчет в виде отдельной карты CRF (case report form), включающей оригинал и 2 копии, одна из которых остается в учреждении здравоохранения и хранится 15 лет.
Каждый исследователь должен предоставить подробную информацию о себе и обязан сразу же информировать фирму-заказчика о любых выявленных серьезных побочных эффектах. Некоторые исследования были остановлены досрочно , когда исследователи получили убедительные данные о неблагоприятных результатах лечения (например, значительный рост смертности в опытной группе). Но также бывает, что клинические испытания приостанавливаются досрочно, если выявляется огромное преимущество нового препарата или метода лечения.
Конечные точки
Чтобы оценить результаты исследования, нужно выбрать определенные параметры, которые будут оцениваться. Параметры сортируются в порядке уменьшения значимости (первичные, вторичные и третичные конечные точки).
Первичные («твердые») конечные точки - это параметры, связанные с жизнью больных и развитием угрожающих жизни осложнений. Оценивается организм в целом. Примеры:
- общая смертность,
- частота развития фатального инфаркта миокарда, инсульта , фибрилляции желудочков и т.д.
Вторичные и третичные точки называют еще «мягкими » и «суррогатными ».
Вторичные конечные точки отражают состояние одной-двух систем организма:
- улучшение качества жизни из-за облегчения симптомов заболевания (например, снижение частоты приступов стенокардии),
- частота нефатального (несмертельного) инфаркта миокарда,
- снижение заболеваемости нелетальными болезнями (например, пароксизм мерцательной аритмии).
Третичные конечные точки отражают изменения отдельных параметров, например, уровня холестерина или артериального давления.
При оценке нового лекарственного средства всегда следует в первую очередь опираться на «твердые» (первичные) конечные точки. Оценка только «мягких» точек может привести к серьезным ошибкам. Наверно, поэтому точки и называют суррогатными? Примеры:
- сердечные гликозиды при хронической сердечной недостаточности повышают силу сокращений миокарда (третичная точка), уменьшают частоту госпитализаций и улучшают качество жизни (вторичные точки), но не приводят к уменьшению общей смертности (первичная точка) из-за повышенной частоты развития фатальных аритмий (тоже первичная точка);
- при СПИДе назначение некоторых препаратов, повышающих содержание T-хелперов (третичная конечная точка), не приводило к уменьшению смертности (первичной точки). Для сведения: T-хелперы - разновидность лимфоцитов, которые поражаются ВИЧ.
Мега-исследования
Чем больше качественных исследований проведено, тем достовернее результаты.
Мега-исследования (от mega - огромный) - это исследования новых лекарств более чем на 10 тысяч больных. На малых группах больных результаты не столь достоверны, поскольку в малых группах:
- трудно отличить положительный результат от лечения от спонтанных ремиссий болезни,
- трудно добиться однородности групп,
- трудно выявлять небольшие положительные сдвиги в лечении и дальнейшем прогнозе,
- трудно выявлять редкие побочные эффекты.
Иногда статистически достоверные данные мега-исследования о пользе нового препарата обусловлены наличием среди большого числа пациентов небольшой группы высокочувствительных к лечению больных. Остальным новый препарат особой пользы не приносит. Таких высокочувствительных к лечению больных нужно выявлять - т.к. максимальную пользу новый препарат принесет только им.
Схема неоднородной модели исследования
Мета-анализ
Мета-анализ (греч. meta - через) - объединение результатов нескольких контролируемых исследований по одной теме. С увеличением числа анализируемых испытаний можно обнаружить новые положительные и отрицательные эффекты лечения, не заметные в отдельных исследованиях. Мета-анализы (мета-обзоры) на сегодняшний день являются наиболее важными и ценными, потому что исследователи анализируют качество многих клинических исследований по данной теме, часть по разным причинам отбраковывают, а по оставшимся делают выводы.
Как вы должны знать к этому моменту, при чтении результатов любых исследований важно оценивать в первую очередь первичные конечные точки. Например, два мета-анализа выявили положительный антиаритмический эффект лидокаина при инфаркте миокарда, а один мета-анализ - отрицательный. Чему верить? Рекомендовать лидокаин всем подряд при инфаркте миокарда? А вот и нет, поскольку первые два мета-анализа были посвящены влиянию лидокаина на аритмии (т.е. оценке вторичных конечных точек), а третий - влиянию лидокаина на выживаемость при инфаркте миокарда (первичная конечная точка). Таким образом, лидокаин успешно подавлял аритмии, но в то же время увеличивал смертность больных.
Недостатки мета-анализов
Мета-анализы не заменяют мега-исследования и в некоторых случаях могут даже противоречить последним. Мета-анализы могут оказаться неубедительными в следующих случаях:
- если в мета-анализе дается обобщенное заключение, хотя в исследованиях участвовали неоднородные группы больных. Или же лечение начиналось в разные сроки и разными дозами препаратов;
- если эффективность лечения сравнивается в одних группах с плацебо, а в других - с известным эффективным препаратом сравнения, но вывод делается общий. Или не учитывается характер сопутствующей терапии;
- в случаях некачественной рандомизации (разделение по группам было проведено недостаточно случайно).
Результаты мета-анализов помогают врачу выбирать лечение, но они не могут быть универсальными (на все случаи жизни) и не способны заменить клинический опыт врача.
Уровни доказательности
Чтобы различать, насколько сильно можно доверять рекомендациям, были придуманы градации (А, Б, В) и уровни доказательств (1, 2, 3, 4, 5). Я собирался дать здесь эту классификацию, но при более подробном рассмотрении выяснил, что все имеющиеся у меня классификации отличались в мелочах, поскольку принимались разными организациями. По этой причине просто привожу один из примеров:
Так выглядит пример классификации уровней доказательности и градаций рекомендаций
В порядке убывания достоверности различные виды исследований располагаются в следующем порядке (источник - Шведский совет по методологии оценки в здравоохранении):
- рандомизированное контролируемое испытание (т.е. наличие опытной и контрольной группы с рандомизацией),
- нерандомизированное контролируемое исследование с одновременным контролем,
- нерандомизированное контролируемое исследование с историческим контролем,
- исследование типа «случай-контроль»,
- перекрестное контролируемое исследование, поперечное исследование,
- результаты наблюдений (открытое нерандомизированное исследование без группы),
- описание отдельных случаев.
Как анализировать результаты исследований
Все полученные в клиническом исследовании результаты обрабатываются с помощью методов математической статистики . Формулы и принципы расчетов довольно сложные, практическому врачу знать их точно ни к чему, а в медвузе на лечебном факультете с ними знакомятся на двух занятиях по физике на 1-м курсе и используют на социальной гигиене (организации здравоохранения) на 6-м курсе. Все расчеты организаторы клинических испытаний проводят самостоятельно с использованием пакетов статистических программ.
1) Статистическую достоверность. В медицине какая-либо величина считается статистически достоверной , если она определена с вероятностью 95% или больше. Этот позволяет исключить случайные воздействия на итоговый результат.
Если вероятность оказалась меньше 95%, то нужно увеличивать число анализируемых случаев. Если увеличение выборки не помогает, то надо признать, что достоверного результата в данном случае добиться трудно.
2) Вероятность ошибки . Параметр, обозначаемый латинской буквой p (p-value).
p - вероятность ошибки в получении достоверного результата. Считается в долях от единицы. Чтобы перевести в проценты, нужно умножить на 100. В отчетах о клинических испытаниях чаще упоминаются три общепринятых значения p :
- p > 0.05 - НЕ является статически значимым (то есть вероятность ошибки больше 5%),
- p < 0.05 - является статистически значимым (вероятность ошибки 5% и меньше),
- p < 0.01 - высокая статистическая значимость (вероятность ошибки не выше 1%).
Теперь вы в состоянии понять большую часть выводов в публикациях научных медицинских журналов. Потренируйтесь:
Проведено мультицентровое рандомизированное проспективное открытое исследование со слепой оценкой конечных точек. ... Получено достоверное снижение индекса чувствительности к инсулину через 16 недель лечения по сравнению с исходными значениями как в группе моксонидина (р = 0,02), так и в группе метформина (р = 0,03). Не выявлено достоверных различий по этому показателю между исследуемыми группами (р = 0,92).
Появлению каждого лекарственного средства на рынке предшествует сложный и длительный процесс. Вновь
синтезированная молекула станет медицинским препаратом не ранее чем официальные инстанции разрешат его
использование для лечения конкретного заболевания у определенной группы пациентов. Такое решение может быть принято
только на основании анализа достаточного объема информации об эффективности и безопасности нового лекарственного
средства. Правила Food and Drug Administration (США) требуют, чтобы для каждого нового препарата были проведены и
успешно завершены как минимум два базовых клинических исследования (pivotal studies) его эффективности и
безопасности. Помимо результатов этих исследований должна быть представлена и другая информация - например,
химические свойства, особенности производства, токсикологические данные и т.д. Но основной упор делается именно на
анализ эффективности и безопасности. Почему же тогда каждая новая заявка на регистрацию препарата в США (New Drug
Application) включает не 2, а в среднем от 8 до 12 базовых исследований эффективности и безопасности? И почему, несмотря
на огромную проделанную работу, значительное число заявок на регистрацию все-таки отклоняется? Ответ прост:
неадекватно спланированные клинические исследования на самых ранних стадиях привели к неправильной постановке задач
для последующих базовых испытаний, неадекватному выбору групп пациентов, режимов дозирования и т.д. Возможно,
фармацевтической компании пришлось повторять некоторые исследования. Поэтому крайне важно грамотно спланировать
всю программу клинических исследований новой молекулы. Ошибки при разработке схем исследований на ранних фазах
приведут к неправильным выводам и многократно умножатся при проведении клинических испытаний более поздних фаз,
Во-первых, не следует забывать о том, что применению препарата у человека предшествует огромное число
токсикологических, фармакокинетических и фармакодинамических исследований на животных. Качество и полнота этих
исследований в неменьшей степени определяют дальнейшую судьбу молекулы. Поэтому все вышесказанное о
необходимости тщательного планирования программы клинических испытаний в полной мере относится и к доклиническим
исследованиям. Во-вторых, в этой статье мы говорим только о правильном планировании исследований. Не меньшее, а
может быть и большее значение имеет грамотное выполнение самого клинического испытания, следование требованиям
протокола, корректность и честность при сборе и анализе данных.
Фазы клинических испытаний
Обычно лекарственное средство проходит четыре фазы клинических испытаний; вторая фаза делится на фазы IIa и IIb, а
внутри третьей фазы выделяют фазу IIIb.
Фаза I. Первый опыт применения нового активного вещества у человека. Чаще всего, исследования начинаются у
добровольцев (взрослые здоровые мужчины). Главная цель исследований - решить, стоит ли продолжать работу над новым
препаратом и, если удастся, установить дозы, которые впоследствии будут использованы во время II фазы испытаний. В ходе
I фазы исследователи получают предварительные данные о безопасности препарата и делают первое описание его
фармакокинетики и фармакодинамики у человека. Исследования первой фазы - это широкий спектр медицинских
экспериментов. Они обычно продолжаются и тогда, когда уже начата II, а иногда и III фаза испытаний (обычно все
фармакокинетические исследования относят к I фазе).
В ходе испытаний I фазы исследуют:
1. Безопасность, переносимость, фармакокинетику (ФК) и фармакодинамику (ФД) одной дозы (в том числе определение
максимально переносимой дозы).
2. Безопасность, переносимость, ФК и ФД множественных доз.
3. Биодоступность.
4. Пропорциональную ФК и ФД одной дозы и множественных доз при различных путях введения.
5. Метаболизм лекарственного средства и его взаимосвязь с массой тела.
6. Влияние возраста, пола, пищи, функции печени и почек на ФК и ФД одной дозы и множественных доз.
7. Лекарственные взаимодействия.
Исследования I фазы имеют общие особенности:
1. Они проходят с участием небольшого числа добровольцев; в среднем от 4 до 24 человек (до 80 человек в течение всей I
фазы).
2. Каждое из исследований проводится в одном центре.
3. Каждое исследование длится несколько дней, максимум несколько недель.
4. Тщательно контролируются медицинским персоналом; обычно добровольцы находятся под наблюдением 24 ч в сутки.
Иногда повышенная токсичность препарата (например, для лечения рака или СПИДа) делает проведение таких
исследований у здоровых добровольцев неэтичным. Тогда они проводятся с участием пациентов, страдающих
соответствующим заболеванием. Обычно эти нетерапевтические исследования проходят в специализированных учреждениях.
Фаза IIa. Обычно это первый опыт применения у пациентов с заболеванием, для лечения которого предполагается
использовать препарат. Иногда подобные исследования называют пилотными (pilot), так как полученные результаты
обеспечивают оптимальное планирование более обширных и дорогих базовых (pivotal) исследований IIb фазы. В ходе IIa
фазы необходимо убедиться в активности исследуемого вещества, оценить краткосрочную безопасность, установить
популяцию пациентов, режим дозирования, выяснить зависимость эффекта от дозы, определить критерии оценки
эффективности и т.д. Испытания проводятся на ограниченном числе пациентов (100-300), за которыми осуществляется
тщательное наблюдение, иногда в стационаре.
Фаза IIb. Более обширные исследования у пациентов с заболеванием, которое является основным предполагаемым
показанием к назначению лекарственного средства (для лечения, диагностики или профилактики). Главная цель - доказать
эффективность и безопасность нового препарата. Результаты базовых исследований служат основой для планирования
исследований III фазы и в значительной степени влияют на решение о регистрации препарата. Многие считают исследования
II фазы наиболее важным моментом в создании нового лекарства.
Фаза III. Многоцентровые испытания с участием больших (и, по возможности, разнообразных) групп пациентов (в
среднем, 1000-3000 человек). В последнее время появился термин "мегаисследования" (megatrials), в которых могут
принимать участие свыше 10000 пациентов. Исследования III фазы проводят с целью получения дополнительных данных о
безопасности и эффективности различных форм препарата. В ходе III фазы изучают характер наиболее частых нежелательных
реакций, клинически значимые лекарственные взаимодействия, влияние возраста, сопутствующих состояний и т.д. Обычно
клинические испытания этой фазы являются двойными слепыми контролируемыми рандомизированными исследованиями.
Условия исследований максимально приближены к нормальным условиям применения препарата. Данные, полученные в
клинических испытаниях III фазы, являются основой для создания инструкции по применению препарата и важным фактором
для принятия официальными инстанциями решения о регистрации лекарственного средства и возможности его
медицинского использования. Выделяют IIIb фазу клинических испытаний, к которой относят исследования, проходящие в
период от подачи материалов для регистрации препарата в официальные инстанции до момента регистрации и получения
разрешения на медицинское применение. Они проводятся для того, чтобы получить некоторые дополнительные сведения о
препарате, оценить качество жизни, положение будущего препарата на рынке и т.д.
Фаза IV. Исследования проводятся после начала продажи препарата с целью получить более подробную информацию о
безопасности и эффективности, различных лекарственных формах и дозах, длительном применении в различных группах
пациентов и при различных факторах риска и т.д., и, таким образом, более полно оценить стратегию применения
лекарственного средства. В исследованиях принимает участие большое число пациентов, что позволяет выявить ранее
неизвестные и редко встречающиеся нежелательные явления. Существует понятие постмаркетингового наблюдения
(postmarketing surveillance); эти неэкспериментальные исследования-наблюдения иногда относят к V фазе клинических
испытаний. После регистрации препарата клинические испытания, целью которых является изучение новых,
незарегистрированных показаний, методов применения или комбинаций, рассматриваются как испытания нового
лекарственного средства, т.е. считаются исследованиями ранних фаз.
Дизайн исследования
Дизайн - это схема, шаблон, общий план исследования, его организационный каркас. Если мы представим исследование
как реку, текущую в долине, то дизайн будет описывать, куда предстоит течь потоку, определяет, будет его путь прямым или
извилистым, где единое русло разобьется на рукава и соединится вновь, где вода уйдет под землю, а затем появится на
поверхности, и точку, которую можно достичь. Ни один из видов дизайна a priori не имеет преимуществ перед другими. Все
зависит от задач конкретного исследования. Правильный выбор дизайна определяет успех испытания.
Наблюдение и эксперимент. В исследовании-наблюдении исследователь не вмешивается в события, как бы со стороны
анализирует их естественное течение. Например, выбирают две группы людей, одна из которых имеет факторы риска, а
другая нет. В течение определенного времени, без всякого вмешательства, оценивают частоту возникновения сердечно-
сосудистых заболеваний в той и другой группе. В эксперименте исследователь активно вмешивается в события, например,
назначает определенное лечение двум группам пациентов и анализирует результаты. Большинство клинических испытаний
являются экспериментальными.
Ретроспективные и проспективные исследования. В ретроспективных исследованиях оценивают уже происшедшие
события. Например, выбирают истории болезни пациентов, перенесших инфаркт, выделяют группы получавших и не
получавших какой-либо препарат, и анализируют смертность в двух группах. В проспективных исследованиях вначале
составляется план исследования и порядок сбора и обработки данных, а затем проводится исследование и анализируются
наступающие события. Например, принимается решение отбирать подходящих больных с инфарктом миокарда и части из
них назначать новый препарат, а затем сравнить смертность между группами пациентов, получавших и не получавших
лечение. Сегодня почти все клинические испытания являются проспективными. Ретроспективное исследование следует
проводить только в том случае, если невозможно проспективное. Это связано с тем, что слишком много факторов может
негативно влиять на достоверность результатов ретроспективного исследования: отсутствие систематизированного, заранее
спланированного подхода к распределению пациентов между группами; возможная зависимость исхода в конкретном случае
от дополнительных факторов, о которых уже невозможно узнать; очень трудно проверить, корректно ли выполнялись в свое
время обследования у пациента, и т.д. Поэтому, несмотря на большую стоимость, продолжительность и сложность,
исследования должны быть проспективными - это плата за достоверность и качество получаемых данных.
Исследования методом "поперечного среза" (cross-sectional studies) и продленные исследования (longitudinal studies). В
исследованиях "поперечного среза" каждого участника обследуют один раз. Например, выбирают пациентов с фактором
риска и анализируют, у какого числа из них имеется интересующее заболевание. Типичные примеры "поперечного среза" -
различные опросники. Исследование здоровья и питания (Health and Nutrition Examination Survey), проведенное в США в 1973
г., долгие годы являлось основой для различных анализов - от распространенности гипертонической болезни до дневного
потребления жиров. В продленных исследованиях участников обследуют более одного раза, т.е. наблюдают на протяжении
определенного периода времени. Большинство клинических испытаний относятся к продленным исследованиям и иногда
длятся много лет. Классический пример - знаменитое Фрамингемское исследование.
Несравнительные и сравнительные исследования. В несравнительных клинических испытаниях исследуемое лечение ни с
чем не сравнивается. При этом используют либо методы описательной статистики, констатирующие наблюдения (например,
"в конце лечения исследуемым препаратом нормализация АД произошла у X пациентов из общего числа Y включенных в
исследование, что составляет Z% от Y), либо анализируют динамику какого-либо критерия в одной группе пациентов
(например, "в начале лечения исследуемым препаратом среднее значение диастолического АД составляло X мм рт. ст., в
конце лечения - Y мм рт. ст.; снижение АД было достоверным с вероятностью p
Контролируемые исследования. В широком смысле, это исследования, проводимые в точном соответствии с тщательно
спланированным протоколом и под контролем монитора, этического комитета и официальных инстанций. В контексте
данной статьи большее значение имеет другое, "узкое", значение, в соответствии с которым исследование называют
контролируемым, когда исследуемый препарат сравнивают с контролем (лечением с уже известной эффективностью и
переносимостью). Например, сравнение двух ранее не исследованных доз нового препарата в двух параллельных группах
нельзя в этом смысле отнести к контролируемым исследованиям, так как неизвестны эффективность и переносимость обоих
методов лечения, а сравнение более высокой дозы препарата с дозой, уже хорошо исследованной у этой группы пациентов,
можно. Кроме того, бывают плацебоконтролируемые исследования (см. далее).
Одна, две и более групп пациентов. В исследовании с одной группой пациентов все участники получают одну и ту же
терапию. Если установлены критерии для изменения терапии при определенных условиях, то в конце исследования одна
группа может оказаться разбитой на две и более. Для исследований с участием двух групп пациентов наиболее
распространены параллельный и перекрестный дизайны. В параллельном исследовании одна группа пациентов от начала и
до конца исследования получает одну терапию, а вторая группа - другую. При перекрестном исследовании каждая группа
получает в разное время оба вида терапии, например, первая группа пациентов вначале получает препарат А, затем препарат
В, а вторая группа - вначале препарат В, затем препарат А.
Преимущества параллельного дизайна перед перекрестным: 1. Параллельное исследование можно закончить быстрее, так
как в каждой группе будет всего один период лечения. 2. Качество данных параллельного исследования более "устойчиво" к
нарушениям протокола, например, к пропускам пациентами визитов, их выбыванию из испытания и т.д. 3. Перекрестный
дизайн может быть использован только у пациентов со стабильным длительным течением заболевания, так как их состояние
должно быть примерно одинаковым перед началом обоих периодов лечения. 4. При параллельном исследовании отсутствует
влияние предшествующей терапии (carryover effect), когда лечение первым препаратом влияет на результаты лечения
вторым.
Недостатки параллельного дизайна по сравнению с перекрестным: 1. Для проведения параллельного исследования требуется
большее число пациентов. 2. Параллельный дизайн предполагает большую вариабельность данных, так как разные пациенты
получают разную терапию.
Для уменьшения влияния предшествующей терапии в перекрестных исследованиях между периодами лечения
различными препаратами обычно существует отмывочный период (wash-out period). В течение этого периода пациенты не
получают никакой терапии и их состояние приближается к исходному; кроме того, удается избежать возможных
лекарственных взаимодействий между исследуемыми препаратами. Иногда отмывочный период бывает в начале
исследования, чтобы максимально уменьшить эффекты предыдущего лечения, и, реже, в конце исследования. Отмывочный
период в конце исследования вводится для того, чтобы оценить состояние пациента через некоторое время после окончания
приема препарата или избежать взаимодействия между ним и последующим обычным лечением.
Кроме того, существует понятие "вводный период" (run-in period). В течение вводного периода в начале клинического
испытания пациенты могут: 1. Не получать никакого лечения (в этом случае понятие "вводный период" соответствует
понятию "отмывочный период"). 2. Находиться на диете. 3. Принимать плацебо; в конце вводного периода исследователь
проверяет правильность и аккуратность приема препарата пациентом и на основании этого делает вывод, подходит ли он для
продолжения участия в исследовании. 4. Получать активную терапию; при завершении вводного периода в зависимости от
результатов терапии, например, принимается решение о рандомизации пациента в одну из трех групп, одна из которых
должна принимать ту же дозу исследуемого препарата, другая - более высокую либо комбинацию с другим препаратом, а
третья - более низкую.
Отмывочные и вводные периоды, особенно при перекрестном дизайне, значительно удлиняют сроки проведения
исследования, но они необходимы.
Возможность применения не только при стабильно текущих заболеваниях, отсутствие влияния предшествующей терапии,
и, что крайне важно в современной борьбе за рынок, быстрота выполнения, являются большими преимуществами
параллельных исследований. Поэтому большинство проводимых в настоящее время клинических испытаний имеет
параллельный дизайн. Иногда в одном исследовании могут встречаться самые разнообразные комбинации параллельного и
перекрестного дизайнов. Кроме того, существует большое число других дизайнов (парный, последовательный, "игра на
лидера" и т.д.), но они встречаются относительно редко и мы не будем на них останавливаться.
При проведении исследования в трех и более группах наряду с описанными выше схемами иногда используют метод
латинских квадратов, который можно считать разновидностью перекрестного дизайна ("полный перекрестный дизайн"). Он
состоит в том, что число групп равно числу исследуемых препаратов, и каждая группа последовательно получает все
исследуемые препараты.
Контрольные группы. Группу сравнения в сравнительных клинических испытаниях называют контрольной группой.
Контролем может быть:
1. Плацебо.
2. Другое активное лечение.
3. Группа, не получающая никакого лечения.
4. Другая доза того же препарата.
5. Группа, получающая "обычное лечение" (usual care); это лечение строго не оговаривается протоколом; в этом состоит
отличие от группы "другое активное лечение", где сравнительная терапия четко определена протоколом.
6. Сравнение с анамнестическими данными этих же пациентов.
7. Сравнение с анамнестическими данными других пациентов.
Отношение к анамнестическому (историческому) контролю в настоящее время скептическое. B.Spilker в своей книге
"Guide to Clinical Trials" приводит пример, когда в 44 из 56 исследований с историческим контролем исследуемый препарат
имел преимущество перед сравнительной терапией; в то же время, лишь 10 из 50 рандомизированных проспективных
исследований это подтвердили. Еще один пример. Шесть различных видов лечения оценивали с использованием обоих
методов. Исследования с историческим контролем показали, что терапия была эффективна в 84% случаев, а проспективные
рандомизированные исследования тех же методов лечения продемонстрировали их эффективность лишь у 11% пациентов.
Основная причина - невозможность полностью избежать субъективности при подборе исторической группы сравнения, что
приводит к ложным выводам.
Плацебо. Фармацевтический продукт, не содержащий активного начала. Для сравнительных исследований плацебо по
форме, цвету, вкусу, запаху, методике назначения и т.д. полностью имитирует исследуемый препарат. Данные, полученные в
группе плацебо, являются как бы фоном, который обусловлен естественным течением болезни в ходе клинического
испытания без исследуемой терапии. Результаты, полученные в группе активного лечения, оценивают на этом фоне.
Причины, по которым в исследования включают группу плацебо:
1. Контроль психологических аспектов участия в клиническом испытании. Дело в том, что "внутренняя среда"
исследования, в которой находится пациент, отличается от условий применения препарата в обычной практике. Эти отличия,
например, подписание информированного согласия и осознание своего участия в научном исследовании "самого
современного препарата", повышенное внимание медицинского персонала, значительное количество дополнительных
обследований, необходимость часто посещать лечебное учреждение и т.д., влияют на ответ организма пациента на
проводимое лечение.
1. Клинические исследования лекарственных препаратов для медицинского применения, в том числе международные многоцентровые, многоцентровые, пострегистрационные, проводятся в одной или нескольких медицинских организациях в соответствии с правилами надлежащей клинической практики, утвержденными уполномоченным федеральным органом исполнительной власти, соответственно в следующих целях:
1) установление безопасности лекарственных препаратов для здоровых добровольцев и (или) переносимости их здоровыми добровольцами, за исключением таких исследований лекарственных препаратов, произведенных за пределами Российской Федерации;
3) установление безопасности лекарственного препарата и его эффективности для пациентов с определенным заболеванием, профилактической эффективности иммунобиологических лекарственных препаратов для здоровых добровольцев;
4) изучение возможности расширения показаний для медицинского применения и выявления ранее неизвестных побочных действий зарегистрированных лекарственных препаратов.
2. В отношении воспроизведенных лекарственных препаратов для медицинского применения проводятся исследования биоэквивалентности и (или) терапевтической эквивалентности в порядке, установленном уполномоченным федеральным органом исполнительной власти.
3. Организацию проведения клинических исследований лекарственного препарата для медицинского применения вправе осуществлять:
1) разработчик лекарственного препарата или уполномоченное им лицо;
2) образовательные организации высшего образования, организации дополнительного профессионального образования;
(см. текст в предыдущей редакции)
3) научно-исследовательские организации.
4. Клинические исследования лекарственного препарата для медицинского применения проводятся на основании разрешения на проведение клинического исследования лекарственного препарата, выданного уполномоченным федеральным органом исполнительной власти. Уполномоченный федеральный орган исполнительной власти ведет реестр выданных разрешений на проведение клинических исследований лекарственного препарата, содержащий указание на их цель или цели, в установленном этим органом порядке.
(см. текст в предыдущей редакции)
(см. текст в предыдущей редакции)
6. К организации проведения клинических исследований лекарственного препарата для медицинского применения разработчиком лекарственного препарата могут привлекаться юридические лица любой организационно-правовой формы при условии обеспечения соответствия этих исследований требованиям настоящего Федерального закона.
7. Клинические исследования лекарственных препаратов для медицинского применения проводятся в медицинских организациях, аккредитованных уполномоченным федеральным органом исполнительной власти в порядке , установленном Правительством Российской Федерации.
8. Перечень медицинских организаций, имеющих право проводить клинические исследования лекарственных препаратов для медицинского применения, и реестр выданных разрешений на проведение клинических исследований лекарственных препаратов опубликовываются и размещаются уполномоченным федеральным органом исполнительной власти в установленном им порядке на своем официальном сайте в сети "Интернет".
Клиническое исследование (КИ) - это изучение клинических, фармакологических, фармакодинамических свойств исследуемого препарата у человека, включая процессы всасывания, распределения, изменения и выведения, с целью получения научными методами оценок и доказательств эффективности и безопасности лекарственных средств, данных об ожидаемых побочных явлениях и эффектах взаимодействия с другими лекарственными средствами.
Целью КИ лекарственных средств является получение научными методами оценок и доказательств эффективности и безопасности лекарственных средств, данных об ожидаемых побочных эффектах от применения лекарственных средств и эффектах взаимодействия с другими лекарственными средствами.
В процессе КИ новых фармакологических средств выделяют 4 взаимосвязанные фазы:
1. Определяют безопасность лекарственных средств и устанавливают диапазон переносимых доз. Исследование проводят на здоровых мужчинах-добровольцах, в исключительных случаях - на больных.
2. Определяют эффективность и переносимость лекарственных средств. Подбирается минимальная эффективная доза, определяются широта терапевтического действия и поддерживающая доза. Исследование проводят на больных той нозологии, для которой предназначен исследуемый препарат (50-300 лиц).
3. Уточняют эффективность и безопасность препарата, его взаимодействие с другими лекарственными средствами в сравнении со стандартными методами лечения. Исследование проводят на большом числе пациентов (тысячи больных), с привлечением особых групп больных.
4. Пострегистрационные маркетинговые исследования изучают токсические действия препарата при длительном приеме, выявляют редкие побочные эффекты. В исследование могут быть включены разные группы больных - по возрасту, по новым показаниям.
Виды клинических исследований:
Открытое, когда все участники испытаний знают, какой препарат получает больной;
Простое «слепое» - больной не знает, а исследователь знает, какое лечение было назначено;
В двойном «слепом» - ни штат исследователей, ни больной не знают, получает ли он препарат или плацебо;
Тройное «слепое» - ни штат исследователей, ни проверяющий, ни больной не знают, каким препаратом он лечится.
Одной из разновидностей КИ являются исследования на биоэквивалентность. Это основной вид контроля воспроизведенных лекарственных средств, не отличающихся лекарственной формой и содержанием действующих веществ от соответствующих оригиналов. Исследования биоэквивалентности позволяют сделать обоснованные
заключения о качестве сравниваемых препаратов по меньшему объему первичной информации и в более сжатые сроки. Проводятся в основном на здоровых добровольцах.
На территории России осуществляются клинические исследования всех фаз. Большая часть международных клинических исследований и исследований зарубежных лекарственных средств относится к 3-й фазе, а в случае клинических исследований отечественных лекарственных средств значительную их часть составляют исследования 4-й фазы.
В России за последние десять лет сложился специализированный рынок клинических исследований. Он хорошо структурирован, здесь работают высококвалифицированные профессионалы - врачи-исследователи, научные работники, организаторы, менеджеры и др., активно действуют предприятия, строящие свой бизнес на организационных, сервисных, аналитических аспектах проведения КИ, среди них - контрактно-исследовательские организации, центры медицинской статистики.
За период с октября 1998 г. по 1 января 2005 г. были поданы документы с просьбой разрешить 1840 клинических исследований. В 1998-1999 гг. отечественные компании составляли крайне незначительную долю заявителей, но начиная с 2000 г. их роль заметно возросла: в 2001 г. было 42%, в 2002 г. - уже 63% заявителей, в 2003 г. - 45,5%. Среди зарубежных стран-заявителей первенствуют Швейцария, США, Бельгия, Великобритания.
Объектом изучения клинических исследований являются лекарственные средства как отечественного, так и зарубежного производства, область применения которых затрагивает практически все известные разделы медицины. Наибольшее количество лекарственных средств применяется для лечения сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Далее следуют такие области, как психиатрия и неврология, гастроэнтерология, инфекционные болезни.
Одной из тенденций в развитии сектора клинических испытаний в нашей стране следует признать быстрый рост числа КИ на биоэквивалентность препаратов-дженериков. Очевидно, что это вполне соответствует особенностям российского фармацевтического рынка: как известно, он представляет собой рынок воспроизведенных препаратов.
Проведение клинических испытаний в России регулируется Конституцией Российской Федерации, которая гласит, что «... никто не
может быть без добровольного согласия подвергнут медицинским, научным и иным опытам».
Некоторые статьи Федерального закона «Основы законодательства РФ об охране здоровья граждан» (от 22.07.1993, № 5487-1) определяют основы проведения КИ. Так, в статье 43 указано, что не разрешенные к применению, но находящиеся на рассмотрении в установленном порядке лекарственные средства, могут использоваться в интересах излечения пациента только после получения его добровольного письменного согласия.
Федеральный Закон «О лекарственных средствах» № 86-ФЗ имеет отдельную главу IX «Разработка, доклинические и клинические исследования лекарственных средств» (статьи 37-41). Здесь указан порядок принятия решения о проведении КИ ЛС, правовые основы проведения КИ и вопросы финансирования КИ, порядок их проведения, права пациентов, участвующих в КИ.
Клинические исследования проводятся в соответствии со Стандартом отрасли ОСТ 42-511-99 «Правила проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации» (утверждено Минздравом России 29 декабря 1998 г.) (Good Clinical Practice - GCP). Правила проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации представляют собой этический и научный стандарт качества планирования и проведения исследований на человеке, а также документального оформления и представления их результатов. Соблюдение этих правил служит гарантией достоверности результатов клинических испытаний, безопасности, охраны прав и здоровья испытуемых в соответствии с основополагающими принципами Хельсинкской декларации. Требования данных Правил должны соблюдаться при проведении клинических испытаний лекарственных средств, результаты которых планируется представить в разрешительные инстанции.
GCP устанавливают требования к планированию, проведению, документальному оформлению и контролю клинических исследований, призванных гарантировать защиту прав, безопасность и охрану здоровья лиц, в них участвующих, при проведении которых нельзя исключить нежелательного влияния на безопасность и здоровье человека, а также обеспечить достоверность и точность получаемой в ходе исследования информации. Правила обязательны для выполнения всеми участниками клинических исследований лекарственных средств на территории Российской Федерации.
В целях совершенствования методических основ проведения исследований биоэквивалентности лекарственных средств, являющихся основным видом медико-биологического контроля воспроизведенных лекарственных средств, Министерством здравоохранения и социального развития Российской Федерации 10.08.2004 г. утверждены методические указания «Проведение качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных средств».
Согласно нормативным документам, КИ ЛС проводятся в учреждениях здравоохранения, аккредитованных федеральным органом исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление государственного контроля и надзора в сфере обращения лекарственных средств; он же составляет и публикует перечень учреждений здравоохранения, имеющих право проводить клинические исследования лекарственных средств.
Правовую основу проведения КИ ЛС составляют решение федерального органа исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление государственного контроля и надзора в сфере обращения лекарственных средств, о проведении КИ лекарственного средства и договор о его проведении. Решение о проведении КИ ЛС принимается Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития Российской Федерации в соответствии с законом «О лекарственных средствах» и на основании заявления, положительного заключения комитета по этике при федеральном органе контроля качества лекарственных средств, отчета и заключения о доклинических исследованиях и инструкции по медицинскому применению лекарственного средства.
При федеральном органе контроля качества лекарственных средств создан Комитет по этике. Учреждение здравоохранения не начинает исследование, пока Комитет по этике не одобрит (в письменном виде) форму письменного информированного согласия и другие материалы, предоставляемые испытуемому или его законному представителю. Форма информированного согласия и другие материалы могут пересматриваться по ходу исследования, если открываются обстоятельства, способные повлиять на согласие испытуемого. Новая редакция перечисленной выше документации в обязательном порядке проходит одобрение Комитета по этике, а факт доведения ее до испытуемого должен быть документально подтвержден.
Впервые в мировой практике государственный контроль за проведением клинических исследований и соблюдением прав участников эксперимента был разработан и осуществлен в Пруссии. 29 октября 1900 г. Министерство здравоохранения обязало университетские клиники проводить клинические эксперименты при обязательном условии предварительного получения от пациентов письменного согласия. В 1930-е гг. в отношении прав человека ситуация в мире кардинально изменилась. В концлагерях для военнопленных в Германии, Японии эксперименты на людях проводились настолько масштабно, что со временем в каждом концлагере даже определилась своя «специализация» по медицинским экспериментам. Лишь в 1947 г. международный Военный Трибунал вернулся к проблеме защиты прав людей, принимающих участие в проведении клинических исследований. В процессе его работы был выработан первый международный кодекс «Свод правил о проведении экспериментов на людях», так называемый Нюрнбергский кодекс.
В 1949 г. в Лондоне был принят Международный Кодекс Медицинской Этики, провозгласивший тезис о том, что «врач должен действовать лишь в интересах пациента, оказывая медицинскую помощь, которая должна улучшать физическое и умственное состояние пациента», а Женевская конвенция Всемирной Ассоциации Врачей (1948-1949 гг.), определила долг врача словами: «забота о здоровье моего пациента является моей первой задачей».
Поворотным моментом в становлении этической основы клинических испытаний стало принятие 18-й Генеральной Ассамблеей Всемирной Медицинской Ассоциации в Хельсинки в июне 1964 г. Хельсинкской декларации Всемирной Медицинской ассоциации, которая вобрала в себя весь мировой опыт этического содержания биомедицинских исследований. С тех пор Декларация неоднократно пересматривалась, в последний раз - в Эдинбурге (Шотландия) в октябре 2000 г.
В Хельсинкской декларации записано, что биомедицинские исследования с участием людей обязаны соответствовать общепринятым научным принципам и основываться на адекватно проведенных лабораторных исследованиях и экспериментах на животных, а также на достаточном знании научной литературы. Они должны проводиться квалифицированным персоналом под наблюдением опытного врача. Во всех случаях ответственность за пациента несет врач, но не сам пациент, несмотря на данное им информированное согласие.
При любых исследованиях с участием людей в качестве субъектов каждый потенциальный участник должен быть соответствующим образом информирован о целях, методах, ожидаемой пользе исследования и о сопряженных с ним риске и неудобствах. Люди должны быть информированы о том, что они имеют право воздержаться от участия в исследовании и могут в любое время после его начала аннулировать свое согласие и отказаться от продолжения исследования. Затем врач должен получить от субъекта свободно данное информированное согласие в письменном виде.
Другим важным документом, определяющим этические нормы проведения клинических испытаний, стало «Международное руководство по этике биомедицинских исследований с вовлечением человека», принятое Советом Международных организаций по медицинской науке (CIOMS) (Женева, 1993 г.), которое содержит рекомендации для исследователей, спонсоров, представителей здравоохранения и этических комитетов о том, как внедрять этические стандарты в область медицинских исследований, а также этические принципы, касающиеся всех лиц, включая пациентов, участвующих в клинических исследованиях.
Хельсинкская декларация и «Международное руководство по этике биомедицинских исследований с вовлечением человека» показывают, как фундаментальные этические принципы могут быть эффективно применены в практике медицинских исследований во всем мире, при этом учитываются различные особенности культур, религий, традиций, социальных и экономических условий, законов, административных систем и прочих ситуаций, которые могут иметь место в странах с ограниченными ресурсами.
19 ноября 1996 г. Парламентской ассамблеей Совета Европы была принята «Конвенция о защите прав человека и человеческого достоинства в связи с применением биологии и медицины». Нормы, заложенные в Конвенции, имеют не только силу морального призыва - каждое государство, присоединившееся к ней, берет на себя обязательство воплотить «основные ее положения в национальном законодательстве». Согласно положениям данной Конвенции интересы и благо отдельного человека превалируют над интересами общества и науки. Всякое медицинское вмешательство, включая вмешательство с исследовательскими целями, должно осуществляться в соответствии с профессиональными требованиями и стандартами. Испытуемый обязан заранее получить соответствующую информацию о цели и характере вмешательства, а также о
его последствиях и рисках; его согласие должно быть добровольным. Медицинское вмешательство в отношении лица, не способного дать на это согласие, может осуществляться исключительно в непосредственных его интересах. 25 января 2005 г. был принят Дополнительный протокол к Конвенции, касающийся биомедицинских исследований.
Для обеспечения гарантий соблюдения прав испытуемых в настоящее время международное сообщество выработало эффективную систему общественного и государственного контроля за обеспечением прав и интересов субъектов исследований и этичностью клинических испытаний. Одним из основных звеньев системы общественного контроля является деятельность независимых этических комитетов (ЭК).
Комитеты по этике являются сегодня структурами, в поле зрения которых скрещиваются научные интересы, медицинские факты и нормы морали и права. Комитеты по этике осуществляют функции экспертизы, консультирования, рекомендаций, побуждения, оценки, ориентирования в моральных и правовых вопросах КИ. Этические комитеты играют решающую роль в определении того, что исследование безопасно, проводится добросовестно, что соблюдаются права пациентов, в нем участвующих, иными словами, эти комитеты гарантируют обществу, что каждое проводимое клиническое исследование соответствует этическим стандартам.
ЭК обязаны быть не зависимы от исследователей и не должны получать материальную выгоду от проводимых исследований. Исследователь должен получить совет, благоприятный отзыв или разрешение комитета перед началом работы. Комитет осуществляет дальнейший контроль, может вносить поправки в протокол и мониторировать ход и результаты исследования. Этические комитеты должны обладать полномочиями запретить проведение исследования, прекратить его проведение или просто отклонить или прекратить действие выданного разрешения.
Основными принципами деятельности комитетов по этике при осуществлении этической экспертизы КИ являются независимость, компетентность, открытость, плюрализм, а также объективность, конфиденциальность, коллегиальность.
ЭК должны быть не зависимы от органов, принимающих решение о проведении КИ, в том числе от государственных органов. Непременным условием компетентности комитета является высокая квалификация и четкая работа его протокольной группы (или
секретариата). Открытость деятельности комитета по этике обеспечивается прозрачностью принципов его работы, регламента и т.п. Стандартные операционные процедуры должны быть открыты для всех желающих ознакомиться с ними. Плюрализм комитета по этике гарантируется разнородностью профессий, возраста, пола, конфессий его членов. В процессе экспертизы должны учитываться права всех участников исследования, в частности, не только пациентов, но и врачей. Соблюдение конфиденциальности требуется в отношении материалов КИ, лиц, участвующих в нем.
Независимый этический комитет обычно создается под эгидой национального или местного департаментов здравоохранения, на базе медицинских учреждений или других национальных, региональных, местных представительных органов - в качестве общественного объединения без образования юридического лица.
Основными целями работы этического комитета являются защита прав и интересов испытуемых и исследователей; беспристрастная этическая оценка клинических и доклинических исследований (испытаний); обеспечение проведения качественных клинических и доклинических исследований (испытаний) в соответствии с международными нормами; обеспечение уверенности общественности в том, что будут гарантированы и соблюдены все этические принципы.
Для выполнения указанных целей этический комитет должен решать следующие задачи: независимо и объективно оценивать безопасность и неприкосновенность прав человека по отношению к испытуемым, как на стадии планирования, так и на стадии проведения исследования (испытания); оценивать соответствие исследования гуманистическим и этическим нормам, целесообразность проведения каждого исследования (испытания), соответствие исследователей, технических средств, протокола (программы) проведения исследования, подбора субъектов исследования, качества рандомизации правилам проведения качественных клинических испытаний; осуществлять контроль за соблюдением стандартов качества проведения клинических исследований для обеспечения достоверности и полноты данных.
Оценка соотношения риска и пользы является наиболее важным этическим решением, которое принимает ЭК при экспертизе исследовательских проектов. Для определения разумности рисков по отношению к пользе надо учесть ряд факторов, причем каждый случай следует рассматривать индивидуально, принимать
во внимание особенности испытуемых, участвующих в исследовании (дети, беременные женщины, неизлечимые больные).
Для проведения оценки рисков и ожидаемой пользы ЭК должен убедиться, что:
Необходимые данные не могут быть получены без привлечения к исследованию людей;
Исследование рационально спланировано с учетом минимизации дискомфорта и инвазивных процедур для испытуемых;
Исследование служит получению важных результатов, направленных на совершенствование диагностики и лечения или способствующих обобщению и систематизации данных о заболеваниях;
Исследование базируется на результатах лабораторных данных и экспериментов на животных, углубленном знании истории проблемы, а ожидаемые результаты лишь подтвердят его обоснованность;
Ожидаемая польза от исследования превышает потенциальный риск, а потенциальный риск является минимальным, т.е. не большим, чем при выполнении обычных лечебных и диагностических процедур при данной патологии;
Исследователь обладает достаточной информацией о предсказуемости любых возможных неблагоприятных последствий исследования;
Испытуемым и их законным представителям предоставлена вся информация, необходимая для получения их осознанного и добровольного согласия.
Клинические исследования должны осуществляться в соответствии с положениями международных и государственных законодательных документов, гарантирующих защиту прав испытуемого.
Записанные в Конвенции о защите прав человека положения стоят на страже достоинства и индивидуальной целостности человека и гарантируют каждому без исключения соблюдение неприкосновенности личности и других прав и основных свобод в связи с применением достижений биологии и медицины, в том числе в области трансплантологии, генетики, психиатрии и др.
Никакое исследование на человеке не может быть проведено без одновременного соблюдения всех перечисленных условий:
Не существует альтернативных методов исследования, сопоставимых по своей эффективности;
Риск, которому может быть подвергнут испытуемый, не превышает потенциальной выгоды от проведения данного исследования;
Проект предлагаемого исследования был утвержден компетентным органом после проведения независимой экспертизы научной обоснованности проведения данного исследования, включая важность его цели, и многостороннего рассмотрения его приемлемости с этической точки зрения;
Лицо, выступающее в качестве испытуемого, проинформировано об имеющихся у него правах и гарантиях, предусмотренных законом;
Получено письменное информированное согласие на проведение эксперимента, которое может быть беспрепятственно отозвано в любой момент.
В «Основах законодательства РФ об охране здоровья граждан» и в ФЗ «О лекарственных средствах» закреплено положение, что любое биомедицинское исследование с привлечением человека в качестве объекта обязано проводиться только после получения письменного согласия гражданина. Человек не может быть принужден к участию в биомедицинском исследовании.
При получении согласия на биомедицинское исследование гражданину должна быть предоставлена информация:
1) о лекарственном средстве и сущности его клинических исследований;
2) об ожидаемой эффективности, о безопасности лекарственного средства, степени риска для пациента;
3) о действиях пациента в случае непредвиденных эффектов влияния лекарственного средства на состояние его здоровья;
4) об условиях страхования здоровья пациента.
Пациент имеет право отказаться от участия в клинических исследованиях на любой стадии их проведения.
Информация об исследовании должна быть доведена до пациента в доступной и понятной форме. Исследователь или его сотрудник обязаны до получения информированного согласия дать испытуемому или его представителю достаточно времени для принятия решения об участии в исследовании и предоставить возможность получить подробную информацию об испытании.
Информированное согласие (согласие информированного пациента) гарантирует, что будущие испытуемые понимают характер исследования и могут со знанием дела и добровольно принять решение
о своем участии или неучастии. Эта гарантия защищает все стороны: как испытуемого, к самостоятельности которого проявляется уважение, так и исследователя, который в противном случае вступает в противоречие с законом. Информированное согласие является одним из главных этических требований к исследованиям с участием людей. Оно отражает фундаментальный принцип уважения личности. К элементам информированного согласия относятся полное раскрытие информации, адекватное понимание и добровольный выбор. К медицинским исследованиям могут привлекаться различные группы населения, но запрещается проведение клинических исследований лекарственных средств на:
1) несовершеннолетних, не имеющих родителей;
2) беременных женщинах, за исключением случаев, если проводятся клинические исследования лекарственных средств, предназначенных для беременных женщин и когда полностью исключен риск нанесения вреда беременной женщине и плоду;
3) лицах, отбывающих наказание в местах лишения свободы, а также на находящихся под стражей в следственных изоляторах без их письменного информированного согласия.
Допускаются клинические исследования лекарственных средств на несовершеннолетних только тогда, когда исследуемое средство предназначается исключительно для лечения детских болезней или когда целью клинических испытаний является получение данных о наилучшей дозировке препарата для лечения несовершеннолетних. В последнем случае клиническим исследованиям на детях должны предшествовать аналогичные испытания на совершеннолетних. В ст. 43 Основ законодательства РФ «об охране здоровья граждан» отмечено: «Не разрешенные к применению, но находящиеся на рассмотрении в установленном порядке методы диагностики, лечения и лекарственные средства могут использоваться для лечения лиц, не достигших возраста 15 лет, только при непосредственной угрозе их жизни и с письменного согласия их законных представителей». Информация об исследовании должна быть передана детям на языке, доступном для их понимания с учетом возраста. Подписанное информированное согласие может быть получено от детей, достигших соответствующего возраста (с 14 лет, что определяется законодательством и этическими комитетами).
Допускаются клинические испытания препаратов, предназначенных для лечения психических заболеваний, на лицах с психическими заболеваниями и признанных недееспособными в порядке,
установленном Законом Российской Федерации №3185-1 от 02.07.1992 г. «О психиатрической помощи и гарантиях прав граждан при ее оказании». Клинические исследования лекарственных средств в этом случае проводятся при наличии письменного согласия законных представителей указанных лиц.
Клинические испытания лекарственных средств (GCP). Этапы GCP
Процесс создания новых лекарственных средств выполняется в соответствии с международными стандартами GLP (Good Laboratory Practice Качественная лабораторная практика), GMP (Good Manufacturing Practice Качественная производственная практика) и GCP (Good Clinical Practice Качественная клиническая практика).
Клинические испытания лекарственных средств включают систематическое изучение исследуемого препарата на людях в целях проверки его лечебного действия или выявления нежелательной реакции, а также изучение всасывания, распределения, метаболизма и выведения из организма для определения его эффективности и безопасности.
Клинические исследования лекарственного средства являются необходимым этапом разработки любого нового препарата, или расширения показаний для применения лекарственного средства, уже известного врачам. На начальных этапах разработки лекарственных средств проводятся химические, физические, биологические, микробиологические, фармакологические, токсикологические и другие исследования на тканях (in vitro) или на лабораторных животных. Это так называемые доклинические исследования, целью которых является получение научными методами оценок и доказательств эффективности и безопасности лекарственных средств. Однако эти исследования не могут дать достоверной информации о том, как изучаемые препараты будут действовать у человека, так как организм лабораторных животных отличается от человеческого и по фармакокинетическим характеристикам и по реакции органов и систем на лекарства. Поэтому необходимо проведение клинических испытаний лекарственных средств у человека.
Клиническое исследование (испытание) лекарственного средство - это системное изучение лекарственного препарата посредством применения его у человека (пациента или здорового добровольца) с целью оценки его безопасности и эффективности, а также выявления или подтверждения его клинических, фармакологических, фармакодинамических свойств, оценки всасывания, распределения, метаболизма, выведения и взаимодействия с другими лекарственными средствами. Решение о начале клинического исследования принимает заказчик, который несет ответственность за организацию, контроль и финансирование исследования. Ответственность за практическое проведение исследования возложена на исследователя. Как правило, спонсором являются фармацевтические компании - разработчики лекарственных средств, однако в роли спонсора может выступать и исследователь, если исследование начато по его инициативе и он несет полную ответственность за его проведение.
Клинические исследования должны проводиться в соответствии с основополагающими этическими принципами Хельсинкской Декларации, Правилами GСP (Good Clinical Practice, Надлежащая Клиническая Практика) и действующими нормативными требованиями. До начала клинического исследования должна быть проведена оценка соотношения предвидимого риска с ожидаемой пользой для испытуемого и общества. Во главу угла ставится принцип приоритета прав, безопасности и здоровья испытуемого над интересами науки и общества. Испытуемый может быть включен в исследование только на основании добровольного информированного согласия (ИС), полученного после детального ознакомления с материалами исследования. Участвующие в испытании нового препарата пациенты (добровольцы) должны получить информацию о сути и возможных последствиях испытаний, ожидаемой эффективности лекарства, степени риска, заключить договор о страховании жизни и здоровья в порядке, предусмотренном законодательством, а во время испытаний находиться под постоянным наблюдением квалифицированного персонала. В случае возникновения угрозы здоровью или жизни пациента, а также по желанию пациента или его законного представителя руководитель клинических испытаний обязан приостановить испытания. Кроме того, клинические испытания приостанавливаются в случае отсутствия или недостаточной эффективности лекарства, а также нарушения этических норм.
Первый этап клинических испытаний ЛС осуществляется на 30 - 50 добровольцах. Следующий этап - расширенные испытания на базе 2 - 5 клиник с привлечением большого числа (нескольких тысяч) больных. При этом заполняются индивидуальные карты больных с подробным описанием результатов различных исследований - анализов крови, мочи, УЗИ и др.
Каждое лекарственное средство проходит 4 фазы (этапа) клинических исследований.
Фаза I. Первый опыт применения нового активного вещества у человека. Чаще всего исследования начинаются у добровольцев (взрослые здоровые мужчины). Главная цель исследований - решить, стоит ли продолжать работу над новым препаратом, и, если удастся, установить дозы, которые будут использоваться у пациентов во время II фазы клинических исследований. В ходе этой фазы исследователи получают предварительные данные о безопасности нового препарата и впервые описывают его фармакокинетику и фармакодинамику у человека. Иногда невозможно провести исследования I фазы у здоровых добровольцев из-за токсичности данного препарата (лечение онкологических заболеваний, СПИДа). В этом случае проводятся нетерапевтические исследования с участием пациентов с этой патологией в специализированных учреждениях.
Фаза II. Обычно это первый опыт применения у пациентов с заболеванием, для лечения которого предполагается использовать препарат. Вторая фаза делится на IIa и IIb. Фаза IIa -- это терапевтические пилотные исследования (pilot studies), так как полученные в них результаты обеспечивают оптимальное планирование последующих исследований. Фаза IIb -- это более обширные исследования у пациентов с заболеванием, которое является основным показанием к назначению нового лекарственного средства. Главная цель -- доказать эффективность и безопасность препарата. Результаты этих исследований (pivotal trial) служат основой для планирования исследований III фазы.
Фаза III. Многоцентровые испытания с участием больших (и по возможности, разнообразных) групп пациентов (в среднем 1000-3000 человек). Основная цель - получение дополнительных данных о безопасности и эффективности различных форм препарата, о характере наиболее частых нежелательных реакций и т.п. Чаще всего клинические исследования этой фазы - двойные слепые контролируемые, рандомизированные, а условия исследований максимально приближены к обычной реальной рутинной медицинской практике. Данные, полученные в клинических исследованиях III фазы, являются основой для создания инструкций по применению препарата и для решения о его регистрации Фармакологическим комитетом. Рекомендация к клиническому применению в медицинской практике считается обоснованной, если новый препарат:
- - более эффективен, чем известные препараты аналогичного действия;
- - обладает лучшей переносимостью, чем известные препараты (при одинаковой эффективности);
- - эффективен в тех случаях, когда лечение известными препаратами безуспешно;
- - более выгоден экономически, имеет более простую методику лечения или более удобную лекарственную форму;
- - при комбинированной терапии повышает эффективность уже существующих лекарственных средств, не увеличивая их токсичности.
Фаза IV. Исследования проводятся после начала продажи препарата с целью получить более подробную информацию о длительном применении в различных группах пациентов и при различных факторах риска и т.д. и таким образом более полно оценить стратегию применения лекарственного средства. В исследовании принимает участие большое количество пациентов, это позволяет выявить ранее неизвестные и редко встречающиеся нежелательные явления.
Если лекарственное средство собираются применять по новому показанию, еще не зарегистрированному, то для этого проводятся дополнительные исследования, начиная с фазы II. Наиболее часто на практике проводят открытое исследование, при котором врачу и больному известен способ лечения (исследуемый препарат или препарат сравнения).
При испытании простым слепым методом больной не знает, какой препарат он принимает (это может быть плацебо), а при использовании двойного слепого метода об этом не осведомлены ни больной, ни врач, а только руководитель испытания (в современном клиническом исследовании нового лекарственного средства участвуют четыре стороны: спонсор исследования (чаще всего это фармацевтическая компания-производитель), монитор - контрактная исследовательская организация, врач-исследователь, пациент). Кроме того, возможны тройные слепые исследования, когда ни врач, ни пациент, ни те, кто организует исследование и обрабатывает его данные, не знают назначенного лечения у конкретного пациента.
Если врачи будут знать, какой пациент лечится каким средством, они непроизвольно могут давать оценки лечению в зависимости от своих предпочтений или объяснений. Применение слепых методов повышает достоверность результатов клинического испытания, устраняя влияние субъективных факторов. Если больной знает, что он получает новое многообещающее лекарство, то эффект лечения может быть связан с его успокоением, удовлетворенностью тем, что достигнуто самое желанное лечение из возможных.
Плацебо (лат. placere - нравиться, цениться) обозначает препарат, заведомо не обладающий никакими целебными свойствами.Большой энциклопедический словарь определяет плацебо как «лекарственную форму, содержащую нейтральные вещества. Применяют для изучения роли внушения в лечебном эффекте какого-либо лекарственного вещества, в качестве контроля при исследовании эффективности новых лекарственных препаратов». испытание качество лекарство препарат
Негативные плацебо-эффекты носят название ноцебо. Если пациент знает, какие побочные действия имеются у препарата, то в 77 % случаев они возникают у него, когда он принимает плацебо. Вера в тот или иной эффект может обусловить появление побочного действия. Согласно комментарию Всемирной медицинской ассоциации к статье 29 Хельсинкской декларации, «…применение плацебо оправданно, если это не приведет к повышению риска причинения серьезного либо необратимого ущерба здоровью…», то есть если больной не останется без эффективного лечения.
Существует термин «полные слепые исследования», когда все стороны исследования не имеют информации о типе лечения у конкретного больного до завершения анализа полученных результатов.
Рандомизированные контролируемые испытания служат стандартом качества научных исследований эффективности лечения. Для исследования сначала отбираются пациенты из большого числа людей с изучаемым состоянием. Затем этих пациентов разделяют случайным образом на две группы, сопоставимые по основным прогностическим признакам. Группы формируются случайным образом (рандомизация) путем использования таблиц случайных чисел, в которых каждая цифра или каждая комбинация цифр имеет равную вероятность отбора. Это означает, что пациенты одной группы будут в среднем обладать теми же характеристиками, что и пациенты другой. Кроме того, до проведения рандомизации следует убедиться в том, что характеристики заболевания, о которых известно, что они сильно влияют на исход, встречаются в экспериментальных и контрольных группах с одинаковой частотой. Для этого надо сначала распределить пациентов по подгруппам с одинаковым прогнозом и только затем рандомизировать их отдельно в каждой подгруппе - стратифицированная рандомизация. Экспериментальная группа (группа лечения) подвергается вмешательству, которое, как ожидается, будет полезным. Контрольная группа (группа сравнения) находится в точно таких же условиях, как и первая, за исключением того, что ее пациенты не подвергаются изучаемому вмешательству.