Dysfunkcja śródbłonka jest palącym problemem interdyscyplinarnym. Dysfunkcja śródbłonka u pacjentów z przewlekłym niedokrwieniem mózgu i możliwości jej farmakologicznej korekty

We wczesnych latach osiemdziesiątych Furchgott i Zawadzki odkryli, że acetylocholina powoduje rozszerzenie naczyń tylko wtedy, gdy śródbłonek jest nienaruszony. Od tego czasu poziom wiedzy na temat funkcji i patofizjologii śródbłonka wzrósł wykładniczo.

Dziś wiemy, że śródbłonek pełni kluczową funkcję w regulacji napięcia naczyń, wzrostu naczyń, w procesach adhezji leukocytów oraz w równowadze aktywności profibrynolitycznej i prozakrzepowej. Decydującą rolę odgrywa tu tlenek azotu (NO) wytwarzany w śródbłonku. Tlenek azotu pełni ważną funkcję w regulacji przepływu wieńcowego, czyli w zależności od potrzeb rozszerza lub zwęża światło naczyń krwionośnych. Zwiększenie przepływu krwi np. podczas wysiłku fizycznego, na skutek sił ścinających przepływającej krwi, prowadzi do mechanicznego podrażnienia śródbłonka. To mechaniczne podrażnienie stymuluje syntezę NO, który opuszczając światło powoduje rozluźnienie mięśni naczyniowych i tym samym działa rozszerzająco na naczynia. Inne czynniki, np. acetylocholina, która również wpływa na syntezę NO poprzez specyficzne receptory, jednocześnie mają zdolność wywoływania zwężenia naczyń bezpośrednio poprzez skurcze komórek mięśni gładkich (ryc. 1). Jeśli funkcja śródbłonka jest prawidłowa, przeważa działanie rozszerzające naczynia krwionośne acetylocholiny. Kiedy śródbłonek jest uszkodzony, równowaga zostaje zakłócona w kierunku zwężenia naczyń. Ta nierównowaga pomiędzy rozszerzeniem i zwężeniem naczyń charakteryzuje stan zwany dysfunkcją śródbłonka. W praktyce oznacza to: dowieńcowe podanie acetylocholiny przy zdrowym śródbłonku i jej prawidłowej funkcji powoduje poszerzenie tętnic wieńcowych. Wraz z rozwojem miażdżycy lub w obecności czynników ryzyka wieńcowego obserwuje się paradoksalne zwężenie naczyń.

Przyczyny dysfunkcji śródbłonka

Niezabezpieczone położenie śródbłonka, który jako jednokomórkowa warstwa wewnętrzna pokrywa od wewnątrz ściany naczyń krwionośnych, czyni go podatnym na różnorodne wpływy i znane czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. Na przykład w przypadku hipercholesterolemii cholesterol lipoprotein o małej gęstości gromadzi się na ścianach naczyń krwionośnych. Cholesterol lipoproteinowy o małej gęstości ulega utlenieniu, uwalniając rodniki tlenowe, które ponownie przyciągają monocyty. Mogą przenikać przez ścianę naczyń krwionośnych i oddziaływać z utlenionymi lipoproteinami o małej gęstości oraz nasilać uwalnianie rodników tlenowych. W ten sposób śródbłonek jest narażony na stres oksydacyjny. Stres oksydacyjny oznacza wzmożony rozkład NO przez rodniki tlenowe, co prowadzi do osłabienia rozszerzenia naczyń. W związku z tym u pacjentów z hipercholesterolemią po stymulacji acetylocholiną występuje paradoksalne zwężenie naczyń.

Nadciśnienie tętnicze zmienia także morfologię i funkcję śródbłonka. W porównaniu do pacjentów z prawidłowym ciśnieniem krwi, u tych pacjentów dochodzi do zwiększonej interakcji płytek krwi i monocytów z komórkami śródbłonka, a podwyższone ciśnienie krwi sprzyja również stresowi oksydacyjnemu na ścianie naczyń, co powoduje zmniejszenie zależnego od śródbłonka rozszerzenia naczyń. Wraz z wiekiem zmniejsza się śródbłonkowa synteza NO i jednocześnie zwiększa się reaktywność śródbłonka na czynniki zwężające naczynia. Palenie jest czynnikiem znacząco szkodliwym dla funkcji śródbłonka. Po spożyciu nikotyny liczba komórek śródbłonka krążących w krwi obwodowej podwaja się, co jest oznaką przyspieszonego cyklu komórkowego i złuszczania („złuszczania”) śródbłonka. Już w młodym wieku palacze wykazują zwiększoną wrażliwość śródbłonka i tendencję do nasilenia dysfunkcji śródbłonka, zależnie od wieku i ilości spożywanej nikotyny.

U osób cierpiących na cukrzycę często obserwuje się niezwykle przyspieszoną postać zmian miażdżycowych. Jako przyczynę wymienia się dysfunkcję śródbłonka spowodowaną przewlekle podwyższonym poziomem cukru we krwi. Badania eksperymentalne wykazały, że zwiększone stężenie glukozy prowadzi do paradoksalnego zwężenia naczyń w odpowiedzi na podanie acetylocholiny. Oczywiście rolę sprawczą odgrywa tutaj nie tyle naruszenie metabolizmu NO, ile zwiększone tworzenie prostaglandyn zwężających naczynia krwionośne, które przeciwdziałają rozszerzeniu naczyń przenoszonemu przez NO. Oprócz klasycznych czynników ryzyka zmian miażdżycowych w naczyniach krwionośnych, na rozwój dysfunkcji śródbłonka z obniżoną aktywnością syntezy NO może mieć także wpływ brak mobilności fizycznej.

Strategie terapeutyczne w przypadku dysfunkcji śródbłonka

Celem terapii dysfunkcji śródbłonka jest eliminacja paradoksalnego zwężenia naczyń i poprzez zwiększenie dostępności NO w ścianie naczynia, stworzenie środowiska ochronnego przed zmianami miażdżycowymi. Głównymi celami skutecznej terapii jest eliminacja czynników ryzyka sercowo-naczyniowego oraz poprawa dostępności endogennego NO poprzez stymulację syntetazy NO lub hamowanie rozkładu NO (tab. 1).

Do nielekowych metod leczenia dysfunkcji śródbłonka zalicza się: dietę mającą na celu obniżenie poziomu cholesterolu w surowicy, systematyczną aktywność fizyczną oraz zaprzestanie palenia papierosów i alkoholu. Uważa się, że stosowanie przeciwutleniaczy, np. witamin E i C, może poprawić sytuację przy dysfunkcji śródbłonka, dlatego Levine GE i wsp. (1996) wykazali, że po doustnym podaniu 2 g witaminy C pacjentom z chorobą wieńcową nastąpiła znacząca krótkotrwała poprawa w zakresie zależnego od śródbłonka rozszerzenia naczyń tętnicy ramiennej podczas przekrwienia reaktywnego. Ponadto autorzy omówili mechanizm działania wychwytywania rodników tlenowych przez witaminę C i tym samym lepszą dostępność NO. Zdaniem części autorów istnieją także dowody na korzystny wpływ stosowania blokerów kanałów wapniowych i estrogenowej terapii zastępczej na dysfunkcję śródbłonka. Nie udało się jednak dotychczas szczegółowo wyjaśnić mechanizmu działania. Do terapeutycznego działania na napięcie wieńcowe od dawna stosuje się azotany, które mają zdolność uwalniania NO do ścian naczyń krwionośnych, niezależnie od stanu funkcjonalnego śródbłonka (ryc. 1). Chociaż azotany, ze względu na rozszerzenie zwężonych segmentów naczyń i ich działanie hemodynamiczne, z pewnością skutecznie zmniejszają niedokrwienie mięśnia sercowego, nie prowadzą do długoterminowej poprawy regulacji naczyń wieńcowych za pośrednictwem śródbłonka. Jak ustalili Harrison DG i Bates JN (1999), rytmiczność zmian napięcia naczyniowego zorientowana na zapotrzebowanie, kontrolowana przez endogenny NO, nie może być stymulowana przez egzogennie podawany NO. Jeśli spojrzymy z punktu widzenia wpływu na przyczynę dysfunkcji śródbłonka, poprawę można osiągnąć poprzez zmniejszenie podwyższonego poziomu cholesterolu i odpowiadającego mu stresu oksydacyjnego w ścianie naczyń. I faktycznie wykazano już, że po 6 miesiącach terapii inhibitorami reduktazy ludzkiego hormonu gonadotropiny, koenzymu A, udało się osiągnąć poprawę odpowiedzi naczynioruchowej tętnic wieńcowych (Anderson TJ i wsp. (1995), Egashira K. i wsp. (1994)). Gould KL i in. (1994) wykazali, że bardzo radykalne obniżenie poziomu cholesterolu już po 6 tygodniach doprowadziło do funkcjonalnej poprawy perfuzji mięśnia sercowego pod wpływem stresu.

Rola układu reninaangiotensyny (RAS) w odniesieniu do dysfunkcji śródbłonka opiera się głównie na skuteczności angiotensyny II jako środka zwężającego naczynia. Jednym z pierwszych badań, które wykazało poprawę dysfunkcji śródbłonka po zastosowaniu inhibitora ACE chinaprylu, było badanie TREND (ukończone w 1996 r.). W badaniu tym, po 6 miesiącach leczenia chinaprylem, zaobserwowano znaczną poprawę w zakresie paradoksalnego zwężenia naczyń wieńcowych wywołanego acetylocholiną w porównaniu z pacjentami z grupy placebo. Kuszące jest policzenie tego wyniku ze względu na zmniejszone powstawanie angiotensyny II. Dodatkową korzyścią jest zmniejszenie degradacji bradykininy rozszerzającej naczynia poprzez hamowanie enzymu konwertującego angiotensynę, co może odgrywać znaczącą rolę w poprawie rozszerzania naczyń za pośrednictwem śródbłonka podczas leczenia inhibitorami ACE. Zakończono kolejne badanie (Quo Vadis (1998)), które wykazało, że u pacjentów z chorobą wieńcową po pomostowaniu tętnic wieńcowych, leczonych inhibitorem ACE chinaprylem, powikłania niedokrwienne występowały znacznie rzadziej niż u pacjentów, którzy nie otrzymali takiego leczenia. W jakim stopniu poprawa dysfunkcji śródbłonka za pomocą inhibitorów reduktazy ludzkiego hormonu gonadotropinowego, koenzymu A i inhibitorów ACE jest epifenomenem lub czy korzystne działanie tych dwóch klas substancji odgrywa przyczynową rolę w zwiększaniu średniej długości życia pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (4S, badania SOLVD, SAVE), CONSENSUS II). Obecnie pytania te pozostają otwarte.

Praktyczne znaczenie dysfunkcji śródbłonka polega na zrozumieniu braku równowagi pomiędzy czynnikami wazoprotekcyjnymi a czynnikami powodującymi uszkodzenie naczyń. Rozpoznanie uszkodzenia śródbłonka na podstawie paradoksalnego zwężenia naczyń, np. po podaniu acetylocholiny, można przeprowadzić jeszcze przed pojawieniem się makroskopowo widocznego uszkodzenia naczynia. Dzięki temu możliwe jest, szczególnie u pacjentów z grupy ryzyka, np. z rodzinną hipercholesterolemią czy nadciśnieniem tętniczym, poprzez minimalizację czynników ryzyka i specyficznych efektów farmakologicznych (inhibitory reduktazy ludzkiego hormonu ganadotropiny, koenzymu A, inhibitory ACE, przeciwutleniacze, inhibitory syntezy cholesterolu, itp.) przezwyciężyć dysfunkcję śródbłonka lub przynajmniej ją zmniejszyć, a nawet może poprawić rokowanie u takich pacjentów.

H Jaka jest przyczyna rozwoju zespołu metabolicznego i insulinooporności (IR) tkanek? Jaki jest związek pomiędzy IR a progresją miażdżycy? Pytania te nie doczekały się jeszcze jasnej odpowiedzi. Uważa się, że podstawową wadą leżącą u podstaw rozwoju IR jest dysfunkcja komórek śródbłonka naczyń.

Śródbłonek naczyniowy jest tkanką czynną hormonalnie, potocznie nazywaną największym „gruczołem dokrewnym” człowieka. Jeśli wszystkie komórki śródbłonka zostaną wyizolowane z organizmu, ich waga wyniesie około 2 kg, a ich całkowita długość wyniesie około 7 km. Unikalne położenie komórek śródbłonka na granicy krążącej krwi i tkanek sprawia, że są one najbardziej podatne na działanie różnych czynników chorobotwórczych w krążeniu ogólnoustrojowym i tkankowym. To właśnie te komórki jako pierwsze spotykają się z reaktywnymi wolnymi rodnikami, utlenionymi lipoproteinami o małej gęstości, hipercholesterolemią, wysokim ciśnieniem hydrostatycznym wewnątrz naczyń, które wyściełają (przy nadciśnieniu tętniczym), hiperglikemią (przy cukrzycy). Wszystkie te czynniki prowadzą do uszkodzenia śródbłonka naczyń, dysfunkcji śródbłonka jako narządu wydzielania wewnętrznego oraz przyspieszonego rozwoju angiopatii i miażdżycy. Listę funkcji śródbłonka i ich zaburzeń przedstawiono w tabeli 1.

Funkcjonalna restrukturyzacja śródbłonka pod wpływem czynników patologicznych przebiega przez kilka etapów:

Etap I - zwiększona aktywność syntetyczna komórek śródbłonka, śródbłonek działa jak „maszyna biosyntetyczna”.

Etap II - naruszenie zrównoważonego wydzielania czynników regulujących napięcie naczyniowe, układ hemostazy i procesy interakcji międzykomórkowych. Na tym etapie naturalna funkcja barierowa śródbłonka zostaje zakłócona i wzrasta jego przepuszczalność dla różnych składników osocza.

Etap III - wyczerpanie śródbłonka, któremu towarzyszy śmierć komórek i powolne procesy regeneracji śródbłonka.

Spośród wszystkich czynników syntetyzowanych przez śródbłonek rolę „moderatora” głównych funkcji śródbłonka pełni śródbłonkowy czynnik relaksacyjny, czyli tlenek azotu (NO). To właśnie ten związek reguluje działanie i kolejność „uruchamiania” wszystkich pozostałych substancji biologicznie czynnych wytwarzanych przez śródbłonek. Tlenek azotu nie tylko powoduje rozszerzenie naczyń, ale także blokuje proliferację komórek mięśni gładkich, zapobiega adhezji krwinek i działa przeciwpłytkowo. Zatem tlenek azotu jest podstawowym czynnikiem przeciwmiażdżycowym.

Niestety, najbardziej narażona jest funkcja śródbłonka wytwarzająca NO. Powodem tego jest duża niestabilność cząsteczki NO, która z natury jest wolnym rodnikiem. W rezultacie korzystne działanie przeciwmiażdżycowe NO zostaje zniwelowane i ustępuje toksycznemu, aterogennemu działaniu innych czynników powodujących uszkodzenie śródbłonka.

Obecnie Istnieją dwa punkty widzenia na temat przyczyny endoteliopatii w zespole metabolicznym . Zwolennicy pierwszej hipotezy twierdzą, że dysfunkcja śródbłonka jest wtórna do istniejącej IR, tj. jest konsekwencją czynników charakteryzujących stan IR - hiperglikemii, nadciśnienia tętniczego, dyslipidemii. Podczas hiperglikemii w komórkach śródbłonka aktywowana jest enzym kinaza białkowa C, co zwiększa przepuszczalność komórek naczyniowych dla białek i upośledza zależną od śródbłonka relaksację naczyń. Ponadto hiperglikemia aktywuje procesy peroksydacji, których produkty hamują wazodylatacyjną funkcję śródbłonka. W nadciśnieniu tętniczym zwiększony nacisk mechaniczny na ściany naczyń krwionośnych prowadzi do zaburzenia architektury komórek śródbłonka, zwiększonej przepuszczalności dla albumin, zwiększonego wydzielania endoteliny-1 zwężającej naczynia i przebudowy ścian naczyń. Dyslipidemia zwiększa ekspresję cząsteczek adhezyjnych na powierzchni komórek śródbłonka, co powoduje powstawanie miażdżycy. Zatem wszystkie powyższe stany, zwiększając przepuszczalność śródbłonka, ekspresję cząsteczek adhezyjnych, zmniejszając zależną od śródbłonka relaksację naczyń, przyczyniają się do postępu aterogenezy.

Zwolennicy innej hipotezy uważają, że dysfunkcja śródbłonka nie jest konsekwencją, ale przyczyną rozwoju IR i schorzeń z nią związanych (hiperglikemia, nadciśnienie, dyslipidemia). Rzeczywiście, aby połączyć się ze swoimi receptorami, insulina musi przejść przez śródbłonek i przedostać się do przestrzeni międzykomórkowej. W przypadku pierwotnego defektu komórek śródbłonka, przezśródbłonkowy transport insuliny jest upośledzony. W rezultacie może rozwinąć się stan IR. W tym przypadku IR będzie wtórna do endoteliopatii (ryc. 1).

Ryż. 1. Możliwa rola dysfunkcji śródbłonka w rozwoju zespołu insulinooporności

Aby udowodnić ten punkt widzenia, konieczne jest zbadanie stanu śródbłonka przed wystąpieniem objawów IR, tj. u osób z wysokim ryzykiem wystąpienia zespołu metabolicznego. Prawdopodobnie dzieci urodzone z niską masą urodzeniową (poniżej 2,5 kg) są obarczone wysokim ryzykiem rozwoju zespołu IR. To właśnie u tych dzieci w wieku dorosłym rozwijają się wszystkie objawy zespołu metabolicznego. Jest to związane z niewystarczającą kapilarizacją wewnątrzmaciczną rozwijających się tkanek i narządów, w tym trzustki, nerek i mięśni szkieletowych. Badając dzieci w wieku 9-11 lat, które urodziły się z niską masą urodzeniową, stwierdzono istotne zmniejszenie zależnej od śródbłonka relaksacji naczyń oraz niski poziom przeciwmiażdżycowej frakcji lipoprotein o dużej gęstości, pomimo braku innych cech IR. Badanie to sugeruje, że rzeczywiście endoteliopatia jest pierwotną przyczyną IR.

Do tej pory nie było wystarczających dowodów potwierdzających pierwotną lub wtórną rolę endoteliopatii w genezie IR. Jednocześnie faktem bezspornym jest, że że dysfunkcja śródbłonka jest pierwszym ogniwem w rozwoju miażdżycy związanej z zespołem IR . Dlatego poszukiwanie możliwości terapeutycznych przywracających upośledzoną funkcję śródbłonka pozostaje najbardziej obiecujące w zapobieganiu i leczeniu miażdżycy. Wszystkie stany mieszczące się w pojęciu zespołu metabolicznego (hiperglikemia, nadciśnienie tętnicze, hipercholesterolemia) pogłębiają dysfunkcję komórek śródbłonka. Dlatego wyeliminowanie (lub skorygowanie) tych czynników z pewnością poprawi funkcję śródbłonka. Przeciwutleniacze eliminujące szkodliwy wpływ stresu oksydacyjnego na komórki naczyniowe, a także leki zwiększające produkcję endogennego tlenku azotu (NO), takie jak L-arginina, pozostają obiecującymi lekami, które mogą poprawić funkcję śródbłonka.

W Tabeli 2 wymieniono leki, w przypadku których wykazano działanie przeciwmiażdżycowe poprzez poprawę funkcji śródbłonka. Należą do nich: statyny ( symwastatyna ), inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (w szczególności enalapril ), przeciwutleniacze, L-arginina, estrogeny.

Trwają badania eksperymentalne i kliniczne mające na celu identyfikację głównego ogniwa w rozwoju IR. Jednocześnie trwają poszukiwania leków normalizujących i równoważących funkcje śródbłonka w różnych przejawach zespołu insulinooporności. Obecnie stało się całkiem oczywiste, że dany lek może działać przeciwmiażdżycowo i zapobiegać rozwojowi chorób sercowo-naczyniowych jedynie wtedy, gdy bezpośrednio lub pośrednio przywraca prawidłowe funkcjonowanie komórek śródbłonka.

Symwastatyna -

Zokor (nazwa handlowa)

(Pomysł Mercka Sharpa i Dohme)

Enalapryl -

Vero-enalapryl (nazwa handlowa)

(Veropharm CJSC)

Słowa kluczowe

ŚRÓDbłonEK NACZYNIOWY / DYSfunkcja śródbłonka/ TLENEK AZOTU / STRES OKSYDACYJNY/ ŚRÓDbłonEK NACZYNIOWY / DYSfunkcja śródbłonka / TLENEK AZOTU / STRES OKSYDACYJNY

adnotacja artykuł naukowy na temat medycyny klinicznej, autorka pracy naukowej - Julia Sergeevna Melnikova, Tamara Petrovna Makarova

Śródbłonek naczyniowy to wyjątkowe „drzewo endokrynologiczne”, które wyściela absolutnie wszystkie narządy układu naczyniowego organizmu. Komórki śródbłonka tworzą barierę pomiędzy krwią a tkankami, pełnią szereg ważnych funkcji regulacyjnych, syntetyzując i wydzielając dużą liczbę różnych substancji biologicznie czynnych. Strategiczne położenie śródbłonka pozwala mu być wrażliwym na zmiany w układzie hemodynamicznym, sygnały przenoszone przez krew i sygnały z leżących pod nią tkanek. Zbilansowane uwalnianie substancji biologicznie aktywnych pomaga w utrzymaniu homeostazy. Do chwili obecnej zgromadzono dane na temat wszechstronności mechanizmów udziału śródbłonka w powstawaniu i rozwoju różnych stanów patologicznych. Wynika to nie tylko z jego udziału w regulacji napięcia naczyń, ale także z jego bezpośredniego wpływu na procesy aterogenezy, tworzenia skrzeplin i ochronę integralności ściany naczyń. Dysfunkcja śródbłonka uważany za stan patologiczny śródbłonka, który polega na naruszeniu syntezy czynników śródbłonka. W rezultacie śródbłonek nie jest w stanie zapewnić równowagi hemoreologicznej krwi, co prowadzi do dysfunkcji narządów i układów. Dysfunkcja śródbłonka kluczowe ogniwo w patogenezie wielu chorób i ich powikłań. Obecnie udowodniono rolę dysfunkcji śródbłonka w rozwoju takich chorób przewlekłych, jak miażdżyca, nadciśnienie tętnicze, przewlekła niewydolność serca, cukrzyca, przewlekła obturacyjna choroba płuc, przewlekła choroba nerek, choroby zapalne jelit itp. Przegląd dostarcza danych na funkcje i dysfunkcje śródbłonka naczyniowego. Rozważane formy dysfunkcja śródbłonka. Wprowadzono nowoczesną koncepcję dysfunkcja śródbłonka jako centralne ogniwo w patogenezie wielu chorób przewlekłych. Dysfunkcja śródbłonka poprzedza rozwój objawów klinicznych chorób, dlatego obiecujące wydaje się badanie stanu śródbłonka we wczesnych stadiach rozwoju choroby, co ma ogromne znaczenie diagnostyczne i prognostyczne.

powiązane tematy prace naukowe z zakresu medycyny klinicznej, autorka pracy naukowej - Julia Sergeevna Melnikova, Tamara Petrovna Makarova

Rola śródbłonka naczyniowego w organizmie i uniwersalne mechanizmy zmian jego aktywności (przegląd literatury)
2018 / Dorofienko Nikołaj Nikołajewicz
Dysfunkcja śródbłonka jest celem farmakologicznym w leczeniu zaburzeń afektywnych u pacjentów z chorobami układu krążenia
2017 / Fateeva V.V., Vorobyeva O.V., Glazunov A.B.
Patogenetyczne cechy dysfunkcji śródbłonka z naruszeniem układu hemostazy
2018 / Kotyuzhinskaya S.G., Umansky D.A., Pogulich Yu.V., Likhoded A.N.
Funkcja śródbłonka w stanach normalnych i patologicznych
2019 / Pizov A.V., Pizov N.A., Skachkova O.A., Pizova N.V.
Rola dysfunkcji śródbłonka w patologii układu sercowo-naczyniowego
2018 / Radaikina Olga Georgiewna, Własow Aleksiej Pietrowicz, Myszkina Nina Aleksiejewna
Ocena nietradycyjnych czynników ryzyka patologii układu sercowo-naczyniowego u pacjentów poddawanych programowej hemodializie i ich korekcji leków
2012 / Barsuk A.L., Vozova A.M., Malinok E.V., Lovtsova L.V., Chueva T.O.
Udział markerów dysfunkcji śródbłonka w patogenezie przewlekłego kłębuszkowego zapalenia nerek
2006 / Margieva Tea Valikoevna, Sergeeva T. V.
Rola regulacyjna śródbłonka i wybrane aspekty wpływu farmakoterapii na jego funkcję
2011 / Barsuk A.L., Obukhov L.R., Malinok E.V., Vozova A.M., Pantukhova M.A.
Rola dysfunkcji śródbłonka w powstawaniu patologii układu krążenia u dzieci. Przegląd literatury
2012 / Teplyakova Elena Dmitrievna
Rola zaburzeń metabolizmu tlenku azotu w patogenezie chorób naczyń mózgowych
2014 / B. G. Gafurov, Sh. R. Mubarakov

Dysfunkcja śródbłonka jako kluczowe ogniwo patogenezy chorób przewlekłych

Śródbłonek to wyjątkowe „drzewo endokrynologiczne” wyściełające absolutnie wszystkie narządy układu sercowo-naczyniowego organizmu. Komórki śródbłonka tworzą barierę pomiędzy krwią a tkankami, pełnią szereg ważnych funkcji regulacyjnych, syntetyzując i uwalniając szeroką gamę substancji biologicznie czynnych. Strategiczne położenie śródbłonka sprawia, że jest on wrażliwy na zmiany hemodynamiczne, a także na sygnały przenoszone przez krew i sygnały z leżących pod nią tkanek. Zrównoważone uwalnianie substancji biologicznie czynnych przyczynia się do utrzymania homeostazy. Dotychczas zgromadzono dane dotyczące wielorakich mechanizmów udziału śródbłonka w powstawaniu i rozwoju różnych stanów patologicznych. Dzieje się tak nie tylko ze względu na jego udział w regulacji napięcia naczyń, ale także z bezpośredniego wpływu na aterogenezę, powstawanie skrzeplin i ochronę integralności ściany naczyń. Za dysfunkcję śródbłonka uważa się stan patologiczny śródbłonka, którego podstawą jest upośledzona synteza czynników śródbłonka. W rezultacie śródbłonek nie jest w stanie zapewnić równowagi hemoreologicznej krwi, co skutkuje zaburzeniami funkcjonowania różnych narządów i układów. Dysfunkcja śródbłonka jest kluczowym ogniwem w patogenezie wielu chorób i ich powikłań. Ostatnio udowodniono rolę dysfunkcji śródbłonka w rozwoju chorób przewlekłych, takich jak miażdżyca, nadciśnienie tętnicze, przewlekła niewydolność serca, cukrzyca, przewlekła obturacyjna choroba płuc, przewlekła choroba nerek, nieswoiste zapalenie jelit i innych. Przegląd dostarcza danych na temat funkcji śródbłonka naczyniowego i jego dysfunkcji. Opisano rodzaje dysfunkcji śródbłonka. W artykule przedstawiono współczesną koncepcję dysfunkcji śródbłonka jako kluczowego ogniwa patogenezy wielu chorób przewlekłych. Dysfunkcja śródbłonka poprzedza rozwój objawów klinicznych chorób, dlatego badanie stanu śródbłonka we wczesnych stadiach choroby jest obiecujące i może mieć dużą wartość diagnostyczną i prognostyczną.

Tekst pracy naukowej na temat „Dysfunkcja śródbłonka jako centralne ogniwo w patogenezie chorób przewlekłych”

dziecka, prowadzić do zwiększonej duszności, tachykardii, sinicy, pojawienia się ataków niedotlenienia i ataków napadowego częstoskurczu.

3. Rodzice dziecka z przewlekłą niewydolnością serca powinni posiadać wszelkie przydatne informacje na temat tego problemu i aktywnie przyczyniać się do osiągnięcia optymalnych wyników leczenia, poprawy rokowań i wydłużenia średniej długości życia swoich dzieci.

wsparcie finansowe/konflikt interesów, który należy ujawnić.

LITERATURA

1. Baranov A.A., Tutelyan A.V. Krajowy program optymalizacji żywienia dzieci w pierwszym roku życia w Federacji Rosyjskiej - M.: Związek Pediatrów Rosji, 2011. - s. 28-29.

2. Burakovsky V.I., Bockeria L.A. Chirurgia sercowo-naczyniowa. - M.: Medycyna, 1989. - s. 240-257.

3. Skvortsova V.A., Borovik T.E., Bakanov M.I. i inne.Zaburzenia odżywiania u małych dzieci i możliwości ich korygowania. - Pytanie. modernizujmy się pediatra. - 2011. - T. 10, nr 4. -Z. 119-120.

4. Feldt R.H., Driscoll D.J., Offord K.P. i in. Enteropatia z utratą białka po operacji Fontana // J. Thorac. Kardiowasc. Surg. - 1996. - Cz. 112, N 3. – s. 672-680.

5. Johnson J.N., Driscoll D.J., O"Leary P.W. Enteropatia z utratą białka i operacja Fontana // Nutr. Clin. Pract. - 2012. - Vol. 27. - P. 375.

6. Mertens M, Hagler DJ, Sauer U i in. Enteropatia z utratą białka po operacji Fontana: Międzynarodowe badanie wieloośrodkowe // J. Thorac. Kardiowasc. Surg. - 1998. - Cz. 115. - s. 1063-1073.

7. Monteiro F.P.M., de Araujo T.L., Veníaos M. et al. Stan odżywienia dzieci z wrodzoną wadą serca //Ks. Latino-Am. Enfermagem. - 2012. - Cz. 20, N 6. - s. 1024-1032.

8. Rychik J., Gui-Yang S. Związek krezkowego oporu naczyniowego po operacji Fontana i enteropatii z utratą białka // Am. J. Kardiologia. - 2002. - Cz. 90. - s. 672-674.

9. Thacker D, Patel A, Dodds K. i in. Zastosowanie doustnego budezonidu w leczeniu enteropatii z utratą białka po operacji Fontana.Ann. Klatka piersiowa. Surg. - 2010. - Cz. 89. - s. 837-842.

Dysfunkcja śródbłonka jako centralne ogniwo w patogenezie chorób przewlekłych

Yulia Sergeevna Melnikova *, Tamara Petrovna Makarova Kazański Państwowy Uniwersytet Medyczny, Kazań, Rosja

Streszczenie DOI: 10.17750/KMJ2015-659

Śródbłonek naczyniowy to wyjątkowe „drzewo endokrynologiczne”, które wyściela absolutnie wszystkie narządy układu naczyniowego organizmu. Komórki śródbłonka tworzą barierę pomiędzy krwią a tkankami, pełnią szereg ważnych funkcji regulacyjnych, syntetyzując i wydzielając dużą liczbę różnych substancji biologicznie czynnych. Strategiczne położenie śródbłonka pozwala mu być wrażliwym na zmiany w układzie hemodynamicznym, sygnały przenoszone przez krew i sygnały z leżących pod nią tkanek. Zbilansowane uwalnianie substancji biologicznie aktywnych pomaga w utrzymaniu homeostazy. Do chwili obecnej zgromadzono dane na temat wszechstronności mechanizmów udziału śródbłonka w powstawaniu i rozwoju różnych stanów patologicznych. Wynika to nie tylko z jego udziału w regulacji napięcia naczyń, ale także z jego bezpośredniego wpływu na procesy aterogenezy, tworzenia skrzeplin i ochronę integralności ściany naczyń. Dysfunkcję śródbłonka uważa się za stan patologiczny śródbłonka, który polega na naruszeniu syntezy czynników śródbłonka. W rezultacie śródbłonek nie jest w stanie zapewnić równowagi hemoreologicznej krwi, co prowadzi do dysfunkcji narządów i układów. Dysfunkcja śródbłonka jest kluczowym ogniwem w patogenezie wielu chorób i ich powikłań. Obecnie udowodniono rolę dysfunkcji śródbłonka w rozwoju takich chorób przewlekłych, jak miażdżyca, nadciśnienie tętnicze, przewlekła niewydolność serca, cukrzyca, przewlekła obturacyjna choroba płuc, przewlekła choroba nerek, choroby zapalne jelit itp. Przegląd dostarcza danych na funkcje i dysfunkcje śródbłonka naczyniowego. Rozważane są formy dysfunkcji śródbłonka. Przedstawiono współczesną koncepcję dysfunkcji śródbłonka jako centralnego ogniwa w patogenezie wielu chorób przewlekłych. Dysfunkcja śródbłonka poprzedza rozwój objawów klinicznych chorób, dlatego obiecujące wydaje się badanie stanu śródbłonka we wczesnych stadiach rozwoju choroby, co ma ogromne znaczenie diagnostyczne i prognostyczne.

Słowa kluczowe: śródbłonek naczyniowy, dysfunkcja śródbłonka, tlenek azotu, stres oksydacyjny.

Dysfunkcja śródbłonka jako kluczowy ogniwo patogenezy chorób przewlekłych

Yu.S. Mel"nikova, T.P. Makarova

Kazański Państwowy Uniwersytet Medyczny, Kazań, Rosja

Korespondencję: [e-mail chroniony]

Słowa kluczowe: śródbłonek naczyniowy, dysfunkcja śródbłonka, tlenek azotu, stres oksydacyjny.

Problem dysfunkcji śródbłonka przyciąga obecnie wielu badaczy, gdyż jest jednym z predyktorów zmian morfologicznych w ścianie naczyń w przebiegu miażdżycy, nadciśnienia tętniczego, cukrzycy, przewlekłej choroby nerek itp. Dysfunkcja śródbłonka w tym przypadku z reguły ma charakter ogólnoustrojowy i występuje nie tylko w dużych naczyniach, ale także w mikrokrążeniu.

Śródbłonek naczyniowy według klasycznej definicji to pojedyncza warstwa płaskich komórek pochodzenia mezenchymalnego, która wyścieła wewnętrzną powierzchnię naczyń krwionośnych i limfatycznych, a także jam serca. Według współczesnych koncepcji śródbłonek to nie tylko półprzepuszczalna błona, ale aktywny narząd wydzielania wewnętrznego, największy w organizmie człowieka. Duża powierzchnia naczyń, ich penetracja do wszystkich narządów i tkanek stwarza warunki do rozprzestrzeniania się działania śródbłonka na wszystkie narządy, tkanki i komórki.

Śródbłonek naczyniowy od dawna uważany jest za warstwę ochronną, błonę pomiędzy krwią a wewnętrzną wyściółką ściany naczynia. I dopiero pod koniec XX wieku, po przyznaniu nagrody grupie naukowców, w której skład wchodzili R. Furchgott, L.S. Ignorro, F. Murad przyznana w 1998 roku Nagroda Nobla w dziedzinie medycyny za badanie roli tlenku azotu jako cząsteczki sygnalizacyjnej układu sercowo-naczyniowego pozwoliła wyjaśnić wiele procesów regulacji układu sercowo-naczyniowego w zdrowiu i chorobie. Otworzyło to nowy kierunek w badaniach podstawowych i klinicznych nad udziałem śródbłonka w patogenezie nadciśnienia tętniczego i innych chorób układu krążenia oraz sposobami skutecznej korekcji jego dysfunkcji.

Do najważniejszych funkcji śródbłonka należy utrzymanie homeostazy krwionośnej, regulacja hemostazy, modulowanie stanu zapalnego, regulacja napięcia naczyniowego i przepuszczalności naczyń. Ponadto śródbłonek ma swój własny

układu renina-angiotensyna. Śródbłonek wydziela mitogeny, bierze udział w angiogenezie, równowadze płynów i wymianie składników macierzy międzykomórkowej. Śródbłonek naczyniowy spełnia te funkcje poprzez syntezę i uwalnianie dużej liczby różnych substancji biologicznie czynnych (tab. 1).

Głównym zadaniem śródbłonka jest zrównoważone uwalnianie substancji biologicznie czynnych, które warunkują integralne funkcjonowanie układu krążenia. Istnieją dwie możliwości wydzielania substancji biologicznie czynnych przez śródbłonek - wydzielanie podstawowe lub stałe i wydzielanie stymulowane, czyli uwalnianie substancji biologicznie czynnych, gdy śródbłonek jest stymulowany lub uszkodzony.

Do głównych czynników stymulujących aktywność wydzielniczą śródbłonka należą zmiany prędkości przepływu krwi, neurohormony krążące i/lub „wewnątrzścienne” (katecholaminy, wazopresyna, acetylocholina, bradykinina, adenozyna, histamina itp.), czynniki płytkowe (serotonina, difosforan adenozyny, trombina) i niedotlenienie. Do czynników ryzyka uszkodzenia śródbłonka zalicza się hipercholesterolemię, hiperhomocysteinemię, podwyższony poziom cytokin (interleukiny-1p i -8, czynnik martwicy nowotworu alfa).

Ze względu na szybkość powstawania różnych czynników w śródbłonku (co w dużej mierze wynika z ich budowy), a także preferowany kierunek wydzielania tych substancji (wewnątrzkomórkowy lub zewnątrzkomórkowy), substancje pochodzenia śródbłonkowego można podzielić na następujące grupy: .

1. Czynniki stale powstające w śródbłonku i uwalniane z komórek w kierunku podstawno-bocznym lub do krwi (tlenek azotu, prostacyklina).

2. Czynniki gromadzące się w śródbłonku i uwalniane z niego pod wpływem stymulacji (czynnik von Willebranda, tkankowy aktywator plazminogenu). Czynniki te mogą przedostać się do krwi nie tylko podczas stymulacji śródbłonka, ale także wtedy, gdy jest on aktywowany i uszkodzony.

Tabela 1

Czynniki syntetyzowane w śródbłonku i determinujące jego funkcje

Czynniki wpływające na napięcie mięśni gładkich naczyń

Środki zwężające naczynia krwionośne

Endotelina Tlenek Azotu

Angiotensyna II Prostacyklina

Tromboksan A2 Czynnik depolaryzujący endotelinę

Prostaglandyna H2 Angiotensyna I Adrenomedulina

Czynniki hemostazy

Protrombogenny Przeciwzakrzepowy

Płytkowy czynnik wzrostu Tlenek azotu

Inhibitor tkankowego aktywatora plazminogenu Tkankowy aktywator plazminogenu

Czynnik von Willebranda (czynnik krzepnięcia VW) Prostacyklina

Trombomodulina angiotensyny IV

Endotelina I

Fibronektyna

Trombospondyna

Czynnik aktywujący płytki krwi (PAF)

Czynniki wpływające na wzrost i proliferację

Inhibitory stymulantów

Endotelina I tlenek azotu

Angiotensyna II Prostacyklina

Rodniki ponadtlenkowe, peptyd natriuretyczny typu C

Śródbłonkowy czynnik wzrostu. Inhibitory wzrostu podobne do heparyny

Czynniki wpływające na stan zapalny

Prozapalne przeciwzapalne

Czynnik martwicy nowotworu alfa Tlenek azotu

Rodniki ponadtlenkowe

Białko C-reaktywne

3. Czynniki, których synteza praktycznie nie zachodzi w normalnych warunkach, ale gwałtownie wzrasta wraz z aktywacją śródbłonka (endotelina-1, cząsteczka adhezyjna międzykomórkowa typu 1 - 1CAM-1, cząsteczka adhezyjna śródbłonka naczyniowego typu 1 - USAM-1) .

4. Czynniki syntetyzowane i gromadzone w śródbłonku (tkankowy aktywator plazminogenu - 1-PA) lub są białkami błonowymi (receptorami) śródbłonka (trombomodulina, receptor białka C).

W stanie fizjologicznym śródbłonek ma zdolność utrzymywania równowagi

pomiędzy wielokierunkowymi funkcjami, jakie spełnia: syntezą czynników pro- i przeciwzapalnych, substancji rozszerzających i zwężających naczynia, pro- i antyagregantów, pro- i antykoagulantów, pro- i antyfibrynolityków, czynników proliferacyjnych i inhibitorów wzrostu. W warunkach fizjologicznych dominuje rozszerzenie naczyń, synteza inhibitorów agregacji, krzepnięcia i aktywatorów fibrynolizy oraz substancji przeciwadhezyjnych. Dysfunkcja komórek naczyniowych zakłóca tę równowagę i predysponuje naczynia do zwężenia naczyń, adhezji leukocytów, aktywacji płytek krwi, mitogenezy i stanu zapalnego.

Zatem funkcja śródbłonka to równowaga przeciwstawnych zasad: czynników rozluźniających i zwężających, czynników przeciwzakrzepowych i prokoagulacyjnych, czynników wzrostu i ich inhibitorów.

Zmiana równowagi fizjologicznej w organizmie może być spowodowana takimi przyczynami, jak zaburzenia przepływu krwi, niedotlenienie, zwiększone ciśnienie ogólnoustrojowe i wewnątrznerkowe, hiperhomocysteinemia, wzmożone procesy peroksydacji lipidów. Śródbłonek naczyniowy jest niezwykle wrażliwy, ale z drugiej strony badacze zauważają jego ogromne możliwości kompensacyjne w przypadku naruszenia warunków fizjologicznych.

Dysfunkcję śródbłonka opisano po raz pierwszy w 1990 roku w naczyniach krwionośnych ludzkiego przedramienia u pacjentów z nadciśnieniem i zdefiniowano ją jako upośledzone rozszerzenie naczyń w odpowiedzi na określone bodźce, takie jak acetylocholina lub bradykinina. Szersze rozumienie tego terminu obejmuje nie tylko zmniejszenie rozszerzenia naczyń, ale także stan prozapalny i prozakrzepowy związany z dysfunkcją śródbłonka. Mechanizmy zaangażowane w zmniejszoną reakcję rozszerzającą naczynia w dysfunkcji śródbłonka obejmują zmniejszoną syntezę tlenku azotu, stres oksydacyjny i zmniejszoną produkcję czynnika hiperpolaryzującego.

Obecnie dysfunkcję śródbłonka rozumie się jako brak równowagi pomiędzy powstawaniem czynników wazodylatacyjnych, atrombogennych i antyproliferacyjnych z jednej strony, a syntetyzowanych przez śródbłonek substancji zwężających naczynia, prozakrzepowych i proliferacyjnych z drugiej. Dysfunkcja śródbłonka może być niezależną przyczyną zaburzeń krążenia w narządzie, ponieważ często powoduje skurcz naczyń lub zakrzepicę naczyń. Z drugiej strony, regionalne zaburzenia krążenia (niedokrwienie, zastój żylny) również mogą prowadzić do dysfunkcji śródbłonka. Przyczyny hemodynamiczne, zmiany związane z wiekiem, uszkodzenia wolnych rodników, dyslipoproteinemia, hipercytokinemia, hipoglikemia

pergomocysteinemia, zatrucia egzogenne i endogenne. Dysfunkcja śródbłonka może prowadzić do uszkodzeń strukturalnych organizmu: przyspieszonej apoptozy, martwicy i złuszczania komórek śródbłonka. Jednakże zmiany czynnościowe śródbłonka zwykle poprzedzają zmiany morfologiczne w ścianie naczyń.

Wyróżnia się cztery formy dysfunkcji śródbłonka: naczynioruchową, zakrzepową, adhezyjną i angiogenną.

Naczyniomotoryczna postać dysfunkcji śródbłonka jest spowodowana naruszeniem związku między śródbłonkowymi środkami zwężającymi naczynia i rozszerzającymi naczynia i odgrywa ważną rolę w mechanizmach zarówno ogólnoustrojowego wzrostu ciśnienia krwi, jak i lokalnego skurczu naczyń. Niektórych substancji wazoaktywnych wytwarzanych przez śródbłonek nie można jednoznacznie sklasyfikować jako rozszerzających lub zwężających naczynia, ze względu na istnienie kilku typów receptorów dla tych substancji. Niektóre typy receptorów pośredniczą w reakcjach zwężających naczynia, inne zaś w reakcjach rozszerzających naczynia. Czasami aktywacja tego samego typu receptorów zlokalizowanych na komórkach śródbłonka i mięśni gładkich naczyń krwionośnych daje odwrotne skutki. Zgodnie z zasadą regulacji antagonistycznej powstawanie substancji zwężających naczynia wiąże się zwykle ze stymulacją syntezy środków rozszerzających naczynia.

Powstały efekt (zwężanie lub rozszerzanie naczyń) substancji wazoaktywnych zależy od ich stężenia, a także rodzaju i umiejscowienia naczyń krwionośnych, co tłumaczy się nierównomiernym rozmieszczeniem receptorów w tętnicach, tętniczekach, żyłkach, a nawet w podobnych naczyniach o różnej regiony.

Trombofilowa postać dysfunkcji śródbłonka jest spowodowana naruszeniem stosunku substancji trombogennych i atrombogennych powstających w śródbłonku i uczestniczących w hemostazie lub wpływających na ten proces. W warunkach fizjologicznych powstawanie substancji atrombogennych w śródbłonku przeważa nad tworzeniem się substancji trombogennych, co zapewnia zachowanie stanu płynnego krwi w przypadku uszkodzenia ściany naczynia. Trombofilowa postać dysfunkcji śródbłonka może prowadzić do rozwoju trombofilii naczyniowej i zakrzepicy. Znaczący spadek oporności na zakrzepicę naczyń występuje w przypadku miażdżycy, nadciśnienia tętniczego, cukrzycy i chorób nowotworowych.

Adhezyjna postać dysfunkcji śródbłonka jest spowodowana naruszeniem interakcji leukocytów i śródbłonka - stale zachodzącego procesu fizjologicznego przeprowadzanego przy udziale specjalnych cząsteczek adhezyjnych. Na powierzchni światła komórek śródbłonka znajdują się selektyny P i E, cząsteczki adhezyjne (ICAM-1, 662

VCAM-1). Ekspresja cząsteczek adhezyjnych zachodzi pod wpływem mediatorów stanu zapalnego, cytokin przeciwzapalnych, trombiny i innych bodźców. Przy udziale selektyn P i E następuje opóźnienie i niepełne zatrzymanie leukocytów, a ICAM-1 i VCAM-1, oddziałując z odpowiednimi ligandami leukocytów, zapewniają ich adhezję. Zwiększona adhezja śródbłonka i niekontrolowana adhezja leukocytów mają ogromne znaczenie w patogenezie stanu zapalnego w miażdżycy i innych procesach patologicznych.

Angiogenna postać dysfunkcji śródbłonka wiąże się z naruszeniem neoangiogenezy, procesu, w którym wyróżnia się kilka etapów: zwiększona przepuszczalność śródbłonka i zniszczenie błony podstawnej, migracja komórek śródbłonka, proliferacja i dojrzewanie komórek śródbłonka oraz przebudowa naczyń. Na różnych etapach angiogenezy niezwykle ważną rolę odgrywają czynniki powstające w śródbłonku: czynnik wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF), czynnik wzrostu śródbłonka (EGF), ponadto na powierzchni śródbłonka znajdują się receptory, z którymi regulują angiogeneza oddziałuje (angiopoetyny, angiostatyna, wazostatyna itp.) powstająca w innych komórkach. Rozregulowanie neoangiogenezy lub pobudzenie tego procesu niezwiązane z potrzebami funkcjonalnymi może prowadzić do poważnych konsekwencji.

Według krajowych naukowców współczesna koncepcja dysfunkcji śródbłonka może znaleźć odzwierciedlenie w postaci trzech uzupełniających się procesów: zmiany równowagi regulatorów-antagonistów, naruszenia wzajemnych interakcji w układach sprzężenia zwrotnego, powstawania procesów metabolicznych i regulacyjnych „błędne koło”, które zmienia stan funkcjonalny komórek śródbłonka, co prowadzi do dysfunkcji tkanek i narządów.

Dysfunkcja śródbłonka jako typowy proces patologiczny jest kluczowym ogniwem w patogenezie wielu chorób i ich powikłań.

Przy długotrwałej ekspozycji na czynniki uszkadzające śródbłonek (takie jak niedotlenienie, toksyny, kompleksy immunologiczne, mediatory stanu zapalnego, przeciążenie hemodynamiczne itp.) następuje aktywacja i uszkodzenie komórek śródbłonka, co w konsekwencji prowadzi do patologicznej odpowiedzi nawet na zwykłe bodźce w postaci zwężenie naczyń, powstawanie zakrzepicy, wzmożona proliferacja komórek, nadkrzepliwość z wewnątrznaczyniowym odkładaniem fibrynogenu, naruszenie mikrohemoreologii. Im dłużej utrzymuje się patologiczna reakcja na bodźce drażniące, tym szybciej proces staje się chroniczny i stabilizują się nieodwracalne zjawiska. Zatem przewlekła aktywacja śródbłonka może prowadzić do powstania „błędnego koła”

i dysfunkcję śródbłonka.

Markery dysfunkcji śródbłonka obejmują zmniejszoną syntezę śródbłonkowego tlenku azotu (NO), podwyższony poziom endoteliny-1, krążący czynnik von Willebranda, inhibitor aktywatora plazminogenu, homocysteinę, trombomodulinę, rozpuszczalną cząsteczkę adhezji międzykomórkowej naczyń B1, białko C-reaktywne, mikroalbuminurię itp. .

Do chwili obecnej zgromadzono dane na temat wszechstronności mechanizmów udziału śródbłonka w powstawaniu i rozwoju różnych stanów patologicznych.

Główną rolę w rozwoju dysfunkcji śródbłonka odgrywa stres oksydacyjny, synteza silnych czynników zwężających naczynia krwionośne, a także cytokin i czynnika martwicy nowotworu, które hamują wytwarzanie tlenku azotu (NO).

Stres oksydacyjny (oksydacyjny) jest jednym z najczęściej badanych mechanizmów dysfunkcji śródbłonka. Stres oksydacyjny definiuje się jako brak równowagi pomiędzy nadmierną produkcją wolnych rodników a niewystarczającymi mechanizmami obrony antyoksydacyjnej. Stres oksydacyjny jest ważnym ogniwem patogenetycznym w rozwoju i postępie różnych chorób. Udowodniono udział wolnych rodników w inaktywacji tlenku azotu i rozwoju dysfunkcji śródbłonka.

Utlenianie jest ważnym procesem w życiu, a w organizmie stale wytwarza się nadtlenek wodoru, a także wolne rodniki, takie jak ponadtlenek, rodnik hydroksylowy i tlenek azotu. Utlenianie staje się silnym czynnikiem niszczącym tylko wtedy, gdy dochodzi do nadmiernego tworzenia się wolnych rodników i/lub naruszenia ochrony antyoksydacyjnej. Produkty peroksydacji lipidów uszkadzają komórki śródbłonka, inicjując rodnikowe reakcje łańcuchowe w błonach. Mediatorem wyzwalającym stres oksydacyjny w łożysku naczyniowym jest oksydaza NADH/NADPH błony cytoplazmatycznej makrofagów, która wytwarza aniony ponadtlenkowe. Dodatkowo w obecności hipercholesterolemii w ścianie naczyń zmniejsza się powstawanie NO na skutek akumulacji inhibitorów syntazy NO, takich jak L-glutamina, asymetryczna dimetyloarginina, a także zmniejszenie stężenia kofaktora syntazy NO - tetrahydrobiopteryna.

NO jest syntetyzowany z L-argininy w obecności szeregu kofaktorów i tlenu przez różne izoformy syntazy NO (NOS): neuronalne lub mózgowe (nNOS), indukowalne (iNOS) i śródbłonkowe (eNOS). Dla aktywności biologicznej ważna jest nie tylko ilość, ale także źródło NO. Tlenek azotu syntetyzowany w śródbłonku dyfunduje do komórek mięśni gładkich naczyń i tam stymuluje rozpuszczalną cyklazę guanylanową. Prowadzi to do

wzrost zawartości cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP) w komórce, zmniejsza się stężenie wapnia w komórkach mięśni gładkich, co powoduje rozluźnienie komórek mięśni gładkich naczyń i rozszerzenie naczyń.

Tlenek azotu jest uwalniany przez komórki śródbłonka i jest związkiem niestabilnym chemicznie, który utrzymuje się przez kilka sekund. W świetle naczynia NO jest szybko inaktywowany przez rozpuszczony tlen, aniony ponadtlenkowe i hemoglobinę. Efekty te uniemożliwiają działanie NO w pewnej odległości od miejsca jego uwolnienia, czyniąc tlenek azotu ważnym regulatorem lokalnego napięcia naczyniowego. Upośledzona lub nieobecna synteza NO spowodowana dysfunkcją śródbłonka nie może być kompensowana przez jego uwalnianie ze zdrowych komórek śródbłonka regionu granicznego. Obecnie wiadomo, że spośród dużej liczby substancji biologicznie czynnych wydzielanych przez śródbłonek, to właśnie tlenek azotu reguluje działanie innych mediatorów.

Istnieje korelacja pomiędzy markerami stresu oksydacyjnego i dysfunkcją śródbłonka. Dysfunkcja śródbłonka może wynikać ze zmniejszonej zdolności śródbłonka do syntezy, uwalniania lub inaktywacji NO.

Interesująca jest reakcja pomiędzy tlenkiem azotu i anionem ponadtlenkowym, w wyniku której powstaje nadtlenoazotyn, który nie jest środkiem rozszerzającym naczynia, a następnie kwas nadtlenkowy, który przekształca się w dwutlenek azotu i szczególnie aktywny rodnik hydroksylowy. Skutkiem tej reakcji, po pierwsze, jest naruszenie zależnego od śródbłonka rozszerzenia naczyń, któremu towarzyszy niedostateczna perfuzja narządów, a po drugie, rodnik hydroksylowy ma silne działanie niszczące na komórki i zaostrza stan zapalny.

Zatem śródbłonek naczyniowy jest aktywną dynamiczną strukturą, która kontroluje wiele ważnych funkcji organizmu. Obecnie poglądy na temat funkcji śródbłonka znacznie się rozwinęły, co pozwala uznać śródbłonek naczyniowy nie tylko za selektywną barierę przedostawania się różnych substancji z krwiobiegu do śródmiąższu, ale także jako kluczowe ogniwo w regulacji ton naczyniowy. Główną dźwignią wpływu śródbłonka jest uwalnianie szeregu substancji biologicznie czynnych.

Do chwili obecnej sformułowano koncepcję dysfunkcji śródbłonka jako centralnego ogniwa w patogenezie wielu chorób przewlekłych. Główną rolę w rozwoju dysfunkcji śródbłonka odgrywa stres oksydacyjny i synteza silnych środków zwężających naczynia, które hamują powstawanie tlenku azotu. Poprzedza je dysfunkcja śródbłonka

rozwoju objawów klinicznych chorób, dlatego ocena funkcji śródbłonka ma ogromne znaczenie diagnostyczne i prognostyczne. Dalsze badania nad rolą dysfunkcji śródbłonka w rozwoju chorób są niezbędne do opracowania nowych podejść terapeutycznych.

LITERATURA

1. Bobkova I.N., Chebotareva I.V., Rameev V.V. i inne Rola dysfunkcji śródbłonka w postępie przewlekłego kłębuszkowego zapalenia nerek, współczesne możliwości jego korekcji // Terapeutyczne. archiwum. - 2005. - T. 77, nr 6. - s. 92-96.

2. Bolevich S.B., Voinov V.A. Mechanizmy molekularne w patologii człowieka. - M.: MIA, 2012. - 208 s.

3. Golovchenko Yu.I., Treshchinskaya M.A. Przegląd współczesnych pomysłów na temat dysfunkcji śródbłonka // Consil. med. Ukraina. - 2010. - nr 11. - s. 38-39.

4. Grupa firm „BioHimMak”. Markery dysfunkcji śródbłonka / W książce: Katalog Grupy Firm BioChemMak. - M., 2005. - s. 49-50. Grupa firm „BioKhimMak”. Markery dysfunkcji śródbłonka, w firmie Katalog Group „BioKhimMak”. (Katalog grupy firm „BioKhimMak”) Moskwa. 20 0 5: 49-50. (W języku rosyjskim)]

5. Konyukh E.A., Paramonova N.S. Cechy kliniczne przebiegu ostrego i przewlekłego kłębuszkowego zapalenia nerek u dzieci z dysfunkcją śródbłonka // J. GrSMU. - 2010. - nr 2 (30). - s. 149-151.

6. Kurapova M.V., Nizyamova A.R., Romasheva E.P., Davydkin I.L. Dysfunkcja śródbłonka u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek // Izwiestia Samar. naukowy Centrum Rosyjskiej Akademii Nauk. - 2013. - T. 15, nr 3-6. - S. 18231826.

7. Lupinskaya Z.A., Zarifyan A.G., Gurovich T.Ts. i inne Śródbłonek. Funkcja i dysfunkcja. - Biszkek: KRSU, 2008. - 373 s.

8. Margieva T.V., Sergeeva T.V. Udział markerów dysfunkcji śródbłonka w patogenezie przewlekłego kłębuszkowego zapalenia nerek // Zagadnienia. modernizujmy się pediatra. - 2006. - T. 5, nr 3. - s. 22-30.

9. Margieva T.V., Smirnov I.E., Timofeeva A.G. itd.

Dysfunkcja śródbłonka w różnych postaciach przewlekłego kłębuszkowego zapalenia nerek u dzieci // Ros. pediatra. I. - 2009. - nr 2. - s. 34-38.

10. Martynov A.I., Avetyak N.G., Akatova E.V. i inne Dysfunkcja śródbłonka i metody jej oznaczania // Ros. kardol. I. - 2005. - nr 4 (54). - s. 94-98.

11. Mayanskaya S.D., Antonov A.R., Popova A.A., Grebyon-kina I.A. Wczesne markery dysfunkcji śródbłonka w dynamice nadciśnienia tętniczego u młodych ludzi // Kazan Med. I. - 2009. -T. 90, nr 1. - s. 32-37.

12. Panina I.Yu., Rumyantsev A.Sh., Menshutina M.A. i inne Cechy funkcji śródbłonka w przewlekłej chorobie nerek. Przegląd literatury i dane własne // Nefrologia. - 2007. - T. 11, nr 4. - s. 28-46.

13. Petrishchev N.N. Patogenetyczne znaczenie dysfunkcji // Omsk. naukowy Vestn. - 2005. - Nr 13 (1). -Z. 20-22.

14. Petrishchev N.N., Własow T.D. Fizjologia i patofizjologia śródbłonka. - Petersburg: Państwowy Uniwersytet Medyczny w Petersburgu,

2003. - 438 s.

15. Popova A.A., Mayanskaya S.D., Mayanskaya N.N. i inne Nadciśnienie tętnicze i dysfunkcja śródbłonka (część 1) // Vestn. modernizujmy się klin. Miód. - 2009. -T. 2, nr 2. - s. 41-46.

16. Saenko Yu.V., Shutov A.M. Rola stresu oksydacyjnego w patologii układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z chorobami nerek // Nefrol. i dializy. -

2004. - T. 6, nr 2. - s. 138-139.

17. Tugusheva F.A., Zubina I.M. Stres oksydacyjny i jego udział w nieimmunologicznych mechanizmach progresji przewlekłej choroby nerek // Nefrologia. - 2009. - T. 13, nr 3. - s. 42-48.

18. Chernekhovskaya N.E., Shishlo V.K., Povalyaev A.V. Korekta mikrokrążenia w praktyce klinicznej. - M.: Binom, 2013. - 208 s.

19. Shishkin A.N., Kirilyuk D.V. Dysfunkcja śródbłonka u pacjentów z chorobami postępującymi

nerki // Nefrologia. - 2005. - T. 9, nr 2. - s. 16-22.

20. Shishkin A.N., Lyndina M.L. Dysfunkcja śródbłonka i nadciśnienie tętnicze // Tętnicze. nadciśnienie. - 2008. - T. 14, nr 4. - s. 315-319.

21. Annuk M., Zilmer M., Lind L. i in. Stres oksydacyjny i funkcja śródbłonka w przewlekłej niewydolności nerek // J. Am. Towarzystwo Nefrol. - 2001. - Cz. 12. - R. 2747-2750.

22. Guzik T.J., Harrison D.G. Naczyniowe oksydazy NADPH jako cele leków dla nowych strategii antyoksydacyjnych // Drug Discovery Today. - 2006. - Cz. 11-12. - s. 524-526.

23. Higashi Y, Noma K, Yoshizumi M i in. Funkcja śródbłonka i stres oksydacyjny w chorobach układu krążenia // Circulation J. - 2009. - Vol. 3. - s. 411-415.

24. Marie I., Beny J.L. Dysfunkcja śródbłonka w mysim modelu twardziny układowej // J. Invest. Dermatol. -2002. - Tom. 119, N 6. – s. 1379-1385.

25. Schultz D, Harrison D.G. Poszukiwanie ognia: poszukiwanie źródła patogennych rodników tlenowych w miażdżycy (redakcja) // Arterioscler. Throm. Vasc. Biol. - 2000. -Tom. 20. - s. 1412-1413.

UDC 616.12-008.331.1-053.2: 612.172: 612.181: 612.897

ROLA UKŁADU SEROTONERGICZNEGO W ROZWOJU CHORÓB

SERCE I NACZYNIA U DZIECI

Dinara Ilgizarovna Sadykova1, Razina Ramazanovna Nigmatullina2, Gulfiya Nagimovna Aflyatumova3*

Kazańska Państwowa Akademia Medyczna, Kazań, Rosja;

Kazański Państwowy Uniwersytet Medyczny, Kazań, Rosja;

3Republikański Szpital Kliniczny dla Dzieci, Kazań, Rosja

Streszczenie DOI: 10.17750/KMJ2015-665

W ostatnich dziesięcioleciach szeroko dyskutowana jest rola układu serotoninowego jako ogniwa w patogenezie miażdżycy i nadciśnienia tętniczego. Serotonina i histamina to humoralny układ regulatorów i modulatorów procesów fizjologicznych, które w warunkach patologicznych zamieniają się w czynniki przyczyniające się do rozwoju choroby. Błonowy transporter serotoniny zidentyfikowano na neuronach, płytkach krwi, mięśniu sercowym i komórkach mięśni gładkich. Im większa jest aktywność transportera błonowego, tym większe jest stężenie serotoniny w płytkach krwi, wzrasta jej uwalnianie do osocza krwi i uwidacznia się jej negatywny wpływ na płytki krwi i ścianę naczyń. W ośrodkowych mechanizmach regulacji czynności układu krążenia kluczową rolę odgrywają podtypy receptorów 5-HT1A, 5-HT2 i 5-HT3, a w obwodowym działaniu serotoniny na układ naczyniowy pośredniczą receptory 5-HT1, 5-HT2 , 5-HT3, 5-HT4 i 5-HT7. Aktywacja receptorów 5-HT1A powoduje ośrodkowe hamowanie wpływów współczulnych i dalszą bradykardię, natomiast receptory 5-HT2 powodują pobudzenie układu współczulnego, podwyższone ciśnienie krwi i tachykardię. Wraz z rozwojem procesów beztlenowych serotonina poprzez receptory 5-HT2 uruchamia proces apoptozy kardiomicytów, co prowadzi do rozwoju i postępu niewydolności serca. Udział receptorów 5HT2B w regulacji rozwoju serca w embriogenezie wykazano u myszy z mutacją tego receptora: stwierdzono kardiomiopatię z utratą masy komór na skutek zmniejszenia liczby i wielkości kardiomiocytów. Wykazano udział receptorów 5-HT4 w rozwoju częstoskurczu zatokowego i migotania przedsionków, z kolei zastosowanie antagonistów receptora 5-HT4 okazało się skuteczne w leczeniu tego zaburzenia rytmu. Zatem badanie roli układu serotoninergicznego w rozwoju chorób sercowo-naczyniowych ujawni nowe powiązania w patogenezie nadciśnienia tętniczego w dzieciństwie.

Słowa kluczowe: układ serotoninergiczny, choroby układu krążenia, nadciśnienie tętnicze,

ROLA UKŁADU SEROTONERGICZNEGO W ROZWOJU CHORÓB SERCA NACZYNIOWEGO U DZIECI

DI Sadykova1, R.R. Nigmatullina2, G.N. Aflyatumova3

Kazańska Państwowa Akademia Medyczna, Kazań, Rosja;

2Kazański Państwowy Uniwersytet Medyczny, Kazań, Rosja;

3Republikański Szpital Kliniczny dla Dzieci, Kazań, Rosja

Rola układu serotoninowego jako ogniwa w patogenezie miażdżycy i nadciśnienia tętniczego jest szeroko dyskutowana w ostatnich dziesięcioleciach. Serotonina i histamina wchodzą w skład humoralnego układu regulatorów i modulatorów procesów fizjologicznych, które w warunkach patologicznych przekształcają się w czynniki przyczyniające się do rozwoju choroby. Błonowy transporter serotoniny zidentyfikowano na neuronach, płytkach krwi, mięśniu sercowym i komórkach mięśni gładkich. Im większa jest aktywność transportera błonowego, tym wyższe jest stężenie serotoniny w płytkach krwi, wzrasta jej uwalnianie do osocza krwi, tym samym wywierając negatywny wpływ na płytki krwi i ścianę naczyń. Podtypy receptorów 5-HT1A, 5-HT2 i 5-HT3 odgrywają kluczową rolę w ośrodkowych mechanizmach regulacji czynności układu krążenia, natomiast w obwodowym działaniu serotoniny na układ naczyniowy pośredniczą 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, Podtypy receptorów 5-HT4 i 5-HT7. Aktywacja receptorów 5-HT1A powoduje zahamowanie ośrodkowych wpływów współczulnych i dalszą bradykardię, natomiast aktywacja receptorów 5-HT2 - pobudzenie układu współczulnego, podwyższenie ciśnienia krwi i tachykardię. Wraz z rozwojem procesów beztlenowych serotonina poprzez receptory 5-HT2 wyzwala apoptozę kardiomiocytów, prowadząc do rozwoju i postępu niewydolności serca. Udział receptorów 5HT2B w regulacji rozwoju serca w okresie embriogenezy

Korespondencję: [e-mail chroniony]

Udowodniono, że komórki śródbłonka łożyska naczyniowego, dokonując syntezy lokalnie działających mediatorów, są morfofunkcjonalnie zorientowane na optymalną regulację przepływu krwi w narządach. Całkowita masa śródbłonka u człowieka waha się w granicach 1600-1900 g, czyli jest nawet większa niż masa wątroby. Ponieważ komórki śródbłonka wydzielają dużą liczbę różnych substancji do krwi i otaczających tkanek, ich kompleks można zatem uznać za największy układ hormonalny.

W patogenezie i klinice nadciśnienia tętniczego, miażdżycy, cukrzycy i ich powikłań za jeden z ważnych aspektów uważa się zaburzenie struktury i funkcji śródbłonka. W tych chorobach jawi się jako główny narząd docelowy, ponieważ śródbłonkowa wyściółka naczyń krwionośnych bierze udział w regulacji napięcia naczyń, hemostazie, odpowiedzi immunologicznej, migracji komórek krwi do ściany naczyń, syntezie czynników zapalnych i ich inhibitorów, i pełni funkcje barierowe.

Obecnie przez dysfunkcję śródbłonka rozumie się brak równowagi pomiędzy mediatorami, które normalnie zapewniają optymalny przebieg wszystkich procesów zależnych od śródbłonka.

Zaburzenia wytwarzania, działania i niszczenia śródbłonkowych czynników wazoaktywnych obserwuje się jednocześnie z nieprawidłową reaktywnością naczyń, zmianami w budowie i wzroście naczyń krwionośnych, którym towarzyszą choroby naczyniowe.

Patogenetyczną rolę dysfunkcji śródbłonka (EDF) udowodniono w szeregu najczęstszych chorób i stanów patologicznych: miażdżycy, nadciśnieniu tętniczym, nadciśnieniu płucnym, niewydolności serca, kardiomiopatii rozstrzeniowej, otyłości, hiperlipidemii, cukrzycy, hiperhomocysteinemii. Ułatwiają to takie modyfikowalne czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, jak palenie tytoniu, hipokineza, obciążenie solą, różne zatrucia, zaburzenia metabolizmu węglowodanów, lipidów, białek, infekcje itp.

Lekarze z reguły spotykają się z pacjentami, u których konsekwencje dysfunkcji śródbłonka stały się już objawami chorób sercowo-naczyniowych. Racjonalne leczenie powinno mieć na celu wyeliminowanie tych objawów (klinicznym objawem dysfunkcji śródbłonka może być skurcz naczyń i zakrzepica).

Leczenie dysfunkcji śródbłonka ma na celu przywrócenie odpowiedzi rozszerzającej naczynia.

Leki, które mogą wpływać na funkcję śródbłonka, można podzielić na 4 główne kategorie:

1. zastąpienie naturalnych substancji śródbłonka projekcyjnego (stabilne analogi PGI2, leki nitrowazodilatacyjne, r-tPA);

2. inhibitory lub antagoniści czynników zwężających śródbłonek (inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), antagoniści receptora angiotensyny II, inhibitory syntetazy TxA2 i antagoniści receptora TxP2);

3. substancje cytoprotekcyjne: zmiatacze wolnych rodników, dysmutaza ponadtlenkowa i probukol, lazaroidowy inhibitor wytwarzania wolnych rodników;

4. leki obniżające poziom lipidów.

Inhibitory ACE.

Najwięcej badano wpływ inhibitorów ACE na czynność śródbłonka. Ogromne znaczenie śródbłonka w rozwoju chorób układu krążenia wynika z faktu, że główna część ACE zlokalizowana jest na błonie komórek śródbłonka. 90% całkowitej objętości układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) znajduje się w narządach i tkankach (10% w osoczu), więc hiperaktywacja RAAS jest warunkiem wstępnym dysfunkcji śródbłonka.

Udział ACE w regulacji napięcia naczyniowego realizowany jest poprzez syntezę angiotensyny II (AII), silnie zwężającej naczynia krwionośne, która oddziałuje poprzez stymulację receptorów AT1 komórek mięśni gładkich naczyń. Ponadto ATII stymuluje uwalnianie endoteliny-1. Jednocześnie pobudzane są procesy stresu oksydacyjnego, syntezowane są liczne czynniki wzrostu i mitogeny (bFGF – czynnik wzrostu fibroblastów, PDGF – płytkopochodny czynnik wzrostu, TGF-b1 – transformujący czynnik wzrostu beta itp.), pod wpływem którym zmienia się struktura ściany naczyń.

Inny mechanizm, bardziej związany z samą dysfunkcją śródbłonka, jest związany z właściwością ACE polegającą na przyspieszaniu degradacji bradykininy. Wtórnymi przekaźnikami bradykininy są NO, prostaglandyny, prostacyklina, tkankowy aktywator plazminogenu, śródbłonkowy czynnik hiperpolaryzujący. Wzrost aktywności ACE, zlokalizowanego na powierzchni komórek śródbłonka, katalizuje rozkład bradykininy wraz z rozwojem jej względnego niedoboru. Brak odpowiedniej stymulacji receptorów bradykininy B2 komórek śródbłonka prowadzi do zmniejszenia syntezy śródbłonkowego czynnika relaksacyjnego (EGF) – NO i wzrostu napięcia komórek mięśni gładkich naczyń.

Porównanie wpływu inhibitorów ACE na śródbłonek z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi pokazuje, że zwykła normalizacja ciśnienia nie wystarczy do przywrócenia funkcji śródbłonka. Wiele badań wykazało, że inhibitory ACE mogą osłabiać proces miażdżycy nawet w warunkach stabilnego ciśnienia krwi i profilu lipidowego. Największy „sukces” w tym kierunku osiągają inhibitory ACE, które wykazują największe powinowactwo do tkankowego (śródbłonkowego) RAAS.

Spośród znanych inhibitorów ACE, chinaprylat (aktywny metabolit chinaprylu) wykazuje największe powinowactwo do tkankowego RAAS, które pod względem powinowactwa tkankowego jest 2 razy większe niż peryndoprylat, 3 razy większe niż ramiprylat i 15 razy większe niż enalaprylat. Mechanizm pozytywnego działania chinaprylu na dysfunkcję śródbłonka wiąże się nie tylko z jego modulującym wpływem na metabolizm bradykininy i poprawą funkcji receptorów B2, ale także ze zdolnością tego leku do przywracania prawidłowej aktywności śródbłonka muskarynowego (M) receptorów, co prowadzi do pośredniego rozszerzenia tętnic w wyniku zależnego od receptorów wzrostu syntezy EGF-NO. Obecnie istnieją dowody na to, że chinapryl ma bezpośredni wpływ modulujący syntezę EGF-NO.

Zdolność do poprawy funkcji śródbłonka wykazują także inne inhibitory ACE, które wykazują duże powinowactwo do tkankowego RAAS, zwłaszcza peryndopryl, ramipril i rzadziej enalapril.

Zatem przyjmowanie inhibitorów ACE neutralizuje działanie zwężające naczynia krwionośne, zapobiega lub spowalnia przebudowę ścian naczyń krwionośnych i serca. Zauważalnych zmian morfofunkcjonalnych w śródbłonku należy spodziewać się po około 3-6 miesiącach przyjmowania inhibitorów ACE.

Leki obniżające poziom lipidów.

Obecnie najpopularniejszą teorią jest to, że miażdżycę traktuje się jako reakcję na uszkodzenie ściany naczyń (przede wszystkim śródbłonka). Najważniejszym czynnikiem uszkadzającym jest hipercholesterolemia.

Najbogatszymi cząsteczkami lipoprotein (LP) są lipoproteiny o małej gęstości (LDL), które przenoszą około 70% cholesterolu w osoczu (CL).

Na powierzchni śródbłonka znajdują się wyspecjalizowane receptory dla różnych makrocząsteczek, w szczególności dla LDL. Wykazano, że wraz z hipercholesterolemią zmienia się struktura śródbłonka: zwiększa się zawartość cholesterolu i stosunek cholesterol/fosfolipidy w błonie komórek śródbłonka, co prowadzi do zaburzenia funkcji barierowej śródbłonka i wzrostu jego przepuszczalność dla LDL. Rezultatem jest nadmierny naciek LDL do błony wewnętrznej. Podczas przejścia przez śródbłonek LDL ulega utlenianiu, a do błony wewnętrznej przedostają się głównie utlenione formy LDL, które same w sobie wywierają szkodliwy wpływ na elementy strukturalne zarówno śródbłonka, jak i błony wewnętrznej. W wyniku modyfikacji (utleniania) LDL za pomocą „receptorów zmiatających” następuje masowa, niekontrolowana akumulacja cholesterolu w ścianie naczyń z utworzeniem komórek piankowatych - monocytów, które przenikają do śródbłonka, gromadzą się w przestrzeni podśródbłonkowej i nabywają właściwości makrofagów wychwytujących lipidy. Rola makrofagów nie jest na tym wyczerpana. Wydzielają związki biologicznie czynne, w tym chemotaksyny, mitogeny i czynniki wzrostu, które stymulują migrację z błony środkowej do błony wewnętrznej komórek mięśni gładkich i fibroblastów, ich proliferację, replikację i syntezę tkanki łącznej.

Najbardziej aterogenny jest LDL modyfikowany nadtlenkiem. Działają bezpośrednio cytotoksycznie, powodując uszkodzenie śródbłonka, stymulują adhezję monocytów na jego powierzchni, oddziałują z czynnikami krzepnięcia krwi, aktywując ekspresję tromboplastyny i inhibitor aktywacji plazminogenu.

Modyfikowany nadtlenkiem LDL odgrywa bezpośrednią rolę w rozwoju dysfunkcji śródbłonka, hamując wytwarzanie śródbłonkowego czynnika relaksacyjnego – NO i powodując zwiększoną produkcję endoteliny – potencjalnego środka zwężającego naczynia.

We wczesnych stadiach miażdżyca jest reprezentowana przez tak zwane paski lipidowe, które zawierają komórki piankowate bogate w cholesterol i jego estry. Następnie wokół obszaru gromadzenia się lipidów rozwija się tkanka łączna i następuje tworzenie się włóknistej blaszki miażdżycowej.

Zgodnie z obecnie przyjętą koncepcją o znaczeniu klinicznym i prognostycznym miażdżycy naczyń wieńcowych decyduje etap rozwoju i cechy morfologiczne blaszek miażdżycowych.

We wczesnych stadiach powstawania zawierają dużą ilość lipidów i mają cienką torebkę tkanki łącznej. Są to tak zwane płytki wrażliwe, czyli żółte. Cienka błona tkanki łącznej żółtych blaszek może zostać uszkodzona zarówno pod wpływem czynników hemodynamicznych (zmiany ciśnienia w naczyniu, ucisk i rozciąganie ściany), jak i w wyniku obecności makrofagów i komórek tucznych znajdujących się w pobliżu błony wytwarzają proteinazy, które mogą niszczyć ochronną macierz śródmiąższową. Erozja lub pęknięcie torebki tkanki łącznej żółtych płytek występuje na krawędzi płytki w pobliżu nienaruszonego odcinka tętnicy wieńcowej. Naruszenie integralności torebki włóknistej prowadzi do kontaktu detrytusu i lipidów zawartych w płytce z płytkami krwi i do natychmiastowego powstania skrzepu krwi. Uwalnianie substancji wazoaktywnych przez płytki krwi może prowadzić do skurczu tętnic wieńcowych. W rezultacie rozwija się ostry zespół wieńcowy - niestabilna dławica piersiowa lub drobnoogniskowy zawał mięśnia sercowego (z zakrzepicą ścienną tętnicy wieńcowej), duży ogniskowy zawał mięśnia sercowego (z niedrożną tętnicą wieńcową). Innym objawem pęknięcia blaszki miażdżycowej może być nagła śmierć.

Na późniejszych etapach rozwoju płytki włókniste są gęstymi, sztywnymi formacjami, które mają silną torebkę tkanki łącznej i zawierają stosunkowo niewiele lipidów i dużo tkanki włóknistej - białe płytki. Płytki takie są zlokalizowane koncentrycznie, powodują istotne hemodynamicznie (75% i więcej) zwężenie tętnicy wieńcowej i tym samym są morfologicznym podłożem stabilnej dławicy piersiowej.

Możliwość pęknięcia gęstej włóknistej torebki białej płytki nie jest wykluczona, ale jest znacznie mniej prawdopodobna niż żółta płytka.

Ze względu na znaczenie, jakie obecnie przypisuje się wrażliwym (żółtym) blaszkom w genezie ostrego zespołu wieńcowego, zapobieganie ich powstawaniu uważa się za główny cel terapii hipolipemizującej w pierwotnej, a zwłaszcza wtórnej profilaktyce choroby wieńcowej. Terapia statynami może ustabilizować blaszkę miażdżycową, czyli wzmocnić jej torebkę i zmniejszyć prawdopodobieństwo pęknięcia.

Doświadczenie ze stosowaniem różnych leków hipolipemizujących pokazuje, że w wielu przypadkach korzystny efekt leczenia pacjentów obserwuje się już w pierwszych tygodniach, kiedy nie mówi się o ustąpieniu zmian miażdżycowych. Pozytywny wpływ leków hipolipemizujących we wczesnych okresach ich stosowania wynika przede wszystkim z faktu, że obniżenie poziomu cholesterolu LDL we krwi prowadzi do poprawy funkcji śródbłonka, zmniejszenia liczby cząsteczek adhezyjnych, normalizacja układu krzepnięcia krwi i przywrócenie tworzenia NO tłumionego podczas hipercholesterolemii.

W przypadku hipercholesterolemii powstawanie NO zostaje zahamowane, a reakcja tętnic na działanie środków rozszerzających naczynia, takich jak acetylocholina, zostaje zaburzona. Obniżenie poziomu cholesterolu we krwi pozwala przywrócić zdolność tętnic do rozszerzania się pod wpływem substancji biologicznie czynnych. Kolejnym powodem korzystnego działania terapii hipolipemizującej jest poprawa dyfuzji tlenu przez ścianę naczyń włosowatych przy obniżonym poziomie cholesterolu i LDL.

Naturalnie, po 1,5-2 miesiącach leczenia lekami hipolipemizującymi, blaszki miażdżycowe nie mogą się zmniejszyć. Klasa czynnościowa dławicy piersiowej zależy przede wszystkim od tendencji tętnic do skurczu, od początkowego napięcia naczyniowego, które zależy przede wszystkim od dotlenienia komórek mięśni gładkich. Liczne badania wykazały związek pomiędzy stężeniem lipidów we krwi a utlenowaniem śródbłonka ściany naczyń.

W obecności hiperlipidemii pomiędzy krwią a śródbłonkową powłoką naczynia powstaje rodzaj dynamicznej bariery lipoprotein, która zlokalizowana na obrzeżach przepływu krwi stanowi przeszkodę na drodze tlenu z czerwonych krwinek do śródbłonka naczyniowego i dalej. Jeśli ta przeszkoda w dyfuzji tlenu okaże się znacząca, napięcie naczyniowe wzrośnie i wzrośnie gotowość do regionalnego skurczu naczyń.

Szczególnie ważnym rezultatem terapii hipolipemizującej jest zmniejszenie śmiertelności z powodu chorób układu krążenia i śmiertelności ogólnej. Ustalono to w wielu badaniach podstawowych dotyczących pierwotnej i wtórnej profilaktyki miażdżycy i choroby niedokrwiennej serca, w których terapia hipoglikemizująca trwająca około 5 lat doprowadziła do zmniejszenia śmiertelności z powodu chorób układu krążenia o 30-42% i śmiertelności ogólnej o 22-22%. 30%.

Przeciwutleniacze.

Istnieje wiele dowodów na to, że wolne rodniki, peroksydacja lipidów i zmiany oksydacyjne w LDL odgrywają rolę w inicjacji procesu miażdżycowego. Utleniony LDL jest wysoce toksyczny dla komórek i może być odpowiedzialny za uszkodzenie warstwy śródbłonka i śmierć komórek mięśni gładkich.

Modyfikowany nadtlenkiem LDL opóźnia powstawanie lub inaktywuje NO. W przypadku hipercholesterolemii i rozwijającej się miażdżycy, gdy wzrasta produkcja rodnika ponadtlenkowego przez komórki śródbłonka i makrofagi, powstają warunki do bezpośredniego oddziaływania NO z rodnikiem ponadtlenkowym z utworzeniem nadtlenoazotanu (ONNN-), który również ma silny potencjał oksydacyjny . W tym przypadku przejście NO na tworzenie nadtlenku azotanu pozbawia go możliwości wykazywania działania ochronnego na śródbłonek.

Liczne badania eksperymentalne i kliniczne wykazały, że przeciwutleniacze hamują modyfikację LDL, ograniczają ich przedostawanie się do ścian tętnic, a tym samym zapobiegają rozwojowi miażdżycy.

Spadek stężenia lipidów we krwi wiąże się także ze zmniejszeniem ilości produktów peroksydacji lipidów, które działają uszkadzająco na śródbłonek. Nie jest zaskakujące, że łączne stosowanie leków obniżających poziom cholesterolu z grupy inhibitorów reduktazy HMC-CoA i przeciwutleniaczy (probukol) ma wyraźniejsze działanie ochronne na śródbłonek niż te same leki.

Istnieją dowody na to, że prekursory komórek piankowatych, makrofagi, nie fagocytują natywnego, niezmienionego LDL, wchłaniają jedynie zmodyfikowany LDL, po czym przekształcają się w komórki piankowate. To właśnie one, które uległy peroksydacji LDL i są wychwytywane przez makrofagi, odgrywają wiodącą rolę w rozwoju dysfunkcji śródbłonka i postępie miażdżycy.

Przeciwutleniacze chronią LDL przed peroksydacją, a co za tym idzie, przed intensywnym wychwytem LDL przez makrofagi, ograniczając w ten sposób powstawanie komórek piankowatych, uszkodzenie śródbłonka i możliwość infiltracji lipidów błony wewnętrznej.

Wolne rodniki nadtlenkowe inaktywują syntetazę NO. Efekt ten leży u podstaw pozytywnego wpływu przeciwutleniaczy na napięcie i funkcję regulującą śródbłonka.

Jednym z najbardziej znanych przeciwutleniaczy jest witamina E – alfa-tokoferol. Przeprowadzono szereg badań, które wykazały, że witamina E w dawce 400-800-1000 IU dziennie (100 IU odpowiada 100 mg tokoferolu) zmniejsza wrażliwość LDL na utlenianie i chroni przed rozwojem dysfunkcji śródbłonka i postęp miażdżycy – IHD.

W dużych dawkach (1 g dziennie) kwas askorbinowy, witamina C, działa również antyoksydacyjnie, co także znacznie zmniejsza wrażliwość LDL na utlenianie.

Beta-karoten, prowitamina A, ma podobny wpływ na LDL, dlatego beta-karoten, podobnie jak witaminy C i E, hamuje utlenianie LDL i może być uważany za jeden ze sposobów zapobiegania miażdżycy.

Jednoczesne, długotrwałe stosowanie witamin C i E w celach profilaktycznych zmniejsza ryzyko zgonu z powodu choroby wieńcowej o 53%.

Na szczególną uwagę zasługują właściwości przeciwutleniające probukolu. Probukol jest słabym lekiem obniżającym poziom lipidów. Działanie probukolu nie jest związane ze zmniejszeniem poziomu lipidów we krwi. We krwi wiąże się z lipoproteinami, w tym LDL, chroniąc je przed modyfikacją nadtlenkową, dzięki czemu wykazuje działanie antyoksydacyjne. Probukol podaje się w dawce 0,5 2 razy dziennie. Po 4-6 miesiącach kuracji należy zrobić kilkumiesięczną przerwę w jego stosowaniu.

Wśród przeciwutleniaczy wyróżnia się dobrze znany lek Preductal (trimetazydyna, Servier, Francja). Zastosowanie przedprzewodowego opiera się na jego zdolności do zmniejszania uszkodzeń komórek powodowanych przez wolne rodniki.

Obecnie jest oczywiste, że miażdżyca jest procesem charakteryzującym się podstawowymi wzorcami właściwymi każdemu zapaleniu: ekspozycją na czynnik uszkadzający (utlenione LDL), naciekiem komórkowym, fagocytozą i tworzeniem tkanki łącznej.

Obecnie wiadomo, że trimetazydyna znacznie zmniejsza wytwarzanie koniugatów dialdehydu malonowego i dienu. Dodatkowo maksymalnie zapobiega wewnątrzkomórkowemu niedoborowi glutationu (naturalnego wewnątrzkomórkowego „wymiatacza” wolnych rodników) oraz zwiększa stosunek glutationu zredukowanego do utlenionego. Dane te wskazują, że na tle trimetazydyny wzrost aktywności oksydacyjnej komórek występuje w mniejszym stopniu.

Działanie trimetazydyny wpływa również na agregację płytek krwi. Efekt ten wynika z hamowania kaskady kwasu arachidonowego i tym samym zmniejszenia wytwarzania tromboksanu A2. Przejawia się to dalej w zmniejszeniu agregacji płytek krwi spowodowanej przez kolagen.

Istnieją również dowody na to, że trimetazydyna zapobiega aktywacji neutrofili.

Hormonalna terapia zastępcza u kobiet (HTZ).

HTZ u kobiet po menopauzie jest obecnie uważana za jeden z ważnych obszarów profilaktyki i leczenia choroby wieńcowej i nadciśnienia tętniczego.

Dostępne dane dotyczące wazoprotekcyjnego działania estrogenów wskazują, że pod wpływem estrogenów zwiększa się synteza prostacykliny, zmniejszają się właściwości adhezyjne płytek krwi, makrofagów i leukocytów, zmniejsza się zawartość cholesterolu i LDL.

Według badania HERZ kontrolowanego placebo, HTZ zwiększa podstawowe stężenie NO i tym samym obniża ciśnienie krwi.

Obiecujące kierunki leczenia dysfunkcji śródbłonka.

Duże nadzieje pokłada się w aktywacji układu L-arginina/NO/cyklaza guanylanowa przez czynniki egzogenne. Jako aktywatory można stosować nitrozotiol, nitroprusydek sodu, L-argininę, protoporfirynę X, disiarczek itp.

Obiecujące jest zastosowanie leku bozentan, będącego blokerem receptora endoteliny.

Zachęcające wyniki uzyskano także z badań eksperymentalnych i klinicznych nad rekombinowanymi genami kodującymi syntezę śródbłonkowych czynników wzrostu VEGF i bFGF. Pojedyncze przezwsierdziowe wstrzyknięcie DNA tych genów do strefy hibernującego mięśnia sercowego u wielu pacjentów z chorobą wieńcową spowodowało po 3-6 miesiącach znaczny wzrost perfuzji i frakcji wyrzutowej lewej komory, zmniejszenie częstości napadów dławicy piersiowej i zwiększoną tolerancję wysiłku. Zauważalny efekt kliniczny uzyskano po podaniu tych leków do niedokrwionych tkanek pacjentów z zarostową miażdżycą tętnic kończyn dolnych.

Wśród leków na szczególną uwagę zasługuje lek nebiwolol (Nebilet, Berlin-Chemie, Niemcy) – jest przedstawicielem trzeciej generacji wysoce selektywnych beta-blokerów. Środek ten ma modulujący wpływ na uwalnianie NO przez śródbłonek naczyń, co powoduje fizjologiczne rozszerzenie naczyń. Powoduje to zależne od śródbłonka rozluźnienie tętnic wieńcowych. Obciążenie wstępne i następcze, ciśnienie końcoworozkurczowe w lewej komorze są delikatnie zmniejszane, a dysfunkcja rozkurczowa serca zostaje wyeliminowana.

Normalizację funkcji śródbłonka osiąga się w wielu przypadkach w wyniku korekty czynników ryzyka i niefarmakologicznych metod leczenia (utrata masy ciała w przypadku początkowej otyłości, obciążenie solą, rzucenie palenia, nadużywanie alkoholu, eliminacja różnych zatruć, w tym pochodzenie zakaźne, wzmożona aktywność fizyczna, zabiegi fizjoterapeutyczne, balneologiczne itp.).

Aferezę LDL stosuje się w leczeniu pacjentów z homozygotyczną i heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oporną na terapię dietetyczną i leki hipolipemizujące. Istotą metody jest ekstrakcja leków zawierających apo-B z krwi poprzez pozaustrojowe wiązanie z immunosorbentami lub celulozą dekstranową. Bezpośrednio po tym zabiegu poziom cholesterolu LDL spada o 70-80%. Efekt interwencji jest tymczasowy, dlatego wymagane są regularne, powtarzane sesje przez całe życie w odstępach od 2 tygodni do 1 miesiąca. Ze względu na złożoność i wysoki koszt tej metody leczenia, może ona być stosowana u bardzo ograniczonej liczby pacjentów.

Zatem dostępny już dziś arsenał leków i nielekowych metod leczenia umożliwia skuteczną korekcję dysfunkcji śródbłonka w przypadku wielu chorób.

Ocena i korekcja dysfunkcji śródbłonka jest dziś nowym i najbardziej obiecującym kierunkiem rozwoju kardiologii.