Parametry farmakokinetyczne. Parametry farmakokinetyczne Farmakologia kliniczna i farmakoterapia
Wiele wzorców farmakogenetycznych wyjaśnianych jest z punktu widzenia farmakokinetyki – ważnego obszaru badań farmakologicznych opisującego procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji (wydalania) wprowadzanych do organizmu. Poniżej przedstawiono główne parametry farmakokinetyczne wykorzystywane do opracowywania leków i racjonalizacji ich stosowania.
Pacjenci cierpiący na choroby przewlekłe, takie jak cukrzyca i epilepsja, muszą codziennie przez całe życie przyjmować leki. Jednak niektórym osobom wystarczy tylko jedna dawka, aby złagodzić bóle głowy.
Sposób przyjmowania leku nazywany jest schematem. Zarówno czas trwania terapii lekowej, jak i sposób dawkowania zależą od celów terapii (leczenie, złagodzenie choroby, zapobieganie chorobie oraz w praktyce treningu sportowego - sportów ogólnych i specjalnych, przyspieszenie procesów po ciężkich ćwiczeniach fizycznych i psychicznych) -stres emocjonalny). Ponieważ prawie wszystkie leki mają skutki uboczne, racjonalizację farmakoterapii osiąga się poprzez wybór optymalnego stosunku efektów terapeutycznych i ubocznych leku.
Przede wszystkim jednak należy wybrać odpowiedni lek. Decyzję podejmuje się na podstawie trafnego rozpoznania choroby, znajomości stanu klinicznego pacjenta oraz głębokiego zrozumienia zarówno mechanizmów patogenetycznych, jak i mechanizmów działania leku. Następnie należy określić dawkę i czas podawania. Należy wziąć pod uwagę szerokość terapeutyczną, czyli różnicę pomiędzy dawką skuteczną i toksyczną. Częstotliwość podawania zależy od czasu, w którym następuje znaczne zmniejszenie efektu po pojedynczej dawce leku. Czas trwania leczenia zależy od czasu potrzebnego do uzyskania efektu terapeutycznego bez znaczących skutków ubocznych, w niektórych przypadkach pojawiają się problemy farmakoekonomiczne. W przypadku każdego pacjenta kwestie te należy rozpatrywać łącznie.
Zależność pomiędzy fazami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi działania leku
W niedawnej przeszłości podstawą ich decyzji była metoda prób i błędów, w której dawkę, schemat dawkowania i drogę podania dobierano empirycznie na podstawie zmian stanu pacjenta. Jednakże w wielu przypadkach wybrane schematy leczenia prowadziły do skutków toksycznych lub były nieskuteczne. Nie było jasne, dlaczego np. tetracyklinę należy przepisywać co 6–8 godzin, a digoksynę – raz dziennie; dlaczego morfina jest skuteczniejsza po podaniu domięśniowym niż doustnym itp.
Aby pokonać ograniczenia podejścia empirycznego i odpowiedzieć na pojawiające się pytania, konieczne jest zrozumienie wydarzeń, które następują po zażyciu leku. Badania in vitro i in vivo wskazują, że skuteczność i toksyczność są funkcją stężenia leku w płynie biologicznym w miejscu działania. Wynika z tego, że cel farmakoterapii można osiągnąć poprzez utrzymanie odpowiednich stężeń leku w miejscu działania przez cały okres leczenia. Jednak niezwykle rzadko zdarza się, że lek natychmiast pojawia się w obszarze docelowym. Na przykład leki działające na mózg, serce, połączenie nerwowo-mięśniowe itp. Są przepisywane do podawania doustnego, co wymaga ich transportu do miejsca działania. W tym przypadku lek ulega dystrybucji we wszystkich pozostałych tkankach, w tym w narządach, zwłaszcza w wątrobie i nerkach, które usuwają go z organizmu.
Na rycinie przedstawiono zjawiska zachodzące po doustnym przyjęciu leku. Początkowo szybkość jego przedostawania się do organizmu przewyższa szybkość eliminacji, a stężenia we krwi i innych tkankach wzrastają, często przekraczając poziom niezbędny do ujawnienia się efektu terapeutycznego, a czasami powodując skutki toksyczne. Wówczas szybkość eliminacji leku staje się większa niż szybkość wchłaniania, przez co zmniejsza się stężenie leku zarówno we krwi, jak i tkankach, a objawy jego działania maleją. Zatem, aby zracjonalizować stosowanie leku, konieczne jest zrozumienie kinetyki procesów wchłaniania, dystrybucji i eliminacji, czyli farmakokinetyki. Zastosowanie parametrów farmakokinetycznych do zarządzania procesami farmakoterapeutycznymi jest przedmiotem farmakokinetyki klinicznej.
Stan pacjenta po zażyciu leku można podzielić na dwie fazy: farmakokinetyczne, w którym dawka, postać dawkowania, częstotliwość dawkowania i droga podawania są powiązane z zależnością stężenia leku od czasu, oraz faza farmakodynamiczna, gdzie stężenie leku w miejscu działania jest związane z amplitudą wywołanego efektu.
Izolacja tych dwóch faz ułatwia opracowanie schematu dawkowania. Po pierwsze, można dokonać rozróżnienia pomiędzy farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi przyczynami nietypowej reakcji na lek. Po drugie, w przypadku wszystkich leków stosuje się podstawowe parametry farmakokinetyczne; informacje uzyskane na temat farmakokinetyki jednego leku mogą przewidywać farmakokinetykę innego leku, który ma podobny szlak biotransformacji. Po trzecie, zrozumienie farmakokinetyki leku pozwala wybrać sposób jego stosowania i opracować indywidualny schemat dawkowania z przewidywalnymi konsekwencjami.
Zatem podstawową zasadą farmakokinetyki klinicznej jest to, że wielkość zarówno efektów pożądanych, jak i toksycznych jest funkcją stężenia leku w miejscu(-ach) jego działania. Zgodnie z tym do niepowodzenia terapeutycznego dochodzi, gdy stężenie leku jest albo zbyt niskie, aby wywołać efekt, albo zbyt wysokie, aby spowodować toksyczne powikłania. Pomiędzy tymi granicami stężeń znajduje się obszar decydujący o powodzeniu terapii. Obszar ten można uznać za „okno terapeutyczne”. Bardzo rzadko udaje się bezpośrednio zmierzyć stężenie leku w miejscu jego działania, najczęściej zawartość podawanej substancji i/lub jej metabolitów mierzy się w dostępnych biosubstratach – w osoczu, surowicy krwi. Optymalnym schematem dawkowania może być taki, który zapewnia stężenie leku w osoczu krwi w „oknie terapeutycznym”. Dlatego najczęściej leki przepisuje się w dyskretnych odstępach czasu, aby zachować równowagę w procesie eliminacji.
Krzywa zmian stężenia leku w osoczu krwi po podaniu pojedynczej dawki doustnej
Rozwój badań farmakokinetycznych w drugiej połowie XX wieku. miało ogromne znaczenie dla przemysłu farmaceutycznego. Przykładowo, jeżeli okaże się, że lek aktywny nie wchłania się dostatecznie pomimo tego, że jest przeznaczony do podawania doustnego, wówczas można wybrać związek o mniejszej aktywności, ale lepiej przenikający do organizmu. Decyzję taką można podjąć na etapie badań przedklinicznych, gdyż podstawowe procesy farmakokinetyki u ssaków są podobne i można je ekstrapolować ze zwierząt na ludzi. Do tego samego wniosku można dojść w odniesieniu do eksperymentów farmakokinetycznych na zwierzętach mających na celu dobór zalecanych dawek leku dla ludzi.
Farmakokinetyka dwóch leków zawierających tę samą substancję leczniczą w jednej dawce: MTC – minimalne stężenie toksyczne; MEC – minimalne stężenie skuteczne
Badania farmakokinetyczne podczas badań klinicznych I fazy, zwykle prowadzonych z udziałem zdrowych ochotników, dają możliwość oceny różnych postaci dawkowania i schematów dawkowania. Kontrola farmakokinetyczna w drugiej fazie badań klinicznych pozwala na obiektywną ocenę skuteczności i bezpieczeństwa na małej próbie pacjentów oraz pozwala na sformułowanie zaleceń dotyczących racjonalnego stosowania leku w trzeciej fazie badań klinicznych. W razie potrzeby badania farmakokinetyczne są kontynuowane po zatwierdzeniu zastosowania medycznego w celu poprawy profilu farmakoterapeutycznego. Sekwencję działań związanych z opracowaniem i oceną leku przedstawiono na schemacie.
Badania farmakokinetyczne są także niezbędne do rozwiązania podstawowego problemu farmakoterapii – indywidualnej wrażliwości. Przyczynami różnic w działaniu leków są wiek, płeć, masa ciała pacjenta, rodzaj i nasilenie choroby, dodatkowe leki przyjmowane przez pacjenta, złe nawyki i inne czynniki środowiskowe wpływające na mechanizmy farmakokinetyczne, które z kolei są kontrolowane przez indywidualny zestaw genów.
W rezultacie u niektórych pacjentów standardowy schemat dawkowania będzie optymalny, u innych nieskuteczny, a u jeszcze innych toksyczny.
Przepisywanie pacjentowi kilku leków jednocześnie może również powodować problemy, gdyż ich interakcja w organizmie może powodować zmiany w farmakokinetyce poszczególnych leków.
Tym samym nie ulega wątpliwości, że w procesie opracowywania i stosowania leków konieczne jest wykorzystanie parametrów farmakokinetycznych.
Aby opisać profil farmakokinetyczny leku, stosuje się szereg parametrów w celu wybrania schematu dawkowania.
Jak wiadomo, kinetyka (od greckiego kinētikуs – wprawienie w ruch) to odpowiednio nauka o ruchu, farmakokinetyka to nauka o „ruchu” leku w organizmie po jego podaniu na różne sposoby.
Farmakokinetyka kliniczna to dział farmakologii klinicznej zajmujący się badaniem dróg wprowadzania leków do organizmu człowieka, wchłaniania, dystrybucji, biotransformacji i wydalania leków z organizmu.
Aby móc prześledzić przemieszczanie się leku w organizmie, po długim czasie podawania określa się jego stężenie w osoczu krwi, stosując nowoczesne metody analizy fizykochemicznej (chromatograficzne, immunologiczne itp.). Na podstawie uzyskanych danych sporządza się wykres zależności stężenia leku (lub jego metabolitu) od czasu po podaniu leku. Wykres ten nazywany jest krzywą farmakokinetyczną (ryc. 2-1).
Według ryc. 2-1 pokazuje, że substancja czynna uwolniona z postaci leku stopniowo wchłania się do krwiobiegu ogólnoustrojowego (wykres 1), rozprowadzana jest pomiędzy narządami i tkankami, osiąga określoną wartość maksymalną, ulega różnym etapom biotransformacji i jest wydalana z organizmu . Wyróżnia się następujące główne procesy farmakokinetyczne: wchłanianie (absorpcja), dystrybucja, łączenie z białkami osocza, biotransformacja (metabolizm), wydalanie (usuwanie).
Ryż. 2-1. Krzywa farmakokinetyczna (1 - dla postaci dawkowania wchłaniającej się, np. Przyjmowanej doustnie; 2 - dla postaci dawkowania przeznaczonej do podawania donaczyniowego, np. dożylnego).
Należy zaznaczyć, że procesy te w organizmie nie zachodzą sekwencyjnie, ale jednocześnie, tj. część leku została wchłonięta i jest już metabolizowana, część jest nadal związana z białkami, a druga dopiero się wchłania. W związku z tym niezwykle trudno jest opisać wszystkie szczegóły procesu dystrybucji leku w organizmie, we wszystkich narządach i tkankach. Matematyczny opis farmakokinetyki pozwala wyobrazić sobie organizm w postaci jednej lub kilku izolowanych części (komór) przepuszczalnej błony, w których lek jest rozprowadzany i przechodzi z jednej komory do drugiej. Koncepcja kamer jest warunkowa, ponieważ nie ma za nią anatomicznie ograniczonej przestrzeni. Ten typ modelowania nazywany jest modelowaniem komorowym. Za komorę centralną uważa się zwykle osocze krwi, jej elementy składowe i dobrze ukrwione narządy (serce, płuca, wątrobę, nerki, gruczoły dokrewne); dla układu obwodowego – narządy i tkanki o stosunkowo słabszym ukrwieniu (mięśnie, skóra, tkanka tłuszczowa). W tych komorach lek rozprowadzany jest z różną szybkością: szybciej w komorze centralnej i wolniej w komorze obwodowej. Najprostszy model jest jednokomorowy. W tym przypadku po podaniu leku jego stężenie zmniejsza się zgodnie z prawem jednowykładniczym. Zgodnie z prawami kinetyki liniowej, szybkość zmian ilości leku w komorze jest proporcjonalna do jego ilości w tej komorze.
Adres URL
Rozdział 6
Farmakologia kliniczna i farmakoterapia
Belousov Yu.B., Moiseev V.S., Lepakhin V.K.
Adres URL
Książka „Farmakologia Kliniczna i Farmakoterapia” - Rozdział 6 GŁÓWNE ZAGADNIENIA FARMAKOKINETYKI - 6.1 DEFINICJA FARMAKOKINETYKI I JEJ PODSTAWOWE PARAMETRYRozdział 6
GŁÓWNE ZAGADNIENIA FARMAKOKINETYKI
OKREŚLENIE FARMAKOKINETYKI I JEJ GŁÓWNYCH PARAMETRÓW
Farmakokinetyka to dział farmakologii klinicznej, którego przedmiotem jest badanie procesów wchłaniania, dystrybucji, wiązania białek, biotransformacji i wydalania leków. Farmakokinetyka jest nauką stosunkowo nową. Jej rozwój stał się możliwy dzięki opracowaniu i wdrożeniu wysoce czułych metod oznaczania zawartości substancji leczniczych w mediach biologicznych – chromatografii gazowo-cieczowej, metod radioimmunologicznych, enzymatycznych i innych, a także poprzez rozwój metod modelowania matematycznego procesów farmakokinetycznych. Badania farmakokinetyczne przeprowadzają specjaliści z zakresu chemii analitycznej, farmaceuci, farmaceuci, biolodzy, jednak ich wyniki mogą być bardzo przydatne dla lekarza. Na podstawie danych dotyczących farmakokinetyki konkretnego leku określa się dawki, optymalną drogę podawania, schemat stosowania leku i czas trwania leczenia. Regularne monitorowanie zawartości leków w płynach biologicznych pozwala na wczesną korektę leczenia.
Znajomość podstawowych zasad farmakokinetyki i umiejętność ich zastosowania w praktyce nabiera szczególnego znaczenia w przypadkach, gdy przyczyny nieskuteczności leczenia lub złej tolerancji leku przez pacjenta są niejasne, podczas leczenia pacjentów cierpiących na choroby wątroby i nerek , przy jednoczesnym stosowaniu kilku leków itp.
Badania farmakokinetyczne są niezbędne przy opracowywaniu nowych leków, ich postaci dawkowania, a także w badaniach eksperymentalnych i klinicznych leków.
Procesy zachodzące z lekami w organizmie można opisać za pomocą szeregu parametrów.
Stałe szybkości eliminacji (Kel), wchłaniania (Ka) i wydalania (Kex) charakteryzują odpowiednio szybkość znikania leku z organizmu poprzez biotransformację i wydalanie, szybkość jego przedostawania się z miejsca podania do krwi oraz szybkość wydalania z moczem, kałem, śliną itp.
Okres półtrwania (T1/2) - czas potrzebny do zmniejszenia o połowę stężenia leku we krwi, zależny od stałej szybkości eliminacji (T1/2 = 0,693/Kel). Okres półwchłaniania (T1/2,a) - czas potrzebny do wchłonięcia połowy dawki leku z miejsca wstrzyknięcia do krwi, jest proporcjonalny do stałej szybkości wchłaniania (T1/2,a = 0,693/Ka ).
Dystrybucja leku w organizmie charakteryzuje się okresem półtrwania, pozornym stężeniem początkowym i stacjonarnym (równowagowym) oraz objętością dystrybucji. Okres półtrwania (T1/2,a) to czas potrzebny do osiągnięcia stężenia leku we krwi równego 50% równowagi, tj. w obecności równowagi pomiędzy krwią i tkankami. Pozorne stężenie początkowe (C0) to stężenie leku, które zostałoby osiągnięte w osoczu krwi po podaniu dożylnym i natychmiastowo rozdzielone do narządów i tkanek. Stężenie równowagi (Css) to stężenie leku, które ustali się w osoczu krwi (surowicy), gdy lek dostanie się do organizmu ze stałą szybkością. Przy przerywanym podawaniu (podawaniem) leku w równych odstępach czasu w równych dawkach uwalniane są maksymalne (Cssmax) i minimalne (Cssmin) stężenia równowagi. Objętość dystrybucji leku (Vd) charakteryzuje stopień jego wychwytu przez tkanki z osocza krwi (surowicy). Vd (Vd = D/C0) to warunkowa objętość cieczy, w której należy rozpuścić całą dawkę leku (D), która dostanie się do organizmu, aby uzyskać stężenie równe pozornemu początkowemu stężeniu w surowicy krwi (C0).
Całkowity klirens leku (Clt) charakteryzuje szybkość „oczyszczania” leku z organizmu. Istnieją klirensy nerkowe (Clr) i pozanerkowe (Cler), które odzwierciedlają wydalanie leku odpowiednio z moczem i innymi drogami (głównie żółcią). Klirens całkowity jest sumą klirensu nerkowego i pozanerkowego.
Pole pod krzywą stężenie-czas (AUC) to obszar figury ograniczony krzywą farmakokinetyczną i osiami współrzędnych (AUC = C0/Kel). Wartość (AUC) jest powiązana z innymi parametrami farmakokinetycznymi – objętością dystrybucji, całkowitym klirensem. Jeżeli kinetyka leku w organizmie jest liniowa, wartość AUC jest proporcjonalna do całkowitej ilości (dawki) leku wchodzącej do krążenia ogólnoustrojowego. Często wyznacza się pole pod częścią krzywej (od zera do pewnego czasu t); parametr ten jest oznaczony jako AUCt, np. pole pod krzywą od 0 do 8 godzin to AUC8.
Bezwzględna biodostępność (f) to część dawki leku (w%), która dotarła do krwiobiegu ogólnoustrojowego po podaniu pozanaczyniowym, równa stosunkowi AUC po podaniu badaną metodą (doustnie, do mięśnia itp.) do AUC po podaniu podanie dożylne. Względną biodostępność określa się w celu porównania biodostępności dwóch postaci dawkowania do podawania pozanaczyniowego. Jest on równy stosunkowi (AUC’/AUC)(D/D’) po wprowadzeniu dwóch porównywanych form. Całkowita biodostępność to część podanej doustnie dawki leku, która dociera do krążenia ogólnoustrojowego w postaci niezmienionej oraz w postaci metabolitów powstałych podczas wchłaniania w wyniku tzw. metabolizmu pierwszego przejścia lub „efektu pierwszego przejścia”.
Farmakokinetyka (phamiakon – lek i kinetikos – związana z ruchem) bada transport, dystrybucję, transformację (biotransformację) leków w organizmie i ich usuwanie (wydalanie, eliminacja) z organizmu. Farmakokinetyka leków składa się z powiązanych ze sobą etapów: - uwalniania substancji leczniczej z postaci leku; - Penetracja substancji leczniczej przez błony biologiczne do łożyska naczyniowego i tkanek do określonych receptorów;
Dystrybucja substancji leczniczej w płynach biologicznych, narządach i tkankach;
Biotransformacja - przemiana biochemiczna (metabolizm) substancji leczniczej i powstawanie metabolitów wydalanych z organizmu;
Usuwanie leku lub jego metabolitów z organizmu.
Ryż. 3.
Parametry farmakokinetyczne
1. Stała szybkość absorpcji (wchłanianie) Koi - szybkość przedostawania się leku z miejsca wstrzyknięcia do krążenia ogólnoustrojowego inną niż naczyniową drogą podawania w jednostce czasu.
2. Stała szybkości eliminacji Cal lub Kel to szybkość znikania leku z organizmu w wyniku wydalania lub biotransformacji w jednostce czasu.
3. Pół życia (Τ½; wymiar - godzina, min) - czas eliminacji z organizmu połowy podanej i wchłoniętej dawki leku. Okres półtrwania zależy wyłącznie od stałej szybkości eliminacji; typowo T½ = 0,693/kal.
4. Okres półabsorpcji (picie i moczenie) (powyżej wymiaru h., Min.) - Czas potrzebny do wchłonięcia z miejsca wstrzyknięcia do krążenia ogólnoustrojowego połowy podanej dawki. Parametr stosowany jest w przypadku pozanaczyniowego podawania leku i wyraźnie zależy od stałej szybkości wchłaniania leku: t½, a = 0,693 / Cfu.
5. Stężenie stacjonarne (Cs, wymiar - mmol / l, μg / ml) - stężenie ustalane w osoczu krwi, gdy lek dostaje się do organizmu ze stałą szybkością (na przykład podczas dożylnego wlewu kroplowego).
Ryż. 4
Cząsteczka; → kierunek ruchu cząsteczek LR.
6. Objętość dystrybucji leku (Vd lub V, wymiar - l, ml) - stopień rozkoszy leku tkankami z osocza krwi. Często objętość dystrybucji odnosi się do jednostki masy ciała pacjenta (g, kg) i uzyskuje się właściwą objętość dystrybucji (Δ d; l/kg, ml/kg: Δ d = Vd/g).
7. Ogólny prześwit lek (CLt lub CLm; wymiar - ml / min, l / h) - szybkość oczyszczania organizmu z leków. Odpowiada tej części objętości dystrybucji, która jest oczyszczana z leku w jednostce czasu: CLt = Vd Ken.
8. Biodostępność (F) określić ilość leku wchodzącego do krążenia ogólnego i oddziałującego z receptorami tkankowymi. Biodostępność wyraża się w procentach przy podaniu bezpośrednio do krwi i przyjmuje się jako 100%.
9. Klirens nerkowy (CLyear lub CLnir.; wymiar - ml / min, l / h) - parametr określający szybkość usuwania leku z organizmu poprzez jego wydalanie z moczem.