Вторичные изменения гемопоэза. Гемопоэз симптомы и признаки

КРОВЕТВОРЕНИЕ (ГЕМОПОЭЗ)

Кроветворение (гемопоэз) – процесс образования крови. Выделяют эмбриональный и постэмбриональный гемопоэз.

Эмбриональный гемопоэз – это процесс образования крови как ткани.

Постэмбриональный гемопоэз – процесс образования форменных элементов крови в ходе физиологической и репаративной регенерации.

Согласно унитарной теории кроветворения, все клетки крови развиваются из одной родоначальной стволовой кроветворной клетки (СКК).

Эмбриональный гемопоэз делится на три периода в зависимости от времени и места протекания. Это периоды в определенной степени перекрываются:

мегалобластический (внезародышевый) период - 1-2-й месяцы эмбриогенеза;

гепато-тимо-лиенальный период - 2-5-й месяцы эмбриогенеза;

медулло-тимо-лимфатический период – 5-9-й месяцы эмбриогенеза.

Мегалобластический период начинается со 2-3 недели внутриутробной жизни в мезенхиме желточного мешка.

В результате интенсивного деления клеток в мезенхиме образуются кровяные островки, клетки которых дифференцируются в двух направлениях:

ангиобласты , лежащие по периферии, превращаются в эндотелий и образуют стенки первичных кровеносных сосудов;

стволовые кроветворные клетки , которые лежат в центре островков, превращаются в первичные клетки крови – бласты .

Большая часть бластов делится и превращается в первичные эритробласты больших размеров – мегалобласты . Мегалобласты активно делятся и начинают синтезировать и накапливать эмбриональные гемоглобины. Из оксифильных мегалобластов образуются эритроциты больших размеров – мегалоциты . Часть мегалоцитов содержат ядро, часть – является безъядерными. Процесс образования мегалоцитов называется мегалобластическим эритропоэзом . Кроме мегалоцитов в желточном мешке образуется некоторое количество безъядерных эритроцитов обычного размера - нормобластический эритропоэз . Образование эритроцитов в желточном мешке идёт внутри кровеносных сосудов – интраваскулярно.

Одновременно с эритропоэзом в желточном мешке экстраваскулярно – вне просвета сосудов - идёт гранулоцитопоэз – образуются нейтрофильные и эозинофильные гранулоциты.

После образования кровеносных сосудов в теле зародыша и соединения их с сосудами желточного мешка эти клетки попадают в другие органы, участвующие в эмбриональном гемопоэзе. В дальнейшем желточный мешок постепенно редуцируется, и к 12-й неделе эмбриогенеза кроветворение в нём полностью прекращается

В печени кроветворение начинается на 5-6 нед. развития. Здесь образуются эритроциты, гранулоциты и тромбоциты. К концу 5-го месяца интенсивность гемопоэза в печени уменьшается, но в небольшой степени продолжается ещё несколько недель после рождения.

Гемопоэз в селезёнке наиболее выражен с 4-го по 8-й месяцы внутриутробного развития.

Начиная с 5-го месяца, красный костный мозг постепенно становится универсальным органом кроветворения , и происходит разделение на миелопоэз (образование всех видов форменных элементов крови за исключением лимфоцитов) и лимфопоэз.

Постэмбриональный гемопоэз – процесс образования форменных элементов крови в ходе физиологической и репаративной регенерации после рождения. Обновление различных клеточных популяций крови необходимо, поскольку абсолютное большинство форменных элементов крови имеет короткий жизненный цикл (скорость распада эритроцитов, например, составляет 10 млн в секунду). Гемопоэз обеспечивает поддержание постоянного количества форменных элементов в периферической крови.

Постэмбриональный гемопоэз протекает в миелоидной (красный костный мозг) и лимфоидных (тимус, селезенка, лимфоузлы, миндалины, аппендикс, лимфатические фолликулы) тканях.

Современные представления о кроветворении основаны на признании унитарной теории кроветворения. Согласно этой теории, развитие всех клеток крови начинается со стволовой клетки крови(СКК), дифференцировка которой в различные форменные элементы определяется микроокружением и действием специфических веществ – гемопоэтинов .

Во взрослом организме человека СКК в норме локализованы в костном мозге (0,05% от всех клеток костного мозга), однако в низких концентрациях они присутствуют также в периферической крови (0,0001% от всех лимфоцитов). Богатым источником СКК является пуповинная кровь и плацента.

СКК дают начало прогениторным клеткам и клеткам-предшественникам, которые делятся и дифференцируются в зрелые клетки определенного типа ткани. Такие клетки называют еще коммитированными.

Клетки предшественники образуют дифференцированные клетки через ряд поколений промежуточных клеток, становящихся все более зрелыми. Таким образом, гемопоэтические клетки подразделяются на 6 классов , в зависимости от уровня дифференцировки.

КЛАСС I. - СТВОЛОВАЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКАЯ КЛЕТКА (СКК)

СВОЙСТВА СКК:

· плюрипотентность : СКК способна к дифференцировке в различных направлениях и даёт начало любому виду форменных элементов крови (эритроцитам, лейкоцитам, кровяным пластинкам), поэтому СКК называют родоначальными клетками .

· способность к самоподдержанию : СККспособны поддерживать постоянство численности своей популяции за счёт того, что после деления стволовой клетки одна из дочерних клеток остается стволовой, сохраняя все свойства родительской клетки; вторая дочерняя клетка дифференцируется в полустволовую (коммитированную) стволовую клетку. Такой митоз называется асимметричным.

· способность к делению (пролиферации). СКК – долгоживущая клетка ; срок её жизни - жизнь индивидуального организма.

· устойчивость к действию повреждающих факторов , вероятно вследствие того, что СКК делятся редко; большую часть своей жизни они пребывают в состоянии покоя; при необходимости могут вновь вступать в клеточный цикл (например, при значительных кровопотерях и при воздействии факторов роста); кроме того СКК защищены своим местоположением.

· морфологически СКК не идентифицируются: то есть их нельзя различить обычными методами под световым или электронным микроскопом, СКК выглядит как любой малый лимфоцит, но они имеют свой фенотип (антигенный профиль): для них характерно присутствие на поверхности маркеров CD34+,CD59+, Thy1/CD90+, CD38lo/-, C-kit/cd117+, и отсутствие ряда маркеров, свойственных зрелым клеткам крови (Lin-негативность); благодаря определенному фенотипу СКК можно выявить методами иммуноцитохимии (с помощью меченых моноклональных антител).

· основное место локализации СКК– красный костный мозг, хотя численность СКК невелика (1 СКК на 2000 клеток красного костного мозга; или 1 СКК на 1 000 000 лейкоцитов периферической крови).

Кроветворение (синоним гемопоэз) - это процесс образования, развития и созревания форменных элементов крови: эритроцитов (эритропоэз), лейкоцитов (лейкопоэз), (тромбопоэз). У кроветворение начинается в желточном мешке; со 2-го месяца эту функцию берет на себя , а с 4-го месяца возникает костномозговое кроветворение, которое к моменту рождения полностью вытесняет печеночное. Как в печени, так и в костном мозге происходит образование эритроцитов, гранулоцитов и тромбоцитов. Лимфоциты появляются лишь на 4-м месяце, когда образуются лимфатические узлы; начинает их продуцировать только после рождения. Красные кровяные клетки первых 3 месяцев - мегалобласты (крупные ядерные клетки, превращающиеся при созревании в крупные - мегалоциты) постепенно сменяются нормобластами, дающими начало нормальным эритроцитам. Во внеутробной жизни мегалобластический (эмбриональный) тип кроветворения возникает при пернициозной анемии и сходных с ней заболеваниях. К моменту рождения плода устанавливается окончательный характер кроветворения. У ребенка оно в принципе не отличается от кроветворения взрослого. До 4-летнего возраста лимфопоэз более активен, чем гранулопоэз, затем наступает обычное для взрослых их соотношение.

Родоначальником всех кровяных элементов является первичная кровяная - гемоцитобласт (см. цветную таблицу). Из него в костном мозге развиваются проэритробласты, дающие начало образованию эритроцитов, миелобласты, из которых образуются все гранулоциты (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы), монобласты - родоначальники моноцитов и мегакариобласты, являющиеся источником образования тромбоцитов. В лимфоидных органах гемоцитобласт превращается в лимфобласт - родоначальник лимфоцитов. Имеется также другая теория, которая предполагает существование так называемые стволовой клетки, функционирующей как родоначальная клетка кроветворения. Это понятие функциональное. Стволовой клеткой может быть элемент, потентный к кроветворению: ретикулярная, лимфоидно-ретикулярная клетка, лимфоцит; гемоцитобласт же рассматривается как одна из фаз клеточного развития от стволовой до зрелой клетки крови. Из клеток ретикулярной костного мозга образуются плазмоциты - клетки, наряду с лимфоцитами вырабатывающие и играющие важную роль в защите организма от инфекций. Созревание клеток происходит на месте кроветворения, в норме в периферическую кровь поступают только зрелые клетки. Клеточный состав крови и представляет собой систему, находящуюся в здоровом организме в динамическом равновесии: происходящее непрерывно разрушение форменных элементов уравновешивается соответствующим кроветворением. Такое равновесие поддерживается комплексом регуляторных механизмов. На кроветворение влияют центральная и , ряд гормонов, витаминов и специальных факторов кроветворения (см. Касла факторы, Цианокобаламин). При патологических состояниях одни факторы (кровопотеря, гемолиз, недостаток кислорода в крови, некоторых микробов) стимулируют кроветворение, другие (недостаток железа, факторов Касла, гиперспленизм, лучевые поражения, токсины ряда вирусов) тормозят его.

Схема развития кровяных клеток во внеутробной жизни

Гемопоэз - процесс кроветворения (образование клеток крови), происходящий в кроветворной ткани. У взрослого человека гемопоэз происходит в костном мозге костей черепа, рёбер, грудины, позвонков, костей таза, эпифизов длинных костей. В пренатальном периоде гемопоэз последовательно происходит в нескольких развивающихся органах.
А. Пренатальный гемопоэз
Кровяные островки
Рис. 6-13. Эмбриональный гемопоэз. 3-недельный зародыш (вид сверху). В передней части зародышевого диска появляются кровяные островки, видимые сквозь слои эктодермы и соматической мезодермы [из Sadler TW, 1990]

эндотелий первичных кровеносных сосудов. В ходе мегалобластического эритропоэза клетки центральной части островка образуют первые клетки крови - первичные эрит- робласты (рис. 6-14) - крупные клетки, содержащие ядро и эмбриональные Hb (Hb Gower-1, Hb Gower-2, см. главу 4 II Б I г (I) (б)). Лейкоцитов и тромбоцитов на этой стадии нет. На 12-й неделе кроветворение в желточном мешке заканчивается.

1. Гепатоспленотимическая стадия. В течение второго месяца развития стволовые клетки крови заселяют печень, селезёнку и тимус, и в этих органах образуются разные типы клеток крови.

а. Печень. В печени кроветворение начинается на 5-6 неделе развития. Здесь образуются гранулоциты, тромбоциты и как дефинитивные эритробласты (ядросодержащие клетки), так и эритроциты (безъядерные клетки). К концу 5-го месяца интенсивность гемопоэза в печени уменьшается, но в небольшой степени продолжается ещё несколько недель после рождения.
б. Селезёнка. Гемопоэз в селезёнке наиболее выражен с 4 по 8 месяц внутриутробного развития. Здесь образуются эритроциты и небольшое количество гранулоцитов и тромбоцитов. Непосредственно перед рождением важнейшей функцией селезёнки становится образование лимфоцитов.
в. Тимус. В вилочковой железе образуются лимфоциты (различные типы Т-клеток).

1. Костномозговое кроветворение. В течение 5-го месяца развития гемопоэз начинается в костном мозге, где образуются все типы клеток крови. Дополнительное количество лимфоцитов формируется в лимфоидных органах (тимус, лимфатические узлы, селезёнка). Перед рождением лимфатические узлы могут также продуцировать эритроциты. К моменту рождения, после рождения и у взрослого кроветворение ограничивается костным мозгом и лимфоидной тканью. Когда костный мозг не в состоянии удовлетворить повышенный и длительный запрос на образование клеток крови, гемопоэтическая активность печени, селезёнки и лимфатических узлов может восстановиться (экстра- медуллярный гемопоэз).

Костный мозг. После рождения и до полового созревания количество очагов кроветворения в костном мозге уменьшается, хотя костный мозг полностью сохраняет гемопо- этический потенциал.

Жёлтый костный мозг, однако, может восстановить свою активность, если необходимо усилить гемопоэз (например, при хронической гипоксии или выраженных кровотечениях).

1. Красный костный мозг (рис. 6-15). Здесь преобладают созревающие эритроциты, что придаёт костномозговым очагам гемопоэза красный цвет.

(а) Структура. Строма костного мозга состоит из ретикулярных клеток с длинными отростками, ретикулиновых волокон, синусоидных капилляров (глава 10 А 3 в (3)); здесь же расположены макрофаги и жировые клетки. Ламинин и фибронектин связывают гемопоэтические клетки с элементами стромы. Протеогликаны могут связывать факторы роста и другие модуляторы гемопоэза. (0 Ретикулиновые волокна вместе с отростками ретикулярных клеток формируют трёхмерную сеть и образуют полости, заполненные островками гемопоэ- тических клеток.

(б) Функция. Помимо кроветворения, в костном мозге, как в селезёнке и печени, происходит удаление из кровотока старых и дефектных клеток крови. Костный мозг играет центральную роль в иммунной системе, т.к. в нём образуются В-лимфоциты, а также присутствует большое количество плазматических клеток, синтезирующих AT.
Б. Постнатальный гемопоэз. Унитарная теория кроветворения предусматривает, что родоначальница всех форменных элементов крови - стволовая кроветворная клетка. Она медленно размножается и дифференцируется в несколько различных типов коммитированных клеток, дифференцирующихся в отдельные линии - эритроциты, гранулоциты, лимфоциты, моноциты и тромбоциты. Коммитированные клетки интенсивно делятся, и образуются предшественники зрелых клеточных типов. Пролиферативную активность стволовых клеток модулируют колониестимулирующие факторы и интерлейкины (особенно ИЛ-3).

1. Дифферон (рис. 6-16). В гемопоэзе участвуют стволовая кроветворная клетка, коммитированные унипотентные клетки и клетки-предшественницы.

а. Стволовая кроветворная клетка - клетка мезенхимного происхождения, способная к повторным делениям и дифференцировке в различные зрелые клетки крови. Такая клетка была названа CFU-S - колониеобразующая единица селезёнки. Часть CFU-S циркулирует в крови и имеет сходство с малыми лимфоцитами. В культуре костного мозга человека выявлена клетка, весьма сходная с CFU-S, названная CFU-blast. Стволовая кроветворная клетка делится редко. Её потомки - полипо- тентные клетки-предшественницы лимфоцитопоэза (CFU-Ly) и миелопоэ- за (CFU-GEMM). В результате деления CFU-Ly и CFU-GEMM их потомки остаются полипотентными или дифференцируются в один из нескольких типов коммитированных унипотентных стволовых клеток, также способных делиться, но дифференцирующихся только в одном направлении.

Рис. 6-16. Схема гемопоэза. CFU-blast - стволовая кроветворная клетка; CFU-GEMM - полипо- тентная клетка-предшественница миелопоэза; CFU-Ly - полипотентная клетка-предшественница лимфоцитопоэза; CFU-GM - полипотентная клетка-предшественница гранулоцитов и моноцитов; CFU-G - полипотентная клетка-предшественница нейтрофилов и базофилов. Унипотентные предшественники: BFU-E и CFU-E - эритроцитов; CFU-Eo - эозинофилов; CFU-M - моноцитов; CFU Meg - мегакариоцитов

Свойства. Стволовая кроветворная клетка дифференцируется в различные клеточные типы. Она выходит в кровоток и циркулирует в крови. Для стволовых клеток характерно морфологическое сходство с малыми лимфоцитами и способность к самообновлению.
б. Унипотентные коммитированные клетки имеют ограниченные потенции, комми- тированы к дифференцировке в один клеточный тип, пролиферируют и в присутствии факторов роста дифференцируются в клетки-предшественницы. Унипотентные клетки морфологически не отличаются от стволовых клеток. Программирование клетки на определённый путь дифференцировки (коммитирование), по-видимому, происходит случайным образом.
в. Клетки-предшественницы - клетки одной линии, отличающиеся морфологически и образующиеся последовательно в каждой линии, начинающейся с коммитиро- ванной унипотентной клетки и завершающейся формированием зрелой клетки крови.

1. Эритропоэз (рис. 6-17). Начало эритроидного ряда - взрывообразующая единица эритро- поэза (BFU-E), происходящая из CFU-blast’a. Из BFU-E формируется унипотентный предшественник эритроцитов (CFU-E). На дальнейших стадиях эритропоэза дифференцируются проэритробласты, эритробласты, ретикулоциты и эритроциты. Длительность эритропоэза

Рис. 6-18. Регуляция эритропоэза. Взрывообразующую единицу эритропоэза (BFU-E) стимулирует ИЛ-3. Из BFU-E образуется CFU-E - унипотентный предшественник эритроцитов, чувствительный к эритропоэтину. Решающий стимул для образования эритроцитов - гипоксия, запускающая синтез эритропоэтина в почке. Эритропоэтин выходит в кровь и поступает в костный мозг, где стимулирует размножение и дифференцировку унипотентного предшественника эритроцитов (CFU-E) и дифферен- цировку клеток эритроидного ряда. В результате количество эритроцитов в крови увеличивается. Соответственно возрастает количество кислорода, поступающего в почку, что тормозит образование эритропоэтина [из Besa ЕС et al, 19921

(от стволовой клетки до эритроцита) - 2 недели. Интенсивность эритропоэза контролирует
эритропоэтин. Основной стимул для выработки эритропоэтина - гипоксия (рис. 6-18).
а. BFU-E и CFU-E. Отличия взрывообразующей единицы эритропоэза (BFU-E) от унипотентного предшественника эритроцитов (CFU-E) состоят в том, что первые реагируют на ИЛ-3, но нечувствительны к эритропоэтину, тогда как пролиферация и дифференцировка CFU-E зависят от эритропоэтина. От клеток в состоянии терминальной дифференцировки BFU-E отделена 12 делениями, а от стадии CFU-E до зрелых клеток проходит 6 или меньше делений.
б. Проэритробласты (рис. 6-17) - первые морфологически опознаваемые предшественники эритроцитов - крупные клетки (диаметр 14-19 мкм) с многочисленными органеллами, но без Hb. Бледное ядро расположено центрально. Объём цитоплазмы невелик и составляет около 20% общего объёма клетки; в ней присутствует довольно много полирибосом, чем обусловлена базофилия клетки. Проэритробласты подвергаются многократным митозам.
в. Эритробласты. На дальнейших стадиях дифференцировки происходят уменьшение размера клетки, конденсация хроматина и уменьшение диаметра ядра, прогрессирующая потеря органелл и РНК, постепенное увеличение содержания Hb1 элиминация ядра. Последовательно различают эритробласты базофильные, полихроматофильные, оксифильные (нормобласты).

1. Базофильный эритробласт несколько меньше (диаметр 13-16 мкм) проэрит- робласта, содержит ядро с более плотным хроматином. Цитоплазма более базо- фильна; около ядра часто виден клеточный центр. Клетка сохраняет способность к митозу и активно синтезирует Hb.
2. Полихроматофильный эритробласт - клетка диаметром 12-15 мкм, содержит значительное количество Hb. Серый тон цитоплазмы обусловлен базофиль- ным окрашиванием рибосом и оксифильным окрашиванием Hb. Размеры ядра уменьшаются. Клетки продолжают синтезировать Hb и могут делиться.

1. Нормобласт (оксифильный эритробласт) имеет небольшие размеры (диаметр 8- 10 мкм) и ацидофильную цитоплазму со следами базофилии. Ядро небольшое, содержит конденсированный хроматин. Ранние нормобласты, по-видимому, ещё могут делиться; на этой стадии эритроидные клетки постепенно утрачивают способность к делению и выталкивают пикнотическое (дегенерирующее) ядро.
2. Островки эритробластов (рис. 6-19). В костном мозге выделяют отдельные структурные единицы эритропоэза - т.н. островки эритробластов. Островок состоит из одного-двух макрофагов, окружённых предшественниками эритроцитов. Макрофаг образует длинные отростки, на поверхности которых расположены делящиеся эритроидные клетки. По мере дифференцировки эритроидная клетка мигрирует к концу отростка макрофага, а следом за ней перемещаются менее дифференцированные клетки. Далее эритробласт вступает в контакт с эндотелием ближайшего синуса, проходит через его стенку и попадает в общий кровоток. Ядро при этом выталкивается и фагоцитируется макрофагами.

г. Ретикулоциты содержат остатки рибосом и РНК, формирующие сетеподобные структуры голубого цвета при суправитальном окрашивании. Ретикулоциты выходят в кровоток и составляют до 1% общего числа циркулирующих эритроцитов. После выхода в кровоток в течение первых 24-48 часов ретикулоцит завершает созревание и становится эритроцитом. При этом клетка приобретает форму двояковогнутого диска, а последние сохранившиеся органеллы разрушаются ферментами.
Рис. 6-19. Эритробластный островок в костном мозге. Островок образован макрофагом и прилежащими к нему дифференцирующимися эритроидными клетками. Последние располагаются между отростками макрофага [из Bessis U et al, 1978]

Рис. 6-20. Гранулоцитопоэз. В ходе дифференцировки предшественников гранулоцитов выделяют: миелобласт, промиелоцит, миелоцит, метамиелоцит, палочкоядерный и сегментоядерный гранулоци- ты. По мере дифференцировки уменьшаются размеры клетки, появляются гранулы в цитоплазме, уплотняется ядро и изменяется его форма (от округлой к сегментированной) (из Gartner LP, 1993]

а. Миелобласт образуется на самой ранней стадии гранулоцитопоэза. Это малодифференцированная клетка диаметром около 15 мкм. Миелобласты содержат крупное округлое ядро и 1-3 ядрышка. Цитоплазма лишена гранул и более базофильна, чем у их колониеобразующих единиц.
б. Промиелоцит. Миелобласты дают начало промиелоцитам - крупным клеткам (15-24 мкм), содержащим более конденсированный хроматин. Округлое ядро расположено эксцентрично. Цитоплазма базофильнее и содержит азурофильные гранулы. По мере деления и созревания клеток количество азурофильных гранул уменьшается.
в. Миелоцит. Размеры клетки меньше (10-16 мкм), появляется значительное количество специфических гранул, что позволяет различить 3 типа миелоцитов: нейтрофиль- ный, эозинофильный и базофильный. Образование и накопление гранул продолжаются в течение последующих трёх клеточных делений. Ядро постепенно приобретает бобовидную форму, хроматин становится конденсированнее.
г. Метамиелоцит. В результате делений миелоцитов образуются нейтрофильный, эозинофильный и базофильный метамиелоциты. Размеры этих клеток ещё меньше (10-12 мкм); содержание специфических гранул больше, чем на предыдущей стадии. В ядре появляются глубокие вырезки, хроматин ещё более конденсирован. Способность к митозу утрачивается.
д. Палочкоядерный гранулоцит. Метамиелоциты дифференцируются в палочкоядерные гранулоциты - клетки, непосредственно предшествующие зрелым формам. Их размер составляет 10-12 мкм, ядро имеет подковообразную форму. Эти клетки уже могут выходить в кровоток и составляют 3-5% общего количества циркулирующих лейкоцитов.

е. Сегментоядерный гранулоцит. Палочкоядерные гранулоциты дифференцируются в зрелые формы - сегментоядерные. По мере дифференцировки ядро сегментируется и содержит плотный хроматин.

1. Моноцитопоэз. Моноциты и гранулоциты имеют общую клетку-предшественницу - колониеобразующую единицу гранулоцитов и моноцитов (CFU-GM), образующуюся из полипо- тентной клетки-предшественницы миелопоэза (CFU-GEMM). При развитии моноцитов выделяют две стадии - монобласт и промоноцит. До достижения стадии зрелого моноцита клетки проходят три деления. Постепенно уменьшается размер клеток, и появляется углубление в ядре. Все зрелые моноциты покидают костный мозг вскоре после формирования. Примерно двое суток моноциты находятся в кровотоке, а затем мигрируют в ткани.
2. Тромбецитопоэз. Тромбоцитам дают начало самые крупные (30-100 мкм) клетки костного мозга - мегакариоциты.

а. Мегакариобласт - предшественник мегакариоцита. Эта клетка - потомок унипотент- ной клетки-предшественницы мегакариоцитов (CFU-Meg), берущей начало от полипотен- тной клетки-предшественницы миелопоэза (CFU-GEMM).
б. Мегакариоцит (рис. 6-21). Из ме- гакариобласта образуется очень крупная клетка с полиплоидным
Рис. 6-21. Дифференцировка мегакариоцита. По мере созревания мегакариоцит увеличивается в размерах, ядро становится дольчатым. Образуется развитая система демаркационных мембран, по которым происходит отделение тромбоцитов [из Hees Н, Sinowatz F, 1992]

и дольчатым ядром - мегакариоцит. В цитоплазме мегакариоцита появляются небольшие базофильные гранулы. В дальнейшем формируются везикулы и демаркационные мембраны; количество свободных рибосом и выраженность гранулярной эндоплазматической сети уменьшаются. В цитоплазме зрелого мегакариоцита различают три зоны: перинуклеарную, промежуточную и наружную. Тромбоциты формируются путём фрагментации цитоплазмы мегакариоцита. В костном мозге мегакариоцит образует протромбоцитарную псевдоподию, проникающую через стенку синуса в его просвет (рис. 6-22).

1. Перинуклеарная зона содержит комплекс Гольджи, гладкую и гранулярную эндоплазматическую сеть, гранулы, центриоли и трубочки. Эта зона остаётся связанной с ядром после отделения тромбоцитов.
2. Промежуточная зона содержит развитую систему взаимосвязанных пузырьков и трубочек (демаркационная мембранная система), переходящую в клеточную мембрану и выполняющую разграничительную функцию при формировании тромбоцитарных полей.
3. Наружная (краевая) зона содержит элементы цитоскелета и пересекается мембранами, связанными с системой демаркационных мембран.

зать и вне костного мозга. Это происходит в тканях иммунной системы в ответ на стимуляцию.
В. Факторы гемопоэза. Образование клеток крови стимулируют гемопоэтические факторы роста. На кроветворение влияют фолиевая кислота и витамин B12. Дифференци- ровку кроветворных клеток контролируют факторы транскрипции.

1. Гемопоэтические факторы роста (рис. 6-23) - фактор стволовых клеток (SCF)1 колониестимулирующие факторы (CSF)1 интерлейкины, эритропоэтин, тромбоцитопоэ- тин. Колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF), колониестимулирующий фактор гранулоцитов (G-CSF) и колониестимулирующий фактор макрофагов (M-CSF) стимулируют пролиферацию предшественников фагоцитов в костном мозге, а также значительно усиливают бактерицидные и цитотоксические функции зрелых потомков этих клеток. GM-CSF усиливает практически все реакции нейтрофилов (адгезия, фагоцитоз, дегрануляция и т.д.) на такие хемоаттрактанты, как f-Met-Leu-Phe, компонент С5а комплемента, лейкотриен LTB4.

а. Стволовых клеток фактор (SCF) в ходе эмбрионального гемопоэза способствует выживанию, пролиферации и миграции ранних потомков стволовых кроветворных клеток.
б. Колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF). На образование и пролиферацию фагоцитов (гранулоцитов и моноцитов) влияет по крайней мере 14 цитокинов. Разные CSF, индуцирующие образование фагоцитов, вырабатываются разными клетками мезенхимного происхождения. Наиболее значим GM-CSF, способствующий образованию моноцитов и гранулоцитов. GM-CSF продуцируют моноциты, Т-лимфоциты, фибробласты, клетки эндотелия. GM-CSF влияет на ранние стадии гемопоэза, стимулируя пролиферацию практически всех классов ранних клеток- предшественниц гранулоцитов и макрофагов.
в. Колониестимулирующий фактор гранулоцитов (G-CSF) влияет на полипотен- тную клетку-предшественницу нейтрофилов и базофилов (CFU-G), стимулируя её дифференцировку в унипотентные клетки-предшественницы нейтрофилов и базофилов. G-CSF синтезируют макрофаги и фибробласты.
г. Колониестимулирующий фактор макрофагов (M-CSF) стимулирует полипо- тентную клетку-предшественницу гранулоцитов и моноцитов (CFU-GM) и унипотен- тный предшественник моноцитов (CFU-M) к дифференцировке в моноциты и далее в макрофаги. Оказывает противоопухолевое действие. M-CSF вырабатывают макрофаги и фибробласты.
д. Интерлейкин-3 действует на стволовую кроветворную клетку и полипотентную клетку-предшественницу миелопоэза (CFU-GEMM), на большинство клеток-предшес- твенниц миелоидного ряда, стимулируя формирование эритроцитов, гранулоцитов, моноцитов, тромбоцитов. Вырабатывается Т-лимфоцитами и клетками стромы костного мозга. ИЛ-3 поддерживает размножение практически всех классов ранних клеток- предшественниц.
е. Интерлейкин-5 (наряду с ИЛ-3 и GM-CSF) стимулирует образование эозинофилов.
ж. Интерлейкин-7 способствует образованию T- и В-лимфоцитов, воздействуя на их клетки-предшественницы. Продуцируется клетками стромы костного мозга.
з. Эритропоэтин регулирует эритропоэз, стимулируя пролиферацию и дифференцировку унипотентных предшественников эритроцитов (CFU-E); синтезируется в почке и печени (в антенатальном периоде); интенсивность синтеза зависит от р02 в этих органах.
и. Тромбопоэтин - белковый фактор пролиферации предшественников мегакариоци- тов, их созревания и увеличения количества тромбоцитов; синтезируется главным образом в печени.

1. Факторы транскрипции - связывающиеся с ДНК белки различных семейств, функционирующие с ранних стадий развития и регулирующие экспрессию генов кроветворных

клеток.
а. SCL - фактор транскрипции в стволовых кроветворных клетках, предшественниках эритроцитов, мегакариоцитов.
б. NF-E2 - эритроидный фактор транскрипции, активирует транскрипцию а- и р-глоби- нов, ферментов синтеза гема (порфобилиноген дезаминаза и феррохелатаза).
в. Факторы транскрипции GATA - связывающиеся с ДНК белки, узнающие последовательность GATA.

1. GATAl поддерживает нормальный эмбриональный и постнатальный гемопоэз, экспрессируется в эритроидных клетках и мегакариоцитах.
2. GATA2 экспрессируется кроветворными клетками и играет ключевую роль в регуляции экспрессии гемопоэтических факторов, контролирующих эмбриональный гемопоэз в желточном мешке и печени.
3. GATA3 экспрессируют Т-клетки.

г. EKLF влияет на эритропоэз, стимулируя экспрессию гена р-глобина; возможный
переключатель эритропоэза на дефинитивный тип (переключение синтеза с у- на
Р-глобин).

1. Фолиевая кислота и витамин В|2. При массовом образовании новых клеток крови

активно синтезируется ДНК. Для этого необходимы витамин B12 и фолиевая кислота.
Фолаты и витамин B12 поступают с пищей и всасываются в тонкой кишке.
а. Витамин B12

1. Внутренний фактор. Для всасывания витамина B12 в кишечнике необходим (внутренний) фактор Касла, синтезируемый париетальными клетками желудка. Фактор связывает витамин B12 и защищает его от разрушения ферментами. Комплекс внутреннего фактора с витамином B12 в присутствии ионов Ca2+ взаимодействует с рецепторами эпителиальной клетки дистального отдела подвздошной кишки. При этом витамин B12 поступает в клетку, а внутренний фактор высвобождается. Отсутствие внутреннего фактора приводит к развитию анемии.
2. Транспорт витамина B12. Из эпителия кишечника витамин B12 с помощью транскобаламина II переносится в костный мозг (витамин B12 деметилирует фолаты, предотвращая их выход из клеток; участвует в синтезе ДНК) и в печень (для запасания). Транскобаламин II вырабатывают эпителиальные клетки кишечника.
3. Дефицит витамина B12. Алиментарный дефицит витамина B12 в развитых странах встречается редко; исключение составляют грудные дети матерей - строгих вегетарианок. Обычная причина дефицита - нарушение процессов всасывания; одна из причин - дифиллоботриоз (гельминтоз, вызванный Diphyllobothrium Iatum [Лентец широкий], эндемичен для некоторых районов России).

б. Фолиевая кислота. Фолаты в качестве кофермента участвуют в синтезе пуриновых
и пиримидиновых оснований.

1. Алиментарный дефицит фолиевой кислоты - редкое явление; может развить

ся у грудного ребёнка, вскармливаемого кипячёным или козьим молоком, а также у детей с тяжёлой анорексией.

1. Нарушение всасывания фолатов наблюдают при синдроме мальабсорбции (болезнь Крона, целиакия), характеризующемся поражением тонкой кишки.
2. Повышенная потребность в фолатах развивается при состояниях, сопровождающихся усилением метаболических процессов (беременность, хронический гемолиз, злокачественные новообразования).
3. Нарушения метаболизма фолатов могут вызвать некоторые противосудо- рожные препараты (фенитоин и фенобарбитал).

Тема 11. КРОВЕТВОРЕНИЕ

Кроветворение (гемоцитопоэз) – процесс образования форменных элементов крови.

Различают два вида кроветворения:

1) миелоидное;

2) лимфоидное.

В свою очередь миелоидное кроветворение подразделяется на:

1) эритроцитопоэз;

2) гранулоцитопоэз;

3) тромбоцитопоэз;

4) моноцитопоэз.

Лимфоидное кроветворение подразделяется на:

1) Т-лимфоцитопоэз;

2) В-лимфоцитопоэз.

Кроме того, гемопоэз подразделяется на два периода:

1) эмбриональный;

2) постэмбриональный.

Эмбриональный период приводит к образованию крови как ткани и потому представляет собой гистогенез крови. Постэмбриональный гемопоэз представляет процесс физиологической регенерации крови как ткани.

Эмбриональный период гемопоэза

Он осуществляется в эмбриогенезе поэтапно, сменяя разные органы кроветворения. В соответствии с этим выделяют три этапа:

1) желточный;

2) гепатотимусолиенальный;

3) медуллотимусолимфоидный.

1. Желточный этап осуществляется в мезенхиме желточного мешка начиная со 2 – 3-й недели эмбриогенеза, с 4-й – снижается и к концу 3-го месяца полностью прекращается.

Вначале в желточном мешке в результате пролиферации мезенхимальных клеток образуются так называемые кровяные островки, представляющие собой очаговые скопления отростчатых клеток.

Наиболее важными моментами желточного этапа являются:

1) образование стволовых клеток крови;

2) образование первичных кровеносных сосудов.

Несколько позже (на 3-й неделе) начинают формироваться сосуды в мезенхиме тела зародыша, однако они являются пустыми щелевидными образованиями. Довольно скоро сосуды желточного мешка соединяются с сосудами тела зародыша, и устанавливается желточный круг кровообращения. Из желточного мешка по этим сосудам стволовые клетки мигрируют в тело зародыша и заселяют закладки будущих кроветворных органов (в первую очередь печень), в которых затем и осуществляется кроветворение.

2. Гепатотимусолиенальный этап ) гемопоэза осуществляется вначале в печени, несколько позже в тимусе (вилочковой железе), а затем и в селезенке. В печени происходит (только экстраваскулярно) в основном миелоидное кроветворение начиная с 5-й недели и до конца 5-го месяца, а затем постепенно снижается и к концу эмбриогенеза полностью прекращается. Тимус закладывается на 7 – 8-й неделе, а несколько позже в нем начинается Т-лимфоцитопоэз, который продолжается до конца эмбриогенеза, а затем и в постнатальном периоде до его инволюции (в 25 – 30 лет). Селезенка закладывается на 4-й неделе, с 7 – 8-й недели она заселяется стволовыми клетками, и в ней начинается универсальное кроветворение, т. е. и миело– и лимфопоэз. Особенно активно кроветворение протекает в селезенке с 5-го по 7-й месяцы, а затем миелоидное кроветворение постепенно угнетается, и к концу эмбриогенеза (у человека) оно полностью прекращается.

3. Медуллотимусолимфоидный этап кроветворения. Закладка красного костного мозга начинается со 2-го месяца, кроветворение в нем начинается с 4-го месяца, а с 6-го месяца он является основным органом миелоидного и частично лимфоидного кроветворения, т. е. является универсальным кроветворным органом. В это же время в тимусе, селезенке и в лимфатических узлах осуществляется лимфоидное кроветворение.

В результате последовательной смены органов кроветворения и совершенствования процесса кроветворения формируется кровь как ткань, которая у новорожденных имеет существенные отличия от крови взрослых людей.

Постэмбриональный период кроветворения

Осуществляется в красном костном мозге и лимфоидных органах (тимусе, селезенке, лимфоузлах, миндалинах, лимфоидных фолликулах).

Сущность процесса кроветворения заключается в пролиферации и поэтапной дифференцировке стволовых клеток в зрелые форменные элементы крови.

В схеме кроветворения представлены два ряда кроветворения:

1) миелоидное;

2) лимфоидное.

Каждый вид кроветворения подразделяется на разновидности (или ряды) кроветворения.

Миелопоэз:

1) эритроцитопоэз (или эритроцитарный ряд);

2) гранулоцитопоэз (или грануляцитарный ряд);

3) моноцитопоэз (или моноцитарный ряд);

4) тромбоцитопоэз (или тромбоцитарный ряд).

Лимфопоэз:

1) Т-лимфоцитопоэз (или Т-лимфоцитарный ряд;

2) В-лимфоцитопоэз;

3) плазмоцитопоэз.

В процессе поэтапной дифференцировки стволовых клеток в зрелые форменные элементы крови в каждом ряду кроветворения образуются промежуточные типы клеток, которые в схеме кроветворения составляют классы клеток.

Всего в схеме кроветворения различают шесть классов клеток.

I класс – стволовые клетки . По морфологии клетки этого класса соответствуют малому лимфоциту. Эти клетки являются полипотентными, т. е. способны дифференцироваться в любой форменный элемент крови. Направление дифференцировки зависит от содержания форменных элементов в крови, а также от влияния микроокружения стволовых клеток – индуктивных влияний стромальных клеток костного мозга или другого кроветворного органа. Поддержание популяции стволовых клеток осуществляется следующим образом. После митоза стволовой клетки образуются две: одна вступает на путь дифференцировки до форменного элемента крови, а другая принимает морфологию лимфоцита малого размера, остается в костном мозге, является стволовой. Деление стволовых клеток происходит очень редко, их интерфаза составляет 1 – 2 года, при этом 80% стволовых клеток находятся в состоянии покоя и только 20% – в митозе и последующей дифференцировке. Стволовые клетки также получили название колинеобразующие единицы, так как каждая стволовая клетка дает группу (или клон) клеток.

II класс – полустволовые клетки . Эти клетки являются ограниченно полипотентными. Выделяют две группы клеток – предшественницы миелопоэза и лимфопоэза. По морфологии похожи на малый лимфоцит. Каждая из этих клеток дает клон миелоидного или лимфоидного ряда. Деление происходит раз в 3 – 4 недели. Поддержание популяции осуществляется аналогично полипотентным клеткам: одна клетка после митоза вступает в дальнейшую дифференцировку, а вторая остается полустволовой.

III класс – унипотентные клетки . Данный класс клеток является поэтинчувствительными – предшественниками своего ряда кроветворения. По морфологии они также соответствуют малому лимфоциту и способны к дифференцировке только в один форменный элемент крови. Частота деления данных клеток зависит от содержания в крови поэтина – биологически активного вещества, специфического для каждого ряда кроветворения, – эритропоэтина, тромбоцитопоэтина. После митоза клеток данного класса одна клетка вступает в дальнейшую дифференцировку до форменного элемента, а вторая поддерживает популяцию клеток.

Клетки первых трех классов объединяются в класс морфологически не идентифицируемых клеток, так как все они по морфологии напоминают малый лимфоцит, однако способности их к развитию различны.

IV класс – бластные клетки . Клетки этого класса отличаются по морфологии от всех остальных. Они крупные, имеют крупное рыхлое ядро (эухроматин) с 2 – 4 ядрышками, цитоплазма базофильна за счет большого количества свободных рибосом. Эти клетки часто делятся, и все дочерние вступают в дальнейшую дифференцировку. Бласты различных рядов кроветворения можно идентифицировать по цитохимическим свойствам.

V класс – созревающие клетки . Этот класс характерен для своего ряда кроветворения. В этом классе может быть несколько разновидностей переходных клеток от одной (пролимфоцит, промоноцит) до пяти в эритроцитарном ряду. Некоторые созревающие клетки в небольшом количестве могут попадать в периферический кровоток, например ретикулоциты или палочкоядерные лейкоциты.

VI класс – зрелые форменные элементы . К этому классы относятся эритроциты, тромбоциты и сегментоядерные гранулоциты. Моноциты не являются окончательно дифференцированными клетками. Они затем покидают кровеносное русло и дифференцируются в конечный класс – макрофаги. Лимфоциты дифференцируются в конечный класс при встрече с антигенами, при этом они превращаются в бласты и снова делятся.

Совокупность клеток, составляющих линию дифференцировки стволовой клетки в определенный форменный элемент, образует дифферон (или гистогенетический ряд). Например, эритроцитарный дифферон составляют:

1) стволовая клетка (I класс);

2) полустволовая клетка – предшественница миелопоэза (II класс);

3) унипотентная эритропоэтинчувствительная клетка (III класс);

4) эритробласт (IV класс);

5) созревающая клетка – пронормоцит, базофильный нормоцит, полихроматофильный нормоцит, оксифильный нормоцит, ретикулоцит (V класс);

6) эритроцит (VI класс).

В процессе созревания эритроцитов в V классе происходят синтез и накопление гемоглобина, редукция органелл и клеточного ядра. В норме пополнение эритроцитов осуществляется за счет деления и дифференцировки созревающих клеток – пронормоцитов, базофильных и полихроматофильных нормоцитов. Такой тип кроветворения получил название гомопластического. При выраженной кровопотере пополнение эритроцитов осуществляется не только усилением созревающих клеток, но и клеток IV, III, II и даже I класса – происходит гетеропластический тип кроветворения.

Из книги Мужчина и женщина: искусство любви автора Диля Еникеева

«Скользкая» тема – Доченька, я хотела бы поговорить с тобой о сексе… – Хорошо, мама. Что ты хочешь узнать? Анекдот Если у вас сын (или дочь) подросткового возраста, а раньше вы с ним (или с ней) никогда не говорили на темы половых отношений, то придется это сделать хотя бы

Из книги Древние тантрические техники йоги и крийи. Вводный курс автора Сатьянанда Сарасвати

Тема 3 Пранаяма Обычное определение пранаямы – управление дыханием. Хотя с точки зрения используемых техник такая интерпретация может показаться правильной, она не передает полного значения пранаямы. Если помнить то, что мы уже говорили о пране и о биоплазменном теле,

Из книги Древние тантрические техники йоги и крийи. Продвинутый курс автора Сатьянанда Сарасвати

Тема 1 Вегетарианство Вегетарианство вызывает множество споров. Многие люди думают о том, чтобы стать вегетарианцами, но обычно сталкиваются с противоречивыми точками зрения, впадающими в ту или в другую крайность Как правило, этот вопрос обсуждается догматически,

Из книги Древние тантрические техники йоги и крийи. Мастер-курс автора Сатьянанда Сарасвати

Тема 2 Медитация и ум Любое определение ума неизбежно оказывается очень ограниченным и произвольным. Например, современная психология ориентировочно подразделяет ум на три части: сознательную, подсознательную и бессознательную. Их очень легко посчитать фиксированными

Из книги Заболевания крови автора М. В. Дроздова

Тема 6 Тантра Это обсуждение не носит практического характера. Мы приводим его для того, чтобы дать вам общие основы и введение в тантру. Многие из идей поначалу могут показаться странными, однако чем больше погружаешься в тантру, тем лучше понимаешь ее величественность.

Из книги Око настоящего возрождения автора Петр Левин

Тема 2 Амароли В этой теме мы собираемся описать различные аспекты амароли, или уринотерапии. Многие люди действительно использовали мочу как средство лечения некоторых болезней. Мы читали о почти чудесных исцелениях хронических заболеваний, которые приписывались

Из книги Самые популярные лекарственные средства автора Михаил Борисович Ингерлейб

Тема 5 Шивалингам В качестве объекта сосредоточения можно использовать шивалингам. Его можно сделать фокусом осознания, чтобы он увлекал вас в более глубокие сферы вашего существа. Он может служить проводником более высокому опыту.В Индии шивалингам является широко

Из книги автора

Тема 1 Мозг В этом уроке мы знакомим вас с сиршасаной – позой стойки на голове(1). Эта асана оказывает глубокое и благотворное влияние на все тело; однако наиболее ярко выражено её воздействие на мозг. Данная тема призвана облегчить вам понимание того, каким образом

Из книги автора

Тема 1 Здоровье Самая основная и важная вещь в жизни – это крепкое здоровье. Не имея безупречного здоровья, невозможно стремиться к чему бы то ни было. Болезнь притупляет и ум, и тело. Уменьшаются проницательность, энтузиазм, решительность и т.п. Только заболевая, человек

Из книги автора

Тема 5 Бинду Аджна – самая тонкая из чакр. После аджны идет еще более тонкий центр – бинду. Это не чакра. Чакры связаны с психической структурой человека; с другой стороны, бинду – это тонкий центр, из которого возникает сама человеческая структура. Поэтому бинду является

Из книги автора

Тема 1 Сахасрара Рисунок сахасрары, который мы приводим, – это попытка выразить невыразимое. Это шунья – пустота; или, возможно, следует говорить о шуньи-шуньи - «беспустотной пустоте» – пустоте полноты. Это Брахман. Это всё и ничто. Все, что мы можем сказать об этом,

Из книги автора

Тема 4 Чанкраманам Чанкраманам – это простая техника, которая очень полезна для тех, кто занимается интенсивной и продолжительной практикой крийя-йоги. Это метод расслабления тела при сохранении точечного сосредоточения ума. Если в ходе своей практики вы чувствуете

Из книги автора

Тема 1 Сатсанг Сатсанг составляет суть йогической и духовной жизни. Слово cam означает «истина», а санг означает «связь», «соединение». Поэтому сатсанг означает «единение с истиной», «встреча с истиной» или «единение с теми, кто следует пути истины». В высочайшем смысле,

Из книги автора

Глава 1. Кроветворение Кроветворение – сложный процесс, включающий в себя много стадий клеточных дифференцировок, итогом которых является выход в кровеносное русло таких форменных элементов, как лейкоциты, эритроциты и тромбоциты. Основная функция эритроцитов

Из книги автора

ТЕМА 1: Предисловие Повернуть время вспять Долгие годы я не решался предать широкой огласке то знание, обладателем которого мне пришлось стать при весьма необычных обстоятельствах. Не видя себя в роли учителя, гуру или проповедника, я строго следовал правилу не

Кроветворение - образование из стволовой кроветворной клетки клеток-предшественниц конкретных гемопоэзов, их пролиферация и дифференцировка, а также созревание клеточных элементов крови в условиях специфического микроокружения и под влиянием факторов гемопоэза. В пренатальном периоде гемопоэз происходит в нескольких развивающихся органах. Кроветворение после рождения, у детей, подростков и взрослого человека осуществляется в костном мозге плоских костей (череп, рёбра, грудина, позвонки, кости таза) и эпифизов трубчатых костей, а кроветворными органами для лимфоцитов являются селезёнка, тимус, лимфатические узлы, лимфоидные фолликулы в составе разных органов.

· Клетки кровяных островков желточного мешка до 12 нед внутриутробного развития образуют первые клетки крови - первичные эритробласты - крупные клетки, содержащие ядро и эмбриональные типы Hb.

· В течение второго месяца развития стволовые клетки крови заселяют печень, селезёнку и тимус. Образуются все виды клеток крови.

· Костный мозг у эмбриона закладывается к концу третьего месяца внутриутробного периода. К четвёртому месяцу в костном мозге появляются лимфоидные элементы и родоначальные клетки крови, а с пятого месяца возникает дифференцированное костномозговое кроветворение. Помимо этого, созревание лимфоцитов происходит и в других органах - печени, тимусе, селезёнке, лимфатических узлах. Последние в антенатальном периоде также являются органом эритроцитопоэза. К моменту рождения, после рождения и у взрослого кроветворение ограничивается костным мозгом и лимфоидной тканью. При недостаточности костного мозга восстанавливается экстрамедуллярный гемопоэз (кроветворение в печени, селезёнке и лимфатических узлах).

Зрелые клетки периферической крови развиваются из предшественников, созревающих в красном костном мозге. Унитарная теория кроветворения (рис. 24–3) предусматривает, что родоначальница всех клеточных элементов крови - стволовая кроветворная клетка . Её потомки - полипотентные клетки -предшественницы лимфоцитопоэза (CFU-Ly) и миелопоэза (CFU-GEMM). В результате деления CFU-Ly и CFU-GEMM их потомки остаются полипотентными или превращаются в коммитированные (предопределённые судьбой) унипотентные клетки -предшественницы , также способные делиться, но дифференцирующиеся (развивающиеся) только в одном направлении. Пролиферацию унипотентных клеток–предшественниц стимулируют колониестимулирующие факторы и интерлейкины (особенно ИЛ3).

Рис . 24–3 . Схема гемопоэза .; CFU‑GEMM - полипотентная клетка-предшественница миелопоэза; CFU‑Ly - полипотентная клетка-предшественница лимфоцитопоэза; CFU‑GM - полипотентная клетка-предшественница гранулоцитов и моноцитов; CFU‑G - полипотентная клетка-предшественница нейтрофилов и базофилов. Унипотентные предшественники: BFU‑E и CFU‑E - эритроцитов; CFU‑Eo - эозинофилов; CFU‑M - моноцитов; CFU‑Meg - мегакариоцитов. CFU - Colony Forming Unit - колониеобразующая единица (КОЕ), BFU - Burst Forming Unit - взрывообразующая единица.

· Эритропоэз (рис. 24–4). Начало эритроидного ряда - стволовая клетка эритропоэза, или взрывообразующая единица (BFU-E), из которой формируется унипотентный предшественник эритроцитов (CFU-E). Последний даёт начало проэритробласту. Дальнейшая дифференцировка приводит к увеличению содержания Hb и потере ядра. Из проэритробласта путём пролиферации и дифференцировки последовательно развиваются эритробласты: базофильный ® полихроматофильный ® оксифильный (нормобласт) и далее неделящиеся формы - ретикулоцит и эритроцит. От BFU-E до нормобласта - 12 клеточных поколений, а от CFU-E до позднего нормобласта - 6 или меньше клеточных делений. Длительность эритропоэза (от его стволовой клетки BFU-E до эритроцита) - 2 недели. Интенсивность эритропоэза контролирует эритропоэтин. Основной стимул для выработки эритропоэтина - уменьшение содержания кислорода в крови (рО 2) - гипоксия (рис. 24–5).

Рис . 24–4 . Эритропоэз . Из взрывообразующей единицы эритропоэза BFU-E дифференцируется унипотентный предшественник эритроцитов CFU-E. Последний даёт начало проэритробласту. Дальнейшая дифференцировка приводит к уменьшению размеров клеток и количества органелл, но к увеличению содержания Hb и потере ядра. При этом из проэритробласта последовательно дифференцируются базофильный, полихроматофильный, оксифильный (неделящийся нормобласт) эритробласт, ретикулоцит, эритроцит. Вытолкнутое из нормобласта ядро поглощает макрофаг.

Рис . 24–5 . Регуляция эритропоэза . Пролиферацию взрывообразующей единицы эритропоэза (BFU-E) стимулирует ИЛ3. Унипотентный предшественник эритроцитов CFU-E чувствителен к эритропоэтину. Решающий стимул для образования эритроцитов - гипоксия, запускающая синтез эритропоэтина в почке, а у плода также в печени. Эритропоэтин выходит в кровь и поступает в костный мозг, где стимулирует размножение и дифференцировку унипотентного предшественника эритроцитов (CFU-E) и дифференцировку последующих клеток эритроидного ряда. В результате количество эритроцитов в крови увеличивается. Соответственно возрастает количество кислорода, поступающего в почку, что тормозит образование эритропоэтина.

· Гранулоцитопоэз (рис. 24–6). Гранулоциты образуются в костном мозге. Нейтрофилы и базофилы происходят из полипотентной клетки-предшественницы нейтрофилов и базофилов (CFU-G), а эозинофилы - из унипотентного предшественника эозинофилов (CFU-Eo). CFU-G и CFU-Eo - потомки полипотентной клетки-предшественницы гранулоцитов и моноцитов (CFU-GM). При развитии гранулоцитов можно выделить такие стадии: миелобласты ® промиелоциты ® миелоциты ® метамиелоциты ® палочкоядерные и сегментоядерные гранулоциты. Специфические гранулы появляются на стадии миелоцитов; с этого момента клетки называют в соответствии с типом образующихся из них зрелых гранулоцитов. Клеточные деления прекращаются на стадии метамиелоцита. Пролиферацию и дифференцировку клеток-предшественниц контролируют колониестимулирующие факторы (гранулоцитов и макрофагов - GM-CSF, гранулоцитов - G-CSF), ИЛ3 и ИЛ5 (предшественники эозинофилов).

Рис . 24–6 . Гранулоцитопоэз . В ходе дифференцировки предшественников гранулоцитов выделяют: миелобласт, промиелоцит, миелоцит, метамиелоцит, палочкоядерный и сегментоядерный гранулоциты.

· Колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF). На образование и пролиферацию фагоцитов (гранулоцитов и моноцитов) влияет более десятка цитокинов. Наиболее значим GM-CSF, способствующий образованию моноцитов и гранулоцитов. GM-CSF продуцируют моноциты, Т-лимфоциты, фибробласты, клетки эндотелия. GM-CSF влияет на ранние стадии гемопоэза, стимулируя пролиферацию практически всех классов ранних клеток-предшественниц гранулоцитов и макрофагов.

· Колониестимулирующий фактор гранулоцитов (G-CSF) влияет на полипотентную клетку-предшественницу нейтрофилов и базофилов (CFU-G), стимулируя её дифференцировку в унипотентные клетки-предшественницы нейтрофилов и базофилов. G-CSF синтезируют макрофаги и фибробласты.

· Колониестимулирующий фактор макрофагов (M-CSF) стимулирует полипотентную клетку-предшественницу гранулоцитов и моноцитов (CFU-GM), а также на унипотентный предшественник моноцитов (CFU-M). M-CSF вырабатывают макрофаги и фибробласты.

· Интерлейкин -3 действует на стволовую кроветворную клетку и полипотентную клетку-предшественницу миелопоэза (CFU-GEMM), на большинство клеток-предшественниц миелоидного ряда, стимулируя формирование эритроцитов, гранулоцитов, моноцитов, тромбоцитов. Вырабатывается Т-лимфоцитами и клетками стромы костного мозга. ИЛ-3 поддерживает размножение практически всех классов ранних клеток-предшественниц.

· Моноцитопоэз . Моноциты и гранулоциты имеют общую клетку-предшественницу - колониеобразующую единицу гранулоцитов и моноцитов (CFU-GM), образующуюся из полипотентной клетки-предшественницы миелопоэза (CFU-GEMM). В развитии моноцитов выделяют две стадии - монобласт и промоноцит.

· Тромбоцитопоэз . Из мегакариобластов развиваются самые крупные (30–100 мкм) клетки костного мозга - мегакариоциты (рис. 24–7). При дифференцировке мегакариоцит увеличивается в размерах, его ядро становится дольчатым. Образуется развитая система демаркационных мембран, по которым происходит отделение («отшнуровка») тромбоцитов (рис. 24–8). Пролиферацию предшественников мегакариоцитов - мегакариобластов - стимулирует синтезируемый в печени тромбопоэтин.

Рис . 24–7 . Мазок костного мозга . Видны клетки крови, преимущественно эритроциты, на разных стадиях дифференцировки. Хорошо заметен мегакариоцит (1) - очень крупная клетка с большим дольчатым ядром. Окраска по Романовскому –Гимзе .

Рис . 24–8 . Образование тромбоцитов . Находящийся в костном мозге мегакариоцит образует протромбоцитарную псевдоподию. Последняя проникает сквозь стенку капилляра в его просвет. От псевдоподии отделяются тромбоциты и поступают в кровоток.

· Лимфопоэз . Из стволовой кроветворной клетки (CFU-blast) происходит полипотентная клетка-предшественница лимфопоэза (CFU-Ly), которая впоследствии даёт начало клеткам-предшественницам B-лимфопоэза, T-лимфопоэза и (частично) предшественницам NK-клеток. Ранние предшественники В-лимфоциты образуются в костном мозге, а Т-лимфоцитов - в тимусе. Дальнейшая дифференцировка включает в себя уровни про-B(T)-клеток, пре-B(T)-клеток, незрелых B(T)-клеток, зрелых («наивных») B(T)-клеток и (после контакта с Аг) - зрелых B(T)-клеток окончательных стадий дифференцировки. Продуцируемый клетками стромы костного мозга ИЛ7 способствует образованию Т- и В-лимфоцитов, воздействуя на их клетки-предшественницы. В отличие от других клеток крови, лимфоциты могут пролиферировать и вне костного мозга. Это происходит в тканях иммунной системы в ответ на стимуляцию.

· Пункция костного мозга . Для оценки гемопоэзов, особенно при заболеваниях крови, проводят пункцию костного мозга.

à Оснащение : игла Кассирского; шприц ёмкостью 10–20 мл; стерильные шарики и салфетки; спирт, 5% раствор йода, эфир; лейкопластырь; предметные стёкла; шлифованное стекло; пробирки с разводящей жидкостью для подсчёта абсолютного количества мегакариоцитов и миелокариоцитов.

à Обезболивание : премедикация с использованием промедола, седуксена, пипольфена и дроперидола; местное обезболивание раствором новокаина.

à Техника

1 . Место пункции - грудина на уровне III–IV межреберья или рукоятка по средней линии.

2 . Положение больного - на спине, под лопатки подкладывают валик.

3 . После обработки кожи больного иглу Кассирского берут в правую руку и быстрым движением вводят в костномозговой канал. Иглу вводят строго по срединной линии вращающими движениями. При прокалывании наружной костной пластинки слышится хруст и ощущается чувство «провала»; при этом необходимо прекратить дальнейшее продвижение иглы вглубь. После этого из иглы вынимают мандрен, насаживают шприц и проводят аспирацию. Во избежание большой примеси крови к костному мозгу необходимо набирать как можно меньше материала (не более 0,5 мл).

4 . Если аспират получить не удаётся, следует осторожно продвинуть иглу вглубь кости или, не вынимая иглу из кожи, сделать прокол соседнего участка кости, предварительно вставив мандрен.

5 . При появлении в шприце костного мозга, аспирацию прекращают, шприц снимают с иглы, вставляют мандрен и в таком собранном виде иглу извлекают из кости. Место пункции смазывают йодом и накладывают стерильную повязку (салфетку прикрепляют лейкопластырем).

6 . Из аспирированного костного мозга приготавливают мазок и проводят его исследование (см. рис. 24–7).