Иммунные гемолитические анемии. Механическая гемолитическая анемия

1. Патофизиология как научная дисциплина. Предмет и задачи патофизиологии; ее место в системе медицинских знаний. История развития патофизиологии.
2. Методы патологической физиологии. Значение эксперимента в развитии патофизиологии и клинической медицины.
3. Понятие об экзогенных и эндогенных болезнетворных факторах. Роль окружающей среды в механизме возникновения болезни. Классификация болезнетворных факторов окружающей среды и их характеристика.
4. Механизм патогенного воздействия ионизирующих излучений, электрического тока.
5. Механизм патогенного воздействия высоких и низких температур, сниженного и повышенного барометрического давления.
6. Химические патогенные факторы. Общая характеристика механизмов их повреждающего действия.
7. Биологические патогенные факторы. Механизмы их болезнетворного воздействия на организм. Характеристика психогенных патогенных факторов среды. Социальные патогенные факторы.
8. Понятие о болезни. Медицинское и философское определение болезни и здоровья. Исторические этапы развития представления о природе болезни.
9. Основные принципы современного представления о болезни.
1 Стадия тревоги, мобилизации.
10. Болезнь как диалектическое единство повреждения и защитно-приспособительных реакций организма. Взаимоотношение общих и местных нарушений при болезни.
12. Стадии болезни и ее исходы. Признаки болезни. Понятие о синдромах и симптомах.
13. Составные части болезни: патологическая реакция, патологический процесс, патологическое состояние.
14. Понятие о саногенезе. Выздоровление полное и неполное. Роль нервной и эндокринной систем в механизмах выздоровления. Ремиссии, рецидивы, осложнения.
15. Умирание как стадийный процесс. Предагональное состояние, агония, клиническая смерть, биологическая смерть. Патофизиология терминальных состояний. Принципы оживления организма.
16. Содержание этиологии. Единство причин и условий в процессе формирования болезни. Характеристика внешних и внутренних причин и условий.
17. Определение понятия "патогенез". Роль этиологического фактора в патогенезе болезни. Главное звено патогенеза, порочные круги патогенеза.
18. Повреждение как начальное звено патогенеза. Уровни повреждения. Первичные и вторичные механизмы повреждения.
19. Понятие о реактивности организма. Классификация реактивности. Влияние реактивности организма на патогенез болезни.
20. Понятие о резистентности организма. Роль цнс и эндокринной системы в формировании резистентности и реактивности.
21. Концепция "стресс" г.Селье.
23. Артериальная гиперемия. Механизм развития постишемической, коллатеральной, вакатной, нейропаралитической гиперемии. Местные проявления и особенности микроциркуляции. Патогенетическое значение.
24.Значение нарушений лимфодинамики в патологии. Механическая, динамическая и функциональная резорбционная недостаточность лимфатических сосудов.
25. Венозная гиперемия. Причины возникновения венозной гиперемии. Нарушение гемодинамики. Местные проявления венозной гиперемии, ее значение в патологии.
26. Кровотечения: этиология, классификация. Патологические и защитно-приспособительные реакции при кровотечениях. Последствия острой и хронической кровопотери.
27. Тромбогенные факторы и механизмы тромбообразования. Виды тромбов.
28. Ишемия: этиология, классификация. Микроциркуляции при ишемии. Симптомы и последствия ишемии.
29. Эмболии: этиология, классификация по виду эмболов, последствия. Эмболия большого и малого кругов кровообращения. Парадоксальная и ретроградная эмболия.
30. Стаз: виды, механизм развития, последствия.
31. Воспаление этиология, стадии, патогенетическое значение.
32. Стадия альтерации. Механизмы первичного и вторичного повреждения.
33. Медиаторы воспаления: классификация, происхождение, механизм действия.
34. Характеристика стадии экссудации: а) нарушения гемодинамики в очаге воспаления; б) механизм развития воспалительного отека, виды экссудатов; в) причины и стадии эмиграции лейкоцитов.
35. Стадия пролиферации. Механизмы репаративных процессов при заживлении по типу первичного и вторичного натяжения.
36. Классификация воспалений. Специфическое воспаление: этиология, особенности течения. Неспецифическое воспаление и его виды.
37. Соотношение местных и общих проявлений воспалительного процесса. Биологическое значение воспаления. Патофизиологические принципы противовоспалительной терапии.
38. Лихорадка: определение, этиология и биологическая значимость.
40. Центральные механизмы регуляции лихорадочной реакции.
41. Терморегуляция на разных стадиях лихорадки. Типы лихорадочных кривых. Изменение обмена веществ и физиологических функций при лихорадке.
42. Гипертермия: этиология, отличия от лихорадки. Эндо- и экзогенные гипертермии. Применение пиротерапии и гипотермии в медицине.
43. Этиология нарушений белкового обмена в организме. Алиментарная недостаточность, нарушения усвоения белков пищи. Положительный и отрицательный азотистый баланс.
44. Нарушение всасывания углеводов пищи, процессов синтеза, депонирования, расщепления гликогена (на примере печеночной недостаточности).
45. Сахарный диабет: этиология, патогенез. Механизм развития основных клинических синдромов сахарного диабета.
46. Механизм обезвоживания. Понятие об изо-, гипо- и гиперосмолярной дегидратации. Нарушения функций при обезвоживании. Принципы лечения дегидротации.
47. Задержка воды в организме (изо-, гипо- и гиперосмолярная гипергидратация). Понятие об отеках и водянках. Основные патогенетические факторы отеков.
48. Патогенез сердечных и воспалительных отеков.
49. Патогенез почечных, токсических, голодных и лимфатических отеков.
50. Нарушения кислотно-щелочного равновесия. Буферные системы крови. Газовый и негазовый ацидоз. Газовый и негазовый алкалоз. Компенсаторные механизмы при алкалозе и алкалозе.
51. Определений понятий "иммунологическая реактивность" и "иммунитет", функции иммунитета, формы иммунопатологических процессов.
52. Классификация механизмов иммунологической реактивности, естественные факторы резистентности.
53. Понятие об иммунокомпетентной системе. Первичные и вторичные лимфоидные органы. Понятие о специфических механизмах иммунитета.
55. Характеристика в-лимфоцитов и их функции в иммунном ответе. Основные сведения о природе и механизмах образования антител. Классификация иммуноглобулинов.
56. Антигены: классификация. Судьба антигена, попавшего в организм.
57. Гуморальные и клеточные механизмы иммунологической реакции.
58. Первичные иммунодефициты: этиология, патогенез, клиника.
59. Вторичные иммунодефициты: классификация, этиология, патогенез.
60. Определение аллергии. Сущность аллергических реакций. Понятие об аллергенах. Классификация эндо- и экзоаллергенов.
61. Виды аллергических реакций, их классификация. Стадии аллергических реакций.
62. Сенсибилизация. Механизм активной и пассивной сенсибилизации.
63. Патогенез анафилактического шока.
64. Крапивница, бронхиальная астма, отек Квинке, сывороточная болезнь.
65. Методы диагностики, профилактики и лечения аллергических заболеваний. Специфическая и неспецифическая десенсибилизация.
66. Болезни иммунных комплексов.
68. Этиология и патогенез опухолей.
69. Злокачественные и доброкачественные опухоли. Свойства малигнизированной клетки.
70. Механизм опухолевой трансформации клеток. Опухолевая прогрессия.
71. Опухолевая болезнь. Патогенное действие опухолей на организм.
72. Антибластомная резистентность. Понятие о предраке
73. Патофизиологические обоснования принципов профилактики и терапии опухолевого роста.
Патофизиология органов и систем.
74. Общая этиология и патогенез расстройств внешнего дыхания.
75. Экстрапульмональные механизмы нарушений альвеолярной вентиляции.
76. Этиопатогенез нарушений вентиляции легких по обструктивному и рестриктивному типам.
78. Гипервентиляция. Причины и механизмы основных нарушений при гипервентиляции.
79. Этиопатогенез нарушений альвеолярно-капиллярной диффузии газов.
80. Этиопатогенез нарушений легочного кровотока.
81. Одышка: характеристика понятий, виды, патогенетическое значение. Механизмы легочной, плевральной, сердечной, метаболической одышек.
82. Патологические формы дыхания.
84. Гипоксия. Роль гипоксии в патогенезе различных патологических процессов и болезней. Устойчивость отдельных органов и тканей к кислородному голоданию.
85. Принципы классификации гипоксических состояний. Механизмы формирования гемодинамического (циркуляторного) типа гипоксии.
86. Этиология и патогенез респираторного, гемического, тканевого типов гипоксии. Показатели газового состава артериальной и венозной крови при отдельных типах гипоксии.
87. Нарушения обмена веществ, структуры и функции клеток при острой и хронической гипоксии. Экстренные и долговременные адаптивные реакции при гипоксии; их механизмы.
88. Общая этиология и патогенез расстройств функций системы кровообращения. Понятие о недостаточности кровообращения; ее формы, основные гемодинамические показатели и проявления.
89. Сердечная недостаточность, ее виды. Этиопатогенез миокардиальной и перегрузочной форм сердечной недостаточности.
90. Нарушения функции сердца при патологии перикарда; острая тампонада сердца.
91. Понятие о компенсаторной и декомпенсированной форме сердечной недостаточности. Нарушения гемодинамики при право- и левожелудочковой сердечной недостаточности.
92. Кардиальные механизмы компенсации сердечной деятельности. Гиперфункция миокарда: причины, виды, патогенетическое значение.
93. Гипертрофия миокарда: стадии, механизмы. Причины декомпенсации гипертрофированного миокарда.
94. Экстракардиальные механизмы компенсации недостаточной функции сердца и нарушенного кровообращения.
95. Коронарная недостаточность, абсолютная и относительная, обратимая и необратимая. Причины и механизмы развития относительной коронарной недостаточности.
96. Причины и механизмы развития абсолютной коронарной недостаточности.
97. Основные механизмы повреждения миокарда при ишемии
98. Ишемическая болезнь сердца, ее формы, проявления, осложнения и исходы стенокардии и инфаркта миокарда.
99. Функциональные нарушения тонуса коронарных сосудов. Рефлекторные (условные и безусловные) спазмы; значение и причины извращенных реакций венечных сосудов на катехоламины.
100. Некоронарогенные механизмы повреждения миокарда при общей гипоксии, гормональных, электролитных, метаболических нарушениях; иммуногенные повреждения сердца.
101. Сердечные аритмии: виды, причины, методы выявления.
3) Нарушения проводимости
102. Блокады: формы, патогенез, электрокардиографические признаки.
103. Экстрасистолии: механизмы возникновения, электрокардиографические признаки.
104. Расстройства общего и коронарного кровообращения при аритмиях. Сердечная недостаточность при аритмиях.
I. Нарушение образования импульса
III. Комбинированные нарушения ритма
105. Фибрилляция и дефибрилляция сердца, понятие об искусственных водителях ритма.
106. Первичная артериальная гипертензия (гипертоническая болезнь): этиология, патогенез, формы, стадии; факторы стабилизации повышенного артериального давления.
107. Вторичные ("симптоматические") артериальные гипертензии. Классификация, механизмы развития.
108. Почечные артериальные гипертензии. Классификация, причины, механизмы развития.
109. Эндокринные артериальные гипертензии. Классификация, причины, механизмы развития.
110. Нейрогенные артериальные гипертензии, виды, причины, механизмы развития.
111. Артериальные гипотензии, их виды, причины и механизмы развития. Гипотоническая болезнь. Коллапс, его виды.
112. Общая этиология заболеваний пищеварительной системы. Методы исследований пищеварительной системы в эксперименте и клинике.
113. Расстройство аппетита: гипорексия, анорексия, парорексия, булимия, полифагия. Нарушение слюноотделения, жевания, глотания, функционирования пищевода.
115. Нарушение пищеварения в кишечнике. Расстройство секреторной функции, пристеночного пищеварения и всасывания питательных веществ.
116. Нарушение моторики кишечника. Поносы, запоры, кишечная непроходимость.
117. Кишечная аутоинтоксикация, дисбактериозы.
118. Механизмы трофических нарушений функционирования желудка и кишечника. Язвенная болезнь и симптоматические язвы желудка и 12п кишки.
119. Общая этиология и патогенез заболеваний печени. Методы исследования функций печени в эксперименте и клинике.
120. Печеночная недостаточность. Нарушение метаболизма, барьерной и дезинтоксикационной функции печени. Печеночная кома.
121. Желтухи: классификация, основные проявления. Этиология и патогенез желтух. Нарушение обмена желчных пигментов при паренхиматозной, механической и гемолитической желтухах.
122. Желчнокаменная болезнь. Виды желчных камней, механизм их образования.
123. Гепатиты: этиология, патогенез и основные проявления.
2. Токсический гепатит:
3. Лучевой гепатит (компонент лучевой болезни)
124. Циррозы: этиология, патогенез, последствия развития
125. Портальная гипертония, ее причины и последствия.
126. Этиология и патогенез острой почечной недостаточности.
127. Этиология и патогенез хронической почечной недостаточности. Уремия, ее механизмы и проявления.
128. Нарушение основных процессов в почках: фильтрации, экскреции, реабсорбции, секреции и инкреции.
129. Нарушение диуреза: анурия, олигурия, полиурия, механизмы развития.
131. Диффузный гломерулонефрит: этиология и патогенез.
132. Методы оценки функционального состояния почек. Понятие об экстракорпоральном и перитонеальном гемодиализе.
133. Полицитемия: определение, механизмы развития, проявления.
135. Острая и хроническая постгеморрагическая анемия: этиология, патогенез. Картина крови на различных этапах развития болезни.
136. Железодефицитная анемия: этиология, патогенез, картина крови.
137. В-12 - дефицитная анемия: этиология, патогенез, картина крови.
138. Гемолитические анемии: классификация, патогенез, картина крови.
139. Лейкоцитозы, их классификация. Физиологический лейкоцитоз.
140. Патологические лейкоцитозы: механизмы, патогенетическая значимость.
141. Нейтрофильный лейкоцитоз. Ядерный сдвиг: его виды и характеристика.
142. Лимфоцитоз: абсолютный и относительный. Моноцитоз, эозинофилия и базофилия.
143. Лейкопении: причины, механизмы. Лекарственная лейкопения. Агранулоцитоз, картина крови, клинические проявления.
144. Лейкозы. Принципы классификации. Этиология. Патогенез важнейших нарушений при лейкозах. Острый миелолейкоз: особенности течения, картина крови.
146. Общая этиология и патогенез расстройств функции нервной системы. Роль биологических и социальных факторов в возникновении различных форм патологии нервной системы.
147. Нарушения функций нейронов. Нарушения мембранных процессов, их причины и механизмы. Расстройства синаптических процессов и метаболизма медиаторов.
148. Расстройство межнейронных связей. Генераторы патологически усиленного возбуждения.
149. Системные патологические феномены. Патологическая доминанта, патологические рефлексы, запредельное торможение, истериозис.
150. Сенсорные нарушения, их виды и механизмы. Боль.
151. Нарушение вегетативной нервной системы. Повреждение гипоталамуса, симпатической и парасимпатической иннервации.
Классификация. По этиологии гемолитические анемии подразделяются на приобретенные и наследственные. В свою очередь в зависимости от этиологических факторов, вызвавших гемолиз эритроцитов, приобретенные гемолитические анемии делятся на токсические, обусловленные действием экзогенных и эндогенных гемолитических ядов; иммунные (гетеро-, изо-, аутоиммунные), когда гемолиз происходит под влиянием комплекса антиген - антиэритроцитарное антитело; механические- при механическом повреждении эритроцитов; мембранопатии, связанные с соматической мутацией пролиферирующих клеток эритроцитарного ряда и образованием популяции эритроцитов с дефектом структуры мембраны.
На основании того, какие генетические нарушения привели к усилению гемолиза эритроцитов, наследственные гемолитические анемии подразделяют на наследственные мембранопатии, ферментопатии и гемоглобинопатии, вызванные генетическими дефектами структуры мембраны, активности ферментов эритроцитов и синтеза гемоглобина. Имеется две разновидности наследственных гемоглобинопатий: анемии, связанные с нарушением синтеза цепей глобина, и анемии, обусловленные наследственным дефектом первичной структуры цепей глобина.
Иммунная (гетеро-, изо-, аутоиммунная) гемолитическая анемия развивается при переливании несовместимой крови; резус-несовместимости матери и плода; образовании аутоантител против собственных эритроцитов при изменении их антигенных свойств под влиянием лекарственных препаратов, вирусов, МО или в результате соматической мутации иммуноцитов, когда возникает "запретный" клон лимфоцитов, продуцирующих антитела к нормальным антигенам эритроцитов (при лейкозе, системной красной волчанке и др.).
Механическое повреждение эритроцитов может возникнуть при протезировании кровеносных сосудов и клапанов сердца, длительном марше или беге по твердому грунту (маршевая гемоглобинурия), спленомегалии.
Причиной приобретенной мембранопатии может стать соматическая мутация эритробластов под действием вирусов, МО, лекарственных препаратов с образованием
патологической популяции эритроцитов, у которых нарушается структура мембраны и повышается чувствительность к комплементу (паро- ксизмальная ночная гемоглобинурия).
Патогенез. Механизм гемолиза при приобретенной гемолитической анемии заключается в повреждении структуры мембран эритроцитов. Одни гемолитические факторы (например, механические) оказывают прямое повреждающее действие, другие (мышьяковистый водород, нитриты), являясь сильными окислителями, вызывают сначала метаболические, а затем функциональные и структурные изменения в мембране и строме эритроцитов, приводящие к их гемолизу. Многие гемолитические яды биологического происхождения обладают ферментной активностью (лецитиназная активность стрепто-, стафилолизинов, яда насекомых и змей), разрушая лецитин мембран. При иммунных гемолитических анемиях IgG и IgM присоединяют к эритроцитарной мембране комплемент, который при этом активируется и вызывает ее ферментативный лизис.
Под влиянием гемолитических агентов в мембранах эритроцитов образуются поры, через которые из клетки выходят ионы калия, фосфаты, а ионы натрия поступают в клетку. Вследствие сдвигов ионного баланса вода проникает в эритроцит, который при этом набухает, приобретает сферическую форму, его клеточная поверхность уменьшается, снижается способность к деформации. Такие сфероциты не могут пройти через межэндотелиальные поры синусов селезенки и фагоцитируются селезеночными макрофагоцитами. Когда объем эритроцита достигает критического (146 % первоначального), а размер пор мембраны превышает 6 нм, наступает гемолиз с выходом гемоглобина в плазму.
Гемолиз эритроцитов при приобретенных гемолитических анемиях происходит преимущественно в кровеносном русле. Однако при резус- конфликте (гемолитическая болезнь новорожденных) антирезусные агглютинины, образовавшиеся в организме резус-отрицательной матери, вызывают гемолиз резус-положительных эритроцитов плода или новорожденного не только внутри сосудов, но и в печени и селезенке (внутриклеточный гемолиз).
При наследственной гемолитической анемии гемолиз обусловлен снижением осмотической и механической резистентности эритроцитов с генетически детерминированными нарушениями структуры мембраны, метаболизма, синтеза гемоглобина.
Так, при наследственной мембранопатии (микросфероцитарная гемолитическая анемия или болезнь Минковского-Шоффара с аутосомно-доминантным наследованием) генетический дефицит в мембране эритроцитов Са п -зависимой АТФазы и фосфолипидов приводит к повышению проницаемости мембраны. В клетки поступают ионы натрия и вода, эритроциты превращаются в сфероциты с резко пониженной способностью деформироваться при прохождении через синусы селезенки. Отрыв части оболочки у таких эритроцитов ведет к образованию микросфероцитов с укороченной продолжительностью жизни (8 - 14 дней вместо 120 дней в норме) в связи с захватом их макрофагоцитами селезенки и печени (внутриклеточный гемолиз).
При наследственной ферментопатии, например глюкозо-6- фосфатдегидрогеназодефицитной анемии (доминантное, сцепленное с X- хромосомой наследование), острый внутрисосудистый гемолиз эритроцитов, возникающий при приеме лекарств с высокой окислительной способностью (противомалярийные препараты, фтивазид и др.), обусловлен повреждением клеточных мембран перекисями, так как в эритроцитах с дефицитом Г-6-ФДГ понижено содержание восстановленного глутатиона (антиоксиданта).
Внутриклеточный гемолиз эритроцитов при наследственной гемоглобинопатии связан с синтезом аномального или не свойственного данному возрасту гемоглобина. Так, при серповидно- клеточной анемии образуется HbS (в (3-цепи глобина глутаминовая кислота заменена валином), который в восстановленном состоянии выпадает в кристаллы и вызывает деформацию эритроцитов (серповидная форма); гипоксия способствует усилению гемолиза таких эритроцитов. Следствием массивного гемолиза эритроцитов является анемия с нарушением дыхательной функции крови и развитием гипоксии. Образовавшийся при распаде эритроцитов гемоглобин циркулирует в крови (гемоглобинемия) и соединяется с гаптоглобином в крупномолекулярный комплекс, не проходящий через почечный фильтр. Если же содержание свободного гемоглобина в плазме превышает 20,9 ммоль/л (337 г/л) или исходный уровень гаптоглобина низкий, тогда не связанный с последним гемоглобин начинает выделяться с мочой (гемоглобинурия). Частично гемоглобин поглощается клетками макрофагоцитарной системы и расщепляется в них до гемосидерина. Гемосидероз селезенки, почек, печени, костного мозга сопровождается реактивным разрастанием соединительной ткани и нарушением функций этих органов. Повышенное образование из гемоглобина желчных пигментов обусловливает развитие гемолитической желтухи. Кроме того, внутрисосудистый распад эритроцитов может привести к появлению тромбов и нарушению кровоснабжения тканей, отсюда - трофические язвы конечностей, дистрофические изменения в селезенке, печени, почках. В результате поступления в сосудистое русло большого количества эритроцитарного тромбопластина возможно развитие ДВС-синдрома.
Картина крови. Приобретенная гемолитическая анемия по типу кроветворения является эритробластической, по степени регенерации костного мозга - регенераторной, по цветовому показателю - нормо- или гипохромной, реже - ложногиперхромной (вследствие абсорбции гемоглобина на эритроцитах). Степень уменьшения количества эритроцитов и гемоглобина зависит от интенсивности гемолиза. В мазке крови обнаруживаются клетки физиологической регенерации и дегенеративно измененные эритроциты (пойкилоцитоз; разорванные, фрагментированные эритроциты, анизоцитоз). Появление большого количества эритробластов и нормобластов характерно для гемолитической болезни новорожденных.
При наследственной гемолитической анемии отмечается усиленная регенерация эритроцитарного ростка часто с неэффективным эритропоэзом, когда в костнбм мозге разрушаются ядерные формы эритроцитов. В мазке крови наряду с регенеративными формами (высокий ретикулоцитоз, полихроматофилия, единичные ядерные формы эритроцитов) находятся дегенеративно измененные клетки (микросферо- циты при болезни Минковского - Шоффара, серповидные при S- гемоглобинопатии, мишеневидные, базофильно пунктированные - при талассемии). При частых гемолитических кризах может возникнуть гипорегенераторная анемия.

Иммунные гемолитические анемии включают 4 варианта: изоиммунные, трансиммунные, гетероиммунные и аутоиммунные.

Изоимунный вариант наблюдается в тех случаях, когда реципиенту перелиты эритроциты и клетки донора, несовместимые по системе АВО. При этом клетки крови донора разрушаются антителами, имеющимися у реципиента и направленными против антигена донора, т.е. гемолизу подвергаются эритроциты донора в крови реципиента (больного). Кроме того, подобная ситуация возможна при антигенной несовместимости клеток крови матери и плода.

Трансиммунная гемолитическая анемия развивается у плода, имеющего одинаковые антигены с материнскими, если мать страдает аутоиммунной гемолитической анемией; при этом антитела матери через плаценту проникают в организм плода и оказывают разрушительное действие на его эритроциты.

Гетероиммунная гемолитическая анемия отличается от предыдущей тем, что антитела направлены не против эритроцитов, а против антигена, фиксированного на эритроцитах; в ходе реакции антиген-антитело разрушаются и эритроциты. Антитела, к примеру, могут быть направлены против лекарственного препарата, фиксированного на эритроцитах. Гетероиммунной считается также гемолитическая анемия при наличии эритроцитов с измененной антигенной структурой; в этих случаях эритроцит становится «чужим» для организма и иммунная система целенаправленно организует специфическую защиту (синтезируются антитела против измененной антигенной структуры эритроцита).

Об аутоиммунном характере гемолитической анемии свидетельствуют лишь те случаи, когда образующиеся антитела направлены против собственных неизмененных антигенов, конкретно - против нормальной антигенной структуры клеток эритропоэза: эритрокариоцитов или эритроцитов периферической крови. Антитела могут быть представлены неполными тепловыми агглютининами, тепловыми гемолизинами, полными холодовыми агглютининами и двухфазными гемолизинами.

Патогенез аутоиммунной гемолитической анемии . Сущность аутоиммунных процессов состоит в том, что в результате ослабления Т-супрессорной системы иммунитета, контролирующей аутоагрессию, происходит активация В-системы иммунитета, синтезирующей при этом антитела против неизмененных антигенов различных органов. В реализации аутоагрессии принимают участие также Т-лимфоциты-киллеры. Антитела - это иммуноглобулины (Ig), принадлежащие чаще всего к классу G, реже - М и А; они специфичны и направлены против определенного антигена. К IgM относятся, в частности, холодовые антитела и двухфазные гемолизины. Эритроцит, несущий на себе антитела, фагоцитируется макрофагами и в них разрушается; возможен лизис эритроцитов с участием комплемента. Антитела класса IgM могут вызвать агглютинацию эритроцитов непосредственно в кровеносном русле, а антитела класса IgG способны разрушать эритроцит только в макрофагах селезенки. Во всех случаях гемолиз эритроцитов происходит тем интенсивнее, чем больше на их поверхности находится антител. Описана гемолитическая анемия с антителами к спектрину.

Клиника аутоиммунной гемолитической анемии различается в зависимости от вида антител.

Чаще других встречается аутоиммунная гемолитическая анемия с неполными тепловыми агглютининами . Заболевание может иметь острое, внезапное начало или сразу же принять хроническое течение. В острых случаях повышается температура тела; кожные покровы более бледны, чем желтушны; могут быть умеренно увеличены периферические лимфатические узлы, селезенка и печень. Анемический синдром сопровождается тахикардией, одышкой, общей слабостью. В общем анализе крови выраженность анемии может быть различной; характер ее обычно нормохромный, умеренно регенераторный; в мазке крови нередко появляются нормобласты, а в период криза наблюдается лейкоцитоз (реже - лейкопения), нередко - тромбоцитопения.

В биохимическом анализе крови: умеренная гипербилирубинемия за счет свободной фракции; ОРЭ умеренно снижена. Решающее диагностическое значение имеет положительная прямая проба Кумбса, выявляющая антитела, фиксированные на эритроцитах. При этом следует иметь в виду, что при небольшом количестве антител на эритроцитах, а также после гемолитического криза, когда количество эритроцитов снижается, или после приема глюкокортикоидных гормонов проба Кумбса может быть отрицательной. В этих случаях проводят модифицированную пробу, суть которой состоит в том, что эритроциты 0(1) резус-положительной группы крови наслаивают на агрегированные белки иммунной сыворотки, добавляя их к отмытым эритроцитам больного, - при наличии антител эритроциты склеиваются.

Аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми гемолизинами встречается значительно реже. У этих больных наряду с анемическими имеются жалобы на боль в поясничной области, темный цвет мочи; бывает абдоминальная боль, обусловленная внутрисосудистым гемолизом. Проба Кумбса чаще отрицательная.

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия и аутоиммунная гемолитическая анемия с полными холодовыми агглютининами характеризуются тем, что у больных антиэритроцитарные антитела проявляют свои агглютинирующие или гемолизирующие свойства при охлаждении. В первую фазу наблюдается фиксация антител на эритроцитах при температуре 0-15 °С; во вторую - наступает внутрисосудистый гемолиз при температуре 37 °С. Холодовые агглютинины в низких титрах присутствуют у 95 % здоровых людей. Холодовые антитела принадлежат к классу IgM; они активируют комплемент крови в дистальных отделах конечностей, так как в них, как правило, температура ниже, чем на других участках тела, - развивается синдром Рейно. Гемолитический криз чаще всего связан с инфекцией микоплазмой (известно, например, что микоплазменная пневмония может осложняться аутоиммунной гемолитической анемией), вирусом Эпштейна-Барр. Клиника соответствует симптоматике внутрисосудистого гемолиза. После гемолитического криза может развиться хроническая форма гемолитической анемии. Первично-хроническая гемолитическая анемия с холодовыми агглютининами развивается иногда у пожилых людей с хроническим лимфолейкозом или парапротеинемическими лейкозами; она носит внутрисосудистый характер. Эритроциты, нагруженные Холодовыми антителами, разрушаются в печени.

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия (синдром Доната-Ландштейнера) характеризуется присутствием антител класса IgG, которые активны в холодной среде и при температуре 37 °С способны активизировать комплемент. Этот вариант гемолитической анемии связан с поздней стадией сифилиса и другими инфекциями, но может быть спровоцирован и локальным охлаждением, например приемом холодной воды. Клиника характерна для внутрисосудистого гемолиза; патогномоничный синдром - боль в поясничной области и моча цвета мясных помоев или темно-коричневой окраски. В моче находят гемоглобин и гемосидерин. Анемия нормохромная, регенераторная; по лабораторным и клиническим данным имеются признаки ДВС-синдрома и почечной недостаточности. В крови увеличено содержание свободной фракции билирубина.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия Маркиафавы-Микели обусловлена приобретенным дефектом мембраны эритроцитов, которая становится чувствительной к нормальному комплементу крови в условиях ацидоза. Дефект мембраны эритроцитов является результатом соматической мутации на ранних этапах клеточной дифференцировки, что подтверждается одновременными тромбоцито- и лейкопенией вследствие неполноценности их мембраны. Клиника пароксизмальной ночной гемоглобинурии характеризуется кризами: они появляются после сна (ночью имеет место физиологический ацидоз), протекают с выраженным болевым синдромом в поясничной области, выделением мочи черного цвета, в которой при исследовании обнаруживают гемосидерин, свободный гемоглобин и железо. Возможны тромботические осложнения: тромбоз периферических вен, воротной вены, вен печени (синдром Бадда-Киари), а также брыжеечных и церебральных вен. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия может быть ассоциирована с лейкозами и апластической анемией. Кризы иногда провоцируются инфекцией, приемом препаратов железа. Лабораторные признаки: нормо- или гипохромная анемия, умеренная лейко- и тромбоцитопения. В крови повышен уровень свободного билирубина, содержание сывороточного железа понижено (за счет потери его с мочой, чем обусловлена и гипохромия эритроцитов) или остается в норме. Пробы на кислотную устойчивость эритроцитов (тест Хема) и гемолиз с добавлением глюкозы (сахарозный тест Гармана) выявляют пониженную устойчивость эритроцитов, что патогномонично для пароксизмальной ночной гемоглобинурии.

Гемолитическая анемия, обусловленная механическими факторами , связана с разрушением эритроцитов при их прохождении через измененные сосуды или через искусственные клапаны. Эндотелий сосудов изменяется при васкулитах, злокачественной артериальной гипертензии; при этом адгезия и агрегация тромбоцитов активированы, как и система свертывания крови и образования тромбина. Развиваются распространенный стаз крови и тромбоз мелких кровеносных сосудов (ДВС-синдром) с травматизацией эритроцитов, в результате чего они фрагментируются; в мазке крови находят многочисленные фрагменты эритроцитов (шистоциты). Разрушаются эритроциты также при их прохождении через искусственные клапаны (чаще - при многоклапанной коррекции); описана гемолитическая анемия на фоне сенильного кальцинированного аортального клапана. Диагноз базируется на признаках анемии, повышении концентрации свободного билирубина в сыворотке крови, наличии шистоцитов в мазке периферической крови и симптоматике основного заболевания, ставшего причиной механического гемолиза.

Иммунный гемолиз у взрослых обычно вызван IgG- и IgM-аутоантителами к антигенам собственных эритроцитов. При остром начале аутоиммунных гемолитических анемий у больных появляются слабость, одышка, сердцебиение, боли в сердце и в пояснице, повышается температура, развивается интенсивная желтуха. При хроническом течении заболевания выявляют общую слабость, желтуху, увеличение селезенки, иногда и печени.

Анемия носит нормохромный характер. В крови обнаруживают макроцитоз и микросфероцитоз, возможно появление нормобластов. СОЭ увеличена.

Основной метод диагностики аутоиммунных гемолитических анемий — проба Кумбса, при которой антитела к иммуноглобулинам (особенно IgG) или компонентам комплемента (СЗ) агглютинируют эритроциты больного (прямая проба Кумбса).

В некоторых случаях необходимо выявить антитела в сыворотке больного. Для этого сначала инкубируют сыворотку больного с нормальными эритроцитами, а затем выявляют антитела на них с помощью антиглобулиновой сыворотки (анти-IgG) — непрямая проба Кумбса.

В редких случаях на поверхности эритроцитов не обнаруживают ни IgG, ни комплемент (иммунная гемолитическая анемия с отрицательной пробой Кумбса).

Аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми антителами

Аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми антителами чаще развивается у взрослых, особенно у женщин. Тепловые антитела относятся к IgG, реагирующим с белковыми антигенами эритроцитов при температуре тела. Эта анемия бывает идиопатической и лекарственной и наблюдается как осложнение гемобластозов (хронического лимфолейкоза, лимфогранулематоза, лимфомы), коллагенозов, особенно СКВ, СПИДа.

Клиника заболевания проявляется слабостью, желтухой, спленомегалией. При выраженном гемолизе у больных появляются лихорадка, обмороки, боли в грудной клетке и гемоглобинурия.

Лабораторные данные характерны для внесосудистого гемолиза. Выявляется анемия со снижением уровня гемоглобин до 60-90 г/л, содержание ретикулоцитов повышается до 15—30%. Прямая проба Кумбса положительна более чем в 98% случаев, обнаруживают IgG в сочетании с СЗ или без него. Уровень гемоглобина снижен. В мазке периферической крови обнаруживается микросфероцитоз.

Легкий гемолиз не требует лечения. При гемолитической анемии средней тяжести и тяжелой — лечение в первую очередь направлено на причину заболевания. Для быстрого прекращения гемолиза используют нормальный иммуноглобулин G 0,5-1,0 г/кг/сут в/в в течение 5 сут.

Против самого гемолиза назначают глюкокортикоиды (например, преднизолон 1 мг/кг/сут внутрь) до нормализации уровня гемоглобина в течение 1—2 недель. После этого дозу преднизолона снижают до 20 мг/сут, затем в течение нескольких месяцев продолжают снижать и отменяют полностью. Положительный результат достигается у 80% больных, но у половины из них заболевание рецидивирует.

При неэффективности или непереносимости глюкокортикоидов показана спленэктомия, которая дает положительный результат у 60% больных.

В отсутствии эффекта от глюкокортикоидов и спленэктомии назначают иммунодепрессанты — азатиоприн (125 мг/сут) или циклофосфамид (100 мг/сут) в сочетании с преднизолоном или без него. Эффективность этого лечения составляет 40—50%.

При тяжелом гемолизе и выраженной анемии проводят гемотрансфузию. Так как тепловые антитела реагируют со всеми эритроцитами, обычный подбор совместимой крови неприменим. Предварительно следует адсорбировать антитела, присутствующие в сыворотке больного, с помощью его же эритроцитов, с поверхности которых удалены антитела. После этого сыворотка исследуется на наличие аллоантител к антигенам донорских эритроцитов. Подобранные эритроциты медленно переливают больным под тщательным наблюдением за возможным возникновением гемолитической реакции.

Аутоиммунная гемолитическая анемия с холодовыми антителами

Эта анемия характеризуется наличием аутоантител, реагирующих при температуре ниже 37 °С. Существует идиопатическая форма болезни, составляющая около половины всех случаев, и приобретенная, связанная с инфекциями (микоплазменными пневмониями и инфекционным мононуклеозом) и лимфопролиферативными состояниями.

Основным симптомом болезни является повышенная чувствительность к холоду (общему переохлаждению или приему холодной пищи или напитков), проявляющаяся посинением и побелением пальцев рук и ног, ушей, кончика носа.

Характерны расстройства периферического кровообращения (синдром Рейно, тромбофлебиты, тромбозы, иногда холодовая крапивница), возникающие в результате внутри- и внесосудистого гемолиза, приводящего к образованию внутрисосудистых конгломератов из агглютинированных эритроцитов и окклюзии сосудов микроциркуляторного русла.

Анемия обычно нормохромная или гиперхромная. В крови выявляют ретикулоцитоз, нормальное количество лейкоцитов и тромбоцитов, высокий титр холодовых агглютининов, обычно антител класса IgM и СЗ. Прямая проба Кумбса выявляет только СЗ. Нередко обнаруживают агглютинацию эритроцитов in vitro при комнатной температуре, исчезающую при подогревании.

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия

Заболевание в настоящее время редкое, бывает как идиопатическим, так и вызванным вирусными инфекциями (корью или эпидемическим паротитом у детей) или третичным сифилисом. В патогенезе основное значение имеет образование двухфазных гемолизинов Доната-Ландштейнера.

Клинические проявления развиваются после пребывания на холоде. Во время приступа возникают озноб и лихорадка, боли в спине, ногах и животе, головная боль и общее недомогание, гемоглобинемия и гемоглобинурия.

Диагноз ставят после обнаружения холодовых Ig-антител в двухфазной пробе на гемолиз. Прямая проба Кумбса либо отрицательная, либо выявляет СЗ на поверхности эритроцитов.

Главное в лечении аутоиммунных гемолитических анемий с холодовыми аутоантителами — предупреждение возможности переохлаждения. При хроническом течении заболевания используют преднизолон и иммунодепрессанты (азатиоприн, циклофосфамид). Спленэктомия обычно неэффективна.

Аутоиммунная лекарственная гемолитическая анемия

Лекарственные средства, вызывающие иммунную гемолитическую анемию, по патогенетическому механизму действия делятся на три группы.

К первой группе относятся препараты, вызывающие заболевание, клинические признаки которого аналогичны признакам аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми антителами. У большинства больных причиной заболевания является метилдофа. При приеме этого препарата в дозе 2 г/сут у 20% больных отмечается положительная проба Кумбса. У 1% больных развивается гемолитическая анемия, в крови выявляют микросфероцитоз. На эритроцитах обнаруживают IgG. Гемолиз ослабевает через несколько недель после прекращения приема метилдофы.

Ко второй группе относятся препараты, которые адсорбируются на поверхности эритроцитов, выполняют роль гаптенов и стимулируют образование антител к комплексу лекарственное средство — эритроцит. Такими препаратами являются пенициллин и другие близкие по структуре антибиотики. Гемолиз развивается при назначении препарата в высоких дозах (10 млн ед/сут и более), но обычно бывает умеренно выраженным и после отмены препарата быстро прекращается. Проба Кумбса при гемолизе бывает положительной.

В третью группу включены лекарственные препараты (хинидин, сульфаниламиды, производные сульфанилмочевины, феницитин и др.), вызывающие образование специфических антител комплекса IgM. Взаимодействие антител с лекарственными препаратами приводит к образованию иммунных комплексов, оседающих на поверхности эритроцитов.

Прямая проба Кумбса бывает положительной только по отношению к СЗ. Непрямая проба Кумбса положительная только в присутствии лекарственного препарата. Гемолиз чаще бывает внутрисосудистым и быстро проходит после отмены лекарственных средств.

Механическая гемолитическая анемия

Механические повреждения эритроцитов, приводящие к развитию гемолитической анемии, возникают:

при прохождении эритроцитов по мелким сосудам над костными выступами, где подвергаются сдавлению извне (маршевая гемоглобинурия);
при преодолении градиента давления на протезах клапанов сердца и сосудов;
при прохождении по мелким сосудам с измененными стенками (микроангиопатическая гемолитическая анемия).

Маршевая гемоглобинурия возникает после длительной ходьбы или бега, занятий каратэ или тяжелой атлетикой и проявляется гемоглобинемией и гемоглобинурией.

Гемолитическая анемия у больных с протезированными клапанами сердца и сосудов обусловлена внутрисосудистыми разрушениями эритроцитов. Гемолиз развивается примерно у 10% больных с протезированным аортальным клапаном (стеллитовые клапаны) или его дисфункцией (околоклапанная регургитация). Биопротезы (свиные клапаны) и искусственные митральные клапаны редко вызывают значительный гемолиз. Механический гемолиз обнаруживают у больных с аортобедренными шунтами.

Гемоглобин снижается до 60-70 г/л, появляются ретикулоцитоз, шизоциты (обломки эритроцитов), снижается содержание гемоглобина, возникают гемоглобинемия и гемоглобинурия.

Лечение направлено на уменьшение дефицита железа, назначаемого внутрь, и ограничение физической нагрузки, что снижает интенсивность гемолиза.

Микроангиопатическая гемолитическая анемия

Является вариантом механического внутрисосудистого гемолиза. Заболевание возникает при тромботической тромбоцитопенической пурпуре и гемолитико-уремическом синдроме, синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания, патологии сосудистой стенки (гипертонических кризах, васкулитах, эклампсии, диссеминированных злокачественных опухолях).

В патогенезе этой анемии основное значение имеет отложение нитей фибрина на стенках артериол, проходя через переплетения которых эритроциты разрушаются. В крови выявляются фрагментарные эритроциты (шизоциты и шлемовидные клетки) и тромбоцитопения. Анемия обычно резко выражена, уровень гемоглобина снижается до 40-60 г/л.

Проводят лечение основного заболевания, назначают глюкокортикоиды, свежезамороженную плазму, плазмаферез и гемодиализ.

II. Иммунные гемолитические анемии

А. Повреждение эритроцитов проявляется гемолизом. В норме время жизни эритроцитов составляет около 120 сут. При гемолизе оно укорачивается. Причинами гемолиза могут быть как дефекты эритроцитов, так и внешние воздействия. Иммунный гемолиз обусловлен выработкой антител к эритроцитарным антигенам с последующим разрушением эритроцитов вследствие фагоцитоза или активации комплемента. Иммунный гемолиз может быть вызван как алло-, так и аутоантителами. Среди других причин гемолиза, которые необходимо учитывать при дифференциальной диагностике иммунных гемолитических анемий, следует отметить: 1) врожденные дефекты мембраны эритроцитов; 2) механическое повреждение эритроцитов, например при микроангиопатии; 3) инфекцию; 4) врожденную недостаточность ферментов эритроцитов; 5) спленомегалию; 6) гемоглобинопатии. Различают внесосудистый и внутрисосудистый иммунный гемолиз. Эффекторами внесосудистого иммунного гемолиза являются макрофаги, внутрисосудистого - антитела. Макрофаги несут рецепторы к Fc-фрагменту IgG 1 и IgG 3 , поэтому эритроциты, покрытые этими антителами, связываются с макрофагами и разрушаются. Частичный фагоцитоз эритроцитов приводит к появлению микросфероцитов - отличительного признака внесосудистого гемолиза. Поскольку макрофаги несут также рецептор к C3b, эритроциты, покрытые C3b, также подвергаются внесосудистому гемолизу. Наиболее выраженное разрушение эритроцитов наблюдается в том случае, когда на их мембранах одновременно присутствуют и IgG, и C3b. Антитела, вызывающие внесосудистый гемолиз, называют тепловыми, поскольку они наиболее эффективно связываются с эритроцитарными антигенами (обычно Rh, реже MNSs) при 37°C. Эффекторами внутрисосудистого гемолиза в большинстве случаев являются IgM. Участки связывания комплемента, расположенные на Fc-фрагментах молекулы IgM, находятся на небольшом расстоянии друг от друга, что облегчает фиксацию компонентов мембраноатакующего комплекса (см. гл. 1, п. IV.Г.3) на поверхности эритроцитов. Формирование мембраноатакующего комплекса приводит к набуханию и разрушению эритроцитов. Антитела, вызывающие внутрисосудистый гемолиз, называют холодовыми, поскольку они наиболее эффективно связываются с эритроцитарными антигенами при 4°C. В редких случаях внутрисосудистый гемолиз вызывают IgG. Сравнительная характеристика вне- и внутрисосудистого иммунного гемолиза приведена в табл. 16.1. Выработка аутоантител к эритроцитам может быть обусловлена следующими причинами.

1. Фиксация гаптена, например лекарственного средства, или высокомолекулярных антигенов, например бактериальных, на поверхности эритроцитов.

2. Нарушение функции T-супрессоров.

3. Изменение структуры эритроцитарных антигенов.

4. Перекрестные реакции между бактериальными и эритроцитарными антигенами.

5. Нарушение функции B-лимфоцитов, обычно при гемобластозах и коллагенозах.

Б. Тяжелые трансфузионные реакции. Эти реакции возникают при переливании эритроцитарной массы, несовместимой по системе AB0. Тяжелые трансфузионные реакции обусловлены антителами класса IgM к эритроцитарным антигенам A и B. Взаимодействие антител с эритроцитами вызывает активацию комплемента и внутрисосудистый гемолиз, который сопровождается выходом в плазму свободного гемоглобина, образованием метгемальбумина (коричневого пигмента) и гемоглобинурией.

1. Клиническая картина. Сразу после переливания несовместимой эритроцитарной массы возникают лихорадка, озноб, боль в спине и груди. Эти симптомы могут возникнуть при переливании даже небольшого количества эритроцитарной массы. Большинство тяжелых трансфузионных реакций происходит в результате ошибок, допущенных при определении группы крови. Во избежание этих ошибок необходимо тщательно маркировать флаконы с донорской кровью и определять группу крови донора и реципиента. В тяжелых случаях развиваются ОПН, ДВС-синдром и шок. Прогноз зависит от титра антител к эритроцитарным антигенам A и B в сыворотке реципиента и объема перелитой эритроцитарной массы.

Лечение

а. При появлении признаков трансфузионной реакции переливание эритроцитарной массы немедленно прекращают.

б. Отбирают пробы эритроцитарной массы и крови реципиента для микроскопии и посева.

в. Флакон с эритроцитарной массой не выбрасывают. Его отправляют в центр переливания крови вместе с пробой крови реципиента для проведения прямой пробы Кумбса, повторного определения антигенов систем AB0 и Rh и индивидуальной совместимости.

г. Проводят биохимическое исследование крови.

д. Начинают активную инфузионную терапию. После определения группы крови и проведения пробы на индивидуальную совместимость больному переливают другую дозу эритроцитарной массы.

е. При остром внутрисосудистом гемолизе прежде всего необходимо поддержать диурез. Для ускорения выведения гемоглобина ощелачивают мочу, для поддержания почечного кровотока и клубочковой фильтрации вводят маннитол.

ж. При подозрении на бактериальное загрязнение перелитой эритроцитарной массы немедленно начинают антимикробную терапию.

з. При крапивнице назначают дифенгидрамин в/в или в/м. При бронхоспазме, ларингоспазме или артериальной гипотонии проводят такое же лечение, как при анафилактических реакциях (см. гл. 10, п. VI и гл. 11, п. V).

В. Легкие трансфузионные реакции. Эти реакции обусловлены антителами к слабым эритроцитарным антигенам, не относящимся к системе AB0. Поскольку их обычно вызывают IgG, характерен внесосудистый гемолиз. Он развивается через 3-10 сут после переливания эритроцитарной массы. Обычно наблюдаются утомляемость, легкая одышка, анемия, микросфероцитоз, повышение уровня непрямого билирубина и снижение уровня гаптоглобина в сыворотке.

1. Диагностика. Поскольку легкие трансфузионные реакции развиваются через несколько суток после переливания эритроцитарной массы, определить эритроцитарные антигены донора невозможно. Проводят непрямую пробу Кумбса для выявления антител к эритроцитарным антигенам в сыворотке больного.

2. Лечение обычно не требуется. В дальнейшем для переливания используют эритроцитарную массу, не содержащую антигены, вызвавшие трансфузионную реакцию.

Г. Аутоиммунная гемолитическая анемия, вызванная внесосудистым гемолизом, может быть первичной (55%) и вторичной: при гемобластозах (20%), применении лекарственных средств (20%), коллагенозах и вирусных инфекциях (5%). Эта форма гемолитической анемии может быть очень тяжелой. Летальность первичной аутоиммунной гемолитической анемии составляет не более 4%. Прогноз при вторичной аутоиммунной гемолитической анемии зависит от основного заболевания.

1. Клиническая картина. Анемия часто развивается незаметно. В тяжелых случаях наблюдаются лихорадка, озноб, тошнота, рвота, боль в животе, спине и груди. Возможны слабость и сонливость. Иногда развивается сердечная недостаточность. Спустя 24 ч после начала острого массивного гемолиза появляется желтуха. При физикальном исследовании можно выявить спленомегалию.

Диагностика

а. Общий анализ крови. Характерны нормохромная, нормоцитарная анемия, полихромазия, ядросодержащие предшественники эритроцитов, увеличение числа ретикулоцитов, сфероциты, иногда - фрагментированные эритроциты.

б. При исследовании мочи определяются уробилиноген и гемоглобин.

в. Диагноз ставят по результатам прямой пробы Кумбса. У 2-4% больных с клиническими проявлениями аутоиммунной гемолитической анемии прямая проба Кумбса отрицательна. Непрямая проба Кумбса положительна у 60% больных с аутоиммунной гемолитической анемией. Связи между выраженностью гемагглютинации при проведении пробы Кумбса и тяжестью гемолиза нет. Эритроциты могут быть покрыты только иммуноглобулинами (в 20-40% случаев), иммуноглобулинами и компонентами комплемента (в 30-50% случаев) и только компонентами комплемента (в 30-50% случаев). Определение типа молекул, фиксированных на поверхности эритроцитов, иногда позволяет уточнить диагноз. Так, диагноз СКВ маловероятен, если эритроциты покрыты только IgG.

г. Важно определить класс антител, фиксированных на поверхности эритроцитов. Если выявляются только IgG, они скорее всего направлены против антигенов системы Rh. Если выявляются антитела разных классов, то больной, вероятно, сенсибилизирован против нескольких эритроцитарных антигенов, что делает очень сложным подбор донора.

3. Лечение (см. табл. 16.2). При вторичной аутоиммунной гемолитической анемии в первую очередь лечат основное заболевание. У детей эта форма заболевания обычно вызвана вирусной инфекцией и быстро проходит. В остальных случаях анемия протекает волнообразно. Во время обострений возможно значительное снижение уровня гемоглобина и нередко требуется неотложная помощь.

а. Препарат выбора - преднизон , 1-2 мг/кг/сут внутрь в несколько приемов. У 70% больных ремиссия наступает после применения препарата в течение 3 нед. В тяжелых случаях преднизон назначают в дозе 4-6 мг/кг/сут внутрь в течение 3-5 сут. После улучшения состояния дозу препарата медленно, в течение 6-8 нед, снижают до поддерживающей. Поддерживающая доза преднизона составляет в среднем 10-20 мг внутрь через день.

б. Если кортикостероиды неэффективны или для поддержания ремиссии требуются высокие дозы преднизона (более 20-40 мг/сут внутрь), показана спленэктомия. Эффективность спленэктомии не зависит от того, к каким эритроцитарным антигенам направлены аутоантитела. Положительные результаты спленэктомии наблюдаются у 70% больных, у которых были неэффективны кортикостероиды. После операции дозу преднизона удается снизить до 5-10 мг/сут внутрь или вообще отменить его.

в. Если спленэктомия не приводит к улучшению, назначают иммунодепрессанты: циклофосфамид, 2-3 мг/кг/сут внутрь, или азатиоприн, 2,0-2,5 мг/кг/сут внутрь. Эти препараты можно сочетать с кортикостероидами. При лечении циклофосфамидом регулярно определяют число лейкоцитов в крови.

г. Переливание эритроцитарной массы проводят только при остром гемолизе, сопровождающемся тяжелой анемией. Поскольку перелитые эритроциты быстро разрушаются, одновременно с переливанием эритроцитарной массы назначают кортикостероиды. Подобрать эритроцитарную массу больному с аутоиммунным гемолизом бывает сложно, особенно если ему уже неоднократно переливалась кровь, поскольку при аутоиммунной гемолитической анемии наряду с аутоантителами вырабатываются и аллоантитела. В присутствии аутоантител определить антигены, против которых направлены аллоантитела, часто бывает невозможно.

д. Фолиевая кислота . При хроническом гемолизе нередко наблюдается дефицит фолиевой кислоты, играющей важную роль в эритропоэзе. Фолиевую кислоту назначают в дозе 1 мг/сут внутрь. Если гемолиз прекратился, эта доза достаточна для восполнения дефицита фолиевой кислоты в организме.

е. Даназол вызывает улучшение у 70% больных, у которых были неэффективны кортикостероиды. Механизм действия неизвестен. Средняя доза - 200 мг внутрь 3 раза в сутки. Улучшение наступает через 2-24 мес после начала лечения.

ж. Для аутоиммунной гемолитической анемии, вызванной внесосудистым гемолизом, характерны периодические обострения. Во время них проводят следующее лечение.

1) Повышают дозу или вновь назначают кортикостероиды. Это обычно прекращает гемолиз.

2) Переливание эритроцитарной массы проводят лишь при тяжелой анемии.

3) Назначают нормальный иммуноглобулин для в/в введения, 400-500 мг/кг/сут в течение 4-5 сут. Эффективность высоких доз нормального иммуноглобулина при гемолитической анемии, возможно, основана на его способности предотвращать фагоцитоз эритроцитов. Кроме того, в состав препарата могут входить антиидиотипические антитела, блокирующие антитела к эритроцитарным антигенам.

4) Проводят плазмаферез. Его эффективность при аутоиммунной гемолитической анемии объясняют удалением аутоантител из плазмы. Однако не исключено, что плазмаферез обладает иммуномодулирующим действием. Процедуры проводят через день. Удаленную плазму (60-80 мл/кг) замещают 5% раствором альбумина. При такой схеме лечения внесосудистый IgG постепенно переходит в плазму и удаляется. Вместо плазмафереза иногда применяют иммуносорбцию плазмы с использованием белка A (компонент клеточной стенки стафилококков), который избирательно удаляет IgG. Среди осложнений иммуносорбции следует отметить анафилактические и анафилактоидные реакции. Последние обычно возникают у больных, принимающих ингибиторы АХЭ.

Л. И. Идельсон (1979) выделяет следующие варианты иммунных гемолитических анемий:

Изоиммунные гемолитические анемии - связаны с изоантителами против групповых факторов эритроцитов. Этот вариант анемии развивается тогда, когда антитела к эритроцитам попадают в организм плода из крови матери (гемолитическая болезнь плода или новорожденного), а также при переливании эритроцитов, несовместимых по системе АВО или резус (в этом случае эритроциты донора разрушаются антителами реципиента);

Трансиммунные гемолитические анемии - обусловленны тем, что антиэритроцитарные антитела матери, страдающей аутоиммунной гемолитической анемией, проникают через плаценту в кровь ребенка и разрушают его эритроциты;

Гетероиммунные (гаптеновые) гемолитические анемии - чаще всего обусловлены приемом лекарственных веществ, реже - влиянием вирусов. В одних случаях лекарственное вещество (пеницилликы, цефалоспорины) фиксируются на поверхности эритроцитов, образуются антитела класса IgG к лекарственному веществу, которые далее взаимодействуют с лекарственным препаратом, при этом происходит внесосудистый гемолиз без участия комплемента. В других случаях (например, прием фенацетина, ПАСК, сульфаниламидов, хлор-промазина и др.) образуются антитела класса IgG или IgM, далее формируются циркулирующие иммунные комплексы, которые связываются с Fc-рецепторами эритроцитов и вызывают их гемолиз после фиксации комплемента. При длительном приеме?-метилдопы (допегит) могут происходить модификация антигенного состава клеточной мембраны эритроцитов и образование антиэритроцитарных антител с последующим разрушением эритроцитов;

Аутоиммунные гемолитические анемии.

Аутоиммунные гемолитические анемии: общие сведения

Классификация аутоиммунных гемолитических анемий

I. ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ.

1. Идиопатическая.

2. Симптоматическая:

2.1 при остром гемобластозе;

2.2 при хронических лимфопролиферативных заболеваниях (хронический лимфолейкоз, лимфосаркома, миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема);

2.3 при системных болезнях соединительной ткани (системная красная волчанка, ревматоидный артрит и др.);

2.4 при злокачественных новообразованиях;

2.5 при неспецифическом язвенном колите;

2.6 при активном гепатите;

2.7 при инфекциях (вирусных, бактериальных);

2.8 при антифосфолипидном синдроме;

2.9 при лечении лекарственными средствами (?-метилдопа, пенициллин, хинидин, фенацетин, хлорпромазин, рифампицин, иэониазид, ПАСК, тетрациклин, новокаинамид, диклофенак и др.).

II. СЕРОЛОГИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ.

1. Аутоиммунная гемолитическая анемия вследствие образования неполных тепловых агглютининов.

2. Аутоиммунная гемолитическая анемия вследствие образования тепловых гемолизинов.

3. Аутоиммунная гемолитическая анемия вследствие образования полных холодовых агглютининов.

4. Аутоиммунная гемолитическая анемия вследствие образования двухфазных гемолизинов.

III.ТИП ГЕМОЛИЗА.

1. Внутриклеточный (при серологических вариантах 1 и 3).

2. Внутрисосудистый (при серологическом варианте 2).

3. Внутрисосудистый (преимущественно) и внутриклеточный (при серологическом варианте 4).

Патогенез

Выраженность клинических проявлений гемолитической анемии зависит от следующих патогенетических факторов:

Плотности антител на поверхности эритроцитов;

Способности антиэритроцитарных антител фиксировать комплемент;

Температурного диапазона, в котором проявляется активность антиэритроцитарных антител;

Способности селезенки удалять покрытые антителами эритроциты.

Типы аутоантител, появляющихся при аутоиммунной гемолитической анемии

Неполные тепловые аутоантитела к эритроцитам - относятся к классу IgG, имеют оптимум действия при 370С, являются неполными антителами; располагаясь на поверхности эритроцитов, они не приводят к их агглютинации. Тепловые аутоантитела фиксируют неактивные компоненты комплемента С3а и С3б. Эритроциты с тепловыми аутоантителами захватываются макрофагами селезенки (реже печени), при этом эритроциты теряют определенные участки мембраны, уменьшаются в размерах, появляются микросфероциты. Определенная часть эритроцитов полностью уничтожается макрофагами.

Тепловые гемолизины - это тепловые аутоантитела к эритроцитам, способные активировать весь каскад комплемента и вызывать внутрисосудистый лизис эритроцитов.

Холодовые аутоантитела к эритроцитам относятся к классу IgM, являются полными антителами и вызывают агглютинацию эритроцитов и фиксацию С3 и С3а компонентов комплемента. Особенностью холодовых аутоантител является их способность связываться с эритроцитами при пониженной температуре (в диапазоне от 4°С до температуры несколько ниже нормальной температуры тела, максимум активности при температуре 4-18°С, которая может создаваться на холоде в определенных участках тела - конечностях, лице, ушах, носу). Образовавшиеся под влиянием холодовых аутоантител агглютинаты эритроцитов удаляются из крови печенью и селезенкой. Развивается также внутрисосудистый гемолиз.

Двухфазные гемолизины - антитела Доната-Ландштейнера, относятся к классу IgG, вызывают гемолиз эритроцитов с участием системы комплемента. Гемолиз протекает в две фазы - вначале при низкой температуре происходит фиксация антител и C1q и С4 - компонента комплементов на поверхности эритроцитов (холодовая фаза), а затем при нормальной температуре тела - фиксация на поверхности эритроцитов С2-С9 компонентов комплемента и гемолиз (тепловая фаза).

Механизмы гемолиза эритроцитов при аутоиммунной гемолитической анемии

1. Первый механизм иммунного гемолиза - это фагоцитирование моноцитами- макрофагами селезенки эритроцитов, покрытых антителами IgG, интенсивность разрушения эритроцитов зависит от количества антител на их поверхности.

2. Второй механизм иммунного гемолиза - фагоцитирование макрофагами селезенки эритроцитов, покрытых антителами и компонентами комплемента.

3. Третий механизм иммунного гемолиза - комплементопосредованный лизис эритроцитов. Комплемент участвует преимущественно в действии антител класса IgM. Антитела IgM, с одной стороны, вызывают агглютинацию эритроцитов (эти антитела преодолевают электростатический Z-потенциал, определяющий в норме взаимное отталкивание эритроцитов). С другой стороны, после фиксации IgM на поверхности эритроцитов с ними связываются компоненты комплемента, что сопровождается структурными повреждениями мембраны эритроцитов.

4. Четвертый механизм разрушения эритроцитов связан со способностью В-лимфоцитов селезенки взаимодействовать с собственными эритроцитами пациента. Эти лимфоциты выполняют функцию киллеров по отношению к эритроцитам старым и со средним сроком жизни, абсорбировавшим максимальное количество антител (Л. В. Эрман, 1998).

Аутоиммунная гемолитическая анемия с неполными тепловыми агглютининами

Диагностические критерии:

1. Наиболее частая встречаемость по сравнению с другими формами

Аутоиммунной гемолитической анемии.

2. Признаки гемолитической анемии: нормохромная анемия с рети-кулоцитозом, неконъюгированная гипербилирубинемия, разрушенные эритроциты в мазке крови.

3. Наличие в периферической крови микросфероцитов, снижение осмотической стойкости эритроцитов (симптом не патогномоничен, наблюдается также при наследственной микросфероцитарной анемии).

4. Увеличение содержания в крови?-глобулинов.

5. Увеличение СОЭ.

6. Положительная прямая реакция Кумбса (выявляет антиэритроцитарные антитела) - важнейший диагностический критерий.

7. Увеличение селезенки (в 75% случаев).

8. Положительный результат лечения преднизолоном.

9. Гиперплазия красного кроветворного ростка костного мозга по данным стернального пунктата.

Аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми гемолизинами

Для аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми гемолизинами, в отличие от гемолитической анемии с неполными тепловыми агглютининами, характерны следующие особенности:

Выделение мочи черного цвета, преимущественно во время гемо-литического криза (в связи с наличием в моче свободного гемоглобина и гемосидерина; следует подчеркнуть, что гемоглобинурия наблюдается не всегда, гораздо чаще отмечается гемосидеринурия);

В крови обнаруживается повышенное количество свободного гемоглобина;

Часто развиваются тромбозы периферических вен, а у некоторых больных - меэентериальных артерий с интенсивными болями в животе.

Диагноз верифицируется определением тепловых гемолизинов в сыворотке крови больного, что доказывается способностью сыворотки крови больного вызывать в кислой среде гемолиз эритроцитов донора в присутствии комплемента. Тепловые гемолизины можно обнаружить с помощью непрямой реакции Кумбса с эритроцитами, обработанными папаином.

Аутоиммунная геополитическая анемия, обусловленная появлением холодовых агглютининов

(составляет 26% от всех гемолитических анемий)

Различают две клинические формы заболевания:

1. первичную (идиопатическую) и

2. вторичную, развивающуюся при инфекционных и лимфопролиферативных заболеваниях.

Антитела (холодовые агглютинины) могут быть

Моноклональными (преимущественно при лимфопролиферативных заболеваниях) или

Поликлональными (преимущественно при инфекционных заболеваниях и системных болезнях соединительной ткани) (смотри таблицу).

Длительные переохлаждения приводят к развитию гемолитических кризов, которые проявляются болями в поясничной области, высокой температурой тела, выделением мочи темного цвета (в связи с гемоглобинурией), увеличением степени анемии и усилением желтухи.

Основные диагностические критерии аутоиммунной гемолитичес-кой анемии с холодовыми агглютининами:

1. Развитие заболевания преимущественно у пожилых лиц.

2. Плохая переносимость холода и появление анемии с ретикулоцитозом и синдрома гемолиза преимущественно в холодное время года.

3. Наличие синдрома Рейно, холодовой крапивницы и акронекрозов (у многих больных синдром Рейно отсутствует).

4. Существенное увеличение СОЭ.

5. Аутоагглютинация эритроцитов во время взятия крови, невозможность определить группу крови и резус-фактор в обычных лабораторных условиях (аутоагглютинация эритроцитов исчезает при подогревании крови в пробирке или при помещении ее в термостат при температуре 37°С).

6. Выявление в сыворотке крови полных холодовых агглютининов в высоком титре с помощью непрямой рекции Кумбса.

7. Положительная провокационная проба с охлаждением (суть пробы: в сыворотке крови, полученной из перетянутого жгутом пальца, после опускания его в ледяную ванну определяется высокое содержание свободного гемоглобина).

Течение заболевания хроническое. Клинические проявления (анемия и синдром гемолиза) наблюдаются зимой, в холодные осенние и весенние дни и отсутствуют летом. Гемолитические кризы бывают редко. Выздоровление при идиопатической форме не наблюдается, смертельные исходы не частые. Трудоспособность больных постепенно снижается.

Аутоиммунная гемолитическая анемия с двухфазными холодовыми агглютининами

(встречается редко - 1% среди всех случаев гемолитической анемии)

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия может быть:

Первичной (идиопатическая);

Вторичной (при третичном сифилисе, вирусных респираторных инфекциях, кори, эпидемическом паротите).

В типичных случаях заболевания вскоре после переохлаждения появляется головная боль, боли в ногах и поясничной области, чувство «ломоты в теле», озноб, повышается температура тела (она держится высокой несколько часов), рвота, а спустя несколько минут (иногда часов) появляется черная моча - важнейший признак заболевания. Изложенная симптоматика характеризует развитие ге-молитического криза. Во время криза появляется желтушность кожи, увеличиваются печень и селезенка, иногда наблюдаются синдром Рейно и холодовая крапивница, могут быть сильные боли в животе, тошнота, рвота.

Гемолитический криз с отхождением черной мочи (вследствие ге-моглобинурии) продолжается 2-3 дня, сопровождается анемией. Спровоцировать внутрисосудистый гемолиз можно искусственно, опустив стопы или ладони в ледяную воду.

Лабораторные данные во время криза

Общий анализ крови - нормохромная анемия (гемоглобин до 60-70 г/л) с ретикулоцитозом, СОЭ увеличена.

Общий анализ мочи - холодовая гемоглобинурия, гемосидерин, протеинурия.

Биохимический анализ крови - неконъюгированная гипербилирубинемия, повышение содержания свободного гемоглобина и уровня?-глобулинов.

Исследование стернального пунктата - гиперплазия красного кроветворного ростка.

Серологический анализ крови - двухфазные холодовые гемолизины Доната-Ландштейнера класса IgG. Для их обнаружения сыворотку больного с эритроцитами донора или больного помещают в холодильник при температуре 0-15°С - гемолизины фиксируются на поверхности эритроцитов. Затем эритроциты помещают в термостат при температуре 37°С, где происходит их гемолиз.