Пилотное клиническое исследование обнаружило, что иммунные клетки безопасны для пациентов с множественной миеломой. Инструктаж интервьюеров для проекта исследования удовлетворенности потребителей
В интернете много материалов на тему пользы и вреда пальмового масла для человеческого организма, но большинство почему то грешат некоторой однобокостью, не видят комплексную проблему, к тому же часто содержат распространенные обывательские мифы. Давайте разбираться.
Подписаться на новости
Пилотное исследование
предназначено для получения предварительных данных, важных для планирования дальнейших этапов исследования (определение возможности проведения исследования у большего числа испытуемых, размера выборки в будущем исследовании, необходимой мощности исследования и т.д.).
Рандомизированное клиническое исследование
, в котором пациенты распределяются по группам лечения случайным образом (процедура рандомизации) и имеют одинаковую возможность получить исследуемый или контрольный препарат (препарат сравнения или плацебо). В нерандомизированном исследовании процедура рандомизации не проводится.
Контролируемое (иногда используется синоним «сравнительное») клиническое исследование
, в котором исследуемое лекарственное средство, эффективность и безопасность которого до конца еще не изучены, сравнивают с препаратом, эффективность и безопасность которого хорошо известны (препарат сравнения). Это может быть плацебо, стандартная терапия или отсутствие лечения вообще. В неконтролируемом (несравнительном) исследовании
группа контроля / сравнения (группа испытуемых, принимающих препарат сравнения) не используется. В более широком смысле под контролируемым исследованием имеется в виду всякое исследование, в котором контролируются (по возможности минимизируются или исключаются) потенциальные источники систематических ошибок (т. е. оно проводится в строгом соответствии с протоколом, мониторируется и т.д.).
При проведении параллельных исследований
испытуемые в различных группах получают либо только изучаемое лекарственное средство, либо только препарат сравнения / плацебо. В перекрестных исследованиях
каждый пациент получает оба сравниваемых препарата, как правило, в случайной последовательности.
Исследование может быть открытым
, когда все участники исследования знают, какой препарат получает пациент, и слепым (замаскированным)
, когда одна (простое слепое исследование) или несколько сторон, принимающих участие в исследовании (двойное слепое, тройное слепое или полное слепое исследование) держатся в неведении относительно распределения пациентов по группам лечения.
Проспективное исследование
проводится с делением участников на группы, которые будут или не будут получать исследуемое лекарственное средство, до того, как наступили исходы. В отличие от него, в ретроспективном (историческом) исследовании
изучаются исходы проведенных ранее клинических исследований, т.е. исходы наступают до того, как начато исследование.
В зависимости от количества исследовательских центров, в которых проводится исследование в соответствии с единым протоколом, исследования бывают одноцентровыми и многоцентровыми
. Если исследование проводится в нескольких странах, его называют международным.
В параллельном исследовании сравниваются две или более группы испытуемых, одна или более из которых получают исследуемый препарат, а одна группа является контрольной. В некоторых параллельных исследованиях сравнивают различные виды лечения, без включения контрольной группы. (Такой дизайн называют дизайном независимых групп).
Когортное исследование
— это обсервационное исследование, в котором выделенную группу людей (когорту) наблюдают в течение некоторого времени. Исходы у испытуемых в разных подгруппах данной когорты, тех кто подвергался или не подвергался (или подвергался в разной степени) лечению исследуемым препаратом сравниваются. В проспективном когортном исследовании когорты составляют в настоящем и наблюдают их в будущем. В ретроспективном (или историческом) когортном исследовании когорту подбирают по архивным записям и прослеживают их исходы с того момента по настоящее время.
В исследовании случай-контроль
(синоним: исследование сходных случаев) сравнивают людей с определенным заболеванием или исходами («случай») с людьми из этой же популяции, не страдающими данным заболеванием, или у которых не наблюдался данный исход («контроль»), с целью выявления связи между исходом и предшествующему воздействию определенных риск-факторов. В исследовании серии случаев наблюдают несколько индивидуумов, обычно получающих одинаковое лечение, без использования контрольной группы. В описании случая (синонимы: случай из практики, история заболевания, описание единичного случая) ведется исследование лечения и исхода у одного человека.
В настоящее время предпочтение отдается такому дизайну клинического исследования лекарственных средств, при котором обеспечивается получение наиболее достоверных данных, к примеру, при проведении проспективных контролируемых сравнительных рандомизированных и, желательно, двойных слепых исследований.
В последнее время роль клинических исследований лекарственных средств возросла в связи с внедрением в практическое здравоохранение принципов доказательной медицины. И главным среди них является принятие конкретных клинических решений для лечения пациента на основе строго доказанных научных данных, которые могут быть получены в ходе хорошо спланированных, контролируемых клинических исследований.
В докладе о первом небольшом клиническом испытании в этой области, исследователи из онкологического центра Киммела Университета Джона Хопкинса говорят, что они безопасно использовали иммунные клетки, выращенные из собственного костного мозга пациентов, для лечения множественной миеломы – рака белых кровяных клеток.
На этом рисунке показаны инфильтрирующие костный мозг лимфоциты в культуре клеток
Результаты исследования, включающего конкретный вид нацеленных на опухоль Т-клеток, известных как инфильтрирующие костный мозг лимфоциты (marrow-infiltrating lymphocytes – MILs), были описаны в журнале Science Translational Medicine.
«То, что мы узнали в этом небольшом исследовании, состоит в том, что большое количество активированных MILs могут селективно нацелиться и уничтожить миеломные клетки», – сказал иммунолог Иван Боррелло из Университета Джона Хопкинса, доктор медицинских наук, который возглавлял клиническое испытание.
Он объяснил, что MILs являются пехотинцами иммунной системы и нападают на чужеродные клетки, такие как бактерии или вирусы. Но в своем нормальном состоянии они неактивны и слишком малочисленны для того, чтобы оказать заметное влияние на рак.
Предыдущие лабораторные исследования доктора Боррелло и его коллег показали, что активированные MILs могут селективно нацеливаться и уничтожать миеломные клетки, взятые у пациентов и выращенные в лабораторных условиях.
Для клинических испытаний, команда ученых набрала 25 пациентов с впервые диагностированной или рецидивирующей множественной миеломой, хотя у 3 из этих больных возник рецидив до того, как они смогли получить лечение MILs.
Ученые выделили MILs из костного мозга каждого пациента, вырастили их в лаборатории для увеличения их количества, активировали их при помощи микроскопических шариков, покрытых иммунноактивирующими антителами, и ввели внутривенно каждому из 22 пациентов с их собственными клетками. За три дня до введения улучшенных MILs, пациенты получили высокие дозы химиотерапии и трансплантацию стволовых клеток – стандартное лечение для множественной миеломы.
Через год после проведения лечения MILs, 13 из 22 пациентов имели, по крайней мере, частичный ответ на терапию, что значит, что их рак сократился, по крайней мере, на 50%.
У семи пациентов наблюдалось уменьшение объема опухолевых клеток, по крайней мере, на 90%, через, в среднем, 25,1 месяца без прогрессирования рака. Остальные 15 пациентов имели, в среднем, 11,8 месяца времени без прогрессирования болезни после лечения MILs. Ни один из участников не имел серьезных побочных эффектов от лечения. Общая выживаемость составляла 31,5 месяца для тех, у кого было менее 90% снижения заболевания. Среднее время наблюдения составляет в настоящее время более 6 лет.
Доктор Боррелло отметил, что несколько онкологических центров США провели аналогическое экспериментально лечение, известное как адоптивная терапия Т-клетками, но сказал, что команда ученых из Университета Джона Хопкинса считает, что только они использовали MILs. Он сказал, что можно использовать и другие типы инфильтрирующих опухоль клеток, но они, как правило, менее многочисленны в опухоли пациента и могут не расти хорошо за пределами организма.
В опухолях, подобных меланоме, всего лишь у половины пациентов есть Т-клетки в их опухоли, которые могут быть выделены, и около половины из которых могут быть выращены. «Как правило, иммунные клетки из солидных опухолей, называемые инфильтрирующими опухоль клетками, могут быть выделены и выращены всего лишь у 25% пациентов, которые потенциально могли бы подойти для лечения. Но в нашем клиническом испытании, мы смогли выделить и вырастить MILs у всех 22 пациентов», – сказала Кимберли Нулан, доктор философии, научный сотрудник школы медицины Университета Джона Хопкинса.
Нулан говорит, что небольшое исследование помогло ей и ее коллегам узнать больше о том, какие пациенты могут получить пользу от лечения MILs. Например, они смогли определить, сколько из выращенных в лаборатории MILs были специфически нацелены на опухоль пациента и продолжали ли они нацеливаться на опухоль после введения.
Кроме этого, ученые обнаружили, что пациенты, чей костный мозг перед лечением содержал более высокое количество определенных иммунных клеток, известных как центральные клетки памяти, также имели лучший ответ на лечение MILs. Пациенты, которые начали лечение с признаками гиперактивного иммунного ответа, не отвечали хорошо на лечение.
Доктор Нунан говорит, что команда исследователей использовала эти данные для того, чтобы направить два других текущих клинических испытания MILs. Эти исследования пытаются расширить противоопухолевый ответ и о опухолевую специфичность, комбинируя трансплантацию MILs с раковой вакциной под названием GVAX, разработанной в Университете Джона Хопкинса, и препаратом от миеломы леналидомид, который стимулирует Т-клеточные ответы.
Исследователи также говорят, что испытание также пролило свет на новые пути выращивания MILs. «В большинстве этих исследований, Вы видите, что чем больше клеток Вы получите, тем лучший ответ будет наблюдаться у пациентов. Изучение, как улучшить выращивание клеток может улучшить лечение», – сказала доктор Нунан.
Ученые онкологического центра Киммела также разработали MILs для лечения солидных опухолей, таких как рак легких, пищевода и желудка, а также детская нейробластома и саркома Юинга.
Эксперты сообщают, что каждый год в США возникает больше 20 000 случаев множественной миеломы, и более 10 000 человек умирает от этого заболевания. Это второй наиболее распространенный рак крови.
Что собой представляет пилотажное исследование? С какой целью оно проводится? На выполнение каких задач направлено?
Общая информация
Для начала давайте определимся, что же собой являет пилотажное исследование. Это обозначение используется для того, чтобы именовать пробные или небольшие поисковые (разведывательные) проверки существующего положения дел. Так, если нужно уточнить проблемы, более корректно поставить задачу и выдвинуть обоснованные гипотезы, то пилотажное исследование является наилучшим вариантом для этого. Особенная потребность в нём может быть в тех случаях, когда отсутствует литература по интересующей теме. Тогда пилотажное исследование проводится с целью восполнения информационного пробела.
Что оно собой представляет?
Пилотажное исследование - это в социологии вид анализа, при котором значительно ограничивается круг задач, количество опрошенных людей невелико, данные нерепрезентативные, а инструментарий и программа чрезвычайно упрощены. Из-за этого исследователь получает только примерную информацию о том, чем же является объект исследований. Эти знания используются для общей ориентации. Главный лозунг пилотажных исследований - дешево, быстро и приблизительно. Поэтому они применяются в тех случаях, когда проблема или вообще не изучена, или же познания о ней весьма жалки.
Как проводится?
Итак, нам уже известно, что пилотажное исследование - это Но как оно проводится? Здесь существует большое количество различных вариантов. Наиболее оптимальным считается неформализованное интервью с потенциальными респондентами. Но, увы, субъективность людей может повлиять на их ответы. Чтобы подкорректировать данные используют наблюдение со стороны специалистов. Для этого может формировать фокус-группа. Но тогда следует предельно сконцентрироваться на чем-то конкретном. Весьма популярным является и опрос экспертов. К ним относят специалистов или же простых людей, но которые обязательно должны иметь определённое отношении к проблемной области, что интересует исследователя. В качестве дополнения можно изучать документацию и статистические данные, где имеются нужные сведения для подтверждения/опровержения гипотезы или решения задачи. Весьма популярными являются и экспресс-опросы. Правда они, как правило, несмотря на свою грамотность, не ставят перед собой решение глубоких научных задач и развитие фундаментальной науки. С их помощью узнаётся сиюминутная важность чего-то для общества. При этом не суть важно, что выступает в качестве объекта: выборы Трампа президентом США, запрещение абортов или же что-то ещё. Как бы там ни было - получение данных осуществляется с целью наложить их на более масштабные процессы.
О надежности
Насколько можно доверять полученной информации? Учитывая, что пилотажное исследование - это пробное исследование, уже сам этот факт подразумевает высокую долю рисков. А если оно ещё проводится и не специалистами, а группой любителей (в качестве которых может выступать отдел кадров, журнал, кружок, хозяин веб-сайта), то в таком случае хотя и имеется свежая и нужная информация, она, тем не менее, является нерепрезентативной, и её надёжность весьма сомнительна. На первый взгляд, она может быть вполне надёжной. Но если подойти с научной точки зрения - тут-то и откроются её изъяны. Поэтому использовать пилотажные исследования имеет смысл только в том случае, когда не выдвигаются строгие требования относительно надежности. Первоначально следует затронуть выборку. Четких методических требований здесь нет. Как правило, полагают, что опрос 3-х десятков респондентов позволит получить требуемую информацию. Но при этом следует позаботиться о том, чтобы среди них были представители всех категорий людей, которые подпадают под исследование. При этом нужно стремиться к максимальному разнообразию. Кроме этого, следует позаботится о том, чтобы среди респондентов были люди, для которых тема представляет хоть какое-то значение. В качестве отборочных признаков выступает пол, образование, возраст, стаж работы и прочие подобные критерии.
Важность пилотажных исследований
В целом и общем этот аспект был рассмотрен ранее. Сейчас же давайте остановимся на этом по подробнее. Из самого названия понятно, что пилот проводится до начала основного исследования. Он необходим для того, чтобы проверить обоснованность задач и гипотез. Хотя также может быть использован и для методической отработки инструментария. В случае необходимости пилотное исследование помогает внести коррективы в модель, которые улучшат её работу, позволять уточнить характеристики, предмет, обосновать финансовые траты и сроки завершения. Ведь если будет проводиться полноценный мониторинг настроений в обществе и где-то закрадётся ошибка, то её наличие будет чревато значительными неприятностями. Такой подход оказывает благотворное влияние в вопросе экономии ресурсов. Для проверки эффективности и целесообразности использования имеющегося инструментария могут быть проведены также пилотажные исследования. Они же подходят и в качестве генеральной репетиции главного исследования. В таком случае проверяется успешность проведения первого этапа и оцениваются результаты. Также при исследовании нового объекта это позволяет наработать методический материал. Проверяются одновременно и организационные условия: как относятся респонденты к проводимому опросу, есть ли все нужные документы и оценивается качество материала. При этом регистрируются все затруднения, которые возникают в ходе дела.
Заключение
Само пилотажное исследование проходит, как правило, в группах. Вопрос только в том, насколько большими они являются. Существует два наиболее популярных варианта. Первый предусматривает приглашение всех респондентов в отдельную комнату, где они заполняют анкеты. Перед этим людей информируют про пилотаж, сообщают и объясняют его задачи и цели, инспектируют нюансы заполнения анкеты и просят высказывать все замечания. Второй вариант опирается на небольшие группы, которые состоят из 3-4 человек. При этом анкеты обсуждаются по мере их заполнения. Наибольший интерес для исследователей представляет качество задаваемых вопросов. В таких случаях наибольший интерес предоставляют, как правило, методические цели.
Эта статья посвящена тому, как убедиться, что проводимое вами — обязательный инструмент в арсенале каждого разработчика и оптимизатора конверсии — оправдывает свое предназначение на 100%.
Качественное исследование пользователей позволяет получить глубокое и содержательное понимание особенностей их поведения, привычек и т.д. К сожалению, проведение подобного рода исследований намного сложнее, чем это может показаться на первый взгляд. Вероятно, каждый, кто проводил такие эксперименты, сталкивался с тем, что:
- в ходе исследования участники не понимают, что от них требуется и что они должны сделать;
- формулировки ваших вопросов наталкивают участников на определенный ответ либо являются причиной искажения результатов;
- в течение эксперимента участники не успевают выполнить задачу за отведенное время;
- после проведения эксперимента больше времени отнимает анализ структуры эксперимента, а не его результатов.
Если с вами случалось нечто подобное, не пугайтесь. Вы не одиноки. Даже самые опытные исследователи время от времени совершают промашки.
К счастью, есть способ, который поможет вам избежать неудачного эксперимента: .
Пилотное тестирование — это своего рода репетиция, позволяющая проверить исследовательский подход на небольшом количестве участников. Хотя пилотное тестирование и является дополнительным шагом, оно может сэкономить вам кучу времени и ресурсов, если вы вдруг обнаружите недочеты.
Поскольку корректное проектирование эксперимента является непременным условием его проведения, важно найти время на оценку, тестирование и доработку дизайна до его запуска. Поступая таким образом, вы можете гарантировать, что ваше исследование пользователей пройдет гладко, а вы получите от него максимальный эффект.
Самое интересное, что пилотное тестирование может быть применено для всех подходов.
Начните с процесса
Для любого подхода к исследованию, какой бы вы не выбрали, характерны следующие этапы:
1. Разработка определенного исследовательского подхода (методология, инструменты, профиль целевого участника).
2. Пилотное тестирование эксперимента.
3. Подбор квалифицированных участников исследования.
4. Проведение исследования.
5. Анализ результатов.
6. Формирование выводов по результатам исследования.
Любое исследование следует начинать с вопроса «Что мы намереваемся узнать?». Вы можете руководствоваться этим вопросом при разработке методологии исследования, выборе инструментов, определения профиля участников. Пилотное же тестирование позволит быстро проверить проект исследования и улучшить его.
Обычно пилотное тестирование состоит из двух этапов: 1) проработка структуры; 2) проведение тестирования.
В ходе первого этапа организаторы стараются рассмотреть каждый аспект планируемого эксперимента. Вот что подлежит анализу:
- цели высокого уровня или то, что исследователи стремятся узнать;
- инструменты, которые планируется использовать;
- задачи, которые будут выполнять участники;
- вопросы участникам;
- размер выборки;
- профиль участника.
Нередко много времени занимает обсуждение вопросов, которые будут заданы участникам эксперимента. Рассмотрению подлежит огромное число вариантов. Такое часто случается из-за страха упустить что-то важное, что потом не позволит сделать какой-либо важный вывод. Как итог: каждое из заинтересованных в результатах исследования подразделений старается задать участнику какой-то свой вопрос.
Однако надо сказать, что такой подход опасен. Это может привести к тому, что команда просто упустит из виду главную цель, ради которой, собственно, и проводилось исследование; а также получит такие данные, которые потом будет трудно интерпретировать, тем самым ограничив количество генерируемых практических выводов.
Чтобы избежать подобного, стоит обратить внимание на следующий подход на этапе подготовке вопросов:
Фаза 1: сначала группа исследователей составляет список потенциальных вопросов. Они затем будут более тщательно рассмотрены на этапе проработки структуры исследования. Цель состоит в том, чтобы создать небольшой пул вопросов, которые будут понятны, не будут наталкивать участника на тот или иной ответ, будут дополнять друг друга. В результате большая их часть из первоначального списка оказывается удалена, а то, что осталось — переработано.
Фаза 2: вторая часть заключается в проведении пилотного тестирования.
Эти исследования не отнимают много времени и проводятся многократно с привлечением одного или двух участников. Основываясь на ответах респондентов, оценивают эксперимент, вносят правки и повторно тестируют.
Исследователи повторяют этот процесс до тех пор, пока не будут обнаружены все ошибки.
Существуют различные критерии, которые можно использовать для тестирования, но рекомендуется придерживаться трех основных: ясность инструкций, задачи участника и вопросы к нему, время исследования:
- ясность инструкций: инструкции не должны вводить в заблуждение и вызывать недопонимание;
- тестирование заданий и вопросов: включает в себя тестирование рабочего процесса исследования;
- время исследования: отслеживается время выполнения каждой задачи и всего эксперимента.
Пример
Один клиент хотел провести исследование новых областей своего сайта, которые были специально созданы под новый оффер его компании. В частности, он хотел запустить на новом лендинге и вспомогательной странице с контентом, раскрывающем особенности предложения.
При содействии клиента компания разработала бриф, в котором были указаны основные цели эксперимента, целевые участники, бюджет проекта и сроки реализации. Основными целями исследования стали достижение понимания особенностей вовлечения клиента (айтрекинг) на обеих страницах и изучение понимания клиентом нового сервиса.
Ориентируясь на эти цели и бюджет, был разработан исследовательский подход к проекту. Поскольку клиент настаивал на проведении айтрекингового исследования, было решено воспользоваться Sticky, удаленным инструментом для проведения такого рода исследований. Этот сервис был выбран, поскольку он позволяет проводить дистанционные немодерируемые айтрекинговые эксперименты.
Также был задействован сервис Sticky Crowd для подбора участников. Критерии выбора респондентов были взяты из последних исследований, что были проведены самим клиентом.
Используя возможности Sticky, удалось определить методологию исследования и разработать рабочий процесс для участников. Затем был составлен первоначальный список потенциальных вопросов, которые могли бы дополнить айтрекинг.
В ходе проработки структуры эксперимента были рассмотрены рабочий процесс и задачи, сроки их выполнения и финальные вопросы. Было решено использовать открытые вопросы, чтобы не искажать ответы участников, и ограничить их количество до пяти.
Вопросы были взяты из первоначального списка и переработаны так, чтобы они дополняли друг друга и были направлены на достижение поставленных целей, в частности — изучение того, как люди восприняли новый сервис.
После этого был дан старт пилотному тестированию.
Поскольку средства платформы Sticky не позволяли провести айтрекинговое исследование на двух людях, были использованы другие бесплатные инструменты. Оба респондента соответствовали профилю целевого участника. Тест тут же указал на такие недостатки дизайна, как несовершенство инструкции, которая вызывала путаницу и замешательство, и недостаточное время для выполнения задач.
Инструкция не обеспечивала участников достаточной контекстуальной информацией в отношении того, что надо искать, и, как итог, люди не понимали, какие следовало предпринимать действия. Также исследователи предполагали, что 5 секунд вполне хватит каждому участнику, чтобы успеть ознакомиться с содержимым каждой страницы. Однако размещенный контент был весьма разнообразен, и 5 секунд явно было мало, чтобы люди успевали просмотреть всю страницу.
После внесения корректировок был организован и проведен второй пилотный тест с другими двумя участниками. Изменения в дизайне позволили решить возникшие на предыдущем раунде тестирования проблемы.
Второе пилотное тестирование не только подкрепило уверенность исследователей, что можно переходить к проведению основного эксперимента, но и привело к так называемому «ага!»-моменту, прозрению.
Пилотные тесты дали понять, что у участников были определенные ожидания касательно функциональной стороны каждой страницы, которую они посещали. Например, респонденты ожидали, что главная задача лендинга — захватить их внимание и перевести на страницу с сервисом, где, как они думали, им будет представлено больше информации о нем и как его использовать в своей работе. Эти выводы изменили стратегический подход для организации обеих страниц.
Иногда предварительное тестирование действительно может озарить вас какими-то новыми идеями, позволить увидеть то, что раньше вы просто не замечали. Это приятный бонус проведения таких исследований, но надо помнить, что любую новую идею нужно проверять путем проведения дополнительных тестов.
Заключение
Проведя пилотное тестирование, вы не только улучшите выводы, полученные от одного проекта, но и сам процесс проведения исследований.
Рефлективная и итерационная природа пилотных тестов ускорит развитие ваших навыков исследователя.
Хоть пилотный тест и требует дополнительного времени и ресурсов, но поверьте, что эта небольшая инвестиция позволит получить гораздо более значительные результаты в следующем исследовательском проекте и даже за его пределами.
Высоких вам конверсий!
По материалам:
Catad_tema Инсульт - статьи
Многоцентровое (пилотное) исследование эффективности глиатилина при остром ишемическом инсульте
Опубликовано в журнале:
« Анналы НЕВРОЛОГИИ » Том 4. № 1, 2010г. М.М, Одинак 1 , И.А. Вознюк 1 , М.А. Пирадов 2 , С.А. Румянцева 3 , А.Н. Кузнецов 4 , С.Н. Янишевский 1 , С.Ю. Голохвасгов 1 , Н.В. Цыган 1 .
1 Военно-медицинская академия им. СМ. Кирова, Санкт-Петербург
2 Научный центр неврологии РАМИ, Москва
3 ГУЗ«ГКБ№ 15имениО.М. Филатова», Москва 4 ФГУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова Росздрава», Москва
Результаты исследования пациентов, получавших только базисную терапию, были получены из литературы. Применение глиатилина для лечения пациентов с ишемическим инсультом способствует уменьшению неврологического дефиците и увеличению способности пациентов к самообслуживанию, что, вероятно, связано с меньшим конечным объемом поражения мозга.
Ключевые слова: ишемический инсульт, глиатилин, объем инфаркта мозга, магнитно-резонансная томография, клинический исход.
Введение
Разнообразие факторов риска, этиологии, особенности церебральной ангиоархитектоники определяют "гетерогенность инсульта" и прогредиентность течения острой цереброваскулярной патологии. Существование областей с различной степенью повреждения в регионе нарушенного кровообращения - «ядерной» зоны ишемии и «ишемической полутени» - обусловлено тем, что помимо некротического распада, роль в регуляции клеточного гомеостаза играет процесс отсроченной, программированной гибели (апоптоз) нейронов и нейроглии .
Экспериментальные модели с постоянной и преходящей окклюзией, ряд МРТ-исследований (с оценкой диффузионно-взвешенного изображения), выполненных на животных, демонстрируют, что после первоначального восстановления кровотока развивается отсроченное повреждение ткани мозга.
Совокупностью причин «реперфузионного» повреждения является высокая активность метаболических процессов, вызванных гипоксией, гипогликемией, метаболическим ацидозом. перифокальным (или диффузным) отеком мозгового вещества и вторичной гипоперфузией, а также продолжающимся воздействием факторов риска/патогенеза .
Тем не менее церебральная ишемия в области обратимого повреждения, запушенная гипоксическим каскадом «кальциевой» гибели, имеет пространственные и временные границы. Длительность периода обратимости («терапевтическое окно») индивидуальна и учитывается современной тактикой лечения инсульта. Эта тактика подразумевает решение двух основных задач: максимально раннее восстановление мозгового кровотока и/или проведение нейропротективной терапии . Большинство специалистов по нейропротективной терапии выделяют несколько целей при борьбе за выживаемость нейроиитов при состоявшейся ишемии: снижение экспрессии глутамата, нормализация работы ионных насосов и активности Na + -К + -АТФазы, восстановление уровня фосфатидилхолина, ослабление активности фосфолипазы и снижение уровня арахидоновой кислоты и других медиаторов воспаления .
Подтверждение способности фосфолипидов и деацитилированных фосфолипидов поддерживать целостность мембран нервных клеток путем восстановления синтеза фосфолипидов и нейротрансмиттера ацетилхолина в поврежденном мозге стало основанием в предположении, что эти соединения могут использоваться в качестве нейрозашитных агентов.
Центральные холиномиметики (глиатилин, холин альфосцерат), являясь источниками холина и фосфатидилхолина, поддерживая физиологический уровень ацетилхолина, обладают мембраностабилизирующими свойствами, служат средствами, восстанавливающими межнейрональную трансмиссию. Их цитопротективные свойства многократно изучались и были доказаны в эксперименте и в клинических условиях. В большинстве работ подчеркивается эффективность и дозозависимость терапевтического воздействия нейропротекторов.
Среди рассматриваемых препаратов, выдержавших более десятка рандомизированных и так называемых слепых исследований, уже с 1990-х гг. особое внимание уделяется препаратам экзогенного холина: CDP-холин (цитиколин), -GPS (холин альфосаерат, глиатилин), рекогнан. Центральные холиномиметики, являясь источниками холина и фосфатидилхолина, участвуют в поддержании физиологических уровней ацетилхолина, обладают мембраностабилизирующими свойствами, нормализуя энергетику митохондрий и восстанавливая функционирование Na + -К + -АТФазы, воздействуют (CDP-холин) на восстановление сниженного ишемией уровня АТФ, уменьшают выброс глутамата. Несмотря на снижение синтеза фосфолипидов в условиях острой ишемии, нейроны используют экзогенный холин и ускоренно синтезируют фосфолипиды. Использование экзогенного холина увеличивает доступность продуктов распада фосфолипидов мембран для синтеза ацетилхолина и снижает энергоемкий холинэргический синтез предшественников, контролирующих выработку трансмиттеров .
Метаанализ четырех крупных клинических исследований (1652 пациента), проведенный для уточнения способности CDP-холина, улучшает обший показатель восстановления функций через 3 мес. после начала терапии, подтвердил эффективность препарата. При лечении инсульта отмечен достоверно лучший исход в сравнении с плацебо при использовании дозы 2 г/сут - повышение шансов благоприятного исхода в сравнении с плацебо на 38%. Warach et al. (2000), объединив данные диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии двух клинических исследований, выявили значительное влияние дозы препарата на изменение объема очага поражения: если в группе плацебо размер очага увеличивался в среднем на 84,7%, то у пациентов, получавших цитиколин в дозе 0,5 г/сут, - на 34%, а у получавших препарат в дозе 2,0 г/сут - всего на 1,8% .
Клиническая эффективность и переносимость холин альфоснерата была изучена в нескольких клинических исследованиях, наиболее крупным из которых было исследование Barbagallo S.G. et al. (1994), включавшее в себя 2058 пациентов. Лечение начиналось не позднее 10 дней после инсульта или транзиторной ишемической атаки. Вес результаты подтверждают эффективность холин альфоснерата при восстановлении неврологических и психических расстройств, являющихся следствием цереброваскулярных нарушений, что наиболее очевидно к 3-му месяцу наблюдений. Нами в период с 1997 по 2005 г. проводились сравнительные клинико-морфологические исследования эффективности применения глиатилина при острой церебральной ишемии, подтвердившие высокую клиническую эффективность препарата в достижении регресса как общемозговой, так и грубой очаговой неврологической патологии.
Собственные экспериментальные работы, сопровождавшиеся ультраструктурным и гистологическим контролем, позволили обнаружить подтверждения цитопротекторным свойствам глиатилина в момент гипоксического повреждения и стимуляции регенеративных/репаративных процессов в случае стабилизации энергетического гомеостаза мозгового вещества в регионе повреждения . Однако рандомизированных исследований по изучению влияния глиатилина на область формирующегося ишемического инфаркта и сопоставлению с клиническими изменениями при начале лечения с первых суток возникновения симптомов острого заболевания не было.
Цель исследования
Цель данного исследования заключалась в оценке влияния холин альфоснерата (глиатилина) при парентеральном (внутривенном) и пероральном назначении на острое ише-мическое повреждение головного мозга и на его клинический исход.
Задачи:
Оценить влияние глиатилина на степень неврологического дефицита и способность пациентов к самообслуживанию к концу 3-го месяца наблюдения.
Количественно оценить динамику объема церебрального инфаркта в конце 30-дневного периода парентерального лечения.
Оценить уровень летальности в группе обследуемых спустя 6 месяцев после рандомизации,
Выявить наличие побочных действий препарата в процессе лечения.
Организация исследования
Исследование GL1A проводилось в 2006-2008 гг. в России на базе 5 клинических центров:
1. Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия им. СМ. Кирова», г. Санкт-Петербург.
2. Государственное учреждение здравоохранения г. Москвы «Городская клиническая больница № 15 им. О.М. Филатова».
3. Федеральное государственное учреждение «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова Росздрава». г. Москва.
4. Государственное учреждение «Научный центр неврологии РАМН», г. Москва.
Дизайн исследования
В ходе исследования было обследовано 800 больных.
Критериями включения
пациентов в исследуемую группу явились:
- умеренный или значительный неврологический дефицит (по NIHSS -от 6 до 21 баллов) в течение первых суток после дебюта заболевания;
- исключение субарахноидального кровоизлияния, заболевания центральной нервной системы с псевдо инсультным течением, инфаркта мозга стволовой локализации по данным компьютерной томографии либо магнитно-резонансной томографии головного мозга в течение 24 часов после дебюта заболевания;
- функциональная независимость пациента до инсульта: при первичном инсульте - способность к самообслуживанию и повседневной деятельности по шкале Rankin менее 2 баллов, при повторном инсульте - менее 3 баллов;
- уровень образования не менее 5 классов школы.
- спонтанное исчезновение большинства неврологических симптомов в течение 24 часов после дебюта заболевания;
- кома;
- эпилепсия;
- деменция;
- черепно-мозговые травмы либо нейрохирургические вмешательства в течение последних 3 лет;
- онкологические заболевания;
- декомпенеированное течение соматических заболеваний;
- получение пациентом других ноотропных препаратов после дебюта заболевания;
- беременность;
- лактация.
GLIA-2 - пациенты с неврологическим дефицитом по NIHSS более 9 баллов в первые сутки после дебюта инсульта (n= 46);
GLIA-3 - пациенты, которым было выполнено расширенное нейровизуализационное обследование с уточнением объема «обратимых» повреждений (n = 25);
GLIA-4 - пациенты группы GL1A-3, у которых не было выявлено дополнительных 1 критериев исключения (11=15).
Дизайн исследования не включал формирования группы плацебо. В связи с этим при проведении статистического анализа были использованы представленные в литературе результаты клинико-инструментальных обследований пациентов групп плацебо в других клинических исследованиях.
Источники данных группы плацебо
В ходе анализа отечественной и зарубежной литературы были изучены 35 журнальных статей (1999-2008), содержавших информацию о результатах клинико-инструментального обследования пациентов с ишемическим инсультом, вошедших в состав групп плацебо. В результате анализа литературы было установлено, что по дизайну исследования и по степени неврологического дефицита в первые сутки после дебюта инсульта пациентам группы GLIA-1 в наибольшей степени соответствовали пациенты группы плацебо исследования Clark W.M. et at. (1999). При анализе результатов расширенного нейровизуализационного исследования в качестве данных группы плацебо были использованы результаты обследования пациентов группы плацебо исследования Warach S. et al. (2000) .
Статистический анализ полученных результатов
Результаты клинико-инcтрументального обследования накапливались в электронной базе данных с помощью табличного редактора Microsoft Excel в составе Microsoft Office 2007 с последующим переводом в математико-статистический пакет StatSoft STATISTICA v. 6.0.
В ходе статистического анализа результатов исследования применялись следующие процедуры и методы:
Проверка гипотезы о происхождении групп, сформированных по качественному признаку, из одной и той же популяции, на основе построения таблиц наблюдаемых частоте применением критерия Pearson Chi-square;
Сравнение независимых групп по количественному признаку при помощи параметрического t-критерия Стьюдента (для двух групп);
Корреляционный анализ с использованием коэффициента ранговой корреляции &teta;-Кендалла.
Применение непараметрических методов сравнения независимых групп было затруднено в связи с тем, что при описании результатов обследования пациентов групп плацебо по данным литературы во всех случаях были представлены результаты, учитывающие только средние значения и стандартные отклонения показателей.
1 - Дополнительные критерии исключения, возраст пациентов менее 55 лет; наличие стенозируюшего атеросклеротического поражения магистральных артерий каротидного бассейна с формированием хронической гипоперфузии; объем диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии в дебюте инсульта более 120 см 3 ; отношение объема перфузионно-диффузионной разницы к объему необратимо поврежденной нервной ткани по данным магнитно-резонансной томографии в дебюте инсульта более чем 17:1.
Назначение препарата
Все пациенты группы GLIA-1 получали глиатилин по сле¬дующей схеме:
С 1-х по 15-е сутки после дебюта инсульта- 2000 мг внут¬ривенно капельно I раз в сутки;
С 16-х по 30-е сутки после дебюта инсульта - 1000 мг внутривенно капельно либо внутримышечно 1 раз в сутки;
С 31-х по 90-е сутки после дебюта инсульта - 400 мг внутрь 2 раза в сутки.
Также всем пациентам проводилась базисная терапия, направленная на коррекцию показателей гемодинами¬ки, реологических свойств крови, осложнений инсуль¬та,
Клинико-инструментальное обследование
Согласно протоколу исследования, клиническое обследо¬вание на 1-е, 30-е и 90-е сутки после дебюта инсульта включало в себя:
Неврологический осмотр;
Оценку неврологического дефицита по NIHSS;
Оценку способности пациентов к самообслуживанию и повседневной деятельности по индексу Barthel и шкале Rankin.
Всем пациентам группы GLIA-1 осуществлялись:
Стандартное лабораторное обследование;
Комплексная сосудистая диагностика с применением церебральной допплерографии и дуплексного сканирова¬ния брахиоцефальных артерий;
Компьютерная томография либо магнитно-резонансная томография головного мозга в течение 24 часов после дебюта заболевания.
Пациентам группы GLIA-3 было проведено расширенное нейровизуализационное обследование, направленное на оценку динамики ишемического повреждения головного мозга и включавшее:
В 1-е и 3-й сутки после дебюта инсульта - Т1 - и Т2-взве-шенную магнитно-резонансную, диффузионно-взвешен-ную, перфузионно-взвешенную томографию;
На 30-е сутки после дебюта инсульта - Т1- и Т2-взве-шенную магнитно-резонансную томографию.
Протокол выполнения магнитно-резонансной томогра¬фии включал получение Т2- и Т1-взвешенных изображе¬ний в аксиальной плоскости, Т1-взвешенных изображе¬ний в сагиттальной плоскости и Т2-взвешенных изображе¬ний в коронарной плоскости. В большинстве случаев объем сформировавшегося ишемического очага рассчитывался по данным Т2-взвешенных изображений в аксиальной плоскости.
По данным диффузионно-взвешенных изображений с фактором диффузионного взвешивания b = 1000 производился расчет объема выявленных изменений интенсивности магнитно-резонансного сигнала, соответствовавших ядру инфаркта мозга (рис. 1).
Рис.1. Пример выделения ядра инфаркта в каждом срезе для расчета объема
необратимо поврежденной нервной ткани по данным диффузионно-взвешенной МРТ.
По данным перфузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии оценивали объем и характер перфузионных нарушений, поданным диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии - объем необратимого повреждения нервной ткани, по данным Т2-взвешенной магнитно-резонансной томографии -объем инфаркта мозга. При построении перфузионных карт рассчитывали следующие показатели мозгового кровотока:
ТТР - время до прибытия контрастного вещества;
МТТ - среднее время прохождения контрастного вещества;
СВР - мозговой кровоток;
CBV - объем мозгового кровотока.
Расчет объема морфологических и перфузионных изменений проводили с использованием возможностей томографической станции и специально созданной программы, учитывая данные всей серии аксиальных срезов, число и шаг которых являлись постоянными для всех исследований у каждого пациента.
Оценка выживаемости выполнялась через 6 месяцев после дебюта заболевания.
Результаты исследования
В состав группы GLIA-1 вошли 122 человека (80 мужчин, 42 женщины), средний возраст - 63,78 ±11,1 года. В 1-е сутки после дебюта инсульта неврологический дефицит по NIHSS составил 10,78 ±4,13 балла, способность пациентов к самообслуживанию и повседневной деятельности по индексу Barthel - 45,92 ± 28.12 балла, по шкале Rankin - 3,6 ± 1,06 балла.
Наиболее адекватной для сравнения, сопоставимой по неврологическому дефициту в дебюте инсульта с группой плацебо (Clark W.M. et al., 1999) явилась подгруппа пациентов с неврологическим дефицитом по NIHSS более 9 баллов в дебюте заболевания (GLIA-2). В табл. 1 показана однородность сравниваемых групп пациентов по степени выраженности неврологических симптомов в 1-е сутки заболевания.
Tаблица 1.
Неврологический дефицит в 1 -е сутки после дебюта инсульта у пациентов группы GLIA-2 и группы плацебо исследования Clark W.M. et al. (1999).
В ходе анализа результатов клинического обследования с использованием N1HSS, индекса Barthel, шкалы Rankin изучались показатели в 1-е, 30-е и 90-е сутки после дебюта заболевания, их абсолютная и относительная динамика, а также частоты значений шкал менее пороговых уровней.
В результате проведенного анализа установлено, что к 30-м суткам после дебюта инсульта у пациентов группы GLIA-2 достоверно чаше отмечалось значимое клиническое улучшение, проявлявшееся уменьшением выраженности инвалидизирующнх симптомов, значимым повышением способности пациентов к самообслуживанию (менее 2 баллов по шкале Rankin) (рис. 2).
Pис. 2: Неврологический дефицит и способность пациентов к самообслуживанию на 30-е сутки
после дебюта инсульта у пациентов группы GUA-2 и группы плацебо исследования Clark W.M. et al. (1999).
Степень выраженности положительных изменений, наблюдавшаяся в остром периоде инсульта, существенно возрастала к концу 3-го месяца восстановительного лечения. На основании анализа можно было утверждать, что к 90-м суткам после дебюта инсульта у пациентов группы GLIA-2 не только формировалась высокая способность пациентов к самообслуживанию (менее 2 баллов по шкале Rankin), но и достоверно чаше, чем в группе плацебо, отмечался умеренный неврологический дефицит (менее 2 баллов по N1HSS) (рис. 3).
Pис. 3. Неврологический дефицит и способность к самообслуживанию на 90-е сутки после дебюта инсульта
у пациентов группы GLIA-2 и группы плацебо исследования Clark W.M. et al. (1999).
Таким образом, применение глиатилина для лечения пациентов с ишемическим инсультом способствовало уменьшению выраженности неврологических симптомов, увеличивало степень их независимости от помощи персонала и родственников, способствуя формированию самообслуживания.
При анализе результатов магнитно-резонансной томографии, полученных в группе пациентов GL1A-3, в качестве плацебо-контроля использовались результаты обследования пациентов плацебо-группы в исследовании Warach S. et al. (2000).
Для повышения достоверности полученных данных кроме фактических данных магнитно-резонансной томографии было проведено тщательное сопоставление характеристик пациентов по всевозможным параметрам, в том числе по возрасту и степени выраженности неврологических расстройств (табл. 3).
Tаблица 3.
Bозраст и неврологический дефицит в 1-е сутки после дебюта инсульта у пациентов группы Ш-3 и группы плацебо исследования Warach S. el al. (2000).
Как следует из таблицы, наличие достоверных различий в возрасте пациентов и степени неврологического дефицита в 1-е сутки после дебюта инсульта не позволило сравнивать результаты обследования пациентов группы GLIA-3 и группы плацебо-контроля. Кроме того, в исследование W/arach S. et al. (2000) были включены пациенты с объемом необратимого повреждения нервной ткани по данным диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии от I до 120 см1 в 1-е сутки после дебюта заболевания.
Для достижения большей однородности анализируемого материала и выделения группы, более сравнимой с группой плацебо-контроля, нами были установлены дополнительные критерии исключения:
Возраст пациентов менее 55 лет;
Наличие стенозирующего атероскл еретического поражения магистральных артерий каротидного бассейна с формированием хронической гипоперфузии;
Объем диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии в дебюте инсульта более 120 см 3 ;
Отношение объема лерфузионно-диффузионной разницы к объему необратимо поврежденной нервной ткани по данным магнитно-резонансной томографии в дебюте инсульта более чем 17: 1.
Таким образом, опираясь на дополнительные критерии, из числа пациентов группы GLIA-З была выделена группа GLIA-4, которая оказалась однородной с группой плацебо-контроля по основным клинико-неврологическим и инструментальным показателям. Проведенное сравнение позволило подтвердить отсутствие достоверных различий между пациентами выбранных для анализа групп (табл. 4).
Tаблица 4.
Основные показатели клинико-инструментального обследования пациентов группы GLIA-4 и группы плацебо исследования Warach S. etal. (2000).
| Показатель | Группа GLIA-4 | Группа плацебо | Достоверность различий |
|---|---|---|---|
| Количество пациентов | 15 | 40 | - |
| Возраст пациентов на момент дебюта инсульта | 68,27 ±8,8 | 72,1 ± 1,9 | р>0,1 |
| Неврологический дефицит no NIHSS в первые сутки после дебюта заболевания | 10,87 ±4,16 | 12,7 ±0,9 | р>0,05 |
| Объем необратимо поврежденной нервной ткани по данным диффузионно-взвешенной МРТ в первые сутки после дебюта инсульта (по картам с коэффициентом взвешивания b - 1000) | 25,4 ±33,05 | 31,9 ±5,7 | р>0,1 |
| Обьем перфузионных нарушений поданным перфузионно-взвешенной МРТ в первые сутки после дебюта инсульта (по картам гМТТ) | 111,84 ± 90.35 | 97,4 ±15,5* | Р>0,1 |
| Объем перфузионно-диффузионной разницы по данным перфузионно-взвешенной (карты гМТТ) и диффузионно-взвешенной (карты с коэффициентом взвешивания b = 1000) МРТ в первые сутки после дебюта инсульта | 86,43 ± 79,82 | 67,6 ±13,1* | р>0,1 |
Сравнительному анализу были подвергнуты объемные характеристики инфаркта мозговой ткани, полученные при исследовании в 1-е и 30-е сутки наблюдения. А именно для оценки степени изменений объема необратимого повреждения нервной ткани использовалась относительная разница между:
Объемом необратимого повреждения по данным диффузионно-взвешенной МРТ в 1-е сутки после дебюта инсульта по картам (ДВИ МРТ) с коэффициентом взвешивания b = 1000;
Объемом инфаркта мозга по данным Т2-взвешенной МРТ на 30-е сутки после дебюта инсульта (группа GLIA-4) и на 90-е сутки после дебюта инсульта (плацебо-группа). Указанная динамика в сравнении с данными плацебо представлена в табл.5.
Tаблица 5.
Динамика объемов необратимого повреждения головного мозга у пациентов группы GLIA-4 и группы плацебо Warach S. et al, (2000).
Примененный сравнительный анализ позволяет считать, что использование глиатилина по предложенной схеме оказалось эффективным. Лечение с применением глиатилина, начатое с 1-х суток острого периода ишемического инсульта, достоверно предотвращало ожидаемое (потенциально возможное) значительное увеличение конечных размеров мозгового инфаркта - морфологического дефекта мозговой ткани. В среднем у пациентов группы GL1A-4 к концу острого периода наблюдалось увеличение конечного объема инфаркта мозга по сравнению с объемом необратимого повреждения в 1-е сутки только на 13%, вто время как у пациентов плацебо-группы конечный объем повреждения к концу периода наблюдения достоверно возрастал на 180%.
Для выявления зависимостей, связанных с динамикой размеров необратимого повреждения нервной ткани, в группе GL1A-4 был проведен корреляционный анализ с использованием коэффициента ранговой корреляции &teta;-Кендалла. В ходе проведенного анализа не было установлено зависимостей, связанных с динамикой размеров необратимого повреждения нервной ткани. При анализе результатов обследования пациентов группы GL1A-3 были установлены корреляционные связи, отражающие зависимость клинического исхода от динамики объемов ишемического повреждения головного мозга:
Отрицательная умеренной силы (&teta; -0,3, р = 0,04) корреляционная связь между преобладанием конечного объема инфаркта над объемом необратимо поврежденной ткани в 1-е сутки после дебюта заболевания и относительной динамикой неврологического дефицита по NIHSSc 1-х по 30-е сутки после дебюта инсульта;
Отрицательная умеренной силы (т = -0,34, р = 0,035) корреляционная связь между преобладанием конечного объема инфаркта над объемом необратимо поврежденной ткани в I -с сутки после дебюта заболевания и относительной динамикой способности пациента к самообслуживанию и повседневной деятельности с 1-х по 90-е сутки после дебюта инсульта.
Нежелательные явления и клинические исходы
В ходе исследования было зарегистрировано 7 случаев нежелательных явлений (пароксизм мерцательной аритмии, острые эрозии желудка и двенадцатиперстной кишки, пневмония, гидроторакс), не связанных с приемом препарата глиатилин. Один пациент отказался от продолжения участия в исследовании, в 6 случаях отмечался летальный исход.
Заключение
Проведенное исследование позволило установить, что применение глиатидина для лечения пациентов с острым ишемическим инсультом способствует уменьшению неврологического дефицита и увеличению способности пациентов к самообслуживанию.
Количественная оценка конечного объема инфарктной зоны в группе обследованных больных дает возможность говорить об эффективном сохранении массы мозгового вещества в области обратимых изменений у больных с ишемическим инсультом средней степени тяжести. Полученные результаты также позволяют предположить, что большая степень восстановления нарушенных функций при использовании глиатилина в лечении пациентов с ишемическим инсультом может быть объяснена меньшим конечным объемом поражения мозга.
Для уточнения полученных результатов и более глубокой клинической и фармакологической оценки многогранного действия глиатилина при остром ишемическом повреждении головного мозга необходимы дальнейшие исследования. Список литературы
1. Верещагин И.В., Парадов М,А. Принципы ведения и лечения больных в острейшем периоде инсульта. Интенсивная терапия острых нарушений мозгового кровообращения. Орел. 1997: 3-11.
2. Виленскии Б.С. Инсульт: профилактика, диагностика и лечение. СПб.: Фолиант, 2002: 397.
3. Виленскии Б.С. Современная тактика борьбы с инсультом. СПб.: Фолиант, 2005: 2S8.
4. Вознюк И.А., Голохвастов С.Ю., Фокин В.А. и др. Нарушения церебрального кровотока и перфуэионные расстройства в остром периоде ишемического инсульта. Инсульт (Прилож. к Журн. неврологии и психиатрии им. С.С, Корсакова) 2007. Спец. вып. 242-243.
5. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина, 2001:327.
6. Инсульт; диагностика, лечение, профилактика / Под рел. З.А. Суслиной, М.А. Пирадова. М.: МЕДпресс-информ, 2008: 283.
7. Одинак М.М., Вознюк И.А. Новое в терапии при острой и хронической патологии мозга, СПб.: ВМелА, 2000: 31.
8. Одинок М.М., Вознюк И.А.. Янишевскии СИ. Ишемия мозга (нейронротективная терапия, дифференцированный подход). СПб.: ВМсдА, 2002: 75.
9. Одинак W.W., Вознюк И.А. Ишемия мозга- преемственность врешении проблемы. Мед. акад. журн. 2006; т. 6: 3: 88-94,
10. Одинак М.М., Вознюк И.А., Ролохеастов СЮ. и др. Мониторинг псрфузионных нарушений в острейшую стадию ишемического инсульта. Всстн. Рос. воен.-мед. акад. 2005; 2: 25-30.
11. Одинак М.М., Вознюк И.А., Годохввшов С.Ю., и др. Особенности ранней нейровизуализационной диагностики при острых нарушениях мозговою кровообращения. Регионарное кровообращение и микроииркуляция. 2007: 1: 113-114.
12. Одинак М.М.. Вознюк И.А.. Янишевскии СИ. Инсульт. Вопросы этиологии, патогенеза. Алгоритмы лиагностики и терапии. СПб.: ВМедА, 2005: 192.
13. Труфанов Г.Е., Одинак М.М., Фокин В.А. Магнитно-резонансная томография в диагностике ишемического инсульта. СПб.:ЭЛБИ-СПб. 2008: 271.
14. Труфанов Г.Е., Фокин В.А., И.В. Пьяное и др. Рентгеновская компьютерная и магнитно-резонансная томография в диагностике ишемического инсульта. СПб.: ЭЛ БИ-СПб, 2005: 192.
15. Barbagallo S.G., Barbagalio М.. Giordano М. el el. Glycerophosphocholine in the menial recovery of cerebral ischemic attacks. An Italian mullicenler clinical trial. Pharmacology of Aging Process (Annals of the New York Academy of Sciences). 1994; 717: 253-269.
16. Bergamaschi M.. Piccolo O. Deacylated phospholipids: Chemistry and therapeutic potential. Phospholipids: characterization, metabolism, and novel biological applications / Ed. by G. Cvec, R Paltauf, AOCS Press, USA 1995: 228-247. n.Blusztajn J.K., Wurlman R.J. Choline and cholinergic neurons. Science 1983; 221: 19-22. H.Casamenii F., Mantovani P., Amaducci L., Pepeu G Effect of phosphatidylserine on Ach output from the cerebral cortex of the rat. J.Neurochem 1979;32:529-533.
19. Clark W.M., Wissman S., AlbersG.W. etal. Recombinant Tissue-Type Plasminogen Activator (Alteplasc) for Ischemic Stroke 3 to 5 Hours After Symptom Onset. The ATLANTIS Studv. J. Am. Med. Association 1999:282:21:2019-2026.
20. D"Ortando J.K., Sandage B.W. Cilicoline (CDP-choline): mechanism of action and effects in ischemic brain injury. Neurol. Res. 1995;17:281-284.
21. Delwaide P.J.. GyeselynckA.M., Muriel A., YlieffM. Double-blind randomized controlled study of phosphatidvlserine in senile patients. Acta Neurol. Scand 1986; 73:136-140.
22. Dorman P.J., Sandercock P.A. Considerations in the design of clinical trials of neuroprotective therapy in acute stroke. Stroke 1996; 27:9: 1507-1515.
23. Dross K., Kevitz M. Concentration and origin of choline in the rat brain. N.S.Arch. Pharmacol. 1972:274:91-10.
24. Fisher M., Takano K. The panumbra, therapeutic lime window and acute ischemic stroke. Baillieres Clin. Neurol. 1995; 4: 2: 279-295.
25. Flenige F.. Van Der Berg C.J. Choline administration and Ach in brain. J.Neurochem 1979; 32: 1331-1333.
26. Freeman J.J., Jendeti D.J. The source of choline for Ach synthesis in brain. Life Science 1976; 19: 949-962.
27. Heiss W.-D. Detection of the penumbra as a rationale for therapy of ischemic stroke. Журн. непрол. и неихиат. (Прилож. «Инсульт»). 2003; 9: 13-15.
28. Jope R.S. Effects of phosphatidylcholine administration to rats on choline in blood and choline and Ach in brain. J. PET 1982; 220: 322-328.
29. Jope R.5., Jenden D.J. Choline and phospholipid metabolism and synthesis of Ach in rat brain. J. Neuroscience Res. 1979; 4; 69-82.
30. Loffetholiz K. Receptor regulation of choline phospholipid hydrolysis. Biochemical Pharmacol. 1989; 38: 1543-1544.
31. Sandage Jr. et ai. Reduction of infarct volume using cilicoline. United States Patient 1999; 5: 872.
32. Schehr R.S. New treatments for acute stroke. Nature Biotcchnol. 1996; 14: 1549-1554.
33. Schmidt D.E., Wecker L. CNS effects of choline administration: evidence for temporal dependence. Neuropharmacol. 1981; 20: 535-539.
34.Seeades J.J., Frontera G. CDP-choline: Pharmacological and clinical review Methods Find Exp. Clin. Pharmacol. 1995; 17; Suppl. В.: 2-54.
35. Studies on the pharmacological and biochemical effects of alfa-glycerylphosphorylcholine in experimental animals. Report from Shionogy Research Laboratories.
36. TommasinaC, Manzino M., Novella P., Pasiorino P. Studio clin-ico dell"efficacia terapeutica e della tollerabilita della colina alfos-ccrato in 15 soggetti con compromissione delle funzioni cognitive successive ad ischemia cerebrale focale acuta. Rivista di Neuropsichiatria e Scienze Affini. 1991; 37: 21-28.
37. Wurtmann R.J.. Heft! F., Melamed E. Precursor control of neurotransmitter synthesis. Pharmacological Rev. 1981; 32; 331-335.
38. Warach S., Petligrew L.C., DasheJ.F. etal. Effect of cilicoline on ischemic lesions as measured by diffusion-weighted magnetic resonance imaging. Citicoline 010 Investigators. Ann. Neurol. 2000; 48: 5:713-722.