Низкая биодоступность. Биодоступность - это что такое? Биодоступность лекарственных веществ

Понятие о биодоступности лекарственных средств

Биодоступность (обозначают буквой F ) в фармакокинетике и фармакологии - в широком смысле это количество лекарственного вещества, доходящее до места его действия в организме человека (способность препарата усваиваться). Биодоступность это главный показатель, характеризующий количество потерь. То есть чем чем выше биодоступность лекарственного вещества, тем меньше его потерь будет при усвоении и использовании организмом.

Для изучения биодоступности лекарственных средств используют различные методы. Чаще всего проводят сравнительное изучение изменений концентраций лекарственного вещества в исследуемой и стандартной лекарственных формах в плазме крови и/или в моче.

Обычно биодоступность определяют по количеству лекарственного вещества в крови, то есть величине введенной дозы неизмененного лекарства, которая достигла системного кровообращения, и которая является одной из важнейших фармакокинетических характеристик лекарственного средства. При внутривенном введении биодоступность лекарства составляет 100 %. (Но и при этом биодоступность может быть уменьшена введением другого препарата). Если же данное вещество введено другими путями (например, перорально), то его биодоступность уменьшается, в результате его неполного всасывания и метаболизма, которому это лекарственное средство подвергается в результате первого прохождения.

Биодоступность является также одним из существенных параметров, применяемых в фармакокинетике, учитываемых при расчете режима дозирования для путей введения лекарственных средств, отличающихся от внутривенного. Определяя биодоступность некоторого лекарства, мы характеризуем количество терапевтически активного вещества, которое достигло системного кровотока и стало доступно в месте приложения его действия.

Абсолютная биодоступность - это отношение биодоступности, определенной в виде площади под кривой «концентрация-время» (ППК) активного лекарственного вещества в системном кровотоке после введения путем, иным, чем внутривенный (перорально, ректально, чрезкожно, подкожно), к биодоступности того же самого лекарственного вещества, достигнутой после внутривенного введения. Количество лекарственного вещества, всосавшегося после невнутривенного введения, является лишь долей от того количества лекарства, которое поступило после его внутривенного введения.

Такое сравнение возможно лишь после проведения уподобления доз, если применяли разные дозы для разных путей введения. Из этого следует, что каждую ППК корректируют путем деления соответствующей дозы.

В целях определения величины абсолютной биодоступности некоторого лекарственного вещества проводят фармакокинетическое исследование с целью получения графика «концентрация лекарственного вещества по отношению ко времени» для внутривенного и невнутривенного введения. Другими словами, абсолютная биодоступность - это ППК для откорректированной дозы, когда ППК, полученное для невнутривенного введения, разделено на ППК после внутривенного введения (вв). Формула расчета показателя F для некоторого лекарственного вещества, введенного перорально(по), выглядит следующим образом.

[ППК] по * ДОЗА вв

F= ───────────────

[ППК] вв * ДОЗА по

Лекарство, введенное внутривенным путем, имеет величину биодоступности, равную 1 (F=1), тогда как лекарственное вещество, введенное другими путями, имеет величины абсолютной биодоступности меньше единицы.

Относительная биодоступность - это ППК определенного лекарства, сравнимая с другой рецептурной формой этого же лекарства, принятой за стандарт, или введенной в организм другим путем. Когда стандарт представляет внутривенно введенный препарат, мы имеем дело с абсолютной биодоступностью.

[ППК] по * ДОЗА вв относительная биодоступность= ─────────────

[ППК] вв * ДОЗА по

Для определения относительной биодоступности могут использоваться данные об уровне содержания лекарственного вещества в крови или же его экскреции с мочой после одноразового или многократного введения. Достоверность полученных результатов значительно увеличивается при использовании перекрестного метода исследования, так как при этом устраняются различия, связанные с влиянием физиологического и патологического состояния организма на биодоступность лекарственного вещества.

Факторы, которые влияют на биодоступность . Абсолютная биодоступность некоторого лекарственного средства, введенная несосудистым путем, обычно меньше единицы (F ‹ 1,0). Разные физиологические факторы уменьшают биодоступность лекарств до их попадания в системный кровоток. К числу таких факторов относятся:

· физические свойства лекарственного средства, в частности, гидрофобность, степень диссоциации на ионы, растворимость),

· лекарственные формы препарата (немедленное высвобождение, применение вспомогательных веществ, методы производства, измененное - замедленное, удлиненное или длительное высвобождение,

· введено ли лекарственное средство натощак или после приема пищи,

· различия в течение суток,

· скорость опорождения желудка,

· индуцирование/ингибирование другими лекарственными средствами или пищей:

o взаимодействие с другими лекарствами (антацидами, алкоголем, никотином),

o взаимодействие с отдельными продуктами питания (грейпфрутовый сок, помело, клюквенный сок).

· белки-переносчики, субстрат для белка-переносчика (напр., P-гликопротеин).

· состояние желудочно-кишечного тракта, его функция и морфология.

При превалировании в клинической картине:

Нарушений гемодинамики:

1. Мезатон 1% -2,0-4,0 мл или Норадреналина гидротартрат 0,2 % - 2,0-4,0 мл или Дофамин (Допамин) 200 мг на 400,0 мл 0,9 % раствора NaCl или 5% раствора глюкозы. Препараты вводятся в/в капельно, скорость введения постепенно увеличивается под контролем системного АД.

2. Преднизолон 500 мг в/в струйно на 100,0 мл 0,9 % раствора NaCl с добавлением 5000 ЕД гепарина ("малая пульс - терапия").

Астматического (бронхообструктивного) синдрома:

1. Эуфиллин 2,4% -10,0 в/в на 20,0 физ.раствора в/в медленно и/или 2-а вдоха из ингалятора "Беротек" или "Сальбутамол"

2. Преднизолон 90-120 мг или дексазон 8-16 мг или гидрокортизон 125-250 мг в/в струйно.

Отека Квинке:

1. Адреномиметики - распылить в дыхательных путях 0,3 мл 0,1% раствора адреналина разведённого в 3 мл 0,9 % раствора хлорида натрия каждые 10 минут, или по 2-а вдоха из ингалятора "Беротек" или "Сальбутамол".

2. ГКС - преднизолон 90-120 мг или дексазон 8-16 мг или гидрокортизон 125-250 мг в/в струйно.

3. Антигистаминные препараты(Н-1- и Н-2-гистаминоблокаторы) в/в (см.выше).

4. 40-80 мг лазикса (фуросемида) в/в.

5. По показаниям, при неэффективности консервативных мероприятий - Трахеостомия.

1.Катехоламины (вазопрессорные препараты) в инъекционных форма (адреналин, норадреналин, дофамин, мезатон). Препараты данной группы оказывают периферическое сосудосуживающее действие за счёт стимуляции альфа-1- (адреналин, мезатон, дофамин в больших дозах, норадреналин) и альфа-2- (норадреналин) адренорецепторов сосудов. Стимулируют сократительную активность миокарда и увеличивают сердечный выброс (адреналин, дофамин в малых и средних дозах) за счёт стимуляции В-1-адренорецепторов миокарда, оказывают бронхолитическое действие (адреналин, дофамин в малых и средних дозах) за счёт стимуляции В-2-адренорецепторов бронхов.

2.Глюкокортикостероиды (ГКС) в инъекционных формах (преднизолон, дексаметазон, гидрокортизон, целестон). Применяемые в больших дозах ГКС оказывают выраженное положительное действие на гемодинамику больного. Применение ГКС в стандартных дозах (1-2 мг/кг массы в расчёте на преднизолон) рассчитано, прежде всего, на гипосенсибилизацию больного и профилактику рецидива ЛАШ. Гипосенсибилизирующий эффект ГКС развивается не ранее чем через 1-2 часа после в/в введения препаратов данной группы (быстрее всего оказывает положительное действие гидрокортизон, как препарат наиболее близкий по свойствам к эндогенному гидрокортизону). Именно такой промежуток времени необходим для синтеза в организме больного специфических иммуносупрессорных белков. 3. Увлажнённый кислород.

4.Бронхолитики (препараты группы метилксантинов - 2,4% раствор эуфиллина для инъекций; препараты из группы В-2-адреномиметиков в ингаляторах - "Беротек", "Сальбутамол").

5.Плазмозамещающие растворы (0,9 % раствор NaCl, 5 % раствор глюкозы). Струйное введение кристаллоидных растворов способствует уменьшению относительной гиповолемии как за счёт увеличения объёма циркулирующей крови, так и за счёт рефлекторного сосудосуживающего действия при раздражении вводимым струйно препаратом эндотелия сосудов. Преимуществами кристаллоидных плазмозаменителей являются их способность быстро покидать сосудистое русло, что позволяет быстро ликвидировать гиперволемию, а так же их низкая аллергогенность в сравнении с производными декстран.

6.Препараты из группы Н-1- гистаминоблокаторов . Препараты этой группы эффективны примерно у 65 - 70 % пациентов с явлениями крапивницы или ангионевротического отека Квинке. Н-1-гистаминоблокаторы 1 поколения (супрастин, тавегил) в большей степени предотвращают дальнейшее воздействие гистамина, чем способствуют купированию уже развившихся проявлений анафилактического шока.

Используемые в настоящее время антагонисты Н1-гистаминорецепторов 2-го (например, Терфенадин (Селдан), Лоратадин (Кларитин), Астемизол (Гисманал), Цетиризин (Зиртек), Фенкарол) и 3-го поколений (Фексофенадин (Телфаст, Аллегра), Норастемизол (Сепракор), Дескарбоэтоксилоратадин) обладают примерно одинаковой эффективностью, но различаются силой седативного, холинергического эффектов и переносимостью. Напрмер, для препарато 2-го поколения характерным является кардиотоксичекий эффект обусловленный блокадой калиевых каналов, что приводит к удлинению интервала QT и развитию двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии (типа "пируэт"). Кроме того, препараты 2-го и 3-го поколений Н-1-гистаминоблокаторов выпускаются только в лекарственных формах для приёма внутрь, что ограничивает их применении в ургентных ситуациях, но позволяет использовать эти препараты для профилактики рецидива ЛАШ. Если лечение антагонистами Н1-рецепторов эффективно, дозу препарата необходимо снижать постепенно во избежание обострения заболевания.

7.Блокаторы Н-2-гистаминорецепторов (циметидин, ранитидин) в инъекционных формах. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о целесообразности такого сочетания. В качестве монотерапии блокаторы Н2-рецепторов недостаточно эффективны. Назначение этих препаратов целесообразно только при сочетании анафилактического шока с определенными типами крапивницы и ангионевротического отека. В рефрактерных случаях необходим подбор комбинации препаратов.

Одними из основных противоаллергических препаратов для лечения аллергических заболеваний являются блокаторы Н,-гистаминовых рецепторов. Их широкое использование в аллергологической практике обосновано важнейшей ролью гистамина - главного медиатора аллергических реакций. В настоящее время известно 3 поколения этих препаратов. Препараты II (цетиризин, лоратадин, эбастин и др.) и III (фексофенадин, дезлоратадин) поколений обладают рядом преимуществ перед препаратами I поколения, которые заключаются в высокой их селективности и продолжительности терапевтического действия, в незначительности или полном отсутствии побочных эффектов, свойственных последним (седативный, антихолинергический эффекты, тахифилаксия и др.) Однако в остром периоде предпочтительнее использовать препараты 1 поколения (хлоропирамин, клемастин и др.). При лечении ринита и конъюнктивита применяют также местные антигистаминные препараты (азеластин, левокабастин).

При лечении аллергического ринита, конъюнктивита, бронхиальной астмы и атопического дерматита используют также кетотифен, который помимо антигистаминного эффекта оказывает стабилизирующее действие на мембраны тучных клеток. Препараты кромоглициевой кислоты - недокромил и кромогликат натрия, также обладающие мембраностабилизирующим свойством, применяются в виде капель, спреев и ингаляционных форм для лечения аллергического ринита, конъюнктивита, бронхиальной астмы. Пероральная форма недокромила натрия используется при пищевой аллергии.

В качестве препарата, повышающего способность сыворотки крови связывать гистамин, используют гистаглобулин - комбинированный препарат нормального человеческого иммуноглобулина и гистамина гидрохлорида. При лечении гистаглобулином повышается уровень антигистаминовых антител, а следовательно, снижается реакция на гистамин и уменьшается его выброс из тучных клеток. Препарат в большей степени используется для лечения классических атопических заболеваний и крапивницы.

При лечении бронхиальной астмы используются антагонисты ß2-адренергических рецепторов: короткого (сальбутамол, тербуталин, фенотерол) и длительного (сальметерол, формотерол, кленбутерол) действия. Препараты этой группы уменьшают спазм гладкой мускулатуры бронхов и секрецию. Антагонисты ß,- и (ß2-рецепторов являются соответственно неселективными и потому могут оказывать негативное воздействие на сердечную мышцу. Теофиллин, использующийся для лечения бронхиальной астмы, обладает бронходилатирующим и отхаркивающим свойством, положительно влияет на сократительную способность дыхательной мускулатуры. Теофиллин представлен препаратами короткого и длительного действия.

ГКС оказывают выраженное противовоспалительное и противоаллергическое воздействие. Применяют как системные, так и топические ГКС, которые выпускаются в виде эндоназальных и эндобронхиальных спреев (флутиказон, беклометазон, мометазон). Нередко применяются комбинированные ингаляционные препараты, включающие ГКС и ß2-агонисты (серетид, симбикорт и др.). Современные возможности позволяют применять различные лекарственные формы ингаляционных препаратов при лечении бронхиальной астмы: ингаляторы разных модификаций, спейсеры, небулайзеры и др. При атопическом дерматите применяются ГКС в виде мази и крема (гидрокортизон, бетаметазон, мометазон, метилпреднизолон, триамцинолон и др.). Возможно также назначение комбинированных местных препаратов: ГКС, антибактериальное и/или противогрибковое средство (тридерм, целестодерм В с гарамицином и др.). При конъюнктивите можно использовать капли, содержащие ГКС или комбинацию ГКС с антибактериальным препаратом; при различных аллергических заболеваниях тяжелого течения (бронхиальная астма, атопический дерматит, крапивница и др.) - таблетированные формы ГКС (преднизолон, метипред и т.д.); при лечении большинства аллергических заболеваний в период обострения - инфузионные формы ГКС короткого действия: дексаметазон, преднизолон, а также пролонгированные формы ГКС для парентерального введения.

К патогенетическим методам лечения аллергических заболеваний относится аллергенспецифическая иммунотерапия, которая проводится при лечении сезонных и круглогодичных заболеваний, протекающих как аллергическая реакция I типа: аллергический ринит, конъюнктивит, атопическая бронхиальная астма, атопический дерматит, анафилактическая реакция на ужаление перепончатокрылыми. Этот метод также применяется и при инфекционно-зависимой аллергической реакции, однако его эффективность в этих случаях дискутируется. Метод заключается в подкожном введении причинно-значимого аллергена с постепенным увеличением его концентрации. Аллерген вводят парентерально, перорально, сублингвально, интраназально, эндобронхильно. После аллергенспецифической иммунотерапии происходят снижение тканевой чувствительности к аллергену, неспецифической тканевой гиперреактивности и угнетение аллергического воспаления. аллергенспецифическая иммунотерапия является основным патогенетическим методом лечения больных атопическими заболеваниями. Для проведения аллергенспецифической иммунотерапии необходимы показания, отсутствие противопоказаний и квалифицированный подход к лечению.

Помимо лекарственных средств используются и другие методы лечения. При осложненной бронхиальной астмы с явлениями обструкции эффективны лечебные бронхоскопические процедуры. У пациентов с атопическим дерматитом и токсико-аллергической реакцией применяются экстракорпоральная иммунофармакотерапия, плазмаферез. При аллергическом рините с полипозом необходимо хирургическое лечение. Больным с респираторной аллергией полезны физиотерапевтические методы лечения, лечебный массаж, лечебная гимнастика, плавание.

При внутримышечном и подкожном введении создаются депо препарата в тканях, которые постепенно всасываются (резорбция), распределяются и оказывают эффект. Такой путь широко используется, когда лекарство разрушается (пенициллин) или не всасывается в желудочно-кишечном тракте (аминогликозиды).

Ингаляционный путь введения используется для введения газов и летучих веществ в анестезиологии, а также аэрозолей для лечения бронхиальной астмы.

Аэрозоли представляют собой частицы, взвешенные в газовой среде. Эти частицы могут быть жидкими (пары), твёрдыми (дым) или мелкодисперсным порошком. Аэрозоли позволяют добиться высокой концентрации препарата в дыхательных путях и оказывают быстрое и мощное локальное действие на слизистую бронхов.

Возможно, использование местных аппликаций препаратов на сухую кожу и слизистые. Следует иметь в виду, что часть препарата при местном применении неизбежно всасывается и оказывает резорбтивный эффект.

6.1 Побочные лекарственные эффекты.

Побочный эффект – это любое нежелательное или не предполагаемое следствие применения лекарства.

Все лекарства вызывать побочные эффекты. Риск побочных эффектов должен учитываться по сравнению с ожидаемой терапевтической пользой. Частота побочных эффектов составляет 10-15%. Частота выше при множественной лекарственной терапии и у пожилых.

Различают предсказуемые побочные эффекты. Они связаны с фармакологическими свойствами лекарства и представляют увеличенную, но качественно нормальную реакцию на лекарство.

Это самые распространенные побочные эффекты. Они связаны с дозой и наиболее предотвратимы.

Непредсказуемые побочные эффекты. Они связаны с особенностями пациента, а не с известными лекарственными эффектами. Они включают аллергию и идиосинкразию. Они встречаются реже, обычно не связаны с дозой, более опасны и требуют отмены лекарства.

По степени тяжести побочные реакции различают:

Малые - при них лечение не требуется.

Умеренные - при них требуется изменение лекарственной терапии, проводится специфическое лечение и удлиняется время пребывания в больнице.

Тяжелые . - они потенциально жизнеугрожающие, вызывают постоянные повреждения и требуют интенсивной терапии.

Летальные - они прямо или косвенно способствуют смерти больного.

От 10% до 20% больных в больнице имеют побочные реакции. Их делят на дозозависимые и не связанные с дозой.

Лекарственные средства, оказывая полезное терапевтическое действие, могут вызывать и нежелательные реакции организма. Согласно определению ВОЗ, побочный эффект определяется как любое нежелательное или вредное действие лекарственного средства. Побочные действия различной степени выраженности могут возникать при приеме всех лекарственных препаратов, и могут являться причиной снижения качества жизни больного во время лечения, а в отдельных случаях – приводят к серьезным нарушениям здоровья и могут носить жизнеугрожающий характер.

Нет лекарственных средств, полностью лишенных побочных эффектов. Врач должен быть знаком с ними, вовремя их диагностировать, предупреждать, а в случае появления – и лечить их.

Побочные эффекты лекарственных препаратов часто являются причиной отказа больного от лечения.

Различают следующие типы побочных реакций:

1. избыточный фармакологический эффект;

2. сопутствующие нежелательные побочные эффекты;

3. лекарственная зависимость, синдром отмены;

4. аллергические;

5. генетические;

6. идиосинкразия.

Избыточный фармакологический эффект. Он обусловлен избыточным содержанием препарата в организме вследствие накопления или вследствие передозировки лекарственного средства в результате сниженного выведения или метаболизма. Например, передозировка седативных препаратов ведет к длительному бессознательному состоянию. Передозировка антигипертензионных препаратов ведет к артериальной гипотензии. При передозировке лекарственных средств возможно появление токсических эффектов, не связанных с фармакологическим эффектом. Такого рода эффекты обычно носят органотропный характер и проявляются нарушениями со стороны почек, печени или крови

Так, например, передозировка антибиотиков из группы аминогликозидов ведет к нефротоксичности или ототоксичности. Предрасполагает к развитию органных токсических эффектов заболевание данного органа, а также назначение двух препаратов с однонаправленным токсическим действием, а также нарушение биотрансформации и элиминации.

Митохондриальные субстраты, янтарная, глутаминовая, яблочная кислоты в составе лекарственных средств, способны нормализовать процессы биотрансформации и элиминации лекарств при нарушениях функции печени и почек.

Сопутствующие нежелательные побочные эффекты. Они обусловлены введением лекарственного вещества в терапевтических дозах и обусловлены влиянием на однотипные рецепторы по всему организму. Практически каждый лекарственный препарат наряду с основным лечебным эффектом имеет сопутствующие эффекты, которые не нужны для лечения данного заболевания, но являются неизбежным приложением к основному действию. Например, использование при анафилактических кожных реакциях димедрола неизбежно сопровождается седацией и сонливостью в результате действия на ЦНС. Больного необходимо предупредить о возможных сопутствующих нежелательных эффектах и часто такого рода эффекты являются той ценой, которую платит больной за лечение.

Лекарственная зависимость . Она характеризуется потребностью в повторении приема лекарственных средств. Различают психическую зависимость, при которой прием препарата используется для получения приятных ощущений, связанных с повышением настроения. Постепенно психическая зависимость переходит в физическую, при которой прием препарата необходим для снятия крайне неприятных симптомов абстиненции. Наиболее часто психическая и физическая зависимость развивается к алкоголю, снотворным и наркотическим анальгетикам.

Другой формой лекарственной зависимости является синдром отмены . Резкая отмена препарата может вызвать значительное повышение функций, ранее подавляемых лекарственным препаратом. Так, быстрая отмена антиангинальных препаратов (нитраты, бета-блокаторы) ведет к приступу стенокардии. Поэтому производится постепенная отмена большинства лекарственных препаратов.

Генетически обусловленные побочные эффекты. Повседневная практика показывает, что эффект одного и того же лекарственного средства неодинаков у различных людей. Эти различия могут быть обусловлены генетическими факторами.

При повторном введении некоторых лекарственных веществ возможна лекарственная зависимость. Под лекарственной зависимостью понимают потребность в повторных приемах препарата для того, чтобы воспроизвести его воздействие на психику или избежать симптомов, связанных с прекращением приема этого вещества (синдром отмены).

Лекарственная зависимость может быть психической и физической.

Психическая зависимость характеризуется субъективной потребностью в повторном приеме для воспроизведения эйфории, повышения настроения и положительных эмоций, вызываемых этими веществами.

Физическая зависимость хар-ся крайне неприятными для больного явлениями абстиненции и лишь повторный прием соответствующего препарата снимает симптомы абстиненции. Если при психической зависимости, упрощенно говоря, человек принимает вещество для получения удовольствия, то при физической зависимости человек вынужден принимать вещество для снятия крайне тягостных симптомов абстиненции. Лекарственные вещества, способные вызвать лекарственную зависимость, находятся под контролем, и отпуск их сопряжен с рядом ограничений. Частным видом лекарственной зависимости является наркомания и токсикомания. Толерантность, психическая и физическая зависимость развиваются параллельно.

Предварительные данные показывают, что в этих случаях могут быть эффективными цефалоспорины 3 и 4 поколений - цефотаксим (клафоран), цефтриаксон (роцефин), цефпиром, цефепим (максипим), а также гликопептиды, в частности ванкомицин антибиотиками широкого спектра действия. Противогрибковыми препаратами являются амфотерицин В, флуконазол, кетоконазол.

Критерием эффективности антибактериальной терапии является стойкая нормализация температуры тела не позже, чем на третий день от начала лечения, и нормализация лейкоцитарной формулы. В этом случае общая продолжительность введения антибиотиков составляет 7-10 дней, то есть до рассасывания воспалительного инфильтрата в легких.

Дезинтоксикационная терапия. При нетяжелых пневмониях достаточно приема жидкости внутрь в объеме 1.5-2 л в сутки. При тяжелых пневмониях проводится инфузионная терапия. Во избежании развития отека легких следует строго контролировать количество вводимой жидкости. Ориентиром служат прежде всего клинические признаки, а не центральное венозное давление. Предпочтение отдается осмотически активным жидкостям. Эффективны препараты, изготовленные на основе поливинилпирролина (гемодез, неогемодез), поливинилового спирта (полидез). Их вводят в/в капельно по 200-400 мл два раза в сутки. При низком артериальном давлении показано вливание 100-200 мл полиглюкина среднемолекулярного декстрана, который благодаря относительно большой молекулярной массе циркулирует в крови до двух суток, удерживая жидкость в кровяном русле. К осмотически активным жидкостям можно добавить вливание в вену изотонического раствора NaCl, 5% раствора глюкозы. При снижении температуры тела и улучшении общего состояния больного инфузии жидкостей следует заменить обильным питьем.

Коррекция иммунных нарушений При пневмококковой долевой (крупозной)пневмонии нередко выражен гиперергичекий компонент воспаления. В этом случае благоприятное действие может оказать добавление к терапии после снижения температуры глюкокортикоидов -преднизолона в дозе 15-20 мг в сутки. В ряде случаев это значительно ускоряет рассасывание воспалительного инфильтрата.

Физиотерапия Играет существенную роль в лечении пневмонии. При нормализации температуры или снижении ее до субфебрильных величин, уменьшении выраженности интоксикации назначается электрическое поле УВЧ.

В последние годы интерес к макролидам значительно возрос, что объясняется не только их исключительной эффективностью при лечении атипичных пневмоний, но и возможностью применения при пневмококковых и стрептококковых пневмониях. Было установлено, что макролиды накапливаются в легочной паренхиме, слизистой оболочке бронхов, альвеолярных макрофагах, создавая высокие местные концентрации.

Таблетированные макролиды представлены в России широким спектром препаратов. Родоначальником этих антибиотиков является эритромицин, который назначается по 400-500 мг каждые 6 ч. Джозамицин применяется по 500 мг 3-4 раза в сутки. Мидекамицин назначается по 400 мг каждые 8 ч. Спирамицин выпускается в таблетках по 1,5 и 3,0 млн МЕ. При лечении атипичных пневмоний спирамицин назначают по 3,0 млн МЕ 2 раза в сутки. Рокситромицин используется по 150 мг каждые 12 ч, а в легких случаях может применяться по 300 мг 1 раз в сутки. Кларитромицин назначают по 250 мг каждые 12 ч. Кларитромицин также выпускается и в таблетках по 500 мг. Эта лекарственная форма может использоваться каждые 12 ч при пневмониях средней тяжести. Близким по спектру действия к макролидам является антибиотик из группы азалидов азитромицин. Этот антибиотик выпускается в капсулах по 250 мг и таблетках по 500 мг. Существуют две схемы лечения азитромицином. Препарат можно назначать по 500 мг в первые сутки и по 250 мг каждые 24 ч в последующие дни лечения. Другая схема предусматривает использование азитромицина по 500 мг каждые 24 ч. При таком режиме дозирования доказан длительный постантибиотический эффект, достигающий 72 ч, если азитромицин применяли не менее 3 дней. В случаях, когда предполагается бактериемия, азитромицин не используют и предпочтение отдают кларитромицину.

Из тетрациклинов в настоящее время применяется доксициклин, который назначают по 100 мг 2 раза в день в первые сутки лечения, а в дальнейшем по 100 мг с 24-часовыми интервалами. Офлоксацин и ципрофлоксацин являются наиболее широко применяемыми в нашей стране фторхинолонами, для них характерна высокая биодоступность, вследствие которой таблетированные препараты высокоэффективны. Фторхинолоны создают высокие тканевые концентрации в легочной паренхиме. Офлоксацин применяют по 200 мг каждые 12 ч, а ципрофлоксацин - по 250 мг каждые 12 ч. В отношении пневмококков и стрептококков эти фторхинолоны менее активны чем макролиды. Моксифлоксацин и левофлоксацин успешно подавляют практически любую флору, вызывающую пневмонии. Продолжительность лечения антибиотиками микоплазменной и хламидийной пневмонии составляет 2 недели, легионеллезной пневмонии - 3 недели.

У этой категории больных особенно высока вероятность этиологической роли псевдомонад и полирезистентных (госпитальных) штаммов энтеробактерий, стафилококков, энтерококков. Могут быть следующие варианты эмпирической терапии: карбапенемы внутривенно (меропенем 1 г 3 раза; имипенем 0,5 г 4 раза), антипсевдомонадные цефалоспорины IV поколения + аминогликозиды, антипсевдомонадные пенициллины (мезлоциллин, азлоциллин, пиперациллин, пиперациллин/тазобактам, тикарциллин/клавулановая кислота) + аминогликозиды, азтреонам + аминогликозиды, ципрофлоксацин (например, в комбинации с аминогликозидами); при подозрении на легионеллезную инфекцию - макролиды (эритромицин, азитромицин, мидекамицин и др.); при высокой вероятности стафилококковой или энтерококковой инфекции - гликопептиды (ванкомицин); при неэффективности предшествующей терапии, включавшей гликопептиды - противогрибковые препараты (амфотерицин В, флюконазол).

При аспирационных ГП высока вероятность этиологической роли анаэробов, поэтому в схему лечения включают антианаэробные препараты широкого спектра действия (защищенные b-лактамы, цефокситин, цефотетан, цефметазол, карбапенемы) или узкой направленности (метронидазол, тинидазол, линкомицин, клиндамицин) в комбинации с другими антибиотиками.

Длительность антибиотикотерапии при ГП, определяеемая обычно индивидуально, варьирует в зависимости от характера течения и колеблется от 7-10 до 14-21 дня. Клиническое улучшение не бывает явным в течение первых 48-72 часов и, следовательно, выбранную схему антимикробного лечения в этот период не следует менять; корректировать терапию лишь тогда, когда будет отмечено прогрессирующее ухудшение или будут получены соответствующие результаты первичного микробиологического исследования. Основным критерием завершения антибиотикотерапии является стойкая (в течение 3-4 дней) нормализация температуры. Сохранение отдельных клинических, лабораторных и/или рентгенологических признаков заболевания не является абсолютным показанием к продолжению антибактериальной терапии или ее модификации. В подавляющем большинстве случаев их разрешение происходит самопроизвольно или под влиянием патогенетической и симптоматической терапии.

Фармакотерапия острой астмы

В момент острого приступа БА терапия направлена на ликвидацию основных компонентов удушья (спазм бронхов; повышенное выделение слизи в просвет бронхов, отек стенки бронха). Эта терапия называется симптоматической, т.к. она помогает уменьшить или ликвидировать симптомы болезни, облегчает самочувствие пациента. Эта терапия не действует на аллергическое воспаление и повышенную чувствительность дыхательных путей - основные механизмы развития БА. После снятия приступа цель терапии - предупредить повторение приступов, что может быть достигнуто сочетанием медикаментозных и немедикаментозных методов терапии. Медикаментозная терапия, позволяющая предупредить обострение БА путем уменьшения или ликвидации аллергического воспаления дыхательных путей, называется базисной. Именно базисная терапия, в сочетании с комплексом гипоаллергенных мер (элиминации аллергенов), определяет успех в лечении астмы, помогает взять под контроль течение БА.

Итак, все препараты, которые используются для лечения бронхиальной астмы, принято делить на две группы: базисные или лечебные, то есть обладающие противовоспалительным эффектом, и симптоматические, обладающие преимущественно быстрой бронхолитической активностью.

Препараты бронхолитического действия применяются как для купирования острого приступа астмы при хроническом ее течении, так и для профилактики астмы физических нагрузок, острой астмы, индуцированной аллергеном, а также для снятия тяжелого бронхоспазма при обострении бронхиальной астмы.

Ключевые положения в бронхолитической терапии бронхиальной астмы:

* β2-агонисты короткого действия являются наиболее эффективными бронхолитиками;

* ингаляционные формы бронхолитических препаратов предпочтительнее по сравнению с оральными и парентеральными формами.

Селективные β2-агонисты первой генерации : албутерол (сальбутамол, вентолин), тербуталин (бриканил), фенотерол (беротек) и другие - представляют собой наиболее эффективные бронхолитики. Они способны быстро (в течение 3-5 мин) и на довольно долгий срок (до 4-5 ч) оказывать бронхолитическое действие после ингаляции в виде дозированного аэрозоля при легких и среднетяжелых приступах астмы, а при использовании растворов этих препаратов через небулайзер - и при тяжелых приступах в случае обострения астмы. Однако β2-агонисты короткого действия следует применять только для купирования приступа удушья. Они не рекомендуются для постоянной, базисной терапии, так как не способны уменьшать воспаление дыхательных путей и бронхиальную гиперреактивность.

Алгоритм терапии AC .

Лечение больного с AC должно начинаться в наиболее ранние сроки, уже в амбулаторных условиях - скорая помощь, а продолжаться в условиях приемного отделения стационара, отделений интенсивной терапии или реанимации. Основными медикаментами купирования AC являются:

1. Глюкокортикоиды (ГК) - Триамцинолон (азмакорт), Будесонид (пульмикорт), Преднизолон. принадлежат к числу наиболее эффективных противоастматических средств. Механизм их действия сложный. При лечении бронхиальной астмы на первом плане следующие эффекты:

Противовоспалительное действие - снижение высвобождения медиаторов воспаления (прост

С точки зрения фундаментальной фармакологии основной задачей технологии лекарственных форм является создание препарата, отличающегося максимальной эффективностью, безопасностью и стабильностью. Чтобы оказывать биологическую активность, лекарственное вещество должно найти путь к биологической цели. Чаще всего биологической целью является фермент или рецептор на поверхности клетки.

Кроме того, лекарственное вещество должно присутствовать в клетке-мишени в достаточно высокой концентрации, чтобы про- извести желательное действие, но концентрация не должна быть выше той, при которой наблюдаются побочные эффекты. Чаще всего связывание лекарственных веществ с целевыми макромолекулами определяется концентрацией препарата в плазме и описывается уравнением ферментативной реакции Михаэлиса-Ментен.

Если учесть, что целью технологии лекарственных форм является создание препаратов, обеспечивающих оптимальную концентрацию вещества в течение заданного времени в плазме того органа, лечение которого проводится, то биофармация является составной частью технологии лекарственных форм, которая занимается изучением и проектированием лекарственных форм в соответствии с ограничениями и требованиями биологии, биохимии и фармакологии. Поэтому изучение, взаимодействия между биологическими факторами и физико-химическими свойствами лекарственных средств и препаратов, их содержащих, является основой биофармации.

Таким образом, биофармация в современной технологии лекарственных форм является научной основой поиска, создания и исследования высокоэффективных лекарственных препаратов. Она изучает зависимость действия лекарственных препаратов от фармацевтических факторов, влияющих на терапевтическую эффективность и, в конечном счете, решает вопрос, как получить эффективный и безопасный лекарственный препарат, стабильный при производств и хранении.

Как выше упоминалось, существует 2 класса лекарственных препаратов по месту их нанесения или употребления:

1. Энтеральные (растворы, суспензии, сиропы, эмульсии, гели, порошки, гранулы, капсулы, таблетки).

2. Парентеральные:

2.1. Инъекции (растворы, суспензии, эмульсии):

Подкожные;

Внутримышечные;

Внутривенные.

2.2. Ректальные: суппозитории, мази, кремы, порошки, растворы.

2.3. Наружные: мази, кремы, пасты, лосьоны, гели, растворы, аэрозоли.

2.4. Дыхательные: аэрозоли (растворы, суспензии, эмульсии, порошки), ингаляции, газы.

2.5. Препараты для носа: растворы, ингаляции.

2.6. Лекарственные формы для глаз: растворы, мази, эмульсии.

2.7. Препараты для ушей: растворы, суспензии, мази, эмульсии.

2.8. Влагалищные: суппозитории, мази, кремы, растворы, аэрозоли, пены, таблетки, капсулы.

Каждый из способов применения отличается путем прохождения лекарственного средства (ЛС) через защитные барьеры организма и определяется последовательностью стадий перехода лекарственного вещества (ЛВ) из лекарственной формы.

4.1. ВСАСЫВАНИЕ ДЕЙСТВУЮЩИХ ВЕЩЕСТВ

Всасывание - это процесс поступления действующего вещества (ДВ) из места введения в кровь. Всасывание ЛВ зависит от пути введения его в организм, вида лекарственной формы, физико-химических свойств ЛВ (растворимости в липидах или гидрофильности вещества), а также от интенсивности кровотока в месте введения.

ЛС, принятые перорально, подвергаются всасыванию, проходя через ряд физиологических барьеров. Рассмотрим подробно механизмы всасывания (поступления) ДВ лекарственных препаратов.

4.2. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В ОРГАНИЗМЕ; БИОЛОГИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ

Рассмотрим, каким путем достигается лечебный эффект. Действие ЛВ наступает после прохождения следующих стадий:

1. Высвобождение ЛВ из лекарственной формы (таблетки, суппозитория, мази и др.).

2. Переход ЛВ в биологическую жидкость и его всасывание (рис.

4.1, 4.2).

3. Распределение ЛВ между кровью, межклеточной жидкостью и клетками тканей.

4. Поступление молекул ЛВ в целевой орган (клетку) и связывание с белком-мишенью.

Организм человека является совершенным устройством, позволяющим защитить себя от повреждения чужеродными веществами. Природа предусмотрела 3 барьера, ограничивающих поступление химических веществ:

1. Селективная проницаемость стенок желудочно-кишечного тракта.

2. Разрушение чужеродных молекул гепатоцитами печени.

3. Селективная проницаемость гистогематической системы.

Рис. 4.1. Схема поступления лекарственных средств из желудочно-кишечного тракта в системный кровоток:

1 - печень; 2 - желудок; 3 - печеночная артерия; 4 - желчный пузырь; 5 - поджелудочная железа; 6 - почка; 7 - ствол портальной вены; 8 - кишечник

Рис. 4.2. Первый барьер всасывания вещества - кишечник. Структура кишечника:

1 - железы; 2 - кровеносные сосуды; 3 - железы в субмукозе; 4 - стенка мукозы; 5 - эпителий; 6 - наружный слой эпителия; 7 - мукозная мембрана; 8 - ворсинки; 9 - кишечник; 10 - субмукоза; 11 - тонкий кишечник; 12 - двенадцатиперстная кишка; 13 - поперечная кишка; 14 - тощая кишка; 15 - нисходящая кишка; 16 - прямая кишка; 17 - анус; 18 - серозный слой; 19-21 - мышечные волокна

ЛС при пероральном приеме сначала поступает в желудок, где находится в течение около 1 ч в среде желудочного сока при рН около 2-3. Это приводит к разрушению кислотонеустойчивых лекарственных средств. Затем вещества попадают в кишечник.

Слизистая оболочка кишечника имеет бархатистую поверхность, образованную мельчайшими выростами - кишечными ворсинками, длина которых составляет ~0,2-1,2 мм. Наличие складок и мно- гочисленных (~4-5 млн) ворсинок на их поверхности обусловливает громадную площадь поверхности слизистой оболочки тонкой кишки. Это способствует эффективному пристеночному (мембранному) всасыванию ЛВ. Поверхность ворсинок образована одним слоем клеток эпителия тонкой кишки. Ворсинки имеют хорошо раз- витую сеть кровеносных и лимфатических сосудов. В кровеносные и

лимфатические сосуды ворсинки всасываются ЛВ и затем поступают в портальную вену (рис. 4.3). Барьером на пути лекарств в кишечнике является селективное всасывание и разрушение части веществ пище- варительными ферментами.

Затем через воротную вену ЛВ попадает в печень (см. рис. 4.3). Печень - это самый большой внутренний орган, выполняющий в организме жизненно важные функции. Печень участвует в метаболизме всех питательных веществ, пищеварении, синтезе и резервировании ряда необходимых организму веществ, расщеплении, детоксикации и экскреции ненужных или вредных для организма субстанций, кроветворении и осуществлении ряда других функций.

В ворота печени входят собственная печеночная артерия и воротная вена. Воротная вена несет венозную кровь от желудка, тон-

Рис. 4.3. Второй защитный барьер прохождения лекарственного средства - печень:

А - схематическая диаграмма печеночной дольки; Б - поперечный разрез печеночной доли; 1 - желчный проток; 2 - портальная (воротная) вена; 3 - артерия; 4 - купферовские клетки; 5 - канальцы; 6 - центральная вена; 7 - клетки печени; 8 - синусоиды

кой кишки и толстой кишки, поджелудочной железы и селезенки. Собственная печеночная артерия несет артериальную кровь. В печени артерия и воротная вена разветвляются до междольковых артерий и междольковых вен. Они располагаются между дольками печени (гепатоциты) вместе с желчными междольковыми проточками. Гепатоциты по форме напоминают многогранник диаметром ~10- 30 мкм. На поверхности мембраны гепатоцита имеется множество микроворсинок. Здесь происходит фильтрация и очистка крови от неблагоприятных факторов и лекарственных веществ, которые выводятся в состав желчи. Именно ферментные системы гепатоцита разрушают и выводят из крови большинство лекарственных веществ (см. рис. 4.3.)

За сутки гепатоцитами печени непрерывно образуется 1000- 1800 мл желчи (15 мл на 1 кг массы тела). Это печеночная желчь, кото- рая выводится в полость двенадцатиперстной кишки. Как продукт экскреции желчь является субстратом, в составе которого из организма выводятся конечные продукты метаболизма, в частности желчные кислоты, холестерол и желчные пигменты. Кроме эндогенных веществ, желчь может содержать и экзогенные вещества. С желчью из организма удаляются многие ЛВ, токсины и избыток некоторых веществ (медь, цинк, ртуть и др.).

Прохождение веществ через печень сопровождается многочисленными биохимическими реакциями. Оставшиеся вещества поступают в нижнюю полую вену, затем в правое предсердие и, как следствие, в системный кровоток. Если ЛС снова попадает в печень, то происходит дополнительное его разрушение.

Остаток лЛВ поступает в кровеносные сосуды (системный кровоток).

Попадая в системный кровоток, ЛС начинает распределяться по различным органам и тканям организма. Естественно, что в его распределении в организме бoльшoе значение имeeт интенсивность кровоснабжения органов и тканей.

При поступлении в кровяное русло ЛС прежде всего достигают богато васкуляризованные (хорошо кровоснабжаемых) органы - сердце, мозг, легкие, печень, почки, а затем уже происходит их перераспределение по так называемой вoднoй фазе организма, в том числе и по тканям с относительно замедленным кровотоком - скелетной мускулатуре, подкожной клетчатке, костной ткани и т.д.

В дальнейшем распределение лекарственных средств в организме обусловлено, с oднoй стороны, их липофильностью (способностью растворяться в жирах), а с другой стороны, сродством тех или иных лекарственных средств к определенным тканям и(или) органам. Однако действие ЛВ на тот или иной орган или ткань определяется главным образом не его концентрацией, а чувствительностью к ним этих образований. Сродство ЛВ к биологическим субстратам и определяет специфичность их действия.

Доказано, что подавляющее большинство ЛС распределяется в организме неравномерно. Это во многом обусловлено тем, что для того чтобы достичь клеток-мишеней, ЛС должно покинуть сосудистое русло, преодолев гистогематический барьер (от греч. histos - ткань, haima - кровь), т.е. барьер между кровью и клеткамимишенями.

В настоящее время выделяют несколько гистогематических барьеров - собственно гистогематический барьер - барьер между кровью и внеклеточной жидкостью; гематоэнцефалический барьер - барьер между кровью и тканями мозга; плацентарный барьер - барьер между кровью матери и организмом плода; офтальмический барьер - барьер между кровью и тканями и жидкостями глаза и т.д.

Наиболее просто устроен барьер между кровью и внеклеточной жидкостью, т.е. собственно гистогематический барьер. В качестве гистогематического барьера выступают стенки капилляра, кoтopые разграничивают плазму крови (примерно 3,5 л) и межклеточную (интерстициальную) жидкость (примерно 10,5 л).

Стенка капилляров представляет собой липидопористую мембрану, пронизанную порами. В артериальном отделе капилляров давление крови превосходит осмотическое. Именно в этом отделе капилляров происходит выход в ткани водорастворимых веществ, находящихся в плазме крови, в том числе и ЛС. В венозном отделе капилляров давление меньше, чем осмотическое давление интерстициальной жидкости, что и обусловливает переход в обратном направлении (внеклеточная жидкость - кровь) воды, электролитов, ЛС, т.е. венозный отдел капилляров осуществляет выведение веществ в венозную кровь.

Через липидный бислой стенки капилляров лeгко проходят вce жирорастворимые ЛС, тогда как водорастворимые ЛС преодолевают гистогематический барьер через поры, пронизывающие стенку капилляров.

В отличие от гистогематического барьера гематоэнцефалический барьер (рис. 4.4) - барьер между кровью и тканями мозга - практически не проходим для водорастворимых ЛС, что обусловлено особенностями его структурно-функционального строения.

Капилляры мозга по своему строению принципиально отличаются от капилляров, локализованных в дpyгих областях организма, отсутствием в их стенке каналов (пор), обусловливающих про- хождение через стенку капилляров водорастворимых соединений. Эндотелиальные клетки, образующие капилляры мозга, соединены между собой плотными контактами, кoтopые не позволяют водорастворимым веществам перемещаться из крови в ткани мозга и обратно. Помимо этого, наружную поверхность капилляров мозга охва- тывают отростки астроцитов (астроциты - разновидность клеток нервной системы, имеющая звездчатую форму с многочисленными отростками, расширенными на концах). Астроциты выполняют роль опорной структуры в нервной ткани. Полагают, что эти отростки не составляют механические препятствия для проникновения в мозг

Рис. 4.4. Схема поступления лекарственных средств из сосудов в межклеточное пространство. Гематоэнцефалический барьер:

А - контролируемое прохождение ионов и молекул через барьер эндотелиальной оболочки мембраны эндотелия сосудов; Б - нейроцеллюлярный контроль тонуса мышечной оболочки в отношении проницаемости по ионам и молекулам лекарственных веществ; 1 - клетки эндотелия; 2 - ионы и молекулы; 3 - эндотелиальная оболочка; 4 - фиброзная оболочка и астроциты; 5 - мышечная оболочка

водорастворимых ЛС, однако выделяемые астроцитами вещества повышают плотность контактов между эндотелиальными клетками капилляров мозга.

Липофильные, т.е. жирорастворимые, вещества в отличие от водорастворимых легко проникают через гематоэнцефалический барь- ер посредством простой диффузии. В результате ЛВ проникают в межклеточное пространство, а затем, преодолев барьер клеточной мембраны посредством диффузии или активного транспорта, непосредственно в клетку.

В клетках ЛС накапливается в местах расположения определенных ферментов, реагирует с ключевыми молекулами (рис. 4.5), изменяя их структуру, влияя на биохимические процессы. Например, молекула лизиноприла, присоеденяясь к ангиотензинпревращающему ферменту, изменяет его конформацию, что впоследствии приводит к снижению артериального давления.

Рис. 4.5. Схема взаимодействия вещества (лизиноприл) с молекулой-мишенью (ангиотензинпревращающий фермент) Lisinopril (Prinivil, Zestril) bound to ... (Natesh et. al. // Nature. - 2003. - Vol. 421. - P. 551-554)

Таким образом, действие ЛВ на организм является чрезвычайно сложным процессом, эффективность которого зависит от множества факторов, начиная от структуры молекулы вещества и заканчивая видом и технологией изготовления лекарственной формы.

4.3. БИОДОСТУПНОСТЬ

Биодоступность отражает количество неизмененного ДВ, достигающего системного кровотока (степень всасывания) относительно исходной дозы лекарственного средства. Определяют путем срав- нительного изучения динамики концентраций ЛВ в плазме крови и(или) в моче после приема исследуемой и стандартной лекарственной формы.

При внутривенном введении биодоступность различных ЛВ оказывается максимальной, т.е. равной 100%. При любых других путях введения она никогда не достигает максимума, поскольку полнота и скорость всасывания зависят от многих факторов биологического и фармацевтического характера.

К биологическим факторам относят индивидуальные особенности организма больного (пол, возраст, масса тела), состояние систем всасывания (в зависимости от места введения), особенности распределения, биотрансформации и экскреции ЛВ.

Из фармацевтических факторов основное значение имеют химические и физико-химические свойства ЛВ, лекарственная форма, в которой оно назначается, природа используемых для изготовления лекарственной формы вспомогательных веществ, особенности технологии производства лекарственной формы и др.

Поступление ЛВ в системный кровоток происходит путем освобождения его из лекарственной формы и последующего всасывания через биологические мембраны (см. рис. 4.1). Высвобождение ЛВ определяется скоростью дезинтеграции лекарственной формы и временем растворения вещества в биологических жидкостях.

Как правило, между скоростью растворения ЛВ в биологических жидкостях и его биодоступностью имеется линейная зависимость. Наиболее объективные данные дает метод прямого измерения концентраций лекарственного вещества в плазме крови и(или) в моче. Например, абсолютную биодоступность можно определить, сравнивая концентрации какого-либо ЛВ в плазме после внутривенного введения его раствора и после введения другим путем. Биодоступность

можно также определить, сопоставляя концентрации ЛВ, вводимого одним и тем же путем в разных лекарственных формах, одна из которых является эталонной.

Оценка биодоступности является одним из важных этапов в процессе разработки и при внедрении новых ЛС и препаратов.

На биодоступность ЛС влияют следующие факторы:

- путь введения препарата (энтеральный, парентеральный);

- особенности организма больного;

- биофармацевтические факторы (структура ЛВ, состав лекарственной формы, особенности технологии производства).

Динамика изменения концентрации любого ЛВ характеризуется примерно одинаковой зависимостью (рис. 4.6).

Рис. 4.6. Динамика концентрации лекарственного вещества в сыворотке крови

4.4. ВИДЫ БИОДОСТУПНОСТИ

Абсолютная биодоступность (F) применяется для оценки общего количества ЛВ, поступившего из данного лекарственного препарата в кровь больного, по сравнению с раствором того же вещества, введенного внутривенно.

Относительную биодоступность измеряют в сравнении с эталонным препаратом при одном и том же пути введения ЛС. Относительную биодоступность используют для сравнения различных серий препаратов, для ЛС при изменении технологии про- изводства, для препаратов, выпущенных различными производителями, для разных лекарственных форм.

Относительную биодоступность (RF) вычисляют по формуле:

4.5. БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ

Эквивалентность - общий термин естествознания, обозначающий соответствие одних и тех же параметров одних объектов другим изучаемым объектам, нормам и правилам. В фармации приняты 3 вида эквивалентности: химическая, терапевтическая и биологическая. Соответствующая эквивалентность обозначает равенство, в пределах допустимых отклонений, химического состава, терапевтического действия и биологических свойств лекарственных средств и препаратов, их содержащих.

Оценка биологической эквивалентности (фармакокинетической эквивалентности) ЛС проводится по методическим указаниям, утвержденным МЗ РФ 10.08.2004 г. Данный показатель является основным видом медико-биологического контроля воспроизведенных (генерических) ЛС, не отличающихся лекарственной формой и содержанием ДВ от соответствующих лекарственных средств. Исследования биоэквивалентности позволяют сделать обоснованные заключения о качестве сравниваемых препаратов по относительно

меньшему объему первичной информации и в более сжатые сроки, чем при проведении клинических исследований.

Два лекарственных препарата являются биоэквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность ЛС по следующим критериям:

Статистически одинаковые площади под концентрационной кривой (рис. 4.7);

Геометрические характеристики кривой «концентрация действующего вещества - время», в том числе: максимальная концентрация (см. рис. 4.7), время достижения максимальной кон- центрации (см. рис. 4.7).

Дополнительно динамику биодоступности оценивают по:

Максимальной, минимальной, средней, текущей концентрации действующего вещества: С пах; C min ; Css; Ct;

Времени:

Достижения максимальной концентрации действующего ве- щества

Полувыведения ЛС Xs;

Периода, в течение которого концентрация ЛС превышает среднюю концентрацию Xss;

Рис. 4.7. Динамика концентрации вещества из лекарственных форм в плазме крови:

С тах - максимальная концентрация; t max - время достижения максимальной концентрации; AUC - площадь под кривой «концентрация - время»

. периода, в течение которого концентрация ЛС превышает 75% от С тах.

На рис. 4.8 2 кривые изображают кинетику концентрации в крови одного и того же ЛВ, введенного в разных лекарственных формах (1 и 2). Горизонтальной линией отмечена минимальная эффективная концентрация, при которой данное вещество оказывает терапевтическое действие (например, 4 мкг/ мл). При этом очевидно, что при применении лекарственной формы (2) ЛВ хотя и полностью всасывается, но не достигает терапевтической концентрации и, следовательно, не оказывает терапевтического действия.

Рис. 4.8. Динамика концентрации в крови одного и того же лекарственного вещества, введенного в разных лекарственных формах:

МЭК - минимальная эффективная концентрация, при которой данное вещество оказывает терапевтическое действие; 1 - лекарственная форма А; 2 - лекарственная форма Б

Лекарственная форма 1 оказывает терапевтическое действие, так как превышает пороговую концентрацию МЭК.

На рис. 4.9. 2 кривые имеют разную форму, разные пики и неодинаковое время достижения максимальной концентрации, но площади под этими кривыми одинаковы, и, следовательно, обе лекарственные формы обеспечивают поступление в кровь одинакового количества ЛС.

При использовании лекарственной формы 1 концентрация ЛВ превышает минимальную токсическую и, следовательно, оказывает

Рис. 4.9. Кинетика лекарственного вещества, имеющего минимальную эффективную концентрацию (МЭК) 6 мкг/мл и минимальную токсическую концентрацию (МТК) 8 мг:

Площади под кривыми AUC A = 334,4 (мкг/мл) ? ч; AUC B = 334,2 (мкг/мл) ? ч; 1 - лекарственная форма А; 2 - лекарственная форма Б

токсическое действие. При применении лекарственной формы 2 ЛВ содержится в крови в терапевтической концентрации, но не достигает токсической концентрации и не оказывает повреждающего действия на организм больного.

На рис. 4.9 видно, что максимальная концентрация вещества при использовании лекарственной формы 1 достигается через 1 ч, а лекарственной формы 2 - через 3 ч.

ЛВ является снотворным средством. Оно достигнет минимальной терапевтической концентрации и окажет снотворное дейст- вие при использовании лекарственной формы 1 через 1 ч, а лекарственной формы 2 - только через 3 ч. С другой стороны, действие снотворного вещества при использовании первой лекарственной формы продолжается 5,5 ч, а второй - 8 ч. Следовательно, в связи с особенностями фармакокинетики одного и того же снотворного средства, приготовленного в разных лекарственных формах, различаются показания к их применению. Лекарственная форма 1 более пригодна при нарушениях засыпания, а лекарственная форма 2 - при снижении продолжи- тельности сна.

4.6. ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ НЕЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ

Терапевтическая неэквивалентность - различная лечебная эффективность лекарственных препаратов, полностью соответствующих требованиям ГФ, содержащих равные количества одного и того же ЛВ в одних и тех же лекарственных формах, но отличающихся методом изготовления или используемыми вспомогательными веществами.

4.7. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

Биофармация в современной технологии лекарственных форм является научной основой поиска, создания и исследования высокоэффективных лекарственных препаратов. Она изучает зависимость действия лекарственных препаратов от фармацевтических факторов, влияющих на терапевтическую эффективность. В специальной литературе термин «фармацевтические факторы» получил распространение в последние 3 десятилетия прежде всего в связи с клиническим подтверждением экспериментальных данных о существовании зависимости между эффективностью лекарственных препаратов и методами их получения.

В настоящее время рассматриваются следующие фармацевтические факторы, влияющие на терапевтическую эффективность ЛС:

Вид лекарственной формы и пути ее введения;

Вспомогательные вещества, их природа, физическое состояние, количество;

Химическая природа лекарственного вещества (соль, кислота, основание, количество гетероциклов, эфирные связи, комплексные соединения и т.д.);

Физическое состояние ЛВ (размер частиц, форма кристаллов, наличие или отсутствие заряда на поверхности частиц и др.);

Фармацевтическая технология и субмодальные факторы.

4.7.1. Вид лекарственной формы

Этот фактор является решающим при назначении лекарственного препарата врачом и выборе лекарственной формы препарата безрецептурного отпуска при консультации провизором. Например, в фармации применяют дротаверина гидрохлорид в виде таблеток и инъекционных растворов. В том случае когда

требуется мгновенное действие ЛВ, более рационально использовать дротаверина гидрохлорид в виде раствора для инъекций. Наоборот, применение дротаверина, используемого при лечении мигрени, целесообразно в виде таблеток. Таким образом, правильный выбор лекарственной формы - необходимое условие обеспечения оптимального действия ЛВ.

4.7.2. Влияние вспомогательных веществ, их природа, физическое состояние, количество

Вспомогательные вещества не только определяют вид и характеристики лекарственной формы, но и определяют интенсивность высвобождения ЛС из соответствующей лекарственной формы, а также динамику поступления ЛС в организм больного человека.

Пример влияния вспомогательных веществ (ПАВ) на эффективность лекарственных форм (суппозитории стрептомицина сульфата) представлен ниже (рис. 4.10).

Стрептомицина сульфат ограниченно всасывается при ректальном введении суппозиториев, изготовленных на масле какао, - не более 10 мкг/мл сыворотки крови (см. рис. 4.10, кривая 1).

Добавление поверхностно-активных веществ (наилучший эффект обеспечивает твин-80 (кривая 5) позволяет создать в крови кроликов

Рис. 4.10. Уровень стрептомицина сульфата в крови кроликов после введения его в виде суппозиториев с различными ПАВ:

1 - без ПАВ (контроль); 2 - с сорбитанолеатом; 3 - с натрия лаурилсульфатом; 4 - с эмульсионным воском; 5 - с твином-80

терапевтические концентрации антибиотиков (выше 20 мкг/мл) и в течение 4 ч обеспечить противотуберкулезное действие.

Особое значение для научного понимания роли вспомогательных веществ имеет изучение их взаимодействия с ЛВ и другими компонентами лекарственного препарата: образование водородных связей, соединения-включения, ван-дер-ваальсовые силы, ковалентные связи (свободнорадикальные взаимодействия, реакции, связанные с переносом элементарных частиц). Однако независимо от природы связи в подавляющем большинстве случаев конечным результатом в системе «лекарственное вещество - вспомогательное вещество» являются реакции комплексообразования и адсорбции. Это может быть обнаружено только с помощью специальных исследований. Образующиеся комплексы могут быть весьма прочными или, наоборот, легко распадаться, характеризоваться высокой поверхностной активностью, могут усиливать или ослаблять основную фармакологическую реакцию ЛВ.

Другим наглядным примером является использование твина-80 в качестве растворителя неполярных (нерастворимых в воде) веществ, например бета-каротина. Сплавление последнего с твином приво- дит к получению раствора, который может растворяться в воде, т.е. удается растворить в воде практически нерастворимые вещества в достаточно высоких концентрациях.

Таким образом, правильный выбор вспомогательных веществ позволяет снизить концентрацию ЛВ при сохранении терапевтического эффекта.

4.7.3. Химическая природа лекарственного вещества

Обычно химическая природа ЛВ, так же как и лекарственная форма, регламентируется прописью рецепта, где врач указывает ЛВ (соль, кислоту и т.д.) и форму.

Провизор-технолог в своей практической деятельности обязательно должен анализировать влияние химической формы вещества (соль, кислота, основание, количество гетероциклов, эфирные связи, комплексные соединения и т.д.) на возможность взаимодействия лекарственных и вспомогательных веществ, а также с факторами окружающей среды.

Например, соли всегда лучше растворяются в полярных растворителях, более устойчивы при хранении, чем основания. Вещества с большим количеством ненасыщенных двойных связей легко окисля-

ются кислородом воздуха. Таким образом, при изготовлении лекарственных препаратов обязательно учитывают химическую природу ЛВ, ее влияние на совместимость и стабильность.

4.7.4. Физическое состояние лекарственного вещества (размер частиц, форма кристаллов, наличие

или отсутствие заряда на поверхности частиц и др.)

Вопросам измельчения в фармацевтической технологии придается особое значение. Известно, что с уменьшением размера частиц резко увеличивается поверхностная энергия измельчаемого ЛВ. При тонком измельчении ЛВ лучше растворяются, быстрее и полнее участвуют в химических реакциях и т.д. Измельчение может существенным образом влиять на терапевтическую активность ЛВ вследствие изменения процессов их всасывания. Это происходит при растворении ЛВ, скорость которого прямо пропорциональна площади поверхности и обратно пропорциональна величине частиц вещества. Например, при уменьшении размера частиц ацетилсалициловой кислоты до микронизированных увеличивалось приблизительно в 2 раза ее анальгетическое, жаропонижающее и противовоспалительное действие.

Одновременно провизор-технолог должен учитывать, что чрезмерное измельчение приводит к разрушению и снижению стабильности ЛВ. В частности, измельчение ацетилсалициловой кислоты до размера частиц менее 1 мкм приводит к росту содержания салициловой кислоты выше пределов, допустимых в фармакопее. Кроме того, порошки чрезмерно измельченных субстанций утрачивают свойство сыпучести, что недопустимо по требованиям ГФ.

4.7.5. Фармацевтическая технология и субмодальные факторы

Интенсивность технологических процессов при производстве лекарственных препаратов может существенно влиять на эффектив- ность и стабильность, изменяя их в лучшую или худшую сторону. Особенно важными в этом отношении являются стадии растворения и фильтрования, плавления, смешивания и другие, при которых происходит изменение агрегатного состояния лекарственного и вспомогательного веществ, интенсификация и рост числа кон- тактов между ними. Даже кажущаяся на первый взгляд маловажной

такая операция, как порядок смешивания растворов, может определять эффективность и безопасность лекарственного препарата. Например, добавление водных растворов к спиртовым настойкам, а не наоборот, как принято в фармации, приводит к выпадению осадков лекарственных веществ, нарушая однородность дозирования.

Важную роль в эффективности медикаментозного лечения играют удобство приема, внешний вид лекарственной формы, органо- лептические свойства, называемые в литературе субмодальными факторами.

В 1990-е годы в США проводилось исследование, в котором все больные получали лактозное плацебо различной формы, массы и цвета. Несмотря на то что все таблетки не содержали ЛВ, больные статистически достоверно указали на наличие положительного эффекта таблеток треугольной формы, большого размера, синего цвета, с глянцевой и однородной поверхностью. Этот пример наглядно показывает, что изготовленные в аптеке препараты должны быть аккуратно оформлены, иметь красивый внешний вид, да и сам провизор, их отпустивший, должен хорошо выглядеть (элегантная одежда, коротко остриженные ногти, минимум косметики, приветливое выражение лица).

Таким образом, при разработке состава и технологии любого лекарственного препарата особое внимание следует уделять фармацевтическим факторам, от которых в значительной степени зависят их эффективность, безопасность и стабильность при хранении.

Контрольные вопросы

1. Какова роль биофармации в разработке терапевтически эффективных лекарственных препаратов?

2. Какова зависимость между фармацевтическими факторами и эффективностью лекарственных форм?

3. Как влияет размер частиц лекарственных веществ на кинетику их высвобождения?

4. Какова взаимосвязь между эффективностью действия лекарственных препаратов и физическим состоянием лекарственных веществ?

5. От каких условий зависит оптимальное измельчение лекарственных веществ?

6. Каково влияние вспомогательных веществ на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов?

7. Какова взаимосвязь факторов, от которых зависит рациональный выбор основ для мазей и суппозиториев, и максимальное высвобождение лекарственных веществ?

8. Какие факторы с точки зрения биофармации обеспечивают в аптечной практике рациональную технологию лекарственных препаратов?

Тесты

1. Биофармация решает вопрос:

1. Как получить эффективный и безопасный лекарственный препарат?

2. Как получить стабильный при производстве, хранении и применении лекарственный препарат?

3. Как получить соответствующий требованиям контрольно-разрешительной системы Минздрава РФ лекарственный препарат?

2. Биодоступность отражает:

1. Количество неизмененного действующего вещества, достигающего системного кровотока (степень всасывания) относительно исходной дозы лекарственного средства.

2. Количество действующего вещества, достигающего системного кровотока.

3. Количество неизмененного действующего вещества, достигающего системного кровотока (степень всасывания) относительно его метаболитов.

3. Биодоступность определяют:

1. Путем изучения динамики концентрации лекарственного вещества в плазме крови и(или) в моче после приема исследуемой лекарственной формы.

2. Путем сравнительного изучения динамики концентраций лекарственного вещества в плазме крови и/или в моче после приема исследуемой и стандартной лекарственной формы.

3. Путем сравнительного изучения динамики концентраций лекарственного вещества в плазме крови и в моче.

4. При внутривенном введении биодоступность оказывается равной:

1. 0%.

2. 30%.

3. 50%.

4. 100%.

5. На биодоступность влияют следующие факторы:

1. Путь введения препарата.

2. Особенности организма больного.

3. Способ получения лекарственного вещества.

4. Биофармацевтические факторы.

6. Относительная биодоступность:

1. Измеряется в сравнении с эталонным препаратом при различных способах введения лекарственных средств.

2. Измеряется в сравнении с эталонным препаратом при одном и том же пути введения лекарственных средств.

3. Используется для сравнения различных серий препаратов при изменении технологии производства.

4. Используется для сравнения препаратов, выпущенных различными производителями.

7. Терапевтическая неэквивалентность - различная лечебная эффективность лекарственных препаратов, полностью соответствующих требованиям Государственной фармакопеи, содержащих равные количества одного и того же лекарственного вещества в одних и тех же лекарственных формах, но отличающихся:

1. Методом изготовления.

2. Фирмой-производителем.

3. Используемыми вспомогательными веществами.

8. Фармацевтические факторы, влияющие на терапевтическую эффективность лекарственных средств:

1. Вид лекарственной формы и пути ее введения.

2. Вспомогательные вещества, их природа, физическое состояние, количество.

3. Химическая природа лекарственного вещества.

4. Физическое состояние лекарственного вещества.

5. Фармацевтическая технология и субмодальные факторы.

Для оказания терапевтического эффекта лекарственное вещество должно быть доставлено в те органы или ткани, в которых осуществляется его специфическое действие (в биофазу). При внутрисосудистом введении лекарство сразу и полностью попадает в кровеносное русло. При других путях введения (перорально, в/м, п/к и т. д.) прежде чем попасть в кровоток, лекарственное вещество должно пройти ряд биологических мембран клеток (слизистой желудка, клеток печени, мышц и т. д.) и только тогда какая-то часть его попадет в системный кровоток. Эффект препарата во многом зависит от того, какая часть от введенной дозы лекарственного средства попадает в системный кровоток. Этот показатель характеризует биологическую доступность средства (F). Таким образом, посуществу, биодоступность лекарства отражает концентрацию его у рецепторов, то есть в крови и тканях организма после всасывания. Естественно, что биодоступность одного и того же средства будет разная у каждого больного. Очевидно, что при внутивенном введении лекарства биодоступность его равна приблизительно 100%, а при других путях введения биодоступность почти никогда не достигает 100%.

Различают АБСОЛЮТНУЮ И ОТНОСИТЕЛЬНУЮ БИОДОСТУПНОСТЬ . Абсолютная биодоступность - это доля поглощенного препарата при внесосудистом введении по отношению к его количеству после в/венного введения.

Важным показателем является ОТНОСИТЕЛЬНАЯ БИОДОСТУПНОСТЬ, которая определяет относительную степень всасывания лекарственного вещества из испытуемого препарата и из препаратов сравнения. Другими словами, относительная биодоступность определяется для различных серий препаратов, для лекарственных средств при измене

нии технологии производства, для препаратов, выпущенных различными производителями, для различных лекарственных форм. Для определения относительной биодоступности могут использоваться данные об уровне содержания лекарственного вещества в крови или же его экскреции с мочой после одноразового или многократного введения. Этот термин важен при сравнении 2-х препаратов между собой.

Сравнительная биодоступность одних и тех же препаратов, сделанных разными фирмами (пример: кокарбоксиназа польского поисхождения и сделанная в г. Днепропетровске), определяется путем сопоставления химической, биологической и терапевтической эквивалентностей.

ХИМИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ - это совпадение у препаратов не только химической формулы лекарств, но и совпадение изомерии, пространственной конфигурации атомов в молекуле лекарственного вещества.

БИОЛОГИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ означает одинаковоую, равную концентрацию действующего вещества в крови при приеме препарата разных фирм.

Наконец, ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ подразумевает одинаковый, равноценный терапевтический эффект.

Если перечисленные 3 характеристики совпадают, говорят, что лекарственные препараты обладают равной биодоступностью (биодоступны). В настоящее время имеется много примеров того, что аналогичные препараты биологически неэквивалентны вследствие различий в биодоступности. Практикующий врач должен помнить об этом, особенно при переводе больного с одного препарата на аналогичный препарат другой фирмы.

Безусловно, что на все эти вопросы может дать ответ только новая наука - а именно КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ. Это самостоятельная наука со своим предметом и задачами исследования. Почему она выделилась в самостоятельный предмет? Прежде всего потому, что, как оказалось, не все можно изучать в эксперименте на животных. Например, психические процессы, которые в высшей степени свойственны лишь человеку.

Бурное развитие фармацевтической промышленности привело к созданию огромного количества лекарственных средств. Появилась лавина препаратов, создавших своеобразные лекарственные джунгли. Сложившаяся ситуация весьма затрудняет выбор нужного средства даже в одной группе лекарственных препаратов, мешает врачу сориентироваться на оптимальное для конкретного больного средство. На все эти вопросы помогает ответить клиническая фармакология.

В качестве примера можно привести возможности выбора препарата при коллагенозах (болезни соединительной ткани, ревматоидный артрит, ревматизм, системная красная волчанка и т. д.). С одной стороны - ацетилсалициловая кислота (аспирин), но вместе с тем, имеются другие современные ненаркотические анальгетики, обладающие, по сравнению с аспирином, рядом преимуществ: напроксен, пироксикам и т. д.

Что лучше, какой препарат данному больному будет более адекватен, какой дает наиболее выраженный терапевтический эффект? На эти вопросы и помогает ответить клиническая фармакология.

Основными задачами клинического фармаколога являются:

1) Выбор лекарственных средств для лечения конкретного больного.

2) Определение наиболее подходящих для него лекарственных форм и режима их применения.

3) Выбор пути введения препарата.

4) Мониторное наблюдение за действием препарата.

Для этой цели ставят датчики, дающие постоянную картину концентрации препарата в крови на мониторе. Изучаются все другие аспекты фармакокинетики.

5) Изучение нежелательных реакций и побочных эффектов на лекарства, их устранение, а также изучение последствий взаимодействия лекарств у данного больного.

6) Передача накопленных знаний путем обучения.

7) Организация лабораторных и информационных служб, а также консультации по планированию исследований (ВОЗ, 1971).

ФАРМАКОДИНАМИКА (ФД) - это раздел фармакологии, изучающий

1) механизмы действия (то есть сущность процессов взаимодействия с тканевыми, клеточными или субклеточными рецепторами - специфическими или неспецифическими)1.

2) фармакологические эффекты (то есть содержание и изменения вли яния препарата в зависимости от возраста, пола больного, характера и течения заболевания, сопутствующей патологии), а также 3) локализацию действия лекарств. Более коротко ФД можно определить как раздел фармакологии, изучающий действие лекарственных средств на организм.

Обычно механизм действия лекарственного средства изучается в экспериментах на животных, так как почти всегда они одинаковы у животных и человека. Знание механизма действия лекарственного средства позволяет врачу осмысленно выбрать необходимый препарат для лечения.

Механизмов действия лекарственных средств много, но все их условно можно свести в 2 группы.

Первая группа механизмов связана с теми случаями, когда лекарства действуют на специфицеские рецепторы, - то есть это РЕЦЕПТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ.

Вторая группа механизмов связана с лекарствами, которые в силу своих физико-химических свойств действуют не через рецепторы. Здесь прежде всего можно указать действие лекарственных средств на специфические ферменты их физико-химическое воздействие на мембраны клеток и прямое химическое взаимодействие с веществами клеток.

В качестве примера нерецепторных механизмов можно привести

случай со средствами для наркоза, скажем с фторотаном. Он является отличным растворителем жиров, поэтому прежде всего действует на мембраны нервных клеток, вызывая фармакологический эффект - наркоз.

Разберем основные, чаще всего встречающиеся рецепторыне механизмы действия лекарственных средств.

Рецепторы в фармакологическом плане представляют собой функциональные биохимические макромолекулярные мембранные структуры, избирательно чувствительные к действию определенных химических соединений, а в нашем случае к действию лекарственных средств. Исследования последних лет показали, что фармакологические рецепторы представляют собой белки или ферменты (G-белки - одиночная пептидная цепь из 7 доменов) - в этом их принципиальное отличие от морфологических рецепторов.

Избирательная чувствительность лекарства к рецептору означает тот факт, что лекарственное вещество может, во-первых, связываться с рецептором, то есть обладает аффинитетом или сродством к нему. Другими словами, сродство или аффинитет означает способность лекарственного вещества к связи с рецептором.

Сродство или аффинитет отражает кинетические константы, связывающие лекарственное вещество, рецептор и реакцию на молекулярном уровне. Взаимодействие лекарственных веществ с рецептором приводит к возникновению ряда биохимических и физиологических изменений в организме, которые выражаются в том или ином эффекте.

Второй характеристикой лекарственного вещества является способность его вызывать фармакологический ответ, эффект после взаимодействия с рецептором. Эта способность обозначается как внутренняя активность лекарственного средства или его эффективность. До определенной степени биологическая реакция регулируется путем изменения числа рецепторов и их чувствительности.

В процессе эволюции образовались рецепторы, чувствительные к разнообразным эндогенным регуляторам. Согласно рецепторной теории, механизм действия лекарственных средств заключается в изменении скорости функционирования специфических систем организма при воздействии естественных медиаторов или экзогенных веществ на рецепторы.

Лекарственные средства, действие которых связано с прямым возбуждением или повышением функциональных возможностей (способностей) рецепторов, называются АГОНИСТАМИ, а вещества, препятствующие действию специфических агонистов, - АНТАГОНИСТАМИ. Другими словами, если лекарственное вещество имеет обе характеристики (то есть и сродство и внутреннюю активность), то оно является агонистом. Поэтому, агонист - это вещество с высоким аффинитетом к рецептору и высокой внутренней активностью. Если же вещество имеет способность только связываться с рецептором (то есть обладает сродством), но при этом неспособно вызывать фармакологические эффекты, то оно вызывает блокаду рецептора и называется антагонистом.

Препараты, имеющие то же сродство к рецептору, что и агонист, или более слабое, но обладающие менее выраженной внутренней

активностью, называются частичными агонистами или агонистом-антагонистом. Эти препараты, используемые одновременно с агонистами, снижают действие последних вследствие их способности занимать рецептор.

Пример: атропин - имеет большую активность, чем ацетилхолин (эндогенный медиатор). Атропин провзаимодействует с рецепторами, но так как не имеет внутренней активности, физиологического эффекта не вызовет. Ввиду большего сродства к рецептору по сравнению с ацетилхолином, он будет препятствовать действию агониста, а именно ацетилхолина, а значит являться его антагонистом.

Лекарственные вещества могут действовать подобно или противоположно эндогенным медиаторам. Если лекарственное вещество действует подобно медиатору (ацетилхолину, норадреналину и др.), - такое вещество называется МИМЕТИК. Mim - корень "мим", пантомима, мимикрия. Отсюда холиномиметик, адреномиметик.

Лекарственное вещество, препятствующее взаимодействию медиатора с рецептором, называется блокатором (холиноблокатор, адреноблокатор, гистаминоблокатор и т. д.).

В литературе можно встретить термин "литик" (лизис - растворение, физический процесс). Термин довольно старый, однако иногда используется (холинолитик, адренолитик). Таким образом, термины "литик" и "блокатор" используют как синонимы.

В медицинской практике все более широкое применение находит одновременное назначение нескольких лекарственных средств. При этом они могут взаимодействовать друг с другом, изменяя выраженность и характер основного эффекта, его продолжительность или ослабляя побочные и токсические влияния. В этой связи специальный раздел фармакодинамики посвящен ВЗАИМОДЕЙСТВИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, которое классифицируют следующим образом. Выделяют ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ взаимодействие и ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ взаимодействие.

Фармацевтическое взаимодействие связано с фармацевтической несовместимостью лекарств в процессе их изготовления или хранения, а также при смешивании в одном шприце. При этом имевшаяся ранее фармакологическая активность у препаратов снижается или исчезает, а иногда появляются даже новые, токсические свойства.

Фармакологическое взаимодействие лекарств связано с изменениями их фармакокинетики, фармакодинамики или основано на химическом и физико-химическом взаимодействии в средах организма. При этом лекарственные препараты могут взаимодействовать друг с другом на любом этапе прохождения их через организм больного: при всасывании, в транспортной фазе, в процессе метаболизма, а также экскреции (фармакокинетическое взаимодействие).

Фармакодинамическое взаимодействие отражает изменение вызываемых каждым препаратом в отдельности процессов, связанных с реализацией эффекта. Иначе говоря, фармакодинамический тип взаимодействия основан на особенностях изменений механизмов и локализации действия используемых лекарственных средств, их основных эффектов. Если взаимодействие осуществляется на уровне рецепторов, то оно в основном касается агонистов и антагонистов различных типов рецепторов. При этом одно лекарственное вещество может усиливать или ослаблять действие другого. Если лекарственные вещества действуют в отношении эффекта однонаправленно - это препараты синергисты (син - вместе, эрго - работа). Таким образом, синергизм сопровождается усилением конечного эффекта. Как правило, эти лекарственные вещества действуют на одни и те же рецепторы. Выделяют 2 варианта синергизма:

1) Эффекты совпадают по принципу простой суммы. Суммированный (или аддитивный, - лат. - additio - прибавление). Эффект наблюдается при простом сложении эффектов каждого из компонентов. Например, так взаимодействуют средства для наркоза (закись азота + фторотан). Аналогичен вариант аддитивного эффекта при одновременном использовании аспирина и анальгина. Зачем это надо знать? Если аспирин больной вынужден принимать длительное время, то нужно учесть, что Аспирин действует ульцерогенно, то есть вызывает изъязвления слизистой оболочки ЖКТ, а Анальгин обладает таким нежелательным эффектом как угнетение кроветворения. Учитывая аддитивный анальгетический эффект, можно без существнного риска его возникновения снизить, существенно уменьшить дозировки обоих средств, принимаемых больным.

2) Второй вариант синергизма - потенцирование или усиление эффекта. Данный вариант возникает тогда, когда при введении двух веществ общий эффект превышает сумму эффектов обоих средств. В качестве примера можно привести взаимодействие нейролептиков (аминазин) и средств для наркоза, взаимодействие антибиотиков и противомикробных сульфониламидов.

Иногда выделяют третий (3) вариант синергизма, - сенситизацию. Сенситизация - когда один препарат в минимальной дозе усиливает действие другого в их комбинации (применение малых доз инсулина в сочетании с KCl увеличивает уровень проникновения калия в клетки).

Кроме синергизма существует явление антагонизма. Способность одного вещества в той или иной степени уменьшать эффект другого называют АНТАГОНИЗМОМ, то есть в данном случае одно лекарственное средство препятствует действию другого.

Выделяют физический, химический и физиологический антагонизм. Данный вид взаимодействия чаще всего используется при передозировке или остром отравлении лекарственными средствами. Примером ФИЗИЧЕСКОГО антагонизма может быть указана способность адсорбирующих средств затруднять всасывание веществ из пищеварительного тракта (активированный уголь, адсорбирующий на своей поверхности яд; холестирамин).

Иллюстрацией ХИМИЧЕСКОГО взаимодействия может быть образование комплексонов (ионы некоторых тяжелых металлов - ртути, свинца - связывает пенициламин, ЭДТА), или так взаимодействует соляная кислота желудка и бикарбонат натрия (щелочь).

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ антагонизм связан со взаимодействием лекарств на уровне рецепторов, о характере которого уже говорилось выше.

По аналогии с синергизмом выделяют ПРЯМОЙ (когда оба лекарственных соединения действуют на одни и те же рецепторы) и КОСВЕННЫЙ (разная локализация действия лекарственных средств) антагонизм. В свою очередь прямой антагонизм бывает КОНКУРЕНТНЫЙ и НЕ

КОНКУРЕНТНЫЙ. При конкурентном антагонизме лекарственное вещество вступает в конкурентные отношения с естественными регуляторами (медиаторами) за места связывания в специфических рецепторах. Блокада рецептора, вызванная конкурентным антагонистом, может быть снята большими дозами вещества-агониста или естественного медиатора.

Неконкурентный антагонизм - это та ситуация, когда лекарственное вещество не может вытеснить естественный медиатор из рецептора, но образует с ним (медиатором) ковалентные связи.

ТОЧКИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. Основная масса рецепторов расположена на наружной и внутренней стороне мембраны клетки и ее органеллах. К наиболее частым точкам взаимодействия ЛС относятся: 1) медиаторы и гормональные рецепторы; 2) АТФ-фаза Na /K насоса, Ca , K и Na - внутримембранные каналы.

Последнее еще раз доказывает, что ЛС действуют на доступные ключевые механизмы билогических реакций, то есть на филогенетически детерминированные процессы, а не путем создания каких-то новых реакций.

Взаимодействие ЛС с рецептором происходит на уровне химических или физико-химических процессов. Наиболее часто характер реакции, ее сила, обратимость и длительность обусловлены свойствами связи ЛС с рецептором. Прочность связи зависит от расстояния электростатического взаимодействия между двумя атомами. Как правило, характер взаимодействия сложен, в нем могут участвовать различные виды связи, что определяется комплементарностью ЛС и рецептора, степенью сближения их между собой.

Самые слабые связи - вандерваальсовы (определяют специфичность взаимодействия веществ с реактивными системами). В большинстве случаев между ЛС и рецептором возникают ионные связи (обратимый характер).

При внутрисосудистом введении лекарственное вещество полностью попадает в кровеносное русло. При пероральном, внутримышечном, подкожном введении оно должно пройти через ряд биологических мембран клеток (слизистой оболочки желудка, печени, мышц и т.д.), и только часть его попадает в системный кровоток. Действие препарата во многом зависит от того, насколько велика эта часть. Этот показатель характеризует биодоступность лекарственного вещества.
Биологическая доступность фактически характеризует качество лекарства. Мерой биологической доступности (БД) служит отношение (в %) количества ЛВ, поступившего в кровоток, назначенного в исследуемой лекарственной форме (S), к количеству того же ЛВ, назначенного в той же дозе, но в виде стандартной лекарственной формы (S 1):

БД = (S/S 1)x100.

Стандартной лекарственной формой является внутривенная инъекция, как обеспечивающая немедленное и полное поступление ЛВ в большой круг кровообращения. Таким путем определяется абсолютная БД. Для определения относительной биодоступности стандартными формами служат раствор или другая лекарственная форма для приема внутрь, которая хорошо всасывается.
Биодоступность - характеристика лекарственных препаратов, описывающая способность действующего начала (лекарственного вещества) доходить до места его действия в неизмененном виде и определяющая выбор оптимальной дозировки. Кроме химических и физико-химических свойств, БД зависит от способа введения препарата (обычно при парентеральном введении она выше, чем при приеме внутрь). При внутривенном введении биодоступность равна 100 %. При других путях введения (даже при внутримышечном и подкожном) биодоступность почти никогда не достигает 100 %.
На биодоступность лекарственного вещества влияют путь введения препарата в организм, индивидуальные особенности организма больного, состояние желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, печени, почек, а также биофармацевтические факторы (лекарственная форма, ее состав, особенности технологии производства препарата), которые особенно важны в применении лекарственных форм внутрь (энтерально) в виде таблеток или капсул. Вспомогательные вещества, входящие в состав лекарственного препарата, также влияют на биодоступность препарата. Для прессования таблеток и наполнения капсул используют вещества, которые могут отрицательно повлиять на скорость растворения действующего соединения. Растворению лекарственных веществ может препятствовать низкая диспергирующая способность частиц наполнителя, а их дезагрегации способствуют поверхностно-активные или другие вещества, влияющие на электростатические свойства частиц. Технология грануляции порошков на фармацевтических заводах также влияет на характер высвобождения действующего вещества из лекарственной формы. Немаловажное значение для биодоступности препаратов имеют.характер и состав покрытия таблеток и капсул.
Относительную биодоступность определяют для различных серий препаратов, для лекарственных средств при изменении технологии производства, для препаратов, выпущенных различными производителями, для разных лекарственных форм. Обычно относительную биодоступность измеряют при одном и том же пути введения лекарственных препаратов. Однако этот показатель можно определять и при различных путях введения. Для определения относительной биодоступности могут использоваться данные об уровне содержания лекарственного вещества в крови или же его экскреции с мочой после одноразового или многократного введения. Показатель относительной биодоступности имеет большое практическое значение. В клинической практике уже давно отмечено, что препараты, содержащие одни и те же лекарственные вещества, но выпускаемые различными фармацевтическими фирмами, существенно различаются как по терапевтической эффективности, так и по частоте возникновения и выраженности побочных эффектов. В большинстве случаев различия в терапевтической эффективности препаратов, содержащих одни и те же активные вещества, обусловлены изменением их биодоступности - количества лекарственного вещества, которое попадает в системный кровоток, и скорости, с которой этот процесс происходит. В связи с этим возникло новое понятие - биоэквивалентность. Лекарственные препараты называют биоэквивалентными в тех случаях, когда они обеспечивают одинаковую концентрацию действующего вещества в крови и тканях организма.
При изучении биоэквивалентных лекарственных препаратов наиболее важными являются следующие фармакокинетические параметры:

• максимум (или пик) концентрации лекарственного вещества в крови
• время достижения максимальной концентрации Л В в крови;
• площадь под фармакокинетической кривой - кривая изменения концентрации ЛВ в плазме или сыворотке крови во времени (AUC).

Внедрение определения биоэквивалентности как метода позволяет сделать обоснованное заключение о качестве, эффективности и безопасности сравниваемых препаратов на основании меньшего объема первичной информации и в более сжатые сроки, чем при проведении клинических испытаний.
В настоящее время уже существуют регламенты изучения биоэквивалентности: ВОЗ (1996), ЕС (1992), Российской Федерации (1995). В них изложены основные обоснования необходимости проведения таких исследований.
Так, изучение биоэквивалентности проводят, если существует риск отсутствия биоэквивалентности и/или существует риск снижения фармакотерапевтического действия и клинической безопасности препарата.

Например, обязательно оценивают:

• препараты для лечения состояний, при которых необходим гарантированный терапевтический эффект;
• препараты с узким терапевтическим коридором безопасности;
• препараты, фармакокинети которых осложнена снижением абсорбции менее 70 % или с высокой элиминацией (более 70 %);
• препараты с неудовлетворительными физико-химическими свойствами (низкая растворимость, нестабильность, полиморфизм).

Частная фармакология - действие отдельных лекарств на отдельные органы.

Общая фармакология - наука, изучающая основные закономерности взаимодействия лекарственных веществ и организма друг с другом.

В фармакологии взаимодействие организма и лекарственного средства изучается с точки зрения фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств.

Фармакокинетика - это раздел фармакологии, изучающий такие процессы, как всасывание, распределение, связывание с белками, биотрансформация и выведение лекарственных веществ.

Фармакодинамика - это раздел фармакологии, изучающий действие лекарственного вещества на организм, т.е. описывающий разнообразные биологические эффекты, возникающие под влиянием на организм лекарственных веществ, а также касающийся вопросов и механизма их действия, и локализации этого действия.

На основании различных данных, полученных о фармакокинетике и фармакодинамике какого-либо препарата, лечащий врач может строить четкий план лечения этим средствам. Фармакокинетика препарата во многом определяет путь введения, дозировку препарата, кратность введения, оптимальный способ введения, продолжительность лечения, а также помогает предугадать возможные эффекты и побочное действие лекарственного веществе.

Процессы фармакокинетики лекарственного препарата могут быть описаны с помощью ряда базовых параметров, из которых наиболее важными являются скорость элиминации, абсорбция и экскреция.

Скорость элиминации - величина, которая определяет скорость удаления препарата из системного кровотока путем биотрансформации и выведения.

Абсорбция - величина, описывающая скорость поступления лекарства в системный кровоток из места введения.

Экскреция же определяет скорость выведения лекарственного вещества с мочой, калом, слюной и любыми другими путями.

Биодоступность лекарственного вещества - количество достигшего плазмы крови неизмененного лекарственного вещества по отношению к количеству исходной дозы. При энтеральном введении величина биодоступности в связи с потерями вещества меньше, чем при пареэнтеральном введении. За биодоступность в 100 % принимают величину поступления препарата в системный кровоток при внутривенном введении.

Различают абсолютную и относительную биодоступность.

Абсолютная биодоступность - это величина, характеризующая долю поглощенного препарата при внесосудистом введении по отношению к его количеству после внутривенного введения препарата.

Относительная биодоступность - это величина, определяющая относительную степень всасывания лекарственного вещества из испытуемого препарата по отношению к всасыванию лекарственного вещества из препаратов сравнения.

Биоэквивалентность (сходная биодоступность) - это величина, характеризующая соотношение эффективности различных лекарственных препаратов, содержащих одно вещество в одной фазе.

Химическая эквивалентность - это совпадение у различных препаратов не только химической формулы лекарств, но и совпадение химической изометрии молекулы лекарственного вещества, т.е. пространственной конфигурации атомов в молекуле.

Биологическая эквивалентность - это совпадение одинаковой концентрации действующего вещества в крови при приеме препарата разного производства.

Терапевтическая эквивалентность - одинаковый, равноценный терапевтический эффект.

Период полувыведения - величина, характеризующая минимальный промежуток времени, который необходим для уменьшения концентрации препарата в крови вдвое по отношению к величине поступившего в организм лекарственного препарата. Иными словами, это время, за которое количество лекарственного вещества в крови уменьшается в 2 раза.

Период полувыведения непосредственно зависит от константы скорости элиминации, от периода полуабсорбции, а также пропорционален константе скорости абсорбции, а также от некоторых других параметров.

Период полураспределения - величина, характеризующая время, необходимое для достижения 50%-ной равновесной концентрации препарата между кровью и тканями.

Кажущаяся начальная концентрация - величина, описывающая концентрацию препарата в плазме крови, которая могла бы быть достигнута при его внутривенном введении и условии мгновенного распределения по органам и тканям организма.

Равновесная концентрация - количество препарата, которое установится в плазме крови при условии поступления препарата с постоянной скоростью.

При условии прерывистого введения препарата через одинаковые промежутки времени в одинаковых дозах выделяют максимальную и минимальную равновесные концентрации.

Общий клиренс препарата характеризует скорость выделения (очищения) из организма лекарственного препарата. По способу выделения препарата различают почечный и внепочечный клиренсы либо метаболический и экскреторный. Общий клиренс можно представить как сумму почечного и внепочечного клиренсов организма от лекарства. Количественно он равен величине освобождаемого вещества в единицу времени.

Основные принципы создания и исследования лекарственных препаратов заключаются в следующем. Первый способ заключается в получении лекарственного препарата из натурального сырья (растений, животных), изучении действия и извлечении действующего начала. Данный метод является наиболее древним, но до сих пор не потерявшим актуальность. Другим альтернативным и более современным способом является синтез лекарственного препарата. Данный процесс заключается в двух …

Абсорбция - это сложный процесс, в результате которого лекарственное вещество из места введения поступает в системный кровоток, а затем к тканевым рецепторам, вызывая те или иные фармакологические эффекты. Через биологические мембраны лекарственное вещество проникает путем пассивного либо же активного вида транспорта. Пассивная диффузия - пассивное проникновение лекарства в кровяное русло и ткани путем его прохождения …

Применение лекарственных средств прямым образом зависит от пути введения их в организм. От этого зависят такие аспекты действия препарата, как скорость, степень выраженности, продолжительность, а следовательно, и эффективность самого препарата. Путь введения препарата зависит во многом от лекарственной формы, химической формулы лекарственного вещества, но и, наоборот, путь введения во многом определяет степень выраженности и характер …

Часть лекарственных средств действует в организме и выводится в неизмененном виде, а часть подвергается в организме биотрансформации. В биотрансформации лекарственных средств важнейшая роль принадлежит микросомальным ферментам печени. Можно выделить два основных направления биотрансформации лекарственных веществ - метаболическую трансформацию и конъюгацию. Под метаболической трансформацией понимают окисление, восстановление или гидролиз поступившего лекарственного вещества микросомальными оксидазами печени либо …

Лекарственные средства, а также их метаболиты и конъюгаты в основной своей массе выделяются либо с мочой, либо с желчью, доля выделения другими путями сравнительно мала. Выведение лекарственных веществ в большой степени зависит от процесса их обратного всасывания в почечных канальцах. Неполярные лекарственные средства реабсорбируются главным образом путем простой диффузии, полярные соединения намного хуже реабсорбируются из …

Фармакологическое действие лекарственных веществ может быть разнообразным, но механизм этого действия можно условно разделить на местные и резорбтивные виды. Местное действие вещества возникает непосредственно на месте его применения. Истинно местное действие наблюдается довольно редко. Резорбтивное действие вещества основано на том, что его эффект развивается только после и по причине его всасывания в кровоток и затем …

Степень действия лекарственных средств определяется их дозой. Скорость развития эффекта, его выраженность, продолжительность, характер можно регулировать путем изменения воды лекарственного вещества. Доза лекарственного препарата (разовая) - количество вещества на 1 прием. Доза может быть рассчитана как на однократный прием, так и на сутки (суточная доза). Доза измеряется в граммах или долях грамма. Для более точной …

При одновременном применении одним пациентом нескольких препаратов возможно их взаимодействие с изменением степени выраженности и характера основного эффекта, его продолжительности и появление иных эффектов. Фармакологическое взаимодействие возможно с изменением фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств. Усиление или сочетание (потенцирование) фармакологического эффекта препарата - явление, при котором комбинации различных лекарственных средств позволяют повысить эффективность лечения каким-либо препаратом …

Фармакологические эффекты от действия лекарственных веществ довольно разнообразны. Среди них условно можно выделить по значимости фармакологического эффекта основные и побочные (неосновные), а по природе эффекта - физиологические и биохимические. Все данные фармакологические эффекты необходимо рассматривать только строго индивидуально в каждом конкретном клиническом случае. Основным называют ожидаемый эффект, который при применении определенного лекарственного средства ожидается у …

Этиотропная терапия - вид фармакотерапии, направленный на устранение причины болезни, этиологического фактора. Идеальным примером в данном случае является применение антимикробных средств либо антидот-терапии при различного рода отравлениях. Патогенетическая фармакотерапия - вид фармакотерапии, направленный на купирование и возможное устранение болезни, путем воздействия на механизмы развития заболевания. К данной группе препаратов относится большинство лекарственных средств. Симптоматическая терапия …