Şişlərin mənşəyinin əsas nəzəriyyələri. Şişlərin inkişafı nəzəriyyələri Xərçəngin irsi formalarını üç kateqoriyaya bölmək olar
ŞİŞLƏRŞİŞİN BÖYÜMƏSİ NƏZƏRİYYƏLƏRİ
KARSİNOGENİZİN ƏSASLARI
PROFESSOR, D.M.N. DEMURA T.A.
2015Şiş (sin.: neoplazma, neoplaziya) -
patoloji prosesi təmsil edir
dəyişdiyi yeni əmələ gələn toxuma
hüceyrələrin genetik aparatının pozulmasına gətirib çıxarır
onların artımının və differensiasiyasının tənzimlənməsi.
Bütün şişlər asılı olaraq bölünür
onların inkişaf potensialı və klinik və morfoloji xüsusiyyətləri ikiyə bölünür
əsas qruplar:
xoşxassəli şişlər,
bədxassəli şişlər.
Xoş və bədxassəli miometrial şişlərin müqayisəli xüsusiyyətləri
MÜQAYISƏLİ XARAKTERİSTİKALARMİOMETRİAL ŞİŞLƏR
Təriflər
R.A.Willis (1967) bədxassəli şişi “patolojihəddindən artıq, koordinasiya edilməmiş böyüməsi olan toxuma kütləsi
onu yaradan amillər aradan qalxdıqdan sonra belə davam edir”.
J.A.Ewing (1940) və H.C.Pilot (1986) bədxassəli şişin tərifində
onun əsas fərqləndirici xüsusiyyəti olduğunu vurğuladı
"irsi olaraq təyin olunan avtonom böyümə."
A.İ.Strukov və V.V.Serov (1995) bədxassəli şişi təyin edirlər
Necə
"patoloji
proses,
ilə xarakterizə olunur
məhdudiyyətsiz
hüceyrələrin çoxalması (böyüməsi)... Avtonom və ya nəzarətsiz böyümə şişin ilk əsas xüsusiyyətidir." Şişlərin inkişaf prosesi altında
kanserogen amillərin təsiri kanserogenez adlanır.
M.A. Paltsev, N.M. Anichkov (2001) şişi “patoloji
dəyişən yeni əmələ gələn toxuma ilə təmsil olunan proses
hüceyrələrin genetik aparatı onların böyüməsinin tənzimlənməsinin pozulmasına gətirib çıxarır və
fərqləndirmə”.
Şişin əsas xüsusiyyətləri
ƏSAS XÜSUSİYYƏTLƏRİŞİŞLƏR
1.
hüceyrə böyüməsi
2.
Genetik olaraq müəyyən edilmiş patologiya
hüceyrə apoptozu
3.
Genetik olaraq müəyyən edilmiş patologiya
hüceyrə diferensiasiyası
4.
Genetik olaraq müəyyən edilmiş patologiya
Hüceyrələrdə DNT təmiri
NOMENKLATURA
Müddətli şişMüddət
bədxassəli
şiş
neoplazma
xərçəng və ya karsinoma (xərçəng,
karsinoma) - epiteldən
sarkoma - şişlər
mezenximal
mənşəyi
blastoma
(blastoma)
–
bədxassəli
şişlər
müxtəlif mənşəli,
Misal üçün,
neyroektodermal
mənşəyi
blastoma
şiş
oncos
Epidemiologiya
EPİDEMİOLOGİYABədxassəli xəstəliyin tezliyi
şişlər
Yayılmadan asılı olaraq
region və ətraf mühit amilləri
Yaş
İrsiyyət
Qazanılmış prexərçəng
dövlət
10.
Genetik xüsusiyyətlərdən asılı olaraq ölüm vəətraf Mühit faktorları
11. Yaş
YAŞXərçəngin tezliyi adətən yaşla artır.
Ən çox xərçəng ölümləri baş verir
55-75 yaş arası; xəstələnmə
çatdıqda şişlər bir qədər azalır
75 yaşı tamam olur.
Xərçəng hallarının artması ola bilər
ilə somatik mutasiyaların yığılması ilə izah edilə bilər
yaş, bədxassəli inkişafına səbəb olur
şişlər (aşağıda müzakirə olunacaq).
İmmunitet müqavimətinin azalması ilə əlaqədardır
yaş da səbəblərdən biri ola bilər.
12. Xərçəngin irsi formalarını üç kateqoriyaya bölmək olar
XƏRÇƏNGİN İRSİ FORMALARI OLA BİLƏRÜÇ KATEQORİYAYA BÖLÜNÜR
1.
İrsi inkişaf sindromları
bədxassəli şişlər (autosomal dominant
miras):
RB - Retinoblastoma
P53-Lee-Frameny sindromu (müxtəlif şişlər)
p16INK4A -Melanoma
APC - Ailəvi adenomatoz polipoz/kolon xərçəngi
cəsarət
NF1, NF2 - Neyrofibromatoz tip 1 və 2
BRCA1, BRCA2 - Döş və yumurtalıq xərçəngi
MEN1, RET - Çoxlu neyroendokrin
1 və 2 tip neoplaziya
MSH2, MLH1, MSH6 - İrsi qeyri-polipoz xərçəngi
kolon
13. 2. Ailəvi bədxassəli şişlər
2. AİLƏBədxassəli şişlər
Artan tezlik var
bədxassəli inkişafı
müəyyən neoplazmalar
ailələr, ancaq miras rolu
meylliliyi sübuta yetirilməmişdir
hər bir ailə üzvü
Döş xərçəngi (BRCA1 ilə əlaqəli olmayan).
və ya BRCA2)
Yumurtalıq xərçəngi
Pankreas xərçəngi
14. 3. DNT təmiri qüsurları ilə əlaqəli irsi autosomal resessiv sindromlar
3. İRSİ AVTOZOMNORESESSİV SİNDROMLAR,QÜSÜRƏ BAĞLI
DNT TƏMİRİ
Xeroderma piqmentozum
Telenjiektaziya ataksiya
Bloom sindromu
Fankoni anemiyası
15. Qazanılmış prekanseröz şərtlər
ALINMIŞŞİŞDƏN ƏVVƏL ŞƏRTLƏR
Effektiv olmayan təmir sahələrində davamlı hüceyrə bölünməsi
toxuma (məsələn, kənarlarda skuamöz hüceyrəli karsinomanın inkişafı
xroniki fistula və ya uzun müddət sağalmayan dəri yarası;
qaraciyər sirozunda hepatoselüler karsinoma).
Hiperplastik və displastikdə hüceyrə proliferasiyası
proseslər (məsələn, endometrial karsinoma daxildir
atipik endometrial hiperplaziya və bronxogen fon
Xroniki bronxial selikli qişanın epitelinin displaziyası fonunda karsinoma
siqaret çəkənlər).
Xroniki atrofik qastrit (məsələn, mədə xərçəngi
zərərli anemiya fonunda və ya xroniki Helicobacter səbəbiylə
piloriya infeksiyaları)
Xroniki xoralı kolit (sayının artması ilə təsdiqlənir
uzun müddət davam edən kolorektal xərçəng halları)
Ağız boşluğunun, vulvanın və ya skuamöz epitelinin displaziyası olan leykoplakiya
penis (artan riskə səbəb olur
skuamöz hüceyrəli karsinoma) (Leykoplakiya termini klinik və
selikli qişada ağ ləkəyə istinad etmək üçün istifadə olunur.
Morfoloji cəhətdən müxtəlif proseslərə uyğun ola bilər, yox
yalnız şişdən əvvəl).
Yoğun bağırsağın villöz adenomaları (yüksək risklə müşayiət olunur).
kolorektal karsinomaya çevrilmə)
16. Kanserogenezin çoxmərhələli modeli
KARSİNOGENİZİN ÇOXMADİLLİ MODELİEpigenetik
yenidənqurma
17. "EPİMUTASYONLAR"
siRNAMetilləşmə
genlər
Asetilasiya
zülallar
18. Şiş etiologiyası nəzəriyyələri
ETİOLOGİYA NƏZƏRİYYƏLƏRİŞİŞLƏR
Kimyəvi kanserogenlər
Fiziki kanserogenlər
İnfeksiya nəzəriyyəsi
Polietioloji nəzəriyyə
19. Nəhəng ağacın şişi (Kyoto, Yaponiya)
NƏHƏNİN ŞİŞİAĞAC ÖLÇÜLƏRİ (KYOTO,
YAPONYA)
20. Kimyəvi kanserogenlərin nəzəriyyəsi
KİMYASI NƏZƏRİYYƏKARSİNOGENLER
Genotoksik
kanserogen
mutagenlik və aşağıdakılarla təmsil olunur:
agentləri
var
polisiklik aromatik
karbohidrogenlər,
aromatik amin,
nitrozo birləşmələri və s.
Epigenetik
kanserogen
agentləri
yox
vermək
mutagenlik testlərində müsbət nəticələr,
lakin onların tətbiqi şişlərin inkişafına səbəb olur.
Epigenetik
kanserogenlər
təqdim etdi
üzvi xlor birləşmələri, immunosupressantlar və
başqaları.
21.
Slayd 8.4622.
23. Fiziki kanserogenlərin nəzəriyyəsi
FİZİKA NƏZƏRİYYƏSİKARSİNOGENLER
günəş, kosmos və
ultrabənövşəyi radiasiya
ionlaşdırıcı şüalanma
radioaktiv maddələr
24.
Slayd 8.3425. Yoluxucu nəzəriyyə
INFEKTSIONNƏZƏRİYYƏ
Şişlərin inkişafından məsul olan viruslar
şəxs:
Burkitt lenfoması (Epstein-Barr virusu)
burun-udlaq xərçəngi (Epstein-Barr virusu)
papillomalar və genital dəri xərçəngi (HPV virusu
insan papilloması - HPV)
bəzi növ T-hüceyrə lösemi və limfoma
(RNT virusu HLTV I)
Mədə xərçənginin inkişafına cavabdeh olan bakteriyalar
Helicobacter pylori
26.
Slayd 8.5327.
Slayd 8.4728. KERSİNOGEN AGENTLƏRİN MƏQSƏDLƏRİ
proto-onkogenlər, tənzimləyiciləryayılması və differensasiyası
hüceyrələr
şiş bastırıcı genlər
(antionkogenlər), tormozlayıcı
hüceyrə proliferasiyası
hüceyrə ölümündə iştirak edən genlər
apoptoz ilə
proseslərdən məsul olan genlər
DNT təmiri
29.
30. Miyeloid leykemiyada xromosom dəyişiklikləri
XROMOSOMAL DƏYİŞİKLİKLƏRMYELOLEYKEMİYA ÜÇÜN
31. N-myc neyroblastomada gücləndirmə
N-MYC İLE GÜÇLƏNMƏNEYROBASTOMA
32.
Slayd 8.3033.Rəs
RAS34. Xərçəng supressor genlərinin təsnifatı
GENLƏRİN TƏSNİFATIXƏRÇƏNGƏ KARŞISI EDƏCƏKLƏR
Səth molekulları (DCC)
Siqnal ötürülməsini tənzimləyən molekullar (NF-1, APC)
Gen transkripsiyasını tənzimləyən molekullar (Rb, p53,
WT-1)
35.
36. Retinoblastomaların patogenezi
PATOGENEZİRETİNOBLASTOMA
37. Apoptoz
APOPTOZ38. TUNEL testi (ağciyər xərçəngi)
TUNEL TEST (AĞCİĞƏR XƏRÇƏNGİ)39.
40. Ölümsüzləşmə mexanizmləri
ÖLÜMÜŞLƏMƏ MEXANİZMLERİ41.
Xərçənglə əlaqəli genlər(genetik təyinat və “idarə olunmazlıq”
şiş böyüməsi)
1. Onkogenlər
2. Supressor genlər
xərçəng
3. Tənzimləyici genlər
apoptoz
4. Tənzimləyici genlər
DNT təmiri
5. Epigenetik
amillər
42. "EPİMUTASYONLAR"
siRNAMetilləşmə
genlər
Asetilasiya
zülallar
43.
İnkişaf üçün lazım olan əsas genetik hadisələrdən birişişlər - şiş supressor genlərinin inaktivasiyası.
ŞİŞ
MAGI (metilasiya ilə əlaqəli gen inaktivasiyası) fenomeni
Epimutasiya epigenetik ekvivalentdir
proses nəticəsində baş verən mutasiyalar
METİLASYON.
44.
Gen fəaliyyətinin epigenetik tənzimlənməsiDNT
СрG
AvgMet
Hüceyrənin tənzimlənməsi
dövr (p16, p14, p15)
Kanserogenez
DNMT
DNT metiltransferaza
Gen inaktivasiyası
vasitəçilik edir
antitümör
hüceyrə fəaliyyəti
Zərər təmiri
DNT
Apoptoz
Kanserogen maddələr mübadiləsi
Epigenetik
terapiya
DNMT inhibitorları
Hormonal reaksiya
Hüceyrə yapışması
"Səssiz" genlərin yenidən aktivləşməsi
45.
HPV tip 16 onkoprotein E7 gen metilasiyasını aktivləşdirirantitümör qorunması
Sintez
onkoprotein E7
HPV virusu
Genoma inteqrasiyası
epitel hüceyrəsi DNT metiltransferazının aktivləşdirilməsi.
(infeksiya)
Gen metilasiyası
Apoptoz
Hüceyrə yapışması
Hormonal reaksiya
DNT zədələnməsinin bərpası
Hüceyrə dövrünün tənzimlənməsi - p16,
p14, s15
Kanserogen maddələr mübadiləsi
*- Burgers WA, Blanchon L, Pradhan S et al (2007) Viral onkoproteinlər DNT metiltransferazlarını hədəfləyir. Onkogen, 26, 1650-
1655;
- Fang MZ, Wang Y, Ai N et al (2003) Çay polifenol (-)-epiqallokateşin-3-qallat DNT metiltransferazanı inhibə edir və yenidən aktivləşdirir.
xərçəng hüceyrə xəttlərində metilasiya ilə susdurulmuş genlər. Cancer Res, 15; 63(22):7563-70.
46.
DNT metilasiyası -perspektivli şiş markeri
Mutasiyalardan fərqli olaraq, metilləşmə həmişə ciddi şəkildə baş verir
DNT-nin müəyyən hissələri (CpG adaları) və ola bilər
yüksək həssas və əlçatan üsullarla aşkar edilir
(PCR)
DNT metilasiyası bütün növ bədxassəli xəstəliklərdə baş verir
şişlər. Hər bir xərçəng növünün özünəməxsus xüsusiyyəti var
əsas metilləşdirilmiş genlər
DNT metilasiya prosesləri erkən başlayır
kanserogenez mərhələləri
47.
1. DNT molekulunun modifikasiyası olmadannukleotidin özündə dəyişikliklər
ardıcıllıqlar
48.
2. Bir metil qrupu əlavə etməkləCpG dinukleotidinin bir hissəsi kimi sitozin
(Sitozin - fosfor - Quanin) C 5 mövqeyində
sitozin halqası
49.
DNT metilasiyasıM
C - sitozin
G - guanin
M
T - timin
A - adenin
M
İLƏ
G
G
C
A
T
İLƏ
G
T
A
G
C
A
T
İLƏ
G
M
M
50. Xərçəng kök hüceyrələri və xərçəng hüceyrələrinin klonallığı
XƏRÇƏNG KÖKÜHÜCEYƏRLƏR VƏ KLONALIK
XƏRÇƏNG Hüceyrələri
Şişlərin mənşəyi nəzəriyyəsi
embrion rudiments - Conheim nəzəriyyəsi
51. Şişin əmələ gəlməsində yatmış hüceyrələrin rolu
ONKOGENİZDƏ HƏYƏT HÜCEYYƏRİNİN ROLU52. Op-un monoklonal mənşəyi
AP-nin monoklonal mənşəyi53. Toxuma və hüceyrə atipiyası
TOXUMA VƏ HÜCEYAR ATIPİZMİBədxassəli
şişlər
Xeyirxah
şişlər
54. Patoloji mitozlar
PATOLOJİKMİTOZ
55. Şişin inkişafı şişin bir sıra keyfiyyətcə müxtəlif mərhələlərdən keçməsi ilə şişin mərhələli mütərəqqi böyüməsidir.
ŞİŞ MƏRHƏLƏLƏRİPROQRESSİV ARTIŞ
KEÇİŞLİ ŞİŞLƏR
ARZININ ŞİŞİ
KEYFİYYƏTİ ƏLA
MƏRHƏLƏLƏR.
56. Şişin böyüməsinin irəliləməsi
TərəqqiŞİŞ BÖYÜMƏSİ
57. L.M.Şabada görə mərhələli transformasiya
MƏRHƏLƏPROQRAM TƏMİNATI TRANFORMASYONU
L.M.ŞABAD
1) fokus hiperplaziyası
2) diffuz hiperplaziya
3) xeyirxah
şiş
4) bədxassəli şiş.
58. Bədxassəli şişlərin morfogenezinin mərhələləri
MORFOGENEZİN MƏRHƏLƏLƏRİBƏDXANSLI
ŞİŞLƏR
1) mərhələ
hiperplaziya
displaziya
preşişlər
Və
xərçəng öncəsi
2) qeyri-invaziv mərhələ
(yerində xərçəng)
şişlər
invaziv
artım
3) mərhələ
şişlər
4) metastaz mərhələsi.
59.
Neoplastik inkişaf mərhələləriözofagus epiteli
(Demura T.A., Kardaşeva S.V., Kogan E.A., Sklyanskaya O.A.., 2005)
displaziadenokarsinoma
displaziya
natamam
yüksək
aşağı
dərəcə
dərəcə
bağırsaq
reflü
metaplazlar
bu
yemək borusu
T
P53 gen mutasiyaları,
p16, siklin D
yayılması (Ki 67, PCNA)
anevloidiya, Cox2
apoptoz
60. Kolorektal xərçəngin morfogenezi
MORFOGENİZKOLOREKTAL XƏRÇƏNG
61. Şişdən əvvəlki proseslər
PRE-ŞİŞPROSESLER
Hal-hazırda şişdən əvvəlki proseslərə
daxildir
displastik
proseslər,
inkişafdan əvvəl ola bilər
şişlər
Və
xarakterizə olunur
inkişaf
morfoloji və molekulyar genetik
həm parenximada, həm də dəyişikliklər
stromal elementlər.
Əsas
morfoloji
meyarlar
Displastik proseslər nəzərə alınır:
1. parenximada hüceyrə atipiyasının əlamətlərinin görünüşü
qorunan toxuma quruluşu olan orqan;
2. Pozulma
stromal-parenximal
dəyişikliklərdə özünü göstərən münasibətlər
hüceyrədənkənar matrisin tərkibi, görünüşü
hüceyrə infiltratı, fibroblastik reaksiya
və s.
69.
70. Metastatik kaskad
METASTATİK
CASCADE
1) metastatik şişin formalaşması
altklon
2) damarın lümeninə müdaxilə
3) şiş embolunun dövranı
(limfa axını)
qan axını
4) formalaşması ilə yeni yerdə məskunlaşma
ikincili şiş 71. metastazlar
METASTAZLAR 72. Biomolekulyar markerlər
BİOMOLEKULLAR
MARKERS
Biomolekulyar
markerlər
şişlər
xromosom,
genetik
Və
epigenomik
yenidənqurma
V
şiş
hüceyrələr,
imkan verir
dərk etmək
diaqnostika
şişlər, risk dərəcəsini təyin etmək və
xəstəliyin gedişatını və nəticələrini proqnozlaşdırmaq. 73. CD8 T limfositləri tərəfindən tanınan şiş antigenləri
ŞİŞ antigenləri,
CD8 TLİMFOSİTLƏR TARAFINDAN TANINIR 74.
Slayd 8.54 75. Paraneoplastik sindromlar
PARANEOPLASTİK
SINDROMLAR
Paraneoplastik sindromlar bunlardır
bir şişin olması ilə əlaqəli sindromlar
bədən:
endokrinopatiyalar
trombopatiya (miqrasiya edən tromboflebit,
qeyri-bakterial trombokardit)
afibrinogenemiya
neyropatiya
miopatiyalar
dermatopatiyalar 76. Şişlərin təsnifatının histoloji meyarları
HİSTOLOJİ MEYARLAR
ŞİŞLƏRİN TƏSNİFATLARI
Şişin yetkinlik dərəcəsi
hüceyrələr (yaxşı,
sərhəd, bədxassəli)
Histo-, sitogenez (fərqli tip,
fərq növü) - toxuma,
şişin hüceyrə mənşəli
Orqan spesifikliyi
Fərqləndirmə səviyyəsi - necə
adətən yalnız üçün
bədxassəli şişlər. 77.
78.
79. XOŞ XİSSƏT VƏ BƏD XİYASLI ŞİŞLƏR ARASINDA ƏSAS FƏRQLƏR
XOŞBƏXT
BƏDXANSLI
yetkinlikdən tikilmişdir
fərqli hüceyrələr
qismən və ya tikilmişdir
diferensiallaşmamış hüceyrələr
yavaş artım var
sürətlə böyümək
ətrafdakılar cücərmir
ilə toxumalar genişlənir
kapsul formalaşması
ətrafdakı toxumalar böyüyür
(infiltrasiya artımı) və
toxuma strukturları
(invaziv böyümə)
toxuma atipiyası var
təkrarlama
metastaz verməyin
toxuma var və
hüceyrə atipiyası
təkrarlana bilər
metastaz verir 80. Xoş və bədxassəli miometrial şişlərin müqayisəli xarakteristikası
MÜQAYISƏLİ XARAKTERİSTİKALAR
YAXŞI VƏ BƏDXANSLI
MİOMETRİAL ŞİŞLƏR 81.
82. Şişlərin təsnifatının əsas prinsipləri
ƏSAS PRİNSİPLƏR
TƏSNİFATLAR
ŞİŞLƏR
HİSTogenez
FƏRQLƏNMƏ DƏRƏCƏSİ
orqan spesifikliyi 83. Müasir onkomorfologiyada tədqiqat metodları
TƏDQİQAT METODLARI
MÜASİR ONKOMOFOLOGİYA
Histoloji və
sitoloji üsullar.
İmmunositokimya.
Axın sitometriyası.
Molekulyar üsullar
PCR (in situ)
Balıq (Cish)
Molekulyar profillər
şişlər
Molekulyar imza
şişlər
Müqayisəli genomik
hibridləşmə
Teeling saxlama
Proteomika
Metabolik
Hüceyrə texnologiyaları
Təcrübə
Şişin böyüməsinin genezinin əsas nəzəriyyələri. Kanserogenezin molekulyar mexanizmləri haqqında müasir fikirlər. Onkogenlərin əhəmiyyəti, kanserogenezdə onkoproteinlərin rolu.
Tarixən - anlayışlar:
1. R. Virchow - şiş artıqdır, hüceyrənin həddindən artıq həddindən artıq formalaşma qıcıqlanmasının nəticəsidir. Virxova görə hüceyrə qıcıqlanmasının 3 növü var: intravital (qidalanma təmin edən), funksional, normativ.
2. Conheim - kanserogenezin disontogenetik konsepsiyası: kifayət qədər istifadə olunmayan embrion rudimentləri şiş əmələ gətirir. Nümunə: Mədənin skuamöz hüceyrəli karsinoması, bağırsaq miksoması (göbək kordonu toxumasına bənzər toxumadan).
3. Ribbert - qeyri-adi mühitdə özünü tapan istənilən toxuma şişin böyüməsinə səbəb ola bilər.
Şiş hüceyrələrinin transformasiyasının molekulyar genetik mexanizmləri.
Kanserogenezin mutasiya anlayışı. Normal hüceyrə, genetik materialda struktur dəyişiklikləri nəticəsində şiş hüceyrəsinə çevrilir, yəni. mutasiyalar. Kanserogenezdə mutasiya mexanizmlərinin mümkün rolu aşağıdakı faktlarla sübut olunur: Məlum kanserogenlərin böyük əksəriyyətinin (90%) mutagenliyi və mutagenlərin əksəriyyətinin (tədqiq edilmiş nümunələrin 85-87%-də) kanserogenliyi.
Kanserogenezin epigenomik konsepsiyası. Bu konsepsiyaya görə (Yu.M.Olenov, A.Yu.Bronovitski, B.S.Şapot) normal hüceyrənin bədxassəli hüceyrəyə çevrilməsi genetik materialın strukturunda dəyişikliklərə deyil, gen aktivliyinin davamlı disregulyasiyasına əsaslanır. . Kimyəvi və fiziki kanserogenlərin, həmçinin onkogen virusların təsiri altında hər bir toxuma üçün ciddi şəkildə spesifik olan gen fəaliyyətinin tənzimlənməsində dəyişiklik baş verir: müəyyən bir toxumada repressiya edilməli olan gen qrupları derepressiyaya məruz qalır və (və ya) aktiv genlər bloklanır. Nəticədə hüceyrə özünəməxsus spesifikliyini böyük ölçüdə itirir, bütün orqanizmin tənzimləyici təsirlərinə qarşı həssas və ya həssas olur və idarəolunmaz hala gəlir.
Kanserogenezin viral-genetik konsepsiyası. Bu konsepsiya L.A. Zilber (1948). Hüceyrənin şiş transformasiyası onkogen viruslar tərəfindən onun genetik materialına yeni genetik məlumatların daxil edilməsi nəticəsində baş verir. Sonuncuların əsas xüsusiyyəti onların DNT zəncirini qırmaq və onun fraqmentləri ilə birləşmək qabiliyyətidir, yəni. hüceyrə genomu ilə. Zülal qabığından azad olan virus hüceyrəyə nüfuz edərək, tərkibindəki fermentlərin təsiri altında DNT-ni hüceyrənin genetik aparatına inteqrasiya edir. Virusun təqdim etdiyi yeni genetik məlumat hüceyrənin böyümə modelini və “davranışını” dəyişdirərək onu bədxassəli hala gətirir.
Onkogenin müasir konsepsiyası. 70-ci illərdə şiş transformasiyası prosesinə ardıcıl olaraq daxil olan mutasiya, epigenomik və viral-genetik mexanizmlərin kanserogenezində iştirakı ilə bağlı təkzibedilməz faktlar ortaya çıxdı. Kanserogenez prosesinin çoxmərhələli olması aksioma çevrilib, bunun üçün həlledici şərt transformasiya edən genin - genomda əvvəlcədən mövcud olan onkogenin tənzimlənməmiş ifadəsidir. Onkogenlər ilk dəfə heyvanlarda şişə səbəb olan viruslarda transfeksiya (“gen transferi”) yolu ilə aşkar edilmişdir. Sonra bu üsuldan istifadə edərək müəyyən edilmişdir ki, heyvanların və insanların orqanizmində soderpotensial onkogenlər - protoonkogenlər mövcuddur ki, onların ifadəsi normal hüceyrənin şişə çevrilməsinə səbəb olur. Müasir onkogen konsepsiyasına görə, şiş böyüməsinin başlanğıcına səbəb olan dəyişikliklərin hədəfləri proto-onkogenlər və ya normal hüceyrələrin genomunda mövcud olan və orqanizmin normal fəaliyyəti üçün şərait təmin edən potensial onkogenlərdir. Embrion dövründə onlar hüceyrənin intensiv çoxalması və orqanizmin normal inkişafı üçün şərait yaradırlar. Postembrional dövrdə onların funksional fəaliyyəti əhəmiyyətli dərəcədə azalır - onların əksəriyyəti repressiya vəziyyətindədir, qalanları isə yalnız dövri hüceyrə yenilənməsini təmin edir.
Onkogen fəaliyyətinin məhsulları- onkoproteinlər normal hüceyrələrdə də iz miqdarda sintez olunur, onlarda reseptorlarının böyümə faktorlarına həssaslığının tənzimləyicisi və ya sonuncunun sinergistləri kimi fəaliyyət göstərir. Bir çox onkoproteinlər homoloji və ya böyümə faktorları ilə əlaqəlidir: trombosit törəmə (TGF), epidermal (EGF), insulinəbənzər və s. Bütün orqanizmin tənzimləmə mexanizmlərinin nəzarəti altında olan böyümə faktoru fasilələrlə fəaliyyət göstərir, regenerasiyanı təmin edir. proseslər. Nəzarətdən çıxdıqdan sonra o, daimi olaraq "işləyir", nəzarətsiz yayılmağa səbəb olur və bədxassəli proses üçün zəmin hazırlayır ("özünü sıxan dövrə" nəzəriyyəsi). Beləliklə, TGF-nin müvafiq reseptorları olan normal hüceyrələrin mədəniyyətinə əlavə edilməsi transformasiyaya bənzər geri dönən fenotipik dəyişikliklərə səbəb ola bilər: yuvarlaq hüceyrələr milşəkilli hüceyrələrə çevrilir və çoxqatlı böyüyür. Onkoproteinlərin əksəriyyəti protein kinazalarına aiddir. Məlumdur ki, böyümə faktoru reseptorları onların daxili tərəfində, sitoplazmaya batırılaraq, protein kinazın və ya guanilat siklazanın katalitik hissəsini daşıyır.
Fəaliyyət mexanizmləri onkogenlər və onların məhsulları - onkoproteinlər.
Onkoproteinlər böyümə faktorlarının təsirini təqlid edə bilər, onları avtokrin yol boyunca sintez edən hüceyrələrə təsir göstərə bilər (özünü sıxan döngə sindromu).
Onkoproteinlər, reseptorun müvafiq böyümə faktoru ilə qarşılıqlı əlaqəsi üçün xarakterik vəziyyəti təqlid edərək, böyümə faktoru reseptorlarını dəyişdirə bilər.
Antionkogenlər və onların şiş əmələ gəlməsində rolu
Hüceyrə genomu həmçinin şiş əmələ gətirən genlərin ikinci sinfini - supressor genləri (antionkogenlər) ehtiva edir. Onkogenlərdən fərqli olaraq, onlar böyümə stimulyatorlarının deyil, böyümə inhibitorlarının sintezinə nəzarət edirlər (onkogenin fəaliyyətini və müvafiq olaraq hüceyrələrin çoxalmasını boğur; onların differensiasiyasını stimullaşdırır). Hüceyrənin şiş hüceyrəsinə çevrilməsinin əsasında böyümə stimulyatorlarının və inhibitorlarının sintezi proseslərindəki balanssızlıq durur.
Bədənin anti-blastoma müqaviməti - anti-kanserogen, anti-mutasiya, anti-hüceyrə mexanizmləri. Paraneoplastik sindrom şişlə orqanizmin qarşılıqlı təsirinə misaldır. Şişlərin qarşısının alınması və müalicəsinin prinsipləri. Terapevtik təsirlərə şiş müqavimətinin mexanizmləri.
Şiş böyüməsinin viral nəzəriyyəsi ilk dəfə 20-ci əsrin əvvəllərində Borrell (Fransa) tərəfindən irəli sürülmüşdür.
1910-cu ildə şiş əmələ gətirən viruslar hələ məlum olmayanda böyük həmyerlimiz İ.İ.Meçnikov yazırdı: “Biri. Bədxassəli şişlərin səbəbləri xaricdən gəlir, bədənin torpağına düşür, bu da onların inkişafı üçün xüsusilə əlverişlidir. Beləliklə, yoluxucu xəstəliklərin infeksiyaları kimi bədənimizə xarici dünyadan daxil olan kiçik orqanizmlərdən ibarət olan bu şişlərin bir növ yoluxucu mənşəli olma ehtimalı. Bu xərçəng mikroblarını tapmaq üçün edilən saysız-hesabsız cəhdlər indiyə qədər uğursuzluqla nəticələnib. Hələlik, xərçəng mikrobunun ən yaxşı mikroskopların ən güclü böyüdülməsi ilə belə aşkar edilə bilməyən yoluxucu prinsiplərdən biri olduğuna dözməliyik.
Bədxassəli şişlərin meydana gəlməsi üçün bir neçə amilin birləşməsi lazımdır, bəziləri xaricdən gəlir, digərləri isə bədənin özünə xasdır. Xərçəngin yoluxucu başlanğıcının öz gücünü ortaya qoyması üçün onun həm də xroniki lezyonlar şəklində xüsusilə əlverişli şərtlərə cavab verməsi lazımdır”. 40 ildən çox əvvəl verilmiş bu tərif bu gün də öz mənasını itirməmişdir.
Bir il sonra, 1911-ci ildə Amerika alimi P. Routh ilk dəfə bədxassəli şişlərin viral nəzəriyyəsinin eksperimental təsdiqini əldə edə bildi. O, Plymouth Rock toyuğunun döş əzələsinin sarkomasından süspansiyon hazırladı, hüceyrələrin keçməsinə imkan verməyən xüsusi filtrdən süzdü və digər toyuqlara yeridib. Təcrübəçinin özünü təəccübləndirərək, şişləri inkişaf etdirdilər. Sonradan Routh göstərdi ki, digər toyuq şişləri də hüceyrəsiz filtratlar vasitəsilə sağlam quşlara ötürülə bilər. Bu məlumatlar Yaponiya, Amerika, Almaniya və Fransa alimləri tərəfindən dəfələrlə təsdiqlənsə də, xərçəngin viral nəzəriyyəsi ilə bağlı ümumi bədbinliyi hələ sarsıda bilmədi.
Onu kəşf edən alimin şərəfinə Rous sarkoması adlandırılan toyuq şişi istisna hesab olunurdu. Onlar sübut etməyə çalışıblar ki, bu, əsl şiş deyil, onun hüceyrəsiz maddə ilə deyil, filtratın tərkibində olan və filtrlərdən keçən kiçik hüceyrələr vasitəsilə ötürülür. Və Routh bütün bu etirazları çox dəqiq təcrübələrlə təkzib etsə də, xərçəngin viral nəzəriyyəsinə maraq az idi. Bu bədbinlik 20-ci əsrin aparıcı patoloqlarından biri, amerikalı alim Ceyms Yuinqin sözlərində yaxşı əks olunub: “Şişlərin etiologiyası aydın deyil; Rous sarkomasının etioloji agenti virus olduğu üçün şiş deyil”.
Lakin 23 il sonra, 1933-cü ildə Amerika Shoup Kanzasda vəhşi ağ quyruqlu dovşanlarda xoşxassəli şişləri - fibroma və papilloma aşkar etdi; bu şişlərin hüceyrəsiz filtratları həm vəhşi, həm də ev dovşanlarında oxşar şişlərə səbəb oldu.
Shoup papilloma xüsusilə maraqlı çıxdı. Bəzi dovşanlarda bədxassəli dəri şişinə - karsinomaya çevrildi. Dovşan viral papilloma tədqiqatçıların diqqətini cəlb edib. Həqiqətən də, bu, məməlilərin ilk viral şişi idi! Artıq istisnalar haqqında danışmağa ehtiyac yox idi. Ancaq bunlar xərçəngin viral nəzəriyyəsinin ilk addımları idi.
Artıq dedik ki, spontan şişlərin tezliyi 100% -ə çatan siçan xətləri yetişdirildi. Amerikalı Bittner, süd vəzi şişləri olan belə "yüksək xərçəngli" siçanları tədqiq edərək, 1933-cü ildə aşağıdakıları qurdu. Yüksək xərçəngli dişilərin balaları süd vəzilərinin şişlərinin çox aşağı faizi (1%-dən az) olan cinslərdən olan dişilər tərəfindən qidalanırsa, xəstə balaların faizi də çox azdır. Eyni zamanda, “yüksək xərçəngli” dişilər tərəfindən yetişdirilən “aşağı xərçəng” nəslinin balaları arasında süd vəzilərinin şişlərinin inkişaf faizi adi haldan xeyli yüksəkdir.
Bittner təklif etdi və sonra sübut etdi ki, bu, "yüksək xərçəngli" siçanların südündə süd vəzilərinin şişlərinə səbəb olan virusun olması ilə əlaqədardır. Bundan əlavə, alim göstərdi ki, “az xərçəngli” siçanlarda şişlər yalnız həyatının ilk günlərində onlara virus yeridildikdə yarana bilər. Yaşlı siçanlar artıq virusa həssas deyillər.
Siçan şişləri öyrənmək üçün ən əlverişli "modellərdən" biridir və onlardan viral bir şiş əldə etmək təkcə xərçəngin viral nəzəriyyəsində deyil, həm də bütün eksperimental onkologiyada irəliyə doğru böyük bir addım idi. Bu kəşfin əhəmiyyətini Routun kəşfi ilə müqayisə etmək olar. Bittnerin kəşf etdiyi virus alimin şərəfinə Bittner virusu adlandırılıb. Bittner agenti və ya süd faktoru da adlanır (süddə çox miqdarda olması səbəbindən).
Bununla belə, müharibədən əvvəlki illərdə daha bir neçə şiş virusu aşkar edilsə də, əksər onkoloqlar xərçəngin kimyəvi nəzəriyyələrinin tərəfdarları olaraq qalmaqda davam edirdilər. Eksperimental şişlərin böyük əksəriyyəti xərçəngdən qaynaqlanırsa, lakin onlarda viruslar aşkarlana bilmirsə, başqa cür necə ola bilərdi? İnsan şişləri ümumiyyətlə sirr idi. Bittner tərəfindən müəyyən edilən heyrətamiz fakt - siçanların yalnız həyatının ilk günlərində şişə səbəb olan virusa qarşı həssaslığı tamamilə unudulmuşdu...
Bununla belə, nisbətən az sayda elm adamı virus nəzəriyyəsini inkişaf etdirsə də, bu illər ərzində bir sıra fundamental məlumatlar əldə edilmişdir. Belə ki, alimlər şiş əmələ gətirən virusların xassələrini tədqiq edərək, onların bəzilərini təmiz formada əldə ediblər. Göstərmək mümkün idi ki, görünür, şiş əmələ gətirən virusların təsiri çox spesifikdir: süd vəzilərinin şişinə səbəb olan virus yalnız süd vəzilərində və yalnız siçanlarda, yalnız müəyyən suşların siçanlarında təsir göstərir.
Bununla belə, ən maraqlısı Routh and Bardın (ABŞ) kəşfi oldu. Onlar göstərdilər ki, Shoup papilloması karsinoma - bədxassəli şişə çevrilə bilər və virus yox olur! Dovşanlara vurulan virusun yaratdığı karsinoma filtratları şiş əmələ gətirə bilmədi. Virus yalnız papilloma hüceyrələrində olub. Bu faktların əhəmiyyəti aydındır. Tədqiqatın nəticəsi şişin alındığı mərhələdən asılıdır. Əgər bu papillomadırsa, virus aşkar edilir, karsinomadırsa, virus artıq onun içində deyil.
Virus hara getdi? Bədxassəli şiş hüceyrələrinin böyüməsində onun rolu nədir? Alimlərin cavab verməli olduğu əsas suallar bunlar idi. Bənzər bir vəziyyət insan şişlərində olarsa nə etməli? Bəlkə onlara səbəb olan virus onlarda erkən mərhələdə aşkarlana bilər? Axı, bir çox şişlər əvvəlcə xoşxassəli olur, sonra isə bədxassəli şişlərə çevrilir!
Amma gəlin bu məsələlərin müzakirəsini bir müddət təxirə salaq. 30-40-cı illərdə alimlər hələ də çox az faktlara malik idilər və tədqiqat işlərinin əhatə dairəsi hələ də çox dar idi.
Xərçəngin viral nəzəriyyəsi 1950-ci ildə, görkəmli rus alimi Bezredkanın tələbəsi Lüdviq Qrossun (ABŞ) siçanlarda müəyyən növ leykemiyaya (leykemiya) səbəb olan virusu təcrid etməsi ilə yenidən doğuldu.
Belə şişlərin hüceyrəsiz filtratları yalnız bir gündən çox olmayan siçanlara verildikdə leykemiyaya səbəb olur. Lösemi virusunun həm süd, həm də yumurta vasitəsilə nəsillərə keçə biləcəyini göstərmək mümkün olub. Qrossun bu işlərindən sonra onkoloqlar nəhayət yeni doğulmuş heyvanlardan təcrübələrdə istifadə etməyin vacibliyini anladılar.
Kornukopiyadan tökülən xərçəngin viral nəzəriyyəsi üzərində işləyir. Dünyanın bir çox ölkələrində onlarla, yüzlərlə alim bu problemin hazırlanmasında iştirak etməyə başladı. Müxtəlif ixtisasların bioloqları buna töhfə verməyə tələsdilər. Yeni leykoz virusları aşkar edilib. Onlar Gross virusundan fərqli idilər və siçanlarda leykemiyanın müxtəlif formalarına səbəb olurdular. İndi onlardan 20-yə yaxını məlumdur.Ümumilikdə 1962-ci ilə qədər virusların törətdiyi bitki, heyvan və insanların 30-a yaxın şiş xəstəliyi aşkar edilmişdir.
Xərçəngin viral nəzəriyyəsinin ən diqqətəlayiq nailiyyətlərindən biri 1957-ci ildə Amerika alimləri Sarah Stüart və Bernis Eddi tərəfindən polioma virusunun kəşfi olmuşdur. Onlar toxuma kulturasından istifadə edərək onu siçanların parotid tüpürcək vəzilərinin şişlərindən təcrid ediblər. Bu virus yeni doğulmuş siçanlara tətbiq edildikdə, heyvanların 50-100%-də təxminən 6 aydan sonra çoxlu şişlər əmələ gəlir. Stewart və Eddie 23 müxtəlif növ bədxassəli şişləri saydılar: tüpürcək vəziləri, böyrəklər, ağciyərlər, sümüklər, dəri, dərialtı toxuma, süd vəziləri və s.
Bu virusa həssas olan təkcə siçanlar deyil; Siçovullarda, qızılı Suriya hamsterlərində, qvineya donuzlarında, dovşanlarda və ferretlərdə müxtəlif şişlər meydana gəldi. Heyrətamiz dərəcədə geniş fəaliyyət spektri! Deyəsən, polioma virusu onkoloqları nəyəsə təəccübləndirməyə mane olub.
Qızıl hamsterlər buna xüsusilə həssas idi. Böyrək şişləri yeni doğulmuş heyvanlarda virus yeridildikdən təxminən 10 gün sonra meydana gəldi.
Heç bir kanserogen kimyəvi maddənin belə bir gücü yox idi. Ən diqqət çəkəni o idi ki, bir qayda olaraq və çox vaxt siçanların, siçovulların və dovşanların şişlərindən virusu hamsterlərin şişlərindən təcrid etmək mümkün deyildi. Dovşanların Shope viral papillomasını xatırladıqları yer budur - orada papilloma bədxassəli bir şişə çevrildikdə, onu törədən virusu da təcrid etmək mümkün olmadı; polioma virusunun təsiri altında dərhal bədxassəli şişlər meydana çıxdı və aktiv virusu onlardan təcrid etmək mümkün deyildi.
Bəlkə insan şişləri polioma şişlərinə bənzəyir və virusu onlardan təcrid etmək üçün bütün uğursuzluqlar hamsterlərdəki polioma şişləri ilə eyni səbəblərdən qaynaqlanır?
Polioma şişlərində virus hara gedir, onun taleyi və şiş hüceyrəsinin gələcək həyatında rolu nədir? Normal hüceyrəni şiş hüceyrəsinə çevirdikdən (çevirdikdən) sonra virusla nə baş verir?
Xərçəng problemində virusun yoxa çıxma mexanizminin (virusun maskalanması) əsas məsələ olduğunu deməliyəm? Çox təxminlər edildi, çoxlu fərziyyələr irəli sürüldü, amma təəssüf ki, təsdiq oluna bilmədi...
1954-cü ildə sovet alimləri L.A.Zilber və V.A.Artamonova göstərdilər ki, şope papillomavirusunu onun törətdiyi karsinomanın ekstraktı ilə sınaq borusunda qarışdırsanız, 30-40 dəqiqədən sonra virus papilloma əmələ gətirmək qabiliyyətini tamamilə itirir. Virusu bloklayan bu şiş toxuması faktorunun xüsusiyyətlərini öyrənən elm adamları onun xüsusi bir zülal olduğunu və yalnız Shoup karsinoma zülalının Shoup virusunu bloklamaq xüsusiyyətinə malik olduğunu müəyyən etdilər. Digər dovşan şişlərinin zülallarında bu xüsusiyyət yox idi. Buradakı hərəkət ciddi şəkildə konkret idi. Nəticə etibarilə, Shoup karsinomasında virusun olmaması... onun eyni şişin zülalları tərəfindən bloklanması ilə bağlı ola bilər!
Sonrakı illərdə aparılan araşdırmalar göstərdi ki, təsvir edilən kamuflyaj mexanizmi tək deyil.
Kimyaçılar müəyyən ediblər ki, istənilən viruslar əsasən zülal və nuklein turşusundan ibarətdir, infeksiyada əsas rolu nuklein turşusu oynayır. Nuklein turşuları, valideynlərin xüsusiyyətlərinin nəsillərə ötürülməsini təmin edən hüceyrənin "irsi" maddələridir. Viruslar üçün nuklein turşuları onların çoxalmasına və patogen xüsusiyyətlərin təzahürünə cavabdeh olan "irsi maddədir".
Artıq dedik ki, bir qayda olaraq, polioma şişlərinə səbəb olan virusu aşkar etmək mümkün deyil. Bir sıra belə şişlərdə nəinki virusu, hətta onun izlərini də aşkar etmək mümkün olmayıb. Ancaq şişlərin özləri böyüdü, hüceyrələri çoxaldı. Virus artıq onlarda olmasa da, bədxassəli olaraq qalmağa davam etdilər.
L.A.Zilber (SSRİ) şiş virusunun təsir mexanizmini izah edən virogenetik adlı nəzəriyyə irəli sürdü. Bu nəzəriyyəyə görə, virus irsi olaraq normal hüceyrələri şiş hüceyrələrinə çevirir, lakin şişin inkişafında və böyüməsində (başqa sözlə, artıq formalaşmış şiş hüceyrəsinin sonradan çoxalmasında) rol oynamır. Normal hüceyrənin şiş hüceyrəsinə çevrilməsinin özü virusun nuklein turşusu (onun irsi maddəsi) və ya indi dediyimiz kimi, hüceyrənin genetik məlumatına daxil edilmiş (introduksiya edilmiş) virusun genetik məlumatı ilə əlaqədardır.
Əgər bu nəzəriyyə doğrudursa və hüceyrənin bədxassəli xüsusiyyətləri onda virus nuklein turşusu şəklində əlavə genetik məlumatın olması ilə əlaqədardırsa, onda onu təcrid etmək mümkündürmü? Axı, indi sübut edilmişdir ki, nuklein turşusu virusun özündən (ən azı bəzilərindən) təcrid olunursa, o, virusun özünə xas olan bütün prosesi çoxalda bilir (bu barədə “Sərhəddə” məqaləsində oxuyursunuz. canlı və cansız arasında").
Yapon alimi İ.İto 1961-ci ildə dovşanlarda tipik viral papillomalara səbəb olan Şoup karsinomasından (artıq bildiyimiz kimi, tərkibində virus olmayan şiş) nuklein turşusunu təcrid etdi. Deyəsən dairə bağlanıb. Nəzəriyyə faktlarla dəstəklənir və hərəkət üçün bələdçi kimi qəbul edilə bilər. Lakin nə sovet, nə də amerikalı alimlər həm polioma şişləri, həm də Şoup karsinomasının özü ilə apardıqları təcrübələrdə bu faktları təsdiqləyə bilməyiblər. Nə məsələdir? Bəlkə də viral şişlərin hüceyrələri virusun bütün nuklein turşusunu deyil, yalnız bir hissəsini ehtiva edir. Bir sözlə, yekun mühakimə üçün əlavə təcrübələr lazımdır.
Viral nəzəriyyəyə gedən yolda hələ də çoxlu çətinliklər var. Gəlin onlardan bəzilərinə nəzər salaq.
Məlum oldu ki, virusu şişdən təcrid etmək kifayət deyil, bu şişi törədənin təcrid olunmuş virus olduğunu sübut etmək lazımdır.
Çoxdan məlumdur ki, bir çox yoluxucu viruslar xərçəng hüceyrələrində çoxalır. Üstəlik, virusun böyüməsi və çoxalması üçün ən yaxşı mühit olan xərçəng hüceyrələri - orqanizmdə ən sürətlə bölünən hüceyrələrdir. Ona görə də təəccüblü deyil ki, necə deyərlər, heyvanın və ya insanın orqanizmində yerləşən “yad” viruslar (və bir çox yoluxucu viruslar xəstəlik törətmədən orqanizmdə uzun müddət qala bilir) bir şişi koloniyalaşdıraraq çoxalır. içində. Belə bir virus, "sərnişin" virusu, şişdən təcrid edilə bilər.
Bununla belə, təcrid olunmuş virusun artıq məlum olduğu və tədqiq edildiyi ortaya çıxsa, bu da yaxşıdır - o zaman səhv tez müəyyən ediləcək. Ancaq təsəvvür edək ki, əvvəllər məlum olmayan bir yoluxucu virus insan şişindən təcrid olunub. Daha sonra tədqiqatçının qarşısında duran onu müəyyən etmək işi çox, çox çətin olacaq.
Maraqlıdır ki, şiş virusları digər agentlərin (viral və ya kimyəvi) törətdiyi şişlərdə yerləşə və onların içində çoxala bilər. Beləliklə, polioma virusu leykemik şişlərin hüceyrələrində aktiv şəkildə çoxalır və Graffi lösemi virusu; sovet alimləri V.N.Stepina və L.A.Zilberin fikrincə, süd faktorunun yaratdığı siçanların süd vəzilərinin şişlərində toplana bilər. Maraqlıdır ki, virusun toplandığı bu süd vəzi şişlərində artıq süd faktoru yoxdur.
Beləliklə, bu halda şişdən təcrid olunmuş onkogen virus yalnız “sərnişin” virusu olacaq və biz öyrənilən şişin əsl səbəbi haqqında yanlış təsəvvür əldə edəcəyik.
“Sərnişin” virusları ilə bağlı 1960-1961-ci illərdə Amerika alimi Rayli və onun həmkarları tərəfindən edilən bir heyrətamiz kəşfi qeyd etməmək olmaz. Rayli siçan şişlərindən virusu təcrid edə bilib ki, bu da digər siçanlara yeridildikdə onlarda heç bir patoloji dəyişikliyə səbəb olmayıb. Onlarda infeksiyanın yeganə təzahürü zahiri olaraq tamamilə zərərsiz, lakin qanda müəyyən fermentlərin tərkibində əhəmiyyətli bir artım idi. Diqqətli araşdırmalar göstərdi ki, Riley virusu bir çox siçan şişindən təcrid olunsa da, onun özünün şişin əmələ gəlməsi ilə heç bir əlaqəsi yoxdur. Bu şiş virusu deyil.
Lakin məlum oldu ki, onun olması və ya olmaması şiş hüceyrəsinə biganə deyil: virus şiş toxumasının böyüməsini kəskin surətdə sürətləndirib. Eyni zamanda, şişin böyüməsi üçün Riley virusunun olması zəruri deyil: yoluxmuş şişləri ondan azad etmək üçün bir sıra üsullardan istifadə edilə bilər və bunun sayəsində onların bədxassəli xüsusiyyətləri itirilmir.
1957-ci ildə sovet alimi N.P.Mazurenko aşkar etdi ki, siçanlar adi vaksin virusu ilə yoluxduqda onlarda leykemiya əmələ gəlir. Təəccüblü fakt! Ölkəmizdə hər uşağa peyvənd edilən eyni virus olan vaccinia virusu doğrudanmı şiş törədən virusdur? Xeyr, məlum oldu ki, o, yalnız siçanların bədənində gizli (gizli) vəziyyətdə olan leykoz virusunu aktivləşdirib. Bu aktivləşdirilmiş virus da öz növbəsində leykemiyanın səbəbi idi. Demək lazımdır ki, bu təcrübələr yalnız ciddi şəkildə müəyyən edilmiş “təmiz” xətlərin laboratoriya siçanları üzərində uğurlu olmuşdur.
Sonradan sübut olundu ki, müxtəlif materiallar, o cümlədən insan şişlərinin ekstraktları siçanlarda hərəkətsiz şiş virusunu aktivləşdirə bilər. Bu işlərin əhəmiyyəti çox böyükdür. Bu o deməkdir ki, insan şişinin ekstraktı ilə eksperimental heyvandan viral şiş əldə etmək kifayət deyil, həm də bu virusun təbiətini sübut etmək, təcrid olunmuş şiş əmələ gətirən virusun insanda şiş əmələ gətirən virus olduğunu sübut etmək, və heyvanın aktivləşdirilmiş hərəkətsiz virusu deyil. Bunu sübut etmək çox, çox çətindir və bu gün mümkün deyil!
Ancaq onkoloqların yalnız 1961-1962-ci illərdə öyrəndikləri başqa bir çətinlik var. Amerikalı alimlər meymunlar arasında çox geniş yayılan SV 40 virusunun onlarda heç bir xəstəlik törətməsə də, qızılı hamsterlərə yeridildikdə bədxassəli şişlər əmələ gətirdiyini sübut ediblər.
SV 40 virusu yeganə belə virus deyildi. Amerikalı alim D.Trentin müəyyən edib ki, qızıl hamsterlərdə bədxassəli şişlərin əmələ gəlməsinə insan virusları - insanlar arasında yayılmış və onlarda heç bir xəstəlik törətməyən 12 və 18-ci tip adenoviruslar səbəb olur! Maraqlıdır ki, hər iki halda virusun özünü onun törətdiyi şişdə aşkar etmək mümkün olmayıb.
Əks mənzərəni təsəvvür edin: qızıl hamsterlərdə (yaxud hər hansı digər heyvanlarda - vəhşi və ya ev heyvanlarında) onlar üçün zərərsiz olan, insanlarda şişə səbəb olan və onlarda aşkar edilməyən bir virus var. Təqdim olunan faktların işığında bu fərziyyə inanılmaz görünmür. Bu o deməkdir ki, təbiətdə hansı orqanizmə daxil olmasından asılı olaraq fərqli davranan viruslar ola bilər.
Bu təcrübələr başqa bir səbəbə görə təəccübləndirir. Artıq klassik həqiqətə çevrilib ki, şiş əmələ gətirən viruslar aşkar növə və toxuma spesifikliyinə malikdir. Klassik misal, siçanların yalnız süd vəzilərinin epitel hüceyrələrinə, sonra isə yalnız müəyyən suşlara təsir edən Bittner süd faktorudur. Şiş viruslarının bu növ və toxuma spesifikliyi onların xarakterik fərqləndirici xüsusiyyəti hesab olunurdu.
Lakin (xərçəngin viral nəzəriyyəsini müzakirə edərkən bu söz nə qədər tez-tez istifadə edilmişdir!) 1957-ci ildə başqa bir kəşf edildi. Sovet alimləri L.A.Zilber və İ.N.Kryukova və onlardan müstəqil olaraq G.Ya.Svet-Moldavski və A.S.Skorikova göstərdilər ki, yeni doğulmuş siçovul balalarının dərisi altına Rous virusu (toyuq sarkoması virusu) yeridilirsə, onda onlar çoxlu kistalar əmələ gəlir, sonra şişlər (bu kistlər haqqında daha sonra ətraflı danışacağıq). Bu heyrətamiz bir fakt idi. Nəzərə almaq lazımdır ki, o dövrdə polioma virusu hələ məlum deyildi və şiş viruslarının ciddi növ spesifikliyi konsepsiyası bütün dərsliklərdə yazılıb. Faktlar doğru çıxdı! Bunları İsveç və Amerika alimləri təsdiqləyiblər.
Sübut edilmişdir ki, Rous virusu təkcə siçovullarda deyil, həm də dovşanlarda, qvineya donuzlarında, siçanlarda, qızıl hamsterlərdə və hətta meymunlarda və müxtəlif növlərdə şiş törətməyə qadirdir. Başqa sözlə, şiş viruslarının ciddi növ spesifikliyi anlayışının yanlış olduğu ortaya çıxdı. Rous virusu heyvanlarda nəinki fərqli növ, hətta fərqli sinifdə şişlərə səbəb ola bilər.
Şiş yaradan digər viruslar üçün ciddi növ spesifikliyinin olmaması haqqında məlumatlar da əldə edilmişdir: polioma virusu, demək olar ki, bütün fare leykoz virusları və qurbağa böyrəyinin şiş virusu. Ciddi növ spesifikliyinin olmaması digər şiş əmələ gətirən viruslar üçün də xarakterikdirsə, o zaman heyvanlarda bədxassəli şişə səbəb olacaq bir virusu insan şişlərindən təcrid etmək mümkün ola bilər.
Bəs yalnız şişlər onkogen viruslar səbəb ola bilərmi? Artıq dedik ki, Rous virusu siçovullarda kistaların əmələ gəlməsinə səbəb ola bilər. Və hələ 1940-cı ildə görkəmli amerikalı alim Francisco Duran-Reynals aşkar etdi ki, Rous virusu toyuqlara deyil, toyuq embrionlarına və ya çox gənc toyuqlara vurularsa, onda şişlər deyil, damar lezyonları inkişaf edir - hemorragik deyilən hüceyrələrin qan damarlarını məhv etdiyi xəstəlik. Başqa sözlə, bu halda onkogen virus özünü tipik yoluxucu virus kimi aparır!
Oxşar faktlar polioma virusu üçün də əldə edilmişdir. Onların əhəmiyyəti göz qabağındadır. Nəticə etibarilə, təcrid olunmuş şiş əmələ gətirən virus bəzi hallarda heyvanda şiş deyil, yoluxucuya bənzər və şişlə heç bir əlaqəsi olmayan bir xəstəlik yaradır.
Virus nəzəriyyəsi ilə bağlı faktları ümumiləşdirməyə çalışaq.
- Çoxlu sayda şiş əmələ gətirən viruslar var.
- Məlum virusların yaratdığı məlum viral şişlər onları ehtiva etməyə bilər. Virusun maskalanması (yoxa çıxması) mexanizmləri fərqli ola bilər.
- Həm viral, həm də qeyri-viral mənşəli şişlərdə "sərnişin" virusları yerləşə bilər, şişin yaranması ilə heç bir səbəb əlaqəsi yoxdur.
- Şiş virusları, müəyyən şərtlər altında, yoluxucu xəstəliklərə bənzər və şişlərlə heç bir əlaqəsi olmayan xəstəliklərə səbəb ola bilər.
- Virusların təbii sahibinin bədənində heç bir xəstəlik prosesinə səbəb olmadan digər növlər üçün onkogen ola biləcəyi aşkar edilmişdir.
Beləliklə, biz artıq bir çox şiş əmələ gətirən heyvan viruslarını bilirik və onların fəaliyyət mexanizmi haqqında bir çox faktlar artıq toplanmışdır. Xərçəngin virus nəzəriyyəsinin tədqiqinin başlanğıcında İ.İ.Meçnikovun dediyi sözləri indi maraqla xatırlayırıq: “Etibarlı şəkildə müəyyən edilmişdir ki, embrion təbəqələri onurğalılar və insanlar kimi aşağı heyvanlara xasdır. Və onurğasızlarda heç vaxt xarici patogenlər tərəfindən törədilən şişlərdən başqa şişlər olmur. Buna görə də çox güman ki, insan xərçəngləri də öz mənşəyini bədənə yad bir faktora, səylə axtarılan, lakin hələ də kəşf edilməmiş virusa borcludur”.
Bəs kanserogen maddələr haqqında nə demək olar? Onların yeri nədir? Virus nəzəriyyəsinin mürəkkəb, lakin aydın strukturunu pozurlarmı? İki mümkün izahat var.
Birincisi, meydana gəlməsinə həm kanserogen maddələr, həm də viruslar səbəb olan şişlər ola bilər. İkincisi, bütün şişlərə viruslar səbəb olur və kanserogen maddələr yalnız canlı orqanizmdə asimptomatik (latent) mövcud olan şiş törədən virusun təzahürünə və ya necə deyərlər, aktivləşməsinə kömək edir.
1945-ci ildə sovet alimi L.A.Zilber göstərdi ki, siçanlarda kimyəvi kanserogenin törətdiyi çox gənc şişlərdə xassələrinə görə virusa oxşar agent aşkarlana bilər. Kifayət qədər yüksək hallarda bu virus, nəzarət heyvanlarında şişlərə səbəb olmayan çox kiçik dozalarda kanserogenlə əvvəlcədən müalicə edilən siçanlarda sarkomalara səbəb oldu. Eyni kanserogen maddənin səbəb olduğu yetkin şişlərdə virusu artıq aşkar etmək mümkün deyildi.
Oxşar nəticələr, lakin fərqli modeldən istifadə etməklə, 1959 və 1960-cı illərdə Amerika alimləri L.Qross, M.Liberman və H.Kaplan tərəfindən əldə edilmişdir. Onlar göstərdilər ki, rentgen şüalarının yaratdığı siçanların leykoz şişlərindən viruslar təcrid oluna bilər ki, onlar şüalanmamış yeni doğulmuş siçanlara tətbiq edildikdə, orijinallarla eyni olan leykemiyaya səbəb olur.
Beləliklə, bütün bu misalların şiş virusunun kanserogen faktorlarla aktivləşməsini sübut etdiyi göz qabağındadır.
Oxşar faktlar Shope papilloma virusu üçün də əldə edilmişdir. Bəs başqa hallarda, kanserogen maddələrin təsiri altında şiş yarandıqda, normal hüceyrənin şiş hüceyrəsinə çevrilməsinə kanserogen tərəfindən aktivləşən və sonra özünü maskalayan virus səbəb olarsa?
Maraqlıdır ki, oxşar vəziyyət bir sıra ümumi yoluxucu viruslar üçün yarana bilər. Herpes virusunun yaratdığı dodaqlarda məşhur "qızdırma" çox vaxt günəşdə soyuduqdan, soyuqdan və ya həddindən artıq istiləşmədən sonra görünür. Ancaq herpes virusu uşaqlıqdan insan bədənində məskunlaşır və çox vaxt yuxusuz vəziyyətdə, ölənə qədər, onilliklər ərzində qalır! Ətraf mühit faktorları virusu nadir hallarda aktivləşdirir və yalnız bundan sonra onu klinik olaraq aşkar etmək olar. Oxşar faktlar bir çox digər yoluxucu viruslar üçün də məlumdur.
Beləliklə, şiş əmələ gətirən virusların aktivləşməsi ehtimalı real faktdır və onun mexanizminin açılması bizi xərçəng probleminin həllinə xeyli yaxınlaşdırar. Təəssüf ki, hazırda bu fenomeni izah etməyə çalışan yalnız fərziyyələr var və hələ də çox, çox az fakt var - bu "alim havası"! Sadəcə unutmayın ki, müəyyən şərtlər altında adi yoluxucu viruslar da şiş virusunu aktivləşdirə bilər.
Artıq dedik ki, bir sıra viral şişlərdə şişə səbəb olan virus aşkar edilə bilməz. L.A.Zilberin viral-genetik nəzəriyyəsi haqqında da danışdıq, buna görə normal hüceyrələrin şiş hüceyrələrinə irsi çevrilməsi virusun nuklein turşusunun hüceyrənin irsi aparatına çox intim şəkildə daxil olması ilə əlaqədardır və yetkin bir virusdur. artıq formalaşmış şiş hüceyrələrinin sonrakı reproduksiyası üçün lazım deyil.
Bu, təkcə Shoup papilloma və polioma üçün göstərilməyib. Məsələn, Rous sarkomalarında, şişlər böyüməyə davam etsə də, 40 günlük böyümədən sonra virus da aşkar edilmir. Hətta səbəb olduğu şişlərdə daim rast gəlinən Bittner virusu kimi bir virus belə onlardan yox ola bilər və şiş bir çox təkrar əkildikdən sonra da bədxassəliliyini itirməyəcək. Ancaq yetkin virusu itirdikdən sonra hüceyrənin bədxassəli olması davam edərsə, L.A.Zilberin viral-genetik konsepsiyasına görə, virusun və ya onun fraqmentlərinin nuklein turşusu hüceyrədə qalmalıdır, çünki məhz onlardır və bədxassəliliyə səbəb olan yetkin virus deyil. Virusun (və ya onun fraqmentlərinin) bu nuklein turşusu və ya indi dedikləri kimi, əlavə genetik məlumat fərqli adlanır: bəziləri onu natamam virus, digərləri provirus adlandırır və s.
Ancaq bu əlavə genetik məlumat hüceyrənin irsi aparatından çıxarıla bilsəydi, L.A.Zilberin viral-genetik konsepsiyasının məntiqinə görə, belə bir şiş hüceyrəsi normal bir hüceyrəyə çevrilərdi. Başqa sözlə desək, bəşəriyyətin əsrlər boyu uğur qazanmadan xəyal etdiyi şey - xərçəngin müalicəsi üsulu bizim əlimizdə olardı. Bu bir tərəfdən.
Digər tərəfdən, əgər şiş hüceyrəsinin əlavə genetik məlumatın itirilməsi ilə (və ya şiş provirusu) normal hüceyrəyə çevrilməsi prosesində natamam bir virus tam birinə çevrilirsə, bu, bizə səbəbini mühakimə etməyə imkan verəcəkdir. şişin. Bunun nə qədər vacib olduğunu deməliyəm?
Təəssüf ki, hazırda elmdə bu problemi həll etmək üçün heç bir üsul yoxdur. Bəs, virusun hüceyrənin irsi maddəsinə ilişən və onunla sıx bağlı olan əlavə genetik məlumatı belə hüceyrəyə yeni (bədxassəli xassələrdən başqa) xassələr verirmi?
Səhv tapsanız, lütfən, mətnin bir hissəsini vurğulayın və klikləyin Ctrl+Enter.
1. Şişin xassəsi
Şiş (digər adlar: neoplazma, neoplazma, blastoma) orqan və toxumalarda müstəqil inkişaf edən, avtonom böyümə, polimorfizm və hüceyrə atipiyası ilə xarakterizə olunan patoloji formalaşmadır.
Şiş, orqan və toxumalarda müstəqil şəkildə inkişaf edən, hüceyrələrin müstəqil böyüməsi, müxtəlifliyi və qeyri-adiliyi ilə xarakterizə olunan patoloji formalaşmadır.
Bağırsaqda bir şiş (qıvrımlar görünür) xora kimi görünə bilər (oxlarla göstərilir).
Şişlərin xüsusiyyətləri (3):
1. muxtariyyət(orqanizmdən asılı olmayan): 1 və ya daha çox hüceyrə orqanizmin nəzarətindən qaçıb sürətlə bölünməyə başlayanda şiş meydana gəlir. Eyni zamanda, nə sinir, nə endokrin (endokrin vəzilər), nə də immun sistemi (leykositlər) onların öhdəsindən gələ bilmir.
Hüceyrələrin orqanizmin nəzarətindən çıxması prosesi "adlanır. şiş transformasiyası».
2. polimorfizm hüceyrələrin (müxtəlifliyi): şişin strukturunda heterojen strukturun hüceyrələri ola bilər.
3. atipiya hüceyrələrin (qeyri-adiliyi): şiş hüceyrələri şişin inkişaf etdiyi toxumanın hüceyrələrindən görünüşü ilə fərqlənir. Şiş sürətlə böyüyürsə, o, əsasən ixtisaslaşmamış hüceyrələrdən ibarətdir (bəzən çox sürətli böyümə ilə şiş böyüməsinin mənbə toxumasını təyin etmək belə mümkün deyil). Yavaş-yavaş onun hüceyrələri normal hüceyrələrə bənzəyir və bəzi funksiyalarını yerinə yetirə bilir.
2. Şişin əmələ gəlməsi nəzəriyyələri
Hamıya məlumdur: nə qədər çox nəzəriyyələr icad edilsə, hər hansı bir şeydə bir o qədər az aydınlıq olur. Aşağıda təsvir olunan nəzəriyyələr şiş formalaşmasının yalnız fərdi mərhələlərini izah edir, lakin onların baş verməsinin (onkogenezinin) vahid diaqramını təqdim etmir. Budur verirəm ən başa düşülən nəzəriyyələr:
· qıcıqlanma nəzəriyyəsi: Tez-tez toxuma travması hüceyrə bölünməsi proseslərini sürətləndirir (hüceyrələr yaranın sağalması üçün bölünməyə məcbur olur) və şiş böyüməsinə səbəb ola bilər. Məlumdur ki, tez-tez paltarın sürtünməsinə, təraşdan zərər görən və s. bədxassəli olmaq; ingilis dilindən bədxassəli- pis, rəhmsiz).
· virus nəzəriyyəsi: viruslar hüceyrələrə nüfuz edir, hüceyrə bölünməsinin tənzimlənməsini pozur, bu da nəticələnə bilər şiş transformasiyası. Belə viruslar adlanır onkoviruslar: T hüceyrəli lösemi virusu (leykemiyaya gətirib çıxarır), Epstein-Barr virusu (Burkitt lenfomasına səbəb olur), papillomaviruslar və s.
Epstein-Barr virusunun səbəb olduğu Burkitt lenfoması.
Lenfoma- Bu limfoid toxumanın yerli şişidir. Limfoid toxuma bir növ hematopoetik toxumadır. ilə müqayisə edin leykemiya, hər hansı bir hematopoetik toxumadan yaranır, lakin aydın lokalizasiyaya malik deyil (qanda inkişaf edir).
· mutasiya nəzəriyyəsi: kanserogenlər (yəni xərçəngə səbəb olan amillər) hüceyrələrin genetik aparatında mutasiyalara səbəb olur. Hüceyrələr təsadüfi bölünməyə başlayır. Hüceyrə mutasiyalarına səbəb olan faktorlara mutagenlər deyilir.
· immunoloji nəzəriyyə: sağlam orqanizmdə belə tək hüceyrə mutasiyaları və onların şiş transformasiyası daim baş verir. Ancaq normal olaraq, immunitet sistemi "yanlış" hüceyrələri tez məhv edir. İmmunitet sistemi pozulubsa, onda bir və ya bir neçə şiş hüceyrəsi məhv edilmir və şiş inkişafının mənbəyinə çevrilir.
Diqqətə layiq olan başqa nəzəriyyələr də var, lakin onlar haqqında bloqumda ayrıca yazacam.
Şişlərin meydana gəlməsinə dair müasir baxışlar.
Şişlərin yaranması üçün olmalıdır:
· daxili səbəblər:
1. genetik meyl
2. müəyyən immun sisteminin şərtləri.
· xarici amillər (onlara kanserogen deyilir, lat. xərçəng- xərçəng):
1. mexaniki kanserogenlər: tez-tez toxuma travması, sonra regenerasiya (bərpa).
2. fiziki kanserogenlər: ionlaşdırıcı şüalanma (leykemiya, sümük şişləri, tiroid bezi), ultrabənövşəyi şüalanma (dəri xərçəngi). Nəşr edilən məlumatlar göstərir ki, dərinin hər günəş yanığı əhəmiyyətli dərəcədə riskini artırır gələcəkdə çox bədxassəli bir şişin - melanomanın inkişafı.
3. kimyəvi kanserogenlər: bütün bədəndə və ya yalnız müəyyən bir yerdə kimyəvi maddələrə məruz qalma. Benzopiren, benzidin, tütün tüstüsünün komponentləri və bir çox başqa maddələr onkogen xüsusiyyətlərə malikdir. Nümunələr: siqaretdən ağciyər xərçəngi, asbestlə işləməkdən plevral mezotelyoma.
4. bioloji kanserogenlər: artıq qeyd olunan viruslara əlavə olaraq, bakteriyalar kanserogen xüsusiyyətlərə malikdir: məsələn, infeksiya nəticəsində mədə mukozasının uzun müddət davam edən iltihabı və xorası. Helicobacter pylori bitə bilər bədxassəli xəstəlik.
3. Mutasiya nəzəriyyəsi
Bu, indi ümumi qəbul edilmiş bir anlayışdır xərçəng dəyişikliklərə əsaslanan genetik xəstəlikdir genomhüceyrələr. Əksər hallarda bədxassəli neoplazmalar tək bir şiş hüceyrəsindən inkişaf edir, yəni monoklonal mənşəlidir. Mutasiya nəzəriyyəsinə əsaslanaraq, xərçəng hüceyrə DNT-nin spesifik sahələrində mutasiyaların toplanması səbəbindən baş verir və qüsurlu zülalların əmələ gəlməsinə səbəb olur.
Kanserogenezin mutasiya nəzəriyyəsinin inkişafının əsas mərhələləri:
· 1914 - Alman bioloqu Teodor Boveri xromosomlardakı anormallıqların xərçəngə səbəb ola biləcəyini irəli sürdü.
· 1927 - Hermann Müller kəşf etdi ionlaşdırıcı şüalanma səbəb olur mutasiyalar.
· 1951 - Müller mutasiyaların hüceyrələrin bədxassəli transformasiyasından məsul olduğu bir nəzəriyyə irəli sürdü.
· 1971 - Alfred Knudson retina xərçənginin irsi və qeyri-irsi formalarının tezliyindəki fərqləri izah etdi ( retinoblastoma) RB genindəki mutasiya üçün onun hər ikisinin təsirə məruz qalması faktı ilə allel, və mutasiyalardan biri irsi olmalıdır.
· 1980-ci illərin əvvəllərində transformasiya edilmiş fenotipin ötürülməsi DNT bədxassəli hüceyrələrdən (kortəbii və kimyəvi çevrilmiş) və şişlərdən normal olanlara. Əslində, bu, transformasiya əlamətlərinin DNT-də kodlandığına dair ilk birbaşa sübutdur.
· 1986 - Robert Weinberg ilk olaraq bir şiş bastırıcı gen müəyyən etdi.
· 1990 - Bert Vogelstein Və Erik Faron ilə əlaqəli ardıcıl mutasiyaların xəritəsini dərc etmişdir rektum xərçəngi. 90-cı illərdə molekulyar təbabətin nailiyyətlərindən biri. xərçəngin genetik multifaktorial xəstəlik olduğuna dair sübutlar təqdim etdi.
· 2003 - Xərçənglə əlaqəli müəyyən edilmiş genlərin sayı 100-ü keçib və sürətlə böyüməyə davam edir.
4. Proto-onkogenlər və şiş bastırıcılar
Xərçəngin mutasiya xarakterinin birbaşa sübutu protoonkogenlərin və supressor genlərin kəşfi hesab edilə bilər, strukturunda və ifadəsində müxtəlif mutasiya hadisələri, o cümlədən nöqtə mutasiyaları, bədxassəli transformasiyaya gətirib çıxarır.
Hüceyrənin kəşfi proto-onkogenlər ilk dəfə yüksək onkogen RNT viruslarından istifadə etməklə həyata keçirilmişdir ( retroviruslar), onların bir hissəsi kimi daşımaq genom transformativ genlər. Molekulyar bioloji üsullar müxtəlif növ normal hüceyrələrin DNT-sini müəyyən etmişdir eukariotlar proto-onkogenlər adlanan viral onkogenlərə homoloji ardıcıllıqları ehtiva edir. Hüceyrə proto-onkogenlərinin çevrilməsi onkogenlər dəyişdirilmiş protein məhsulunun əmələ gəlməsinə səbəb olacaq proto-onkogenin kodlaşdırma ardıcıllığında mutasiyalar nəticəsində və ya nəticədə proto-onkogenin ifadə səviyyəsinin artması nəticəsində baş verə bilər. ondan hüceyrədəki zülalın miqdarı artır. Normal hüceyrə genləri olan proto-onkogenlər yüksək təkamüllə qorunub saxlanılır, bu da onların həyati hüceyrə funksiyalarında iştirakını göstərir.
Proto-onkogenlərin onkogenlərə çevrilməsinə səbəb olan nöqtə mutasiyaları, əsasən ailənin proto-onkogenlərinin aktivləşdirilməsi nümunəsindən istifadə etməklə tədqiq edilmişdir. ras. Bu genlər, ilk olaraq insan şiş hüceyrələrindən klonlanır mesane xərçəngi, tənzimlənməsində mühüm rol oynayır yayılması hüceyrələr həm normal, həm də patoloji. Ailənin genləri ras hüceyrələrin şiş degenerasiyası zamanı ən çox aktivləşən proto-onkogenlər qrupunu təmsil edir. HRAS, KRAS2 və ya NRAS genlərindən birində mutasiyalar insan xərçənglərinin təxminən 15%-də rast gəlinir. Ağciyər adenokarsinoma hüceyrələrinin 30% və mədəaltı vəzi şiş hüceyrələrinin 80% onkogen mutasiyaya malikdir. ras, bu xəstəliyin pis proqnozu ilə bağlıdır.
Mutasyonların onkogen aktivləşdirməyə səbəb olduğu iki qaynar nöqtədən biri 12-cidir kodon. İstiqamət üzrə təcrübələrdə mutagenez 12-ci kodonda əvəzlənmənin olduğu göstərilmişdir qlisin hər hansı üçün amin turşusu, istisna olmaqla prolin, gendə transformasiya qabiliyyətinin yaranmasına gətirib çıxarır. İkinci kritik bölgə kodon 61 ətrafında yerləşir. Yerdəyişmə qlutamin 61-ci mövqedə prolin və istisna olmaqla istənilən amin turşusuna qlutamik turşu, həm də onkogen aktivləşməyə gətirib çıxarır.
Antionkogenlər və ya şiş bastırıcı genlər, məhsulu şiş meydana gəlməsini maneə törədən genlərdir. 20-ci əsrin 80-90-cı illərində hüceyrə proliferasiyasına mənfi nəzarət edən, yəni hüceyrələrin bölünməsinə və differensiallaşmış vəziyyətdən çıxmasına mane olan hüceyrə genləri aşkar edilmişdir. Bu anonkogenlərin funksiyasının itirilməsi hüceyrənin nəzarətsiz yayılmasına səbəb olur. Onkogenlərə zidd olan funksional məqsədinə görə onlara anti-onkogenlər və ya bədxassəli şişləri bastıran genlər deyilirdi. Onkogenlərdən fərqli olaraq, supressor genlərin mutant allelləri resessivdir. Onlardan birinin olmaması, ikincinin normal olması şərtilə, şiş meydana gəlməsinin qarşısının alınmasına səbəb olmur.
Hal-hazırda, neoplazmaların meydana gəlməsinin iki əsas nəzəriyyəsi var - bu nəzəriyyə və "şiş sahəsi" nəzəriyyəsi.
Nəzəriyyəyə görə monoklonal mənşəli, orijinal kanserogen agent (şiş yaradan amil) mutasiyalara səbəb olur tək hüceyrə , bölündükdən sonra bir neoplazma meydana gətirən bir şiş klonu yaranır. Yenitörəmələrin monoklonal mənşəyi B-limfositlərdən (B-hüceyrəli limfomalar və plazma hüceyrəli miyelomalar) olan şişlərin timsalında sübut edilmişdir ki, onların hüceyrələri eyni sinifdən olan immunoqlobulinləri sintez edir, eləcə də bəzi digər növ şişlərdə. Həmçinin göstərilmişdir ki, şiş irəlilədikcə əlavə davam edən genetik dəyişikliklər nəticəsində şiş hüceyrələrinin ilkin klonundan subklonlar yarana bilər (“birdən çox zərbə”; aşağıya baxın).
"Şiş sahəsi" nəzəriyyəsi:çox sayda oxşar hüceyrəyə təsir edən bir kanserogen agent meydana gəlməsinə səbəb ola bilər potensial neoplastik hüceyrələrin sahələri . Neoplazma daha sonra bu sahədə bir və ya daha çox hüceyrənin yayılması nəticəsində inkişaf edə bilər. Bir çox hallarda, nəticə hər biri fərqli bir klonal prekursordan alınan bir neçə fərqli neoplazmadır. Şiş sahəsinin formalaşması şişin inkişafına səbəb olan iki və ya daha çox ardıcıl addımların birincisi kimi qəbul edilə bilər ("çoxlu şoklar"; aşağıya baxın). Bu nəzəriyyə dəridə, sidik yollarının epitelində, qaraciyərdə, süd vəzilərində və bağırsaqlarda bəzi neoplazmaların mənşəyini izah edir. Şiş sahəsinin mövcudluğunun tanınması praktik əhəmiyyət kəsb edir, çünki bu orqanlardan hər hansı birində bir neoplazmanın olması klinisyeni ikinci oxşar neoplazmanın olması ehtimalı barədə xəbərdar etməlidir. Süd vəzilərində, məsələn, onlardan birində xərçəngin inkişafı, əksində xərçəng üçün risk faktorudur (statistik olaraq, döş xərçənginin ümumi tezliyi ilə müqayisədə risk təxminən 10 dəfə artır).
Həm şiş monoklonunun, həm də "şiş sahəsinin" meydana gəlməsi mexanizmlərini izah etmək üçün hazırda bir sıra digər konsepsiyalar təklif edilmişdir.
Genetik mutasiyalar nəzəriyyəsi.Genomda irsiyyət, spontan mutasiyalar və ya xarici agentlərin təsiri nəticəsində yaranan pozğunluqlar böyüməni tənzimləyən genlər zədələndikdə neoplaziyaya səbəb ola bilər. Şiş transformasiyası böyüməni tənzimləyən genlər və ya proto-onkogenlər kimi tanınan xüsusi DNT ardıcıllığının aktivləşməsi (və ya derepressiyası) nəticəsində baş verir. Bu genlər bir sıra böyümə faktorlarını və böyümə faktoru reseptorlarını kodlayır. Aktivləşdirmə şişin meydana gəlməsində normal böyümənin tənzimlənməsi mexanizminin pozulduğu funksional dəyişiklikdir. Aktivləşdirmə bir neçə yolla baş verə bilər: proto-onkogenlərin mutasiyası; tənzimləyici təsirlərin proto-onkogenləri aktivləşdirdiyi genomun daha aktiv hissəsinə translokasiya; onkogen virusun genomun aktiv hissəsinə daxil edilməsi; gücləndirmə (proto-onkogenlərin çoxsaylı nüsxələrinin istehsalı); viral onkogenlərin daxil edilməsi; derepressiya (bastırıcı nəzarətin itirilməsi). Nəticədə yaranan funksional aktivləşdirilmiş gen "aktivləşdirilmiş onkogen" (yaxud struktur dəyişikliyə uğramışsa mutant onkogen) və ya sadəcə olaraq hüceyrə onkogeni (c-onc) adlanır. Stimullaşdırıcı böyümə faktorlarının və ya onların reseptorlarının istehsalının artması və ya inhibitor (supressor) böyümə faktorlarının azalması və ya funksional anormal amillərin istehsalı hüceyrənin nəzarətsiz böyüməsinə səbəb ola bilər. Beləliklə, molekulyar səviyyədə neoplaziya böyüməni tənzimləyən genlərin (proto-onkogenlər və şiş bastırıcı genlər) disfunksiyasını təmsil edir.
Viral onkogenlərin nəzəriyyəsi. Bəzi RNT virusları proto-onkogeni tamamlayan və (əks transkriptazın təsiri ilə) mahiyyətcə eyni olan viral DNT ardıcıllığını sintez edə bilən nuklein turşusu ardıcıllığını ehtiva edir. Bu ardıcıllıqlar viral onkogenlər adlanır (v- onc). Bir çox, bəlkə də hamısı, onkogen RNT retrovirusları belə ardıcıllıqları ehtiva edir və onlara müvafiq neoplazmalarda rast gəlinir. Hal-hazırda güman edilir ki, onkogen RNT virusları v- onc rekombinasiyada iştirak edən mexanizmə bənzər bir mexanizmdən istifadə edərək bir heyvan və ya insan hüceyrəsindən hüceyrə onkogeninin daxil edilməsi ilə ardıcıllıq. Onkogen DNT virusları həmçinin onkogen kimi fəaliyyət göstərən və birbaşa hüceyrənin genomuna daxil edilən ardıcıllıqları ehtiva edir.
Epigenetik nəzəriyyə.Epigenetik nəzəriyyəyə görə, əsas hüceyrə zədələnməsi hüceyrənin genetik aparatında deyil, gen fəaliyyətinin tənzimləmə mexanizmində, xüsusən də sintezi böyüməni tənzimləyən genlərlə kodlanan zülallarda baş verir. Dokuların differensiasiyasından məsul olan genlərin müxtəlif fəaliyyət səviyyələrinin irsi epigenetik mexanizmlərlə müəyyən edildiyi düşünülür. Onkogenez proseslərində epigenetik mexanizmlərin rolunun əsas sübutu hüceyrənin genetik aparatına heç bir təsiri olmayan müəyyən kimyəvi maddələrin təsiri altında şişlərin əmələ gəlməsidir. Bu maddələrin bəzilərinin hərəkəti sitoplazmik zülalları bağlamaqdan ibarətdir və onlarda dəyişikliklərin müəyyən neoplazmaların meydana gəlməsinə kömək etdiyinə inanılır, yəni. bu maddələr promotor kimi çıxış edir.
İmmun nəzarət uğursuzluğu nəzəriyyəsi. Bu nəzəriyyəyə görə, neoplastik dəyişikliklər bədənin hüceyrələrində olduqca tez-tez baş verir. DNT zədələnməsi nəticəsində neoplastik hüceyrələr yeni molekulları sintez edir (neoantigenlər, şiş antigenləri; Şəkil 2-yə baxın). Bədənin immun sistemi bu neoantigenləri “yad” kimi tanıyır ki, bu da neoplastik hüceyrələri məhv edən sitotoksik immun cavabın aktivləşməsinə gətirib çıxarır. Klinik olaraq aşkar edilə bilən neoplazmalar yalnız immunitet sistemi tərəfindən tanınmadıqda və məhv edilmədikdə baş verir. Bu nəzəriyyənin sübutu İmmun çatışmazlığı olan xəstələrdə və orqan transplantasiyasından sonra immunosupressiv terapiya alan xəstələrdə şişlərin daha çox rast gəlinməsidir. Xərçəngin ilk növbədə yaşlıların xəstəliyi olmasının izahı qocalıqda immun reaktivliyin mütərəqqi azalması və yaşlanma ilə bağlı DNT təmiri qüsurlarından yaranan neoplastik dəyişikliklərin tezliyinin artması ola bilər. Bu nəzəriyyəyə qarşı aşağıdakı faktlar göstərir: qeyri-kafi T-hüceyrə toxunulmazlığı olan siçanlarda neoplazmaların tezliyi artmır; immun çatışmazlığı olan insanlar müxtəlif şişlərin tam spektrini deyil, ilk növbədə lenfomaları inkişaf etdirir; timus çıxarılan insanlarda şişlərin tezliyi artmır; Bir çox şişlər şiş antigenlərini sintez etsə də və onlara qarşı immun reaksiya kifayət qədər inkişaf etsə də, bu cavab çox vaxt səmərəsiz olur.