Какие биологически активные вещества относятся к катехоламинам. Реакции синтеза катехоламинов

Механизм действия катехоламинов привлекает внимание исследователей почти целое столетие. Действительно, многие общие концепции рецепторной биологии и действия гормонов берут начало еще в самых ранних исследованиях.

Катехоламины действуют через два главных класса рецепторов: а-адренергические и -адренергические. Каждый из них подразделяется на два подкласса: соответственно и . Данная классификация основана на относительном порядке связывания с различными агонистами и антагонистами. Адреналин связывается (и активирует) как с , так и с -рецепторами, и поэтому его действие на ткань, содержащую рецепторы обоих классов, зависит от относительного сродства этих рецепторов к гормону. Норадреналин в физиологических концентрациях связывается главным образом с а-рецепторами.

b-Адренергический рецептор

При молекулярном клонировании гена и кДНК -адренергического рецептора млекопитающих выявились неожиданные особенности. Во-первых, оказалось, что в данном гене нет интронов и, следовательно, вместе с генами гистонов и интерферона он составляет единственную группу генов млекопитающих, лишенных этих структур. Во-вторых, удалось установить, что -адренергический рецептор имеет близкую гомологию с родопсином (по крайней мере в трех пептидных участках) - белком, инициирующим зрительную реакцию на свет.

Таблица 49.2. Эффекты, опосредуемые различными адренергическими рецепторами

Механизм действия

Рецепторы трех из этих подгрупп сопряжены с аденилатциклазной системой. Гормоны, связывающиеся с р,- и Р2-рецепторами, активируют аденилат-циклазу, тогда как гормоны, ассоциированные с а2-рецепторами, ингибируют ее (см. рис. 44.3 и табл. 44.3). Связывание катехоламинов индуцирует конденсирование рецептора с G-белком, связывающим загем GTP. Это либо стимулирует (Gs), либо ингибирует (GJ аденилатциклазу, что в результате приводит к усилению или подавлению синтеза с AM Р. Реакция выключается, когда GTPa3a, связанная с а-субъединицей G-белка, гидролизует GTP (см. рис. 44.2). а,-Рецепторы участвуют в процессах, ведущих к изменению внутриклеточной концентрации кальция или к изменению метаболизма фосфатидилинозитида (либо к тому и другому). Не исключено, что для этой реакции необходим особый G-белковый комплекс.

Между рецептором катехоламинов и системой зрительной реакции существует функциональное сходство. При световой стимуляции происходит сопряжение родопсина с трансдуцином - G-белковым комплексом, а-субъединица которого также связывает GTP. Активированный G-белок в свою очередь стимулирует фосфодиэстеразу, гидролизующую cGMP. В результате ионные каналы в мембране клеток колбочек сетчатки закрываются и возникает зрительная реакция. Она выключается, когда ассоциированная с а-субъединицей GTPa3a гидролизует связанный GTP. Неполный перечень биохимических и физиологических эффектов, опосредованных различными адренергическими рецепторами, приведен в табл. 49.2.

Активация фосфопротеинов сАМР-зависимой протеинкиназой (см. рис. 44.4) обусловливает многие биохимические эффекты адреналина. В мышцах и в меньшей степени в печени адреналин стимулирует гликогенолиз путем активации протеинкиназы, которая в свою очередь активирует фосфорилазный каскад (см. рис. 19.7). Фосфорилирование гликоген-синтазы, напротив, ослабляет синтез гликогена. Действуя на сердце, адреналин увеличивает минутный объем в результате повышения силы (инотропный эффект) и частоты (хронотропный эффект) сокращений, что также связано с увеличением содержания сАМР. В жировой ткани адреналин повышает содержание сАМР, под действием которого чувствительная к гормонам липаза превращается в активную (фо-сфорилированную) форму. Этот фермент усиливает липолиз и высвобождение жирных кислот в кровь. Жирные кислоты используются в качестве источника энергии в мышцах и, кроме того, могут активировать глюконеогенез в печени.

В 1856 г. Вульпиан впервые указал на свойство надпочечника вырабатывать химические продукты. Он обнаружил, что при обработке хлористым железом мозговая часть надпочечника приобретает зеленую окраску.

В 1895 г. Оливер и Шайер, а также Н. О. Цыбульским и Л. Шимоновичем было установлено, что надпочечник секретирует биологически активные продукты, играющие важную роль в деятельности организма.

В 1901 г. первым из гормонов был получен эпинефрин, или адреналин, в кристаллическом виде. В надпочечниках было обнаружено и другое активное вещество, отличавшееся от адреналина лишь отсутствием одной метильной группы, что и определило его название "норадреналин". В связи с особенностями структуры эти вещества получили название катехоламинов, или пирокатехиновых аминов. Биосинтез катехоламинов, образующихся, из фенилаланина и тирозина, в мозговом слое надпочечников доходит до стадии адреналина, а в симпатических нервных образованиях до стадии норадреналина.

В надпочечниках взрослого человека содержится (в расчете на 1 г ткани) примерно 500 мкг адреналина и 100 мкг норадреналина. В надпочечниках плодов и новорожденных преобладает норадреналин, а указанное количественное соотношение между адреналином и норадреналином появляется лишь ко 2-3-му году жизни.

Вопрос о нервной регуляции секреторной деятельности мозгового слоя надпочечников давно привлекал внимание ученых. М. Н. Чебоксаров считал, что большой чревный нерв является непосредственно секреторным нервом надпочечников.

В настоящее время установлено, что иннервация надпочечников осуществляется из сплетений, которые расположены между узлами солнечного сплетения и медиальными краями надпочечников и образованы ветвями солнечного, аортального, почечных, семенных диафрагмальных сплетений, а также большого и малого чревных и блуждающего нервов. Надпочечники имеют двусторонние нервные связи со спинальными сегментами. Иногда к надпочечникам идут ветви, отходящие непосредственно от блуждающих и диафрагмальных нервов.

В капсуле надпочечника нервные волокна образуют густые сплетения, от которых часть волокон проникает в клубочковую зону коры, а часть направляется в мозговое вещество. Как указывает Г. Б. Агарков, мозговое вещество иннервируется волокнами нервных пучков, идущих от капсулы, из сплетения коры и нервных образований по ходу центральной вены надпочечника.

Работами Б. И. Лаврентьева, В. И. Ильиной, А. А. Богомольца с соавторами доказано, что надпочечник обладает мощным рецепторным аппаратом. Таким образом, и морфологически, и функционально была установлена тесная двусторонняя связь надпочечника с нервной системой, что способствовало утверждению в эндокринологии нейроэндокринного направления.

Параганглии, являясь главными хромаффинными образованиями у плодов и детей, иннервируются ветвями аортальных, надпочечниковых, почечных, внутренних семенных и подчревных нервных сплетений. Когда же происходит обратное развитие параганглиев, дегенерируют и их нервные образования.

В настоящее время схема регуляции деятельности мозгового слоя надпочечников представляется следующим образом. Начальным звеном рефлекторной дуги, ведущей к возбуждению клеток мозгового вещества надпочечников, являются различные нервные окончания. Раздражение различных нервов может приводить к качественно отличной секреции.

К центральным звеньям рефлекторной дуги относятся дно IV желудочка, гипоталамус, ретикулярная формация н ряд отделов коры головного мозга. Раздражение отдельных участков гипоталамуса и коры головного мозга может приводить к изменениям секреции избирательно адреналина или норадреналина. В эффекторное звено рефлекторной цепи входит и большой чревный нерв.

Секреция катехоламинов надпочечниками, очевидно, происходит постоянно, но объем ее зависит от разнообразных раздражителей, на которые надпочечник очень чутко реагирует. Этим, по-видимому, и объясняются те значительные расхождения в величинах секреции мозгового слоя надпочечников, которые приводили в своих работах многочисленные исследователи.

Малмеджак пришел к выводу, что физиологическая секреция надпочечников не является стабильной величиной, а зависит от различных причин, условий опыта. Пределы этих изменений для адреналина 0,1-0,2 мкг на 1 кг веса в минуту, для норадреналина 0,0059-0,017 мкг па 1 кг веса в минуту; величина 0,1 мкг адреналина на I кг веса в минуту, вызывающая угнетение секреции надпочечников, является порогом. В абсолютном покое секреция должна быть ниже этого порога.

Понятие "секреция покоя" является довольно абстрактным, поскольку абсолютного покоя (физического и психического) добиться чрезвычайно трудно, тем более в условиях эксперимента, при котором из надпочечниковой вены забирают кровь для исследования. Строго говоря, изъятие из русла крови само по себе является раздражителем, так как меняет и объем крови в организме и концентрацию катехоламинов в кровотоке. Следовательно, секреция покоя - это минимальный уровень секреции, наблюдающийся при выключении максимального количества раздражителей, возбуждающих секреторную деятельность исследуемого эндокринного органа.

Наряду с нервными влияниями на секрецию катехоламинов надпочечниками оказывают действие и другие гуморальные продукты. Так, секреция катехоламинов усиливается при внутриартериальном введении ацетилхолина и хлористого калия. АКТГ в малой дозе потенцирует этот эффект, большие дозы АКТГ непосредственно стимулируют секрецию катехоламинов.

Будучи секретирована, молекула катехоламинов тотчас же захватывается либо белками плазмы, в основном альбуминами, либо белками клеток крови, в частности тромбоцитов.

Имеются наблюдения, что клетки крови содержат больше адреналина и меньше норадреналина, чем плазма. По данным автора, у мужчин плазма содержит норадреналина и адреналина почти в 5 раз больше, чем у женщин, тогда как в кровяных клетках у мужчин по сравнению с женщинами определяется больше адреналина, чем норадреналина. Другие авторы не находили столь четких различий в содержании катехоламинов в крови у мужчин и женщин.

Поступившие в кровь катехоламины интенсивно поглощаются прежде всего сердцем, селезенкой, надпочечниками, гипофизом, причем интенсивность захвата норадреналина выше, чем адреналина. Связывание циркулирующих катехоламинов тканью зависит от симпатических нервных окончаний. Денервированная ткань поглощает катехоламины менее интенсивно, чем здоровая. Отмечены конкурентные отношения между обоими аминами, например при введении адреналина повышается содержание этого амина в ткани и одновременно снижается содержание в ней норадреналина.

В органах катехоламины вступают в соединение с различными белками, образуя разные комплексные соединения. А. М. Утевский указывал, что образование комплексов имеет большое значение в стабилизации и временной инактивации гормона.

К числу наиболее вероятных путей ферментативных изменений структуры катехоламинов относятся хиноидное окисление, окислительное дезаминирование, метилирование.

Хиноидное окисление происходит, очевидно, за счет катехолоксидазы, цитохромоксидазы, в результате чего образуются вещества индоловой структуры типа адренолютина и аденохрома.

В моче здорового человека продукты хиноидного окисления почти не обнаруживаются.

Некоторые исследователи считают, что для первоначальной инактивации катехоламинов в одних органах (мозг, сердце) наибольшее значение имеет моноаминоксидаза, а в других органах (печень, почки) первоначальная инактивация осуществляется преимущественно катехол-О-метил-трансферазой.

Количественное взаимоотношение этих путей инактивации катехоламинов, по-видимому, являющихся основными, может варьировать в различных условиях, В моче больных феохромоцитомой обнаружено наряду с метанефрином и норметанефрином значительное количество N-метилметанефрина.

Секерис и Херрлих нашли в моче больных феохромоцитомой еще один вид продуктов обмена катехоламинов - N-ацетилпроизводные дофамина и норадреналина.

В последнее время появились указания на то, что конечным продуктом обмена катехоламинов является ванилиновая кислота.

Физиологическое действие катехоламинов . Основное действие катехоламины оказывают на обмен углеводов и жиров, на дыхание, на сосудистый тонус и деятельность сердца, на нервную систему и эндокринные железы.

Действие на обмен веществ . Введение адреналина быстро вызывает гипергликемию и глюкозурию, уменьшает запасы гликогена в печени и других тканях, влияет на распределение глюкозы в тканях.

При введении адреналина восстанавливается деятельность утомленной мышцы, увеличивается поглощение кислорода мышечной и другими тканями организма. Уже небольшие дозы адреналина повышают окислительное расщепление веществ, усиливают теплопродукцию и повышают температуру тела. Большие дозы адреналина быстро и значительно повышают обмен за счет распада жиров.

Адреналин и норадреналин увеличивают содержание неэстерифицированных жирных кислот в плазме за счет распада жиров и высвобождения этих кислот из депо. В мобилизации жирных кислот значительное участие принимает сывороточный альбумин.

Усилению окислительных процессов способствует также то, что катехоламины вызывают расслабление гладких мышц бронхов, повышение дыхательного объема и частоты дыхания.

Избыток адреналина нарушает деятельность окислительных ферментов, утилизация кислорода тканью значительно отстает от уровня его поглощения. Этот эффект приводит, в частности, к существенному нарушению обмена в миокарде, сопровождаемому изменениями электрокардиограммы, сходными с теми, которые наблюдаются при ишемии миокарда.

Норадреналин в гораздо меньшей степени, чем адреналин, влияет на обменные процессы. Свойство катехоламина в большой концентрации влиять на обмен веществ в миокарде, нарушая его нормальное течение, может быть в некоторых условиях причиной развития так называемых некоронарогенных некрозов миокарда.

Катехоламины угнетают перистальтику и понижают тонус кишечника и желудка, вызывают сокращение сфинктеров и некоторое торможение секреции желудка, и кишечника.

Действие на сердечно-сосудистую систему . Адреналин усиливает сократимость и повышает возбудимость сердца, иногда вызывает мерцание желудочков. Он способен возбуждать идиовентрикулярный синусовый узел при полном сердечном блоке. При замедлении проводимости под влиянием возбуждения блуждающего нерва адреналин сокращает время проведения импульса из предсердия в желудочек. Норадреналин обладает этим действием в гораздо меньшей степени.

Еулер считает, что гомеостатическую циркуляторную роль выполняет норадреналин, выделяемый в симпатических нервных окончаниях. Норадреналин, выделяемый надпочечником, в этом отношении имеет значение лишь при циркуляторном стрессе. Еулер рассматривает адреналин как "аварийный гормон", влияющий на кровообращение лишь в особых условиях.

Действие на нервную систему и эндокринные железы . А. Ю. Изергина установила, что адреналин в малых дозах увеличивает подвижность раздражительного процесса, в средних - повышает возбудимость коры головного мозга, увеличивает подвижность возбудительного процесса, вызывая выраженное преобладание его над тормозным, в больших дозах обусловливает развитие запредельного торможения. Избыток адреналина понижает возбудимость симпатического пограничного ствола, продолговатого мозга, гипоталамической области. В экспериментах прямое нанесение адреналина на кору больших полушарий оказывает возбуждающее действие. Однако в организме прямому действию катехоламинов на мозг мешает гематоэнцефалический барьер. Центральное действие катехоламинов обычно рассматривается как результат воздействия через гипоталамическую область, где локализуются симпатические центры и имеется высокая концентрация норадреналина, или как проявление воздействия через периферические рецепторы по нервным афферентным путям.

Делл считает, что адреналину принадлежит важная роль в поддержании активности ретикулярной формации головного мозга. Установлено, что восходящая активирующая ретикулярная система мезэнцефального уровня, гипоталамуса и зрительных бугров обладает химическим сродством к катехоламинам. Это означает, что адреналин возбуждает через ретикулярную формацию кору больших полушарий головного мозга. Особенно чувствителен к адреналину ростральный отдел ретикулярной формации.

Адреналин имеет отношение к выработке медиаторов симпатического отдела нервной системы. Экстирпация мозгового вещества надпочечников влечет за собой появление быстрой "истощаемости" симпатической иннервации при длительном повторном раздражении. Введение адреналина снимает ослабление функции адренергического нерва.

Марраззи обнаружил, что адреналин подавляет в больших дозах передачу возбуждения с преганглионарного на постганглионарное волокно в симпатических ганглиях. Это наблюдение помогает понять механизм ортостатической гипотонии, отмечаемой иногда у больных феохромоцитомой. Очевидно, избыток катехоламинов при этом вызывает ганглиоблокирующее действие, которое и проявляется в резком падении артериального давления при перемене положения тела больного.

В. С. Шевелева показала, что адренергический синапс может тормозить действие холинергических синапсов симпатического узла. Марраззи также признает существование специфических адренергических волокон, которые, образуя синапсы с дендритами постганглионарных волокон, оказывают на последние тормозящий эффект.

Отмеченный выше факт возбуждающего влияния адреналина на гипоталамус тем более важен, что раздражение гипоталамуса повышает секреторную деятельность гипофиза, что приводит к выделению ряда его гормонов: адренокортикотропного, тиреотропного. Кроме того, адреналин может непосредственно стимулировать секрецию гипофиза, а также оказывать прямое действие на кору надпочечника, активируя ее.

По наблюдениям Акерман и Аронс, перфузия щитовидной железы раствором адреналина даже при удаленном гипофизе вызывает увеличение объема железы и усиленное выделение ее гормона.

Имеются данные, что адреналин тормозит функцию мужских и женских половых желез. Гипергликемия, возникающая при введении адреналина, усиливает образование инсулина. Катехоламины находятся во взаимодействии и с медиаторными системами. Ряд эффектов, которые ранее приписывались катехоламинам, на самом деле зависит от совместного действия этих веществ с серотонином. Введение адреналина повышает содержание гистамина в крови. И, наоборот, введение гистамина резко усиливает выделение катехоламинов в кровь, что послужило основанием для разработки гистаминовой пробы, широко применяемой в клинике для диагностики феохромоцитомы.

Механизм действия катехоламинов . В основе механизма действия катехоламинов лежит их способность активировать фермент циклазу, катализирующий образование циклического 3,5-аденозинмонофосфата (АМФ) из аденозинтрифосфата (АТФ). Это в свою очередь через киназную систему вызывает переход дефосфофосфорилазы из неактивной в активную форму, что влечет за собой усиление фосфоролиза гликогена. Возникающая при этом энергия может расходоваться различным образом: на продукцию тепла, на активный транспорт ионов, т. е. на процессы поляризации клеточной мембраны, и т. д.

В настоящее время считают, что биологически активные вещества (гормоны, медиаторы) и лекарства дают тот или иной физиологический (фармакологический) эффект через определенные ферментные системы, активируя или тормозя их действие. Каждая ферментная система представлена некоторым числом молекул, которые занимают лишь небольшую часть клетки. Именно с этим местом клетки и проявляют сродство определенные биологически активные вещества. Клеточный химический рецептор - это место ферментативного процесса, или реагирующая часть молекулы фермента. В том случае, когда рецептор связан с поверхностью клетки, биологически активное вещество способно влиять на обменные процессы без проникновения в клетку. В случае локализации рецептора внутри клетки гормон или медиатор для оказания эффекта должен преодолеть клеточную мембрану.

Чувствительность адренорецепторов может меняться в зависимости от функционального состояния ткани и всего организма. Строение и природа этих рецепторов пока не изучены.

Физиологическая роль симпатоадреналовой системы . Известно, что увеличение количества катехоламинов обнаруживается при таких обстоятельствах, когда от систем, обеспечивающих нормальное существование организма, требуется экстренное повышение их функции. При возбуждении симпатоадреналовой системы усиливается деятельность сердца, учащается пульс, повышается артериальное давление, угнетается перистальтика кишечника, расширяется зрачок, усиливается сгорание углеводов, расширяются бронхи, вызывается спазм сосудов кожи и брюшной полости; сосуды сердца, головного мозга, скелетных мышц при этом не суживаются.

Приведенные данные показывают, что адреналин имеет большое значение в осуществлении реакций организма на различные раздражители. Не удивительно, что симпатоадреналовой системе отводится такое значительное место в уравновешивании организма с внешней средой и обеспечении постоянства внутренней среды организма.

Согласно представлениям Л. А. Орбели и А. Г. Гинецинского, физиологическая роль симпатоадреналовых влияний состоит в постоянном приспособлении интенсивности обменных процессов и физико-химических соотношений в тканях к функциональным потребностям данного момента.

Влияние адреналина на гипоталамус, гипофиз и кору надпочечников доказывает его особое значение в развитии общего адаптационного синдрома. Сформировавшееся в настоящее время представление о важной для реакций организма неспецифической роли симпатического тонуса, определяемого ретикулярной формацией головного мозга, некоторыми авторами рассматривается как своего рода синоним адаптационно-трофической функции симпатической нервной системы. Все сказанное выше о физиологической роли симпатоадреналовой системы в организме имеет самое прямое отношение к опенке значения катехоламинов, поскольку они выполняют функции гормонов - медиаторов этой системы.

Таким образом, выделение адреналина и норадреналина надпочечниками и активность симпатического отдела нервной системы находятся под постоянным контролем со стороны высших отделов нервной системы. В свою очередь поступившие в кровь катехоламины рефлекторно или непосредственно влияют на центральную нервную систему. Мозговой слой надпочечников и симпатический отдел нервной системы являются важным звеном нейрогуморальной регуляции функций различных органов и тканей организма.

Термин «катехоламины» относится к веществам, которые содержат катехол (орто- дигидроксибензол) и цепь с аминогруппой - катехоловое ядро. Эпинефрин (адреналин) синтезируется в мозговом веществе надпо­чечников и высвобождается в системный кровоток. Норэпинефрин (норадреналин) образуется также в периферических симпатических нервах. Допамин, предшественник норэпинефрина, обнаруженный в мозговом веществе и периферических симпа­тических нервах, действует напрямую как нейромедиатор в ЦНС.

Катехоламины изменяют сердечно-сосудистые и метаболические показатели: уве­личивают частоту сердечных сокращений, артериальное давление, сократимость миокарда и проводимость в нем.

Адренорецепторы

Специфические рецепторы опосредуют биологическое действие. Три типа адренорецепторов и их рецепторные подтипы объясняют различные физиологические реакции на экзогенные и эндогенные катехоламины.

1-Адренорецепторы - постсинаптические рецепторы, опосредующие сокращение гладкой мускулатуры, их стимуляция вызывает вазоконстрикцию и увеличение давления.

2-Адренорецепторы располагаются на пресинаптических симпатических нервных окончаниях, угнетают высвобождение норэпинефрина, стимуляция вызывает угнетение центральной симпатической импульсации и снижает давление.

Существует три основных подтипа?-адренорецепторов.

1-адренорецептор опосредует действие на сердце и в большей степени реа­гирует на изопротеренол, чем на адреналин или норадреналин, стимуляция?-адренорецепторов вызывает положительный инотропный эффект, хронотропный эффект на сердце, увеличение секреции ренина в почках и липолиз в адипоцитах.

2-адренорецептор опосредует расслабление мышц бронхов, сосу­дов и матки, стимуляция вызывает брокходилатацию, вазодилатацию в скелетных мышцах, гликогенолиз и увеличение освобождения норадреналина из окончаний симпатических нервов.

3-адренорецепторы регулируют расход энергии и липолиз.

D1-рецепторы дофамина располагаются в головном мозге, коронарных сосудах, стимуляция вызывает вазодилатацию данного сосудистого бассейна.

D2-рецепторы дофамина (пресинаптические) локализуются в окончаниях сим­патических нервов, симпатических ганглиях и головном мозге, стимуляция угнетает высвобождение норэпинефрина, передачу импульсов в ганглиях и высво­бождение пролактина.

Большинство клеток имеют адренергические рецепторы. Разработка селективных адреномиметиков и адреноблокаторов позволила развить фармакотерапию различных заболеваний. Например, ?-адреноблокаторы (например, атенолол и метопролол) служат стандартными препаратами для лечения , гипертензии и . Введение?-адреномиметиков (тербуталина и сальбутамола) вызывает расслабление гладкой мускулатуры бронхов, эти препараты часто назначаются для ингаляции при лечении астмы.

Синтез катехоламинов

Эти гормоны синтезируются из тирозина путем гидроксилирования и декарбоксилирования. Тирозин поступает из потребляемой пищи или синтези­руется из фенилаланина в печени и поступает в нейроны, хромаффинные клетки благодаря активному транспорту. Он превращается в 3,4-дигидроксифенилаланин (дофа) под действием тирозин гидроксилазы, это скорость-лимитирующий этап в синтезе катехоламинов. Увеличение внутриклеточной концентрации катехолов ока­зывает подавляющее действие на активность тирозин гидроксилазы; поскольку кате­холамины высвобождаются из секреторных гранул в ответ на стимул, катехоламины в цитоплазме истощаются, устраняется их угнетающее влияние на тирозин гидроксилазу. Транскрипция тирозин гидроксилазы стимулируется глюкокортикоидами, цАМФ-зависимой протеинкиназой, кальций/фосфолипидзависимой протеинкиназой и кальций/кальмодулинзависимой протеинкиназой. а-Метил-паратирозин (метирозин) служит ингибитором тирозин гидриксилазы, его возможно применять для лече­ния пациентов с катехолсекретирующими опухолями.

Декарбоксилаза ароматических аминокислот (ДААК) катализирует декарбоксилирование дофа с образованием допамина, который активно транс­портируется в гранулы для гидроксилирования в норадреналинин медьсодержащим ферментом допамин-гидроксилазой. Аскорбиновая кислота служит кофактором и донором водорода. Фермент структурно схож с тирозин гидроксилазой и может иметь общие транскрипционные регуляторные элементы, оба фермента стимулиру­ются глюкокортикоидами и цАМФ-зависимыми киназами. Эти реакции происходят в синаптических пузырьках (везикулах, гранулах) адренергических нейронов ЦНС, периферической нервной системы, хромаффинных клетках. Основные компоненты везикул - допамин, ?-гидроксилаза, аскор­биновая кислота, хромогранин А и аденозина трифосфата (АТФ). В мозговом веществе норэпинефрин высобождается в цитоплазму, где цитолитический фермент фенилэтаноламин-металтрансфераза превращается его в эпинефрин, затем транспортируемый в другие запасающие везикулы. Реакция метилирования регули­руется глюкокортикоидами, в высокой концентрации присутствующими в мозговом веществе, с помощью кортикомедуллярной портальной системы. Таким образом, катехолсекретирующие опухоли, секретирующие преимущественно эпинефрин, располагаются в мозговом веществе. В нормальном мозгового вещества примерно 80% высвобождающихся катехолами­нов представлено адреналином.

Депонирование и секреция катехоламинов

Катехоламины обнаруживают в мозговом веществе, органах, иннер­вируемых симпатическими нервами. Катехоламины запасаются в гранулах, также содержащих АТФ, нейропептиды [например, адреномедуллин, адренокортикотропин (АКТГ), вазоактивный интести­нальный пептид], кальций, магний и хромогранин. Поглощение в запасающие гранулы облегчается активным транспортом с помощью транспортеров моноаминов везикул (ТМАВ). АТФ-зависимый насос ТМАВ поддерживает значительный электриче­ский градиент. Для транспортировки каждого моноамина АТФ гидролизуется, а два иона водорода транспортируются из везикулы в цитозоль.

Стрессовые стимулы (например, инфаркт миокарда, анестезия, гипогликемия) запу­скают секрецию катехоламинов. Ацетилхолин из преганглионарных симпатических воликон стимулирует никотиновые холинергические рецепторы и вызывает деполяризацию хромаффинных клеток. Деполяризация запускает активацию потенциалзависимых кальциевых каналов, что приводит к экзоцитозу содержимого секреторных гранул. Кальцийзависимый рецептор участвует в процессе экзоцитоза. Во время экзоцитоза все содержимое гранулы высвобождается вне клеток. Норадреналин регулирует собственное высвобождение путем активации а-адренорецепторов на пресинаптической мембране. Стимуляция пресинаптических а2-адренорецепторов угнетает высвобождение норэпинефрина (такой механизм действия некоторых анти- гипертензивных препаратов, например, клонидина и гуанфацина).

Катехоламины - самые короткоживушие сигнальные молекулы, исхо­дный период полувыведения катехоламинов из крови составляет от 10 до 100 с. Примерно половина катехоламинов циркулирует в плазме в непрочно связанном с альбумином виде. Таким образом, концентрация катехоламинов колеблется в широких пределах.

Метаболизм катехоламинов

Катехоламины удаляются из крови как путем обратного захвата окончания­ми симпатических нервов, так и путем метаболизма с помощью двух ферментных путей с последующей конъюгацией и экскрецией почками. Большая часть катехоламинов метаболизируется в тех же клетках, где они синтези­руются. Почти 90% катехоламинов, высвобождаемых синапсами, подверга­ется поглощению нервными окончаниями (поглощение-1). Поглощение-1 может блокироваться кокаином, трициклическими антидепрессантами и фенотиазинами. Экстраневральные ткани также поглощают катехоламины, что обозначают как поглощение-2. Подавляющая часть катехоламинов метаболизируется (КОМТ) катехол-О-метилтрансферазой.

Хотя КОМТ обнаруживается преимущественно за пределами нерв­ной ткани, О-метилирование в мозговом веществе служит преоб­ладающим источником метанефрина (КОМТ превращает эпинефрин в метанефрин) и основным источником норметанефрина (КОМТ превращает норэпинефрин в норметанефрин) путем метилирования 3-гидроксильной группы. Для этого про­цесса необходим аденозилметионин, используемый как донор метильной группы, и кальций. Метанефрин и норметанефрин окисляется МАО до ванилилминдальной кислоты (ВМК) путем окислительного дезаминирования. МАО также может окислять адреналин и норадреналин до 3,4-дигицроксиминдальной кислоты, которая затем превращается КОМТ в ВМК. МАО локализуется на внешней мембране митохондрий. В запасающих пузырьках норадреналин защищен от метаболизма МАО. МАО и КОМТ метаболизируют допамин до гомованилиновой кислоты.

Гормоны надпочечников адреналин и норадреналин под общим названием катехоламины представляют собой производные аминокислоты тирозина.

Роль адреналина является гормональной, норадреналин преимущественно является нейромедиатором.

Синтез

Осуществляется в клетках мозгового слоя надпочечников (80% всего адреналина), синтез норадреналина (80%) происходит также в нервных синапсах.

Реакции синтеза катехоламинов

Регуляция синтеза и секреции

Активируют : стимуляция чревного нерва, стресс.

Уменьшают : гормоны щитовидной железы.

Механизм действия

Механизм действия гормонов разный в зависимости от рецептора. Степень активности рецептора может изменяться в зависимости от концентрации соответствующего лиганда.

Например, в жировой ткани при низких концентрациях адреналина более активны α 2 -адренорецепторы, при повышенных концентрациях (стресс) – стимулируются β 1 -, β 2 -, β 3 -адренорецепторы.

Адренорецепторы расположены на пре- и постсинаптических мембранах, на клеточной мембране вне синапса. Их типы неравномерно распределены по разным органам. При этом орган может иметь либо рецепторы только одного типа, либо нескольких типов.
Конечный адренергический эффект зависит

• от преобладания типа рецепторов в органе/ткани,
• от преобладания типа рецепторов на конкретной клетке,
• от концентрации гормона в крови,
• от состояния симпатической нервной системы.

Кальций-фосфолипидный механизм

• при возбуждении α 1 -адренорецепторов .

Аденилатциклазный механизм

• при задействовании α 2 -адренорецепторов аденилатциклаза ингибируется,
• при задействовании β 1 - и β 2 -адренорецепторов аденилатциклаза активируется.

Мишени и эффекты

α1-Адренорецепторы

При возбуждении α1-адренорецепторов происходит:

1. Активация гликогенолиза и глюконеогенеза в печени.
2. Сокращение гладких мышц

• мочеточников и сфинтера мочевого пузыря,
• предстательной железы и беременной матки,
• радиальной мышцы радужной оболочки,
• поднимающих волос,
• капсулы селезенки.

3. Расслабление гладких мышц ЖКТ и сокращение его сфинктеров,

α2-Адренорецепторы

При возбуждении α2-адренорецепторов происходит:

• снижение липолиза в результате уменьшения стимуляции ТАГ-липазы,
• подавление секреции инсулина и секреции ренина ,
• спазм кровеносных сосудов в разных областях тела,
• расслабление гладких мышц кишечника,
• стимуляция агрегации тромбоцитов.

β 1-Адренорецепторы

Возбуждение β1-адренорецепторов (есть во всех тканях) проявляется в основном:

• активация липолиза ,
• расслабление гладких мышц трахеи и бронхов,
• расслабление гладких мышц ЖКТ,
• увеличение силы и частоты сокращений миокарда (ино - и хронотропный эффект).

β 2-Адренорецепторы

Возбуждение β2-адренорецепторов (есть во всех тканях) проявляется главным образом:

1. Стимуляция

• гликогенолиза и глюконеогенеза в печени,
• гликогенолиза в скелетных мышцах,

2. Усиление секреции

• инсулина,
• тиреоидных гормонов.

3. Расслабление гладких мышц

• трахеи и бронхов,
• желудочно-кишечного тракта,
• беременной и небеременной матки,
• кровеносных сосудов в разных областях тела,
• мочеполовой системы,
• капсулы селезенки,

4. Усиление сократительной активности скелетных мышц (тремор ),

5. Подавление выхода гистамина из тучных клеток.

В целом катехоламины отвечают за биохимические реакции адаптации к острому стрессу , эволюционно связанному с мышечной активностью – "борьба или бегство" :

• усиление продукции жирных кислот в жировой ткани для работы мышц,
• мобилизация глюкозы из печени для повышения устойчивости ЦНС,
• поддержание энергетических потребностей работающих мышц за счет поступающей глюкозы и жирных кислот,
• снижение анаболических процессов через уменьшение секреции инсулина.

Адаптация также прослеживается в физиологических реакциях:

мозг – усиление кровотока и стимуляция обмена глюкозы,

мышцы – усиление сократимости,

сердечно-сосудистая система – увеличение силы и частоты сокращений миокарда, увеличение артериального давления,

легкие – расширение бронхов, улучшение вентиляции и потребления кислорода,

кожа – снижение кровотока,

• ЖКТ и почки – снижение деятельности органов, не помогающих задаче срочного выживания.

Патология

Гиперфункция

Опухоль мозгового вещества надпочечников феохромоцитома . Ее диагностируют только после проявления гипертензии и лечат удалением опухоли.

Некоторые гормоны человека и связь эндокринной системы с нервной системой представлены на рис. 13.2. Под прямым контролем нервной системы находятся мозговое вещество надпочечников и гипоталамус; другие эндокринные железы связаны с нервной системой опосредованно, через гормоны гипоталамуса и гипо­ физа. В клетках гипоталамуса синтезируются особые пептиды - либерины (рили- зинг-гормоны). В ответ на возбуждение определенных центров мозга либерины освобождаются из аксонов нервных клеток гипоталамуса, оканчивающихся в ги­ пофизе, и стимулируют синтез и выделение тропных гормонов клетками гипофи­ за. Наряду с либеринами, в гипоталамусе вырабатываются статины, ингибирую­ щие синтез и секрецию гормонов гипофиза.

Центральная нервная система

Н ер в н ы е с в язи

Рис. 13.2. Связи эндокринной и нервной систем. Сплошные стрелки обозначают синтез и секрецию гормона, пунктирные - влияние гормона на органы-мишени

Классификация гормонов по биологическим функциям в известной степени условна, поскольку многие гормоны полифункциональны. Например, адреналин и норадреналин регулируют не только обмен углеводов и жиров, но и частоту сер­ дечных сокращений, сокращение гладких мышц, кровяное давление. В частности, по этой причине многие гормоны, особенно паракринные, не удается классифи­ цировать по биологическим функциям.

Изменения концентрации гормонов в крови

Концентрация гормонов в крови низкая, порядка IO6-IO JJ моль/л. Время полужизни в крови измеряется минутами, для некоторых гормонов - десятками минут, реже - часами. Увеличение концентрации гормона в крови при действии соот­ ветствующего стимула зависит от увеличения скорости синтеза гормона или ско­ рости секреции уже имеющегося в эндокринной клетке гормона.

Стероидные гормоны представляют собой липофильные вещества, легко про­ никающие через клеточные мембраны. Поэтому они не накапливаются в клетках, и повышение их концентрации в крови определяется увеличением скорости син­ теза.

Пептидные гормоны выделяются в кровь при участии специальных механиз­ мов секреции. Эти гормоны после их синтеза включаются в секреторные грану­ лы - мембранные пузырьки, образующиеся в пластинчатом комплексе; гормон ос­ вобождается в кровь путем слияния гранулы с плазматической мембраной клетки (экзоцитоз). Синтез гормонов происходит быстро (например, молекула проинсу­ лина синтезируется за 1-2 мин), в то время как образование и созревание секре­ торных гранул требуют большего времени - 1-2 ч. Запасание гормона в секретор­ ных гранулах обеспечивает быструю реакцию организма на действие стимула: сти­ мул ускоряет слияние гранул с мембраной и освобождение запасенного гормона в кровь.

Синтез стероидных гормонов

Строение и синтез многих гормонов описаны в предыдущих разделах. Стероидные гормоны представляют собой группу соединений, родственных по происхожде­ нию и структуре: все они образуются из холестерина. Промежуточными продук­ тами при синтезе стероидных гормонов служат прегненолон и прогестерон (рис. 13.3). Они образуются во всех органах, синтезирующих любые стероидные гор­ моны. Далее пути превращения расходятся: в коре надпочечников образуются кор­ тизол (глюкокортикостероид) и альдостерон (минералокортикостероид) (С,-сте- роиды), в семенниках - мужские половые гормоны (С19-стероиды), в яичниках женские половые гормоны (С18-стероиды). За большинством стрелок на схеме скрывается не одна, а от двух до четырех реакций. Кроме того, возможны альтер­ нативные пути синтеза некоторых гормонов. В целом пути синтеза стероидных гормонов образуют довольно сложную сетку реакций. Многие промежуточные продукты этих путей также обладают некоторой гормональной активностью. Од­ нако основными стероидными гормонам служат кортизол (регуляция обмена угле­ водов и аминокислот), альдостерон (регуляция водно-солевого обмена), тестосте­ рон, эстрадиол и прогестерон (регуляция репродуктивных функций).

В результате инактивации и катаболизма стероидных гормонов образуется зна­ чительное количество стероидов, содержащих кетогруппу в положении 17 (17-ке- тостероиды). Эти вещества выводятся через почки. Суточная экскреция 17-кетос- тероидов у взрослой женщины составляет 5-15 мг, у мужчин - 10-25 мг. Опреде­ ление 17-кетостероидов в моче используется для диагностики: их выделение увеличивается при болезнях, сопровождающихся гиперпродукцией стероидных гормонов, и уменьшается при гипопродукции.

Прогестерон (C21) Альдостерон (C21)

Рис. 13.3. Пути синтеза стероидных гормонов:

1,2 - в коре надпочечников, семенниках и яичниках;3, 4 - в коре надпочечников; 5 - в семенниках и яичниках;6 - в яичниках

Паракринные гормоны

Цитокины

Цитокины - это сигнальные молекулы паракринного и аутокринного действия; в крови в физиологически активной концентрации практически не бывают (исклю­ чение - интерлейкин-1). Известны десятки разных цитокинов. К ним относятся интерлейкины (лимфокины и монокины), интерфероны, пептидные факторы рос­ та, колониестимулирующие факторы. Цитокины представляют собой гликопротеи­ ны, содержащие 100-200 аминокислотных остатков. Большинство цитокинов обра­ зуется и действует во многих типах клеток и реагирует на разные стимулы, включая механическое повреждение, вирусную инфекцию, метаболические нарушения и др. Исключение составляют интерлейкины (ИЛ-1 а и ИЛ-1Р) - их синтез регулирует­ ся специфическими сигналами и в небольшом количестве типов клеток.

Цитокины действуют на клетки через специфические мембранные рецепторы и протеинкиназные каскады, в результате активируются факторы транскрипции - энхансеры или сайленсеры, белки, которые транспортируются в ядро клетки, на­ ходят специфическую последовательность ДНК в промоторе гена, являющегося мишенью данного цитокина, и активируют или подавляют транскрипцию гена.

Цитокины учас твуют в регуляции пролиферации, дифференцировки, хемотак­ сиса, секреции, апоптоза, воспалительной реакции. Трансформирующий фактор роста (ТФР-р) стимулирует синтез и секрецию компонентов межклеточного мат­ рикса, рост и пролиферацию клеток, синтез других цитокинов.

Цитокины имеют перекрывающуюся, но все же разную биологическую актив­ ность. Клетки разных типов, или разной степени дифференцированности, или находящиеся в разном функциональном состоянии могут по-разному реагировать на один и тот же цитокин.

Эйкозаноиды

Арахидоновая кислота, или эйкозатетраеновая, 20:4 (5, 8, 11, 14), дает начало боль­ шой группе паракринных гормонов - эйкозаноидов. Арахидоновая кислота, по­ ступающая с пищей или образующаяся из линолевой кислоты, включается в состав мембранных фосфолипидов и может освобождаться из них в результате действия фосфолипазы А.. Далее в цитозоле образуются эйкозаноиды (рис. 13.4). Различают три группы эйкозаноидов: простагландины (PG), тромбоксаны (TX), лейкотриены (LT). Эйкозаноиды образуются в очень малых количествах, и имеют, как правило, короткое время жизни - измеряемое минутами или даже секундами.

Лейкотриены

Рис. 13.4. Синтез и строение некоторых эйкозаноидов:

1 - фосфолипаза A2;2 - циклооксигеназа

В разных тканях и разных ситуациях образуются неодинаковые эйкозаноиды. Функции эйкозаноидов многообразны. Они вызывают сокращение гладких мышц и сужение кровеносных сосудов (PGF2Ct, синтезируется почти во всех органах) или, наоборот, - расслабление гладких мышц и расширение сосудов (PGE2, син­ тезируется тоже в большинстве органов). PGI2 синтезируется в основном в эндо­ телии сосудов, подавляет агрегацию тромбоцитов, расширяет сосуды. Тромбоксан TXA2 синтезируется в основном в тромбоцитах и действует тоже на тромбоциты - стимулирует их агрегацию (аутокринный механизм) в области повреждения сосу­ да (см. гл. 21). Он же, тромбоксан TXA2, сужает сосуды и бронхи, действуя на глад­ комышечные клетки (паракринный механизм).

Эйкозаноиды действуют на клетки-мишени через специфические мембранные рецепторы. Соединение эйкозаноида с рецептором включает механизм образова­ ния второго (внутриклеточного) вестника сигнала; им могут быть цАМФ, цГМФ, инозитолтрисфосфат, ионы Ca2+. Эйкозаноиды, наряду с другими факторами (гис­ тамин, интерлейкин-1, тромбин и др.), участвуют в развитии воспалительной ре­ акции.

Воспаление - естественная реакция на повреждение тканей, начальное звено заживления. Однако иногда воспаление бывает чрезмерным или слишком продол­ жительным, и тогда оно само становится патологическим процессом, болезнью, и требует лечения. Для лечения таких состояний применяют ингибиторы синтеза эйкозаноидов. Кортизол и его синтетические аналоги (дексаметазон и др.) инду­ цируют синтез белков липокортинов, которые ингибируют фосфолипазу A2 (см. рис. 13.4). Аспирин (нестероидное противовоспалительное средство) ацетилирует и инактивирует циклооксигеназу (рис. 13.6).

Рис. 13.6. Инактивация циклооксигеназы аспирином