Терапевтическое и токсическое действие. Терапевтический эффект криотерапии

Оригинальный отечественный антигипоксант и антиоксидант прямого действия, оптимизирующий энергообеспечение клеток и увеличивающий резервные возможности организма

Мексидол основные эффекты, механизм действия, применение

Отечественный препарат нового поколения

Т.А. Воронина

ВОЗРОЖДАЯ ЭНЕРГИЮ ЖИЗНИ!

НЕВРОЛОГИЯ: острые нарушения мозгового кровообращения (инсульты), атеросклеротические нарушения функций головного мозга, дисциркуляторная энцефалопатия.

ХИРУРГИЯ: острые гнойно-воспалительные процессы брюшной полости (острый деструктивный панкреатит, перитонит).

ПСИХИАТРИЯ: купирование абстинентного синдрома с наличием в клинической картине неврозо-подобных и вегетативно-сосудистых расстройств, а также острой интоксикации нейролептиками

МЕКСИДОЛ (этилметилгидроксипиридина сукцинат)

Лекарственная форма:

Страница 1 из 5

Фармацевтический процесс, затрагивающий форму дозирования препарата, может воздействовать на системную доступность препарата, как фармакокинетический процесс определяет концентрацию лекарственного средства на месте действия и как в фармакодинамическом процессе происходит фармакологическое действие.
Попробуем установить, как это фармакологическое действие переходит в терапевтический эффект.

Переход фармакологического действия препарата в терапевтическое действие при кратковременной лекарственной терапии

Кратковременное терапевтическое и токсическое действие препаратов являются результатом фармакологического действия. Однако переход молекулярного и клеточного фармакологического действия в терапевтическое или токсическое действие является сложным процессом, который затрагивает несколько стадий перехода на различном фармакологическом и физиологическом уровнях.
Рассмотрим, например, действие сальбутамола, агониста Р2-адренорецепторов, в лечении больных с астмой (рис. 1).

1. Сальбутамол стимулирует бронхиальные Р2-адренорецепторы и таким образом повышает активность аденилатциклазы (см. рис. 2); это его фармакологическое действие на молекулярном уровне.
2. Увеличение активности аденилатциклазы ведет к увеличению внутриклеточной концентрации циклической АМФ; фармакологическое действие происходит на клеточном уровне.
3. Увеличение концентрации циклической АМФ изменяет функцию клеток бронхиальной гладкой мускулатуры, что выражается в ингибировании высвобождения воспалительных медиаторов из бронхиальных стволовых клеток; действие на клеточную физиологию.
4. Все это в свою очередь выражается в бронходилатации и действии на тканевую физиологию.
5. Бронходилатация ведет к улучшению легочной функции; действие на органную физиологию.
6. Наконец, пациент может дышать более свободно; требуемый клинический эффект.

Этот анализ кратковременного действия препарата помогает нам понять некоторые аспекты действия препарата. Далее мы обсудим это в следующих подразделах:

1. Как может быть изменено действие препарата.
2. Как терапевтическое и побочное действие может быть опосредовано различным фармакологическим действием.
3. Отношение между фармакологическим действием препарата и скоростью начала или продолжительностью действия.
4. Взаимодействие препарат / болезнь.

Рис. 1. Цепь событий, связывающих фармакологическое действие препарата с его клиническим действием.
Связь между фармакологическим действием препарата на молекулярном, клеточном и тканевом уровнях, его физиологическое действие на клетки и органы и его конечное клиническое (терапевтическое или токсическое) действие может быть рассмотрено на различных уровнях (левая и средняя колонки). Пример действия сальбутамола и теофиллина при астме показан в правой колонке.

Как может быть изменено действие препарата

Существуют различные механизмы, посредством которых действие препарата может быть выгодно или отрицательно изменено. Например, действие сульбутамола может быть усилено на 2-й стадии производными ксантина, такими как теофиллин, который повышает концентрацию циклической АМФ путем ингибирования фосфодиэстеразы. Это можно рассматривать и как выгодное, и как побочное клиническое взаимодействие; выгодное - поскольку теофиллин повышает терапевтическое действие сульбутамола, побочное - потому что он одновременно увеличивает гипокалиемию, развивающуюся под воздействием сальбутамола вследствие стимуляции Na+ - К+-АТФазы. Напротив, если в силу каких-либо причин пациенту необдуманно назначили пропранолол, этот препарат будет предотвращать действие сульбутамола на рецепторы последнего, т. е. еще на 1-й стадии.

Как терапевтическое и побочное действие может быть опосредовано различным фармакологическим действием

Существует тенденция рассматривать только то фармакологическое действие препарата, которое непосредственно выражается в терапевтическом его действии. Однако этот узкий подход ошибочен, поскольку некоторые препараты имеют более одного молекулярного механизма действия. Таким образом, два различных терапевтических эффекта препарата могут быть осуществлены двумя различными действиями. Например, тетрациклин действует как антибактериальное средство, препятствуя синтезу бактериального протеина, однако его терапевтическое действие на угри обусловлено препятствием продукции кожного сала в потовых железах лица.
В некоторых случаях терапевтическое действие может быть осуществлено посредством одного фармакологического действия, а побочный эффект-посредством другого. Например, терапевтическое действие сальбутамола обусловлено его действием на β2-адренорецепторы, тогда как его основное побочное действие (тахикардия и дрожание) объясняется стимуляцией -адренорецепторов.

Как правило, различное терапевтическое или побочное действие может быть вызвано действием одного препарата на тот же или сходный молекулярный механизм в различных тканях. Например, ингибирование β2-адренорецепторов вызывает бронхоконстрикцию в легких у лиц с повышенной чувствительностью и снижает гликогенолиз в печени. Антигипертензивное действие а-метилдофы опосредовано ее главным метаболитом, а-метилнорадреналином, который является агонистом а2-адренорецепторов в областях мозга, контролирующих активность симпатической нервной системы и, следовательно, периферическую резистентность; активация а-адренорецепторов в других областях мозга может вызывать сонливость, летаргию и депрессию, которые являются нечастым побочным действием метилдофы.
Знать проявления периферического или нетерапевтического действия препаратов очень важно, поскольку в некоторых случаях они могут иметь клиническое значение. Например, действие фенобарбитала в индуцировании активности печеночных микросомальных ферментов является периферическим по сравнению с его антиконвульсантным действием, но может вызывать серьезные проблемы при взаимодействии с другими препаратами, например с варфарином. Аминогликозидные антибиотики (гентамицин, амикацин) могут отрицательно воздействовать на среднее ухо, ведя к снижению слуха или потере чувства равновесия; эти действия не связаны с антибиотической активностью этих препаратов, однако сильно влияют на их терапевтический индекс и должны учитываться при выборе режима дозирования, что в свою очередь ведет к необходимости наблюдения за концентрацией препарата в плазме.

Отношение между фармакологическим действием препарата и скоростью начала или продолжительностью действия

Из фармако-динамического следствия событий, описанных выше для сальбутамола, можно видеть, что скорость начала действия препарата связана не только с его фармакокинетикой (время, которое требуется определенному количеству препарата для того, чтобы поступить на место действия), но также и со временем, которое требуется для полного фармакодинамического следствия имеющих место событий.
В случае с сальбутамолом время между стимуляцией β-адренорецепторов и бронходилатацией занимает около нескольких минут. Однако для других препаратов результат событий занимает значительно большее время. Например, кортикостероиды реагируют с рецептором-белком в цитоплазме определенных чувствительных клеток с образованием комплекса стероид-рецептор (молекулярная фармакология). Этот комплекс поступает в клеточное ядро, где связывается с хроматином и направляет генетический аппарат в сторону транскрипции РНК (клеточная фармакология). В клетках печени, например, это ведет к продукции de novo некоторых ферментов, включенных в глюконеогенез и метаболизм аминокислот (клеточная физиология). Как только стероиды связываются со своими внутриклеточными рецепторами, они стимулируют последовательность реакций, которые имеют свою собственную шкалу времени, не зависящую от количества стероида в крови или в связанном с рецепторами состоянии. Индукция синтеза белка транскрипцией РНК занимает несколько часов, и каждый новый белок имеет свой собственный период полураспада.
Таким образом, фактический терапевтический результат может занимать несколько часов или дней.
Подобным образом, продолжительность действия препарата связана не только с его фармакокинетическими свойствами (временем, необходимым для выведения препарата из организма), но и с продолжительностью его фармакологического действия. Например, аспирин ингибирует циклооксигеназу ацетилированием сериновой половины на активной стороне фермента. В тромбоцитах это ведет к ингибированию синтеза простагландина на протяжении продолжительности жизни тромбоцита.
Таким образом, хотя аспирин выводится из организма в течение нескольких часов, его действие на тромбоциты продолжается в течение нескольких дней и может определяться по снижению их способности к агрегации.

Более или менее эффективные методы лечения депрессии появились в нынешнем столетии. Применявшиеся еще в античные времена психотерапия, музыкотерапия, лечение занятостью, различные гигиенические мероприятия и режимы, диета приносили лишь незначительное облегчение. Все эти способы, а также гидротерапии широко использовались вплоть до начала нашего века. В это время для лечения больных депресией стали также применять успокаивающие лекарственные средства: хлоралгидрат, амитал-натрий, морфий и опий. Возможно, антидепрессивное действие препаратов морфия вновь привлечет внимание исслевателей в свете недавнего открытия эндорфинов.

Первый крупный успех в лечении депрессии был достигнут в 30-х годах, когда была введена судорожная терапия. В 1935 г. Медуна применил для лечения шизофрении судорожные припадки, вызываемые инъекцией камфоры. В дальнейшем с этой целью стали использовать коразол (метразол). Однако более широкое распространение получила предложенная Черлетти и Бини электросудорожная терапия. ЭСТ и по настоящее время все еще остается самым эффективным методом лечения эндогенной депрессии. Однако коренной перелом в этой области наступил в 50-х годах, когда почти одновременно (в 1956-1957 годах) появились сообщения об антидепрессивном действии ипрониазида и имипрамина - родоначальников двух основных групп современных антидепрессантов. Терапевтический психотропный эффект этих препаратов был обнаружен случайно. Ипрониазид и изониазид были синтезированы и применялись в клинике как противотуберкулезные средства. Было замечено, о в результате терапии у многих больных значительно повысилось настроение, хотя существенного улучшения их соматического состояния, за счет которого Можно было бы объяснить эйфорию, не отмечалось. Эти наблюдения привели к попытке применить ипрониазид для лечения депрессии у психически больных, и первые же результаты оказались достаточно обнадеживающими. Фармакологические исследования ипрониазида и других антидепрессантов - производных гидразина - показали, что механизм их терапевтического действия связан с торможением моноаминоксидазы (МАО) - фермента, разрушающего моноамины: адреналин, норадреналин, дофамин и серотонин.

Родоначальник группы трициклических антидепрессантов имипрамин (тофранил, мелипрамин) был синтезирован в 1948 г. в лабораториях фирмы Geigy (Швейцария), а в 1950 г. - передан для клинического испытания. Однако до 1954 г. препарат лежал без движения, пока блестящие результаты, полученные при применении в психиатрической клинике близкого по химическому строению трициклического соединения - хлорпромазина (ларгактила, аминазина), не привлекли к нему внимания. С 1954 по 1957 г. имипрамином лечили более 500 больных в клинике Р. Куна в Швейцарии, и первые публикации (Kuhn R., 1958) содержали исключительно точную и исчерпывающую характеристику нового препарата. По его данным, имипрамин оказался особенно эффективным у больных типичной «простой» эндогенной депрессией с тоской, заторможенностью, суточными колебаниями настроения, причем даже в случаях крайне тяжелой меланхолии. Чем типичнее и «чище» была депрессивная симптоматика, чем меньше в ней было экзогенных проявлений, тем лучшими оказывались результаты лечения имипрамином. Наличие бреда, галлюцинаций резко ухудшало прогноз терапии. У больных шизофренией с депрессивной симптоматикой лечение, как правило, было малоэффективным. В тех же случаях, когда такие симптомы, как навязчивости, возникали у больных эндогенной депрессией и лишь маскировали ее основные проявления, имипрамин оказывал положительный терапевтический эффект. Сильная тревога и страх и структуре депрессивного синдрома были неблагоприятным признаком, однако при нерезкой тревоге имипрамин проявлял анксиолитическое действие. Обычно первые признаки улучшения наступали в период от 3-4 дней до 4 недель после начала терапии. Несвоевременное прекращение лечения приводило к возобновлению депрессивной симптоматики даже в тех случаях когда достигнутый до этого терапевтический эффект был значительным. Оптимальные суточные дозы имипрамина составляли 150 мг внутримышечно и до 300 мг внутрь. В отдельных случаях препарат вводили внутривенно. У имипрамина был также обнаружен анальгетический эффект, выявленный затем и у других ан­тидепрессантов. Побочные эффекты в первую очередь заключались в сухости слизистой рта, тахикардии, потливости и т. п. Было отмечено, что при биполярном течении аффективного психоза имипрамин способен вызвать возникновение мании.

Крайняя добросовестность наблюдений, тщательный клинический анализ, большое количество леченных имипрамином больных обусловили высокую достоверность полученных Куном данных, так что все последующие клинические исследования имипрамина лишь подтверждали его результаты пли вносили в них незначительные дополнения - уникальный случай в истории психофармакологии, если не считать столь же исчерпывающие работы P. Baastrup, M. Schou (1967) о профилактическом действии солей лития.

Высокая эффективность имипрамина явилась побудительной причиной последующих изысканий, целью которых было создание новых антидепрессантов: 1) обладающих более широким спектром действия, особенно в отношении тех депрессивных синдромов, которые плохо поддаются лечению имипрамином; 2) имеющих более сильный антидепрессивный эффект, поскольку имипрамин оказывал положительное действие лишь в 60-80%; 3) превосходящих имипрамин по быстроте наступления терапевтического эффекта, так как именно в начале терапии, когда антидепрессивное действие лекарств еще не наступило или проявлялось в уменьшении двигательной заторможенности без существенного улучшения настроения, наиболее высок риск суицида.

В результате интенсивных исследований был создан ряд сходных по строению с имипрамином препаратов - так называемых трициклических антидепрессантов или препаратов группы имипрамина: амитриптилин, дозметилимипрамин (пертофран), хлоромипрамин (анафранил), доксепин и др. Одновременно были синтезированы новые антидепрессанты - ингибиторы МАО: фенелзин, марилан, иналамид (инамид, нуредал), транилципромин (трансамин, парнат) и др.

После того, как было установлено, что антидепрессивное действие имипрамина и других препаратов его группы связано с потенцированием центральных эффектов моноаминов: «норадреналина и серотонина, были сделаны попытки использовать для лечения депрессии предшественники биогенных аминов - триптофан и ДОФА. В отношении триптофана были получены положительные результаты, особенно в тех случаях, когда триптофан сочетался с ингибиторами МАО (Михаленко И. Н., 1973). Однако этот метод терапии до сих пор не внедрен в широкую практику по ряду при чин: по эффективности он далеко не всегда превосходит другие антидепрессанты, триптофан малодоступен и дорог.

В дальнейшем для клинического испытания в качестве антидепрессантов был передан ряд препаратов, в том числе бициклических и тетрациклических, причем все они усиливали моноаминергические процессы в мозге. Так, в СССР был синтезирован и внедрен и практику антидепрессант пиразидол (Машковскнй М. Д. и Андреева Н. И., 1975).

Нейролептики (меллерил, левомепромазин, тизерцин, хлорпротиксен и др.) и транквилизаторы обычно применяются при лечении депрессии как вспомогательные средства, и лишь недавно появились данные о том. что такой транквилизатор, как феназепам, оказался весьма эффективным при лечении некоторых психотических тревожно-депрессивных состояний.

В 70-х годах в Германии для терапии депрессии была применена депривация сна (Pflug В., 1972). Этот метод был обнаружен эмпирически: некоторые больные эндогенной депрессией отмечали отчетливое смягчение депрессивной симптоматики после бессонной ночи. Так, проживающая в маленьком городке больная С. 36 лет, страдающая с 17 лет маниакально-депрессивным психозом с тяжелым биполярным течением, пишет: «Я сама нашла средство, как бороться с болезнью: если у меня появляется тоска и не проходит несколько дней, я не сплю и чтобы не заснуть - хожу по городу. После этого тоска проходит».

При этом методе лечения больные полностью лишаются сна в точение 36 ч. Подобные периоды лишения сна обычно повторяются 2 раза в неделю. В том случае, если после первых сеансов наступает улучшение, их продолжают до 6-7. Депривация сна проводится либо в сочетании с антидепрессантами, либо в «чистом виде». Так, Н. Lehmann (1977) сообщает о хороших результатах, полученных у 9 из 16 больных с тяжелой депрессивной симптоматикой, резистентной к терапии антидепрессантами. Депривация сна оказалась эффективной лишь у больных эндогенной, особенно монополярной, депрессией. Терапевтический эффект депривации сна был также подтвержден и в СССР (Бовин Р. Я. и соавт., 1979).

Таким образом, для лечения депрессии наиболее широко применяются антидепрессанты, на втором месте стоит ЭСТ, которая по эффективности все еще превосходит остальные виды антидепрессивной терапии; из немедикаментозных методов за последние годы стали применять депривацию сна, хотя оценка ее непосредственных и отдаленных результатов требует дальнейших исследований.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА АНТИДЕПРЕССАНТОВ

Подавляющее большинство антидепрессантов - ингибиторов МАО: ипрониазид, фенелзин, иналамид, фенипразин, изокарбоксазид и др. - являются по химическому строению производными гидразина. Они необратимо тормозят МАО - фермент, осуществляющий дезаминирование моноаминов: серотонина, норадреналина, дофамина, адреналина вне синаптической щели и соответственно приводят к их накоплению в нервной ткани. К необратимым ингибиторам МАО относится также транилципромин, обладающий иной химической структурой. В живом организме МАО достаточно быстро синтезируется, и поэтому проходит определенный период времени, прежде чем МАО будет заблокирована в такой степени, что начнется существенный прирост моноаминов в мозге. Возможно, поэтому от начала лечения ингибиторами МАО до первых проявлений их терапевтического действия проходит 1-2 недели. После того, как МАО была эффективно заторможена, должно

пройти 2-3 недели, прежде чем ее активность полностью восстановится за счет синтеза. Ингибиторы МАО с обратимым действием, например, паргилин, как антидепрессанты практически не применяются, так как активность МАО восстанавливается весьма быстро, вследствие чего не удается достичь достаточного и стабильного повышения содержания моноаминов в мозге. Моноаминоксидаза и сходные с ней ферменты, ингибируемые препаратами этой группы, имеются не только в центральных и периферических моноаминергических синапсах, но также в стенках кишечника и в печени, где они участвуют в ее дезинтоксикационной функции. Поэтому торможение МАО приводит к усилению всасывания в кишечнике аминокислот - предшественников биогенных аминов, содержащихся в пище, и снижению дезинтоксикационной функции печени.

Как указывалось в гл. 2, механизм действия трициклических антидепрессантов («группы имипрамина») основан на их способности уменьшать обратный захват медиаторов моноамниов из синаптической щели.

Помимо адрено- и серотонинопозитивных эффектов, трициклические антидепрессанты обладают значительный холинолитическим действием, более выраженным у диметильных соединений. По мнению некоторых исследователей, холинолитический эффект играет существенную роль в терапевтическом действии антидепрессантов (Щелкунов Е. Л., 1962).

В настоящее время синтезировано, фармакологически изучено и широко применяется в клинике значительное число антидепрессаптов группы имипрамина. Все эти препараты имеют три циклическую структуру и по химическому строению близки друг к другу. Имипрамин, дезметилимипрамин, хлоримипрамин, тримепримин, являются производными иминодибензила; амитриптилин, нортриптилин, хлоргептадиен, протиаден, доксепин, а также протриптилин, прогептатриен и хлорпрогептатриен - производными дибензоциклогептанов, инсидон - дериватом иминостильбена, хлорацизин, фторацизин - фенотиазина, траусабун - дигидроантрацена и дибензепин - производным дибензодиазепина. В дальнейшем появились бициклические антидепрессанты, например Lu-3010, который, однако, оказался малоэффективным и является скорее стимулятором, а не антидепрессантом. М. Д. Машковским в качестве антидепрессанта был предложен четырехциклический препарат пиразидол, являющийся производным индола.

Зачастую очень близкие по химической формуле лекарства, например, дезметилимипрамин и тримепримин, существенно различаются по характеру антидепрессивного эффекта в клинике, в то время как препараты, относящиеся к разным группам, весьма близки по особенностям терапевтического действия, например амитриптилин и траусабун.

Как указывалось выше, исчерпывающая клиническая оценка имипрамина была дана Куном. В 1960 г. появились первые клинические данные об амитриптилине (триптизол, элавил) - новом антидепрессанте с более выраженным, чем у имипрамина, анксиолитическим действием.

При использовании факторного анализа для обработки результатов лечения амитриптилином 137 женщин, страдавших эндогенной депрессией, было показано, что амитриптилин оказывал положительное влияние на больных с «синдромом тревоги и ажитации», Значительно превосходя в этом отношении имипрамин (Hordern A., Burt С, Holt N., 1965). Наличие значительного противотревожного компонента в действии амитриптилина и его лучшая переносимость по сравнению с имипрамином существенно расширили круг показаний к его применению. Так, амитриптилин оказался особенно эффективным по сравнению с другими антидепрессантами при лечении депрессий у лиц пожилого возраста.

По характеру терапевтического эффекта очень близко к амитриптилину стоит траусабун (мелитрацен).

К антидепрессантам с отчетливым транквилизирующим компонентом действия относится доксецин (синекван).

По данным A. Krakowski (1969), лучше всего реагировали на терапию доксепином больные с менее выраженной симптоматикой в рамках психотической депрессии. В относительно однородных группах больных было обнаружено, что амитриптилин обладает более выраженным антидепрессивным действием, и то время как у доксепина противотревожный эффект был сильнее.

В действии инсидона (опипрамола, эксидона) удельный вес транквилизирующего компонента, очевидно еще больше, чем у доксепина, так что в литературе дебатировался вопрос, следует ли его относить к истинным антидепрессантам или нейролептикам. Тем не менее было показано, что инсидон оказался достаточно эффективным средством при лечении эндогенной депрессии. Терапевтическое действие инсидона было особенно заметным при тревожной депрессии и прежде всего проявлялось в исчезновении тревоги. Лишь за тем начинала поддаваться терапии и витальная тоска. Сходным с инсидоном терапевтическим действием обладает тримепримин (сапилент).

В середине 60-x годов большое количество клинических исследований было посвящено новерилу (дибензепину). В первых клинических исследованиях утверждалось, что поверил обладает бимодальным действием, будучи эффективным средством при лечении заторможенной, и ажитированной депрессии.

Однако затем в ряде работ отмечалось, что по характеру антидепрессивного действия поверил ближе стоит к имипрамину, поскольку он малоэффективен при лечении депрессий с выраженной тревогой и ажитацией и эффективен при заторможенной депрессии. При лечении тревожной депрессии новерилом часто происходит обострение тревоги и ажитации. Усиление тревоги в процессе лечения новерилом, а также характер побочных реакций (наблюдавшееся в ряде случаев повышение артериального давления с последующим резким обострением психопатологической симптоматики) позволили отнести поверил к антидепрессантам с пре обладающим стимулирующим действием (Михален ко И. Н., Нуллер Ю. Л., 1970).

Важной задачей являлось создание антидепрессантов с более быстрым терапевтическим действием.

Возможность ускорить наступление терапевтического действия трициклических антидепрессантов как будто бы вытекала из гипотезы, согласно которой антидепрессивный эффект имипрамина (и препаратов его группы) осуществляется не им самим, а одним из продуктов его превращения - монометильным метаболитом дезметилимиирамнном. Применение дезмотилимипромина в качестве самостоятельного лекарственного средства могло бы обеспечить более быстрое действие, и у имипрамина, так как препарат вводится сразу в активной форме и не требуется времени для его предварительного деметилирования в организме больного.

Действительно, большинство клинических исследований дезметилимипрамина (пертофран, дезипрамин, норирамин, сертофрен) показали, что его терапевтическое действие развивается быстро. Однако, преимущество дезипрамина в отношении скорости действия не было столь значительным, как можно было ожидать. В первых же клинических испытаниях было обнаружено, что дезметилимипрамин обладает более сильным стимулирующим действием по сравнению с имипрамином. В опытах на здоровых добровольцах он вызвал меньшую сонливость и седацию, чем имипрамин, а у больных депрессией в большей степени, чем имипрамин, влиял на психомоторную заторможенность и слабее - на компонент тревоги. Во всех исследованиях отмечено, что дезметилимипрамин, так же как имипрамин, наиболее эффективен при лечении эндогенной депрессии.

Дезметиламитриптилин (нортриптилин, эвентил, вивидил, нортрилен и др.) является другим монометильлным производным три циклического антидепрессанта (амитриптилина), примененным в качестве самостоятельного препарата. Он оказался эффективным и безопасным препаратом при лечении различных по нозологической принадлежности депрессивных состояний и обладает, наряду с тимоаналептическим, несильным транквилизирующим компонентом действия. Несколько более быстрое терапевтическое действие нортриптилина по сравнению с другими антидепрессантами было отмечено в большинстве исследований. Дальнейшие исследования, как указывалось выше, показали, что деметилированные производные отличаются более сильным адренопозитивным и более слабым серотонинергическим эффектами.

Для усиления психотропного действия имипрамина в его кольце атом водорода в положении 3 был заменен хлором. Как известно, хлорпромазин (аминазин), отличающийся от пропазина именно такой заменой водорода на хлор, обладает значительно более сильным эффектом. Первые клинические испытания нового препарата - хлоримипрамина (анафранил, минохлоримипрамин) - показали его высокую терапевтическую эффективность, причем, по мнению некоторых исследователей, анафранил при капельном введении не уступает по силе антидепрессивного действии электросудорожной терапии и, во всяком случае, может быть оценен как один из наиболее эффективных антидепрессантов. В отличие от имипрамина анафранил смягчал тревогу в структуре депрессивного синдрома, так что, по данным ряда работ, им одинаково успешно лечились больные как с ажитированной, так и с заторможенной депрессией. Указывают на очень быстрое наступление выраженного терапевтического эффекта анафранила, иногда даже в первые три дня, что, вероятно, связано с капельным способом его введения.

За последние годы антидепрессанты - ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) были в значительной степени вытеснены из психиатрической практики трициклическими антидепрессантами, обладающими большей терапевтической активностью и меньшей токсичностью. Помимо весьма серьезных осложнений, изредка встречавшихся при применении ИМАО, существенную роль в ограничении их использования сыграл страх врачей перед свойственными им тяжелыми реакциями несовместимости с рядом лекарственных средств и пищевых продуктов, иногда имеющими летальный исход. Тем не менее антидепрессанты группы ИМАО не потеряли полностью своего значения, так как при лечении отдельных форм депрессии они все еще превосходят другие методы терапии, а также находят применение у больных, резистентных к трициклическим антидепрессантам.

Антидепрессанты группы ИМАО особенно эффективны при лечении неглубоких депрессивных состояний, характеризующихся астено-депрессинным или депрессивно-анергическим синдромом, без заметной тревоги, напряжения, тоски.

Из побочных явлений и осложнений, возникающих при применении ИМАО, на первом месте по тяжести стоят нарушения, связанные с их цитотоксическим действием.

Значительно чаще встречаются менее опасные побочные реакции: тахикардия, колебания артериального давления, одышка, сухость во рту, отеки лодыжек, головокружение, головные боли, тошнота, тремор, запоры, задержки мочеиспускания и т. д. Из психопатологических побочных эффектов отмечаются появление или обострение тревоги, часто возникающей по ночам, и нарушения структуры сна.

Наиболее частым и стойким побочным эффектом антидепрессантов ИМАО является гипотензия.

Среди осложнений, возникающих при лечении ингибиторами МАО, наибольшее внимание привлекли тяжелые реакции несовместимости с рядом лекарственных средств и пищевых продуктов, обусловленные следующими особенностями механизма действия антидепрессантов этой группы:

1. Угнетением МАО в центральных и периферических адренергических синапсах, вследствие чего вещества, обладающие адреномиметическим и адреносенсибилизирующим действием, вызывают чрезмерное возбуждение адренергических структур и соответствующие токсические эффекты;

2. Угнетением МАО стенок кишечника, что обусловливает беспрепятственное всасывание больших количеств предшественников биогенных аминов, содержащихся в ряде пищевых продуктов, и как следствие этого - усиление синтеза адреналина, норадреналина, дофамина и серотонина в нервной ткани;

3. Угнетение ферментативной (дезинтоксикационной) активности печени.

Реакция несовместимости может возникнуть лишь в том случае, когда торможение МАО достигло значительной степени и в нервных окончаниях накопилось достаточно большое количество биогенных ами­нов. Поэтому токсические явления наступают при приеме противопоказанных препаратов у больных, которые до этого долго принимали ИМАО. Обритый порядок приема несовместимых лекарств не приводит к осложнениям.

Чаще всего в литературе встречаются описания ре акций несовместимости, в том числе смертельных, при сочетании ИМАО с имипрамином. Это объясняется, во первых, распространенностью имипрамина, а также выраженностью у него стимулирующего компонента действия. Подобные же осложнения встречаются и при сочетании ИМАО с другими трициклическими антидепрессантами, однако у препаратов со значительным транквилизирующим компонентом действия (например, амитриптилин) они протекают несколько легче и наблюдаются относительно реже.

Описаны также летальные исходы при сочетании ИМАО с препаратами группы морфина, особенно петидином (лидолом), анестезирующими средствами, симпатомиметиками, резерпином, бемегридом, а также пищевыми продуктами, содержащими большое количество тирамина: некоторыми сортами сыра, пивными дрожжами, молодым вином и др. Возникающие при этом реакции протекают с гипертермией, лейкоцитозом, судорогами, мышечными подергиваниями, гипертоническими кризами, затем возникает кома и очень части смерть. Для их купирования применяются альфа-адреноблокаторы, например фентоламин или всегда имеющийся в психиатрической больнице аминазин. Описанные реакции несовместимости могут возникнуть через 2-3 недели после окончания приема ИМАО. ИМАО также потенцируют и пролонгируют действие барбиту­ратов.

Весьма серьезные осложнения описаны при длительном приеме ингибиторов МАО: у женщины, в течение 10 лет лечившейся обратимым ИМАО - паргилином по поводу гипертонии, развилась выраженная депрессия, а также резкое снижение памяти и интеллекта по типу пресенильной деменции. Эта психопатологическая симптоматика постепенно нарастала в продолжение 3 лет. После отмены паргилина все психические нарушения исчезли в течение нескольких недель.

Как указывалось выше, отечественный антидепрессант пиразидол отличается по химическому строению и механизму действия от других аитидепрессантов: он относится к четырехциклическим соединениям и влияет на обмен моноаминов в мозге двояко - уменьшая их обратный захват из синаптической щели и необратимо тормозя МАО (Машковский М. Д., Андреева Н. И., 1975). Первые клинические испытания пиразидола установили его антидепрессивное действие (Авруцкий Г. Я., Громова В. В., Зайцев С. Г., 1975). Дальнейшие исследования (Барштейн Е. И., Точилов В. А., 1978) подтвердили эффективность пиразидола, который благодаря почти полному отсутствию побочных явлений особенно показан соматически ослабленным больным и лицам старческого возраста. По спектру терапевтической активности он все же должен быть отнесен к антидепрессантам с преобладающим стимулирующим компонентом действия, однако по сравнению с другими антидепрессантами такого типа пиразидол значительно реже приводит к обострению тревоги. По «силе» антидепрессивного эффекта пиразидол уступает трициклическим антидепрессантам, но незначительность побочных явлений позволяет существенно повышать дозы препарата, добиваясь терапевтического действия.

За последние годы появились сообщения о ряде новых антидепрессантов различной химической структуры, однако они либо но имеют существенных преимуществ перед уже имеющимися препаратами, либо еще недостаточно изучены.

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ АНТИДЕПРЕССАНТОВ

Как уже говорилось, несмотря на различия в химическом строении, среди антидепрессантов выявляются препараты, в действии которых преобладает стимулирующий компонент (например, ИМАО, дезметилимипрамин), и препараты с доминирующим транквилизирующим действием, к которым относятся инсидон, синекван, амитриптилин. Поскольку синдромальная группировка депрессивных состояний определяется в зачительной степени соотношением тревожного и собственно депрессивного (тоскливого) аффектов в их Структуре, становится понятной преимущественная эффективность ИМАО при анергнческой депрессии, а синеквана - при тревожно. Подтверждением этого служат приведенный ниже результаты лечения антидепрессантами 302 больных. Дана сравнительная оценка этих препаратов при 3 основных синдромах в рамках эндогенной депрессии (МДП). Испытываемые препараты использовались в оптимальной для данного больного дозе, так что дозы варьировали в широком диапазоне и подбирались индивидуально для каждого больного Дозы амитриптилина и имипрамина (мелипрамина составляли от 75 до 450 мг в день, в среднем 200 250 мг; анафранила - до 450 внутрь (средняя доза 200 мг) и внутривенно - 50-100 мг; синеквана 150-450 мг, чаще 300-450 мг; новерила - 240 960 мг, чаще 400-560 мг; ниамида - внутрь 300 400 мг, внутривенно (капельно) -500-1000 мг; финелзина - 40-100 мг, в среднем 60 мг внутрь.

В качестве положительного эффекта учитывали случаи полного исчезновения депрессивной симптома тики или ее редукции более чем на1/3 (по специальной оценочной градуированной шкале). Меньшая степень улучшения расценивалась как «отсутствие эффекта» (табл. 12).

ТАБЛИЦА №12

Наиболее сильным стимулирующим компонентом действия обладают ингибиторы МАО (ниамид и фенелзин), пертофран и поверил, т.е. эти препараты оказались наиболее эффективными при лечении больных с анергической депрессией. Промежуточное положение занимает имипрамин - его терапевтическое действие более выражено при меланхолическом синдроме, хотя и при анергической депрессии результаты терапии достаточно хорошие. Новерил не уступает имипрамину при меланхолическом синдроме и превосходит его при анегической депрессии, однако малоэффективен при тревожно-депрессивном синдроме. Поэтому он примыкает к промежуточной группе антидепрессантов.

Анафранил также отнесен к этой группе, так как его терапевтическая эффективность достигает максимума при меланхолическом синдроме (вероятно, его сильное действие определяется и методом введения - применяемый в последнее время -капельным путем мелипрамин также в ряде случаев оказывает более мощное терапевтическое действие, чем при приеме внутрь или внутримышечном введении). Кроме того, анафранил достаточно эффективен и при тревожной депрессии. Амитриптилин, инсидон и синекван показаны при тревожно-депрессивном синдроме, хотя амитриптилин обладает выраженным действием и при меланхолическом. Обращает на себя внимание относительно низкая общая эффективность инсилона и синеквана. Это обусловлено тем, что, помимо соотношения определенных параметров действия, терапевтический эффект определяется также и абсолютной терапевтической активностью («силой») препарата. «Силу» терапевтического эффекта оценивали по максимальной тяжести депрессивной симптоматики (определенной в баллах по спиральной шкале), которая еще поддается терапевтическому воздействию исследуемым антидепрессантом. Разумеется, это исследование проводилось не на резистентных к терапии больных и при тех синдромах, которые хорошо поддаются лечению данным антидепрессантом. Результаты были получены в условных единицах (Условная единица представляет собой частное от деления суммы баллов, которыми оценивались 6 основных (градуированных) симптомов, на их количество, т.е. на 6.), и хотя они весьма грубы, с их помощью можно приблизительно сопоставить терапевтическую активность различных антидепрессантов.

Трициклические антидепрессанты: имипрамин, анафранил, пертофран, амитриптилин - были эффективны у больных с тяжестью депрессивной симптоматики, не превышающей 2,0-2,3 усл. ед. (анафранил был несколько «сильнее» 3 других препаратов, но эти различия не были статистически достоверны). Ингибиторы МАО: фенелзин и ниамид - уступали антидепрессантам группы имипрамина - их «сила» была до 1,8 ул. ед., в то время как «сила» доксепина составляла 1,4 усл. ед., а инсидона - 1,1 усл. ед.

Важными характеристиками антидепрессантов являются скорость наступления терапевтического действия и избирательное воздействие препарата на отдельные компоненты депрессивного синдрома. Этими параметрами терапевтического действия приходится руководствоваться и при выборе того или иного препарата, и при определении тактики лечения. Например, если действие антидепрессанта начинает проявляться с неполитического эффекта, то при прочих равных условиях ему следует отдать предпочтение при лечении больного с выраженными суицидными тенденциями, и наоборот, если антидепрессант обостряет в первые дни лечения тревогу, то его можно давать таким больным либо только в условиях больницы, либо в сочетании с сильными анксиолитиками.

Для более точной характеристики особенностей терапевтического действия антидепрессаптов была прослежена динамика отдельных симптомов и тяжести депрессивной симптоматики в целом при лечении отдельными препаратами. С этой целью степень проявления 6 основных симптомов депрессии и суммарная тяжесть симптоматики оценивались по шкале до начала терапии, а затем еженедельно в течение 4 недель. Баллы, которыми оценивались отдельные симптомы и общая тяжесть депрессии у каждого пациента, суммировались для всей группы больных, лечившихся исследуемым антидепрессантом.

В качестве иллюстрации приводим графики динамодепрессивной симптоматики больных маниакально-депрессивным психозом в процессе лечения пертофраном, амитриптилином и синекваном (рис. 2, 3, 4).

Рис 2. Суммарная тяжесть отдельных симптомов (% от исходной) в процессе лечения пертофраном: 1 - тоска, 2 - снижение общительности, 3 - двигательная заторможенность, 4 - тревога, 5 - снижение интересов, 6 - идеи малоценности.

Для того, чтобы иметь возможность сравнить действие антидепрессантов, испытывавшихся в различных численности группах больных, и для более удобного сопоставления динамики отдельных симптомов эти данные были представлены в процентах: исходная сумма баллов принималась за 100%, и показатели последующих еженедельных наблюдений вычислялись в процентах от исходной.

Чтобы лучше выявить особенности терапевтического действия исследуемых антидепрессантов, учитывались показатели только успешно лечившихся больных, так как при такой обработке в процессе лечения динамика отдельных симптомов прослеживается более четко. В графиках приводятся данные о динамике симптоматики у больных, положительно реагировавших на лечение тремя антидепрессантами. В них представлены «профили» антидепрессивного действия исследовавшихся препаратов. Сопоставление профилей показывает, что наибольшие различия между антидепрессантами являлись крайними представителями этой группы; имипрамин занимал промежуточное положение.

Рис 3. Суммарная тяжесть отдельных симптомов (% от исходной) в процессе лечения амитриптилином: 1 - тоска, 2 - снижение общительности, 3 - двигательная заторможенность, 4 - тревога, 5 - снижение интересов, 6 - идеи малоценности.

Относительная динамика других симптомов менее закономерна. Терапевтическое действие большинства антидепрессантов весьма быстро сказывалось на моторной заторможенности: для препарата с сильным стимулирующим компонентом действия - пертофрана - двигательная активность нормализуется относительно быстрее, чем настроение и тревога. Однако и для антидепрессантов с выраженным транквилизирующим и слабым стимулирующим действием - инсидона и синеквана - моторная заторможенность уменьшилась в более быстром темпе, чем остальные симптомы депрессии, исключая тревогу.

В этом отношении интересна динамика симптомов лечении анафранилом: редукция тревоги и двигательной заторможенности шла с приблизительно одинаковой скоростью, значительно опережая регресс основных симптомов. Таким образом, между противотревожным и растормаживающим моторику эффектами антидепрессантов нет обратной зависимости.

Рис. 4. Суммарная тяжесть отдельных симптомов (в % к исходной) в процессе успешной терапии синекваном: тоска; 2 -снижение общительности; 3 -двигательная заторможенность; 4 -тревога; 5 -снижение интересов; 6 -идеи малоценности.

Темпы восстановления общительности и интересов были средними по сравнению с регрессом других сим­птомов. Наиболее равномерной была редукция всех компонентов депрессии при лечении амитриптилином. В этом отношении его можно рассматривать как наиболее «типичный» антидепрессант. Наоборот, крайние представители ряда антидепрессантов, граничащие с чистыми стимуляторами или с седативными нейролептиками типа левомепромазина (тизерцин) или хлорпротиксена, более избирательно воздействовали на отдельные компоненты депрессивного синдрома: первые - на сниженное настроение и психомоторную заторможенность, вторые - на тревогу.

Характерными для разных групп антидепрессантов являются не только динамика симптоматики при улучшении состояния больных, но также и ее изменения в случае безуспешной терапии.

Так, при безуспешной терапии амитриптилином обычно не наступает обострения депрессии и общая тяжесть симптоматики даже несколько снижается, главным образом вследствие уменьшения тревоги и некоторого увеличения общительности. В группе больных не реагировавших положительно на лечение новерилом, отмечалось утяжеление симптоматики, в основном за счет резкого усиления тревоги, а также обострения идей виновности. Глубина депрессивного настроения существенно не изменялась, двигательная активность повышалась, возможно вторично, как результат нарастания тревоги.

В группе больных, безрезультатно лечившихся новерилом, пертофраном и имипрамином, к концу 4-й недели уровень тревоги повысился на 70-90%. Фенелзин, который по всем остальным показателям относился к преимущественно стимулирующим антидепрессантам в сходной группе больных, тревогу усиливал незначительно (на 3%). В группах больных, не поправившихся в результате терапии амитриптилином, инсидоном и синекваном, исходный уровень тревоги снижался на 10-20%.

Таким образом, антидепрессанты с преимущественно стимулирующим действием отличались от антидепрессантов с преобладающим транквилизирующим эффектом тем, что первые чаще обостряли депрессивную симптоматику, главным образом за счет тревоги, а в то время как последние в этом случае не вызывали утяжеления депрессии и даже несколько смягчали тревогу.

Все приведенные данные (собственные и литературные) подтверждают, что при лечении анергической депрессии эффективными были антидепрессанты из группы ингибиторов МАО - фенелзин и ниамид (а также другие ингибиторы МАО - ипразид, трансамин, марилан). Из трициклических антидепрессантов лучшие результаты получены при применении пертофрана и новерила. При отсутствии других трициклических антидепрессантов и противопоказаниях к применению ингибиторов МАО, о чем было подробно сказано ранее, показано лечение имипрамином (однако в относительно небольших дозах - 75-150 мг в день). Иногда удавалось добиться положительных результатов при сочетании небольших доз имипрамина с хлорацизином 30-45 мг в день).

Рис. 5. Преимущественная эффективность антидепрессантов при различных синдромах эндогенной депрессии: 1 -стимулирующий эффект; 2 -транквилизирующий эффект

При меланхолическом синдроме препаратами выбора являются имипрамин и анафранил, причем их капельное введение позволяет добиться терапевтического эффекта в более тяжелых случаях. При лечении тревожно-депрессивных состояний, в зависимости от степени тревоги, показаны амитриптилин синекван или инсидон. При сильной тревоге с ажитацией эти антидепрессанты приходится сочетать с нейролептиками - тизерцином, хлорпротиксеном или меллерилом и таким транквилизатором, как феназепам. В случаях крайней тревоги с резкой ажитацией тизерцин, хлорпротиксен, меллерил или фепазепам применяют в чистом виде и лишь после купирования тревоги к ним добавляют один из антидепрессантов. Схематически выбор антидепрессантов в зависимости от симптоматики депрессивного состояния представлен на рис. 5.

На нижнем треугольнике схематически представлено изменение основных симптомов депрессии по мире нарастания удельного веса тревоги и напряжении в структуре синдрома. Эти симптомы распределены по 3 депрессивным синдромам: анергической депрессии, меланхолическому и тревожно-депрессивному. Наверху расположены исследовавшиеся нами антидепрессанты, причем соотношение стимулирующего и транквилизирующего компонентов действия каждого из них схематически представлено соотношением чистой и заштрихованной частей. Препараты расположены таким образом, что слева направо происходит увеличение удельного веса транквилизирующего компонента их действия. Помещенный слева экспериментальный шведский препарат Lu-3010, по существу, оказался не антидепрессантом, а стимулятором, поэтому его характеристика не была дана ранее. Расположенный справа хлорпротиксен также не является антидепрессантом, а относится к нейролептикам с преобладающим седативным эффектом. Сходными показаниями обладает тизерцин.

На рис. 5 представлена область показаний каждого из препаратов. Использование их вне очерченных границ, как правило, оказывается малоэффективным, причем когда какой-либо препарат назначается в области, расположенной справа от зоны его показании, он может вызвать обострение тревоги, слева - чрезмерное угнетение, сонливость, вялость.

Таким образом, по соотношению стимулирующего и транквилизирующего компонентов действия современные антидепрессанты могут быть расположены в закономерный ряд, причем препараты, расположенные в его начале, эффективны при анергической депрессии, в середине - при меланхолическом («простом депрессивном») синдроме, а далее - при тревожной депрессии. Препараты с преобладающим стимулирующим эффектом чаще обостряют симптоматику, главным образом за счет тревоги, в большей степени действуют по принципу «все или ничего», т.е. либо дают относительно быстрое и полное улучшение, либо оказываются полностью неэффективными и даже обостряю) симптоматику. Наоборот, препараты с преобладающим транквилизирующим компонентом редко дают обострение симптоматики и, как правило, всегда ее несколько смягчают за счет тревоги даже в тех случаях, где в дальнейшем не удается достигнуть существенного улучшения. Терапевтическое действие этих антидепрессантов развивается медленнее, и при их приме-нении несколько чаще отмечается неполное улучшение. Следует отметить, что препараты с сильным стимулирующим эффектом чаще вызывают соматические и вегетативные побочные явления и осложнения. Антидепрессанты с сильным стимулирующим компонентом действия чаще вызывают переход депрессии в манию. Так, возникновение мании в первые 4 недели лечения наблюдалось в 26,4% при лечении пертофраном и ниамидом, в 13,6% - анафранилом, в 11,1% - новерилом, в 10,5% - имипрамином, в 7,4% - фенелзином, в 3,9% - амитриптилином и ни в одном случае при применении инсидона, синеквана и траусабуна. На частоту возникновения мании влиял также и способ ведения препарата: при внутривенном введении (ниамид, анафранил и частично имипрамин) мании отмечались чаще, чем и объясняется неполное совпадение приведенной выше последовательности с распределением антидепрессантов на рис. 5.

ВЫБОР ТЕРАПИИ И ЛЕЧЕБНАЯ ТАКТИКА

Главным критерием для выбора того или иного препарата является синдромологическая характеристика депрессивного состояния. Как указывалось выше и представлено на рис. 5, при энергической депрессии показаны пертофран, новерил, пиразидол, имипрамин (мелипрамин), ингибиторы МАО: ниамид (нуредал), трансамин и др., при классическом меланхолическом синдроме - имипрамин, анафранил, при тревожно-депрессивном - амитриптилин и траусабун, при более сильной тревоге - тримепрамин (сапилент), синекван, инсидон. Однако, помимо этого общего положения, при выборе метода лечения приходится учитывать ряд факторов: тяжесть депрессии, этап депрессивной фазы, особенности течения заболевания, продолжительность депрессивного приступа, соматическое состояние и возраст больного, нозологическую принадлежность депрессии, условия, в которых будет проводиться лечение (больница, дневной стационар, диспансер), степенью суицидального риска.

При среднетяжелой и тяжелой депрессии у соматически здоровых больных молодого и среднего возраста, находящихся в стационаре, терапию антидепрессантами мы обычно начинаем с относительно больших доз (для трициклических препаратов: имипрамина, амитриптилина и др. - уже в первую неделю не менее 200-250 мг в сутки, причем часть дозы желательно вводить парентерально). Наращивание доз проводится по возможности быстро - за 3-5 дней, причем начальная доза составляет 100-150 мг. Такая тактика позволяет сократить время до наступления отчетливого улучшения, а именно этот промежуточный период весьма опасен в отношении суицидных попыток. Кроме того, значительная часть больных с достаточно тяжелой эндогенной депрессией слабо реагируют на дозы трициклических антидепрессантов менее 150 мг. Безусловно, есть больные, у которых положительный эффект можно получить при приеме 100-150 мг, однако в том случае, если заранее не известна реакция больного на антидепрессанты, лучше начинать с больших доз, так как использование недостаточного количества лекарства влечет за собой ряд нежелательных последствий: затягиваются сроки терапии, создаются условия для привыкания к препарату; кроме того, больной теряет веру в успешность лечения и во врача, что также увеличивает риск суицида и затрудняет контакт с больным.

Прием антидепрессантов лучше распределять равномерно в течение суток, причем последняя доза может быть назначена поздно вечером. Возможное ухудшение сна обычно купируется снотворными средства-ми (хлорпротиксен, тизерцин или производные бензодиазепина), и, кроме того, оно наблюдается далеко не всегда, а при лечении амитриптилином встречается крайне редко. Равномерный прием антидепрессантов обеспечивает более стабильный уровень этих препаратов в крови, от чего в значительной степени зависит эффективность лечения. Кроме того, вечерний прием смягчает обычное усиление депрессивной симптоматики в утренние часы. Исходя из этого некоторые авторы рекомендуют давать вечером большую дозу, чем в остальные часы. У амбулаторных больных необходимо добиваться того, чтобы первая доза принималась по возможности раньше - до 9 часов.

Как известно, современные антидепрессанты не обрывают фазу, а лишь купируют симптоматику. Несвоевременная отмена препаратов приводит к возобновлению депрессии, а иногда к удлинению приступа. Поэтому отменять лекарства следует крайне осторожно. Снижение доз мы начинаем лишь после достижения полного терапевтического эффекта, и оно проводится постепенно: обычно доза уменьшается через каждые 4-5 суток на 25-50 мг, причем последующее снижение осуществляется лишь при условии, что после предыдущего уменьшения не наступило ухудшения. При преждевременной отмене ухудшение обычно наступает на 4-5-й день. В этом случае дозу необходимо вновь повысить, причем не до предыдущей, а больше. Например, если снижение проводилось по 50 мг, то дозу препарата после наступления ухудшения следует повысить на 100 мг. Быстрая отмена показана лишь при переходе в манию или при полной уверенности, что наступила спонтанная интермиссия, что возможно у больных со стереотипными депрессивными фазами. У ослабленных и соматически больных, у лиц пожилого возраста, а также в амбулаторных условиях наращивание доз обычно производится медленнее и осторожнее.

При выборе препарата больным с интенсивными суицидными тенденциями и женщинам, у которых депрессия наступила после родов или в период климакса и у которых существует вероятность обострения тревоги, следует предпочесть антидепрессант с более выраженным транквилизирующим компонентом действия по сравнению с тем, который обычно назначается, исходя только из психопатологического статуса данного больного. Например, при напряженном меланхолическом синдроме у больной с послеродовой депрессией лучше назначить не имипрамин, а амитриптилин либо сочетать имипрамин с хлорпротиксеном или тизирцином. В ряде случаев подобный «сдвиг» при выборе антидепрессанта и сторону большего транквилизирующего действия приходится делать и при лечении больных в амбулаторных условиях.

В дебюте депрессии, в период нарастания симптоматики более показаны препараты с выраженным транквилизирующим компонентом действия, так как антидепрессанты с сильным стимулирующим эффектом могут привести к обострению депрессии. Наоборот, во второй половине фазы иногда лучшие результаты получаются при применении антидепрессантов с более значительным стимулирующим компонентом.

У больных биполярным МДП, особенно при непрерывном циркулярном течении или при сдвоенных фазах, назначение антидепрессантов с сильным стимулирующим эффектом или внутривенное введение больших доз препаратов могут привести к возникновению мании. Поэтому, если у данного больного мания наступает остро и сразу достигает тяжелой степени, лечение лучше проводить антидепрессантами с относительно сильным транквилизирующим действием. В не которых случаях у больных с резкой сменой фаз после появления первых отчетливых признаков улучшения можно начать профилактическую терапию солями лития, хотя, как правило, в период депрессии литий назначать нежелательно.

Как указывалось выше, терапия начинается сразу с больших доз трициклических антидепрессантов, а при тяжелой депрессии - до 300-350 мг в сутки. Часть дозы (100-150 мг) желательно вводить парентерально, причем наиболее эффективно капельное введение лекарства. При этом методе антидепрессанты, например мелипрамин, реже вызывают обострения тревоги. чем при приеме внутрь в той же дозе. Возможно, это объясняется тем, что, минуя портальную систему и печень и сразу попадая в кровь, трициклические антидепрессанты в меньшей степени подвергаются демитилированию, а именно монометильные метаболиты обладают более выраженным стимулирующим действием.

При крайне тяжелой и мучительной депрессии со стойкими и интенсивными суицидными мыслями или попытками можно сразу начать лечение с ЭСТ. В настоящее время показания к ЭСТ значительно сужены, и ее обычно применяют лишь в тех случаях, когда достаточно длительная медикаментозная терапия оказалась безрезультатной. Однако предубеждение против ЭСТ базируется на опыте 20-30-летней давности и недостаточно обосновано. Частота осложнений при ЭСТ тем меньше, чем чаще ого применяют в данной клинике, т.е. чем больше опыт. Введение миорелаксантов почти полностью сняло опасность вывихов и переломов, а разрабатываемая методика унилатеральной ЭСТ уменьшает степень и продолжительность нарушений памяти (Николаенко Н. Н., 1978). Страх некоторых больных перед ЭСТ, также ограничивающий широкое применение этого метода, снижается внутривенным введением быстродействующих наркотиков, например сомбревина. Методика ЭСТ хорошо известна. Следует лишь отметить, что в начале лечения сеансы лучше проводить ежедневно, а по мере наступления терапевтического эффекта - через 1 -2 дня. На курс, даже при хороших результатах, необходимо не менее 5-6 судорожных припадков, причем после исчезновения депрессивной симптоматики для закрепления эффекта требуется 1-2 дополнительных припадка. После достижения полной ремиссии больного надо держать в стационаре не менее 2 недель, чтобы избежать риска рецидива в амбулаторных условиях. При анергической депрессии, неглубоком меланхолическом синдроме, а также в случаях резистентности к трициклическим антидепрессантам эффективно используются ингибиторы МАО. В СССР относительно широко применяется лишь один из препаратов этой группы - ниаламид (ниамид, нуредал). При назначении ИМАО приходится учитывать и их отрицательные стороны: в том случае, если лечение окажется безрезультатным, из-за угрозы несовместимости нельзя применять другие антидепрессанты в течение 2-3 недель, так что больной должен либо остаться практически без лечения (обычно в этот период назначают транквилизаторы, хлорпротиксен, тизерцин или меллерил, либо перейти к ЭСТ. Кроме того, из-за гепатотоксического действия ИМАО их не следует назначать больным, перенесшим гепатит, а перед началом терапии надо исследовать функцию печени (печеночную трансаминазу и т. п.).

В некоторых зарубежных клиниках больным, амбулаторно получающим лечение ингибиторами МАО, дают для постоянного ношения карточку с указанием тех препаратов, которые им противопоказаны. И в случае оказания скорой медицинской помощи, и при посещении врача по поводу соматических заболеваний эта карточка позволяет избегнуть назначения не совместимых с ИМАО лекарств. При использовании ИМАО мы даем больным на руки список противопоказанных им лекарств. Соблюдение этих предосторожностей делает лечение ИМАО безопасным, серьезные осложнения наблюдаются не чаще, чем при терапии другими антидепрессантами.

Обычные дозы ниамида составляют 150-300 мг в день внутрь, большие дозы оказывают гепатотоксическое действие. Однако при парентеральном введении дозы ниамида могут повышаться до 500-1000 мг, так как в этом случае препарат минует портальную систему и значительно меньше воздействует на клетки печени. Если ИМАО приходится назначать больные с тревожной депрессией (например, при резистентности к трициклическим антидепрессантам или при аллергической реакции на препараты этой группы), их сочетают с нейролептиками, обычно меллерилом, хлорпротиксеном, тизерцином. Однако такая комбинация может усиливать свойственное ИМАО гипотензивное действие и соответственно создать угрозу коллапса.

Сочетание ИМАО с обычными транквилизаторами: седуксеном, элениумом и др. - при выраженной тревоге малоэффективно и также может привести к нарастанию гипотензии или к возникновению симптома «ватных ног». У больных с четко очерченными приступами тревожной депрессии при комбинированной терапии антидепрессантами (ИМАО или трициклическими) с. нейролептиками в начале приступа обычно назначаются большие дозы нейролептика, а затем их постепенно снижают, в то время как дозы антидепрессантов еще остаются прежними или даже повышаются.

Таким образом, при медикаментозной терапии депрессий дозы антидепрессантов должны быстро увеличиваться и медленно снижаться, и в начале приступа противотревожный аффект лекарств должен быть максимальным. Разумеется, эти правила приложимы не ко всем случаям, но чаще всего их соблюдение обеспечивает лучшие результаты.

Нередко широкое и успешное применение антидепрессантов оттесняет на второй план другие мероприятия, связанные с уходом за больным. Значительной части больных депрессией необходимо назначать послабляющие пли слабительные средства, а при их неэффективности - клизму. Стойкие отказы от пищи, при которых приходилось применять искусственное кормление, в последние годы встречаются редко, но все же иногда возникает необходимость в использования амитал-кофеинового растормаживания, чтобы накормить больного. Поскольку при депрессии аппетит больше всего снижен в первую половину дня, нередко приходится менять режим питания, так как иногда более или менее полноценно накормить таких больных удается только вечером.

ТРУДНОСТИ И ОШИБКИ ПРИ ТЕРАПИИ ДЕПРЕССИВНЫХ СОСТОЯНИЙ; ЛЕЧЕНИЕ ЗАМАСКИРОВАННЫХ, ЗАТЯЖНЫХ И РЕЗИСТЕНТНЫХ ДЕПРЕССИЙ

Если в первые годы «психофармакологической эры» внимание психиатров было обращено на успехи терапии антидепрессантами, то в последующем его стали фиксировать на некурабельных и малокурабельных случаях. Однако, как указывают Н. Lehmann (1977b) и другие исследователи, большая часть резистентных к терапии депрессий является результатом ошибок, допущенных при их лечении.

Схематически случаи безуспешной антидепрессивной терапии можно разделить на 5 групп: 1) отсутствие положительного эффекта обусловлено неправильной методикой лечения;

2) трудностями в распознавании и квалификации депрессивного состояния (например, так называемые «замаскированные» депрессии) и как результат - неправильным выбором препарата;

3) присущей данному психопатологическому синдрому низкой курабельностью (депрессивно-деперсонализационный синдром);

4) большой спонтанной длительностью депрессивной фазы;

5) истинной резистентностью ко всем или отдельным видам терапии, присущей данному больному вне зависимости от психопатологической характеристики депрессивного состояния.

Мы но приводим различные определения понятия «терапевтической резистентности», поскольку они весьма разноречивы. В нашей работе мы считали резистентными те депрессивные состояния, которые не под давались терапии, адекватной данному синдрому и применяемой достаточное время в максимальных дозах. Чаще резистентность бывает к одной группе препаратов (например, к трициклическим антидепрессантам) или одному методу лечения и крайне редко ко всем видам антидепрессивной терапии. Низкая курабелыюсть может быть вызвана тем, что для данного состояния еще но разработана адекватная терапии, или затяжным точенном депрессии, поскольку известно, что существующие в настоящее время антидепрессанты не обрывают фазу, а лишь купируют симптома-тику. Поэтому говорить в этом случае о резистентной к терапии депрессии неверно, так как это значит требовать от данных видов терапии тех свойств, которыми они не обладают. Однако иногда в процессе длительного лечения затяжной депрессии у больного может выработаться резистентность к определенным препаратам или методам.

Перечисляя наиболее часто встречающиеся ошибки и неточности при лечении депрессивных состоянии, мы не останавливаемся на случаях неправильного выбора препарата. По даже при назначении адекватней» лекарства результаты лечения могут быть негативными, если дозы антидепрессанта слитком малы или если их наращивание производится слишком медленно, так как в этих случаях привыкание к данному препарату (или данным дозам этого препарата) происходит быстрее, чем наступает выраженный терапевтический эффект. Снизить эффективность терапии может и неправильное распределение приема лекарства в течение суток, особенно если его инактивации в организме происходит относительно быстро. Так, назначение трициклических антидепрессантов только в первую половину дня может принести к тому, что в течение нескольких часов (вечерних и ночных) концентрация препарата в крови окажется ниже минимального стабильного уровня, требующегося для проявления терапевтического действия.

Другая ошибка - слишком быстрая смена препаратов при отсутствии быстрого терапевтического эффекта. Опыт показывает, что прежде, чем отменять данный препарат (разумеется, если он показан по психопатологической симптоматике и не вызывает серьезных побочных явлений), необходимо довести его дозы до максимальных или изменить способ введения, причем, как указывалось выше, наиболее эффективно капельное введение. Лишь в том случае, если в течение 4- 5 недель при достаточной дозе но удается добиться существенного улучшения, отмена препарата представляется обоснованной.

Иногда при отсутствии улучшения вместо наращивания дозы добавляют другой препарат, который не обладает синергизмом с первым. В результате создается комбинации из 3-4 лекарств, каждое из которых применяется в недостаточных дозах. Вообще использование сразу сочетания нескольких препаратов по типу стандартных смесей имеет много отрицательных сторон: не все лекарства оказываются необходимыми,

и существует вероятность, что часть из них больной принимает напрасно, увеличивается возможность побочных явлений и реакций несовместимости, и, кроме того, врач лишает себя возможности приобретать опыт в отношении действия отдельных лекарств.

Разумеется, сочетание психотропных средств иногда необходимо; например, при интенсивной тревожной депрессии с самого начала можно комбинировать антидепрессанты с нейролептиками, можно также в процессе лечения попытаться усилить или скорригировать эффект одного препарата добавлением другого, но каждый раз такое сочетание должно быть индивидуальным и продуманным. В отношении некоторых нежелательных комбинаций обнаруживается непонятное пристрастие. Так, нередко тремор, возникающий при лечении антидепрессантами, пытаются купировать добавлением циклодола, хотя при этой форме тремора он не эффективен, а его сочетание с антидепрессантами часто приводит к весьма серьезным осложнениям: состояниям спутанности, обычно и ночное время, в результате чего иногда приходится прекращать медикаментозную терапию, а это влечет за собой обострение симптоматики.

Ошибки в выборе препарата могут быть обусловлены неправильной квалификацией депрессивного синдрома, его структуры. Наиболее часто такие ошибки встречаются при лечении больных с «атипичными» синдромами: депрессивно-обсессивным, депрессивно-ипохондрическим, «замаскированной» депрессией, при которой преобладают нейровегетативные и соматические проявления, а также некоторыми формами тревожной депрессии. Как указывалось выше, выделение депрессивно-обсессивного или депрессивно-ипохондрического синдромов нам представляется нецелесообразным, поскольку под это определение попадают состояния с совершенно различной аффективной структурой.

Среди постоянно наблюдаемой группы больных МДП у 16 (12 мужчин и 4 женщины) депрессивные фазы характеризовались депрессивно-обсессивным синдромом, что составляет приблизительно 5%. Депрессивно-обсессивные (или депрессивно-фобические) состояния чаще всего отмечались у больных с относительно неглубокой депрессией и с обсессивными чертами в преморбиде, которые сочетались с тревожной мнительностью.

Наблюдение 2. Типичным представителем этой группы является больной К., 25 лет. Наследственность психическими заболеваниями не отягощена, мать - крайне тревожная, мнительная. В детстве перенес тяжелый туберкулез легких. По характеру застенчивый, замкнутый, не уверенный в себе, тревожный, мнительный. С 15 лет эти черты заострились, появилась склонность к самоанализу, постоянным сомнениям, обдумыванию каждого мелкого поступка. Весной состояние ухудшалось. В одно из ухудшений, в возрасте 24 лет, был госпитализирован в областную больницу по месту жительства, где безуспешно лечился аминазином, малыми дозами мелипрамина. В больнице совершил суицидную попытку. В дальнейшем был помещен и Ленинградский психоневрологический институт им. В. М. Бехтерева.

При поступлении - мимика страдальческая, несколько растерянная; во время беседы сжимает руками голову, трет виски, лоб, стонет, охает, хватает врача за руки, умоляет спасти его, повторяет, что он «человек конченный», что до следующего дня он не доживет. Во время беседы часто сбивается, возвращается к сказанному, по многу раз повторяет одни и те же слова, фразы, детали своего рассказа. Эти повторения объясняет тем, что у него «в голове что-то ужасное» и он но может описать свое состояние врачу, который не поймет ого и, следовательно, не сможет помочь. Заявляет, что жить он не хочет, жизнь потеряла смысл и интерес. Настроение снижено, особенно утром. Будущее кажется мрачным. Все встречающиеся люди вызывают чувство острой зависти, представляются счастливыми, то заставляет его еще сильнее ощущать свои страдания.

Основным и самым мучительным проявлением своего заболевания считает навязчивые сомнения: из-за них он временами даже не может говорить, так как каждое сказанное им слово кажется неискренним, не отражающим «настоящей мысли». Но и мысль о том, что он «неискренен и лицемерен», также является «неискренней и лицемерной», поскольку этим он хочет казаться лучше и честнее, чем он есть на самом деле, но и эта мысль лицемерна по той же причине - и так до бесконечности. Не может читать, так как сомневается в правильности понимания каждого слова, каждой буквы и подолгу перебирает в уме их возможное значение. Понимает, что эти сомнения - результат болезни, пытается бороться с ними, но безуспешно. К вечеру навязчивые сомнения и тревога выражены наиболее сильно.

Больному было начато лечение ингибитором МАО - фенелзином. Постепенно улучшилось настроение и уменьшилась тревога, навязчивости стали менее интенсивными и мучительными. Через 2 месяца настроение нормализовалось, и дозы фенелзина начали постепенно снижать. Однако через неделю вновь появилась тревога, снизилось настроение, усилились навязчивые переживания. Это указывает на то, что ремиссия была лекарственной, а не спонтанной. После повышения дозы препарата состояние полностью нормализовалось, и через месяц больной был выписан. В дальнейшем возникла гипомания, во время которой навязчивости полностью исчезли.

При первой госпитализации состояние больного К. было расценено как тяжелое тревожно-депрессивно-обсессивное, в связи с чем и назначили лечение нейролептиком в сочетании с небольшими дозами антидепрессанта. Однако эта терапия лишь усугубила депрессию. Успешное применение ингибитора МАО показывает, что в аффективной структуре синдрома тревога не играла существенной роли, а ее внешние проявления были обусловлены характерологическими особенностями больного. Действительно, в ремиссии он но каждому незначительному поводу проявлял чрезмерное беспокойство, тревогу.

В данном случае депрессия распознается по достаточно выраженному снижению настроения, особенно по утрам, наличию некоторых соматических признаков (запоры, снижение аппетита), а также обострению тревоги и навязчивостей вечером. Эти признаки позволяют отграничить депрессию от декомпенсации психастениями невроза навязчивых состояний, для купирования которого необходимы транквилизаторы. Иногда массивная обсессивная симптоматика возникает в дебюте некоторых психозов (инволюционного, соматогенного и др.), причем аффективным стержнем приступа в этих случаях является тревога: больные напряжены, навязчивости аффективно насыщены, проявляются в виде фобий, иногда сочетающихся с идеями отношения, особого значения и др.

При неглубокой депрессии возможно заострение других особенностей личности больного, которые «маскируют» депрессивную симптоматику (тревожность, мнительность, ипохондричность, истерические черты др.). Очевидно, именно на основании опыта лечения подобных больных группа английских психиатров (West Е., Dally Р., 1959; Sargant W., 1963, и др) сообщила об эффективности ИМАО при атипичных. депрессиях, характеризующихся навязчивостями, соматическими жалобами, астенией, анергией, ангедонией, раздражительностью и т. п.

Весьма часто трудности в выборе препарата возникают в тех случаях, где депрессия «маскируется» соматическими нарушениями и жалобами. Если в психопатологической картине на первом месте стоит тревога, имеются разнообразные ощущения, связанные с резким повышением мышечного тонуса и симпатикотонией (например, тахикардия, гипертензия, сжимающие боли за грудиной и др.), диагноз депрессии (даже «ларвированной») представляется более чем сомни тельным, а назначение антидепрессантов может резко обострить симптоматику: психопатологическую - вплоть до возникновения острого чувственного бреда или синдрома Котара и соматическую - до сердечно сосудистых кризов. Нередко после такого обострения вызванного неадекватным выбором лечения, наступает длительное деперсонализационное или депрессивно-деперсонализационное состояние, крайне плохо поддающееся терапии. Однако иногда сходная клиническая картина бывает и у больных с истинной тревожной депрессией. Как правило, тщательное наблюдение позволяет выявить у них отчетливое снижение настроения с характерными суточными колебаниями. В этих случаях большую помощь для дифференциальной диагностики может оказать диазепамовый тест: у больных депрессией после введения седуксена, несмотря на облегчение и снятие напряжения, смягчение или исчезновение соматических жалоб, более отчетливо выявляется сниженное настроение, в то время как при доминировании тревоги наблюдается полное или частичное снятие всей симптоматики.

Лечение больных тревожной депрессией с интенсивными соматическими жалобами лучше начинать с анксиолитиков, особенно с феназепама, в дальнейшем сочетая их с амитриптилином. Лишь при выраженном болевом синдроме в структуре меланхолического состояния эффективным оказывается мелипрамин (обычно в больших дозах или капельно). У таких больных тоска выражена достаточно четко, а локализация болей более или менее определенна, чаще в сердечной или эпигастральной областях.

Очень часто разнообразные интенсивные и стойкие ипохондрические жалобы наблюдаются у больных с депрессивно-деперсонализационным синдромом, что затрудняет его распознавание и своевременное назначение адекватной терапии.

К депрессивным синдромам, крайне устойчивым ко всем современным методам антидепрессивной терапии прежде всего относится депрессивно-деперсонализационный. Как будет показано в следующей главе, низкая курабельность присуща деперсонализации в рамках различных психических заболеваний. Кроме того приступы аффективных психозов, протекающие депрессивно-деперсонализационным синдромом, имеют как правило, затяжное течение, что само по себе создает предпосылки для возникновения истинной резистентности к антидепрессантам. Подробнее особенности лечения деперсонализации приведены в гл. 8. Как указывалось выше, затяжные депрессивные фазы лечатся плохо, поскольку антидепрессанты не обрывают приступ, а их длительное применение в конце гонцов приводит к привыканию к препарату и более быстрой его инактивации в организме. В том случае, если такая затяжная фаза характеризуется депрессивно-деперсонализационным синдромом, мишенью терапии прежде всего должна стать деперсонализация.

При длительных депрессивных состояниях, протекающих с другими синдромами, приходится прибегать к смене препаратов после того, как терапевтическое действие одного из них начинает уменьшаться, a увеличение дозы перестает давать существенное улучшение. Чередование близких по строению трициклических антидепрессантов обычно малоэффективно, т. к. как возникает резистентность ко всей группе. Поэтому целесообразно использовать антидепрессанты, сущесственно отличающиеся химическим строением: напри мер, имипрамин заменяется новерилом, тот - пиразидолом, а затем ингибиторами МАО. Иногда эффективность применяемых трициклических антидепрессантов вновь повышается при добавлении к ним хлорцизина в дозе 45-75 мг в день, поскольку этот препарат замедляет метаболизирование некоторых других лекарств (Авакумов В. М. и Вихляев Ю. И., 197(;|. Очень часто значительные трудности возникает при лечении больных, депрессивные состояния которых ошибочно расцениваются как затяжные. У этих больных (чаще женщин пожилого возраста) до наступления депрессии отмечались выраженные проявления тревоги, которые обычно нарастают в период, предшествующий наступлению фазы, и продолжают оставаться (а иногда и усиливаться) после ее окончания. Поэтому свойственный данному больному преморбидный по отношению к эндогенной депрессии фон, который, по существу, является болезненным, квалифицируется врачом как продолжение приступа, и больного продолжают лечить антидепрессантами, вместо того чтобы перейти на противотревожную терапию транквилизаторами и другими анксиолитическими препаратами, а также сочетать их с психотерапией и реабилитационными мероприятиями.

Неадекватное применение антидепрессантов, с одной стороны, приводит ко псе большему привыканию к ним, с другой, что еще важнее, усиливает тревогу и способствует декомпенсации больного, а при тяжелых обострениях - к возникновению тревожно-депрессивных и деперсонализационных состояний. Лишь четко разграничив собственно депрессивную фазу от свойственных данному больному психических нарушений в междепрессивных периодах, можно правильно оценить те максимальные сдвиги, на которые следует рассчитывать, используя антидепрессивную терапию, В противном случае слишком активное лечение приводит к обратным результатам: способствует утяжелению и хронизации депрессии и более быстрому наращиванию патологических изменений в межприступные периоды.

Истинная и полная терапевтическая резистентность ко всем видам антидепрессивной терапии если и встречается, то крайне редко. Чаще наблюдается резистентность к отдельным группам антидепрессантов, обычно к трициклическим.

Как показали В. Alexanderson, D. Price-Evans, F. Sjoquist (1969) и др., для получения терапевтического эффекта необходимо, чтобы содержание антидепрессантов в крови достигло определенного стабильного уровня, т.е. чтобы в течение суток их концентрация не опускалась ниже какого-то минимально допустимого предела. Если в организме больного инактивация препарата происходит с большой интенсивностью, то добиться минимальной стабильной концентрации бывает невозможно, и такие больные оказываются резистентными к терапии трициклическими антидепрессантами. В этих случаях даже высокие дозы антидепрессантов не только не оказывают терапевтического действия, но совсем или почти совсем не вызывают побочных эффектов. У некоторых больных крайне высокая активность инактивирующих ферментных систем печени обусловлена генетически, у других - она усиливается вследствие длительного приема барбитуратов и, вероятно, некоторых других лекарств (Alexanderson В., Price-Evans D., Sjoquist F., 1969). Именно поэтому плохо поддаются лечению трициклическими антидепрессантами больные эпилепсией, длительное время принимающие противосудорожные средства. Низкая терапевтическая чувствительность больных с чрезмерно продолжительными депрессиями или большим количеством фаз в прошлом, вероятно, частично обусловлена активацией этих ферментных систем под влиянием ранее проводившейся терапии.

В дальнейшем полнились данные, что с плохим эффектом терапии нортриптилином коррелирует не только низкий, но и чрезмерно высокий уровень препарата в крови (Relationship between..., 1971), что возможно, связано с затруднением прохождения препарата через мембраны внутрь нейрона.

Многочисленные методы, предназначенные для преодоления резистентности, все еще недостаточно эффективны. В ряде случаев приходится подбирать антидепрессанты с другой химической структурой и, и иным механизмом действия (вместо трициклических ИМАО). Иногда активность препарата резко повышается путем капельного введения, при котором лекарство попадает сразу в кровь, минуя портальную систему в печень, в которой в основном и происходит его инактивация. По нашим данным, у части больных весьма эффективно оказывается сочетание трициклических антидепрессантов с хлорацизином, как было указано выше. Описаны и другие способы комбинаты трициклических антидепрессантов с ударными дозами резерпина, с трийодтиронином и рядом других средств, однако эффективность всех этих методов невысока, в поэтому они не получили широкого распространения. Поскольку терапевтической резистентности посвящены специальные обзоры, мы не останавливаемся подробнее на этой проблеме.

ЛЕЧЕНИЕ ДЕПРЕССИВНЫХ СОСТОЯНИИ ФЕНАЗЕПАМОМ

Тревога играет значительную, иногда ведущую, роль в структуре тревожно-депрессивных состояний, особенно в дебюте некоторых аффективных психозов. Это подтверждается приведенными в гл. 4 результатами диазепамового теста. Однако как основной метод терапии психотических аффективных приступов транквилизаторы практически не применялись (Александровский Ю. А., 1976). Лишь, в самое последнее время появление новых транквилизаторов - производных бензодиазепина: лоразепама и феназепама, обладающих сильным анксиолитическим аффектом, значительно превосходящим действие таких «эталонных» транквилизаторов, как диазепам (седуксен) или хлордиазепоксид (элениум, либриум), сделано возможным их успешное использование в «большой психиатрии».

Отечественный препарат феназепам был фармакологически изучен Ю. И. Вихляевым и Т. А. Ворониной (1978) в Институте фармакологии АМН СССР, причем по силе противотревожного действия он превосходил другие известные транквилизаторы. Исходя из этих данных феназепам был использован нами совместно с В. А. Точиловым для лечения психотических депрессивных состояний.

Феназепам применялся в таблетках, чаще в суточных дозах 3-5 мг. Иногда для достижения и поддержания терапевтического эффекта было достаточно 1,5-1 мг, в редких случаях дозы превышали 10 мг (максимальная использованная доза составила 36 мг). обычно лечение начиналось с 0,5-1,5 мг в день, доза постепенно повышалась по 0,5-1 мг ежесуточно. При купировании тяжелых и острых состояний изредка приходилось начинать терапию с 3-5 мг в день.

Опыт лечения феназепамом более 200 больных депрессией (МДП, инволюционная депрессия, шизофрения, органические заболевания головного мозга, реактивные психозы) показал, что лучшие результаты были получены при 3 показаниях: тревожно-депрессивные состояния, аффективно-бредовые приступы (точнее - тревожно-депроссивно-бредовые), особенно в их дебюте, и при деперсонализационном синдроме. Так, из 90 больных с тревожно-депрессивным синдромом полное исчезновение психопатологической симптоматики наступило у 43, т.е. почти в половине случаев, а значительное улучшение - у 25. Таким образом, положительный эффект был отмечен приблизительно у 3/4 лечившихся феназепамом больных.

Лучшие результаты наблюдались в тех случаях, когда тревога отчетливо выступала на первый план. Помимо тревоги и отчетливо сниженного настроения, у таких больных часто отмечались неприятные ощущения в мышцах тела, конечностей, затылке к шее, сжатие и боль за грудиной, чувство жжения, чаще вдоль позвоночника, и т. д. Эти проявления обычно квалифицировались как сенестопатические. У больных нередко имелись элементы деперсонализации, сверхценные идеи: ипохондрические, отрывочные идеи особого значения, отношения, а также фобии.

В большинстве это были женщины среднего и пожилого возраста (чаще от 30 до 55 лет) с чертами тревожной мнительности в преморбиде. Их нозологческая квалификация представляла существенны: трудности, и в разных медицинских учреждениях им ставили различные диагнозы: инволюционный психоз (или инволюционная меланхолия), вялотекущая шизофрения, атипичный МДП, соматогенный психоз и т. п. Чаще ставились два первых диагноза, хотя таких симптомов шизофрении, как аутизм, систематизированный бред, синдром Кандинского - Клерамбо, у этих больных не было.

Терапевтический эффект наступал быстро, часто в первые дни и даже часы терапии. Прежде всего редуцировалась тревога, выравнивалось настроение, причем иногда наблюдалась эйфория. Весьма быстро исчезали деперсонализационные и сенестопатические явления, нормализовался сон. Затем дезактуализировались идеи отношения, особого значения и, наконец ипохондрические жалобы. В успешных случаях редукция симптоматики иногда завершалась в несколько дней. В дальнейшем для сохранения ремиссии часто требовалась поддерживающая терапия феназепамом или другими транквилизаторами (седуксен, элениум, тазепам). Часто при отсутствии феназепама и недостаточно стабильной ремиссии эти транквилизаторы приходилось комбинировать с меллерилом, хлопротиксеном или тизерцином.

В тех случаях, когда отмечалась фазность течения, тоска была отчетливо выражена, имелись суточные колебания настроения, т.е. где диагноз «эндогенная депрессия» (МДП, инволюционная меланхолия) не вызывал сомнений, результаты лечения феназепамом были несколько хуже. У этих больных положительный эффект наблюдался приблизительно в 2 /3 случаев, но полное исчезновение симптоматики наступило только у 1/3 больных. Часто после смягчения тревоги настроение оставалось несколько сниженным, больные жаловались на вялость, особенно по утрам, слабость, снижение интересов и работоспособности, хотя и не в такой мере, как до лечения феназепамом.

У некоторых больных хороший эффект был получен при таком распределении препарата, когда вся или почти вся доза давалась на ночь. Таким образом, делалась попытка как бы восстановить циркадный ритм секреции кортикостероидов, как известно, нарушенный при эндогенной депрессии. Кроме того, отсутствие феназепама в утренние и дневные часы снижало побочные явления, мешавшие больным в повседневной деятельности.

Лечение феназепамом больных с депрессивно-деперсонализационным синдромом описывается в гл. 6. При меланхолическом синдроме и при анергичекой депрессии феназепам лишь умеренно облегчал самочувствие приблизительно у 1/3 больных, снимая чувство напряжения.

Описание эффекта феназепама у больных с аффективно-бредовыми приступами выходит за рамки книги. Можно лишь отметить, что раннее назначение препарата, в период нарастания тревоги и появления первых признаков острого чувственного бреда, у 20 из 10 больных или полностью купировало состояние, или привело к его значительному смягчению.

Назначенный в дебюте приступа феназепам предотвращал также развитие тревожно-депрессивных и тревожно-депрессивно-деперсонализационных состояний. Его применение при эндогенной депрессии было особенно эффективным в тех случаях, когда наступлению депрессивной фазы предшествовал период нарастания тревоги и присущих ей соматовегетативных проявлений. В целом результаты лечения были тем лучше, чем на более раннем этапе развития депрессивной симптоматики оно было начато.

Так как одной из главных задач психоневрологических диспансеров является раннее купирование психотических приступов и обострений, предотвращение госпитализации больных, можно полагать, что феназепам окажется особенно полезным средством в осуществлении этой цели.

Побочные эффекты фепазепама были умеренными (миорелаксация, сонливость, вялость, легкое головокружение), что также облегчает его применение в амбулаторных условиях. Лишь при больших дозах у больных пожилого возраста и страдающих сосудистыми и органическими заболеваниями ЦНС феназепам вызывал состоянии спутанности.

Антидепрессанты (тимоаналептики) - психотропные препараты, устраняющие патологически угнетенное настроение или депрессию, способные возвращать интерес к жизни, активность и оптимизм. Антидепрессанты не обладают эйфоризирующим эффектом и не вызывают повышения настроения у лиц, не страдающих депрессией.

Фармакологические эффекты антидепрессантов (как положительные, так и отрицательные) осуществляются на уровне синапсов. Два основных способа их работы – (1 ) блокада распада медиаторов и (2 ) блокада их обратного захвата пресинаптической мембраной; и в том и в другом случаях отмечается повышение концентрации медиаторов (норадреналина, серотонина, дофамина) в синаптической щели и как следствие – их более продолжительная и высокая функциональная активность. В последние годы у ряда препаратов выявлена (3) способность воздействовать непосредственно на рецепторы постсинаптической мембраны, в частности – изменение чувствительности рецепторов и их блокада. Но следует учитывать и тот факт, что реальное фармакологическое действие антидепрессантов значительно шире и с ним связаны, как правило, их побочные эффекты.

При терапии депрессивного расстройства важным является быстрота наступления целевого терапевтического эффекта от принимаемых препаратов (антидепрессантов), поскольку от этого зависит, во-первых , качество жизни пациента с возможностью полноценной реализации своего индивидуального и социального (в том числе и профессионального) потенциала, во-вторых , учитывая наличие ряда нежелательных (побочных) эффектов у любой группы антидепрессантов, быстрота наступления тимоаналептического эффекта позволяет своевременно оттитровать дозу антидепрессанта, тем самым минимизировать риск возможного развития побочных реакций.

Так, например, в связи с неселективностью вмешательства в нейромедиаторный обмен и блокадой центральных и периферических постсинаптических адренергических, холинергических, Н1-гистаминовых рецепторов, трициклические и тетрациклические антидепрессанты вызывают выраженные побочные эффекты в 15–30 % случаев. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина хоть и слабыми, но также обладают побочными эффектами, которые в основном связаны с серотонинергической гиперактивностью. Серотониновые рецепторы широко представлены в центральной и периферической нервной системе, а также в тканях (гладкой мускулатуре бронхов, желудочно-кишечного тракта, стенках сосудов и др.). Наиболее частые побочные эффекты - диспептические явления, возникающие при применении ингибиторов обратного захвата серотонина, связаны со стимуляцией ними серотониновых рецепторов 3-го типа. Действие на серотониновые рецепторы 2-го типа приводит к развитию таких побочных эффектов как ажитация, тревога, бессонница, сексуальные расстройства. Кроме того, возбуждение серотониновых рецепторов может вызывать тремор, гиперрефлексию, нарушение координации движений, дизартрию, головную боль. Многие больные, принимающие эти препараты, испытывают чувство усталости в течение дня (особенно при применении пароксетина).

Важная роль в механизмах развития эффекта антидепрессантов принадлежит изменению в процессе лечения рецепторной чувствительности. Этим, в частности, объясняется «отложенность» на 2-3 недели (а в некоторых случаях и на 3-4 недели) их клинического эффекта. !!! Европейские врачи считают медленное начало эффекта наиболее важной проблемой современной терапии антидепрессантами, хотя придают значение также побочным реакциям и плохой прогнозируемости эффекта лечения.

Так, например, несмотря на то, что обратный захват серотонина (5-гидрокситриптамин; 5-НТ) блокируется практически сразу после начала приема антидепрессантов, но начало клинического эффекта часто задерживается на 2-3 недели. Это связано с 2-4-недельной латентностью адаптивной реакции пресинаптических рецепторов 5-HT1A, которая приводит к повышению выброса 5-HT в лобной коре и лимбической области мозга. Предполагают, что указанная латентность связана с нейрогенезом в гиппокампе и с сопряженными с терапией антидепрессантами изменениями в экспрессии генов. В эксперименте практически все антидепрессанты приводят к уменьшению числа постсинаптических бета-адренергических рецепторов, а также снижают выработку цАМФ после 3-недельного применения, хотя при однократном введении не оказывают таких эффектов. Также, согласно данным большинства исследований, через указанный выше срок (2-3 недели) трициклические антидепрессанты вызывают гиперчувствительность альфа1-адренергических рецепторов (увеличение плотности) и снижают чувствительность (уменьшение плотности и функциональной активности) бета-адренергических рецепторов в кортикальных структурах мозга. Они также снижают чувствительность ГАМК-ергических (тип В), альфа2-адренергических и серотониновых (тип С2) рецепторов на постсинаптической мембране, снижают функциональную активность дофаминовых ауторецепторов, увеличивают плотность, но уменьшают активность лимбических серотониновых (тип С2) рецепторов.

В целом, как следует из вышеизложенного, тимоаналептический эффект любого антидепрессанта, особенно при длительном применении, реализуется посредством комплексного воздействия на большинство нейромедиаторных и рецепторных систем мозга. Эти эффекты могут быть объяснены в свете взаимодействия между различными моноаминергическими системами мозга. Стимуляция одной системы приводит к быстрым или «отложенным» по времени изменениям в другой системе моноаминов. Поэтому индивидуальный спектр психотропного, нейротропного и соматотропного эффектов антидепрессантов зависит от соотношения первичности и силы этих воздействий. Их совокупный учет часто позволяет подобрать единственно верный в каждом конкретном случае препарат, что, в конечном итоге, и определяет клинический успех терапии.

Решением проблемы «отсроченности» наступления клинического эффекта антидепрессанта может быть :

Во-первых , обеспечение достаточного уровня комплаентности в начале (или на протяжении) анидепрессивной терапии. Речь идет, например, о специальных коротких программах по подготовке пациентов, предусматривающих уточнение их представлений о депрессии и антидепрессантах, а также простые объяснения о задержке эффекта препаратов, потенциальных ранних и отставленных побочных эффектах, о важности продолжения терапии на фоне значительного улучшения состояния. Такие программы приводят к существенному увеличению терапевтического эффекта (в 74% случаев) в сравнении с пациентами, получающими «стандартную помощь» (44%) (Katon W., Von Korff M., Lin E. et al. 1995).

Во-вторых , решением проблемы отсроченности антидепрессивного эффекта может быть назначение препарата у которого желаемый (антидепрессивный) эффект наступает в более короткие сроки (вместо 3-4 недель – 1 неделя). Таким препаратом является агонист мелатонина (МТ1- и МТ2-рецепторов) и антагонист серотонина (5-НТ2с-рецепторов) – агомелатин (вальдоксан). В ходе программы клинического развития агомелатина исследовалась его эффективность и безопасность на фоне большого депрессивного расстройства. В плацебо сравнительном контролируемом исследовании обследовано 4500 пациентов, из которых 2500 получали препарат от 6 недель до года. Агомелатин оказался статистически значимо более эффективным по сравнению с плацебо, при этом антидепрессивный эффект наступал в течение 2 недель (большинство пациент отмечают существенное улучшение настроения через 3-4 дня от начала приема агомелатина). Агомелатин также эффективен при изначально высоких уровнях тревоги, равно как и при сочетании тревожных и депрессивных расстройств. Существенным является и тот факт, что агомелатин (вальдоксан) показан для лечение большого депрессивного расстройства. Вальдоксан назначают внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая. Рекомендуемая суточная доза Вальдоксана составляет 25 мг (1 таб.) 1 раз в день, вечером. При необходимости, после 2 недель лечения доза может быть увеличена до 50 мг (2 таб.) 1 раз в день, вечером. В соответствии с рекомендациями ВОЗ, лекарственную терапию депрессий следует проводить, по крайней мере, еще в течение 6 месяцев после прекращения депрессивного эпизода.

!!! Необходимо помнить, что антидепрессанты являются серьезными препаратами, всегда требующими индивидуального выбора конкретного препарата и дозы, и поэтому их самостоятельный прием без назначения врача строго не рекомендуется .

Терапевтическое действие – эффект препарата, проявляющийся при приеме его терапевтических доз.

Терапевтическое действие может быть главным и побочным (см. ниже).

Токсическое действие – неблагоприятное действие препарата, связанное с его передозировкой.

В отличие от пищевых веществ (в т.ч. от биологически активных добавок к пище) все лекарственные препараты имеют высшую разовую дозу. Превышение высшей разовой, высшей суточной или высшей курсовой дозы для данного возраста приводит к абсолютной передозировке лекарственного вещества. Однако официальные дозы не могут учитывать всех индивидуальных особенностей организма, а также особенностей взаимодействия различных лекарств. В связи с этим, необходимо помнить о возможности относительной передозировки препарата, которая возникает при приеме терапевтических доз.

Токсическим действием может явиться как усиление эффекта, имевшегося у препарата в терапевтических дозах, так и какой-либо новый эффект, возникший при увеличении дозы препарата.

Рис. 9.

Классификация видов действия (по отношению к цели использования)

Главное и побочное действие

Как уже указывалось, терапевтическое действие может быть главным и побочным.

Главное (основное) действие – то действие препарата, для которого он назначается врачом у данного больного.

Как правило, лекарственные препараты обладают целым рядом эффектов в самых различных органах и тканях. Врач может использовать в целях лечения, профилактики или диагностики любой из них или любую их комбинацию. Это действие и будет являться главным.

Например, атропин понижает секрецию пищеварительных желез и повышает атриовентрикулярную проводимость. При лечении обострения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у больного с сопутствующей внутрисердечной блокадой оба этих эффекта будут компонентами главного терапевтического действия, и атропин может оказаться препаратом выбора.

Часто в учебниках и справочниках в целях систематизации данных все лекарства разбиты по основным эффектам (например, группа желчегонных, противовоспалительных, противогистаминных и т.д. средств). В данном случае под главным действием понимается эффект, которому посвящен данный раздел. Обычно каждый препарат подробно разбирают лишь один раз, а в разделах, посвященным другим эффектам препарата, обходятся ссылками. Однако это не означает, что все прочие эффекты не могут быть главными у конкретного больного.

Побочное действие – нежелательное действие, проявляющееся в диапазоне терапевтических доз.

Избежать побочного действия обычно невозможно, оно, в отличие от токсического действия, проявляется в том же диапазоне доз, что и главное. Задача врача состоит в минимизации побочных эффектов путем правильного подбора лекарственного препарата. Необходимо стремиться к тому, чтобы с одной стороны как можно больше эффектов, характерных для лекарства, оказывалось для данного больного желательным, а с другой стороны не оказалось бы побочных эффектов, вред от которых превышает клиническую пользу лечения.

Например, при использовании атропина для лечения атриовентрикулярной блокады следует учитывать появление сильной сухости во рту. В данном случае снижение секреции пищеварительных желез будет являться побочным эффектом и может послужить причиной отказа от препарата.

Разновидностью побочного эффекта можно считать возникновение дисбактериоза при применении противомикробных средств избирательного действия. Впрочем, в ряде учебников такой нежелательный эффект обособляется под названием «биологического» или «вторичного побочного» эффекта. То же самое можно сказать о лекарственной зависимости, лекарственной устойчивости и некоторых других нежелательных эффектах, возникающих при приеме терапевтических доз лекарственных препаратов. Ряд авторов отделяет их от побочных эффектов, и такой подход в клинике имеет свои преимущества.

Теоретически можно выделить у препарата эффекты не являющиеся ни главными (т.к. их не используют у данного больного), ни побочными (т.к. они ничем не вредят). Например – противоаллергическое действие в отсутствие аллергии или изменение цвета мочи. Однако практическая необходимость в выделении таких эффектов в отдельную группу отсутствует.