Leczenie nadciśnienia w przewlekłej niewydolności nerek. Leczenie nadciśnienia tętniczego w przewlekłej chorobie nerek Inhibitory ACE w przewlekłej chorobie nerek

Do wyceny: Kutyrina I.M. LECZENIE NADCIŚNIENIA TĘTNICZEGO W PRZEWLEKŁYCH CHOROBACH NEREK // Rak piersi. 1997. Nr 23. S. 7

Artykuł poświęcony jest współczesnym problemom nerczycowego nadciśnienia tętniczego (AH) – rozprzestrzenianiu się nadciśnienia w przewlekłych chorobach nerek, mechanizmom jego rozwoju i progresji oraz taktyce jego leczenia. Omawiając problemy terapii nadciśnienia tętniczego, główną uwagę poświęca się lekom pierwszego wyboru – inhibitorom enzymu konwertującego angiotensynę i blokerom kanału wapniowego. Przedstawiono główny zakres tych grup leków, opisano mechanizmy ich działania oraz mechanizm działania nefroprotekcyjnego.

W pracy omówiono współczesną problematykę nerkopochodnego nadciśnienia tętniczego (AH), częstości występowania AH w przewlekłych chorobach nerek, mechanizmów jego rozwoju i progresji oraz polityki leczenia. Omawiając problemy terapeutyczne w AH, dużą uwagę zwraca się na leki pierwszego rzutu, czyli inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę i leki blokujące kanały wapniowe. Przedstawiono podstawowe spektrum tych grup leków, opisano mechanizmy ich działania nefroprotekcyjnego.

ICH. Kutyrina – doktor medycyny. Nauk ścisłych, profesor Katedry Nefrologii (kierownik-członek korespondent Rosyjskiej Akademii Nauk Medycznych prof. I.E. Tareev) Wydział Kształcenia Podyplomowego MMA im. ICH. Sieczenow
Profesor I.M.Kutyrina, lekarz medycyny, Klinika Nefrologii (kierownik: I.Ye.Tareyeva, odpowiedniCzłonek Rosyjskiej Akademii Nauk Medycznych), Wydział Kształcenia Podyplomowego, Moskiewska Akademia Medyczna I.M.Sechenov

DO Klasyfikację nadciśnienia tętniczego (AH) na obecnym etapie przeprowadza się według trzech wiodących objawów: ciśnienia krwi (BP), stopnia uszkodzenia narządu docelowego, etiologii.
W ostatnich latach obserwuje się tendencję do zaostrzania kryteriów diagnostycznych nadciśnienia tętniczego i obecnie nadciśnienie rozumiane jest jako stan, w którym ciśnienie krwi przekracza 140/90 mm Hg. lub przekroczył ją co najmniej 3 razy podczas pomiaru ciśnienia krwi w ciągu 3 do 6 miesięcy.
W tabela Rycina 1 przedstawia współczesną klasyfikację nadciśnienia, przedstawioną przez ekspertów z Krajowego Wspólnego Komitetu ds. Wykrywania, Oceny i Leczenia Wysokiego Ciśnienia Krwi (USA, 1993). Za optymalny uważa się poziom ciśnienia krwi do 120/80 mm Hg. Ciśnienie krwi uważa się za prawidłowe, jeśli ciśnienie rozkurczowe nie przekracza 90 mm Hg przy dwukrotnym pomiarze, a ciśnienie skurczowe nie przekracza 140 mm Hg. Nadciśnienie tętnicze składa się z 4 etapów, z których każdy różni się od kolejnego skurczowym ciśnieniem krwi o 20 mm Hg i rozkurczowym ciśnieniem krwi o 10 mm Hg.
U ponad 95% pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nie udaje się ustalić jego przyczyny. Ten typ nadciśnienia charakteryzuje się pierwotnym lub zasadniczym. Wśród nadciśnienia tętniczego o znanej etiologii – nadciśnienia wtórnego – wiodące miejsce zajmują choroby nerek.
Częstotliwość wykrywania nadciśnienia w chorobach nerek zależy od nozologicznej postaci patologii nerek i stanu czynności nerek. W niemal 100% przypadków zespołowi nadciśnieniowemu towarzyszą nowotwory nerek – reninoma (guz nerki wydzielający reninę), hipernerczak oraz uszkodzenie dużych naczyń nerkowych – nadciśnienie naczyniowo-nerkowe. W rozsianych chorobach nerek zespół nadciśnienia tętniczego najczęściej wykrywa się w chorobach kłębuszków nerkowych - glomerulopatie pierwotne i wtórne: pierwotne kłębuszkowe zapalenie nerek, zapalenie nerek w chorobach ogólnoustrojowych (guzkowe zapalenie okołotętnicze, twardzina układowa, toczeń rumieniowaty układowy), nefropatia cukrzycowa. Częstość występowania nadciśnienia w tych chorobach z zachowaną funkcją nerek jest różna w granicach 30 - 85%. W przewlekłym zapaleniu nerek częstość występowania nadciśnienia zależy w dużej mierze od morfologicznego wariantu zapalenia nerek. Zatem z największą częstotliwością (85%) nadciśnienie wykrywa się w błoniastoproliferacyjnym zapaleniu nerek i ogniskowym segmentowym stwardnieniu kłębuszków nerkowych częstość występowania nadciśnienia tętniczego wynosi 65%, nadciśnienie znacznie rzadziej występuje w przypadku zapalenia nerek błoniastego (51%), mezangioproliferacyjnego (49%), zapalenia nerek IgA (43%) i zapalenia nerek z minimalnymi zmianami (34%). Częstość występowania nadciśnienia w nefropatii cukrzycowej jest wysoka. Według międzynarodowych statystyk w cukrzycy nadciśnienie rozwija się częściej u kobiet (50–64% przypadków), nieco rzadziej u mężczyzn (30–55%). Znacznie rzadziej nadciśnienie stwierdza się w chorobach kanalików nerkowych i śródmiąższu (amyloidoza nerek, śródmiąższowe zapalenie nerek, polekowe zapalenie nerek, tubulopatie), w których częstość występowania nadciśnienia rzadko przekracza 20%.
W miarę pogarszania się czynności nerek częstość występowania nadciśnienia gwałtownie wzrasta, osiągając poziom 85–70% w stadium niewydolności nerek, niezależnie od nozologii wyrostka nerkowego.
Zależność między zdrowiem nerek a nadciśnieniem jest złożona i tworzy błędne koło: nerki są zarówno przyczyną nadciśnienia, jak i narządem docelowym. Zatem z jednej strony uszkodzenie nerek, a zwłaszcza naczyń nerkowych poprzez mechanizmy zatrzymywania sodu i aktywację układów presyjnych prowadzi do rozwoju nadciśnienia tętniczego. Z drugiej strony nadciśnienie samo w sobie może powodować uszkodzenie nerek i rozwój nefroangiosklerozy (przede wszystkim pomarszczonej nerki), a nadciśnienie, które rozwija się na tle istniejącej patologii nerek, pogłębia uszkodzenie nerek i przyspiesza rozwój niewydolności nerek. Dzieje się tak z powodu zaburzeń hemodynamiki wewnątrznerkowej - zwiększonego ciśnienia wewnątrz naczyń włosowatych nerek (nadciśnienie wewnątrzkłębuszkowe) i rozwoju hiperfiltracji. Dwa ostatnie czynniki (nadciśnienie wewnątrzkłębuszkowe i hiperfiltracja)są obecnie uważane za wiodące czynniki nieimmunologicznej hemodynamicznej progresji niewydolności nerek.
Tabela 1. Klasyfikacja nadciśnienia tętniczego u osób w wieku 18 lat i starszych

	Ciśnienie krwi, mmHg Sztuka.
KATEGORIA	skurczowy	rozkurczowy
Optymalne ciśnienie krwi
Normalne ciśnienie krwi
Zwiększone normalne ciśnienie krwi
Ach, scena:
I
II
III
IV

Przedstawione dane dotyczące związku stanu nerek z nadciśnieniem tętniczym nakazują konieczność dokładnego monitorowania ciśnienia krwi u wszystkich pacjentów z przewlekłą chorobą nerek.
Obecnie wiele uwagi poświęca się taktyce terapii hipotensyjnej – szybkości obniżania ciśnienia krwi i ustaleniu poziomu ciśnienia krwi, do którego należy obniżyć początkowo podwyższone ciśnienie krwi.
Uważa się za udowodnione, że:
- spadek ciśnienia krwi powinien następować stopniowo; jednorazowe maksymalne obniżenie wysokiego ciśnienia krwi nie powinno przekraczać 25% poziomu początkowego;
- u pacjentów z patologią nerek i zespołem nadciśnienia tętniczego leczenie przeciwnadciśnieniowe powinno mieć na celu całkowitą normalizację ciśnienia krwi, nawet pomimo przejściowego pogorszenia funkcji wydalania nerek.
Taktyka ta ma na celu wyeliminowanie nadciśnienia ogólnoustrojowego w celu normalizacji hemodynamiki wewnątrznerkowej i spowolnienia tempa postępu niewydolności nerek.
W leczeniu ciśnienia krwi w chorobach nerek ważne są ogólne zasady, na których opiera się leczenie nadciśnienia tętniczego. Jest to reżim pracy i odpoczynku; utrata masy ciała; zwiększona aktywność fizyczna; przestrzeganie diety z ograniczoną ilością soli i żywności zawierającej cholesterol; ograniczenie spożycia alkoholu; odstawienie leków powodujących nadciśnienie.
Szczególne znaczenie dla pacjentów nefrologicznych ma ścisłe ograniczenie spożycia sodu. Za jeden z głównych czynników patogenezy nadciśnienia tętniczego uważa się retencję sodu w nerkach i wzrost jego zawartości w organizmie. W chorobach nerek, na skutek upośledzenia transportu sodu w nefronie i zmniejszenia jego wydalania, decydujący staje się ten mechanizm. Mając to na uwadze, całkowite dzienne spożycie soli (w tym soli zawartej w produktach spożywczych) w przypadku nadciśnienia nerkopochodnego należy ograniczyć do 5 – 6 g. Biorąc pod uwagę zawartość soli kuchennej w produktach spożywczych (pieczywo, wędliny, sery itp.) ), stosowanie czystej soli kuchennej należy ograniczyć do 2-3 g dziennie. Ograniczenie soli powinno być mniej rygorystyczne u pacjentów z wielotorbielowatością nerek, odmiedniczkowym zapaleniem nerek powodującym utratę soli, w niektórych przypadkach przewlekłej niewydolności nerek, gdy na skutek uszkodzenia kanalików nerkowych upośledzone jest w nich wchłanianie zwrotne sodu i zatrzymywanie sodu w organizmie nie jest przestrzegane. W takich sytuacjach kryteriami ustalenia reżimu solnego pacjenta są dzienne wydalanie elektrolitów i objętość krążącej krwi. W przypadku hipowolemii i/lub zwiększonego wydalania sodu z moczem nie należy ograniczać spożycia soli.
Cechą leczenia nadciśnienia w przewlekłych chorobach nerek jest konieczność łączenia terapii hipotensyjnej z terapią patogenetyczną choroby podstawowej. Terapia patogenetyczna chorób nerek (glikokortykosteroidy, heparyna, kuranty, niesteroidowe leki przeciwzapalne - NLPZ, sandimmune) sama w sobie może mieć różny wpływ na ciśnienie krwi, a ich połączenia z lekami przeciwnadciśnieniowymi mogą zniweczyć lub wzmocnić hipotensyjne działanie tego ostatniego.
Na podstawie wieloletnich własnych doświadczeń w leczeniu nadciśnienia nerkopochodnego doszliśmy do wniosku, że u pacjentów z chorobami nerek glikokortykosteroidy mogą nasilać nadciśnienie nerkopochodne, jeśli po ich podaniu nie wywoła się wyraźnego działania moczopędnego i natriuretycznego. Z reguły taką reakcję na steroidy obserwuje się u pacjentów z początkowym ciężkim zatrzymaniem sodu i hiperwolemią. Dlatego też ciężkie nadciśnienie, zwłaszcza rozkurczowe, należy traktować jako względne przeciwwskazanie do przepisywania dużych dawek glikokortykosteroidów.
NLPZ - indometacyna, ibuprofen itp. - są inhibitorami syntezy prostaglandyn. Z naszych badań wynika, że NLPZ mogą zmniejszać diurezę, natriurezę oraz zwiększać ciśnienie krwi, co ogranicza ich zastosowanie w leczeniu pacjentów z nadciśnieniem nerczycowym. Przepisywanie NLPZ jednocześnie z lekami przeciwnadciśnieniowymi może albo zneutralizować działanie tych ostatnich, albo znacznie zmniejszyć ich skuteczność.
W przeciwieństwie do tych leków heparyna ma działanie moczopędne, natriuretyczne i hipotensyjne. Lek nasila hipotensyjne działanie innych leków. Z naszego doświadczenia wynika, że jednoczesne podawanie heparyny i leków przeciwnadciśnieniowych wymaga ostrożności, gdyż może prowadzić do gwałtownego spadku ciśnienia krwi. W takich przypadkach wskazane jest rozpoczęcie leczenia heparyną od małej dawki (15 000 - 17 500 jednostek/dzień) i stopniowe jej zwiększanie pod kontrolą ciśnienia krwi. W przypadku ciężkiej niewydolności nerek (przesączanie kłębuszkowe poniżej 35 ml/min) należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania heparyny w skojarzeniu z lekami przeciwnadciśnieniowymi.
Następujące wymagania mają zastosowanie do leków przeciwnadciśnieniowych stosowanych w leczeniu nadciśnienia nerkopochodnego:
- zdolność wpływania na patogenetyczne mechanizmy rozwoju nadciśnienia tętniczego;
- brak pogorszenia ukrwienia nerek i zahamowania czynności nerek;
- umiejętność korygowania nadciśnienia wewnątrzkłębuszkowego;
- brak zaburzeń metabolicznych i minimalne skutki uboczne.

Tabela 2. Dzienne dawki inhibitorów ACE

Narkotyk	Dawka, mg/dzień	Liczba spotkań dziennie
Kaptopril (kapoten)
Enalapril (Renitec)
Ramipril (trytas)
Perydopril (Prestararium)
Lizynopryl (sinopril)
Cilazapryl (inhibaza)
Trandolapril (Hopten)

Leki przeciwnadciśnieniowe (hipotensyjne).

Obecnie w leczeniu pacjentów z nadciśnieniem nerkopochodnym stosuje się 5 klas leków przeciwnadciśnieniowych:
- inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACEI);
- antagoniści wapnia;
- beta-blokery;
- leki moczopędne;
- alfa-blokery.
Leki o centralnym mechanizmie działania (leki rauwolfia, klonidyna) mają wartość pomocniczą i są obecnie stosowane jedynie w wąskich wskazaniach.
Leki pierwszego wyboru obejmują ACEI i blokery kanałów wapniowych (antagoniści wapnia). Te dwie grupy leków spełniają wszystkie wymagania stawiane lekom hipotensyjnym przeznaczonym do leczenia nadciśnienia nefrogennego i, co najważniejsze, jednocześnie wykazują właściwości nefroprotekcyjne. W związku z tym ten artykuł skupi się na tych dwóch grupach leków.

IACF

Podstawą działania farmakologicznego wszystkich inhibitorów ACE jest hamowanie ACE (inaczej kininazy II).
Fizjologiczne działanie ACP jest dwojakie. Z jednej strony przekształca angiotensynę I w angiotensynę II, która jest jednym z najsilniejszych środków zwężających naczynia krwionośne. Natomiast jako kininaza II niszczy kininy – hormony tkankowe rozszerzające naczynia krwionośne. W związku z tym farmakologiczne hamowanie tego enzymu blokuje ogólnoustrojową i narządową syntezę angiotensyny II i prowadzi do gromadzenia się kinin w krążeniu i tkankach. Klinicznie objawia się to wyraźnym działaniem hipotensyjnym, które polega na zmniejszeniu całkowitego i miejscowego oporu obwodowego nerek oraz korekcie hemodynamiki wewnątrzkłębuszkowej, która opiera się na poszerzeniu drogi odpływu. tętniczka nerkowa - główne miejsce stosowania miejscowej angiotensyny nerkowej II. W ostatnich latach aktywnie dyskutuje się o renoprotekcyjnej roli inhibitorów ACE, co wiąże się z eliminacją działania angiotensyny, która warunkuje szybkie stwardnienie nerek, tj..e. z blokadą proliferacji komórek mezangialnych, produkcji przez nie kolagenu i naskórkowego czynnika wzrostu kanalików nerkowych.
W zależności od czasu eliminacji z organizmu wyodrębnia się ACEI pierwszej generacji (kaptopril o okresie półtrwania poniżej 2 godzin i czas trwania efektu hemodynamicznego 4 - 5 godzin) oraz ACEI drugiej generacji o okresie półtrwania leku 11 - 14 godzin i czasie trwania efektu hemodynamicznego powyżej 24 godzin. Aby utrzymać optymalne stężenie leku w organizmie krwi w ciągu dnia, kaptopril przyjmuje się 3 – 4 razy oraz pojedynczą lub podwójną dawkę innymi IACF.
W tabeli Tabela 2 przedstawia najczęściej stosowane inhibitory ACE wraz z ich dawkowaniem.
Eliminacja kaptoprylu i enalaprylu odbywa się wyłącznie przez nerki, ramipryl - 60% przez nerki i 40% drogą pozanerkową. W związku z tym wraz z rozwojem przewlekłej niewydolności nerek należy zmniejszyć dawkę leków, a jeśli współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) jest mniejszy niż 30 ml/min, należy go zmniejszyć o połowę.
Działanie hipotensyjne IACF rozwija się szybko (w ciągu 24 godzin), jednak do uzyskania pełnego efektu terapeutycznego potrzeba kilku tygodni ciągłego stosowania leków.

Wpływ ACEI na nerki

U pacjentów nefrologicznych z nadciśnieniem tętniczym i początkowo zachowaną funkcją nerek, inhibitory ACE przy długotrwałym stosowaniu (miesiące, lata) zwiększają przepływ nerkowy krwi, nie zmieniają lub nieznacznie zmniejszają poziom kreatyniny we krwi, zwiększając GFR. W pierwszym tygodniu leczenia może wystąpić nieznaczny wzrost poziomu kreatyniny i K we krwi, który w ciągu kolejnych kilku dni samoistnie powraca do normy, bez przerywania leczenia. Czynnikiem ryzyka trwałego pogorszenia czynności nerek i wzrostu stężenia K we krwi jest podeszły i starczy wiek chorych. W tej grupie wiekowej należy zmniejszyć dawkę inhibitorów ACE.
Szczególnej uwagi wymaga terapia ACEI u pacjentów z niewydolnością nerek. U zdecydowanej większości pacjentów długotrwała terapia ACEI, skorygowana o stopień niewydolności nerek, miała korzystny wpływ na czynność nerek: zmniejszenie kreatyninemii, zwiększenie GFR, stabilne stężenie K w surowicy i rozwój schyłkowej niewydolności nerek. zwolnił. Jednakże wzrost poziomu kreatyniny i K we krwi utrzymujący się przez 10-14 dni od rozpoczęcia terapii IACI jest wskazaniem do odstawienia leku.
Inhibitory ACE mają zdolność korygowania hemodynamiki wewnątrznerkowej, zmniejszając nadciśnienie wewnątrznerkowe i hiperfiltrację. Z naszych obserwacji wynika, że u 77% chorych uzyskano korektę hemodynamiki wewnątrznerkowej pod wpływem inhibitorów ACE (Capoten, Renitek, Tritace).
Zdecydowana większość ACEI ma wyraźne właściwości przeciwbiałkomoczowe. Maksymalne działanie przeciwbiałkomoczowe rozwija się na tle diety o niskiej zawartości soli. Zwiększone spożycie soli kuchennej hamuje białkomoczowe działanie IACF.

Powikłania i skutki uboczne obserwowane podczas stosowania IACF

ACEI to stosunkowo bezpieczna grupa leków, która powoduje niewielką liczbę działań niepożądanych.
Najczęstsze powikłania to kaszel i niedociśnienie. Kaszel może wystąpić na różnych etapach leczenia lekami – zarówno najwcześniej, jak i po 20-24 miesiącach od rozpoczęcia terapii. Mechanizm kaszlu jest związany z aktywacją kinin i prostaglandyn. Podstawą do odstawienia leków w przypadku pojawienia się kaszlu jest znaczne pogorszenie jakości życia pacjenta. Po odstawieniu leków kaszel ustępuje w ciągu kilku dni.
Cięższym powikłaniem terapii IACF jest rozwój niedociśnienia. Ryzyko wystąpienia niedociśnienia jest duże u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, szczególnie w podeszłym wieku, ze złośliwym nadciśnieniem wysokoreninowym i nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym. Dla klinicysty ważna jest umiejętność przewidzenia rozwoju niedociśnienia podczas stosowania IACF. W tym celu ocenia się działanie hipotensyjne pierwszej małej dawki leku (12,5 – 25 mg Capoten, 2,5 mg Renitec, 1,25 mg Tritace). Wyraźna reakcja hipotensyjna na tę dawkę może być zapowiedzią rozwoju niedociśnienia podczas długotrwałego leczenia lekiem. Gdy W przypadku braku wyraźnej reakcji hipotensyjnej ryzyko wystąpienia niedociśnienia podczas dalszego leczenia jest znacznie zmniejszone.
Dość częstymi powikłaniami leczenia IACF są bóle i zawroty głowy. Powikłania te z reguły nie wymagają odstawienia leków.
Reakcje alergiczne - obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka - nie są obserwowane tak często. W przypadku stosowania dużych dawek kaptoprylu u pacjentów z chorobami ogólnoustrojowymi (toczeń rumieniowaty układowy, twardzina układowa itp.) może rozwinąć się neutropenia i agranulocytoza, które wymagają przerwania leczenia. Zazwyczaj liczba białych krwinek powraca do normy w ciągu miesiąca po odstawieniu leku.
W praktyce nefrologicznej stosowanie IACF jest przeciwwskazane w przypadku:
- obecność zwężenia tętnic nerkowych obu nerek;
- obecność zwężenia tętnicy nerkowej pojedynczej nerki (w tym przeszczepionej);
- połączenie patologii nerek z ciężką niewydolnością serca;
- przewlekła niewydolność nerek (CRF), długotrwałe leczenie lekami moczopędnymi.
Powołanie inhibitora ACE w tych przypadkach może być skomplikowane ze względu na wzrost poziomu kreatyniny we krwi, zmniejszenie filtracji kłębuszkowej, a nawet rozwój ostrej niewydolności nerek.
Inhibitory ACE nie są wskazane w czasie ciąży, ponieważ ich stosowanie w drugim i trzecim trymestrze ciąży może prowadzić do niedociśnienia i niedożywienia płodu.
U pacjentów w podeszłym wieku i w podeszłym wieku inhibitory ACE należy stosować ostrożnie ze względu na ryzyko niedociśnienia i pogorszenia czynności nerek. Upośledzona czynność wątroby stwarza powikłania podczas leczenia farmakologicznego z powodu pogorszenia metabolizmu inhibitorów w wątrobie.

Antagoniści wapnia

Mechanizm hipotensyjnego działania antagonistów wapnia (CA) jest związany z rozszerzeniem tętniczek i zmniejszeniem zwiększonego całkowitego obwodowego oporu naczyniowego (TPR) w wyniku hamowania wnikania jonów Ca 2+ do komórki. Udowodniono również zdolność leków do blokowania hormonu zwężającego naczynia, endoteliny.
Według współczesnej klasyfikacji AK wyróżnia się trzy grupy leków: pochodne papaweryny - werapamil, tiapamil; pochodne dihydropirydyny – nifedypina, nitrendypina, nisoldypina, nimodypina; pochodne benzotiazepiny – diltiazem. Nazywa się je lekami prototypowymi lub AK pierwszej generacji. Pod względem działania hipotensyjnego wszystkie trzy grupy leków prototypowych są równoważne, tj. działanie nifedypiny w dawce 30-60 mg/dobę jest porównywalne z działaniem werapamilu w dawce 240-480 mg/dobę i diltiazemu w dawce 240-360 mg/dobę.
W latach 80-tych pojawiła się generacja AK II. Ich główną zaletą był długi czas działania (12 h lub więcej), dobrą tolerancję i specyficzność tkankową. Wśród AK drugiej generacji najczęściej stosowanymi są werapamil i nifedypina o powolnym uwalnianiu, znane jako werapamil SR (izoptina SR) i nifedypina GITS); pochodne nifedypiny – izradypina (Lomir), amlodypina (Norvasc), nitrendypina (bayotensyna); pochodne diltiazemu – klentiazem.
W praktyce klinicznej, a zwłaszcza w nefrologii, leki krótko działające są mniej korzystne ze względu na niekorzystne właściwości farmakodynamiczne. Nifedypina (Corinfar) ma krótki okres działania (4 - 6 godzin), okres półtrwania wynosi od 1,5 do 5 godzin.Przez krótki czas stężenie nifedypiny we krwi zmienia się w szerokim zakresie - od 65 - 100 do 5 - 10 ng/ml.Zły profil farmakokinetyczny ze szczytowym wzrostem stężenia leku we krwi, pociągający za sobą krótkotrwały spadek ciśnienia krwi i szereg reakcji neurohumoralnych, takich jak uwolnienie katecholamin, aktywacja RAS i innych hormonów stresu, determinuje obecność poważnych działań niepożądanych podczas przyjmowania leków - tachykardia, zaburzenia rytmu, zespół „podkradania” z zaostrzeniem dławicy piersiowej, zaczerwienienie twarzy i inne objawy hiperkatecholaminemii, które są niekorzystne dla funkcji zarówno serca, jak i nerek.
Nifedypiny o przedłużonym działaniu i ciągłym uwalnianiu (postać GITS) zapewniają stałe stężenie leku we krwi przez długi czas, dzięki czemu pozbawione są powyższych niepożądanych właściwości i mogą być zalecane w leczeniu nadciśnienia nerczycowego.
Leki z grupy werapamilu i diltiazemu nie mają wad krótko działających dihydropirydyn.
Pod względem działania hipotensyjnego AK stanowią grupę leków o dużej skuteczności. Przewagami nad innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi są ich wyraźne właściwości przeciwlipidemiczne (leki nie wpływają na spektrum lipoprotein we krwi) i właściwości przeciwagregacyjne. Te cechy sprawiają, że są to leki z wyboru w leczeniu osób starszych.

Działanie AK na nerki

AA korzystnie wpływają na czynność nerek: zwiększają przepływ krwi przez nerki i powodują natriurezę. Mniej wyraźny jest wpływ leków na GFR i nadciśnienie wewnątrznerkowe. Istnieją dowody na to, że werapamil i diltiazem zmniejszają nadciśnienie wewnątrzkłębuszkowe, natomiast nifedypina albo nie ma na nie wpływu, albo zwiększa ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe. Pod tym względem w leczeniu nadciśnienia nerkopochodnego spośród leków z grupy AK preferowane są werapamil i diltiazem oraz ich pochodne.
Wszystkie AK mają właściwości nefroprotekcyjne, które zależą od zdolności leków do zmniejszania przerostu nerek, hamowania metabolizmu i proliferacji mezangialnej, a tym samym spowalniania tempa postępu niewydolności nerek.

Powikłania i działania niepożądane obserwowane podczas przyjmowania AK

Działania niepożądane są zwykle związane z przyjmowaniem krótko działających dihydropirydynowych AK i obejmują tachykardię, ból głowy, zaczerwienienie twarzy, obrzęk kostek i stóp. Obrzęk nóg i stóp zmniejsza się wraz ze zmniejszeniem dawki leków, ograniczeniem aktywności fizycznej pacjenta i przepisaniem leków moczopędnych.
Ze względu na działanie kardiodepresyjne werapamil może powodować bradykardię, blok przedsionkowo-komorowy, a w rzadkich przypadkach (przy stosowaniu dużych dawek) - dysocjacja przedsionkowo-komorowa. Podczas stosowania werapamilu często występują zaparcia.
Choć AA nie powodują negatywnych skutków metabolicznych, nie ustalono dotychczas bezpieczeństwa ich stosowania we wczesnej ciąży.
Przyjmowanie AK jest przeciwwskazane w przypadku początkowego niedociśnienia, zespołu chorej zatoki. Werapamil jest przeciwwskazany w przypadku zaburzeń przewodzenia przedsionkowo-komorowego, zespołu chorej zatoki i ciężkiej niewydolności serca.

Leczenie nadciśnienia w fazie przewlekłej niewydolności nerek

Rozwój ciężkiej przewlekłej niewydolności nerek (GFR 30 ml/min i poniżej) wymaga dostosowania leczenia nadciśnienia tętniczego. W przypadku przewlekłej niewydolności nerek konieczna jest zwykle kompleksowa terapia nadciśnienia tętniczego, obejmująca ograniczenie soli w diecie bez ograniczania płynów, usuwanie nadmiaru sodu za pomocą saluretyków oraz stosowanie skutecznych leków hipotensyjnych i ich kombinacji.
Spośród leków moczopędnych najskuteczniejsze są diuretyki pętlowe - furosemid i kwas etakrynowy, których dawkę można zwiększyć odpowiednio do 300 i 150 mg na dzień. Obydwa leki nieznacznie zwiększają GFR i znacząco zwiększają wydalanie K. Zwykle przepisuje się je w postaci tabletek, a w stanach nagłych (obrzęk płuc) podaje się dożylnie. Stosując duże dawki należy pamiętać o możliwości ototoksyczności. Ze względu na fakt, że hiperkaliemia często rozwija się jednocześnie z retencją sodu w przewlekłej niewydolności nerek, leki moczopędne oszczędzające potas stosuje się rzadko i z dużą ostrożnością. Diuretyki tiazydowe (hipotiazyd, cyklometazyd, oksodolina itp.) są przeciwwskazane w przewlekłej niewydolności nerek. AK jest jedną z głównych grup leków hipotensyjnych stosowanych w przewlekłej niewydolności nerek. Leki korzystnie wpływają na przepływ krwi przez nerki, nie powodują retencji sodu, nie aktywują RAS i nie wpływają na metabolizm lipidów. Często stosuje się kombinację leków z beta-blokerami, ośrodkowo działającymi sympatykolitykami (na przykład: Corinfar + anaprilin + dopegit itp.).
W przypadku ciężkiego, opornego na leczenie i złośliwego nadciśnienia u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek przepisywany jest środek hamujący (Capoten, Renitek, Tritace itp.) W połączeniu z saluretykami i beta-blokerami, ale dawka leku powinna być zmniejsza się, biorąc pod uwagę zmniejszenie jego wydzielania w miarę postępu przewlekłej niewydolności nerek. Konieczne jest ciągłe monitorowanie GFR, poziomu azotemii i K w surowicy krwi, ponieważ przy przewadze mechanizmu naczyniowo-nerkowego nadciśnienia ciśnienie filtracji kłębuszkowej i GFR mogą gwałtownie spaść.
W przypadku nieskuteczności farmakoterapii wskazane jest pozaustrojowe usunięcie nadmiaru sodu: izolowana ultrafiltracja, hemodializa (HD), hemofiltracja.
W terminalnej fazie przewlekłej niewydolności nerek po przejściu do programu HD leczenie nadciśnienia tętniczego zależnego od objętości krwi polega na utrzymaniu odpowiedniego schematu HD i ultrafiltracji oraz odpowiedniego schematu wodno-solnego w okresie międzydialitycznym w celu utrzymania tzw. „suchej masy” . Jeżeli konieczne jest dodatkowe leczenie przeciwnadciśnieniowe, stosuje się leki przeciwnadciśnieniowe lub sympatykolityki. W przypadku ciężkiego zespołu hiperkinetycznego, oprócz leczenia niedokrwistości i chirurgicznej korekcji przetoki tętniczo-żylnej, przydatne jest stosowanie beta-adrenolityków w małych dawkach. Jednocześnie, ponieważ farmakokinetyka beta-adrenolityków w przewlekłej niewydolności nerek nie ulega zmianie, a duże dawki hamują wydzielanie reniny, te same leki są również stosowane w leczeniu nadciśnienia zależnego od reniny w połączeniu z lekami rozszerzającymi naczynia i sympatykolitykami.
W przypadku nadciśnienia niekontrolowanego HD często skuteczniejsze są kombinacje kilku leków hipotensyjnych, np.: beta-bloker + alfa-bloker + AC, a zwłaszcza ACEI, przy czym należy wziąć pod uwagę, że kaptopril jest aktywnie eliminowany podczas zabiegu HD ( do 40% w 4-godzinnym GD). W przypadku braku efektu terapii przeciwnadciśnieniowej, przygotowując pacjenta do przeszczepienia nerki, uciekają się do obustronnej nefrektomii w celu przekształcenia niekontrolowanego nadciśnienia reninozależnego w postać kontrolowaną zależną od objętości sodu i objętości reniny.
W leczeniu nadciśnienia tętniczego, które nawraca u chorych na HD i po przeszczepieniu nerki (KT), ważna jest identyfikacja i eliminacja przyczyn: dostosowanie dawki leków przyczyniających się do nadciśnienia (erytropoetyna, kortykosteroidy, sandimmune), chirurgiczne leczenie przeszczepu zwężenie tętnicy, resekcja przytarczyc, nowotwory itp. W farmakoterapii nadciśnienia po LT stosuje się przede wszystkim inhibitory AA i ACE, przy czym należy zachować ostrożność przepisując leki moczopędne, gdyż nasilają one zaburzenia gospodarki lipidowej i mogą przyczyniać się do powstawania miażdżycy, która jest odpowiedzialna za szereg powikłań po LT.
Podsumowując, można stwierdzić, że na obecnym etapie istnieją duże możliwości leczenia nadciśnienia nerkopochodnego we wszystkich jego stadiach: z zachowaną funkcją nerek, w fazie przewlekłej i schyłkowej niewydolności nerek, w trakcie leczenia programową HD oraz po LT. Wybór leków hipotensyjnych powinien opierać się na jasnym zrozumieniu mechanizmów rozwoju nadciśnienia tętniczego i wyjaśnieniu mechanizmu wiodącego w każdym konkretnym przypadku.

Literatura:

1. Ritz E., Rambausek M., Hasslacher C., Mann J. Pathogenesis of hypernapięcie w chorobie kłębuszkowej. Amer J. Nephrol 1989;9(suppl.A):85-90.
2. Brenner BM. Hemodynamiczne uszkodzenie kłębuszków i postępujący charakter choroby nerek. Nerka Int 1983;23:647-55.
3. Tareeva I.E., Kutyrina I.M. Leczenie nadciśnienia nerkopochodnego Medycyna kliniczna, 1985;N 6:20-7.
4. Ichikawa J., Brenner B.M. Kłębuszkowe działanie angiotensyny II. Amer J. Med. 1984;76:43-9.
5. Sunderrajan S., Reams G., Bauer J. Długoterminowe działanie diltiazemu na nerki w nadciśnieniu pierwotnym. Amer Serce J 198 7 ;114:383-8.
6. Ermolenko V.M. Przewlekła hemodializa. M: Medycyna, 1982. s. 1. 53-88.
7. Curtis J.J. Postępowanie w nadciśnieniu tętniczym po przeszczepieniu. Nerka Int 1993;44: (suppl. 43): S45-S49.

Autorski): Hervé P. Lefebvre, dr. med. weterynarii, doktor, dyplom ECVPT Tuluza, Francja
Organizacja(e): Materiały z 35. Światowego Kongresu Weterynaryjnego Małych Zwierząt 2010 – Genewa, Szwajcaria
Czasopismo: №5-6 - 2013

Tłumaczenie z języka angielskiego autorstwa A.N. Gehrke

Redakcja naukowa artykułu: R. A. Leonard, Prezes NAVNU

(Rosyjskie Stowarzyszenie Naukowo-Praktyczne Nefrologów i Urologów Weterynaryjnych, www.vetnefro.ru)

Skróty: ACE – enzym konwertujący angiotensynę, ACEI – inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, CKD – przewlekła choroba nerek, ESRD – przewlekła niewydolność nerek, UPC – stosunek białko/kreatynina w moczu, SBP – skurczowe ciśnienie krwi, RAAS – renina-angiotensyna -układ aldosteronowy, GFR - współczynnik filtracji kłębuszkowej, NLPZ - niesteroidowe leki przeciwzapalne.

Wstęp

W latach 90. XX wieku w związku z badaniami mechanizmów postępu patologii nerek pojawiły się dane dotyczące nowej farmakologicznej możliwości renoprotekcji, która mogłaby utrzymać jakość i wydłużyć oczekiwaną długość życia pacjentów z patologią nerek. Spośród wszystkich leków najskuteczniejsze były inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACEI). Ich działanie ochronne wykazano najpierw u gryzoni, a następnie w organizmie człowieka. W praktyce małych zwierząt ACEI były pierwotnie stosowane w leczeniu chorób serca. Na początku XXI wieku leki te zaproponowano także do leczenia przewlekłej choroby nerek (CKD) u kotów i psów. Ich zastosowanie w tej patologii jest nadal popularne, choć nie ma wystarczających dokładnych dowodów na ich działanie ochronne, które dawałoby odpowiedni efekt kliniczny przez długi czas. Stosunek korzyści do ryzyka stosowania inhibitorów ACE w przewlekłej chorobie nerek zależy także od stanu klinicznego pacjenta, stopnia zaawansowania przewlekłej choroby nerek i stosowanego jednocześnie leczenia.

Kluczowe punkty przemawiające za stosowaniem inhibitorów ACE u psów i kotów z PChN

Działanie przeciwbiałkomoczowe

Białkomocz jest nie tylko markerem uszkodzenia kłębuszków nerkowych, ale także jednym z głównych czynników progresji PChN. Białka uwalniane do moczu pierwotnego powodują ekspresję cytokin prozapalnych, a także mają bezpośredni toksyczny wpływ na komórki nabłonka kanalików ( Notatka edytować.: Reabsorpcja białek znajdujących się w pierwotnym moczu jest nie tylko priorytetem, ale także energochłonnym zadaniem dla komórek nabłonka kanalików; przy poziomie białkomoczu znacznie przekraczającym normę fizjologiczną, zostanie on przeprowadzony nawet ze szkodą dla własnych interesów metabolicznych ) . Białkomocz jest także głównym objawem prognostycznym u psów i kotów z PChN. Jest to związane z rozwojem azotemii u zdrowych, starzejących się kotów ( Notatka edytować.: Białkomocz z reguły jest prekursorem rozwoju azotemii i nadczynności przytarczyc). Inhibitory ACE zapewniają największe działanie przeciwbiałkomoczowe u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. W idiopatycznym kłębuszkowym zapaleniu nerek u psów enalapryl zmniejszał także stopień białkomoczu. Średnie wyjściowe wartości UPC (stosunek białka do kreatyniny w moczu) wyniosły 4,7 i 8,7 odpowiednio w grupie placebo i psach leczonych enalaprylem. Sześć miesięcy po leczeniu średnie wartości UPC w tych grupach wyniosły odpowiednio 6,6 i 3,7. Działanie przeciwbiałkomoczowe benazeprilu zostało również potwierdzone u kotów z PChN.

Skutki nadciśnienia ogólnoustrojowego i kłębuszkowego

W przewlekłej chorobie nerek u psów i kotów często wykrywa się ogólnoustrojowe nadciśnienie tętnicze. Wysokie skurczowe ciśnienie krwi (SBP) wiąże się ze zwiększonym ryzykiem przełomu mocznicowego i śmiertelności u psów. U kotów, w przeciwieństwie do psów, SBP i długoterminowa kontrola SBP nie wydają się być powiązane z przeżyciem w PChN. Ponieważ nadciśnienie ogólnoustrojowe może prowadzić do uszkodzenia narządów docelowych (np. uszkodzenia oczu), konieczne jest leczenie przeciwnadciśnieniowe ( Notatka edytować.: Jednym z najczęstszych objawów klinicznych PChN związanych z nadciśnieniem układowym u kotów jest rozwój obustronnego patologicznego rozszerzenia źrenic – słabej reakcji źrenicy na światło, spowodowanej zmianami w dnie oka, takimi jak odwarstwienie i ogniskowa martwica siatkówki, a także jak zespół krętej tętnicy siatkówki i krwawienie do niej).

Inhibitory ACE wykazują umiarkowane działanie hipotensyjne u psów. Maksymalny spadek ciśnienia krwi obserwowany pomiędzy 1 a 6 godziną po zażyciu leku ( Notatka edytować.: W kontroli nadciśnienia ogólnoustrojowego i wewnątrzkłębuszkowego najważniejsze jest równomierne działanie hipotensyjne leku, eliminujące skoki ciśnienia w ciągu dnia. Ta cecha farmakokinetyki wymaga podawania inhibitorów ACE kilka razy dziennie, co może znacznie skomplikować leczenie zwierząt wrażliwych na stres, takich jak koty), z reguły nie przekracza 20 mm Hg. Sztuka. . U kotów hipotensyjne działanie inhibitorów ACE jest często nieistotne, dlatego jako leczenie pierwszego rzutu preferuje się amlodypinę, powolny bloker kanału wapniowego. Do amlodypiny można dodać inhibitory ACE, jeśli ciśnienia tętniczego nie można normalizować za pomocą amlodypiny w monoterapii. Zaletą połączenia jest nie tylko to, że skojarzone stosowanie inhibitorów ACE i amlodypiny nasila ich działanie hipotensyjne. Jak wykazano u zdrowych psów, aktywacja układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) wywołana amlodypiną jest również częściowo odwracana przez inhibitory ACE.

Nadciśnienie kłębuszkowe jest konsekwencją funkcjonalnej adaptacji pozostałych nefronów. Zwiększa to GFR w każdym kłębuszku i w ten sposób kompensuje spadek całkowitego współczynnika filtracji kłębuszkowej w nerce jako całości, powstający w wyniku utraty niektórych nefronów. Jednakże długotrwałe nadciśnienie kłębuszkowe jest czynnikiem uszkadzającym, prowadzącym do rozciągnięcia naczyń włosowatych i ucisku komórek mezangialnych, uszkodzenia kłębuszków nerkowych i progresji PChN. Inhibitory ACE zmniejszają ciśnienie kłębuszkowe poprzez obniżenie ogólnoustrojowego ciśnienia krwi i hamowanie zwężenia naczyń tętniczek odprowadzających wywołanego przez angiotensynę II.

U psów z eksperymentalną przewlekłą chorobą nerek enalapryl zmniejszał opór tętniczek odprowadzających o 30%. U kotów z eksperymentalną PChN benazepril powodował wzrost GFR (do 30%), ale nie zmieniał stężenia kreatyniny w osoczu. W innym badaniu zauważono zmniejszenie stężenia kreatyniny w surowicy u kotów z samoistną przewlekłą chorobą nerek podczas stosowania benazeprilu. Głównym czynnikiem przyczyniającym się do zmniejszenia nadciśnienia kłębuszkowego jest raczej wpływ na tętniczki niż ogólnoustrojowe działanie przeciwnadciśnieniowe.

Hamowanie rozwoju zwłóknienia nerek

Aktywacja RAAS, a co za tym idzie zwiększone wytwarzanie angiotensyny II, odgrywa ważną rolę w postępie stwardnienia nerek. Angiotensyna II zwiększa wytwarzanie transformującego czynnika wzrostu ß (TGF-β), cytokiny o silnym działaniu promującym fibrogenezę, która jest kolejnym ważnym czynnikiem patofizjologicznym w rozwoju choroby nerek. Istnieją dowody na to, że stosowanie inhibitorów ACE ma pozytywny wpływ na zmiany strukturalne nerek u psów doświadczalnych z PChN. Jednocześnie po usunięciu jednej nerki u psów chorych na cukrzycę zmniejszyła się objętość przerośniętych kłębuszków nerkowych, wystąpił krótkotrwały efekt osłabienia rozwarstwienia błony podstawnej kłębuszków nerkowych w dziedzicznym zapaleniu nerek wywołanym mutacją chromosomu X oraz zmniejszenie w zmianach kłębuszkowych i cewkowo-śródmiąższowych u psów z wywołaną PChN.

Badania kliniczne inhibitorów ACE w leczeniu PChN u kotów i psów

PChN u psów

Pomimo tego, że ACEI przyczyniają się do zmniejszenia białkomoczu, obniżenia ciśnienia krwi, poprawy hemodynamiki kłębuszków nerkowych i zapobiegania postępowi uszkodzenia nerek, efekty te mają charakter zastępczy, ponieważ nie prowadzą do poprawy stanu klinicznego pacjentów. W idealnym przypadku zalecenia terapeutyczne powinny opierać się na wynikach randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych. Opublikowano wyniki kilku badań klinicznych wykazujących skuteczność inhibitorów ACE w leczeniu niektórych nefropatii u ludzi. Dostępne informacje z zakresu nefrologii weterynaryjnej są bardziej ograniczone i mniej przekonujące. Stosowanie enalaprylu przed wystąpieniem białkomoczu i klinicznych objawów przewlekłej niewydolności nerek spowodowanej dziedzicznym zapaleniem nerek wywołanym mutacją chromosomu X u Samoyedów (w dawce 2 mg/kg doustnie, 2 razy dziennie) zahamowało rozwój azotemii, spowolniło wzrost białkomoczu i zwiększyło przeżywalność o 36% (z 201 do 273 psów). U psów ze samoistnym idiopatycznym kłębuszkowym zapaleniem nerek nie stwierdzono zmian w stężeniu kreatyniny w surowicy podczas leczenia enalaprylem (0,5 mg/kg, doustnie, 1-2 razy dziennie przez 6 miesięcy). Jednakże wzrost poziomu kreatyniny większy niż 0,2 mg/dl po 6 miesiącach leczenia zaobserwowano tylko u trzech z 16 psów otrzymujących enalapryl i u 13 z 14 psów w grupie placebo. Zatem zastosowanie enalaprylu dało klinicznie istotny wynik. W innym badaniu wyniki kliniczne były wyższe u psów z przewlekłą niewydolnością nerek leczonych benazeprilem (0,5 mg/kg, doustnie, raz dziennie) niż w grupie placebo.

CRF u kotów

Przeprowadzono otwarte, randomizowane badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo w celu zbadania skuteczności inhibitorów ACE w nefrologii weterynaryjnej z zastosowaniem benazeprilu (0,5–1 mg/kg doustnie, raz dziennie przez 3 lata). W badaniu wzięło udział 192 koty z przewlekłą niewydolnością nerek. Benazepril spowodował zmniejszenie białkomoczu. Okres „przeżycia nerek” pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek (tj. okres, po którym pojawiła się potrzeba podawania płynów pozajelitowych, dokonano eutanazji lub nastąpiła śmierć kotów z powodu niewydolności nerek) nie różnił się istotnie pomiędzy zwierzętami otrzymujących inhibitory ACE oraz w grupie kontrolnej (637 ± 480 dni w przypadku benazeprilu i 520 ± 323 dni w grupie placebo, p = 0,47), a także u kotów z ciężkim białkomoczem (UPC = 1). W innym zaplanowanym, randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, przeprowadzonym na 61 kotach ze spontaniczną przewlekłą niewydolnością nerek, całkowite przeżycie na koniec badania nie różniło się pomiędzy grupami zwierząt otrzymujących ACEI i placebo (88 ± 6% w w grupie benazeprylu i 70 ± 13% w grupie kontrolnej).

Tak więc, chociaż większość badań wykazała pozytywne tendencje i nie udowodniła niekorzystnego wpływu na nerki i postępu przewlekłej niewydolności nerek pod wpływem inhibitorów ACE, pozytywny wpływ tych leków na długość życia psów i kotów z przewlekłą niewydolnością nerek pozostaje niezmieniony. wątpliwy. Możliwymi wyjaśnieniami braku istotności statystycznej mogą być: niewystarczający czas trwania badania, niewłaściwe kryteria doboru pacjentów, błędna ocena wyników eksperymentów (np. konieczność dializy lub śmierć pacjenta) oraz ewentualne różnice indywidualne w odpowiedzi klinicznej na leczenie. Pytania te są typowe dla badań ACEI. Większość podejść medycznych w nefrologii małych zwierząt opiera się na jeszcze mniej przekonujących dowodach (np. patofizjologii lub opiniach ekspertów) niż badania kliniczne.

Wskazania i przeciwwskazania oraz ACE w przewlekłej niewydolności nerek u kotów i psów

Chociaż nadal brakuje wiarygodnych dowodów dotyczących rokowania i korzyści klinicznych, w ciągu ostatnich 10 lat stosowanie inhibitorów ACE w nefrologii weterynaryjnej stało się coraz bardziej popularne. Głównym powodem jest to, że pomimo braku wiarygodności badań, stosunek korzyści do ryzyka leczenia ACEI jest uważany za wysoki. Dostępne obecnie zalecenia dotyczące stosowania inhibitorów ACE w nefrologii małych zwierząt opierają się najczęściej wyłącznie na opiniach ekspertów.

Wskazaniami do stosowania inhibitorów ACE są białkomocz w II stopniu zaawansowania (wg klasyfikacji IRIS – www.iris-kidney.com) oraz w III stopniu przewlekła niewydolność nerek. Kolejnym wskazaniem do stosowania inhibitorów ACE (w monoterapii lub w skojarzeniu z amlodypiną, w zależności od ciężkości nadciśnienia tętniczego) może być obecność u tych pacjentów nadciśnienia tętniczego. Na początku leczenia ACEI stan kliniczny pacjenta powinien być stabilny, a odwodnienie powinno zostać skorygowane. Jeśli pacjent jest niestabilny (np. wymaga resuscytacji płynowej), stosowanie środków doustnych jest na ogół niewłaściwe, a odpowiedź kliniczna na leczenie może być wątpliwa. W niektórych przypadkach musi upłynąć kilka tygodni od hospitalizacji, zanim możliwe będzie rozpoczęcie leczenia inhibitorami ACE. ACEI są przeciwwskazane u pacjentów odwodnionych; niezastosowanie się do tego zalecenia może spowodować ostrą niewydolność nerek z powodu zmniejszonej perfuzji nerek. Zgodnie z zaleceniami ACVIM (ACVIM – American College of Veterinary Internal Medicine) decyzję o rozpoczęciu leczenia inhibitorami ACE można podjąć w oparciu o UPC. Zatem ich stosowanie jest uzasadnione w II i III etapie (IRIS - www.iris-kidney.com), gdy wskaźnik ten przekracza 0,5 u psów i 0,4 u kotów. Następnie należy monitorować białkomocz, aby ocenić działanie przeciwbiałkowe leczenia. Stosowanie inhibitorów ACE w I stopniu zaawansowania (tj. u pacjentów bez azotemii) zaleca się jedynie w przypadku utrzymującego się białkomoczu, gdy UPC wynosi 2 lub więcej. Nie zaleca się również stosowania inhibitorów ACE u pacjentów w stadium IV (IRIS), ponieważ pacjenci ci są zazwyczaj niestabilni i odwodnieni. Ponadto na tym etapie przewlekłej niewydolności nerek główny nacisk położony jest na kontrolę powikłań mocznicowych. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek bez białkomoczu potrzebne są dalsze badania w celu dostarczenia dowodów na zasadność leczenia inhibitorami ACE. Skutki uboczne inhibitorów ACE są rzadkie. O braku nefrotoksyczności inhibitorów ACE dyskutowano już wcześniej, ich wpływ na czynność nerek u dorosłych zwierząt bez objawów odwodnienia jest minimalny. Ryzyko hiperkaliemii jest bardzo ograniczone. Inhibitory ACE są przeciwwskazane u zwierząt ciężarnych i noworodków, a RAAS niewątpliwie odgrywa kluczową rolę w mechanizmach progresji większości aseptycznych nefropatii. Chociaż inhibitory ACE mają słabe działanie hipotensyjne u psów i kotów, są przeciwwskazane u zwierząt z istniejącym wcześniej niedociśnieniem, hipowolemią, hiponatremią i ostrą niewydolnością nerek. Interakcje leków opisane w literaturze obejmują nasilenie możliwych działań niepożądanych w przypadku jednoczesnego stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) i inhibitorów ACE. Ta interakcja ma znaczenie kliniczne u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów i współistniejącą przewlekłą niewydolnością nerek. Narażenie na inhibitory cyklooksygenazy (COX) prowadzi do zwężenia tętniczek doprowadzających, natomiast inhibitory ACE, blokując syntezę angiotensyny II, powodują rozszerzenie tętniczek odprowadzających. Obniżenie ciśnienia włośniczkowego kłębuszkowego może prowadzić do zmniejszenia GFR i w konsekwencji do ostrej niewydolności nerek. Jednakże przeciwwskazania do stosowania NLPZ u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE dotyczą tylko II i III stopnia (IRIS – www.iris-kidney.com). W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest takie skojarzenie leków, ważne jest bardzo dokładne monitorowanie czynności nerek.

Literatura

1. Jacob F. i in. J Am Vet Med Assoc 2005;226:393.

2. Syme HM i in. J Vet Intern Med 2006;20:5;28.

3. Jepson RE i wsp. J Vet Intern Med 2009;23:806.

5. Grauer GF i in. J Vet Intern Med 2000;14:526.

6. Król JN i in. J Vet Intern Med 2006;20:1054.

7. Mizutani H i in. J Vet Intern Med 2006;20:1074.

8. Jacob F i in. Am Vet Med Assoc 2003;222:322.

9. Jepson RE i in. J Vet Intern Med 2007;21:402.

10. Atkins CE i in. J Vet Pharmacol Ther 2007;30:394.

11. Brown SA i in. Am J Vet Res 2003;64:321.

12. Brown SA i in. Am J Vet Res 2001;62:375.

13. Watanabe T. i in. J Vet Med Sci 2007;69:1015

14. Brown SA i in. Nerka Int 1993;43:1210.

15. Grodeki KM i in. J Comp Path 1997;117:209.

16. Tenhünfeld J i in. J Am Vet Med Assoc 2009;213:1031.

17. Lees GE i in. J Vet Intern Med 2005;19:377.

18. Brown SA. 2007 BSAVA Podręcznik nefrologii i urologii psów i kotów, wyd. 2: 223.

Niewydolność nerek staje się prawdziwą epidemią XXI wieku we wszystkich, zwłaszcza krajach rozwiniętych. Wszędzie rośnie liczba osób z postępującym pogarszaniem się funkcji nerek oraz osób wymagających leczenia zastępczego (hemodializa, dializa otrzewnowa, przeszczep nerki). Wzrost liczby pacjentów wcale nie jest związany z rozprzestrzenianiem się przewlekłych chorób nerek, których wzrostu nie obserwuje się, ale ze zmienionym stylem życia i, co dziwne, z czynnikami ryzyka tradycyjnie uważanymi za ważne dla rozwoju patologii sercowo-naczyniowej (patrz tabela nr 2), wśród nich: nadciśnienie, cukrzyca, hiperlipidemia, otyłość, palenie tytoniu. I tak, jak wynika z badań populacyjnych (NHANES, 2006), niewydolność nerek obserwuje się u ponad 16,8% populacji powyżej 20. roku życia! Jednocześnie w wielu krajach średnia długość życia wzrosła i nadal rośnie, co prowadzi do starzenia się społeczeństwa, a co za tym idzie do wzrostu odsetka starszych i starszych pacjentów, u których występuje wysokie ryzyko rozwoju nie tylko patologii układu sercowo-naczyniowego, ale także niewydolność nerek. Dane z badań epidemiologicznych, czynniki ryzyka, nowe dane na temat patogenezy niewydolności nerek i pojawienie się nowych metod leczenia doprowadziły do powstania nowych terminów i nowych podejść - „renoprotekcja” i „przewlekła choroba nerek” (CKD).

PChN definiuje się jako obecność pogorszenia czynności nerek lub uszkodzenia nerek przez trzy miesiące lub dłużej, niezależnie od diagnozy. CKD nie zastępuje zatem diagnozy, lecz termin CKD (oba terminy są obecnie używane w Rosji) i przede wszystkim określa:

— wczesne rozpoznanie pacjenta z objawami upośledzenia czynności nerek

— wykrywanie czynników ryzyka i ich korygowanie

— określenie oznak postępu procesu patologicznego i ich eliminacja (renoprotekcja)

— określenie rokowania choroby

— terminowe przygotowanie do terapii zastępczej

Tabela nr 1.

Klasyfikacja PChN

Scena	Charakterystyka	GFR (ml/min/1,73 m2)	Wydarzenia
I	Choroba nerek z prawidłowym lub podwyższonym GFR		Diagnoza i leczenie choroby podstawowej w celu spowolnienia postępu choroby i zmniejszenia ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych
II	Uszkodzenie nerek z umiarkowanym zmniejszeniem GFR		Te same wydarzenia. Ocena tempa progresji
III	Średni stopień spadku GFR		Te same wydarzenia. Wykrywanie i leczenie powikłań. Dieta niskobiałkowa.
IV	Wyraźny stopień spadku GFR		Te same wydarzenia. Przygotowanie do terapii nerkozastępczej
V	Niewydolność nerek		Terapia nerkozastępcza

Terminowe wykrycie PChN nie wymaga dużej liczby badań:

- biochemiczne badanie krwi - kreatynina, lipidy

— pomiar masy ciała, wzrostu, wskaźnika masy ciała

— obliczenie filtracji kłębuszkowej

- ogólna analiza moczu

- badanie dziennego białkomoczu, mikroalbuminurii (w przypadku braku białka w pojedynczej porcji). W przypadku potwierdzenia PChN konieczne są dodatkowe badania, głównie biochemiczne, mające na celu identyfikację czynników ryzyka.

Przez renoprotekcję rozumie się zestaw działań mających na celu zachowanie funkcji nerek, spowolnienie postępu niewydolności nerek, przedłużenie życia pacjentów przed dializą, zachowanie jakości życia poprzez zachowanie funkcji wszystkich narządów docelowych. Odbywa się to poprzez oddziaływanie na czynniki ryzyka, wśród których wyróżnia się tzw. modyfikowalne i niemodyfikowalne, przy czym te ostatnie stanowią wyraźną mniejszość.

Tabela nr 2.

Czynniki ryzyka

Pragnę zwrócić uwagę na palenie tytoniu jako niezależny czynnik ryzyka rozwoju niewydolności nerek, zwłaszcza u mężczyzn po 40. roku życia. Palenie tytoniu ma działanie zwężające naczynia krwionośne, trombofilowe i bezpośrednio toksyczne na śródbłonek. Udowodniono rolę palenia tytoniu w rozwoju nefropatii cukrzycowej, choroby policystycznej i nefropatii IgA.

Strategia renoprotekcji zakłada łączny wpływ na możliwe do uniknięcia (modyfikowalne) czynniki ryzyka i opiera się na wynikach badań spełniających wymogi medycyny opartej na faktach. Przypomnijmy, że poziom dowodu A (najwyższy) odpowiada prospektywnym, zaślepionym, randomizowanym i kontrolowanym badaniom.

Poziom dowodu „A” w renoprotekcji:

- kontrola ciśnienia	Ciśnienie skurczowe wynosi poniżej 130, w przypadku złej tolerancji, a zwłaszcza wysokiego białkomoczu, do 120 mmHg.
- Inhibitory ACE, w przypadku nietolerancji lub nefropatii cukrzycowej - ARA	Leczenie przepisuje się nawet przy prawidłowym ciśnieniu, przepisuje się dawki minimalne/średnie, skuteczność leczenia ocenia się na podstawie zmniejszenia białkomoczu<1 г.\сутки
- kontrola glukozy w cukrzycy	Kontrola hemoglobiny glikolizowanej
— środki dietetyczne dieta niskobiałkowa ograniczenie chlorku sodu (poziom B)	Poziom docelowy: 0,6 g/kg masy ciała dziennie 2-3 g/dzień w celu optymalizacji terapii przeciwbiałkowej
- kontrola lipidów w surowicy	cholesterolu LDL<120 мг%
- korekta anemii	Hb 11-12 mg%
- unikać hipokaliemii	Utrzymanie prawidłowego poziomu, szczególnie u pacjentów z policystyczną chorobą nerek
- unikać hiperfosfatemii	Utrzymanie normalnego poziomu. Środki dietetyczne, środki wiążące fosforany.

Zatem najważniejszym elementem renoprotekcji jest terapia hipotensyjna, co wiąże się z koncepcją autoregulacji nerek. Dzięki mechanizmowi autoregulacji utrzymuje się stałe ciśnienie kłębuszkowe (5 mmHg) pomimo różnorodnych zmian ciśnienia perfuzyjnego. Wzrost ciśnienia ogólnoustrojowego wywołuje odruch miogenny, który prowadzi do obkurczenia komórek mięśni gładkich tętniczek doprowadzających i w konsekwencji obniżenia ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego. Odpowiednia kontrola ciśnienia kłębuszkowego jest jednym z głównych czynników zmniejszających ryzyko postępu uszkodzenia nerek, ale kontrolę tę można osiągnąć nawet przy prawidłowym przepływie krwi przez nerki. U pacjentów z zaburzoną autoregulacją tętniczki doprowadzającej uszkodzenie rozwija się nawet przy prawidłowym poziomie ciśnienia krwi (120-140 mmHg). Jedyną możliwą interwencją farmakologiczną na tym etapie jest rozszerzenie naczyń tętniczek odprowadzających, które odbywa się poprzez blokowanie receptorów reniny i angiotensyny II, drugim najważniejszym punktem jest normalizacja ciśnienia ogólnoustrojowego.

Przed przepisaniem leków przeciwnadciśnieniowych lekarz staje przed następującymi pytaniami:

— Szybkość spadku ciśnienia krwi

— Do jakiego poziomu należy obniżyć ciśnienie krwi?

— Kryteria skuteczności terapii

— Która grupa leków jest preferowana?

— Wybór leku w grupie

— Wybór postaci dawkowania

— Wybór leku o określonej nazwie (lek oryginalny – generyczny)

— Monitorowanie pod kątem możliwych skutków ubocznych

Należy wziąć pod uwagę fakt, że w przypadku przewlekłych chorób nerek często stosuje się leczenie podstawowe, które samo w sobie może wpływać na poziom ciśnienia krwi i oddziaływać zarówno synergistycznie, jak i antagonistycznie z lekami przeciwnadciśnieniowymi (steroidowymi i niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, dzwonkami, cyklosporyna).

Leki stosowane w leczeniu nadciśnienia nefrogennego powinny oddziaływać na patogenetyczne mechanizmy rozwoju nadciśnienia tętniczego, nie zaburzać ukrwienia nerek, nie zaburzać czynności nerek, korygować nadciśnienie wewnątrzkłębuszkowe, nie powodować zaburzeń metabolicznych i wywoływać minimalne skutki uboczne.

Obniżanie ciśnienia krwi powinno następować stopniowo, maksymalne jednorazowe obniżenie wysokiego ciśnienia krwi nie powinno przekraczać 25% wartości początkowej. U pacjentów z patologią nerek i zespołem nadciśnienia tętniczego leczenie przeciwnadciśnieniowe powinno mieć na celu całkowitą normalizację ciśnienia krwi, nawet pomimo przejściowego pogorszenia funkcji wydalania nerek.

Leki z tej grupy mają maksymalny efekt nefroprotekcyjny ACEI. Najbardziej kontrowersyjne pozostaje pytanie o dopuszczalność stosowania inhibitorów ACE w fazie przewlekłej niewydolności nerek, gdyż leki te mogą zwiększać stężenie kreatyniny w surowicy i zwiększać hiperkaliemię. W przypadku przewlekłej niewydolności nerek, która rozwinęła się w wyniku niedokrwiennego uszkodzenia nerek (zwłaszcza przy obustronnym zwężeniu tętnicy nerkowej), w połączeniu z ciężką niewydolnością serca i nadciśnieniem, które występowało przez długi czas na tle ciężkiej stwardnienia nerek, stosowanie Inhibitory ACE są przeciwwskazane ze względu na ryzyko znacznego pogorszenia funkcji filtracyjnej nerek. Wczesnymi markerami działań niepożądanych ACEI są szybkie, nieodwracalne zmniejszenie współczynnika filtracji kłębuszkowej (GFR) i wzrost stężenia kreatyniny we krwi (o ponad 20% wartości wyjściowych) w odpowiedzi na podanie tych leków. Podobna sytuacja może wystąpić w ciągu pierwszych 2 miesięcy od rozpoczęcia stosowania inhibitorów ACE i powinna zostać zdiagnozowana jak najwcześniej ze względu na ryzyko nieodwracalnego pogorszenia funkcji nerek. Dlatego wzrost poziomu kreatyniny we krwi o ponad 20% poziomu początkowego w pierwszym tygodniu po wyznaczeniu inhibitora ACE z odpowiednim, wyraźnym spadkiem GFR uważa się za bezwzględne wskazanie do odstawienia tych leków.

Zasady przepisywania inhibitorów ACE w przypadku uszkodzenia nerek:

— Terapię należy rozpoczynać od małej dawki leku, stopniowo ją zwiększając, aż do uzyskania najskuteczniejszej dawki

— Podczas leczenia inhibitorami ACE należy przestrzegać diety niskosolnej (nie więcej niż 5 g soli kuchennej dziennie)

— terapię inhibitorami ACE należy prowadzić pod kontrolą ciśnienia krwi, stężenia kreatyniny i potasu (szczególnie w przypadku przewlekłej niewydolności nerek)

— Należy zachować ostrożność podczas stosowania inhibitorów ACE u pacjentów w podeszłym wieku z zaawansowaną miażdżycą (ze względu na ryzyko obustronnego zwężenia tętnicy nerkowej)

Należy pamiętać, że w przypadku większości inhibitorów ACE istnieje ścisła liniowa korelacja pomiędzy klirensem kreatyniny a szybkością eliminacji. Dotyczy to przede wszystkim leków wydalanych głównie przez nerki. Tym samym u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek wydalanie ulega spowolnieniu i wzrasta w surowicy stężenie kaptoprylu, lizynoprylu, enalaprylu i chinaprylu, co wymaga stosowania tych leków w połowie dawek, jeśli klirens kreatyniny jest mniejszy niż 30 ml/min. Chociaż farmakokinetyka peryndoprylu w przewlekłej niewydolności nerek nie jest zaburzona, zwiększa się intensywność i czas trwania hamowania ACE w surowicy, dlatego zaleca się zmniejszenie dawki leku u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Uważa się, że w przewlekłej niewydolności nerek bezpieczniejsze są leki charakteryzujące się znaczną eliminacją przez wątrobę. W szczególności ustalono, że eliminacja fozynoprylu nie ulega spowolnieniu w przypadku zaburzeń czynności nerek. Jednakże u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek zaleca się zmniejszenie dawki trandolaprylu i moeksiprylu. Dlatego w przewlekłej niewydolności nerek wszelkie inhibitory ACE należy stosować w dawkach o 25–50% mniejszych niż u osób z zachowaną funkcją nerek.

Hemodializa i ACEI(patrz tabela 3). Kaptopril, peryndopryl i enalapril są eliminowane z organizmu podczas hemodializy i dializy otrzewnowej. W związku z tym po pozaustrojowej detoksykacji może być konieczne dodatkowe podanie tych leków. Inne inhibitory ACE (w szczególności chinapryl i cilazapryl) nie są eliminowane z organizmu podczas hemodializy.

Niepożądaną aktywację układu renina-angiotensyna, także na poziomie tkankowym, można osłabić poprzez blokowanie specyficznych receptorów (AT1), które pośredniczą w działaniu leków angiotensyna II – ARA.

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek podczas przyjmowania ARA Mając przeważnie wątrobową drogę eliminacji, nie ma korelacji pomiędzy klirensem kreatyniny a stężeniem leków w osoczu krwi, dlatego praktycznie nie ma potrzeby zmniejszania dawki, dodatkowo występują działania niepożądane (kaszel, obrzęk naczynioruchowy itp.) charakterystyczne dla Inhibitory ACE występują rzadko.

W leczeniu niewydolności nerek można stosować walsartan i telmisartan. W umiarkowanej i ciężkiej przewlekłej niewydolności nerek wzrasta stężenie eprosartanu w osoczu krwi, jednak biorąc pod uwagę głównie wątrobową drogę eliminacji, stosowanie tego leku również w przewlekłej niewydolności nerek uważa się za bezpieczne. Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania ARA, które mają podwójną drogę wydalania. Zatem przy niewielkim i umiarkowanym pogorszeniu czynności nerek farmakokinetyka kandesartanu nie zmienia się, jednak w przypadku ciężkiej niewydolności nerek następuje znaczny wzrost stężenia leku w osoczu krwi i wydłużenie jego okresu półtrwania , co może wymagać zmniejszenia dawki. Jeśli chodzi o losartan i irbesartan, stosowanie tych leków w standardowych dawkach jest bezpieczne jedynie w przypadku łagodnej do umiarkowanej niewydolności nerek, natomiast u pacjentów z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek leki te należy stosować jedynie w małych dawkach dobowych.

Hemodializa i ARA(patrz tabela 1). Losartan i jego aktywny metabolit E-3174, a także irbesartan i kandesartan nie są eliminowane z osocza krwi podczas hemodializy. W odróżnieniu od tych leków eprosartan występuje w dializacie, jednakże proporcja leku wydalanego w ten sposób jest niewielka i nie ma potrzeby jego dodatkowego podawania.

Tabela 1

Wpływ hemodializy na eliminację leku

Antagoniści wapnia(AK) to jedna z ważnych grup leków hipotensyjnych stosowanych w przewlekłej niewydolności nerek. Leki korzystnie wpływają na przepływ krwi przez nerki, nie powodują retencji sodu, nie aktywują RAAS i nie wpływają na metabolizm lipidów. Wspólną właściwością AA jest lipofilowość, co tłumaczy ich dobre wchłanianie w przewodzie pokarmowym (90-100%), a jedyną drogą eliminacji z organizmu jest metabolizm w wątrobie, co zapewnia ich bezpieczeństwo w przewlekłej niewydolności nerek. Farmakokinetyka i działanie hipotensyjne werapamilu u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek i u osób zdrowych są praktycznie takie same i nie zmieniają się podczas hemodializy. W nefropatii cukrzycowej werapamil i diltiazem mają działanie przeciwbiałkowe, ale nie nifedypina. Skuteczność AK wzrasta, gdy jest przyjmowana jednocześnie z inhibitorami ACE i β-blokerami.

U 90% pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek nadciśnienie wiąże się z przewodnieniem spowodowanym opóźnionym wydalaniem sodu i płynów. Usuwanie nadmiaru sodu i płynów z organizmu osiąga się poprzez przepisywanie leki moczopędne z których najskuteczniejsze są pętla zwrotna leki moczopędne - furosemid i kwas etakrynowy.

W przypadku ciężkiej przewlekłej niewydolności nerek, w warunkach zwiększonego obciążenia filtracyjnego funkcjonujących nefronów w wyniku konkurencyjnego transportu kwasów organicznych, przepływ leków moczopędnych do przestrzeni światła kanalików zostaje zakłócony, gdzie wiążąc się z odpowiednimi transporterami, hamują sód reabsorpcja. Zwiększając stężenie w świetle leków, na przykład diuretyków pętlowych, poprzez zwiększenie dawki lub ciągłe dożylne podawanie tych ostatnich, można w pewnym stopniu zwiększyć działanie moczopędne furosemidu, bufenoksu, torsemidu i innych leków z tej klasy. W przypadku przewlekłej niewydolności nerek dawkę furosemidu zwiększa się do 300 mg/dobę, kwasu etakrynowego - do 150 mg/dobę. Leki nieznacznie zwiększają GFR i znacznie zwiększają wydalanie potasu.

Ze względu na fakt, że hiperkaliemia często rozwija się jednocześnie z retencją sodu w przewlekłej niewydolności nerek, oszczędzający potas leki moczopędne (spironolakton (veroshpiron), triamteren, amiloryd i inne leki) są stosowane rzadko i z dużą ostrożnością.

Tiazyd leki moczopędne (hipotiazyd, cyklometazyd, oksodolina itp.) są przeciwwskazane w przewlekłej niewydolności nerek. Miejscem działania tiazydów są kanaliki dystalne korowe, które przy prawidłowej czynności nerek mają umiarkowane działanie sodowe i moczopędne (w miejscu działania tylko 5% przefiltrowanego sodu jest wchłaniane ponownie w nefronie); z EF poniżej 20 ml/min, leki te stają się mało lub całkowicie nieskuteczne.

W przypadku ciężkiego nadciśnienia tętniczego opornego na leczenie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek wzrasta aktywność reniny. blokery receptorów β-adrenergicznych zdolne do zmniejszania wydzielania reniny. Prawie wszystkie β-blokery dość szybko zmniejszają przepływ krwi przez nerki, ale nawet długotrwałe stosowanie rzadko wpływa na czynność nerek. Jednakże możliwe jest utrzymujące się niewielkie zmniejszenie przepływu krwi przez nerki i GFR, szczególnie w przypadku leczenia nieselektywnymi beta-blokerami. Hydrofilowe β-blokery (atenolol, sotalol itp.) są zwykle wydalane przez nerki z moczem w postaci niezmienionej (40-70%) lub w postaci metabolitów. Podczas dawkowania tych leków należy wziąć pod uwagę czynność nerek. U chorych z niskim GFR (poniżej 30-50 ml/min) należy zmniejszyć dobową dawkę leków hydrofilowych.

Interakcje leków

Przy jednoczesnym podawaniu glikokortykosteroidów i leków moczopędnych nasilona jest utrata elektrolitów, zwłaszcza potasu, i wzrasta ryzyko wystąpienia hipokaliemii
Dodanie do schematu leczenia niesteroidowych leków przeciwzapalnych zmniejsza skuteczność terapii hipotensyjnej
Łączenie niesteroidowych leków przeciwzapalnych z inhibitorami ACE zmniejsza działanie hipotensyjne tego ostatniego i zwiększa ryzyko rozwoju niewydolności nerek i hiperkaliemii.
Łączenie niesteroidowych leków przeciwzapalnych z lekami moczopędnymi zmniejsza działanie moczopędne, natriuretyczne i hipotensyjne leków moczopędnych

Podsumowując, można stwierdzić, że wiarygodna kontrola ciśnienia krwi jest bardzo ważna u pacjentów z chorobami nerek, a na obecnym etapie istnieją ogromne możliwości leczenia nadciśnienia nerkopochodnego na wszystkich jego etapach: z zachowaną funkcją nerek, w fazie przewlekłej i schyłkowej. -stadium niewydolności nerek. Wybór leków hipotensyjnych powinien opierać się na jasnym zrozumieniu mechanizmów rozwoju nadciśnienia tętniczego i wyjaśnieniu mechanizmu wiodącego w każdym konkretnym przypadku.

Maksudova A.N. — profesor nadzwyczajny Katedry Terapii Szpitalnej, dr hab.

Yakupova S.P. — profesor nadzwyczajny Katedry Terapii Szpitalnej, dr hab.

Do wyceny: Preobrazhensky D.V., Sidorenko B.A. INhibitory enzymu konwertującego angiotensynę w leczeniu zmian chorobowych nerek o różnej etiologii // Rak piersi. 1998. Nr 24. S. 3

Inhibitory ACE mają działanie renoprotekcyjne, niezależne od ich działania przeciwnadciśnieniowego i najbardziej widoczne u pacjentów z cukrzycą typu I i nefropatią. Konieczne są dalsze badania w celu określenia klinicznego znaczenia ochronnego działania inhibitorów ACE na nerki u pacjentów z przewlekłym kłębuszkowym zapaleniem nerek i nadciśnieniowym stwardnieniem naczyniowo-nerkowym.

Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) mają działanie ochronne na nerki, które nie jest związane z ich działaniem przeciwnadciśnieniowym i jest najbardziej widoczne u pacjentów z cukrzycą typu 1 i nefropatią. Konieczne są dalsze badania w celu oceny wartości klinicznej ochronnego działania inhibitorów ACE na nerki u pacjentów z przewlekłym kłębuszkowym zapaleniem nerek i nadciśnieniowym stwardnieniem naczynioruchowym.

D.V. Preobrażeński, BA Sidorenko – Centrum Medyczne Administracji Prezydenta Federacji Rosyjskiej, Moskwa

D. V. Preobrazhensky, V. A. Sidorenko – Centrum Medyczne, Administracja Spraw Prezydenta Federacji Rosyjskiej, Moskwa

W W rozwiniętych krajach świata, dzięki powszechnemu stosowaniu skutecznych leków hipotensyjnych, udało się znacznie zmniejszyć częstość występowania takich powikłań sercowo-naczyniowych nadciśnienia tętniczego, jak udar mózgu i choroba niedokrwienna serca (CHD). Tak więc w Stanach Zjednoczonych w latach 1970–1994 śmiertelność z powodu udaru mózgu skorygowana względem wieku spadła o około 60%, a śmiertelność z powodu choroby wieńcowej o 53%. Jednocześnie w ostatnich latach w Stanach Zjednoczonych obserwuje się stały wzrost liczby przypadków schyłkowej niewydolności nerek – prawie trzykrotny wzrost w latach 1982–1995.. Nadciśnienie tętnicze jest jedną z głównych przyczyn schyłkowej niewydolności nerek (obok cukrzycy i rozsianego kłębuszkowego zapalenia nerek) w USA i krajach Europy Zachodniej. Dlatego przypuszcza się, że najczęściej stosowane leki przeciwnadciśnieniowe (diuretyki tiazydowe, beta-blokery, antagoniści wapnia, metylodopa, hydralazyna itp.), które mogą zapobiegać rozwojowi udaru mózgu i ostrego zawału mięśnia sercowego, mogą nie mieć wystarczającego działania działanie renoprotekcyjne u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i początkowo prawidłową czynnością nerek.
Liczne badania eksperymentalne i obserwacje kliniczne dały podstawy przypuszczać, że działanie ochronne na renoprotekcję inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę I (ACE) jest silniejsze niż wielu innych leków przeciwnadciśnieniowych.

Patofizjologia

Inhibitory ACE są nie tylko skutecznymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, ale także korzystnie wpływają na hemodynamikę wewnątrznerkową. Osłabiają działanie zwężające naczynia krwionośne angiotensyny II na tętniczki odprowadzające (eferentne) kłębuszków nerkowych, co prowadzi do zwiększenia przepływu osocza przez nerki i zmniejszenia zwiększonego ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego.
Współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) może zmniejszać się na początku leczenia inhibitorami ACE, ale nie zmienia się lub nieznacznie wzrasta w trakcie ich długotrwałego stosowania.
Inhibitory ACE zmniejszają wydalanie albumin z moczem, co tłumaczy się nie tylko spadkiem ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego, ale także przepuszczalnością ściany naczyń włosowatych kłębuszków.
Zmniejszają wchłanianie zwrotne sodu i wody w proksymalnych kanalikach nerkowych. Ponadto, zmniejszając wydzielanie aldosteronu, inhibitory ACE pośrednio zmniejszają wchłanianie zwrotne sodu w zamian za jony potasu w dystalnych kanalikach nerkowych.
Uważa się, że ważną rolę w progresji uszkodzenia nerek do schyłkowej niewydolności nerek odgrywa aktywacja wewnątrznerkowego układu renina-angiotensyna, którego głównym peptydem efektorowym jest angiotensyna II.
Angiotensyna II pełni między innymi funkcję czynnika wzrostu i peptydu profibrogennego. Zwiększonemu wytwarzaniu angiotensyny II towarzyszy przerost lub proliferacja komórek mezangialnych, kanalikowych, śródmiąższowych i innych komórek miąższu nerek, zwiększona migracja makrofagów/monocytów oraz zwiększona synteza kolagenu, fibronektyny i innych składników macierzy zewnątrzkomórkowej.
Inhibitory ACE, ograniczając powstawanie angiotensyny II, osłabiają nie tylko jej wewnątrznerkowe działanie hemodynamiczne, ale także działanie proliferacyjne i profibrogenne tego peptydu efektorowego układu renina-angiotensyna.
Przy długotrwałym stosowaniu inhibitory ACE mają korzystny wpływ na dwa główne czynniki postępu patologii nerek do stadium schyłkowej niewydolności nerek - nadciśnienie wewnątrzkłębuszkowe i zwłóknienie cewkowo-intensywne. Obniżając ogólnoustrojowe ciśnienie krwi i zmniejszając białkomocz, inhibitory ACE działają na dwa inne czynniki wpływające na postęp uszkodzenia nerek.
Zatem inhibitory ACE wywierają korzystny wpływ na szereg patogenetycznych mechanizmów postępu uszkodzenia nerek.

Inhibitory ACE i nefropatia cukrzycowa

Najlepiej zbadano wpływ inhibitorów ACE na przebieg i skutki nefropatii u pacjentów z cukrzycą typu I.
Nefropatia cukrzycowa jest jednym z najpoważniejszych późnych powikłań cukrzycy. Końcowa niewydolność nerek spowodowana nefropatią cukrzycową rozwija się u 30–35% pacjentów z cukrzycą typu I i 5–8% pacjentów z cukrzycą typu II.
Tabela 1. Wpływ różnych leków hipotensyjnych na ogólnoustrojowe ciśnienie krwi oraz albuminurię/białkomocz u pacjentów z nefropatią cukrzycową (Metaanaliza P. Weidmanna i wsp.)

Narkotyki	Liczba pacjentów	Średnie zmiany,%
Narkotyki	Liczba pacjentów	Średnie ogólnoustrojowe ciśnienie krwi	Wydalanie albuminy lub białka z moczem
Leki moczopędne i/lub B - blokery adrenergiczne
Inhibitory ACE
Antagoniści wapnia
W tym:
Nifedypina
Werapamil
lub Diltiazem

Przez nefropatię cukrzycową zwykle rozumie się zespół kliniczny, który rozwija się u pacjentów z cukrzycą w ciągu 10–15 lat od początku choroby i charakteryzuje się utrzymującym się białkomoczem (> 300 mg/dobę), podwyższonym ciśnieniem krwi (tj. 140/90 mm wys. Art.) i postępująca dysfunkcja nerek, objawiająca się zmniejszeniem GFR i wzrostem stężenia kreatyniny w surowicy.
W fazie przedklinicznej nefropatia cukrzycowa objawia się zwiększonym GFR (> 130-140 ml/min) i mikroalbuminurią (30-300 mg/dzień lub 20-200 mcg/min), podczas gdy ciśnienie krwi może być podwyższone lub prawidłowe.
Morfologiczne podłoże nefropatii cukrzycowej u 70% chorych na cukrzycę typu I to guzkowe lub rozsiane stwardnienie kłębuszków nerkowych, opisane po raz pierwszy przez P. Kimmelstiela i K. Wilsona w 1936 r. Znacznie rzadziej w cukrzycy typu II stwierdza się specyficzne zmiany w nerkach. Według A. Grenfilla i in. u 32% pacjentów z cukrzycą typu II przyczyną schyłkowej niewydolności nerek było niespecyficzne dla cukrzycy uszkodzenie nerek, takie jak odmiedniczkowe zapalenie nerek, nadciśnieniowe stwardnienie naczynioruchowe, stwardnienie kłębuszków nerkowych i martwica brodawek.
Zatem u pacjentów z cukrzycą mogą wystąpić patologie nerek o różnej etiologii, a nie tylko cukrzycowe stwardnienie kłębuszków typu Kimmelstiela-Wilsona.
Bez uwzględnienia różnic w etiologii patologii nerek u pacjentów z cukrzycą typu I i typu II trudno zrozumieć, dlaczego inhibitory ACE są w stanie spowolnić postęp nefropatii cukrzycowej w cukrzycy typu I, a są raczej nieskuteczne w leczeniu leczeniu uszkodzenia nerek u pacjentów z cukrzycą typu II.
Badania nad wpływem pierwszych inhibitorów ACE, kaptoprylu i enalaprylu, na objawy kliniczne nefropatii cukrzycowej u chorych na cukrzycę typu I zaczęto prowadzić od początku lat 80-tych.
W 1985 roku pojawiły się pierwsze doniesienia, że inhibitory ACE wraz z obniżeniem ogólnoustrojowego ciśnienia krwi zmniejszają mikroalbuminurię u pacjentów z cukrzycą typu I. Jednocześnie GFR wzrósł lub nie uległ zmianie. Dalsze badania potwierdziły pogląd, że inhibitory ACE mają działanie przeciwbiałkowe, które jest niezależne od ich ogólnoustrojowego działania przeciwnadciśnieniowego. Pod względem nasilenia działania przeciwbiałkowego w nefropatii cukrzycowej inhibitory ACE mają przewagę nad wszystkimi innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi (tab. 1).
Od połowy lat 80. XX wieku prowadzone są badania mające na celu zbadanie wpływu długotrwałej terapii inhibitorami ACE na występowanie i progresję nefropatii cukrzycowej. Większość badań przeprowadzono na pacjentach chorych na cukrzycę typu I, ponieważ przebieg nefropatii cukrzycowej w tej postaci cukrzycy jest bardziej przewidywalny. Na przykład u pacjentów z cukrzycą typu I i jawną nefropatią GFR zmniejsza się liniowo z szybkością około 1 ml/min w ciągu 1 miesiąca.
E. Lewis i in. badali działanie kaptoprylu (w porównaniu z placebo) u 409 pacjentów z cukrzycą typu I i jawną nefropatią. Nadciśnienie tętnicze występowało u 75% pacjentów. Pacjenci z grupy głównej otrzymywali kaptopril w dawce 25 mg 3 razy na dobę.
Pacjenci z grupy kontrolnej otrzymywali placebo, ale w celu kontroli ogólnoustrojowego ciśnienia krwi mogli stosować dowolne inne leki przeciwnadciśnieniowe, z wyjątkiem inhibitorów ACE i antagonistów wapnia. Czas trwania badania wynosił średnio 3 lata.
Stężenie kreatyniny w surowicy podwoiło się u 25 (12%) z 207 pacjentów leczonych kaptoprylem w porównaniu z 43 (21%) z 202 pacjentów leczonych placebo (p=0,007). Białkomocz zmniejszył się o 0,3 g/dobę w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia kaptoprylem, a następnie pozostał niższy niż w grupie kontrolnej.
W grupie pacjentów leczonych kaptoprylem odnotowano mniej zgonów (8 przypadków w porównaniu z 14 w grupie kontrolnej) oraz mniejsze zapotrzebowanie na programową hemodializę lub przeszczepienie nerki (20 przypadków w porównaniu z 31 w grupie kontrolnej). Generalnie niekorzystne skutki (zgon, hemodializa, przeszczep nerki) obserwowano istotnie rzadziej (średnio o 50%) w grupie pacjentów z jawną nefropatią cukrzycową, którzy otrzymywali inhibitor ACE kaptopril.
Zatem, Długotrwała terapia inhibitorami ACE znacząco spowalnia postęp uszkodzenia nerek u pacjentów z cukrzycą i jawną nefropatią.
Niezbyt przekonujące dane uzyskano badając wpływ inhibitorów ACE na przebieg utajonej nefropatii u pacjentów z cukrzycą typu I.
Według G. Vibertiego i in. u pacjentów z cukrzycą typu I i przetrwałą mikroalbuminurią, ale bez nadciśnienia tętniczego, kaptopril zapobiega rozwojowi makroalbuminurii (> 200 mcg/min). Wśród pacjentów otrzymujących placebo wydalanie albumin z moczem zwiększało się średnio o 18,3% rocznie, a GFR wykazywał tendencję do zmniejszania się. Podczas leczenia kaptoprylem wydalanie albumin z moczem ani GFR nie zmieniły się istotnie.
Tabela 2. Początkowe dawki inhibitorów konwertazy angiotensyny u pacjentów z prawidłową i zaburzoną czynnością nerek

Narkotyk	Dawki początkowe (mg) w zależności od GFR na podstawie endogennego klirensu kreatyniny (ml/min)
Narkotyk
Benazepril
Kaptopril
Chinapril
Lizynopryl
Peryndopryl		2 (co drugi dzień)
Ramipril
Trandolapril
Enalapryl
Notatka. Częstotliwość podawania leku podano w nawiasach.

W badaniu EUCLID oceniano wpływ lizynoprylu (w porównaniu z placebo) na postęp uszkodzenia nerek u 530 pacjentów z cukrzycą typu 1 z mikroalbuminurią lub bez niej. Pacjenci z głównej grupy otrzymywali lizynopryl (10–20 mg/dobę) w celu utrzymania rozkurczowego ciśnienia krwi na poziomie nie wyższym niż 75 mm Hg.
Po 2 latach leczenia pacjentów z początkową mikrokalbuminurią tempo wydalania albumin z moczem nie było istotnie (średnio 50%) mniejsze w grupie pacjentów leczonych lizynoprylem w porównaniu z grupą kontrolną. Wśród pacjentów z normoalbuminurią nie było różnicy między grupami pod względem szybkości wydalania albumin z moczem na koniec badania.
Zatem, zastosowanie inhibitorów ACE może być przydatne u chorych na cukrzycę typu I nie tylko z oczywistą, ale i ukrytą nefropatią.
Istotne są dane z badania EUCLID dotyczące wpływu inhibitorów ACE na progresję retinopatii cukrzycowej. Progresję retinopatii cukrzycowej zaobserwowano u 23% pacjentów leczonych placebo, ale tylko u 13% pacjentów leczonych lizynoprylem przez 2 lata (p.<0,02).
Dane literaturowe na temat wpływu inhibitorów ACE na uszkodzenie nerek u pacjentów z cukrzycą typu II są skąpe.
W badaniu w Melbourne porównano wpływ peryndoprylu i leku opóźniającego nifedypinę na wydalanie albumin z moczem u 27 pacjentów z cukrzycą typu I i 33 pacjentów z cukrzycą typu II. Wszyscy pacjenci mieli mikroalbuminurię, ale ciśnienie krwi było w normie. Pacjentów podzielono na trzy grupy: część otrzymywała peryndopryl (2–8 mg/dobę), część otrzymywała opóźniacz nifedypiny (10–40 mg/dobę), a część otrzymywała placebo.
W cukrzycy typu I jedynie peryndopryl znacząco obniżał rozkurczowe ciśnienie krwi, nie wpływając na ciśnienie skurczowe. Nifedypina obniżała ciśnienie krwi na początku terapii, jednak pod koniec badania (średnio 3-4 lata) średnie wartości ciśnienia krwi w grupach pacjentów otrzymujących nifedypinę i placebo nie różniły się.
Makroalbuminuria wystąpiła u 3 (24%) pacjentów leczonych placebo, 4 (44%) pacjentów leczonych nifedypiną i u żadnego pacjenta leczonego peryndoprylem.
W cukrzycy typu II peryndopryl i nifedypina obniżały ciśnienie krwi w takim samym stopniu. Szybkość wydalania albumin z moczem nie zmieniła się podczas leczenia peryndoprylem, ale wykazywała tendencję do zwiększania się w przypadku nifedypiny (12% rocznie) i placebo (16% rocznie). We wszystkich trzech porównywanych grupach GFR obniżał się średnio o 3–5 ml/min rocznie.
M. Ravid i in. Przez kilka lat obserwowano 108 pacjentów z cukrzycą typu II i przetrwałą mikroalbuminurią, ale bez nadciśnienia tętniczego. W sumie 49 pacjentów leczonych enalaprylem (10 mg/dobę) i 45 pacjentów leczonych placebo ukończyło 6-letnie badanie.
W momencie włączenia do badania stężenie kreatyniny w surowicy u wszystkich pacjentów mieściło się w granicach normy. Do końca 5. roku obserwacji wśród pacjentów otrzymujących placebo stężenie kreatyniny w surowicy wzrosło średnio o 15 µmol/l, a wydalanie albumin z moczem ponad 2,5-krotnie. Natomiast w grupie pacjentów leczonych enalaprylem średnie wartości stężenia kreatyniny w surowicy i dobowego wydalania albumin z moczem pozostały praktycznie niezmienione.
Zatem, u pacjentów z cukrzycą typu II i przetrwałą mikroalbuminurią długotrwałe stosowanie inhibitorów ACE może spowolnić postęp dysfunkcji nerek.

Inhibitory ACE i niecukrzycowe uszkodzenie nerek

Wśród pierwotnych miąższowych chorób nerek wyróżnia się dwie główne grupy: 1) choroby z dominującym uszkodzeniem kłębuszków nerkowych (poinfekcyjne kłębuszkowe zapalenie nerek, ogniskowe segmentowe kłębuszkowe zapalenie nerek, podostre kłębuszkowe zapalenie nerek z półksiężycami, choroba Bergera itp.) oraz 2) choroby z przeważającym uszkodzeniem do kanalików i tkanki śródmiąższowej (choroba policystyczna), nerek, przewlekłe śródmiąższowe zapalenie nerek itp.).
Czynniki ryzyka progresji pierwotnej choroby nerek do schyłkowej niewydolności nerek wydają się być takie same jak w przypadku nefropatii cukrzycowej. Dlatego zrozumiałe jest zainteresowanie badaniem wpływu inhibitorów ACE u pacjentów z uszkodzeniem nerek bez cukrzycy.
Liczne badania krótkoterminowe wykazały, że inhibitory ACE przewyższają inne leki przeciwnadciśnieniowe pod względem zdolności do zmniejszania białkomoczu u pacjentów z chorobą nerek bez cukrzycy. W trzech długoterminowych badaniach oceniano wpływ inhibitorów ACE na postęp nefropatii niezwiązanej z cukrzycą.
Zdaniem T. Hannedouche’a i in. enalapryl zapobiega rozwojowi schyłkowej niewydolności nerek u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek spowodowaną rozlanym kłębuszkowym zapaleniem nerek i wielotorbielowatością nerek, ale jest nieskuteczny w leczeniu śródmiąższowego zapalenia nerek.
J. Maschio i in. podali, że benazepril (10 mg/dzień) zapobiegał postępowi niewydolności nerek u pacjentów z nefropatią cukrzycową i kłębuszkowym zapaleniem nerek, ale nie miał działania ochronnego na nerki u pacjentów z wielotorbielowatością nerek, stwardnieniem nerek i śródmiąższowym zapaleniem nerek. Benazepryl był najskuteczniejszy u pacjentów z początkowym białkomoczem większym niż 3 g/dobę i GFR od 45 do 60 ml/min. W związku z tym stosowanie inhibitorów ACE nie jest uzasadnione we wszystkich przypadkach nefropatii niecukrzycowej. Co więcej, w badaniu J. Maschio i in. Wykazano większą śmiertelność wśród pacjentów leczonych benazeprilem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (8 zgonów w porównaniu z 1 w grupie kontrolnej).
Badanie REIN (Ramipril Efficacy In Nephropatia) wykazało działanie renoprotekcyjne ramiprylu (2,5-5 mg/dobę) u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek o etiologii innej niż cukrzycowa i białkomoczem w dawce co najmniej 3 g/dobę. U pacjentów leczonych ramiprilem białkomocz uległ znacznemu zmniejszeniu, a GFR zmniejszał się znacznie wolniej. Renoprotekcyjny efekt długotrwałej terapii ramiprilem był szczególnie wyraźny u tych pacjentów, u których białkomocz zmniejszył się w większym stopniu po 1 miesiącu terapii.
Dlatego też w pewnym stopniu skuteczność długotrwałej terapii inhibitorami ACE można przewidzieć na podstawie stopnia zmniejszenia początkowego białkomoczu po krótkim okresie leczenia.
Częstość zgonów i powikłań sercowo-naczyniowych niezakończonych zgonem była taka sama w grupie badanej i kontrolnej.
Według zbiorczych danych z 10 długoterminowych randomizowanych badań, stosowanie inhibitorów ACE może zmniejszyć ryzyko wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek u pacjentów z niecukrzycową chorobą nerek o około 30% w porównaniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi.
Dlatego też podejmując decyzję o celowości długotrwałego podawania inhibitorów ACE pacjentom z niecukrzycowym uszkodzeniem nerek, należy wziąć pod uwagę etiologię patologii nerek i stopień nasilenia białkomoczu. Inhibitory ACE są wskazane przede wszystkim u pacjentów z rozsianym kłębuszkowym zapaleniem nerek i ciężkim białkomoczem. Wydaje się, że inhibitorów ACE nie należy stosować w leczeniu pacjentów z wielotorbielowatością nerek i śródmiąższowym zapaleniem nerek. Pozostaje pytanie o korzyści ze stosowania inhibitorów ACE u pacjentów z łagodnym białkomoczem (poniżej 3 g/dobę). Odpowiedź na to pytanie dadzą wyniki drugiej fazy badania REIN, których publikacja spodziewana jest wkrótce.
Dyskutuje się nad wyborem leku hipotensyjnego obniżającego ciśnienie krwi u pacjentów z niecukrzycową chorobą nerek. Konieczność przepisywania leków hipotensyjnych takim pacjentom nie budzi jednak wątpliwości. Co więcej, im bardziej wyraźny jest białkomocz, tym niższe powinno być ciśnienie krwi. Według wieloośrodkowego badania u chorych z białkomoczem poniżej 0,25 g/dobę ciśnienie ogólnoustrojowe powinno być utrzymywane na poziomie nie większym niż 130/85 mm Hg. Sztuka. U pacjentów z białkomoczem od 0,25 do 1 g/dobę ciśnienie krwi nie powinno przekraczać 130/80 mmHg. Art., a u pacjentów z bardziej znaczącym białkomoczem - nie więcej niż 125/75 mm Hg. Sztuka. .

Inhibitory ACE i uszkodzenie nerek w nadciśnieniu tętniczym

Obecnie nie ma wątpliwości, że inhibitory ACE mogą poprawić długoterminowe rokowanie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym, zmniejszając ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych prowadzących do zgonu i niezakończonych zgonem. Jednakże nadal nie ma dowodów na to, że inhibitory ACE są skuteczniejsze niż inne leki przeciwnadciśnieniowe w zapobieganiu rozwojowi schyłkowej niewydolności nerek u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Faktem jest, że u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi postaciami nadciśnienia dysfunkcja nerek postępuje dość powoli. Dlatego też, aby ocenić wpływ jakiegokolwiek leku hipotensyjnego na postęp dysfunkcji nerek, konieczna jest długoterminowa obserwacja dużych grup pacjentów. Według naszej wiedzy nie przeprowadzono tak dużych, randomizowanych badań.
Kilka małych badań wykazało, że u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym GFR zmniejsza się wolniej w przypadku leczenia inhibitorami ACE niż w przypadku leczenia beta-blokerami. Nie stwierdzono różnic w szybkości spadku GFR podczas leczenia kaptoprylem i opóźniaczem nifedypiny.
Na podstawie wyników tych badań, a także obserwacji klinicznych zasugerowano, że ochronne działanie na renoprotekcję inhibitorów ACE i antagonistów wapnia u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym jest takie samo i bardziej wyraźne niż działanie diuretyków tiazydowych i b - blokery adrenergiczne. Nie ma jednak bezpośrednich dowodów potwierdzających takie założenie. W każdym razie nie należy odmawiać stosowania tiazydowych leków moczopędnych iβ-blokery na korzyść inhibitorów ACE i antagonistów wapnia w leczeniu nadciśnienia tętniczego u pacjentów bez współistniejącej cukrzycy. Przecież przyczyną śmierci zdecydowanej większości pacjentów z łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym nie jest schyłkowa niewydolność nerek, ale śmiertelne powikłania sercowo-naczyniowe, takie jak udar mózgu i ostry zawał mięśnia sercowego. Tymczasem bez wątpienia zarówno diuretyki tiazydowe, jak i b -blokery adrenergiczne mogą znacząco zapobiegać rozwojowi powikłań sercowo-naczyniowych.
Czynniki ryzyka nadciśnieniowej choroby nerek (w przeciwieństwie do nefropatii cukrzycowej) nie zostały dobrze zbadane. W literaturze wymienia się dwa wskaźniki wskazujące na zwiększone ryzyko rozwoju nadciśnieniowego stwardnienia naczyniowo-nerkowego – hiperfiltrację kłębuszkową i mikroalbuminurię.
Wartość prognostyczna hiperfiltracji kłębuszkowej w nadciśnieniu tętniczym jest wspominana jedynie w pracy R. Schmiedera i wsp. . Ostatnio kwestionuje się wartość prognostyczną mikroalbuminurii u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Według S. Agewalla i in. u mężczyzn z nadciśnieniem, ale bez cukrzycy, makroalbuminuria, ale nie mikroalbuminuria, wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych.
W nadciśnieniu tętniczym wyjściowe stężenie kreatyniny w surowicy wydaje się mieć znaczenie prognostyczne. Jak wynika z obserwacji N. Shulmana i in. 8-letnia śmiertelność u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i stężeniem kreatyniny w surowicy większym niż 1,7 mg/dl była trzykrotnie większa niż u pacjentów z niższym stężeniem kreatyniny.
U pacjentów z nadciśnieniem i makroalbuminurią inhibitory ACE wydają się skuteczniejsze niż blokery kanałów wapniowych i inne leki przeciwnadciśnieniowe w zmniejszaniu wydalania albumin z moczem. Jeśli chodzi o pacjentów z mikroalbuminurią, dane literaturowe dotyczące wpływu różnych leków hipotensyjnych na wydalanie albumin z moczem są dość sprzeczne. Zdecydowana większość małych badań wykazała, że inhibitory ACE znacząco zmniejszają tempo wydalania albumin z moczem u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i mikroalbuminurią. Według niektórych obserwacji skuteczność werapamilu, diltiazemu i indapamidu nie ustępuje inhibitorom ACE.
B. Agrawal i in. niedawno opublikowano wyniki badania wpływu 3-miesięcznej terapii różnymi lekami przeciwnadciśnieniowymi na mikroalbuminurię u ponad 6000 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez cukrzycy. Inhibitory ACE, antagoniści wapnia, tiazydowe leki moczopędne i b -blokery były równie skuteczne w eliminowaniu mikroalbuminurii u pacjentów w wieku poniżej 65 lat. U pacjentów w wieku 65 lat i starszychβ-adrenolityki nie miały wpływu na mikroalbuminurię, ale równie skuteczne były inhibitory ACE, antagoniści wapnia i diuretyki tiazydowe.
Zatem w Obecnie nie ma wystarczająco przekonujących danych wskazujących, że u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez współistniejącej cukrzycy inhibitory ACE są skuteczniejsze niż inne leki przeciwnadciśnieniowe w zapobieganiu rozwojowi lub spowalnianiu postępu uszkodzenia nerek.

Taktyka leczenia inhibitorami ACE w przypadku uszkodzenia nerek

Przed przepisaniem inhibitorów ACE pacjentom z uszkodzeniem nerek konieczne jest przeprowadzenie dokładnego badania klinicznego i instrumentalnego w celu wyjaśnienia etiologii patologii nerek. Szczególnie ważne jest wykluczenie tzw. nefropatii niedokrwiennej spowodowanej obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicy jedynej czynnej nerki, które są przeciwwskazaniem do stosowania inhibitorów ACE. Inhibitory ACE wydają się nieskuteczne u pacjentów z wielotorbielowatością nerek i śródmiąższowym zapaleniem nerek.
Przed przepisaniem inhibitorów ACE należy oznaczyć stężenie kreatyniny i potasu w surowicy. W przypadku wykrycia hiperkreatyninemii ważne jest oznaczenie GFR, ponieważ dawkę inhibitorów ACE dobiera się biorąc pod uwagę GFR (tab. 2). Do oznaczania GFR stosuje się metody radioizotopowe. W codziennej praktyce GFR na podstawie endogennego klirensu kreatyniny można obliczyć za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta:

Ta formuła jest stosowana u mężczyzn. W przypadku kobiet wynik należy pomnożyć przez 0,85.
Inhibitory ACE są przeciwwskazane w przypadku znacznej hiperkaliemii (powyżej 5,5 mmol/l) i wymagają dużej ostrożności w przypadku umiarkowanej hiperkaliemii.
Na początku leczenia inhibitorami ACE należy oznaczać zawartość kreatyniny i potasu w surowicy krwi co 3 do 5 dni, a następnie co 3 do 6 miesięcy.
U pacjentów w podeszłym wieku, ze współistniejącą dysfunkcją lewej komory oraz otrzymujących (lub niedawno przyjmujących) leki moczopędne, dawki inhibitorów ACE na początku leczenia należy zmniejszyć o połowę. Dawki inhibitorów ACE zwiększa się pod kontrolą ciśnienia krwi, stężenia kreatyniny i potasu w surowicy krwi. U pacjentów z patologią nerek ważne jest okresowe oznaczanie wydalania albumin (lub białek) w moczu. Opisano przypadki zwiększonego białkomoczu po pierwszej dawce inhibitora ACE; Kontynuacja leczenia inhibitorami ACE zwykle powoduje zmniejszenie białkomoczu, jeśli ich dawka jest wystarczająca do obniżenia ogólnoustrojowego ciśnienia krwi.
Zatem powyższe dane literaturowe wskazują, że inhibitory ACE mają działanie renoprotekcyjne, które nie zależy od ich działania przeciwnadciśnieniowego i jest najbardziej widoczne u pacjentów z cukrzycą typu I i nefropatią. Konieczne są dalsze badania w celu określenia klinicznego znaczenia ochronnego działania inhibitorów ACE na nerki u pacjentów z przewlekłym kłębuszkowym zapaleniem nerek i nadciśnieniowym stwardnieniem naczyniowo-nerkowym.

Literatura:

1. Szósty raport Wspólnego Komitetu Krajowego ds. profilaktyki, wykrywania, oceny i leczenia nadciśnienia tętniczego. Areh Intern Med 1997;157:2413-46.
2. Mimran A. Wpływ leków przeciwnadciśnieniowych na nerki w miąższowej chorobie nerek i nadciśnieniu naczyniowo-nerkowym. J Cardionaczyniowe Pharmacol 1992;19(suppl. 6):S45-S50.
3. Omata K, Kanazawa M, Sato T i in. Korzyści terapeutyczne inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę w przewlekłej chorobie nerek. Nerka Int. 1996;49(suppl. 55):S57-S62.
4. Campanacci L, Fabris B, Fischetti F i in. Hamowanie ACE w chorobie nerek: ryzyko i korzyści. Clin Exp. Hypertens 1993;15(suppl. 1):173-86.
5. Bakris GL, Williams B. Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę i antagoniści wapnia, pojedynczo lub w połączeniu: czy postęp cukrzycowej choroby nerek różni się? J Hypertens 1995;13(suppl. 2):S95-S101.
6. Grenfill A, Bewick M, Parsons V i in. Cukrzyca insulinoniezależna i terapia nerkozastępcza. Diabetic Med 1988;5:172-6.
7. Weidmann P, Boehlen LM, de Conrten M. Patogeneza i leczenie nadciśnienia związanego z cukrzycą. Amer Heart J. 1993;125:1498-513.
8. Viberti G, Mogensen CE, Groop LC i in. Wpływ kaptoprylu na progresję do klinicznego białkomoczu u pacjentów z cukrzycą insulinozależną i mikroalbuminurią. JAMA 1994;271:275-9.
9. Grupa badana ENCLID, randomizowane, kontrolowane placebo badanie lizynoprylu u pacjentów z prawidłowym ciśnieniem tętniczym i cukrzycą insulinozależną oraz normoalbuminurią lub mikroalbuminurią. Lancet 1997;349:1787-92.
10. Grupa badawcza nefropatii cukrzycowej w Melbourne. Porównanie peryndoprylu i nifedypiny u pacjentów z cukrzycą z nadciśnieniem i normotensją i mikroalbuminurią. Brit Med J. 1991;302:210-6.
11. Ravid M, Lang R, Rachmani R, Lishner M. Długoterminowy efekt renoprotekcyjny hamowania enzymu konwertującego angiotensynę w cukrzycy insulinoniezależnej. Arch Intern Med 1996;156;286-9.
12. Bennett PH, Haffner S, Kasiskie BL i in. Badania przesiewowe i leczenie mikroalbuminurii u pacjentów chorych na cukrzycę: Zalecenie dla naukowej rady doradczej National Kidney Foundation od komisji ad hoc rady ds. cukrzycy National Kidney Foundation. Amer J. Nerka Dis 1995;25:107-12.
13. Hannedouche T, Landais P, Goldfarb B i in. Randomizowane, kontrolowane badanie enalaprylu i beta-blokerów w przewlekłej niewydolności nerek bez cukrzycy. Brit Med J 1994;309:833-7.
14. Maschio G, Alberti D, Janin G i in. Wpływ benazeprylu, inhibitora enzymu konwertującego angiotensynę na postęp przewlekłej niewydolności nerek. New Engl J Med 1996;334:939-45.
15. Grupa GISEN (Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nephrologia) randomizowane, kontrolowane placebo badanie wpływu remiprilu na spadek współczynnika filtracji kłębuszkowej i ryzyko terminalnej niewydolności nerek w nefropatii z białkomoczem, bez cukrzycy. Lancet 1997;349;1857-63.
16. Peterson JC, Adler S, Burkart J i in. Kontrola ciśnienia krwi, białkomocz i postęp choroby nerek. Ann Intern Med 1995;123:754-62.
17. Zucchelli P, Zuccala A, Borghi M i in. Długoterminowe porównanie kaptoprylu i nifedypiny w postępie niewydolności nerek. Nerka Int. 1992;42:452-8.
18. Gall MA, Rossing P, Skott P i in. Kontrolowane placebo porównanie terapii kaptoprylem, metoprololem i hydrochlorotiazydem u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną i pierwotnym nadciśnieniem tętniczym. Amer J. Hypertens 1992;5:257-65.
19. Schmieder RE, Veelken R, Gatzka CD i in. Predyktory nefropatii nadciśnieniowej: wyniki 6-letniego badania kontrolnego dotyczącego nadciśnienia pierwotnego. J Nadciśnienie 1994;13:357-65.
20. Agewall S, Wikstrand J, Linngmann S i in. Przydatność mikroalbuminurii w przewidywaniu śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych u leczonych mężczyzn z nadciśnieniem tętniczym, chorych na cukrzycę i bez niej. Amer J. Cardiol 1997;80:164-9.
21. Shulman NB, Ford CE, Hall WD i in. Wartość prognostyczna kreatyniny w surowicy i wpływ leczenia nadciśnienia na czynność nerek. Nadciśnienie 1989;13(suppl.1):I-80-I-83.
22. Ter Wee PM, Epstein M. Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę i postęp przewlekłej choroby nerek bez cukrzycy. Arch Intern Med 1993;153:1749-59.
23. Agrawal B, Wolf K, Berger A, Inft FC. Wpływ leczenia przeciwnadciśnieniowego na jakościową ocenę mikroalbuminurii. J Hum Hypertens 1996;10:550-5.

Catad_tema Cukrzyca typu II - artykuły

Stałe połączenia leków przeciwnadciśnieniowych i zarządzanie ryzykiem rozwoju nefropatii w cukrzycy typu 2

Opublikowano w czasopiśmie:
"KARDIOLOGIA"; nr 10; 2012; s. 110-114.

V.V. Fomin
GBOU HPE Pierwszy Moskiewski Państwowy Uniwersytet Medyczny nazwany imieniem. ICH. Sieczenowa Ministerstwo Zdrowia i Rozwoju Społecznego Federacji Rosyjskiej, 119992 Moskwa, ul. Trubetskaya, 8, budynek 2

Skojarzenia ustalonych dawek leków przeciwnadciśnieniowych i zarządzanie ryzykiem rozwoju nefropatii w cukrzycy typu 2

V.V. Fomin
JESTEM. Sieczenowa Pierwszy Moskiewski Państwowy Uniwersytet Medyczny, ul. Trubetckay 8 ul. 2, 119992 Moskwa, Rosja

Znaczenie obniżania ciśnienia krwi (BP) jako jednego z głównych narzędzi zarządzania ryzykiem rozwoju uszkodzeń narządów w cukrzycy typu 2 (DM) nie budzi obecnie wątpliwości i, ogólnie rzecz biorąc, z tego punktu widzenia pozostaje jednym z decydujący dowód Można uwzględnić wyniki badania UKPDS. Pomimo tego, że wyniki niektórych kontrolowanych badań klinicznych opublikowane w ciągu ostatnich 5 lat stały się podstawą do kolejnej dyskusji na temat tego, jak konieczne jest maksymalne możliwe obniżenie ciśnienia krwi w cukrzycy typu 2 i w ogóle, czy specjalne standardy są potrzebne pacjentom w tej kategorii docelowe ciśnienie krwi, nie ma powodu sądzić, że można uniknąć pojawienia się u nich objawów uszkodzenia narządów bez pomocy leków przeciwnadciśnieniowych. Jest oczywiste, że w najbliższej przyszłości nie nastąpią „rewolucyjne” zmiany w taktyce postępowania z chorymi na cukrzycę typu 2, a główne stanowiska ogólnie przyjętych zaleceń ekspertów pozostaną takie same.

Problem nefropatii cukrzycowej stał się niezależnym przedmiotem poważnych badań klinicznych ze względu na szereg okoliczności: po pierwsze, oczywiste stało się jej epidemiczne występowanie i wiodąca rola w strukturze przyczyn schyłkowej niewydolności nerek; po drugie, jej objawy, w szczególności mikroalbuminuria (MAU) – czynnik stosunkowo wczesny i potencjalnie odwracalny – można uznać za jeden z najbardziej wiarygodnych markerów niekorzystnego rokowania długoterminowego; Z praktycznego punktu widzenia można powiedzieć, że wśród wszystkich chorych na cukrzycę typu 2 ryzyko zgonu jest maksymalne, a oczekiwana długość życia minimalna u tych, którzy potrafią wykryć oznaki uszkodzenia nerek. Należy podkreślić, że stwierdzenie to można w uzasadniony sposób ekstrapolować na populację ogólną: duże badania epidemiologiczne i oparte na nich metaanalizy jednoznacznie wykazały, że ryzyko wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych (CVD) jest maksymalne w przypadku obecności objawów przewlekłej choroby nerek (CKD). - albuminuria i/lub obniżony szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej. Takich pacjentów jest bardzo dużo: wspomniane objawy PChN można rozpoznać u 5–15% przedstawicieli populacji ogólnej, w zależności od składu etnicznego i wiekowego badanych. Z kolei nadciśnienie tętnicze (AH) i cukrzyca typu 2, zwłaszcza w połączeniu, utrzymują wiodące pozycje wśród determinant PChN w populacji ogólnej, dlatego też znaczenie kontrolowanych badań klinicznych mających na celu udoskonalenie taktyki jej zapobiegania w tej kategorii pacjentów jest bardzo duża.

Jakie wyniki kontrolowanych badań klinicznych oceniających „nerkowy” składnik skuteczności leków hipotensyjnych w cukrzycy typu 2 można uznać za niepodlegające rewizji? Przede wszystkim wyniki tych badań, które wykazały zdolność inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę - ACE (na przykład jeden z najwcześniejszych - EUCLID), a nieco później blokerów receptora angiotensyny II (dobrze znane RENAAL, IDNT itp. .) w celu znacznego zmniejszenia wydalania albumin z moczem. Zmiany tego wskaźnika były istotnie powiązane ze wzrostem przeżycia nerek (NIEJASNE!) i zmniejszeniem ryzyka dalszego pogorszenia czynności nerek aż do schyłkowej niewydolności nerek. Z tego punktu widzenia szczególnie pouczające są wyniki badania HOPE i jego części MICRO-HOPE, które wykazały, że stosowanie inhibitora ACE u chorych na cukrzycę typu 2 zmniejsza albuminurię i istotnie poprawia rokowanie nerkowe (NIEJASNE!), m.in. w przypadku, gdy występują u nich także inne czynniki ryzyka rozwoju CVS, które również są wyznacznikami PChN, szczególnie w przypadku braku udokumentowanego nadciśnienia tętniczego. Niemniej jednak, w przypadku współistnienia cukrzycy typu 2 i nadciśnienia, skojarzone stosowanie blokera układu renina-angiotensyna-aldosteron i, jeśli to możliwe, osiągnięcie jego maksymalnej dawki, uważa się za początkowe i absolutnie niezbędne elementy taktyki ochrony nerek.

Jest oczywiste, że terapia hipotensyjna stosowana u chorych na cukrzycę typu 2, obejmująca inhibitor ACE lub antagonistę receptora angiotensyny II, powinna dopuszczać możliwość ich łączenia. Z patogenetycznego punktu widzenia połączenie inhibitora ACE z niedihydropirydynowym antagonistą wapnia może być uważane za jedno z najbardziej uzasadnionych. Badanie BENEDICT wykazało zdolność tej kombinacji leków przeciwnadciśnieniowych do hamowania postępu wczesnych stadiów nefropatii cukrzycowej. Oczywiście połączenie inhibitora ACE (należy podkreślić, że nie badano blokerów receptora angiotensyny II w takim połączeniu) z niedihydropirydynowym antagonistą wapnia zasługuje na szerokie zastosowanie u chorych na cukrzycę typu 2, ale nie może rościć sobie prawa do być jedyną możliwą, choćby dlatego, że nie zawsze można zastosować niedihydropirydynowego antagonistę wapnia (werapamil lub diltiazem). Zatem istotnym ograniczeniem może być obecność przewlekłej niewydolności serca i/lub zaburzeń przewodzenia wewnątrzsercowego.

Zagadnienie priorytetowego skojarzenia leków hipotensyjnych z punktu widzenia poprawy rokowania nerkowego w cukrzycy typu 2 od dawna pozostaje jednym z najbardziej palących, a odpowiedź na nie uzyskano w dużej mierze dzięki badaniu ADVANCE. W tym badaniu połączenie peryndoprylu i indapamidu zmniejszyło ryzyko wszystkich typów cukrzycowej choroby nerek o 21% (p.<0,0001) по сравнению с таковым у пациентов, принимавших плацебо; на ту же величину уменьшилась вероятность возникновения МАУ (p<0,0001). Снижение риска вновь возникающего или прогрессирующего диабетического поражения почек, достигнутое при применении комбинированного препарата периндоприла с индапамидом по сравнению с плацебо, составило 18%, различие между группами было близким к статистически значимому (p=0,055). Ориентируясь на результаты исследования ADVANCE, можно утверждать, что благодаря использованию периндоприла с индапамидом у 1 из 20 больных СД 2-го типа в течение 5 лет можно предупредить диабетическую нефропатию, особенно ее III стадию, характеризующуюся появлением МАУ. Специально предпринятый анализ эффективности комбинированного препарата периндоприла и индапамида в зависимости от скорости клубочковой фильтрации в исследовании ADVANCE выявил, что при ХБП III и последующих стадий (расчетная скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м 2) выраженность положительного влияния этого комбинированного препарата на прогноз ССО, как минимум, удваивается. Благодаря комбинации периндоприла с индапамидом в группе с ХБП III и последующих стадий (n=2033, т. е. примерно каждый пятый больной из включенных в исследование) в течение 5 лет удается предотвратить 12 осложнений на 1000 пациентов, в то время как в группе с сохранной фильтрационной функцией почек - 6 осложнений на 1000 пациентов. Необходимо подчеркнуть, что нефропротективный эффект комбинированного препарата периндоприла с индапамидом в исследовании ADVANCE оказался ассоциированным со снижением риска развития ССО. Основные микро- и макрососудистые осложнения были констатированы в течение периода наблюдения у 15,5% больных, принимавших периндоприл с индапамидом, и у 16,8% представителей группы, в которой назначали плацебо. Таким образом, комбинация периндоприла с индапамидом обеспечивала достоверное снижение риска развития осложнений СД 2-го типа на 9% (p=0,041). Это означает, что их удается предупредить благодаря применению названных препаратов в течение 5 лет у 1 из 66 подобных пациентов.

Szczególnie pouczające były wyniki specjalnej analizy danych z badania ADVANCE pod kątem wpływu dynamiki ciśnienia krwi uzyskanego w wyniku leczenia na objawy nefropatii cukrzycowej. Na początku badania ciśnienie krwi u włączonych pacjentów wynosiło średnio 145/81 mm Hg, u 20% z nich początkowo nie przekraczało 130/80 mm Hg. W trakcie leczenia w grupie otrzymującej skojarzenie leku peryndopryl z indapamidem uzyskano ciśnienie krwi 134,7/74,8 mm Hg, w grupie placebo 140,3/77,0 mm Hg. (P<0,0001). У получавших комбинированный препарат периндоприла с индапамидом за время исследования масса тела уменьшилась в среднем на 0,3 кг, в то время как у получавших плацебо увеличилась на 0,2 кг (p<0,0001). Практически одинаковое (74 и 73%) число представителей обеих групп к завершению исследования продолжали принимать назначенную терапию. Достигли исхода, относящегося к комбинированному показателю функции почек (дебют МАУ, признаков нефропатии, удвоение уровня креатинина до ≥200 мкмоль/л или терминальная стадия почечной недостаточности), 22,3% из принимавших комбинированный препарат периндоприла и индапамида и 26,9% из принимавших плацебо (p<0,0001). Таким образом, использование комбинации периндоприла с индапамидом позволяет предупредить наступление неблагоприятного почечного исхода в течение 5 лет у 1 из 20 больных СД 2-го типа; вероятность его развития, таким образом, снижается на 21%. Комбинированный препарат периндоприла с индапамидом снижал вероятность дебюта МАУ на 21% (p<0,0001), вероятность появления альбуминурии при исходной нормо- или МАУ - на 22% (p<0,0001). Развитие тяжелой нефропатии, которую констатировали при появлении альбуминурии, констатировано у 2,1% принимавших комбинированный препарат периндоприла с индапамидом и у 3% получавших плацебо (p=0,003). У пациентов, получавших комбинированный препарат периндоприла с индапамидом, чаще отмечался регресс МАУ вплоть до ее исчезновения. Скорость снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации в обеих группах оказалась практически одинаковой.

Działanie przeciwalbuminuryczne połączenia peryndoprylu z indapamidem utrzymywało się niezależnie od początkowego poziomu skurczowego ciśnienia krwi (SBP), także w grupie pacjentów, u których początkowo było ono mniejsze niż 120 mmHg. Efekt ten utrzymywał się we wszystkich grupach pacjentów podzielonych w zależności od wyjściowego poziomu SBP (np. poniżej i powyżej 130/80 mmHg, poniżej i powyżej 140/90 mmHg). Jednakże ryzyko wystąpienia wyników związanych ze złożonym wskaźnikiem czynności nerek było istotnie zmniejszone w grupach, w których osiągnięto minimalne SBP i było najniższe u pacjentów, u których średnie SBP na koniec leczenia wynosiło 106 mm Hg. Podobny wzór uzyskano analizując związek pomiędzy ryzykiem nerkowym a rozkurczowym ciśnieniem krwi (DBP).

Analizy wyników badania ADVANCE pod kątem wpływu uzyskanej dynamiki ciśnienia krwi na ryzyko progresji nefropatii cukrzycowej są bardzo pouczające i pozwalają na wyciągnięcie szeregu wniosków istotnych z praktycznego punktu widzenia. Przede wszystkim oczywiste jest, że połączenie peryndoprylu z indapamidem wpływa korzystnie na rokowanie nerek niezależnie od początkowego poziomu ciśnienia krwi, co pozwala na dyskusję o poszerzeniu grupy chorych na cukrzycę typu 2, u których jego stosowanie można uznać za wskazane w przypadku osób z prawidłowym ciśnieniem krwi. Niemniej jednak porównanie dynamiki ciśnienia krwi z ryzykiem zwiększenia albuminurii i pogorszenia funkcji filtracyjnej nerek wskazuje, że w cukrzycy typu 2 w dalszym ciągu należy dążyć do maksymalnego możliwego obniżenia ciśnienia krwi, co z kolei wskazuje na celowość stosowania leku skojarzonego peryndopryl z indapamidem w maksymalnych dawkach. Za celowość osiągnięcia maksymalnego poziomu dawki w tym połączeniu przemawiają w szczególności doświadczenia wynikające z połączonej analizy danych z badań PIXCEL i PREMIER. Oprócz największej redukcji SBP i DBP, osiągniętej przy zastosowaniu maksymalnej dawki peryndoprylu i indapamidu, dzięki zastosowaniu tego połączenia udało się uzyskać najbardziej wyraźną redukcję wskaźnika masy mięśnia sercowego lewej komory. W badaniu PREMIER połączenie peryndoprylu z indapamidem w maksymalnej dawce powodowało największe obniżenie stężenia albumin/kreatyniny (należy zaznaczyć, że nie udało się tego osiągnąć w grupie pacjentów otrzymujących 40 mg enalaprylu). Można zatem postawić tezę, że skojarzenie peryndoprylu z indapamidem z punktu widzenia nefroprotekcji w cukrzycy typu 2 ma istotną przewagę nad monoterapią inhibitorem ACE w maksymalnej dawce, zwłaszcza że często jest źle tolerowane przez pacjentów.

Taktykę zwiększania dawek do maksymalnych w przypadku stosowania skojarzenia inhibitora ACE z lekiem moczopędnym tiazydopodobnym uznaje się za racjonalną. Przykładem są brytyjskie zalecenia dotyczące leczenia nadciśnienia tętniczego, które, jak wiadomo, różnią się jednym z najbardziej rygorystycznych podejść do analizy bazy danych uzasadniających stosowanie tej lub innej taktyki terapii hipotensyjnej. Skojarzenie peryndoprylu z indapamidem w maksymalnej dawce (10 mg/2,5 mg), obecnie dostępnym w postaci stałej (Noliprel A Bi-Forte), oceniano w szeregu badań kontrolowanych. Do badania FALCO-FORTE włączono 2237 pacjentów z ciśnieniem krwi >140/90 mmHg. lub z ciśnieniem krwi >130/85 mm Hg. i 3 lub więcej czynników ryzyka, którym przepisano lek złożony peryndopryl z indapamidem w dawce 2,5 mg/0,625 mg na dzień (Noliprel A) lub 5 mg/2,5 OKREŚL!! mg na dzień (noliprel A forte); w ciągu 3 miesięcy leczenia zezwolono na zwiększenie dawki do 10 mg/2,5 mg na dobę (Noliprel A Bi-forte). Spośród osób objętych badaniem FALCO-FORTE 69% pacjentów otrzymywało wcześniej inne leki przeciwnadciśnieniowe, które były nieskuteczne, 4,6% nie tolerowało wcześniejszych schematów terapeutycznych, a u 26,8% rozpoznano nadciśnienie tętnicze po raz pierwszy. U 52,6% włączonych pacjentów stwierdzono nadciśnienie tętnicze, które sklasyfikowano jako wysokie lub bardzo duże ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych (czyli u 24,3% występowały 2, a u 21,9% 3 współistniejące czynniki ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych). Po 3 miesiącach leczenia średnie ciśnienie krwi wynosiło 132,3±10,6/81,3±6,3 mm Hg i w porównaniu z poziomem wyjściowym różnica okazała się bardzo istotna. U 81,7% pacjentów osiągnięto docelowe ciśnienie krwi. Dynamika ciśnienia krwi była wyraźna, a jego nasilenie nie zależało od obecności cukrzycy (19,2% chorych), zespołu metabolicznego (32,7% chorych) i przerostu lewej komory (31,6% chorych). Stopień obniżenia ciśnienia krwi wzrastał wraz ze zwiększaniem dawki leków: np. u osób otrzymujących peryndopryl/indapamid w dawce 2,5 mg/0,625 mg na dobę (Noliprel A) SBP obniżyło się średnio o 21,5 ± 11,5 mm Hg., a u otrzymujących peryndopryl/indapamid w dawce 10 mg/2,5 mg na dobę (Noliprel A Bi-forte) – o 29,7 ± 14,5 mm Hg. Terapia hipotensyjna skojarzeniem peryndoprylu i indapamidu również przyniosła wyraźną poprawę jakości życia pacjentów. Tym samym wyniki badania FALCO-FORTE pozwalają na stwierdzenie, że skojarzenie peryndoprylu z indapamidem jest wysoce skuteczne w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wysokiego ryzyka, zwłaszcza związanym z cukrzycą, przy czym największą skuteczność można osiągnąć stosując leki te są stosowane w maksymalnych dawkach W związku z tym najbardziej wyraźnego działania organoprotekcyjnego, w tym nefroprotekcyjnego, można spodziewać się po połączeniu peryndoprylu z indapamidem w maksymalnych dawkach.

Obecnie można już stwierdzić, że skojarzony lek peryndoprylu i indapamidu w ustalonych maksymalnych dawkach ma działanie nefroprotekcyjne w cukrzycy typu 2. Potwierdzają to w szczególności wyniki badania VECTOR OF LIFE przeprowadzonego na Ukrainie, w którym wzięło udział 2747 pacjentów ze źle kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2. Wszystkim pacjentom przepisano lek złożony w stałej dawce peryndoprylu i indapamidu 10 mg/2,5 mg na dobę (Noliprel A Bi-forte), czas leczenia wynosił 60 dni. Średni wiek pacjentów objętych badaniem VECTOR OF LIFE wynosił około 60 lat, ponad 50% z nich chorowało na cukrzycę powyżej 5 lat, wszyscy otrzymywali leczenie hipoglikemizujące (ponad 80% – leki doustne, niecałe 15% – insuliny, w tym w skojarzeniu z doustnymi lekami hipoglikemizującymi). Początkowo wartości ciśnienia krwi były bardzo wysokie (174,4±0,3/62,0±0,3 mm Hg) z tendencją do dominacji izolowanego nadciśnienia skurczowego, które obarczone jest bardzo dużym ryzykiem powikłań, w tym uszkodzenia nerek, nawet przy braku typu 2 cukrzyca. Podczas badania wstępnego stwierdzono wyraźną zależność pomiędzy wzrostem ciśnienia tętniczego a zwiększeniem masy ciała i czasem trwania cukrzycy; wraz z wiekiem odnotowano wyraźny wzrost SBP przy spadku ciśnienia krwi. DBP. Większość pacjentów początkowo otrzymywała monoterapię inhibitorem ACE, około 10% antagonistą wapnia, prawie 8% p-blokerami, a około 3% diuretykami. Zarówno monoterapia, jak i terapia skojarzona nie zapewniły niezbędnej kontroli ciśnienia krwi u pacjentów objętych badaniem VECTOR OF LIFE.

Wyraźną dynamikę ciśnienia tętniczego uzyskano dzięki terapii skojarzonym lekiem peryndopryl z indapamidem w maksymalnej dawce (10 mg/2,5 mg na dobę) już w 14. dniu leczenia: SBP obniżyło się średnio o 26,4 mm Hg, DBP - o 11,9 mm Hg. Po 60 dniach stosowania leku SBP zmniejszyło się o 39,5 mm Hg, DBP o 18,2 mm Hg. Zatem pod koniec badania zaobserwowano normalizację ciśnienia krwi w całej grupie (134,9±0,8/82,4±0,1 mmHg). U 6% pod koniec badania ciśnienie krwi utrzymywało się w prawidłowym zakresie<130/80 мм рт. ст. Нормализации АД в целом удалось достичь у 57,5% пациентов. На антигипертензивную эффективность комбинации периндоприла с индапамидом в дозе 10 мг/ 2,5 мг в сутки не оказывало заметного влияния наличие ожирения. Прием комбинированного препарата периндоприла и индапамида в максимальных фиксированных дозах хорошо переносился больными. Таким образом, согласно результатам исследования ВЕКТОР ЖИЗНИ, фиксированная комбинация периндоприла с индапамидом обусловливает четкое снижение (у большинства больных - нормализацию) АД при исходно очень высоких его уровнях и низкой эффективности предшествующей терапии. С точки зрения органопротекции, в том числе нефропротекции, особое значение имеют полученные в исследовании ВЕКТОР ЖИЗНИ результаты, указывающие на существенные возможности Нолипрела А Би-форте в снижении САД, в том числе при исходном изолированном систолическом варианте АГ.

Strategia nefroprotekcji cukrzycy typu 2 będzie oczywiście nadal udoskonalana. Nie ma jednak wątpliwości, że strategia terapii hipotensyjnej, oparta na stosowaniu kombinacji inhibitora ACE z lekiem moczopędnym tiazydopodobnym, zachowa w tym zakresie priorytetową pozycję. Obecnie osiągnięcie maksymalnego efektu stosowania tego leku skojarzonego jest całkiem możliwe dzięki połączeniu peryndoprylu i indapamidu w maksymalnych ustalonych dawkach. Stosowanie tego połączenia jest uzasadnione we wszystkich sytuacjach, w których występują oznaki cukrzycowego uszkodzenia nerek i/lub ryzyko ich wystąpienia jest znaczne, w tym także wtedy, gdy inne pełnodawkowe skojarzenia leków przeciwnadciśnieniowych nie okazały się wystarczająco skuteczne.

Informacje o autorach:
GBOU HPE Pierwszy Moskiewski Państwowy Uniwersytet Medyczny nazwany imieniem. ICH. Sieczenow, Moskwa
Fomin V.V. – Doktor nauk medycznych, prof. Katedra Terapii i Chorób Zawodowych, Wydział Medycyny Prewencyjnej, Dziekan Wydziału Lekarskiego.

LITERATURA

1. Brytyjska grupa badawcza dotycząca potencjalnej cukrzycy. Ścisła kontrola ciśnienia krwi i ryzyko powikłań makro- i mikronaczyniowych w cukrzycy typu 2: UKPDS 28. Br Med J 1998;317:703-713.
2. Grupa badawcza ACCORD. Wpływ intensywnej kontroli ciśnienia krwi w cukrzycy typu 2. N Engl J Med 2010;362:1575-1585.
3. Komitet Ekspertów RMOAS/VNOK. Diagnostyka i leczenie nadciśnienia tętniczego. (Zalecenia Rosyjskiego Towarzystwa Medycznego dotyczące nadciśnienia tętniczego i Ogólnorosyjskiego Towarzystwa Naukowego Kardiologów). Nadciśnienie ogólnoustrojowe 2010;3:5-26.
4. McCullough P.A., Li S., Jurkowitz C.T. i in. Przewlekła choroba nerek, częstość występowania przedwczesnych chorób układu krążenia i związek ze śmiertelnością krótkoterminową. Am Heart J. 2008;156:277-283.
5. Matsushita K, van der Velde M., Astor B.C. i in. Konsorcjum na rzecz prognozowania przewlekłej choroby nerek. Związek szacowanego współczynnika filtracji kłębuszkowej i albuminurii ze śmiertelnością z jakiejkolwiek przyczyny i z powodu chorób sercowo-naczyniowych w kohortach populacji ogólnej: wspólna metaanaliza. Lancet 2010;375:2073-2081.
6. Chen J., Muntner P., Hamm L. i in. Zespół metaboliczny i przewlekła choroba nerek u dorosłych w USA. Ann Intern Med 2004;140 167-174.
7. Palaniappan L., Carnethon M., Fortmann S.P. Związek mikroalbuminurii z zespołem metabolicznym: NHANES III. Am J. Hypertens 2003;16:952-958.
8. Platinga L.C., Crews D.C., Coresh J. i in. Częstość występowania przewlekłej choroby nerek u dorosłych w USA z niezdiagnozowaną cukrzycą lub stanem przedcukrzycowym. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 673-682.
9. Grupa badawcza EUCLID. Randomizowane, kontrolowane placebo badanie lizynoprylu u pacjentów z prawidłowym ciśnieniem tętniczym, cukrzycą normotensyjną i normoalbuminurią lub mikroalbuminurią. Grupa badawcza EUCLID. Lancet 1997;347:1787-1792.
10. Brenner B.M., Cooper M.E., de Zeeuw D. i in. Wpływ losartanu na wyniki leczenia nerek i układu krążenia u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią. N Engl J Med 2001;345:861-869.
11. Lewis E.J., Hunsiker L.G., Clarke W.R. i in. Renoprotekcyjne działanie antagonisty receptora angiotensyny irbesartanu u pacjentów z nefropatią spowodowaną cukrzycą typu 2. N Engl J Med 2001;345:851-860.
12. Grupa Studyjna NADZIEJA. Wpływ ramiprylu na wyniki sercowo-naczyniowe i mikronaczyniowe u osób chorych na cukrzycę: wyniki badania HOPE i podbadania MICRO-HOPE. Badacze w badaniu oceniającym profilaktykę skutków kardiologicznych. Lancet 2000;355:253-259.
13. Ruggenenti P., Fassi A., Ilieva A.P. i in. Zapobieganie mikroalbuminurii w cukrzycy typu 2. N Engl J Med 2004;351:1941-1951.
14. Patel A., MacMahon S., Chalmers J. i in. Wpływ ustalonej kombinacji peryndoprylu i indapamidu na wyniki makro- i mikronaczyniowe u pacjentów z cukrzycą typu 2 (badanie ADVANCE): randomizowane badanie kontrolowane. Lancet 2007;370:829-840.
15. Heerspink H.J., Ninomiya T., Perkovic V. i in. Wpływ ustalonej kombinacji peryndoprylu i indapamidu u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek. Eur Heart J 2010;31:2888-2896.
16. De Galan B.E., Perkovic V., Ninomiya T. i in. w imieniu Grupy Współpracy ADVANCE. Obniżenie ciśnienia krwi zmniejsza ryzyko powikłań nerkowych w cukrzycy typu 2. J Am Soc Nephrol 2009;20:883-892.
17. Mourad J.J., Le Jeune S. Ocena dużej dawki ustalonej kombinacji peryndoprylu i indapamidu w obniżaniu ciśnienia krwi i poprawie ochrony narządów końcowych u pacjentów z nadciśnieniem. Curr Med Res Opin 2005;29 2271-2280.
18. Krajowe Centrum Wytycznych Klinicznych. Nadciśnienie. Postępowanie kliniczne w pierwotnym nadciśnieniu tętniczym u dorosłych. Narodowy Instytut Zdrowia i Doskonałości Klinicznej. 2011.
19. Pella D. Skuteczność i bezpieczeństwo leczenia pacjentów z nadciśnieniem tętniczym skojarzeniem peryndopryl/indapamid w dawce do 10/2,5 mg. Wyniki programu FALCO FORTE. High Blood Press Cardiovasc Poprzedni 2011;18:107-113.
20. Svishchenko E.P., Yarynkina E.A. Skuteczność terapii hipotensyjnej stałą kombinacją peryndoprylu 10 mg i indapamidu 2,5 mg w otwartym wieloośrodkowym badaniu VECTOR OF LIFE u pacjentów ze źle kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym w przebiegu cukrzycy typu 2. proCardio 2011;8:1-8.