Mechanizm działania antidotów - plik n1.doc. Antidota chemiczne Antidota na toksyny grzybowe

1. Wstęp
   1. Historia problemu, znaczenie.
2. Charakterystyka współczesnych antidotów
   1. Krótki opis mechanizmów działania antidotum
      1. 1. Bezpośrednie oddziaływanie chemiczne
         2. Pośrednia neutralizacja chemiczna.
      2. Antagonizm biochemiczny
      3. Antagonizm fizjologiczny.
      4. Antidota modyfikujące metabolizm ksenobiotyków.
   2. Stosowanie antidotów
3. Opracowanie nowych antidotów.
   1. Znak wydajności.
      1. Eksperymenty in vitro
      2. Eksperymenty na żywo.
   2. Tworzenie złożonych receptur antidotum
   3. Wprowadzenie nowych antidotów do praktyki
   4. Perspektywy, wnioski.

Lista źródeł

1. Wstęp

„Kto wypije to lekarstwo, wyzdrowieje,
z wyłączeniem tych, którym to nie pomaga i umierają.
Dlatego jasne jest, że jest to nieskuteczne
tylko w nieuleczalnych przypadkach. »
Galena

Współczesna farmakologia jest dynamiczna i odzwierciedla postęp nauk biomedycznych i farmaceutycznych. Co roku na rynek farmaceutyczny trafiają dziesiątki nowych leków oryginalnych i setki leków o nowych nazwach handlowych w różnych postaciach dawkowania. Wraz ze wzrostem liczby leków opieka nad pacjentem staje się coraz bardziej złożona. Należy pamiętać, że leki wraz ze swoim działaniem terapeutycznym mogą powodować szereg skutków ubocznych. Od błahych (łagodne nudności i wymioty) po śmiertelne (niedokrwistość aplastyczna, wstrząs anafilaktyczny i inne mogące doprowadzić do śmierci pacjenta). Śmiertelność pacjentów leczonych szpitalnie w wyniku działań niepożądanych lub przedawkowania leków wynosi poniżej 1% (kronika WHO). Jednak leki stają się łatwo dostępne dla przeciętnego konsumenta, który nie ma wykształcenia medycznego, w wyniku czego około 5% przypadków nagłych hospitalizacji z powodu zatruć wiąże się z rozwojem skutków ubocznych leków.

W przypadku zatrucia niektórymi lekami i różnymi substancjami chemicznymi prowadzi się leczenie objawowe, przy czym najbardziej wskazane jest zastosowanie odtrutek w celu odpowiedniego usunięcia trucizny z organizmu. Antidota mają na celu zmianę właściwości kinetycznych substancji toksycznych, ich wchłanianie lub usunięcie z organizmu, zmniejszenie toksycznego działania na receptory i w efekcie poprawę rokowania funkcjonalnego i życiowego zatrucia. Odtrutki specyficzne istnieją tylko dla kilku grup substancji leczniczych; istnieją także dwie kolejne grupy odtrutek: odtrutki będące antagonistami farmakologicznymi oraz odtrutki przyspieszające biotransformację trucizny w nietoksyczne metabolity. Według klasyfikacji zaproponowanej przez E.A. Łużnikowa. Istnieją 4 główne grupy antidotów:

1. Antidota chemiczne (toksykotropowe);

2. Antidota biochemiczne (toksyczno-kinetyczne);

3. Antidota farmakologiczne (objawowe);

4. Immunoleki antytoksyczne.

Rozwój metod resuscytacji i leczenia objawowego spowodował istotne zmiany w leczeniu ostrych zatruć i zwiększył rolę odtrutek w toksykologii klinicznej.

W toksykologii klinicznej, podobnie jak w innych dziedzinach medycyny praktycznej, jako środki lecznicze stosuje się środki objawowe, patogenetyczne i etiotropowe (tab. 1). Powodem podawania leków etiotropowych jest znajomość bezpośredniej przyczyny zatrucia oraz toksykokinetyki trucizny. Substancje objawowe i chorobotwórcze przepisywane są na podstawie objawów zatrucia, natomiast czasami ten sam lek można podawać osobom zatrutym zupełnie innymi substancjami toksycznymi.

Tabela 1. NIEKTÓRE MECHANIZMY DZIAŁANIA LEKÓW STOSOWANYCH W Ostrym zatruciu

UDOGODNIENIA	NIEKTÓRE MECHANIZMY DZIAŁANIA
Etiotropowy	A. Antagonizm chemiczny Neutralizacja substancji toksycznej B. Antagonizm biochemiczny Wyparcie substancji toksycznej z jej połączenia z biosubstratem; Inne sposoby kompensacji ilości i jakości biosubstratu zaburzonej przez substancję toksyczną B, Antagonizm fizjologiczny Normalizacja stanu funkcjonalnego biosystemów subkomórkowych (synaps, mitochondriów, jądra komórkowego itp.) D. Modyfikacja metabolizmu substancji toksycznych
Patogenetyczny	Modulacja aktywności procesów regulacji nerwowej i humoralnej; Eliminacja niedotlenienia; zapobieganie szkodliwym skutkom zaburzeń bioenergii; Normalizacja gospodarki wodno-elektrolitowej i równowagi kwasowo-zasadowej; Normalizacja przepuszczalności barier histo-hematologicznych; Przerwanie kaskad patochemicznych prowadzących do śmierci komórki itp.
Objawowy	Eliminacja pobudzenie psychomotoryczne Normalizacja oddychania Normalizacja hemodynamiki itp.

Specyficzność leków w stosunku do aktywnych substancji toksycznych zmniejsza się w następującej kolejności: lek etiotropowy - patogenetyczny - objawowy. W tej samej kolejności maleje skuteczność zastosowanych środków. Leki etiotropowe, podawane na czas i w wymaganej dawce, czasami prawie całkowicie eliminują objawy zatrucia. Leki objawowe eliminują jedynie indywidualne objawy zatrucia i ułatwiają jego przebieg (tab. 2).

Tabela 2. Różnice w oczekiwanych efektach stosowania leczenia etiotropowego, patogenetycznego i objawowego ostrych zatruć

Udogodnienia	Oczekiwany efekt	Przykłady
Etiotropowy	zmniejszenie lub eliminacja wszelkich przejawów zatrucia	Eliminacja (lub całkowite zapobieganie rozwojowi) oznak zatrucia cyjankami poprzez terminowe podanie środków tworzących methemoglobinę (azotan sodu, dimetyloaminofenol)
Patogenetycznie	Osłabienie mułu eliminacja przejawów zatrucia, które opierają się na tym zjawisku patogenetycznym	Przejściowa poprawa stanu (częściowa eliminacja objawów niedotlenienia mózgu) dotkniętego środkami duszącymi (chlorem) podczas wdychania tlenu
pomidor	Zmniejszenie lub wyeliminowanie określonego przejawu zatrucia	Eliminacja napadów wywołanych związkami fosforoorganicznymi za pomocą dużych dawek diazepamu

W toksykologii termin etiotropowy lek terapeutyczny jest identyczny z terminem antidotum (antidotum).

Antidotum (od Antidotum, „podawane przeciwko”) to lek stosowany w leczeniu zatruć, który pomaga zneutralizować truciznę lub zapobiec i wyeliminować powodowane przez nią skutki toksyczne (V.M. Karasik, 1961).

1.1. Historia problemu.

W dawnej medycynie wiele chorób uważano za zatrucie, dlatego też leki skuteczne przeciwko nim nazywano antidotum. Przez truciznę rozumieno zwykle wszystko, co powoduje chorobę, w tym nieznane wówczas infekcje. Idee dotyczące mechanizmów działania trucizn do końca XVIII wieku również różniły się od współczesnych. Zatrucie uznawano za skutek mechanicznego uszkodzenia narządów przez niewidzialne cząstki trucizny. Pomysł, że istnieją substancje o niewidzialnej ostrości, które ranią żywe ciało, został później „wzmocniony” przez fakt, że podczas mikroskopii różnych soli odkryto kryształy w kształcie mieczy, włóczni itp. Takie idee zachęcały do ​​stosowania substancji jako antidotów, które mogłyby złagodzić ciężkość trucizny. Dlatego lekarze tak często przepisywali emolienty – tłuszcze i śluz – w przypadku zatrucia np. arszenikiem. Takim antidotom przypisywano zdolność do wywierania nie tylko lokalnego, ale także korzystnego działania podczas resorpcji.

Inny powszechny pogląd na zatrucie opierał się na humoralnej teorii patologii. W zaproponowanej przez Galena klasyfikacji trucizn rozróżniano grupy trucizn chłodzących, rozgrzewających, gnijących, a antidota na nie uznawano za substancje, które zgodnie z poglądami teorii humorystycznej mogły przywrócić w organizmie zaburzoną równowagę cech: ciepło na zimno (strumień bobrowy – środek ciepły – na opium – produkt na przeziębienie).

Wierzono, że antidotum powinno usunąć truciznę z organizmu, gdyż przyczyną choroby była substancja chorobotwórcza, którą należało usunąć. Pomysł ten wiąże się z powszechnym stosowaniem leków powodujących wymioty, pocenie się i ślinienie. Najważniejszym środkiem terapeutycznym przez wiele stuleci było upuszczanie krwi.

Warto wspomnieć o antidotach, którym od wieków przypisywano bajeczną moc. Były to słynne theriaki – antidotum średniowiecza i renesansu. Theriac zawierał liczne składniki (aż do 200) o najbardziej niesamowitej naturze. Sposób ich przygotowania był trzymany w tajemnicy i wymagał długiego czasu, gdyż mikstura musiała się „zaparzyć”.

Nowoczesna historia antidotów rozpoczęła się w XIX wieku, kiedy wraz z rozwojem chemii i wprowadzeniem eksperymentów do praktyki badań medycznych rozwój tych środków nabrał podstaw naukowych.

2. Charakterystyka współczesnych antidotów

Tak naprawdę każde antidotum to substancja chemiczna przeznaczona do podawania przed, w trakcie lub po wejściu substancji toksycznej do organizmu, czyli koergista, którego obowiązkową właściwością musi być antagonizm wobec trucizny. Antagonizm nigdy nie jest absolutny, a jego nasilenie zależy w istotnym stopniu od kolejności podawania substancji, ich dawek i czasu pomiędzy podaniami. Bardzo często antagonizm jest jednostronny: jeden ze związków osłabia działanie na organizm drugiego, ale nie odwrotnie. Zatem odwracalne inhibitory cholinoesterazy podawane profilaktycznie osłabiają działanie substancji fosforoorganicznych, ale substancje fosforoorganiczne nie są antagonistami odwracalnych inhibitorów. W związku z tym antidota wprowadza się do praktyki po starannym dobraniu optymalnego czasu i dawki podania w oparciu o dogłębne badania toksykokinetyki trucizn i mechanizmów ich toksycznego działania.

Obecnie antidota opracowano jedynie dla ograniczonej grupy substancji toksycznych. Ze względu na rodzaj antagonizmu wobec substancji toksycznej można je podzielić na kilka grup (tab. 3).

Tabela 3. Antidota stosowane w praktyce klinicznej

Rodzaj antagonizmu	Antidota	Toksyczny
1.Chemiczny	EDTA, unitiol itp. Co-EDTA i in. kwas azotawy Na azotyn amylu dietyloaminofenol przeciwciała i Fab- paprochy	metale ciężkie cyjanki, siarczki glikozydy parakwat
imityczny	tlen Reaktywatory ChE odwracalny hamować. ON pirydoksyna błękit metylenowy	hydrazyna substancje tworzące methemoglobinę
3.Fizjologiczne	atropina itp. aminostygmina itp. sibazon itp. flumazenil nalokson	FOS, karbaminiany leki przeciwcholinergiczne, TAD, neuroleptyki Analityka GABA benzodiazepiny
4.Modyfikacja metabolizm	Tiosiarczan sodu acetylocysteina 4-metylopirazol	paracetamol metanol, glikol etylenowy

2.1. Krótki opis mechanizmów działania antidotum

Zwykle wyróżnia się następujące mechanizmy antagonistycznych relacji między dwiema substancjami chemicznymi:

1. Chemiczny;

2. Biochemiczny;

3. Fizjologiczne;

4. Na podstawie modyfikacji procesów metabolicznych ksenobiotyków.

Antidotum z antagonizm chemiczny bezpośredni kontakt z substancjami toksycznymi. To neutralizuje swobodnie krążącą truciznę.

Antagoniści biochemiczni wypierają substancję toksyczną z jej połączenia z docelowymi biomolekułami i przywracają prawidłowy przebieg procesów biochemicznych w organizmie.

Antidota fizjologiczne, z reguły normalizują przewodzenie impulsów nerwowych w synapsach, które zostały zaatakowane przez substancje toksyczne.

Modyfikatory metabolizmu zapobiegają przemianie ksenobiotyków w wysoce toksyczne metabolity lub przyspieszają biodetoksykację substancji.

2.1.1. Antidota wiążące substancję toksyczną (antagoniści chemiczni)

W XIX wieku uważano, że zakres działania antidotów opierający się na zdolności do chemicznego oddziaływania z substancją toksyczną jest ograniczony. Uważano, że antidotum może pomóc tylko w przypadkach, gdy trucizna znajduje się jeszcze w kanale jelitowym, ale jeśli uda jej się przedostać do układu krwionośnego, wówczas wszelkie środki tego rodzaju są bezużyteczne. Dopiero w 1945 roku Thompsonowi i jego współpracownikom udało się stworzyć lek, który neutralizuje substancje toksyczne w wewnętrznym środowisku organizmu i obala błędne założenie. Stworzonym lekiem był 2,3-dimerkaptopropanol – brytyjski antylewizyt (BAL).

Obecnie w praktyce opieki nad osobami zatrutymi powszechnie stosowane są odtrutki o działaniu chemicznym.

2.1.1.1. Bezpośrednie oddziaływanie chemiczne

Antidota z tej grupy bezpośrednio wiążą się z substancjami toksycznymi. W takim przypadku możliwe są:

Chemiczna neutralizacja swobodnie krążącej substancji toksycznej;

Tworzenie niskotoksycznego kompleksu;

Uwolnienie struktury receptora od połączenia z substancją toksyczną;

Przyspieszone usuwanie substancji toksycznej z organizmu w wyniku jej „wypłukania” z magazynu.

Takie antidota obejmują glukonian wapnia, stosowany w zatruciach fluorkami, środki chelatujące, stosowane w zatruciach metalami ciężkimi oraz Co-EDTA i hydroksykobalaminę, antidota na cyjanki. Do leków w tej grupie zaliczają się także przeciwciała monoklonalne wiążące glikozydy nasercowe (digoksyna), FOS (soman) i toksyny (toksyna botulinowa).

Czynniki chelatujące – czynniki kompleksujące(obrazek 1) .

Rycina 1. Struktura niektórych czynników kompleksujących

Leki te obejmują dużą grupę substancji, które mobilizują i przyspieszają eliminację metali z organizmu, tworząc z nimi rozpuszczalne w wodzie, mało toksyczne kompleksy, łatwo wydalane przez nerki (ryc. 2).

Rycina 2. Mechanizm działania antidotum środka kompleksującego (BAL) w przypadku zatrucia metalami (Me)

Ze względu na budowę chemiczną środki kompleksujące dzieli się na następujące grupy:

1. Pochodne kwasów poliaminowo-polikarboksylowych (EDTA, pentacyd itp.);

2. Ditiole (BAL, unitiol, 2,3-dimerkaptobursztynian);

3. Monotiole (d-penicylamina, N-acetylpenicyloamina);

4. Różne (desferrioksamina, błękit pruski itp.).

Pochodne poliaminokwasu polikarboksylowego aktywnie wiążą ołów, cynk, kadm, nikiel, chrom, miedź, mangan i kobalt. Ditiolowe środki kompleksujące służą do usuwania z organizmu arsenu, rtęci, antymonu, kobaltu, cynku, chromu i niklu (Tabela 4).

Tabela 4. Przeważające powinowactwo czynników kompleksujących do niektórych metali

Związki monotiolowe tworzą mniej trwałe kompleksy z metalami niż związki ditiolowe, jednak w odróżnieniu od tych ostatnich wchłaniają się w przewodzie pokarmowym i dlatego można je podawać doustnie. Desferrioksamina selektywnie wiąże żelazo, a błękit pruski (żelazocyjanian potasu) wiąże tal.

Preparaty zawierające kobalt. Wiadomo, że kobalt tworzy silne wiązania z jonem cyjanowym. Dało to podstawę do przetestowania soli metali (chlorku kobaltu) jako antidotum na zatrucie cyjankami. Uzyskano pozytywny efekt. Jednakże nieorganiczne związki kobaltu charakteryzują się dużą toksycznością, a co za tym idzie niskim zakresem terapeutycznym, co stawia pod znakiem zapytania możliwość ich zastosowania w praktyce klinicznej. Sytuacja uległa zmianie po tym, jak doświadczenia na zwierzętach wykazały skuteczność hydroksykobalaminy w leczeniu zatrucia cyjankiem potasu. Lek jest bardzo skuteczny, ma małą toksyczność, ale jest drogi, co wymagało poszukiwań innych związków. Wśród badanych środków znalazły się: octan, glukonian, glutaminian, histydynian kobaltu i sól kobaltu EDTA. Ostatni lek okazał się najmniej toksyczny i skuteczny (Paulet, 1952), który jest stosowany w praktyce klinicznej w niektórych krajach (ryc. 3).

Rysunek 3. Oddziaływanie Co-EDTA z jonem cyjanogennym

Przeciwciała na substancje toksyczne. W przypadku większości substancji toksycznych nie znaleziono skutecznych i dobrze tolerowanych antidotów. W związku z tym zrodził się pomysł stworzenia uniwersalnego podejścia do problemu opracowania odtrutek wiążących ksenobiotyki w oparciu o wytwarzanie przeciwko nim przeciwciał. Teoretycznie podejście to można zastosować w przypadku zatrucia dowolną substancją toksyczną, na podstawie której można zsyntetyzować złożony antygen (patrz rozdział „Immunotoksyczność”). W praktyce istnieją jednak istotne ograniczenia w stosowaniu przeciwciał (w tym monoklonalnych) w leczeniu i profilaktyce zatruć. Jest to spowodowane:

Trudność (czasami nie do pokonania) w uzyskaniu surowic odpornościowych o wysokim powinowactwie z wysokim mianem przeciwciał przeciwko substancji toksycznej;

Trudność techniczna w wyizolowaniu wysoce oczyszczonych IgG lub ich fragmentów Fab (część cząsteczki białka immunoglobuliny bezpośrednio zaangażowana w interakcję z antygenem);

- „mol na mol” - interakcja substancji toksycznej i przeciwciała (w przypadku umiarkowanej toksyczności ksenobiotyku, w przypadku ciężkiego zatrucia, do jego zneutralizowania potrzebna będzie duża ilość przeciwciał);

Wpływ przeciwciał na toksykokinetykę ksenobiotyku nie zawsze jest korzystny;

Ograniczone metody podawania przeciwciał;

Immunogenność przeciwciał i zdolność wywoływania ostrych reakcji alergicznych.

Obecnie eksperyment wykazał możliwość stworzenia antidotum na rozważanej zasadzie dla niektórych związków fosforoorganicznych (soman, malation, fosfakol), glikozydów (digoksyna), dipirydyli (parakwat) itp. Jednak w praktyce klinicznej opracowano leki na ten temat zasady stosowane są głównie w przypadku zatruć toksynami białkowymi (toksyny bakteryjne, jady węży itp.).

2.1.1.2. Pośrednia neutralizacja chemiczna.

Niektóre substancje po wprowadzeniu do organizmu nie wchodzą w interakcję chemiczną z substancją toksyczną, ale znacznie poszerzają zakres „cichych” receptorów dla trucizny.

Do odtrutek zaliczają się środki tworzące methemoglobinę – antidota na cyjanki i siarczki, w szczególności: azotyn sodu, azotyn amylu, 4-metyloaminofenol, 4-etyloaminofenol (antycyjan) itp. Podobnie jak inne środki tworzące methemoglobinę, substancje te utleniają żelazo żelazawe hemoglobiny do trójwartościowego państwo.

Jak wiadomo, głównym mechanizmem toksycznego działania cyjanków i siarczków dostających się do krwi jest przenikanie do tkanek i interakcja z żelazem żelazowym oksydazy cytochromowej, która w ten sposób traci swoją aktywność fizjologiczną (patrz punkt „Mechanizm działania”). Te substancje toksyczne nie reagują z żelazem w stanie dwuwartościowym (hemoglobina). Jeśli zatrutej osobie szybko zostanie podany środek tworzący methemoglobinę w wymaganej ilości, powstała methemoglobina (żelazo trójwartościowe) wejdzie w interakcję chemiczną z truciznami, wiążąc je i uniemożliwiając przedostanie się do tkanek. Ponadto zmniejszy się stężenie wolnych substancji toksycznych w osoczu krwi i powstaną warunki do zniszczenia odwracalnego wiązania jonów siarczkowych i/lub cyjankowych z oksydazą cytochromową (ryc. 4).

Rycina 4. Mechanizm działania antidotum związków tworzących methemoglobinę (NaNO 2) w zatruciu cyjankami

2.1.2. Antagonizm biochemiczny

Proces toksyczny rozwija się w wyniku interakcji substancji toksycznej z cząsteczkami docelowymi (lub kompleksami molekularnymi). Oddziaływanie to prowadzi do zaburzenia właściwości cząsteczek i utraty przez nie specyficznej aktywności fizjologicznej. Jako antidota można zastosować substancje chemiczne, które niszczą wiązanie cel-toksyczny i tym samym przywracają aktywność fizjologiczną cząsteczek istotnych biologicznie (kompleksów molekularnych) lub zapobiegają tworzeniu się takiego wiązania.

Ten typ antagonizmu leży u podstaw działania antidotum tlenu w przypadku zatrucia tlenkiem węgla, reaktywatorów cholinoesterazy i odwracalnych inhibitorów cholinoesterazy w przypadku zatrucia FOS, fosforanu pirydoksalu w przypadku zatrucia hydrazyną i jej pochodnymi.

Tlen stosowany w zatruciach różnymi substancjami, ale jest swoistym antidotum na tlenek węgla. Tlenek węgla (tlenek węgla) ma duże powinowactwo do żelaza żelazawego w hemoglobinie, z którą tworzy silną, choć odwracalną, złożoną - karboksyhemoglobinę. Karboksyhemoglobina nie jest zdolna do wykonywania funkcji transportu tlenu. Tlen konkuruje z tlenkiem węgla o wiązanie się z hemoglobiną i przy wysokim ciśnieniu parcjalnym wypiera go:

Zależność pomiędzy zawartością karboksyhemoglobiny we krwi a ciśnieniem cząstkowym O2 i CO wyraża równanie Holdena:

COHb/O 2 Hb = (m)pCO/pO 2

Ze względu na duże powinowactwo hemoglobiny do CO (240 razy większe niż do O2), aby szybko obniżyć zawartość karboksyhemoglobiny we krwi, wymagana jest duża zawartość tlenu we wdychanym powietrzu. Wyraźny efekt można uzyskać dzięki hiperbarii tlenowej:

21% O2 w wdychanym powietrzu = 0,3 ml O2 / 100 ml krwi

100% O 2 w wdychanym powietrzu = 2 ml O 2 / 100 ml krwi

2 ATM O 2 w wdychanym powietrzu = 4,3 ml O 2 / 100 ml krwi

Ponieważ CO wiąże się nie tylko z hemoglobiną, ale także z mioglobiną mięśnia sercowego i cytochromami tkankowymi, uważa się, że efekt Holdena dotyczy również tych receptorów CO.

Odczynniki cholinesterazy. Związki fosforoorganiczne, do których zaliczają się niektóre chemiczne środki bojowe, środki owadobójcze i leki, są konkurencyjnymi inhibitorami cholinesterazy. Przy łagodnym zatruciu tymi substancjami aktywność enzymów jest hamowana o ponad 50%, a przy ciężkim zatruciu - o ponad 90%. Inaktywacja cholinoesterazy prowadzi do gromadzenia się zatrutej acetylocholiny we krwi i tkankach, co działając na receptory cholinergiczne, zaburza prawidłowe przewodzenie impulsów nerwowych w synapsach cholinergicznych. Oddziaływanie FOS z centrum aktywnym enzymu przebiega dwuetapowo. W pierwszym etapie (trwającym od kilku minut do kilku godzin dla różnych OPC) powstały kompleks jest odwracalny. Z drugiej strony przekształca się w silny, nieodwracalny kompleks („starzenie się” fosforylowanej cholinoesterazy). Istnieją substancje, w szczególności zawierające w cząsteczce grupę oksymową (Rysunek 5), zdolne do zniszczenia odwracalnego kompleksu FOS-enzym (pierwszy etap oddziaływania), tj. defosforyluje cholinoesterazę. Oksymy, z powodzeniem stosowane w praktyce klinicznej do niesienia pomocy osobom zatrutym OP: pralidoksym (2PAM), dipyroksym (TMB-4), toksogonina (LuH6) itp. nazywane są reaktywatorami cholinoesterazy. Leki te są nieskuteczne w przypadku zatrucia substancjami powodującymi szybkie „starzenie się” hamowanego enzymu (somanu) i są praktycznie nieskuteczne w przypadku zatruć karbaminianami - odwracalnymi inhibitorami cholinoesterazy.

Rycina 5. Struktura niektórych reaktywatorów cholinoesterazy (A) i schemat mechanizmu ich działania jako antidotum (B). E - cholinoesteraza

Według niektórych danych oksymy mogą wchodzić w reakcję chemiczną z FOS swobodnie krążącym we krwi i dlatego działają jako chemiczni antagoniści substancji toksycznych.

Odwracalne inhibitory cholinesterazy. Aby zapobiec zatruciu FOS, który ostatecznie nieodwracalnie wiąże się z cholinoesterazą (patrz wyżej), stosuje się inną grupę inhibitorów enzymów, tworząc odwracalny kompleks z jego centrum aktywnym. Substancje te, należące do klasy karbaminianów (ryc. 6), są również związkami silnie toksycznymi. Natomiast stosowane profilaktycznie w zalecanych dawkach (zahamowanie aktywności cholinoesterazy o 50 – 60%) w połączeniu z lekami antycholinergicznymi (patrz niżej) znacznie zwiększają odporność organizmu na FOS. Ochronne działanie karbaminianów polega na zdolności „osłaniania” centrum aktywnego cholinoesterazy (przez sam odwracalny inhibitor i nadmiar gromadzącego się w szczelinie synaptycznej substratu – acetylocholiny) przed nieodwracalnym oddziaływaniem z FOS. Jako składniki preparatów ochronnych można stosować takie substancje jak fizostygmina, galantamina, pirydostygmina, aminostygmina itp. Najaktywniejsze są substancje potrafiące przenikać przez barierę krew-mózg.

Rycina 6. Struktura odwracalnych inhibitorów cholinoesterazy

Prirydoksyna. W przypadku ciężkiego ostrego zatrucia hydrazyną i jej pochodnymi zawartość fosforanu pirydoksalu w tkankach gwałtownie spada. Efekt opiera się na zdolności hydrazyny do interakcji z grupą aldehydową pirydoksalu, tworząc pirydoksalgilrazon (ryc. 7).

Rycina 7. Schemat oddziaływania pirydoksalu z hydrazyną

Pirydoksalhydrazon jest konkurencyjnym inhibitorem kinazy pirydoksalu, enzymu aktywującego fosforylację pirydoksalu. Fosforan pirydoksalu jest kofaktorem ponad 20 enzymów, których aktywność po zatruciu hydrazyną również ulega znacznemu zmniejszeniu. Należą do nich transaminazy, dekarboksylazy aminokwasów, oksydazy aminowe itp. Szczególnie dotknięty jest metabolizm GABA, neuroprzekaźnika hamującego ośrodkowego układu nerwowego. Pirydoksyna jest antagonistą hydrazyny w jej działaniu na organizm. Substancja ta wprowadzona do organizmu osoby zatrutej w celach terapeutycznych, przekształcając się w pirydoksal, może wyprzeć hydrazon pirydoksalu z połączenia z kinazą pirydoksalu, przywracając jej aktywność. W efekcie normalizuje się zawartość fosforanu pirydoksalu w tkankach i eliminuje się wiele działań niepożądanych hydrazyny, w szczególności drgawki.

Błękit metylenowy. Innym przykładem antagonisty biochemicznego jest błękit metylenowy, stosowany w zatruciach substancjami tworzącymi methemoglobinę. Lek ten podawany dożylnie w postaci 1% roztworu zwiększa aktywność reduktaz methemoglobiny zależnych od NADH i tym samym pomaga obniżyć poziom methemoglobiny we krwi osób zatrutych. Należy pamiętać, że sam błękit metylenowy podany w nadmiarze może powodować powstawanie methemoglobiny.

2.1.3. Antagonizm fizjologiczny.

Mechanizm działania wielu substancji toksycznych wiąże się ze zdolnością do zakłócania przewodzenia impulsów nerwowych w synapsach ośrodkowych i obwodowych (patrz sekcje „Mechanizm działania”, „Neurotoksyczność”). Ostatecznie, pomimo specyfiki działania, objawia się to nadmiernym pobudzeniem lub blokadą receptorów postsynaptycznych, trwałą hiperpolaryzacją lub depolaryzacją błon postsynaptycznych, wzmocnieniem lub tłumieniem percepcji sygnału regulacyjnego przez unerwione struktury. Substancje, które mają działanie odwrotne do substancji toksycznej na synapsy, których działanie jest zaburzone przez substancję toksyczną, można zaliczyć do antidotów wykazujących fizjologiczny antagonizm. Leki te nie wchodzą w interakcję chemiczną z trucizną i nie wypierają jej z połączenia z enzymami. Działanie antidotum opiera się na: bezpośrednim działaniu na receptory postsynaptyczne lub zmianie szybkości obrotu neuroprzekaźnika w synapsie (acetylocholina, GABA, serotonina itp.).

Po raz pierwszy możliwość stosowania antidotów o takim mechanizmie działania ustalili Schmiedeberg i Koppe (1869), którzy wyizolowali muskarynę z muchomora i wykazali, że działanie alkaloidu jest odwrotne do tego, jakie wywołuje w organizmie atropina. oraz że atropina zapobiega i eliminuje objawy zatrucia muskaryną. Później okazało się, że atropina osłabia toksyczne działanie wywoływane także przez pilokarpinę i fizostygminę, ta zaś z kolei może osłabiać działanie toksyczne dawki atropiny. Odkrycia te stały się podstawą do sformułowania doktryny „fizjologicznego antagonizmu trucizn” i „fizjologicznych antidotów”. Oczywiste jest, że specyficzność odtrutek fizjologicznych jest niższa niż substancji o antagonizmie chemicznym i biochemicznym. Prawie każdy związek stymulujący przewodzenie impulsu nerwowego w synapsie będzie w takim czy innym stopniu skuteczny w przypadku zatrucia substancjami hamującymi przewodzenie impulsu i odwrotnie. Zatem leki antycholinergiczne okazują się dość skuteczne w przypadku zatrucia większością cholinomimetyków, a cholinomimetyki z kolei można zastosować w przypadku zatrucia substancjami toksycznymi o działaniu antycholinergicznym. Jednocześnie jest to mocno ugruntowane: nasilenie obserwowanego antagonizmu określonej pary substancji toksycznej i „antidotum” waha się w szerokim zakresie, od bardzo znaczącego do minimalnego. Antagonizm nigdy nie jest całkowity. Jest to spowodowane:

Heterogeniczność receptorów synaptycznych, na które wpływa substancja toksyczna i antidotum;

Nierówne powinowactwo i aktywność wewnętrzna substancji w stosunku do różnych subpopulacji receptorów;

Różnice w dostępności synaps (centralnej i obwodowej) dla substancji toksycznych i antidotów;

Cechy toksyko- i farmakokinetyki substancji.

Im bardziej działanie substancji toksycznej i antidotum na biosystemy jest zbieżne w czasie i przestrzeni, tym wyraźniejszy jest antagonizm między nimi.

Jako antidota fizjologiczne stosuje się obecnie następujące leki (ryc. 8):

Atropina i inne leki przeciwcholinergiczne do zatrucia związkami fosforoorganicznymi (chlorofos, dichlorfos, fosfakol, sarin, soman itp.) i karbaminianami (prozeryna, bajgon, dioksakarb itp.);

Galantamina, pryrydostygmina, aminostygmina (odwracalne inhibitory ChE) w leczeniu zatruć atropiną, skopolaminą, BZ, ditranem i innymi substancjami o działaniu antycholinergicznym (w tym trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi i niektórymi lekami przeciwpsychotycznymi);

Benzodiazepiny, barbiturany stosowane w zatruciach lekami GABA-litycznymi (bicukulina, norbornan, bicyklofosforany, pikrotoksyna itp.);

Flumazenil (antagonista receptora GABA A-benzodiazepiny) w zatruciu benzodiazepinami;

Nalokson (konkurencyjny antagonista opioidowych receptorów µ) jest antidotum na narkotyczne leki przeciwbólowe.

Mechanizmy działania odtrutek fizjologicznych zależą od ich aktywności farmakologicznej (patrz odpowiednie rozdziały podręczników farmakologii). Jednak dawki i schematy stosowania substancji jako antidotum czasami znacznie różnią się od zalecanych do stosowania w innych typach patologii. Zatem maksymalna dzienna dawka atropiny dla osoby dorosłej wynosi 1 mg. W przypadku ciężkiego zatrucia FOS, czasami konieczne jest podawanie leku przez długi czas, dożylnie, w łącznej dawce przekraczającej 100 mg na dobę.

Rycina 8. Struktura niektórych antidotów

2.1.4. Antidota modyfikujące metabolizm ksenobiotyków.

Jak wiadomo, wiele ksenobiotyków ulega przemianom metabolicznym w organizmie. Z reguły wiąże się to z powstawaniem produktów, które znacznie różnią się toksycznością od substancji pierwotnych, zarówno w kierunku jej zmniejszania, jak i czasami w kierunku jej zwiększania. Przyspieszenie metabolizmu detoksykowanych ksenobiotyków i zahamowanie przemiany substancji ulegających bioaktywacji jest jednym z możliwych podejść do opracowania antidotów. Jako środki modyfikujące metabolizm można zastosować leki zmieniające aktywność enzymów pierwszej i drugiej fazy metabolizmu: induktory i inhibitory enzymów mikrosomalnych, aktywatory procesów koniugacji, a także substancje modyfikujące aktywność enzymów działających dość szczególnie i dlatego są aktywne tylko podczas zatrucia bardzo specyficznymi substancjami.

Leki stosowane w praktyce opieki nad osobami zatrutymi można zaliczyć do jednej z następujących grup:

A. Przyspieszenie detoksykacji.

Tiosiarczan sodu – stosowany w zatruciach cyjankami;

Jako środki zapobiegające uszkodzeniom powodowanym przez toksyczne substancje fosforoorganiczne można zalecić benzal i inne induktory enzymów mikrosomalnych;

Acetylocysteinę i inne prekursory glutationu stosuje się jako terapeutyczne antidotum na zatrucia dichloroetanem, niektórymi innymi chlorowanymi węglowodorami i acetaminofenem.

B. Inhibitory metaboliczne.

Alkohol etylowy, 4-metylopirazol - antidotum na metanol, glikol etylenowy.

Tiosiarczan sodu. Zainstalowany. Że jednym ze sposobów przemiany cyjanku w organizmie jest powstawanie związków rodanu podczas interakcji z endogennymi substancjami zawierającymi siarkę. Powstałe tiocyjaniany, wydalane z organizmu wraz z moczem, są około 300 razy mniej toksyczne niż cyjanki.

Rycina 9. Proponowane mechanizmy powstawania związków tiocyjanianowych w organizmie zatrutym cyjankiem

Prawdziwy mechanizm powstawania związków rodu nie został do końca poznany (Rys. 9), jednak wykazano, że wraz z wprowadzeniem tiosiarczanu sodu szybkość procesu wzrasta 15 - 30-krotnie, co uzasadnia celowość stosowania substancja jako dodatkowe antidotum (oprócz leków omówionych powyżej) w przypadku zatrucia cyjankami.

Acetylocysteina

Acetylocysteina. Wiadomo, że niektóre substancje ulegają metabolizmowi z utworzeniem reaktywnych produktów pośrednich, których oddziaływanie z biocząsteczkami powoduje ich toksyczne działanie. Należą do nich w szczególności acetaminofen. Proces toksyczny objawia się martwicą środkowo-zrazikową komórek wątroby, po której następuje rozwój zwłóknienia. Ustalono, że jednym z mechanizmów wiązania aktywnych produktów pośrednich substancji jest oddziaływanie z glutationem i innymi cząsteczkami zawierającymi siarkę (ryc. 10). W związku z tym, aby zapobiec uszkodzeniu wątroby w przypadku zatrucia acetaminofenem, zaleca się przepisanie prekursorów glutationu i poszczególnych tioli, takich jak L-cysteina, cysteamina i acetylocysteina.

Rycina 10. Schemat metabolizmu acetaminofenu.

Etanol. 4-metylopirazol. W organizmie człowieka alkohole, a zwłaszcza glikol metylowy i etylenowy, pod wpływem enzymów dehydrogenazy alkoholowej i dehydrogenazy aldehydowej, ulegają przemianie w odpowiednie aldehydy, a następnie kwasy. Te produkty przemiany materii mają stosunkowo wysoką toksyczność. To z ich nagromadzeniem w organizmie zatrutych osób wiążą się szkodliwe skutki zatrucia metanolem i glikolem etylenowym (ryc. 11)

Rycina 11. Schemat metabolizmu alkoholu metylowego z udziałem dehydrogenazy alkoholowej (ADH) i dehydrogenazy aldehydowej (AlDH)

Aby zapobiec tworzeniu się toksycznych produktów metabolizmu alkoholi w narządach i tkankach, zaleca się stosowanie inhibitorów ADH (4-metylopirozol) lub alkoholu etylowego, który ma większe powinowactwo do enzymów niż toksyczne alkohole i tworzy produkty wchłaniane przez tkanki (jon octanowy) podczas biotransformacji.

2.2. Stosowanie antidotów

Ponieważ każde antidotum jest tą samą substancją chemiczną, co substancja toksyczna, przeciwko której jest stosowane, z reguły nie wykazuje całkowitego antagonizmu z substancją toksyczną, przedwczesne podanie, niewłaściwa dawka antidotum i nieprawidłowy schemat leczenia mogą mieć najbardziej szkodliwy wpływ na organizm. stan ofiary. Próby dostosowania zalecanych sposobów stosowania antidotum w zależności od stanu pacjenta przy jego łóżku są dopuszczalne wyłącznie dla wysoko wykwalifikowanego specjalisty, posiadającego duże doświadczenie w stosowaniu konkretnego antidotum. Najczęstszym błędem związanym ze stosowaniem antidotów jest próba zwiększenia ich skuteczności poprzez zwiększenie podawanej dawki. Takie podejście jest możliwe tylko przy użyciu określonych antagonistów fizjologicznych, ale nawet w tym przypadku istnieją ścisłe ograniczenia ograniczone tolerancją leku. W rzeczywistych warunkach, podobnie jak w przypadku wielu innych leków etiotropowych, schemat stosowania antidotów jest najpierw testowany eksperymentalnie, a dopiero potem zalecany w praktycznej opiece zdrowotnej. Opracowanie prawidłowego schematu stosowania leku jest kluczowym elementem w opracowaniu i wyborze skutecznego antidotum. Ponieważ niektóre rodzaje zatruć występują rzadko, czasami upływa dużo czasu, zanim możliwe będzie ostateczne sformułowanie optymalnej strategii stosowania leku w warunkach klinicznych.

Postacie dawkowania i schematy stosowania głównych antidotów przedstawiono w Tabeli 5.

Tabela 5. Postacie i schematy dawkowania niektórych odtrutek

ANTYDOTA	FORMUŁA DAWKOWANIA. TRYB APLIKACJI
azotyn amylu, azotyn propylu	Ampułki 0,5 ml do inhalacji. Zatrucie cyjankiem
antycyjan	ampułki po 1,0 ml 20% roztworu; dożylnie 0,75 ml domięśniowo. Zatrucie cyjankiem
siarczan atropiny	ampułki po 1,0 ml 0,1% roztworu; dożylnie, domięśniowo. W przypadku zatrucia FOS dawka początkowa wynosi 2–8 mg, następnie 2 mg co 15 minut, aż do wystąpienia transatropinizacji. Zatrucie FOS, karbaminiany
desferrioksamina (desferal)	proszek 500 mg w butelce do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. W przypadku ciężkiego zatrucia solami żelaza podaje się dożylnie w dawce 15 mg/kg/godzinę.
Przeciwciała FAB specyficzne dla digoksyny	proszek w butelkach. Zawartość jednej fiolki wiąże 0,6 mg digoksyny.
dipiroksym	ampułki po 1,0 ml 15% roztworu domięśniowo, dożylnie. Podawanie można powtarzać co 3–4 godziny lub zapewnić stały wlew dożylny w dawce 250–400 mg/godzinę. Zatrucie FOS
dzika sól EDTA	ampułki po 20 ml 1,5% roztworu dożylnie, powoli kapać. Zatrucie cyjankiem
dimerkaprol (BAL)	ampułki po 3 ml 10% roztworu. Podawać 3-5 mg/kg co 4 godziny domięśniowo przez 2 dni, następnie 2-3 mg/kg co 6 godzin przez 7 dni. Zatrucie arszenikiem, ołowiem, rtęcią
błękit metylenowy	ampułki po 20 ml lub butelki po 50 √ 100 ml 1% roztworu w 25% roztworze glukozy („chromosmon”). W przypadku zatrucia cyjankami, substancjami tworzącymi methemoglobinę (anilina, azotyny, nitrobenzen itp.)
nalokson	ampułki po 1,0 ml 0,1% roztworu. Dawka początkowa wynosi 1 - 2 mg dożylnie, domięśniowo, podskórnie. Przepisać ponownie w przypadku nawrotów objawów zatrucia narkotycznymi lekami przeciwbólowymi
azotan sodu	ampułki po 10 - 20 ml 2% roztworu dożylnie, kroplówka. Zatrucie cyjankiem
tiosiarczan sodu	ampułki po 10 - 20 ml 30% roztworu dożylnie. Zatrucie cyjankami, związkami rtęci, arsenem, substancjami tworzącymi methemoglobinę
penicylamina	kapsułki 125 - 250 mg, tabletki 250 mg. Podawać 1 g dziennie, podzielone na 4 dawki. Wewnątrz przed posiłkami. Zatrucie ołowiem, arszenikiem
Chlorowodorek pirydoksyny	ampułki po 3 - 5 ml 5% roztworu domięśniowo, dożylnie w zatruciu hydrazyną
pralidoksym (2-PAM)	ciągły wlew dożylny 250 - 400 mg/godzinę. Zatrucie FOS
tetacyna wapniowa (DTPA)	ampułki po 20 ml 10% roztworu, kroplówka dożylna w 5% roztworze glukozy. Zatrucie rtęcią, arsenem, ołowiem
	ampułki po 5 ml 5% roztworu domięśniowo 1 ml na 10 kg masy ciała co 4 godziny przez pierwsze 2 dni, co 6 godzin przez kolejne 7 dni. Zatrucie arszenikiem, rtęcią, lewizytem
fizostygmina	roztwór 1 mg/ml do wstrzykiwań domięśniowych lub dożylnych. Dawka początkowa wynosi 1 mg. Przepisać ponownie w przypadku nawrotów objawów zatrucia lekami M-antycholinergicznymi
flumazenil	ampułki po 500 mcg w 5 ml. Dawka początkowa wynosi 0,2 mg dożylnie. Dawkę powtarza się do przywrócenia przytomności (maksymalna dawka całkowita - 3 mg). Zatrucie benzodiazepinami. Nie podawać pacjentom z zespołem konwulsyjnym oraz w przypadku przedawkowania trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych!
	dawkę początkową oblicza się tak, aby poziom etanolu we krwi wynosił co najmniej 100 mg/100 ml (42 g/70 kg) – w postaci 30% roztworu doustnie 50 – 100 ml; w postaci 5% roztworu dożylnie. Zatrucie metanolem, glikolem etylenowym
	podawać 50 – 75 mg/kg/dobę domięśniowo lub dożylnie w 3 – 6 dawkach przez 5 dni; po przerwie powtórz kurs. Zatrucie ołowiem i innymi metalami

3. Opracowanie nowych antidotów.

Powodem stworzenia skutecznego antidotum jest albo przypadkowe odkrycie faktu antagonizmu substancji, albo ukierunkowane i dogłębne badanie mechanizmów działania substancji toksycznej, charakterystyki jej toksykokinetyki i ustalenie na tej podstawie możliwość chemicznej modyfikacji toksyczności. W każdym razie, dopóki nie zostanie znaleziony stosunkowo aktywny antagonista, proces opracowania antidotum jest trudny.

Po zidentyfikowaniu antagonisty, zaplanowaniu i przeprowadzeniu ukierunkowanych, czasem długotrwałych badań rozpoczyna się wybieranie spośród dużej liczby analogów substancji oryginalnej tych środków, które najlepiej spełniają wymagania:

Wysoka wydajność,

Dobra tolerancja

Taniość.

Przykładem takiego podejścia jest opracowanie antidotów na arsen i związki arsenu organicznego. Pierwszym z serii leków z tej grupy był dimerkaptopropanol (BAL – brytyjski antylewizyt), substancja opracowana przez grupę Thompsona podczas II wojny światowej w Wielkiej Brytanii. Substancja to rozpuszczalny w tłuszczach chelatujący ditiol, dość toksyczny, ale aktywnie wiążący arsen, będący częścią struktury toksycznej substancji lewizyt. Wprowadzone później 2,3-dimerkaptobursztynian i kwas dimerkaptopropanosulfonowy również zawierają w cząsteczce grupy dwusiarczkowe, są jednak lepiej rozpuszczalne w wodzie (a więc wygodniejsze w użyciu) i mniej toksyczne związki. Sam pomysł wykorzystania ditioli jako antidotum na substancje zawierające arsen zrodził się z pomysłów na mechanizmy działania lewizytu, a mianowicie jego zdolność do interakcji z grupami dwusiarczkowymi cząsteczek biologicznych.

3.1. Znak wydajności.

Skuteczność środków uznawanych za potencjalne antidota można ocenić eksperymentalnie in vitro I na żywo.

3.1.1. Eksperymenty in vitro

Można ocenić niektóre właściwości antidotów in vitro. Dotyczy to szczególnie leków, których działanie opiera się na antagonizmie chemicznym i biochemicznym.

Zatem w doświadczeniach z prostymi obiektami biologicznymi (pierwotniakami, prymitywnymi skorupiakami, kulturami komórkowymi itp.) można sprawdzić skuteczność czynników chelatujących w stosunku do niektórych metali. Na pierwszy rzut oka działanie antidotum tych leków można przewidzieć na podstawie teoretycznych koncepcji tworzenia odpowiedniego wiązania koordynacyjnego i analizy stałych stabilności kompleksu chelator-metal. Jednakże, jak zauważają Jokel i Kostenbauder, o skuteczności środka kompleksującego decyduje oprócz jego powinowactwa do metalu, także jego rozpuszczalność w wodzie, lipofilowość i zdolność do akumulacji w miejscach komórek, w których gromadzą się metale, a także niektóre inne cechy interakcji czynnika kompleksującego z biosystemami. W związku z tym eksperymenty na prostych obiektach biologicznych mogą być ważnym elementem wstępnej oceny leków przed szczegółowym badaniem na żywo.

Aktywność niektórych antidotów wiąże się z hamującym działaniem enzymów. W związku z tym możliwe staje się badanie substancji poprzez analizę ich właściwości hamujących. Tym samym możliwa jest w szczególności ocena skuteczności odwracalnych inhibitorów cholinoesterazy (ChEI) jako potencjalnych składników preparatów profilaktycznych antidotów na zmiany FOS lub antidotów terapeutycznych w przypadku zatruć lekami antycholinergicznymi. Można przeprowadzić przydatne badania in vitro w celu oceny skuteczności reaktywatorów cholinoesterazy. W takich eksperymentach badana jest kinetyka przywracania aktywności enzymów hamowanych przez różne OPC. To właśnie w takich eksperymentach udało się ustalić zjawisko dwufazowego działania FOS na enzym, określić charakterystykę szybkości „starzenia” i spontanicznej (spontanicznej) reaktywacji ChE oraz wybrać skuteczne leki do stosowania w Klinika. Zaletą takich badań jest nie tylko łatwość uzyskania dużej ilości ważnych danych, ale także możliwość pracy z ludzką acetylocholinoesterazą, co upraszcza proces ekstrapolacji danych eksperymentalnych do warunków klinicznych.

Aby scharakteryzować antidota o fizjologicznym antagonizmie, eksperymenty in vitro nie zawsze informacyjny. Jednakże w niektórych przypadkach skutecznych antagonistów substancji toksycznej można znaleźć w eksperymentach z izolowanymi narządami zawierającymi receptory niektórych neuroprzekaźników. Doświadczenia tego rodzaju były szeroko przeprowadzane w celu oceny leków antycholinergicznych jako potencjalnych antidotów na substancje toksyczne dla fosforanów organicznych.

Można uzyskać ważne dane dotyczące charakteryzacji odtrutek konkurujących z substancjami toksycznymi o interakcję z bioreceptorami in vitro z wykorzystaniem metod badań radioligandów.

Jednak eksperymenty in vitro nie może dostarczyć wyczerpujących informacji na temat potencjalnego działania badanych leków. Wiadomo zatem, że związki tworzące methemoglobinę wywierają wpływ zarówno bezpośrednio działając na hemoglobinę (fenylohydroksyloamina, 4-aminofenol, 4-dimetyloaminofenol itp.), jak i po odpowiednich przemianach metabolicznych w organizmie (anilina). W związku z tym proste porównanie kinetyki in vitro Tworzenie się methemoglobiny spowodowane np. przez 4-dimetyloaminofenol i substancję taką jak anilina nie dostarczy obiektywnej informacji na temat względnej skuteczności tych związków jako antidotum na zatrucie cyjankami.

Ograniczenia metody są szczególnie widoczne przy próbie porównania skuteczności środków o różnych mechanizmach działania.

3.1.2. Eksperymenty na żywo.

Przed wprowadzeniem antidotum do praktyki klinicznej należy wykazać jego skuteczność w eksperymentach. na żywo. To w eksperymentach na zwierzętach laboratoryjnych można jasno określić warunki interakcji między substancją toksyczną a antidotum, wybrać optymalne dawki, wziąć pod uwagę czasowe cechy rozwoju zatrucia, a tym samym uzyskać ilościowe cechy oczekiwanego efekt antidotum. Badanie efektywności to typowy eksperyment naukowy, który należy zaprojektować w taki sposób, aby przy minimalnych kosztach uzyskać maksymalną ilość niezbędnych informacji. Dane muszą być wiarygodne, a do tego liczba zwierząt w grupach musi być wystarczająca. Wybór zwierząt musi być dokładnie przemyślany, biorąc pod uwagę znajomość cech gatunkowych obiektu biologicznego. Konieczne jest, aby działanie substancji toksycznej i mechanizmy działania antidotum były takie same u zwierzęcia doświadczalnego i u ludzi. Należy dążyć do tego, aby kolejność przedostawania się substancji toksycznej i antidotum do organizmu odwzorowywała sytuację oczekiwaną w rzeczywistych warunkach stosowania antidotum w praktyce. Typowy protokół badania skuteczności odtrutek przedstawiono w Tabeli 6.

Tabela 6. Typowy protokół eksperymentalny badania skuteczności antidotum

Zwierząt	Widok, linia, podłoga Sterownica
Toksyczny	Sposób podawania Stężenie Stabilność
	Sposób podawania Rozpuszczalnik, rozcieńczalnik, emulgator Stężenie Stabilność
Czynnik czasu	Kolejność podania trucizny – antidotum Czas pomiędzy wstrzyknięciami Schemat administracyjny
Wskaźnik aktywności	Biochemiczne oznaki procesu toksycznego Hematologiczne oznaki procesu toksycznego Reakcje fizjologiczne Reakcje behawioralne Neurotoksyczność Zmiany patologiczne

Toksyczny. Ważnym czynnikiem wpływającym na projekt doświadczenia jest dawka substancji toksycznej i warunki jej podawania. Możliwe jest zbadanie skuteczności antidotum w warunkach podania ustalonej dawki trucizny lub poprzez określenie charakterystyki zależności dawka-skutek (np. LD 50) u zwierząt nienaruszonych i leczonych antidotum, a następnie porównanie wartości (na przykład obliczenie współczynnika ochrony). Zaletą drugiego podejścia jest to, że uzyskany wynik opiera się na dużej próbie danych i jest jednoznaczny. Wadą tej metody jest konieczność wykorzystania w doświadczeniu dużej liczby zwierząt. Dlatego eksperymenty przeprowadza się z reguły na małych gryzoniach. Natomiast eksperymenty ze stałą dawką przeprowadza się na ograniczonej liczbie wysoce zorganizowanych dużych zwierząt.

Sposób wyznaczania parametrów zależności dawka-skutek nie różni się od opisanego w rozdziale „Toksymetria”. Mogą pojawić się trudności przy interpretacji uzyskanych wyników. Jedna z tych trudności związana jest z nierównym nachyleniem linii prostych toksyczności doświadczalnej we współrzędnych „logarytm dawki – śmiertelność probitowa” zwierząt nienaruszonych i chronionych antidotum (Rysunek 12).

Rysunek 12. Opcje przesunięcia krzywej dawka-skutek substancji toksycznej (A) po podaniu zwierzętom leczonym antidotum (B).

W tym przypadku należy pamiętać, że współczynnik ochrony, definiowany jako stosunek LD 50* / LD 50 (gdzie LD 50* to średnia dawka śmiertelna u zwierząt chronionych antidotum), charakteryzuje skuteczność antidotum już przy jeden punkt (LD 50). Ponieważ badacza interesuje skuteczność leku przy innych skutecznych dawkach substancji toksycznej, współczynnik ochrony może stać się źródłem danych albo zawyżonych, albo zaniżonych, w zależności od kierunku rozbieżności krzywych dawka-skutek i warunków zatrucie (duże lub małe dawki narażenia).

Prostym sposobem obejścia tego problemu jest znalezienie innej charakterystyki skuteczności antidotum w oparciu o stosunek wartości LD 10*/LD 90 (LD 10* to wartość określona u zwierząt chronionych). Jeśli stosunek ten jest większy niż 1, skuteczność antidotum uważa się za zadowalającą (możliwe są również inne podejścia).

Jak już wskazano, współczynnika ochrony zwykle nie określa się w doświadczeniach na dużych zwierzętach. W takich przypadkach stosuje się metodę, w której podaje się jedną ustaloną dawkę substancji toksycznej zarówno zwierzętom nienaruszonym, jak i chronionym przez antidotum. Zwykle przy wyborze dawki uwzględnia się znajomość wartości LD 50 (1, 2, 3 lub więcej LD) oraz oczekiwaną skuteczność antidotum. Główną trudnością eksperymentu jest dobranie takiej dawki substancji toksycznej, przy której w grupie kontrolnej zwierząt zaobserwowano maksymalną możliwą śmiertelność, ale jednocześnie wyraźnie ujawniono ochronne działanie antidotum (o ile takie występuje). Do naukowej weryfikacji uzyskanych wyników opracowano parametryczne i nieparametryczne metody statystycznej analizy danych. Podejście to jest szeroko stosowane w toksykologii, szczególnie na końcowych etapach oceny skuteczności opracowywanego produktu.

Antidotum. Wybór dawki opracowywanego antidotum zwykle odbywa się empirycznie. Na wczesnych etapach badania ocenia się jego skuteczność po podaniu zwierzętom w kilku dawkach. W ramach tych eksperymentów opracowywane są optymalne schematy leczenia, które następnie są dostosowywane na podstawie wyników badań tolerancji leku. Na końcowych etapach ocenia się skuteczność zalecanego schematu (dawki). Sposób podawania antidotum w trakcie badania eksperymentalnego powinien odpowiadać sposobowi stosowania w praktyce klinicznej.

Ważną cechą leków jest stabilność ich postaci dawkowania. Leki nietrwałe w przechowywaniu, mimo swojej czasami dużej skuteczności, nie mogą znaleźć szerokiego zastosowania w praktyce. Z tego powodu wysoce skuteczny reaktywator cholinoesterazy HI-6 nie jest powszechnie stosowany.

Czynnik czasu. Istotnym czynnikiem wpływającym na skuteczność antidotum jest odstęp czasu pomiędzy początkiem jego podania a momentem działania substancji toksycznej (patrz pojęcia „kombinacja”, „kolejność”; rozdział „Koergizm”). Jest to szczególnie ważne w przypadku zatrucia substancjami szybko działającymi, takimi jak cyjanki, związki fosforoorganiczne itp. Dlatego przy badaniu opracowywanego antidotum należy podawać je z uwzględnieniem czynnika czasu. Podczas prób antidotum można przepisać przed podaniem substancji toksycznej, po pewnym czasie od podania substancji toksycznej lub gdy pojawią się pierwsze oznaki zatrucia.

Antidota przepisane przed kontaktem z substancją toksyczną nazywane są profilaktycznymi. Fundusze takie znalazły zastosowanie w medycynie wojskowej. W szczególności opracowano profilaktyczne antidota na FOV (patrz wyżej). Ich wykorzystanie do celów leczniczych jest niedopuszczalne. Antidota stosowane po ekspozycji na substancję toksyczną nazywane są lekami. Zdecydowana większość istniejących antidotów ma charakter leczniczy. Warunki badania skuteczności antytoksyny muszą odpowiadać warunkom, w jakich ma być ona stosowana w warunkach rzeczywistych.

Wskaźnik aktywności. W większości badań skuteczność antidotum ocenia się na podstawie jego wpływu na przeżycie zwierząt doświadczalnych zatrutych substancją toksyczną (patrz wyżej).

Innym kryterium skuteczności jest często oczekiwana długość życia zatrutego zwierzęcia laboratoryjnego. Znaczący wzrost wskaźnika świadczy o skuteczności badanego produktu.

Dopuszczalne jest stosowanie całego arsenału innych technik metodologicznych (metod badań biochemicznych, fizjologicznych, morfologicznych) w celu oceny skuteczności antidotum. Należy wziąć pod uwagę, że w przypadku zatrucia wieloma substancjami nie da się stworzyć odtrutek chroniących przed dawkami śmiertelnymi, natomiast całkiem możliwe jest opracowanie odtrutek, które znacząco ułatwią przebieg uszkodzeń nieśmiertelnych, skrócą czas długość hospitalizacji, zmniejszają prawdopodobieństwo powikłań i niepełnosprawności u osób zatrutych, znacznie zwiększają skuteczność innych leków i metod terapii zatruć W takich przypadkach bezwzględnie konieczne jest stosowanie precyzyjnych metod oceny stanu funkcjonalnego zwierząt doświadczalnych. Wybierając metody biochemiczne i fizjologiczne, należy wziąć pod uwagę mechanizm toksycznego działania trucizny, cechy patogenezy zatrucia, ponieważ w tym przypadku uzyskane wyniki będą szczególnie interesujące. I tak, poziom methemoglobiny w przypadku zatrucia substancjami tworzącymi methemoglobinę, kwasica w przypadku zatrucia metanolem, aktywność cholinesterazy w przypadku zatrucia karbaminianami i FOS, liczba czerwonych krwinek we krwi w przypadku zatrucia środkami hemolitycznymi itp. ., pozwoli wyciągnąć rozsądne wnioski na temat skuteczności antidotów odpowiednich substancji. Często do oceny skuteczności odtrutek stosuje się klasyczne instrumentalne metody badawcze: ciśnienie krwi, EKG, EEG, miografię, prędkość przewodzenia impulsów nerwowych wzdłuż włókna nerwowego, częstość oddechów itp.

Jeżeli substancja toksyczna powoduje określone zmiany morfologiczne w narządach i tkankach, cenne informacje można uzyskać, stosując metody badań makroskopowych i mikroskopowych.

Innym podejściem do oceny opracowywanego produktu mogłoby być badanie zachowania zwierząt laboratoryjnych. Podejście to okazuje się szczególnie cenne w opracowywaniu odtrutek zapobiegających rozwojowi psychodysleptycznego działania substancji toksycznych lub mających na celu zapobieganie niekorzystnym skutkom zatruć związanych z dysfunkcją ośrodkowego układu nerwowego.

Oceniając odtrutki, które wchodzą w interakcję chemiczną z substancjami toksycznymi (na przykład nowe środki kompleksujące) lub wpływają na ich metabolizm (na przykład induktory enzymów mikrosomalnych), toksykokinetyka trucizny może stać się obiektywnymi wskaźnikami ich działania: okres półtrwania, wartość klirensu, objętość dystrybucji, zawartość metabolitów we krwi, moczu. Dane wskazujące na przyspieszenie eliminacji substancji lub zahamowanie powstawania toksycznych metabolitów są dowodem na skuteczność opracowywanych antidotów.

3.2. Tworzenie złożonych receptur antidotum

W niektórych przypadkach opracowywanym antidotom stawiane są szczególnie rygorystyczne wymagania. Zatem antidota na bojowe środki chemiczne muszą charakteryzować się nie tylko wysoką skutecznością, ale także doskonałą tolerancją, ponieważ leki są wydawane żołnierzom i bardzo trudno jest zorganizować jasną kontrolę nad ich prawidłowym stosowaniem. Jednym ze sposobów rozwiązania tego problemu jest stworzenie preparatów antidotum. Do takich preparatów zaliczają się leki będące antagonistami działania substancji toksycznej na różne podtypy docelowych struktur, substancje o różnych mechanizmach antagonizmu, a czasami środki korygujące niekorzystne działanie antagonistów. Dzięki temu możliwe jest znaczne zmniejszenie dawek leków wchodzących w skład preparatu, zwiększając zakres terapeutyczny (tolerancję) antidotum. Zgodnie z tą zasadą opracowywane są antidota na FOV. Zatem preparaty zapobiegawcze obejmują substancje o antagonizmie biochemicznym i fizjologicznym: odwracalne inhibitory cholinoesterazy i leki przeciwcholinergiczne; Do składu antidotum na samopomoc i wzajemną pomoc wprowadza się kilka leków przeciwcholinergicznych, „obejmujących” różne typy receptorów cholinergicznych i reaktywatory cholinoesterazy.

Podczas opracowywania receptur pojawiają się dodatkowe wyzwania. Leki zawarte w preparacie muszą być kompatybilne chemicznie i mieć podobne właściwości toksykokinetyczne (okres półtrwania itp.).

3.3. Wprowadzenie nowych antidotów do praktyki

Przed wprowadzeniem nowych środków do praktyki klinicznej należy je szczegółowo porównać z już istniejącymi. Wskaźnikami porównawczymi są: skuteczność, przenośność, łatwość użycia, trwałość, koszt. Jedynie istotne zalety nowego produktu w stosunku do istniejącego są powodem jego wprowadzenia do produkcji.

Procedura prowadzenia badań tolerancji, organizowania i prowadzenia badań klinicznych nowych antidotów prowadzona jest według ogólnych zasad, zgodnie z którymi oceniane są wszystkie opracowywane leki.

3.4. Horyzont

Do chwili obecnej zbadano właściwości toksykometryczne, toksykokinetyczne i toksykodynamiczne dziesiątek tysięcy ksenobiotyków. Toksykolodzy stale „monitorują” rolę substancji chemicznych jako przyczyny ostrych zatruć wśród populacji. Zgromadzone dane pozwalają na sformułowanie prognozy dotyczącej perspektyw rozwoju nowych antidotów.

1. Antidota może być opracowany tylko dla ograniczonej liczby ksenobiotyków.

Po pierwsze, opracowanie odtrutek terapeutycznych na substancje toksyczne, których mechanizm działania opiera się na zmianie układów biologicznych (na przykład denaturacja makrocząsteczek, zniszczenie błon biologicznych) i tworzeniu silnych wiązań kowalencyjnych z biocząsteczkami (na przykład działanie alkilujące środki na białkach i kwasach nukleinowych) jest mało prawdopodobne. Okres działania antagonistów takich substancji jest niezwykle krótki i ograniczony czasem potrzebnym na interakcję substancji toksycznej z cząsteczkami docelowymi (w minutach).

Po drugie, antidota na mało toksyczne (ale czasami bardzo niebezpieczne) substancje toksyczne rzadko są dość skuteczne. Ustalono, że im mniej toksyczna jest substancja, tym mniej specyficzne jest jej działanie, tym więcej mechanizmów inicjuje rozwój procesu toksycznego. Ponieważ antagonizm substancji nigdy nie jest absolutny (patrz wyżej) i z reguły rozwija się według bardzo specyficznego mechanizmu, antidota na substancje niskotoksyczne w większości przypadków są w stanie „przykryć” tylko jeden z wielu mechanizmów działania truciznę i w związku z tym nie zapewniają odpowiedniej ochrony organizmu. Zdecydowana większość środków chemicznych jest mało toksyczna.

2. Antidota powinien rozwijać się jedynie dla ograniczonej liczby ksenobiotyków i bardzo specyficznych warunków opieki.

Znanych jest ponad 10 milionów związków chemicznych, z których większość teoretycznie może powodować ostre zatrucie. Sama liczba potencjalnych substancji toksycznych pokazuje, jak nierealne jest ustalenie celu opracowania antidotum na którąkolwiek z nich. Rzeczywiście, takie zadanie nie jest poprawne ani z teoretycznego, ani praktycznego punktu widzenia.

Jednocześnie antidotum potrzebne jest zawsze wtedy, gdy trzeba szybko udzielić pomocy dużej liczbie ofiar, a nie jest to możliwe w dobrze wyposażonej, specjalistycznej klinice. Kryteriami identyfikacji substancji, dla których opracowanie odtrutek ma sens we współczesnych warunkach, mogą być:

Potencjalne wykorzystanie substancji toksycznej do celów wojskowych i policyjnych;

Duża skala produkcji i duże prawdopodobieństwo spowodowania masowych ofiar podczas wypadków i katastrof;

Wysoka toksyczność ksenobiotyku połączona z odwracalnością działania na układy docelowe;

Ustalone mechanizmy działania toksycznego, sugerujące możliwość opracowania antidotum;

Dostępność danych na temat istnienia substancji antagonistycznych.

Lista źródeł:

Literatura

1. Bratash V.I. Diagnostyka, obraz kliniczny i leczenie stanów krytycznych w ostrych zatruciach i endotoksykozie. - M.: Medycyna, 1998. - s. 112 -124.

2. Don H. Podejmowanie decyzji na oddziale intensywnej terapii. - M.: Medycyna, 1995. - s. 24-25

3. Ershov A.F. Klinika, diagnostyka, patogeneza i zagadnienia leczenia ostrych zatruć pochodnymi kwasu barbiturowego. (Kliniczne badanie eksperymentalne). Streszczenie autora. dis. ...dr med. Nauki - M., 1984.

4. Zaichik A.Sh., Churilov A.P. Podstawy patochemii. - St. Petersburg, 2000. - 687 s.

5. Komarov B.D., Luzhnikov E.A., Shimashko I.I. Chirurgiczne metody leczenia ostrych zatruć, M.: Medicine, 1981. - s. 21-24

6. Kompendium. Lekarstwa 1999/2000 - Kijów, 1999. - 1200 s.

7. Koposow E.S. // w książce. Tsybulyaka G.N. (red.): Reanimatologia – M. Medycyna. 1976. - ss. 217 - 242.

8. Ludevich R., Klos K. Ostre zatrucie. - M.: Medycyna, 1983. - 560 s.

9. Łużnikow E. A. // w książce. Golikova S.N. (red.): Opieka doraźna w przypadku ostrego zatrucia. - M.: Medycyna, 1977. - s. 72 -81.

10. Luzhnikov E. A. Nowoczesne zasady terapii detoksykacyjnej ostrych zatruć. // Gniazdo. i reanimacja. - 1988. - nr 6. - SS. 4-6.

11. Łużnikow E.A. Toksykologia kliniczna. - M., 1994. - s. 113-118

12. Luzhnikov E.A., Goldfarb Yu.S., Musselius S.G. Terapia detoksykująca. - St. Petersburg, 2000.-192 s.

13. Marino P. L. Intensywna terapia (tłumaczenie z języka angielskiego, uzupełnione), – M., 1998. – 639 s.

14. Michajłow I.B. Podstawy racjonalnej farmakoterapii. - Petersburg, 1999. - 480 s.

15. Negovsky V.A. Podstawy resuscytacji. - Taszkent: Medycyna, 1977. - 590 s.

16. Warunki awaryjne u dzieci // Sidelnikov V.M., Kijów: Zdrowie, 1983. - pp225-241

17. Pal Chiki // w książce. Peter Varzh i wsp. (red.): Teoria i praktyka intensywnej terapii, - Kijów: Zdrowie, 1983. - s. 646 - 650.

18. Reanimatologia // Tsibulnyak G.N., M.: Medycyna, 1976., - s. 217-242

19. Savina A.S. Ostre zatrucie substancjami leczniczymi. - M., 1992. - s. 73-79

20. Smetnev A.S., Petrova L.I. Stany nagłe w poradni chorób wewnętrznych. - M.: Medycyna, 1977. - s. 158-179

21. Podręcznik VIDAL, 1995. - 1168 s.

22. Podręcznik VIDAL, 1998. - 1600 s.

23. Podręcznik dotyczący środków pierwszej pomocy i zapobiegania zatruciom związanym z transportem morskim towarów niebezpiecznych // Lobenko A.A., Vladyka A.S., Borozenko O.V., Novikov A.A., Papenko A.V., Oleshko A.A. - Odessa, 1992. - 82 s.

24. Podręcznik resuscytacji. wyd. Klyavzunika I.V. - Mińsk: Białoruś, 1978. - s. 133-155

25. Susla G.M., Mazur G., Cunnion R.E., Saffredini E.F., Orzhiben F.P., Hoffman V.D., Shelhamer D.G. Farmakoterapia stanów nagłych. - St. Petersburg - M., 1999. - 633 s.

26. Treshchinsky A.I., Zabroda G.S. // w książce. Budnastyan (red.): Podręcznik anestezjologii i resuscytacji. - M. Medycyna, 1982. - s. 310 - 317.

27. Tarakhovsky M.L., Kogan Yu.S., Mizyukova I.G., Svetly S.S., Terekhov I.T. Leczenie ostrego zatrucia. - Kijów: Zdrowie, 1982. - 231 s.

28. Fried M., Grines S. Kardiologia w tabelach i diagramach. - M., 1996. - 736 s.

29. Chepkiy L.P., Zhalko-Titarenko V.F. Anestezjologia i resuscytacja. - Szkoła K. Wiszcza, 1984 r. - ss. 327 -338.

30. Tsybulnyak G.N. Resuscytacja na etapie przedszpitalnym, - L.: „Medycyna”, 1980. - 232 s.

Źródła internetowe

1. http://ais.khstu.ru/Referats/
2. http://referat.comintern.ru/
3. http:/ /www.medline.ru/
4. http://www. Medmedia. ru/
5. http://www.referat.ru/
6. http://www.referatov.net/index.html
7. http://www.students.ru/referats/

Antidota lub antidota Są to leki, które wprowadzone do organizmu w stanie zatrucia są w stanie zneutralizować (inaktywować) truciznę krążącą w krwioobiegu lub nawet związaną z jakimś substratem biologicznym lub wyeliminować toksyczne działanie trucizny, a także przyspieszając jego eliminację z organizmu. Antidota obejmują również te, które mogą zapobiec przedostawaniu się trucizny do organizmu.

W oparciu o mechanizm działania terapeutycznego istniejące antidota można podzielić na następujące główne grupy.

1. Fizykochemiczne- działanie opiera się na procesach fizykochemicznych (adsorpcja, rozpuszczanie) zachodzących w przewodzie pokarmowym. Należą do nich adsorbenty, które są jeśli nie uniwersalne, to wielowartościowe. Najpopularniejszym antidotum tego typu jest węgiel aktywny, który dzięki dużej powierzchni jest w stanie zaadsorbować truciznę dostającą się do żołądka. Jego działanie jest jednak ograniczone przez to, że jest w stanie „pojąć” truciznę dopiero przed jej resorpcją. Dlatego takie antidota można stosować wyłącznie doustnie.

2. Chemiczny- działanie opiera się na specyficznej interakcji chemicznej z trucizną, w wyniku czego ta ostatnia ulega inaktywacji. W tym przypadku antidotum poprzez wiązanie, wytrącanie, wypieranie i reakcje konkurencyjne lub inne przekształca truciznę w nieszkodliwą substancję wydalaną z organizmu z moczem lub kałem.

3. Fizjologiczne lub funkcjonalne- działanie ma na celu wyeliminowanie toksycznego działania trucizny. W przeciwieństwie do poprzednich, takie antidota nie reagują bezpośrednio z trucizną i nie zmieniają jej stanu fizykochemicznego, ale oddziałują z substratem biologicznym, na który trucizna wpływa negatywnie. Działanie odtrutek fizjologicznych opiera się na zasadzie antagonizmu funkcjonalnego.

Podział antidotów na te grupy jest dowolny, gdyż wiele z nich może być lekami typu mieszanego, których działanie jest bardziej złożone niż każda z podanych grup z osobna. Antidotum może być także mieszaniną kilku środków terapeutycznych, podawanych w określonej kolejności lub jednocześnie. Jednocześnie, zapewniając działanie terapeutyczne w różnych kierunkach, poszczególne składniki uzupełniają się lub wzmacniają działanie, sumując lub wzmacniając działanie antidotum. Najskuteczniejsze antidota to te, które są w stanie dezaktywować truciznę w miejscach jej zastosowania.

Ważną okolicznością zapewniającą wysoką aktywność antidotum jest czas jego podania po zatruciu. Im wcześniej zostanie zastosowane antidotum, tym skuteczniejsze będzie jego pozytywne działanie.

Obecnie w praktyce medycznej zwalczania różnych zatruć istnieje nadal niewielka liczba środków leczniczych o działaniu antidotum. Do leczenia zatruć różnymi związkami arsenu - organicznymi i nieorganicznymi, 3-, 5-wartościowymi (bezwodnik arsenu, arseniany i arseniany sodu i wapnia, ziele paryskie, osarsol, nowarsenol), a także metale ciężkie, w tym radioaktywne ( rtęć, miedź, polon, kadm itp.), związki merkapto szeroko sprawdziły się, na przykład jako lek domowy unitiol(A.I. Cherkes, V.E. Petrunkin i in., 1950).

Strukturalnie jest to ditiol, czyli związek zawierający dwie grupy sulfhydrylowe i należy do chemicznego typu antidotów.

Unitiol ma szeroki zakres efektów terapeutycznych; można go podawać pozajelitowo, przez usta. Lek jest stabilny, gdy jest przechowywany zarówno w stanie krystalicznym, jak i w postaci roztworów. Stworzenie tego antidotum było możliwe dzięki odkryciu mechanizmu toksycznego działania związków zawierających arsen. Toksyczne działanie tego ostatniego wynika z działania blokującego na grupy merkapto tioprotein układów enzymatycznych, które odgrywają istotną rolę. W tym przypadku grupy sulfhydrylowe enzymów, łatwo oddziałujące z truciznami tiolowymi, tworzą silny toksyczny kompleks (białko - trucizna), w wyniku czego tio-białka tracą zdolność reaktywną.

Unitiol Dostając się do organizmu zatrutego substancjami zawierającymi arsen i metal, ze względu na wysoką reaktywność grup sulfhydrylowych, łatwo reaguje z arsenem lub metalem, zapobiegając w ten sposób wiązaniu się trucizn z grupami merkapto białek enzymatycznych. W tym przypadku ditiole z arsenem lub metalem tworzą mało toksyczne, rozpuszczalne w wodzie złożone związki - cykliczne tioarsenity lub merkaptydy metali, które następnie są wydalane z moczem z organizmu. Tioarsenity są silniejsze niż te powstałe podczas oddziaływania trucizn. z grupami 5H enzymów i mają gorszą toksyczność od tych ostatnich. Dlatego też podczas leczenia unitiolem w moczu ofiar wykrywa się więcej arsenu lub metalu niż u nieleczonych pacjentów. Te antidota są stosowane jako aktywny środek eliminujący trucizny, co jest ważne zarówno w przypadku zatruć ostrych, jak i przewlekłych.

Należy zauważyć, że unitiol reaguje nie tylko z wolnym arsenem i związkami zawierającymi metal, ale także z trucizną, która przereagowała już z tioenzymami. Dlatego antidotum jest w stanie nie tylko chronić enzymy przed blokującym działaniem trucizn, ale także reaktywować grupy merkapto w układach enzymatycznych już zahamowanych przez truciznę. Leki tiolowe mają zarówno działanie zapobiegawcze, jak i wyraźne działanie terapeutyczne.

Lek ma takie samo działanie jak unitiol i jest zalecany przy zatruciach truciznami tiolowymi, zwłaszcza ołowiem i rtęcią. Succimer usuwa je z organizmu bardziej równomiernie i wpływa na usuwanie mikroelementów z organizmu w mniejszym stopniu niż unitiol (O. G. Arkhipova i in., 1975).

Oksatiol(L.A. Ilyin, 1976), będący analogiem unitiolu, okazał się skuteczniejszym eliminatorem radioaktywnego polonu. Oksatiol zmniejsza stopień wewnętrznego napromieniowania organizmu przez ten emiter.

Znany z monothioyi penicylamina, który ma właściwości kompleksujące i dlatego jest zalecany za zatrucie rtęcią i ołowiem(z saturnizmem) i ich sole (S.I. Ashbel i in., 1974).

Właściwości kompleksujące penicylaminy zależą nie tylko od obecności aktywnej grupy sulfhydrylowej, ale są również związane ze stereochemiczną strukturą jej cząsteczki, a także obecnością atomu azotu i grupy karboksylowej, które zapewniają możliwość tworzenia koordynacji obligacje. Dzięki temu penicylamina tworzy trwałe kompleksy z ołowiem, czego nie można powiedzieć o unitiolu.

Ten ostatni, będąc silnym antidotum na szereg trucizn tiolowych, okazał się nieskuteczny wobec wodoru arsenowego. Wynika to z faktu, że mechanizm toksycznego działania tego arsenu różni się od mechanizmu innych substancji zawierających arsen.

Wspólne wysiłki chemików i toksykologów zaowocowały stworzeniem antidotum mekaptida, który okazał się skuteczny w walce z zatruciem wodorem arsenem.

Właściwości lipodotropowe, a także wysoka aktywność kapilarna przyczyniają się do przenikania antidotum do erytrocytów. Lek łatwo ulegający utlenieniu tworzy związki zawierające grupy dwusiarczkowe, które utleniają wodór arsenu i jego metabolity - hydraty arsenu. Zredukowany wówczas ditiol i produkty utleniania wodoru arsenowego tworzą niskotoksyczne cykliczne tioarseniny, które są wydalane z organizmu z moczem.

Unitiol, będący rozpuszczalnym w wodzie ditiolem i posiadającym właściwości redukujące, nie może utleniać wodoru arsenu. Dlatego też stosowany ostatnio we wczesnych stadiach zatrucia, nawet pogarsza przebieg i skutki zatrucia. W późniejszym terminie (5-7 dni po zatruciu), gdy proces utleniania arsenu zostanie już w zasadzie zakończony i utworzą się substancje zawierające arsen, można polecić unitiol jako eliminator przyspieszający usuwanie arsenu z organizmu.

Za zatrucie wieloma metalami Wraz z lekami tiolowymi (unithiol, succimer), kompleksami ( środki chelatujące) – grupa związków zdolnych do tworzenia stabilnych, niskodysocjacyjnych kompleksów z wieloma metalami ciężkimi, które stosunkowo szybko są eliminowane z organizmu. Spośród nich najczęstsze tetacyna-wapń(sól wapniowo-disodowa kwasu etylenodiaminotetraoctowego, EDTA), pentacyna itp.

Tetacyna-wapń 20 ml 10% roztworu (w izotonicznym roztworze chlorku sodu lub 5% roztworze glukozy) podaje się dożylnie lub doustnie w tabletkach 0,5 g. Pojedyncza dawka to 2 g, dzienna dawka to 4 g.

Kompleksony są coraz częściej stosowane w praktyce medycznej jako eliminatory z organizmu wielu toksycznych metali, pierwiastków alkalicznych i ziem rzadkich, a także izotopów radioaktywnych.

W przypadku zatrucia żelazem(siarczan żelaza, glukonian i mleczan), najskuteczniejsza jest deferoksamina (desferol), pochodna kwasu hydroksamowego. Ten czynnik kompleksujący jest w stanie usunąć żelazo z organizmu wraz z moczem, nie wpływając na zawartość innych metali i pierwiastków śladowych. W związku z tym antidota tiolowe nie są jedynymi aktywnymi środkami detoksykującymi przeciwko związkom zawierającym arsen i niektórym metalom ciężkim.

Biorąc pod uwagę, że neutralizacja wielu pochodnych halowęglowodorów w organizmie następuje głównie poprzez ich sprzęganie z grupami merkapto biosubstratów (glutation, cysteina), monotiole takie jak cysteina i acetylocysteina.

Cysteina jest skutecznym specyficznym sposobem leczenia zatrucia alifatycznymi monohalowęglowodorami; bromek metylu, chlorek metalu, chlorek etylu, jodek metylu, epichlorohydryna i inne leki (I. G. Mizyukova, G. N. Bakhishev, 1975).

Należy pamiętać, że cysteina przyjmowana doustnie ma pozytywny wpływ. Umożliwia to zastosowanie go jako środka profilaktycznego, co ma ogromne znaczenie praktyczne przy prowadzeniu prac fumigacyjnych z substancjami toksycznymi, takimi jak bromek metylu, chlorek metyloallilu itp.

Mechanizm terapeutycznego działania cysteiny w przypadku zatrucia monohaloalkilem rozważa się głównie w wyniku konkurencyjnego działania grup sulfhydrylowych leku i białek, a także aminokwasów organizmu w stosunku do haloalkilu jako wysoce reaktywny środek alkilujący. W efekcie powstają niskotoksyczne związki w postaci prekursorów kwasów merkapturowych (5-metylocysteina i 5-metyloglutation), które wydalane są z organizmu wraz z moczem.

Cysteina ma działanie antidotum na zatrucia wieloma alifatycznymi monohalowęglowodorami. Wraz ze wzrostem liczby atomów halogenu w cząsteczce substancji (na przykład dichloroetan, dibromoetan, czterochlorek węgla) działanie cysteiny zmniejsza się lub zanika.

Acetylocysteina- wysoce skuteczny środek leczniczy nie tylko w przypadku zatruć monohalogenkowymi pochodnymi węglowodorów alifatycznych, ale także pochodnymi dihalogenkowymi. W ten sposób po raz pierwszy wykazano zdolność detoksykacyjną acetylocysteiny w przypadku zatrucia dichloro- i dibromoetanem (I. G. Mizyukova, M. G. Kokarovtseva, 1978). W tym przypadku neutralizowane są głównie toksyczne metabolity dichloroetanu (chloroetanol, aldehyd monochlorooctowy, kwas monochlorooctowy), które powstają w organizmie.

Efekt terapeutyczny acetylocysteiny odbywa się na dwa sposoby: chemiczne sprzęganie substancji toksycznej lub jej metabolitów z cysteiną (powstającą w organizmie z acetylocysteiny), a także zwiększenie objętości sprzęgania enzymatycznego ze zmniejszoną wątrobą glutation.

Acetylocysteina jest stabilniejsza od cysteiny, która występuje zarówno w stanie krystalicznym, jak i w postaci roztworów.

Przykładem kompleksowej terapii antidotum są specyficzne środki stosowane w zatruciach kwasem cyjanowodorowym i związkami cyjanku.

Terapia antidotum na zatrucie cyjankami polega na sekwencyjnym stosowaniu związków tworzących methemoglobinę i związków zawierających siarkę, a także węglowodanów.

Leki tworzące methemoglobinę(azotyn amylu, azotyn propylu, azotyn sodu itp.) przekształcają hemoglobiny w methemoglobinę poprzez utlenianie żelaza żelazawego do żelaza żelazowego. Jon cyjanowy z kolei szybko i silnie reaguje z żelazem żelazowym methemoglobiny i tworzy cyjanmethemoglobinę, zapobiegając oddziaływaniu trucizny z oksydazą cntochromową, czyli zapobiegając blokowaniu enzymu.

Powstała cyjanmethemoglobina jest związkiem niestabilnym, a eliminacja grupy cyjanowej może ponownie mieć działanie toksyczne. Ale ten proces już postępuje powoli. Dlatego obok substancji tworzących methemoglobinę konieczne jest stosowanie środków mogących reagować z cyjanionem. Należą do nich substancje zawierające siarkę (tiosiarczan sodu) i węglowodany (chromosmon lub glukoza).

Antidota stosuje się jako antidota, szczególnie w przypadkach, gdy pod wpływem określonego środka chemicznego w warunkach panujących w organizmie utlenianie trucizny powoduje powstawanie produktów bardziej toksycznych niż substancja pierwotna. Stabilizujące działanie przeciwutleniaczy polega na tym, że wchodzą one w konkurencyjną relację z utleniaczem lub razem z nim o enzymy biorące udział w procesach utleniania.

W pierwszym wariancie przeciwutleniacz zapobiega utlenianiu trucizny i tym samym zmniejsza ilość krążących w organizmie toksycznych produktów jej przemian.

Na przykład alkohol etylowy zapobiega utlenianiu metanolu, a tym samym hamuje powstawanie formaldehydu i kwasu mrówkowego, które powodują toksyczne działanie alkoholu metylowego.

W drugim wariancie przeciwutleniacze, rozrywając łańcuch oksydacyjny, mogą hamować powstawanie wolnych rodników lub kierować konwersję nadtlenków w stronę tworzenia stabilnych produktów.

Niektóre witaminy i aminokwasy mogą być stosowane jako przeciwutleniacze. I tak, w eksperymencie na zwierzętach, pozytywne wyniki uzyskano przy stosowaniu octanu tokoferolu w warunkach zatrucia pestycydami chloroorganicznymi, takimi jak heptachlor i izomer gamma heksachloranu, a także cystyną, cystaminą i metioniną w zatruciu benzenem.

Oprócz antidotów mających na celu zneutralizowanie lub związanie trucizny, w praktyce medycznej szeroko stosowane są leki, których celem jest zapobieganie lub eliminowanie szkodliwych przejawów działania trucizn - są to antidota fizjologiczne lub funkcjonalne.

Po raz pierwszy zastosowano go jako fizjologiczne antidotum. siarczan atropiny na zatrucie muchomorem. Stwierdzono, że lek eliminuje działanie różnych substancji cholinomimetycznych (acetylocholina, karbacholina, chlorowodorek pilokarpiny, arekolina, muskaryna itp.) i substancji antycholinesterazy (salicylan fizostygminy, proseryna, bromowodorek galantaminy, związki fosforoorganiczne). Inne leki antycholinergiczne (bromowodorek skopolaminy, wodorowinian platyfiliny, aprofen, diprofen, tropacyna itp.) mają takie samo działanie, ale w mniejszym stopniu niż siarczan atropiny.

Badanie mechanizmu antagonizmu substancji cholinomimetycznych i antycholinergicznych wykazało, że te ostatnie wykazują większe powinowactwo do receptorów cholinergicznych w porównaniu z substancjami cholinomimetycznymi. Tym samym siarczan atropiny może usunąć działanie nawet kilku śmiertelnych dawek substancji cholinomimetycznych i antycholinesterazy, które jednak nie eliminują wszystkich objawów zatrucia siarczanem atropiny.

Wiadomo, że organiczne związki fosforu, które są stosowane w wielu sektorach gospodarki narodowej, w tym w rolnictwie, jako pestycydy (tiofos, metafos, chlorofos, metylomerkaptofos, karbofos, metylonitrofos itp.), są silnymi inhibitorami cholinesterazy.

W wyniku fosforylacji cholinoesteraza zostaje inaktywowana i utracona zostaje zdolność hydrolizy acetylocholiny. W efekcie dochodzi do nadmiernego gromadzenia się acetylocholiny w miejscach jej powstawania, co powoduje toksyczne działanie związków fosforoorganicznych (OPC), objawiające się pobudzeniem układu nerwowego, stanem spastycznym mięśni gładkich i drgawkami. mięśni poprzecznie prążkowanych.

W mechanizmie toksycznego działania FOS hamowanie cholinoesterazy odgrywa ważną, a czasem decydującą rolę, ale proces ten nie jest jedyny. Wraz z nim istnieje bezpośredni wpływ trucizny na wiele ważnych układów i narządów.

Stosowanie leków antycholinergicznych stało się podstawą terapii antidotum na zatrucia substancjami fosforoorganicznymi. Spośród nich najczęściej stosowany jest siarczan atropiny, który blokuje układy M-cholinoreaktywne w organizmie i stają się one niewrażliwe na acetylocholinę. Będąc antagonistą acetylocholiny, lek wchodzi z nią w konkurencyjny związek o posiadanie tego samego receptora i usuwa działanie muskarynowe FOS (w szczególności skurcz oskrzeli, zmniejsza wydzielanie gruczołów i wydzielanie śliny).

Siarczan atropiny jest skuteczniejszy, gdy jest podawany w celach profilaktycznych. W leczeniu należy go stosować w dużych dawkach i wielokrotnie, ponieważ działanie leku zanika szybciej niż działanie FOS. W warunkach zatrucia FOS tolerancja siarczanu katropiny gwałtownie wzrasta, dlatego można go podawać w dużych ilościach (20 mg i więcej dziennie).

Zatruciu FOS towarzyszy także szereg zjawisk nikotynopodobnych. Ze względu na to, że siarczan atropiny ma wyraźniejsze właściwości eliminujące działanie muskarynowe, w późniejszym czasie zaproponowano inne leki przeciwcholinergiczne (tropacyna, aprofen, przeciwskurczowe), które mogą zmniejszać działanie podobne do nikotyny. Aby wzmocnić działanie antidotum siarczanu atropiny jako obwodowego leku przeciwcholinergicznego, zaleca się stosowanie ośrodkowych leków przeciwcholinergicznych (amizil itp.). Ta kombinacja leków przeciwcholinergicznych znalazła praktyczne zastosowanie w leczeniu zatruć insektycydami fosforoorganicznymi.

Kiedy FOS wchodzi w interakcję z cholinoesterazami, grupa hydroksylowa seryny w centrum esterazy enzymu ulega fosforylacji w ten sam mechanizm, dzięki któremu jego acetylacja zachodzi podczas interakcji z acetylocholiną. Różnica polega na tym, że defosforylacja jest znacznie wolniejsza niż deacetylacja. Sugerowało to możliwość przyspieszenia defosforylacji hamowanej cholinoesterazy za pomocą środków nukleofilowych.

Proces reaktywacji cholinesterazy, hamowany przez związki fosforoorganiczne, zachodzi pod wpływem pochodnych kwasu hydroksamowego. Dane te umożliwiły zastosowanie reaktywatorów zdolnych do przywracania aktywności cholinoesterazy hamowanej przez truciznę jako swoistego leczenia zatrucia OP.

Reaktywatory wypierają FOS ze związków z cholinesterazą i tym samym przywracają jej aktywność. W wyniku tego działania następuje aktywacja cholinoesterazy, wznowienie enzymatycznej hydrolizy acetylocholiny, a co za tym idzie normalizacja procesu chemicznego przekazywania impulsów nerwowych.

Obecnie otrzymano bardziej aktywne reaktywatory niż kwasy hydroksamowe – TMB-4, który w Związku Radzieckim nazywano dipiroksymem (izonitrozyna), a także sole 2-PAM (prali-doksym), MINA (monoizonitrozoaceton) i toksagoninę (obidoksym). . Leki potrafią nie tylko reaktywować hamowaną esterazę cholinową, ale także bezpośrednio reagować z FOS, tworząc w ten sposób nietoksyczne produkty hydrolizy. Niestety, powszechne stosowanie reaktywatorów cholinoesterazy w praktyce medycznej jest w dużej mierze utrudniane przez ich wysoką toksyczność.

Dalsze badania umożliwiły otrzymanie mniej toksycznych i skuteczniejszych reaktywatorów – dietiksymu, który strukturą jest zbliżony do acetylocysteiny (V. E. Krivenchuk, V. E. Petrunkin, 1973; Yu. S. Kagan i in., 1975; N. V. Kokshareva , ^1975), a także dialkob – złożony związek kobaltu (V.N. Evreev i in., 1968).

Stąd, antidotum na zatrucie FOS prowadzone w dwóch kierunkach - stosowanie leków antycholinergicznych i stosowanie reaktywatorów cholinoesterazy. Najskuteczniejsze jest łączenie cholikolityków z reaktywatorami.

Do innych przykład antagonizmu fizjologicznego, wykorzystywane w celach terapeutycznych, może również służyć jako konkurencyjne związek pomiędzy tlenkiem węgla i tlenem. Tlenek węgla ma znacznie większe powinowactwo do hemoglobiny w porównaniu do tlenu. Dlatego też, gdy w powietrzu występuje niższe stężenie tlenku węgla w porównaniu do tlenu we krwi, następuje stopniowe gromadzenie się karboksyhemoglobiny i zmniejsza się zawartość oksyhemoglobiny.

Aby tlen mógł być skutecznie wykorzystany w warunkach zatrucia tlenkiem węgla, jego stężenie w powietrzu musi być tysiące razy wyższe od stężenia trującego gazu. Tlen w wysokich stężeniach może wyprzeć CO z utworzonej karboksyhemoglobiny Hbco. Za specyficzną terapię uważa się zastosowanie tlenu w zatruciu tlenkiem węgla.

Bemegrid, chlorowodorek nalorfiny i siarczan protaminy działają na zasadzie funkcjonalnego antagonizmu.

Bemegrid jest antagonistą barbituranów, dlatego stosuje się go w leczeniu ostrych zatruć tymi substancjami oraz lekami nasennymi. Chlorowodorek nalorfiny stosuje się jako antidotum w stanach ostrego zatrucia lekami przeciwbólowymi (chlorowodorek morfiny, promedol itp.).

Siarczan protaminy- antagonista heparyny, stosowany jako antidotum w przypadku zatrucia tym lekiem przeciwzakrzepowym.

Leczenie różnorodnych zatruć chemicznych nie może ograniczać się do stosowania wyłącznie konkretnych odtrutek, chociaż w wielu przypadkach odgrywają one decydującą rolę.

Tylko kompleksowa terapia z wykorzystaniem metod wzmagających naturalną i sztuczną detoksykację organizmu, istniejące antidota oraz środki patogenetyczne i objawowe, mające na celu ochronę tych narządów i funkcji organizmu, które są selektywnie dotknięte substancją toksyczną, przyczyni się do najszybszego powrotu do zdrowia. ofiara.

Leczenie ostrego zatrucia, 1982

Pytania do nauki:

1. Pojęcie antidotum. Klasyfikacja.

2. Wymagania dotyczące odtrutek terapeutycznych i profilaktycznych. Wymagania dotyczące antidotów pierwszej pomocy.

3. Cechy zapobiegania i leczenia ostrego zatrucia.

4. Radioprotektory i wczesne leczenie ARS.

5. Radioprotektory (środki radioprotekcyjne).

6. Standardowe radioprotektory i środki wczesnego leczenia.

7. Opracowywanie obiecujących radioprotektorów.

9. Środki zapobiegania i zatrzymywania promieniowania pierwotnego.

Stosując antidota, należy z jednej strony zapobiegać działaniu trucizn na organizm za pomocą specjalnych środków chemicznych, a z drugiej strony normalizować lub przynajmniej spowalniać niekorzystne zmiany funkcjonalne, które rozwijają się w różnych narządów i układów.

Nadal nie ma jednej, ogólnie przyjętej definicji „antidotum”. Najbardziej akceptowalne są: antidota (antidota) to środki medyczne, które mogą zneutralizować truciznę w organizmie poprzez fizyczne lub chemiczne oddziaływanie z nią lub wywołać artagonizm z trucizną działając na enzymy i receptory.

Aby ocenić działanie antidotum, stosuje się wiele kryteriów: dawkę pojedynczą i dzienną, czas działania, właściwości farmakologiczne, teratogenne, mutagenne itp. efekty. Jak wszystkie leki, antidota charakteryzują się tymi cechami. Jednakże, biorąc pod uwagę specyfikę ich stosowania, zwykle stosuje się inne cechy, w szczególności skuteczność terapeutyczną (zapobiegawczą), czas działania antidotum, czas jego działania ochronnego i współczynnik ochrony.

Istnieje kilka klasyfikacji środków odtrutek. Klasyfikacja antidotów zaproponowana przez S.N. Golikova w 1972 roku jest tą, która najbardziej odpowiada współczesnym wymaganiom.

3. 1. Klasyfikacja antidotów:

- lokalne antidota, neutralizowanie trucizny podczas wchłaniania przez tkanki organizmu poprzez fizyczne lub chemiczne procesy interakcji z nią;

- antidota o ogólnym działaniu resorpcyjnym, którego zastosowanie opiera się na reakcjach antagonizmu chemicznego pomiędzy odtrutkami a substancją toksyczną lub jej metabolitami krążącymi we krwi, limfie, zlokalizowanymi (odłożonymi) w tkankach organizmu;

- konkurencyjne antidota, wypieranie i wiązanie trucizny w nieszkodliwe związki, w wyniku wyraźniejszego powinowactwa chemicznego antidotum z enzymem, receptorami i elementami strukturalnymi komórek;

- antidota, fizjologiczni antagoniści OM, których działanie jest przeciwne do działania trucizny na ten lub inny układ fizjologiczny organizmu, umożliwia wyeliminowanie zaburzeń spowodowanych trucizną i normalizację stanu funkcjonalnego;

- antidota immunologiczne, przewidujący stosowanie określonych szczepionek i surowic w przypadku zatruć.

Podstawowe kryteria oceny działania odtrutek.

1. Skuteczność terapeutyczną (zapobiegawczą) określa się jako liczbę śmiertelnych dawek trucizny, których objawom zatrucia można zapobiec (w przypadku odtrutek profilaktycznych) lub wyeliminować (antidotum pielęgnacyjne) w optymalnych warunkach stosowania leku (preparatu) lub zgodnie z przyjętymi przepisami.

2. Czas działania antidotum (dotyczy wyłącznie antidotów przeznaczonych do użytku medycznego).

3. Czas, w którym działanie terapeutyczne leku objawia się u osób zatrutych (w zależności od ciężkości zatrucia).

3. Czas ochronnego działania antidotum. Decyduje o tym czas od momentu zastosowania antidotum do zatrucia, w którym zapobiega się klinicznym objawom zatrucia.

Temat zajęć: Medyczne środki zapobiegania i pomocy w przypadku obrażeń popromiennych

Cele Lekcji:

1. Podaj pojęcie o antidotum, radioprotektorach i ich mechanizmie działania.

2. Zapoznanie z zasadami postępowania doraźnego w przypadku ostrego zatrucia, obrażeń popromiennych u źródła i na etapach ewakuacji medycznej.

3. Przedstaw osiągnięcia medycyny domowej w badaniach i rozwoju nowych odtrutek i radioprotektorów.

Pytania do lekcji praktycznej:

6. Środki zapobiegania ogólnej pierwotnej reakcji na promieniowanie, wczesnej przejściowej

7. Podstawowe zasady pierwszej pomocy, przedmedycznej i pierwszej pomocy w przypadku ostrych zatruć i urazów popromiennych.

Pytania do robienia notatek w zeszycie ćwiczeń

1. Antidota, mechanizmy działania antidotum.

2. Charakterystyka współczesnych antidotów.

3. Ogólne zasady postępowania doraźnego w przypadku ostrego zatrucia.

Procedura stosowania antidotów.

4. Radioprotektory. Wskaźniki skuteczności ochronnej radioprotektorów.

5. Mechanizmy działania radioprotekcyjnego. Krótki opis i procedura składania wniosków

nia. Środki do długotrwałego utrzymania zwiększonej radioodporności organizmu.

7. Środki zapobiegania ogólnej pierwotnej reakcji na promieniowanie, wczesnej przejściowej

całkowita niezdolność. Przedszpitalne leczenie ARS.

Antidota, mechanizmy działania antidotum

Antidotum (z greckiego. Antidotum- przeciw) to substancje lecznicze stosowane w leczeniu zatruć i pomagające zneutralizować truciznę lub zapobiec i wyeliminować wywołane przez nią działanie toksyczne.

Bardziej rozszerzoną definicję podają eksperci z Międzynarodowego Programu Bezpieczeństwa Chemicznego WHO (1996). Uważają, że antidotum to lek, który może wyeliminować lub osłabić specyficzne działanie ksenobiotyków poprzez ich unieruchomienie (czynniki chelatujące), ograniczenie przenikania trucizny do receptorów efektorowych poprzez zmniejszenie jej stężenia (adsorbenty) lub przeciwdziałanie na poziomie receptora ( antagoniści fizjologiczni i farmakolodzy).

Antidota ze względu na działanie dzielą się na niespecyficzne i specyficzne. Niespecyficzne antidota to związki, które neutralizują wiele ksenobiotyków poprzez działanie fizyczne lub fizykochemiczne. Specyficzne antidota działają na określone cele, neutralizując w ten sposób truciznę lub eliminując jej skutki.

Istnieją specyficzne antidota dla niewielkiej liczby wysoce toksycznych substancji chemicznych i różnią się one mechanizmami działania. Warto zaznaczyć, że ich nominacja nie jest przedsięwzięciem bezpiecznym. Niektóre antidota powodują poważne działania niepożądane, dlatego należy rozważyć ryzyko ich stosowania w stosunku do prawdopodobnych korzyści z ich stosowania. Okres półtrwania wielu z nich jest krótszy niż trucizny (opiaty i nalokson), dlatego po początkowej poprawie stanu pacjenta może on ponownie się pogorszyć. Wynika z tego jasno, że nawet po zastosowaniu odtrutek konieczne jest dalsze uważne monitorowanie pacjentów. Te antidota są bardziej skuteczne, gdy są stosowane w początkowej fazie toksykogennej zatrucia niż w późniejszym okresie. Niektóre z nich wykazują jednak doskonałe działanie w somatogennym stadium zatrucia (surowica antytoksyczna „anticobra”).

W toksykologii, podobnie jak w innych dziedzinach medycyny praktycznej, do pomocy stosuje się środki etiotropowe, patogenetyczne i objawowe. Powodem podawania leków etiotropowych jest znajomość bezpośredniej przyczyny zatrucia oraz toksykokinetyki trucizny. Substancje objawowe i patogenetyczne są przepisywane na podstawie objawów zatrucia.

Działanie bezpośrednie - istnieje bezpośrednie oddziaływanie chemiczne lub fizykochemiczne pomiędzy trucizną a antidotum.

Głównymi opcjami są preparaty sorbentowe i odczynniki chemiczne.

Preparaty sorbentowe – efekt ochronny odbywa się dzięki niespecyficznemu utrwaleniu ( sorpcja) cząsteczki na sorbencie. Efektem jest zmniejszenie stężenia trucizny oddziałującej ze strukturami biologicznymi, co prowadzi do osłabienia działania toksycznego.

Sorpcja zachodzi w wyniku nieswoistych oddziaływań międzycząsteczkowych - wodoru i wiązań van der Waalsa (nie kowalencyjnych!).

Sorpcja Możliwe jest przeprowadzenie ze skóry, błon śluzowych, z przewodu pokarmowego (enterosorpcja), z krwi (hemosorpcja, plazmasorpcja). Jeśli trucizna przeniknęła już do tkanki, użycie sorbentów nie jest skuteczne.

Przykładowe sorbenty: węgiel aktywny, kaolin (biała glinka), tlenek cynku, żywice jonowymienne.

1 gram węgla aktywnego wiąże kilkaset miligramów strychniny.

Antidota chemiczne - w wyniku reakcji trucizny z antidotum powstaje nietoksyczny lub mało toksyczny związek (dzięki silnym kowalencyjnym wiązaniom jonowym lub donor-akceptor). Mogą działać wszędzie – zanim trucizna przedostanie się do krwi, podczas krążenia trucizny we krwi i po utrwaleniu się w tkankach.

Przykłady antidotów chemicznych:

a) do neutralizacji kwasów, które dostały się do organizmu, stosuje się sole i tlenki, które w roztworach wodnych dają reakcję alkaliczną - K2CO3, NaHCO3, MgO ;

b) w przypadku zatrucia rozpuszczalnymi solami srebra (np. AgNO3 ) są używane NaCl , który tworzy nierozpuszczalny w solach srebra AgCl ;

c) w przypadku zatrucia truciznami zawierającymi arsen zastosować MgO , siarczan żelazawy, który wiąże go chemicznie;

d) w przypadku zatrucia nadmanganianem potasu KMnO4 , który jest silnym utleniaczem, należy zastosować środek redukujący – nadtlenek wodoru H2O2 ;

e) w przypadku zatrucia zasadami stosuje się słabe kwasy organiczne (cytrynowy, octowy);

f) w przypadku zatrucia solami kwasu fluorowodorowego (fluorkami) zastosować siarczan wapnia CaSO4 reakcja daje słabo rozpuszczalną substancję CaF2 ;

g) w przypadku zatrucia cyjankami (solami kwasu cyjanowodorowego HCN ) stosuje się glukozę i tiosiarczan sodu, które wiążą HCN . Poniżej reakcja z glukozą.

Zatrucie truciznami tiolowymi (związkami rtęci, arsenu, kadmu, antymonu i innych metali ciężkich) jest bardzo niebezpieczne. Takie trucizny nazywane są tiolami ze względu na ich mechanizm działania - wiązanie się z grupami tiolowymi (-SH) białek:

Wiązanie metalu z grupami tiolowymi białek prowadzi do zniszczenia struktury białka, co powoduje ustanie jego funkcji. Rezultatem jest zaburzenie funkcjonowania wszystkich układów enzymatycznych organizmu.

Aby zneutralizować trucizny tiolowe, stosuje się antidota ditiolowe (dawcy grupy SH). Mechanizm ich działania przedstawiono na schemacie.

Powstały kompleks trucizna-antidotum jest usuwany z organizmu, nie wyrządzając mu szkody.

Inną klasą antidotów o działaniu bezpośrednim jest antidotum – kompleksony (środki kompleksujące).

Tworzą silne, złożone związki z toksycznymi kationami Hg , Co, Cd, Pb . Takie złożone związki są wydalane z organizmu, nie wyrządzając mu szkody. Wśród kompleksonów najpowszechniejszymi solami są etylenodiamino-

kwas tetraoctowy (EDTA), głównie etylenodiaminotetraoctan sodu.