Krzepnięcie krwi. Jony wapnia są niezbędne do przeprowadzenia wszystkich faz procesu krzepnięcia krwi.

• Wstęp

  Współczesne pomysły na system regulacji stanu skupienia krwi pozwalają nam zidentyfikować główne mechanizmy jej działania:

  • Mechanizmy hemostazy (jest ich kilka) zapewniają zatrzymanie krwawienia.
  • Mechanizmy przeciwzakrzepowe utrzymują płyn krwi.
  • Mechanizmy fibrynolizy zapewniają rozpuszczenie skrzepliny (skrzepu krwi) i przywrócenie światła naczynia (rekanalizacja).

  W stanie normalnym nieznacznie dominują mechanizmy antykoagulacyjne, jednak gdy konieczne jest zapobieganie utracie krwi, równowaga fizjologiczna szybko przesuwa się w stronę prokoagulantów. Jeśli tak się nie stanie, rozwija się zwiększone krwawienie (skaza krwotoczna), przewaga aktywności prokoagulacyjnej krwi jest obarczona rozwojem zakrzepicy i zatorowości. Wybitny niemiecki patolog Rudolf Virchow zidentyfikował trzy grupy przyczyn prowadzących do rozwoju zakrzepicy (klasyczna triada Virchowa):

  • Uszkodzenie ściany naczyń.
  • Zmiany w składzie krwi.
  • Spowolnienie przepływu krwi (zastój).

  W strukturze zakrzepicy tętniczej dominuje pierwsza przyczyna (miażdżyca); wolniejszy przepływ krwi i przewaga czynników prokoagulacyjnych są głównymi przyczynami zakrzepicy żylnej.

  Istnieją dwa mechanizmy hemostazy:

  • Naczyniowo-płytkowe (mikrokrążenie, pierwotne).
  • Koagulacja (wtórna, krzepnięcie krwi).

  Naczyniowo-płytkowy mechanizm hemostazy zapewnia zatrzymanie krwawienia w najmniejszych naczyniach (w naczyniach mikrokrążenia), gdzie występuje niskie ciśnienie krwi i małe światło naczyń (do 100 mikronów). W nich krwawienie można zatrzymać z powodu:

  • Skurcze ścian naczyń krwionośnych.
  • Tworzenie czopa płytkowego.
  • Kombinacje obu.

  Hemostaza koagulacyjna zatrzymuje krwawienie w większych naczyniach (tętnicach i żyłach). W nich krwawienie zostaje zatrzymane z powodu krzepnięcia krwi (hemokoagulacja).

  Pełna funkcja hemostatyczna jest możliwa tylko wtedy, gdy istnieje ścisła interakcja między mechanizmami hemostazy naczyniowo-płytkowej i hemokoagulacji. Czynniki płytkowe biorą czynny udział w hemostazie krzepnięcia i zapewniają końcowy etap tworzenia pełnego czopa hemostatycznego - cofanie się skrzepu krwi. Jednocześnie czynniki osoczowe bezpośrednio wpływają na agregację płytek krwi. W przypadku uszkodzenia zarówno małych, jak i dużych naczyń powstaje czop płytkowy, po którym następuje krzepnięcie krwi, utworzenie skrzepu fibrynowego, a następnie przywrócenie światła naczyń (rekanalizacja poprzez fibrynolizę).

  Odpowiedź na uszkodzenie naczyń zależy od różnorodnych interakcji pomiędzy ścianą naczyń, krążącymi płytkami krwi, czynnikami krzepnięcia, ich inhibitorami i układem fibrynolitycznym. Proces hemostazy ulega modyfikacji poprzez dodatnie i ujemne sprzężenie zwrotne, co podtrzymuje stymulację zwężenia naczyń i tworzenia kompleksów płytkowo-fibrynowych, a także rozpuszczanie fibryny i rozluźnienie naczyń, co pozwala na powrót do stanu prawidłowego.

  Aby przepływ krwi w normalnym stanie nie został zakłócony, a jeśli to konieczne, nastąpiła skuteczna krzepliwość krwi, konieczne jest zachowanie równowagi pomiędzy czynnikami osocza, płytek krwi i tkanek, które sprzyjają krzepnięciu i je hamują. Jeżeli równowaga ta zostanie zakłócona, dochodzi do krwawienia (skaza krwotoczna) lub zwiększonego tworzenia się skrzepów krwi (zakrzepica).

• Hemostaza naczyniowo-płytkowa

  U zdrowego człowieka krwawienie z małych naczyń w przypadku ich uszkodzenia zatrzymuje się w ciągu 1-3 minut (tzw. czas krwawienia). Ta pierwotna hemostaza jest prawie całkowicie spowodowana zwężeniem naczyń i mechaniczną okluzją przez agregaty płytek krwi – „biały skrzeplin” (ryc. 1).

  Rycina 1. Hemostaza naczyniowo-płytkowa. 1 – uszkodzenie śródbłonka; 2 – adhezja płytek krwi; 3 – aktywacja płytek krwi, uwolnienie substancji biologicznie czynnych z ich ziarnistości i utworzenie mediatorów – pochodnych kwasu arachidonowego; 4 – zmiana kształtu płytek krwi; 5 – nieodwracalna agregacja płytek krwi z późniejszym utworzeniem skrzepliny. VWF – czynnik von Willebranda, TGF – płytkopochodny czynnik wzrostu, TXA 2 – tromboksan A 2, ADP – difosforan adenozyny, PAF – czynnik aktywujący płytki. Wyjaśnienia w tekście.

  Płytki krwi (płytki krwi, normalna zawartość we krwi wynosi 170-400x10 9 / l) to płaskie, pozbawione jądra komórki o nieregularnym okrągłym kształcie i średnicy 1-4 mikronów. Płytki krwi powstają w czerwonym szpiku kostnym poprzez oddzielenie odcinków cytoplazmy od komórek olbrzymich - megakariocytów; Każda taka komórka może wyprodukować do 1000 płytek krwi. Płytki krwi krążą we krwi przez 5-11 dni, po czym ulegają zniszczeniu w śledzionie.

  We krwi płytki krwi są w stanie inaktywowanym. Ich aktywacja następuje w wyniku kontaktu z powierzchnią aktywującą i działania określonych czynników krzepnięcia. Aktywowane płytki krwi uwalniają szereg substancji niezbędnych do hemostazy.

  • Znaczenie kliniczne zaburzeń hemostazy naczyniowo-płytkowej

    W przypadku zmniejszenia liczby płytek krwi (trombocytopenia) lub zaburzenia ich struktury (trombocytopatia) może rozwinąć się zespół krwotoczny z krwawieniem typu wybroczynowego. Trombocytoza (zwiększona liczba płytek krwi) predysponuje do nadkrzepliwości i zakrzepicy. Metody oceny stanu hemostazy naczyniowo-płytkowej obejmują określenie oporu (kruchości) naczyń włosowatych (test mankietu Rumpel-Leede-Konchalovsky'ego, objawy opaski uciskowej i szczypania), czas krwawienia, zliczenie liczby płytek krwi, ocena retrakcji skrzepu, określenie retencji płytek krwi (adhezji), badanie agregacji płytek krwi.

    Wady śródbłonka naczyń krwionośnych mogą prowadzić do agregacji płytek krwi, nawet przy braku uszkodzeń zewnętrznych. Aby zapobiec zakrzepicy, przepisuje się leki hamujące agregację płytek krwi - środki przeciwpłytkowe. Kwas acetylosalicylowy (aspiryna) selektywnie i nieodwracalnie acetyluje enzym cyklooksygenazę (COX), który katalizuje pierwszy etap biosyntezy prostanoidów z kwasu arachidonowego. W małych dawkach lek wpływa głównie na izoformę COX-1. W rezultacie w płytkach krwi krążących we krwi zatrzymuje się tworzenie tromboksanu A2, który ma działanie proagregacyjne i zwężające naczynia. Metabolity pochodnych tienopirydyny (klopidogrel, tiklopidyna) nieodwracalnie modyfikują receptory 2PY 12 na błonie płytek krwi, w wyniku czego następuje zablokowanie połączenia ADP z jego receptorem na błonie płytek krwi, co prowadzi do zahamowania agregacji płytek krwi. Dipirydamol hamuje enzym fosfodiesterazy w płytkach krwi, co prowadzi do gromadzenia się w płytkach krwi cAMP, który ma działanie przeciwpłytkowe. Blokery glikoprotein płytkowych IIb/IIIa (abciximab, tirofiban i eptifibatyd) działają na końcowy etap agregacji, blokując miejsce oddziaływania glikoprotein IIb/IIIa na powierzchni płytek krwi z fibrynogenem i innymi cząsteczkami adhezyjnymi.

    Obecnie trwają badania kliniczne nowych leków przeciwpłytkowych (ticagrelor, prasugrel).

    Hemostatyczna gąbka kolagenowa stosowana jest jako miejscowy środek hemostatyczny, zwiększający adhezję i aktywację płytek krwi, a także wywołujący hemostazę krzepnięcia wzdłuż drogi wewnętrznej.

• Hemostaza krzepnięcia
  • Postanowienia ogólne

    Po utworzeniu się skrzepu płytkowego zmniejsza się stopień zwężenia naczyń powierzchniowych, co może prowadzić do wypłukania skrzepu i wznowienia krwawienia. Jednak do tego czasu procesy krzepnięcia fibryny nabrały już wystarczającej siły podczas wtórnej hemostazy, zapewniając szczelne zablokowanie uszkodzonych naczyń za pomocą skrzepliny („czerwonej skrzepliny”) zawierającej nie tylko płytki krwi, ale także inne komórki krwi, w szczególności erytrocyty (ryc. 9).

    Rycina 9. Czerwony skrzep – czerwone krwinki w trójwymiarowej sieci fibrynowej. (źródło – strona www.britannica.com).

    Trwały czop hemostatyczny powstaje, gdy trombina tworzy się w wyniku aktywacji krzepnięcia krwi. Trombina odgrywa ważną rolę w powstawaniu, wzroście i lokalizacji czopu hemostatycznego. Powoduje nieodwracalną agregację płytek krwi (nierozerwalny związek pomiędzy krzepnięciem a elementami hemostazy naczyniowo-płytkowej) (ryc. 8) i odkładanie fibryny na agregatach płytek krwi powstałych w miejscu uszkodzenia naczyń. Siatka fibryno-płytkowa stanowi barierę strukturalną, która zapobiega dalszemu wyciekowi krwi z naczynia i inicjuje proces naprawy tkanek.

    Układ krzepnięcia krwi to tak naprawdę kilka wzajemnie powiązanych reakcji zachodzących przy udziale enzymów proteolitycznych. Na każdym etapie tego procesu biologicznego proenzym (nieaktywna postać enzymu, prekursor, zymogen) przekształca się w odpowiednią proteazę serynową. Proteazy serynowe hydrolizują wiązania peptydowe w miejscu aktywnym, które opiera się na aminokwasie serynie. Trzynaście z tych białek (czynniki krzepnięcia krwi) tworzy układ krzepnięcia (Tabela 1; są one zwykle oznaczone cyframi rzymskimi (na przykład FVII - czynnik VII), aktywowaną formę oznacza się przez dodanie indeksu „a” (FVIIa - aktywowany czynnik VIII. Siedem z nich jest aktywowanych do proteaz serynowych (czynniki XII, XI, IX, X, II, VII i prekalikreina), trzy są kofaktorami tych reakcji (czynniki V, VIII i kininogen o wysokiej masie cząsteczkowej BMC), jeden jest kofaktorem/receptorem (czynnik tkankowy, czynnik III), drugi – transglutaminaza (czynnik XIII) i wreszcie fibrynogen (czynnik I) są substratem do tworzenia fibryny, końcowego produktu reakcji krzepnięcia krwi (tab. 1) .

    Do posttribosomalnej karboksylacji końcowych reszt kwasu glutaminowego czynników krzepnięcia II, VII, IX, X (czynników zależnych od witaminy K), a także dwóch inhibitorów krzepnięcia (białka C (Ci) i S), wymagana jest witamina K. W przypadku braku witaminy K (lub w przypadku przyjmowania pośrednich antykoagulantów, na przykład warfaryny), wątroba zawiera wyłącznie biologicznie nieaktywne prekursory białkowe wymienionych czynników krzepnięcia. Witamina K jest niezbędnym kofaktorem mikrosomalnego układu enzymatycznego, który aktywuje te prekursory poprzez konwersję ich wielu N-końcowych reszt kwasu glutaminowego w reszty kwasu γ-karboksyglutaminowego. Pojawienie się tego ostatniego w cząsteczce białka nada mu zdolność wiązania jonów wapnia i interakcji z fosfolipidami błonowymi, co jest niezbędne do aktywacji tych czynników. Aktywną formą witaminy K jest zredukowany hydrochinon, który w obecności O 2, CO 2 i mikrosomalnej karboksylazy ulega przemianie do 2,3-epoksydu przy jednoczesnej γ-karboksylacji białek. Aby kontynuować reakcje γ-karboksylacji i syntezę biologicznie aktywnych białek, witaminę K należy ponownie zredukować do hydrochinonu. Pod wpływem reduktazy epoksydowej witaminy K (która jest hamowana przez terapeutyczne dawki warfaryny), z 2,3-epoksydu ponownie tworzy się hydrochinonowa forma witaminy K (ryc. 13).

    Do przeprowadzenia wielu reakcji hemostazy krzepnięcia potrzebne są jony wapnia (Ca ++, czynnik krzepnięcia IV, ryc. 10). Aby zapobiec przedwczesnym krzepnięciu krwi in vitro, w ramach przygotowań do serii badań krzepnięcia, do krwi dodaje się substancje wiążące wapń (szczawiany sodu, potasu lub amonu, cytrynian sodu, związek chelatujący etylenodiaminotetraoctan (EDTA)).

    Tabela 1. Czynniki krzepnięcia krwi (a - forma aktywna).

    Czynnik	Nazwa	Najważniejsze miejsce edukacji	T ½ (okres półtrwania)	Średnie stężenie w osoczu, µmol/ml	Właściwości i funkcje	Syndrom niedoboru
    						Nazwa	Powoduje
    I	Fibrynogen	Wątroba	4-5 dni	8,8	Rozpuszczalne białko, prekursor fibrynogenu	Afibrynogenemia, niedobór fibrynogenu	Dziedziczenie autosomalne recesywne (chromosom 4); koagulopatia konsumpcyjna, uszkodzenie miąższu wątroby.
    II	Protrombina		3 dni	1,4	α 1 -globulina, proenzym trombiny (proteaza)	Hipoprotrombinemia	Dziedziczenie autosomalne recesywne (chromosom 11); uszkodzenie wątroby, niedobór witaminy K, koagulopatia konsumpcyjna.
    III	Tromboplastyna tkankowa (czynnik tkankowy)	Komórki tkankowe			Fosfoliproproteina; aktywny w zewnętrznym układzie krzepnięcia
    IV	Wapń (Ca++)			2500	Niezbędny do aktywacji większości czynników krzepnięcia
    V	Proakceleryna, AK-globulina	Wątroba	12-15 godz.	0,03	Rozpuszczalna b-globulina, wiąże się z błoną płytek krwi; aktywowane przez czynnik IIa i Ca++; Va służy jako składnik aktywatora protrombiny	Parahemofilia, hipoproakcelerinemia	Dziedziczenie autosomalne recesywne (chromosom 1); uszkodzenie wątroby.
    VI	Wycofany z klasyfikacji (czynnik aktywny V)
    VII	Prokonwertyna	Wątroba (synteza witaminy K zależna)	4-7 godzin	0,03	α 1 -globulina, proenzym (proteaza); czynnik VIIa wraz z czynnikiem III i Ca++ aktywuje czynnik X w układzie zewnętrznym	Hipoprokonwertynemia	Dziedziczenie autosomalne recesywne (chromosom 13); niedobór witaminy K.
    VIII	Globulina antyhemofilowa	Różne tkaniny m.in. śródbłonek sinusoidalny wątroby	8-10 godzin		b 2 -globulina, tworzy kompleks z czynnikiem von Willebranda; aktywowane przez czynnik IIa i Ca++; czynnik VIIIa służy jako kofaktor w konwersji czynnika X do czynnika Xa	Hemofilia A (hemofilia klasyczna); zespół von Willebranda	Dziedziczenie recesywne, połączenie z chromosomem X (płciowe); Dziedziczenie jest zazwyczaj autosomalne dominujące.
    IX	Czynnik świąteczny		24 godziny	0,09	α 1 -globulina, proenzym wrażliwy na kontakt (proteaza); czynnik IXa wraz z czynnikiem blaszki 3, czynnikiem VIIIa i Ca++ aktywuje czynnik X dj w układzie wewnętrznym	Hemofilia B	Dziedziczenie recesywne związane z chromosomem X (płciowe).
    X	Czynnik Stewarta-Prowera	Wątroba Wątroba (synteza witaminy K zależna)	2 dni	0,2	α 1 -globulina, proenzym (proteaza); czynnik Xa służy jako składnik aktywatora protrombiny	Niedobór czynnika X	Dziedziczenie autosomalne recesywne (chromosom 13)
    XI	Prekursor osocza, tromboplastyna (PPT)	Wątroba	2-3 dni	0,03	γ-globulina, proenzym wrażliwy na kontakt (proteaza); czynnik XIa wraz z Ca++ aktywuje czynnik IX	Niedobór PPT	Dziedziczenie autosomalne recesywne (chromosom 4); koagulopatia konsumpcyjna.
    XII	czynnik Hagemana	Wątroba	1 dzień	0,45	b-globulina, proenzym kontaktowy (proteaza) (zmienia kształt pod wpływem kontaktu z powierzchnią); aktywowane przez kalikreinę, kolagen itp.; aktywuje PC, VMC, czynnik XI	Zespół Hagemana (zwykle niewidoczny klinicznie)	Dziedziczenie jest zwykle autosomalne recesywne (chromosom 5).
    XIII	Czynnik stabilizujący fibrynę	Wątroba, płytki krwi	8 dni	0,1	b-globulina, proenzym (transamidaza); czynnik XIIIa powoduje splatanie się nici fibrynowych	Niedobór czynnika XIII	Dziedziczenie autosomalne recesywne (chromosomy 6, 1); koagulopatia konsumpcyjna.
    	Prekalikreina (PC), czynnik Fletchera	Wątroba		0,34	b-globulina, proenzym (proteaza); aktywowany przez czynnik XIIa; kalikreina promuje aktywację czynników XII i XI		Dziedziczenie (chromosom 4)
    	Kininogen o wysokiej masie cząsteczkowej (HMK) (czynnik Fitzgeralda, czynnik Williamsa, czynnik Flozhek)	Wątroba		0,5	α1-globulina; sprzyja kontaktowej aktywacji czynników XII i XI	Zwykle nie jest to widoczne klinicznie	Dziedziczenie (chromosom 3)

    
    

    Podwaliny współczesnej enzymatycznej teorii krzepnięcia krwi położyli na przełomie XIX i XX wieku profesor Uniwersytetu w Tartu (Dorpt) Alexander-Adolf Schmidt (1877) i rodak Petersburga Paul Moravitz (1904). ), a także w pracy S. Murasheva na temat specyfiki działania enzymów fibrynowych (1904). Główne etapy krzepnięcia krwi podane w schemacie Moravitza są nadal aktualne. Na zewnątrz ciała krew krzepnie w ciągu kilku minut. Pod wpływem „aktywatora protrombiny” (trombokinazy) białko osocza protrombina przekształca się w trombinę. Ten ostatni powoduje rozkład fibrynogenu rozpuszczonego w osoczu z utworzeniem fibryny, której włókna stanowią podstawę skrzepu krwi. W rezultacie krew zmienia się z cieczy w galaretowatą masę. Z biegiem czasu odkrywano coraz więcej nowych czynników krzepnięcia, a w 1964 roku dwie niezależne grupy naukowców (Davie EW, Ratnoff OD; Macfarlane RG) zaproponowały klasyczny już dziś model kaskady krzepnięcia (wodospadu), prezentowany we wszystkich współczesnych podręcznikach i podręcznikach Instrukcje. Teorię tę opisano szczegółowo poniżej. Zastosowanie tego rodzaju schematu krzepnięcia krwi okazało się wygodne dla prawidłowej interpretacji zestawu testów laboratoryjnych (takich jak APTT, PT) stosowanych w diagnostyce różnych skaz krwotocznych o genezie krzepnięcia (na przykład hemofilia A i B ). Model kaskadowy nie jest jednak pozbawiony wad, co dało podstawę do opracowania alternatywnej teorii (Hoffman M, Monroe DM) - komórkowego modelu krzepnięcia krwi (patrz odpowiedni rozdział).

  • Model kaskady koagulacyjnej (wodospadu).

    Mechanizmy inicjacji krzepnięcia krwi dzielą się na zewnętrzne i wewnętrzne. Podział ten jest sztuczny, bo nie występuje in vivo, ale takie podejście ułatwia interpretację badań laboratoryjnych in vitro.

    Większość czynników krzepnięcia krąży we krwi w postaci nieaktywnej. Pojawienie się stymulatora krzepnięcia (spustu) prowadzi do uruchomienia kaskady reakcji kończących się utworzeniem fibryny (ryc. 10). Czynnik wyzwalający może być endogenny (w obrębie naczynia) lub egzogenny (pochodzący z tkanek). Wewnętrzną ścieżkę aktywacji krzepnięcia krwi definiuje się jako krzepnięcie inicjowane przez składniki znajdujące się całkowicie w układzie naczyniowym. Kiedy proces krzepnięcia rozpoczyna się pod wpływem fosfolipoprotein uwalnianych z komórek uszkodzonych naczyń lub tkanki łącznej, mówimy o zewnętrznym układzie krzepnięcia krwi. W wyniku uruchomienia reakcji układu hemostatycznego, niezależnie od źródła aktywacji, powstaje czynnik Xa, który zapewnia przemianę protrombiny w trombinę, która katalizuje powstawanie fibryny z fibrynogenu. W ten sposób zarówno zewnętrzne, jak i wewnętrzne ścieżki zamykają się w jedną wspólną ścieżkę krzepnięcia krwi.

    • Wewnętrzna droga aktywacji krzepnięcia krwi

      Składnikami szlaku wewnętrznego są czynniki XII, XI, IX, XIII, kofaktory – kininogen wielkocząsteczkowy (HMK) i prekalikreina (PK) oraz ich inhibitory.

      Ścieżka wewnętrzna (ryc. 10, akapit 2) zostaje uruchomiona w przypadku uszkodzenia śródbłonka i odsłonięcia ujemnie naładowanej powierzchni (np. kolagenu) w ścianie naczynia. W kontakcie z taką powierzchnią następuje aktywacja ΦXII (powstaje ΦXIIa). Czynnik XIIa aktywuje FXI i przekształca prekalikreinę (PK) w kalikreinę, która aktywuje czynnik XII (pętla dodatniego sprzężenia zwrotnego). Mechanizm wzajemnej aktywacji FXII i PC jest szybszy niż mechanizm samoaktywacji FXII, co zapewnia wielokrotne wzmocnienie systemu aktywacji. Czynnik XI i PC wiążą się z powierzchnią aktywującą poprzez kininogen o wysokiej masie cząsteczkowej (HMK). Bez wkładki wewnątrzmacicznej nie następuje aktywacja obu proenzymów. Związany ICH może zostać rozszczepiony przez kalikreinę (K) lub związany z powierzchnią FXIIa i zainicjować wzajemną aktywację systemów PC-FXII.

      Czynnik XIa aktywuje czynnik IX. Czynnik IX może być także aktywowany przez kompleks FVIIa/FIII (przesłuch z kaskadą szlaku zewnętrznego) i uważa się, że jest to mechanizm dominujący in vivo. Aktywowany FIXa wymaga obecności wapnia i kofaktora (FVIII), aby przyłączyć się do fosfolipidu płytek krwi (czynnik płytkowy 3 – patrz rozdział dotyczący hemostazy płytek naczyniowych) i przekształcić czynnik X w czynnik Xa (przejście ze szlaku wewnętrznego do wspólnego). Czynnik VIII działa jako silny przyspieszacz końcowej reakcji enzymatycznej.

      Czynnik VIII, zwany także czynnikiem antyhemofilowym, kodowany jest przez duży gen zlokalizowany na końcu chromosomu X. Aktywuje go trombina (główny aktywator) oraz czynniki IXa i Xa. FVIII krąży we krwi związany z czynnikiem von Willebranda (VWF), dużą glikoproteiną wytwarzaną przez komórki śródbłonka i megakariocyty (patrz także rozdział poświęcony hemostazie płytek naczyniowych). VWF służy jako wewnątrznaczyniowe białko nośnikowe dla FVIII. Wiązanie VWF z FVIII stabilizuje cząsteczkę FVIII, zwiększa jego okres półtrwania wewnątrz naczynia i ułatwia jego transport do miejsca uszkodzenia. Jednakże, aby aktywowany czynnik VIII wykazywał aktywność kofaktora, musi oddzielić się od VWF. Wpływ trombiny na kompleks FVIII/VWF powoduje oddzielenie FVIII od białka nośnikowego i rozszczepienie na łańcuchy ciężkie i lekkie FVIII, które są ważne dla aktywności koagulacyjnej FVIII.

    • Ogólny szlak krzepnięcia krwi (tworzenie trombiny i fibryny)

      Zewnętrzne i wewnętrzne ścieżki krzepnięcia krwi zamykają się po aktywacji FX, wspólna ścieżka rozpoczyna się wraz z utworzeniem FXa (ryc. 10, akapit 3). Czynnik Xa aktywuje FV. Kompleks czynników Xa, Va, IV (Ca 2+) na macierzy fosfolipidowej (głównie czynnik płytkowy 3 - patrz hemostaza płytek naczyniowych) jest protrombinazą, która aktywuje protrombinę (konwersja FII do FIIa).

      Trombina (FIIa) jest peptydazą szczególnie skuteczną w rozszczepianiu wiązań arginylowych. Pod wpływem trombiny następuje częściowa proteoliza cząsteczki fibrynogenu. Jednakże funkcje trombiny nie ograniczają się do wpływu na fibrynę i fibrynogen. Pobudza agregację płytek krwi, aktywuje czynniki V, VII, XI i XIII (dodatnie sprzężenie zwrotne), a także niszczy czynniki V, VIII i XI (pętla ujemnego sprzężenia zwrotnego), aktywuje układ fibrynolityczny, stymuluje komórki śródbłonka i leukocyty. Powoduje także migrację leukocytów i reguluje napięcie naczyniowe. Wreszcie, stymulując wzrost komórek, wspomaga naprawę tkanek.

      Trombina powoduje hydrolizę fibrynogenu do fibryny. Fibrynogen (czynnik I) jest złożoną glikoproteiną składającą się z trzech par nieidentycznych łańcuchów polipeptydowych. Trombina rozcina przede wszystkim wiązania arginina-glicyna fibrynogenu, tworząc dwa peptydy (fibrynopeptyd A i fibrynopeptyd B) oraz monomery fibryny. Monomery te tworzą polimer łącząc się ze sobą (fibryna I) i utrzymując się razem za pomocą wiązań wodorowych (rozpuszczalne kompleksy fibryna-monomer - SFMC). Późniejsza hydroliza tych kompleksów pod działaniem trombiny prowadzi do uwolnienia fibrynopeptydu B. Ponadto trombina aktywuje FXIII, który w obecności jonów wapnia wiąże łańcuchy boczne polimerów (lizyna z resztami glutaminy) z izopeptydowymi wiązaniami kowalencyjnymi . Pomiędzy monomerami zachodzą liczne wiązania krzyżowe, tworząc sieć oddziałujących ze sobą włókien fibrynowych (fibryna II), które są bardzo mocne i zdolne do utrzymania masy płytek krwi w miejscu uszkodzenia.

      Jednak na tym etapie trójwymiarowa sieć włókien fibrynowych, w których znajdują się duże ilości komórek krwi i płytek krwi, jest nadal stosunkowo luźna. Ostateczną postać przyjmuje po retrakcji: po kilku godzinach włókna fibryny zostają sprasowane i wyciśnięty zostaje z nich płyn – surowica, czyli tzw. osocze pozbawione fibrynogenu. W miejscu skrzepu pozostaje gęsty czerwony skrzep, składający się z sieci włókien fibrynowych z wychwyconymi przez niego komórkami krwi. W procesie tym biorą udział płytki krwi. Zawierają trombosteninę, białko podobne do aktomiozyny, które może kurczyć się dzięki energii ATP. Dzięki retrakcji skrzep zagęszcza się i zaciska brzegi rany, co ułatwia jej zamknięcie przez komórki tkanki łącznej.

  • Regulacja układu krzepnięcia krwi

    Aktywacja krzepnięcia krwi in vivo jest modulowana przez szereg mechanizmów regulacyjnych, które ograniczają reakcje w miejscu urazu i zapobiegają wystąpieniu masywnej zakrzepicy wewnątrznaczyniowej. Czynniki regulacyjne obejmują: przepływ krwi i hemodylucję, klirens przez wątrobę i układ siateczkowo-śródbłonkowy (RES), proteolityczne działanie trombiny (mechanizm ujemnego sprzężenia zwrotnego), inhibitory proteazy serynowej.

    Przy szybkim przepływie krwi aktywne proteazy serynowe są rozcieńczane i transportowane do wątroby w celu usunięcia. Ponadto płytki obwodowe są rozproszone i odłączone od agregatów płytek krwi, co ogranicza wielkość rosnącego czopu hemostatycznego.

    Rozpuszczalne aktywne proteazy serynowe są inaktywowane i usuwane z krążenia przez hepatocyty i komórki siateczkowo-śródbłonkowe wątroby (komórki Kupffera) i innych narządów.

    Trombina, jako czynnik ograniczający krzepnięcie, niszczy czynniki XI, V, VIII, a także inicjuje aktywację układu fibrynolitycznego poprzez białko C, co prowadzi do rozpuszczenia fibryny, m.in. na skutek stymulacji leukocytów (fibrynoliza komórkowa – patrz rozdział „fibrynoliza ”) .

    • Inhibitory proteazy serynowej

      Proces krzepnięcia krwi jest ściśle kontrolowany przez obecne w osoczu białka (inhibitory), które ograniczają nasilenie reakcji proteolitycznych i chronią przed powstawaniem skrzeplin (ryc. 11). Głównymi inhibitorami czynników krzepnięcia krwi są antytrombina III (AT III, kofaktor heparyny I), kofaktor heparyny II (HC II), białko „c” (PC) i białko „es” (PS), inhibitor szlaku czynników tkankowych (IFTP). , proteaza neksyna-1 (PN-1), inhibitor C1, α1-antytrypsyna (α1-AT) i α2-makroglobulina (α2-M). Większość tych inhibitorów, z wyjątkiem IPTP i α2-M, należy do serpin (INHIBITORY PROTEAZY SERYNY).

      Antytrombina III (AT III) jest serpiną i głównym inhibitorem trombiny, FXa i FIXa, inaktywuje także FXIa i FXIIa (ryc. 11). Antytrombina III neutralizuje trombinę i inne proteazy serynowe poprzez wiązanie kowalencyjne. Szybkość neutralizacji proteaz serynowych przez antytrombinę III przy braku heparyny (antykoagulantu) jest niska i znacznie wzrasta w jej obecności (1000 - 100 000 razy). Heparyna jest mieszaniną polisiarczanowanych estrów glikozaminoglikanów; jest syntetyzowany przez komórki tuczne i granulocyty i występuje szczególnie obficie w wątrobie, płucach, sercu i mięśniach, a także w komórkach tucznych i bazofilach. W celach terapeutycznych podaje się heparynę syntetyczną (heparyna niefrakcjonowana, heparyny drobnocząsteczkowe). Heparyna tworzy z AT III kompleks zwany antytrombiną II (AT II), zwiększając w ten sposób skuteczność AT III oraz hamując powstawanie i działanie trombiny. Ponadto heparyna służy jako aktywator fibrynolizy i dlatego sprzyja rozpuszczaniu skrzepów krwi. Znaczenie AT III jako głównego modulatora hemostazy potwierdza obecność tendencji do tworzenia skrzeplin u osób z wrodzonym lub nabytym niedoborem AT III.

      Białko C (PC) jest białkiem zależnym od witaminy K, syntetyzowanym przez hepatocyty. Krąży we krwi w formie nieaktywnej. Aktywowany przez niewielką ilość trombiny. Reakcję tę znacznie przyspiesza trombomodulina (TM), białko powierzchniowe komórek śródbłonka, które wiąże się z trombiną. Trombina w połączeniu z trombomoduliną staje się białkiem antykoagulantem, które może aktywować proteazę serynową – PC (pętla ujemnego sprzężenia zwrotnego). Aktywowany PC, w obecności swojego kofaktora, białka S (PS), rozszczepia i inaktywuje FVa i FVIIIa (ryc. 11). PC i PS są ważnymi modulatorami aktywacji krzepnięcia, a ich wrodzony niedobór wiąże się z podatnością na ciężkie zaburzenia zakrzepowe. Kliniczne znaczenie PC wykazuje zwiększone tworzenie się skrzeplin (trombofilia) u osób z wrodzoną patologią FV (mutacja Leiden – zastąpienie guaniny adeniną 1691, co prowadzi do zastąpienia argininy glutaminą w pozycji 506 sekwencji aminokwasowej białko). Ta patologia FV eliminuje miejsce, w którym następuje rozszczepienie przez aktywowane białko C, co zakłóca inaktywację czynnika V i przyczynia się do wystąpienia zakrzepicy.

      Aktywowany PC, poprzez mechanizm sprzężenia zwrotnego, hamuje wytwarzanie inhibitora aktywatora plazminogenu-1 (PAI-1) przez komórki śródbłonka, pozostawiając tkankowy aktywator plazminogenu (tPA) niekontrolowany - patrz fibrynoliza. Pośrednio stymuluje to układ fibrynolityczny i zwiększa działanie przeciwzakrzepowe aktywowanego PC.

      α 1 -antytrypsyna (α 1 -AT) neutralizuje FXIa i aktywowany PC.

      Inhibitor C1 (C1-I) jest także serpiną i głównym inhibitorem enzymów seryny układu kontaktowego. Neutralizuje 95% FXIIa i ponad 50% całej kalikreiny powstającej we krwi. Przy niedoborze C1-I pojawia się obrzęk naczynioruchowy. FXIa jest inaktywowany głównie przez α1-antytrypsynę i AT III.

      Kofaktor heparyny II (HC II) to serpina, która hamuje jedynie trombinę w obecności heparyny lub siarczanu dermatanu. GK II zlokalizowana jest głównie w przestrzeni pozanaczyniowej, gdzie zlokalizowany jest siarczan dermatanu i to właśnie tam może odgrywać decydującą rolę w hamowaniu trombiny. Trombina jest w stanie stymulować proliferację fibroblastów i innych komórek, chemotaksję monocytów, ułatwiać adhezję neutrofili do komórek śródbłonka i ograniczać uszkodzenia komórek nerwowych. Zdolność GC II do blokowania aktywności trombiny odgrywa rolę w regulacji gojenia się ran, stanów zapalnych lub rozwoju tkanki nerwowej.

      Proteaza neksyny-1 (PN-1) to serpina, kolejny wtórny inhibitor trombiny, który zapobiega jej wiązaniu się z powierzchnią komórki.

      Inhibitor szlaku czynników tkankowych (TFPI) jest inhibitorem krzepnięcia cuniny (kuniny są homologiczne do trzustkowego inhibitora trypsyny, aprotyniny). Jest syntetyzowany głównie przez komórki śródbłonka, w mniejszym stopniu przez komórki jednojądrzaste i hepatocyty. IPTP wiąże się z FXa, inaktywując go, a następnie kompleks IPTP-FXa inaktywuje kompleks TF-FVIIa (ryc. 11). Heparyna niefrakcjonowana i heparyny drobnocząsteczkowe stymulują uwalnianie IPTP i wzmacniają jego działanie przeciwzakrzepowe.

      Rycina 11. Wpływ inhibitorów krzepnięcia. PL – fosfolipidy. Wyjaśnienia w tekście.

  • Fibrynoliza

    Końcowy etap procesu naprawczego po uszkodzeniu naczynia krwionośnego następuje w wyniku aktywacji układu fibrynolitycznego (fibrynolizy), co prowadzi do rozpuszczenia czopu fibrynowego i rozpoczęcia odbudowy ściany naczynia.

    Rozpuszczanie skrzepu krwi jest procesem równie złożonym, jak jego powstawanie. Obecnie uważa się, że nawet przy braku uszkodzenia naczyń niewielkie ilości fibrynogenu są stale przekształcane w fibrynę. Transformacja ta jest równoważona przez stale zachodzącą fibrynolizę. Dopiero w przypadku dalszej stymulacji układu krzepnięcia na skutek uszkodzenia tkanek, zaczyna dominować wytwarzanie fibryny w miejscu uszkodzenia i dochodzi do miejscowej koagulacji.

    Istnieją dwa główne składniki fibrynolizy: aktywność fibrynolityczna osocza i fibrynoliza komórkowa.

    • Układ fibrynolityczny osocza

      Układ fibrynolityczny osocza (ryc. 12) składa się z plazminogenu (proenzymu), plazminy (enzymu), aktywatorów plazminogenu i odpowiednich inhibitorów. Aktywacja układu fibrynolitycznego prowadzi do powstania plazminy, silnego enzymu proteolitycznego o różnorodnym działaniu in vivo.

      Prekursor plazminy (fibrynolizyny) – plazminogen (fibrynolizyna) to glikoproteina wytwarzana przez wątrobę, eozynofile i nerki. Aktywację plazminy zapewniają mechanizmy podobne do zewnętrznych i wewnętrznych układów krzepnięcia. Plazmina jest proteazą serynową. Działanie trombolityczne plazminy wynika z jej powinowactwa do fibryny. Plazmina oddziela rozpuszczalne peptydy od fibryny poprzez hydrolizę, co hamuje działanie trombiny (ryc. 11), a tym samym zapobiega dodatkowemu tworzeniu się fibryny. Plazmina rozkłada także inne czynniki krzepnięcia: fibrynogen, czynniki V, VII, VIII, IX, X, XI i XII, czynnik von Willebranda i glikoproteiny płytkowe. Dzięki temu nie tylko działa trombolitycznie, ale także zmniejsza krzepliwość krwi. Aktywuje także składniki kaskady dopełniacza (C1, C3a, C3d, C5).

      Konwersja plazminogenu do plazminy jest katalizowana przez aktywatory plazminogenu i jest ściśle regulowana przez różne inhibitory. Te ostatnie inaktywują zarówno aktywatory plazminy, jak i plazminogenu.

      Aktywatory plazminogenu powstają albo w ścianie naczyń (aktywacja wewnętrzna), albo w tkankach (aktywacja zewnętrzna). Wewnętrzny szlak aktywacji obejmuje aktywację białek fazy kontaktowej: FXII, XI, PC, VMC i kalikreiny. Jest to ważna droga aktywacji plazminogenu, ale główna droga przebiega przez tkanki (aktywacja zewnętrzna); zachodzi w wyniku działania tkankowego aktywatora plazminogenu (tPA), wydzielanego przez komórki śródbłonka. TPA wytwarzany jest także przez inne komórki: monocyty, megakariocyty i komórki mezotelialne.

      TPA to proteaza serynowa, która krąży we krwi tworząc kompleks ze swoim inhibitorem i wykazuje duże powinowactwo do fibryny. Zależność tPA od fibryny ogranicza powstawanie plazminy do strefy akumulacji fibryny. Gdy tylko niewielka ilość tPA i plazminogenu połączy się z fibryną, katalityczny wpływ tPA na plazminogen znacznie wzrasta. Powstała plazmina następnie rozkłada fibrynę, odsłaniając nowe reszty lizyny, z którymi wiąże się inny aktywator plazminogenu (jednołańcuchowa urokinaza). Plazmina przekształca tę urokinazę w inną formę - aktywną dwułańcuchową, powodując dalszą transformację plazminogenu w plazminę i rozpuszczenie fibryny.

      Jednołańcuchowa urokinaza jest wykrywana w dużych ilościach w moczu. Podobnie jak tPA, jest to proteaza serynowa. Główną funkcją tego enzymu występuje w tkankach i jest niszczenie macierzy pozakomórkowej, co sprzyja migracji komórek. Urokinaza jest wytwarzana przez fibroblasty, monocyty/makrofagi i komórki śródbłonka. W przeciwieństwie do tPA krąży w formie niezwiązanej z IAP. Nasila działanie tPA, gdy jest podawany po (ale nie przed) tPA.

      Zarówno tPA, jak i urokinaza są obecnie syntetyzowane metodami rekombinacji DNA i są stosowane jako leki (rekombinowany tkankowy aktywator plazminogenu, urokinaza). Innymi aktywatorami plazminogenu (niefizjologicznymi) są streptokinaza (wytwarzana przez paciorkowce hemolityczne), antystreptlaza (kompleks ludzkiego plazminogenu i streptokinazy bakteryjnej) i stafylokinaza (wytwarzana przez Staphylococcus aureus) (ryc. 12). Substancje te stosowane są jako farmakologiczne środki trombolityczne i stosowane w leczeniu ostrej zakrzepicy (na przykład ostrego zespołu wieńcowego, PE).

      Rozszczepienie plazminowe wiązań peptydowych w fibrynie i fibrynogenie prowadzi do powstania różnych pochodnych o niższej masie cząsteczkowej, czyli produktów degradacji fibryny (fibrynogenu) - PDF. Największą pochodną jest fragment X (X), który nadal zachowuje wiązania arginina-glicyna do dalszego działania realizowanego przez trombinę. Fragment Y (antytrombina) jest mniejszy niż X i opóźnia polimeryzację fibryny, działając jako konkurencyjny inhibitor trombiny (ryc. 11). Dwa inne mniejsze fragmenty, D i E, hamują agregację płytek krwi.

      Plazmina w krwiobiegu (w fazie ciekłej) jest szybko inaktywowana przez naturalnie występujące inhibitory, natomiast plazmina w skrzepie fibrynowym (faza żelowa) jest chroniona przed działaniem inhibitorów i lokalnie lizuje fibrynę. Zatem w warunkach fizjologicznych fibrynoliza ogranicza się do strefy fibrynoobwasonium (fazy żelowej), czyli czopa hemostatycznego. Jednakże w warunkach patologicznych fibrynoliza może ulec uogólnieniu, obejmując obie fazy tworzenia plazminy (ciecz i żel), prowadząc do stanu litycznego (stan fibrynolityczny, aktywna fibrynoliza). Charakteryzuje się powstawaniem nadmiernej ilości PDP we krwi, a także klinicznie objawiającym się krwawieniem.

    • Znaczenie kliniczne zaburzeń elementu krzepnięcia hemostazy i układu fibrynolitycznego

      Wrodzonemu (patrz tabela 1) lub nabytemu zmniejszeniu zawartości lub aktywności czynników krzepnięcia osocza może towarzyszyć zwiększone krwawienie (skaza krwotoczna z krwiakiem typu krwawienia, na przykład hemofilia A, hemofilia B, afibrynogenemia, stadium hipokoagulacji w rozsianym zespole wykrzepiania wewnątrznaczyniowego) - DIC, niedobór komórek wątrobowych itp.; niedobór czynnika von Willebranda prowadzi do rozwoju zespołu krwotocznego z mieszanym rodzajem krwawienia, ponieważ VWF bierze udział zarówno w hemostazie naczyniowo-płytkowej, jak i krzepnięciu). Nadmierna aktywacja hemostazy krzepnięcia (na przykład w fazie nadkrzepliwości rozsianego krzepnięcia wewnątrznaczyniowego), oporność czynników krzepnięcia na odpowiednie inhibitory (na przykład mutacja Leiden czynnika V) lub niedobór inhibitorów (na przykład niedobór AT III, niedobór PC ) prowadzą do rozwoju zakrzepicy (trombofilii dziedzicznej i nabytej).

      Nadmiernej aktywacji układu fibrynolitycznego (na przykład z dziedzicznym niedoborem α 2 -antyplazminy) towarzyszy zwiększone krwawienie, a jego niewydolności (na przykład przy podwyższonym poziomie PAI-1) towarzyszy zakrzepica.

      W praktyce klinicznej jako leki przeciwzakrzepowe stosowane są następujące leki: heparyny (heparyna niefrakcjonowana – UFH i heparyny drobnocząsteczkowe – LMWH), fondaparynuks (wchodzi w interakcję z AT III i selektywnie hamuje FXa), warfaryna. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) dopuściła do stosowania (w przypadku specjalnych wskazań (np. w leczeniu plamicy małopłytkowej indukowanej heparyną) leki dożylne – bezpośrednie inhibitory trombiny: liperudyna, argatroban, biwalirudyna. Doustne inhibitory czynnika IIa są w fazie badań. badania kliniczne (dabigatran) i czynnik Xa (rywaroksaban, apiksaban).

      Kolagenowa gąbka hemostatyczna wspomaga miejscową hemostazę poprzez aktywację płytek krwi i czynników krzepnięcia fazy kontaktowej (wewnętrzny szlak aktywacji hemostazy).

      W klinice stosowane są następujące główne metody badania układu hemostazy krzepnięcia i monitorowania terapii przeciwzakrzepowej: tromboelastografia, oznaczanie czasu krzepnięcia krwi, czasu rekalcyfikacji osocza, czasu częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT lub APTT), czasu protrombinowego (PT), wskaźnika protrombinowego, międzynarodowego współczynnik znormalizowany (INR), czas trombinowy, aktywność przeciw czynnikowi Xa w osoczu, . kwas traneksamowy (cyklokapron). Aprotynina (Gordox, Contrical, Trasylol) jest naturalnym inhibitorem proteazy otrzymywanym z płuc bydlęcych. Hamuje działanie wielu substancji biorących udział w procesach zapalnych, fibrynolizie i tworzeniu trombiny. Substancje te obejmują kalikreinę i plazminę.

  • Bibliografia
    1. Agamemnona Despopoulosa, Stefana Silbernagla. Kolorowy Atlas Fizjologii, wydanie 5, całkowicie zmienione i rozszerzone. Thieme. Stuttgart – Nowy Jork. 2003.
    2. Fizjologia człowieka: w 3 tomach. T. 2. Per. z języka angielskiego/wyd. R. Schmidt i G. Tevs. – wyd. 3. – M.: Mir, 2005. – 314 s., il.
    3. Shiffman F. J. Patofizjologia krwi. Za. z angielskiego – M. – St. Petersburg: „Wydawnictwo BINOM” – „Gwara Newskiego”, 2000. – 448 s., il.
    4. Fizjologia człowieka: Podręcznik / Under. wyd. V. M. Smirnova. – M.: Medycyna, 2002. – 608 s.: il.
    5. Fizjologia człowieka: Podręcznik / W dwóch tomach. T. I./ V. M. Pokrovsky, G. F. Korotko, V. I. Kobrin i inni; Pod. wyd. V. M. Pokrovsky, G. F. Korotko. – M.: Medycyna, 1997. – 448 s.: il.
    6. Roytberg G. E., Strutynsky A. V. Diagnostyka laboratoryjna i instrumentalna chorób narządów wewnętrznych - M.: ZAO „Wydawnictwo BINOM”, 1999 - 622 s.: il.
    7. Przewodnik po kardiologii: Podręcznik w 3 tomach / wyd. G. I. Storozhakova, A. A. Gorbanchenkova. – M.: Geotar-Media, 2008. – T. 3.
    8. T Wajima1, GK Isbister, SB Duffull. Kompleksowy model humoralnej sieci krzepnięcia u ludzi. Farmakologia kliniczna i Terapeutyka, TOM 86, NUMER 3, WRZESIEŃ 2009., s. 10-10. 290-298.
    9. Gregory'ego Romneya i Michaela Glicka. Zaktualizowana koncepcja krzepnięcia z implikacjami klinicznymi. J Am Dent Assoc 2009;140;567-574.
    10. D. Zielony. Kaskada krzepnięcia. Międzynarodowe Stowarzyszenie Hemodializy 2006; 10:S2–S4.
    11. Farmakologia kliniczna według Goodmana i Gilmana. Pod redakcją generalną. A. G. Gilmana. Za. z angielskiego pod redakcją generalną Doktorat N. N. Alipova. M., „Praktyka”, 2006.
    12. Bauer K.A. Nowe antykoagulanty. Program Hematology Am Soc Hematol Educ. 2006:450-6
    13. Karthikeyan G, Eikelboom JW, Hirsh J. Nowe doustne antykoagulanty: jeszcze nie całkiem gotowe. Pol Arch Med Wewn. styczeń-luty 2009;119(1-2):53-8.
    14. Przewodnik po hematologii w 3 tomach T. 3. Ed. A. I. Vorobyova. wydanie 3. Przerobione i dodatkowe M.: Newdiamed: 2005. 416 s. Z chorym.
    15. Andrew K. Vine. Najnowsze osiągnięcia w hemostazie i zakrzepicy. RETINA, JOURNAL OF SIATKOWNIK I CHOROBY SZKŁA, 2009, TOM 29, NR 1.
    16. Papayan L.P. Nowoczesny model hemostazy i mechanizm działania leku Novo-Seven // Problemy hematologii i transfuzji krwi. Moskwa, 2004, nr 1. - Z. 11-17.

Krew przemieszcza się w naszym organizmie poprzez naczynia krwionośne i występuje w stanie ciekłym. Ale w przypadku naruszenia integralności naczynia w dość krótkim czasie tworzy się skrzep, który nazywa się skrzepliną lub „skrzepem krwi”. Za pomocą skrzepu krwi rana zostaje zamknięta, zatrzymując w ten sposób krwawienie. Rana z czasem się goi. W przeciwnym razie, jeśli z jakiegoś powodu proces krzepnięcia krwi zostanie zakłócony, osoba może umrzeć z powodu nawet niewielkich uszkodzeń.

Dlaczego krew krzepnie?

Krzepnięcie krwi jest bardzo ważną reakcją ochronną organizmu człowieka. Zapobiega utracie krwi, utrzymując stałą objętość krwi w organizmie. Mechanizm krzepnięcia uruchamiany jest przez zmianę stanu fizykochemicznego krwi, którego podstawą jest rozpuszczone w jej osoczu białko fibrynogenu.

Fibrynogen może przekształcić się w nierozpuszczalną fibrynę, która wypada w postaci cienkich nitek. Te same nici mogą tworzyć gęstą sieć z małymi komórkami, która zatrzymuje utworzone elementy. W ten sposób powstaje skrzep krwi. Z biegiem czasu skrzep krwi stopniowo gęstnieje, zaciska brzegi rany, co sprzyja jej szybkiemu gojeniu. Po zagęszczeniu skrzep uwalnia żółtawą, przezroczystą ciecz zwaną surowicą.

Płytki krwi biorą również udział w krzepnięciu krwi, co zagęszcza skrzep. Proces ten jest podobny do wytwarzania twarogu z mleka, podczas którego zsiada się kazeina (białko) i powstaje również serwatka. Podczas procesu gojenia rana sprzyja stopniowej resorpcji i rozpuszczaniu skrzepu fibrynowego.

Jak rozpoczyna się proces koagulacji?

A. A. Schmidt w 1861 roku odkrył, że proces krzepnięcia krwi jest całkowicie enzymatyczny. Odkrył, że przemiana fibrynogenu rozpuszczonego w osoczu w fibrynę (nierozpuszczalne specyficzne białko) zachodzi przy udziale trombiny, specjalnego enzymu.

Osoba zawsze ma trochę trombiny we krwi, która jest w stanie nieaktywnym, jak to się nazywa, protrombiny. Protrombina powstaje w wątrobie ludzkiej i pod wpływem tromboplastyny ​​i soli wapnia obecnych w osoczu przekształca się w aktywną trombinę. Trzeba powiedzieć, że tromboplastyny ​​nie ma we krwi, powstaje ona dopiero podczas niszczenia płytek krwi i uszkodzenia innych komórek organizmu.

Pojawienie się tromboplastyny ​​jest dość złożonym procesem, ponieważ oprócz płytek krwi biorą w nim udział niektóre białka zawarte w osoczu. W przypadku braku niektórych białek we krwi krzepnięcie krwi może zostać spowolnione lub w ogóle nie wystąpić. Na przykład, jeśli w osoczu brakuje jednej z globulin, rozwija się dobrze znana choroba hemofilia (lub innymi słowy krwawienie). Osoby cierpiące na tę chorobę mogą stracić znaczne ilości krwi nawet w wyniku niewielkiego zadrapania.

Fazy ​​krzepnięcia krwi

Zatem krzepnięcie krwi jest procesem etapowym składającym się z trzech faz. Pierwszy jest uważany za najbardziej złożony, podczas którego następuje tworzenie złożonego związku tromboplastyny. W kolejnej fazie do krzepnięcia krwi potrzebne są tromboplastyna i protrombina (nieaktywny enzym osocza). Pierwszy oddziałuje na drugi i w ten sposób przekształca go w aktywną trombinę. Z kolei w końcowej trzeciej fazie trombina oddziałuje na fibrynogen (białko rozpuszczalne w osoczu krwi), zamieniając go w fibrynę, nierozpuszczalne białko. Oznacza to, że za pomocą krzepnięcia krew przechodzi ze stanu płynnego do stanu galaretowatego.

Rodzaje zakrzepów krwi

Istnieją 3 rodzaje skrzepów krwi lub skrzeplin:

1. Z fibryny i płytek krwi powstaje biały skrzep, który zawiera stosunkowo niewielką ilość czerwonych krwinek. Zwykle pojawia się w tych miejscach uszkodzenia naczyń, gdzie przepływ krwi jest duży (w tętnicach).
2. W naczyniach włosowatych (bardzo małych naczyniach) tworzą się rozsiane złogi fibryny. To drugi rodzaj zakrzepów krwi.
3. A te ostatnie to czerwone skrzepy krwi. Pojawiają się w miejscach wolnego przepływu krwi i przy obowiązkowym braku zmian w ścianie naczynia.

Czynniki krzepnięcia

Tworzenie się skrzepów krwi jest bardzo złożonym procesem, w którym uczestniczy wiele białek i enzymów znajdujących się w osoczu krwi, płytkach krwi i tkankach. Są to czynniki krzepnięcia krwi. Te zawarte w osoczu są zwykle oznaczone cyframi rzymskimi. Arabski oznacza czynniki płytkowe. Ciało ludzkie zawiera wszystkie czynniki krzepnięcia krwi, które są w stanie nieaktywnym. Kiedy naczynie ulega uszkodzeniu, następuje szybka, sekwencyjna aktywacja wszystkich z nich, w wyniku czego dochodzi do krzepnięcia krwi.

Krzepnięcie krwi, normalne

Aby ustalić, czy krew krzepnie prawidłowo, wykonuje się badanie zwane koagulogramem. Konieczne jest wykonanie takiej analizy, jeśli dana osoba cierpi na zakrzepicę, choroby autoimmunologiczne, żylaki, ostre i przewlekłe krwawienia. Obowiązkowe są także dla kobiet w ciąży i osób przygotowujących się do operacji. W przypadku tego typu badań krew zwykle pobierana jest z palca lub żyły.

Czas krzepnięcia krwi wynosi 3-4 minuty. Po 5-6 minutach całkowicie zwija się i staje się galaretowatym skrzepem. Jeśli chodzi o naczynia włosowate, skrzep krwi tworzy się w ciągu około 2 minut. Wiadomo, że wraz z wiekiem wydłuża się czas krzepnięcia krwi. Tak więc u dzieci w wieku od 8 do 11 lat proces ten rozpoczyna się po 1,5-2 minutach, a kończy po 2,5-5 minutach.

Wskaźniki krzepnięcia krwi

Protrombina jest białkiem odpowiedzialnym za krzepnięcie krwi i jest ważnym składnikiem trombiny. Jego norma wynosi 78–142%.

Wskaźnik protrombiny (PTI) oblicza się jako stosunek PTI przyjętego jako standard do PTI badanego pacjenta, wyrażony w procentach. Norma wynosi 70-100%.

Czas protrombinowy to okres, w którym zachodzi krzepnięcie, zwykle 11–15 sekund u dorosłych i 13–17 sekund u noworodków. Za pomocą tego wskaźnika można zdiagnozować zespół DIC, hemofilię i monitorować stan krwi podczas przyjmowania heparyny. Najważniejszym wskaźnikiem jest czas trombinowy, który zwykle wynosi od 14 do 21 sekund.

Fibrynogen jest białkiem osocza odpowiedzialnym za powstawanie skrzepów krwi, a jego ilość może wskazywać na stan zapalny w organizmie. U dorosłych jego zawartość powinna wynosić 2,00-4,00 g/l, u noworodków 1,25-3,00 g/l.

Antytrombina jest specyficznym białkiem, które zapewnia resorpcję powstałego skrzepu krwi.

Dwa systemy naszego ciała

Oczywiście podczas krwawienia bardzo ważne jest szybkie krzepnięcie krwi, aby zmniejszyć utratę krwi do zera. On sam musi zawsze pozostawać w stanie płynnym. Istnieją jednak stany patologiczne, które prowadzą do krzepnięcia krwi w naczyniach, co stanowi większe zagrożenie dla ludzi niż krwawienie. Z tym problemem wiążą się choroby takie jak zakrzepica naczyń wieńcowych, zakrzepica tętnicy płucnej, zakrzepica naczyń mózgowych itp.

Wiadomo, że w organizmie człowieka współistnieją dwa systemy. Jeden sprzyja szybkiemu krzepnięciu krwi, drugi zaś zapobiega temu na wszelkie możliwe sposoby. Jeśli oba te systemy są w równowadze, wówczas krew będzie krzepnąć, gdy naczynia zostaną uszkodzone zewnętrznie, ale wewnątrz nich będzie płynna.

Co sprzyja krzepnięciu krwi?

Naukowcy udowodnili, że układ nerwowy może wpływać na proces tworzenia się skrzepów krwi. Zatem czas krzepnięcia krwi zmniejsza się wraz z bolesną stymulacją. Odruchy warunkowe mogą również wpływać na krzepnięcie. Substancja taka jak adrenalina uwalniana z nadnerczy sprzyja szybkiemu krzepnięciu krwi. Jednocześnie jest w stanie zwężyć tętnice i tętniczek, a tym samym zmniejszyć ewentualną utratę krwi. Witamina K i sole wapnia biorą również udział w krzepnięciu krwi. Pomagają przyspieszyć ten proces, ale w organizmie zakłóca go inny system.

Co zapobiega krzepnięciu krwi?

Komórki wątroby i płuc zawierają heparynę, specjalną substancję hamującą krzepnięcie krwi. Zapobiega tworzeniu się tromboplastyny. Wiadomo, że zawartość heparyny u młodych mężczyzn i młodzieży po pracy zmniejsza się o 35-46%, natomiast u dorosłych nie ulega zmianie.

Surowica krwi zawiera białko zwane fibrynolizyną. Bierze udział w rozpuszczaniu fibryny. Wiadomo, że umiarkowany ból może przyspieszyć krzepnięcie, natomiast silny ból spowalnia ten proces. Niska temperatura zapobiega krzepnięciu krwi. Za optymalną uważa się temperaturę ciała zdrowego człowieka. Na zimno krew krzepnie powoli, czasem proces ten w ogóle nie zachodzi.

Sole kwasów (cytrynowy i szczawiowy), które wytrącają sole wapnia niezbędne do szybkiej krzepnięcia, a także hirudyna, fibrynolizyna, cytrynian sodu i potas, mogą wydłużać czas krzepnięcia. Pijawki lekarskie mogą wytwarzać za pomocą gruczołów szyjnych specjalną substancję - hirudynę, która działa przeciwzakrzepowo.

Krzepnięcie u noworodków

W pierwszym tygodniu życia noworodka krzepnięcie krwi następuje bardzo powoli, jednak już w drugim tygodniu poziom protrombiny i wszystkich czynników krzepnięcia zbliża się do normalnego poziomu u osoby dorosłej (30-60%). Już 2 tygodnie po urodzeniu zawartość fibrynogenu we krwi znacznie wzrasta i staje się podobna do tej u osoby dorosłej. Pod koniec pierwszego roku życia zawartość innych czynników krzepnięcia krwi zbliża się do normy dla dorosłych. Osiągają normę o 12 lat.

Streszczenie z książki „Podstawy hirudoterapii klinicznej” N.I. Sulima

Termin „hemostaza” odnosi się do zespołu reakcji mających na celu zatrzymanie krwawienia w przypadku uszkodzenia naczyń. W rzeczywistości znaczenie systemów hemostatycznych jest znacznie bardziej złożone i wykracza daleko poza kontrolę krwawienia. Do głównych zadań układu hemostazy należy utrzymanie stanu płynnego krwi krążącej i zdeponowanej, regulacja wymiany przezwłośniczkowej, oporu ściany naczynia oraz wpływanie na intensywność procesów naprawczych.

Zwyczajowo rozróżnia się hemostazę naczyniowo-płytkową od procesu krzepnięcia krwi. W pierwszym przypadku mówimy o tamowaniu krwawień z małych naczyń krwionośnych przy niskim ciśnieniu krwi, których średnica nie przekracza 100 mikronów, w drugim – o przeciwdziałaniu utracie krwi w przypadku uszkodzenia tętnic i żył. Podział ten jest warunkowy, ponieważ zarówno przy uszkodzeniu małych, jak i dużych naczyń krwionośnych, zawsze następuje krzepnięcie krwi wraz z utworzeniem czopu płytkowego.

Jednocześnie taki podział jest niezwykle wygodny dla klinicystów, ponieważ w przypadku naruszenia hemostazy naczyniowo-płytkowej nakłuciu skóry palca lub płatka ucha towarzyszy przedłużone krwawienie, podczas gdy czas krzepnięcia krwi pozostaje normalny. W przypadku patologii układu krzepnięcia krwi czas krwawienia nie zmienia się znacząco, chociaż tworzenie się skrzepu fibrynowego może nie występować przez wiele godzin, co obserwuje się szczególnie w przypadku hemofilii A i B.

Hemostaza naczyniowo-płytkowa

Hemostaza naczyniowo-płytkowa ogranicza się do utworzenia czopu płytkowego lub skrzepliny płytkowej.

Trzy etapy hemostazy naczyniowo-płytkowej

1. tymczasowy (pierwotny i wtórny) skurcz naczyń;
2. tworzenie się czopu płytkowego w wyniku adhezji (przyczepiania się do uszkodzonej powierzchni) i agregacji (sklejania się) płytek krwi;
3. cofnięcie (skurczenie i zagęszczenie) czopu płytkowego.

Tymczasowy skurcz naczyń

Dosłownie ułamek sekundy po kontuzji jest obserwowany pierwotny skurcz gładkie naczynia, przez co krwawienie może początkowo nie wystąpić lub może być ograniczone. Pierwotny skurcz naczyń jest spowodowany uwolnieniem adrenaliny i noradrenaliny do krwi w odpowiedzi na bolesną stymulację i trwa nie dłużej niż 10-15 sekund. Później przychodzi wtórny skurcz spowodowane aktywacją płytek krwi i uwolnieniem do krwi środków zwężających naczynia krwionośne - serotoniny, TxA 2, adrenaliny itp.

Pierwotna (odwracalna) agregacja płytek krwi

Uszkodzeniu naczyń towarzyszy natychmiastowa aktywacja płytek krwi, co wiąże się z pojawieniem się wysokich stężeń ADP (z zapadania się czerwonych krwinek i uszkodzonych naczyń), a także odsłonięciem struktur podśródbłonkowych, kolagenowych i włóknistych. Rozpoczyna się adhezja płytek krwi do kolagenu i innych białek adhezyjnych podśródbłonka.

W przypadku uszkodzenia dużych tętnic i żył płytki krwi przylegają bezpośrednio do odsłoniętych włókien kolagenowych poprzez receptory kolagenowe - GP-Ib-IIa.

W przypadku uszkodzenia małych tętnic i tętniczek adhezja płytek krwi wynika z obecności w osoczu i płytkach krwi, a także uwolnienia ze śródbłonka specjalnego białka - czynnika von Willebranda (vWF), który ma 3 centra aktywne, dwa z czego wiążą się z receptorami płytek krwi (GPIb), a jeden z włóknami podśródbłonkowymi lub kolagenowymi. W ten sposób za pomocą vWF płytka zostaje „zawieszona” na uszkodzonej powierzchni naczynia.

ADP, będący najważniejszym induktorem agregacji, jest uwalniany z płytek krwi adhezyjnej, a także z uszkodzonego śródbłonka. Pod wpływem ADP płytki krwi przylegają do płytek krwi przyczepionych do śródbłonka, a także sklejają się ze sobą, tworząc agregaty stanowiące podstawę czopa płytkowego. Zwiększoną agregację ułatwiają czynnik aktywujący płytki krwi (PAF), a także trombina, która zawsze pojawia się w wyniku zakrzepu krwi w miejscu urazu.

Pod wpływem słabych agonistów (ADP, PAF, adrenalina, serotonina, witronektyna, fibronektyna itp.) Na błonie płytek krwi rozpoczyna się ekspresja receptorów fibrynogenu (GPIIb-IIIa). Dzięki nim fibrynogen w obecności jonów Ca 2+ łączy 2 pobliskie płytki krwi.

Na tym etapie agregacja jest odwracalna, gdyż po agregacji może nastąpić częściowy lub całkowity rozpad agregatów – dezagregacja. Co więcej, ponieważ połączenie między płytkami krwi jest delikatne, niektóre agregaty mogą się oderwać i zostać porwane przez przepływ krwi. Ta agregacja nazywana jest pierwotną lub odwracalną. Oczywiście agregacja pierwotna nie jest w stanie zatrzymać krwawienia nawet z bardzo małych naczyń krwionośnych (kapilar, żyłek, tętniczek).

Cofnięcie skrzepu

Mechanizm wtórnej agregacji, której towarzyszy wydzielanie płytek krwi, jest bardziej złożony. Do pełnej hemostazy wymagane jest dodanie szeregu dodatkowych mechanizmów aktywacji z włączeniem połączeń zwrotnych (odwrotna aferentacja w obrębie płytek krwi). Słabi agoniści prowadzą do przedostania się sygnału do płytek krwi, w wyniku czego wzrasta w nich zawartość cytoplazmatycznego Ca 2+ i aktywowana jest fosfolipaza A2. To ostatnie prowadzi do uwolnienia z błony płytek krwi kwasu arachidonowego, który w wyniku cyklu następujących po sobie reakcji przekształca się w niezwykle aktywne związki PgG 2, PgH 2 i tromboksan A 2 (TxA 2), które są zarówno silny agonista agregacji i środek zwężający naczynia krwionośne.

Uwalniane z płytek krwi PgG 2 , PgH 2, a zwłaszcza TxA 2 realizują tzw. pierwsze połączenie dodatnie, które polega na wzmożeniu ekspresji receptorów fibrynogenu, a także wzmocnieniu sygnału przekazywanego wewnątrz płytki krwi. W tym przypadku TxA 2 powoduje uwolnienie jonów Ca 2+ z gęstego układu kanalikowego do cytoplazmy, co przyczynia się do rozwoju końcowych reakcji enzymatycznych układów hemostazy w samej płytce krwi. Reakcje takie obejmują przede wszystkim aktywację układu aktomiozyny, a także fosforylację białek. Szlak ten, rozpoczynający się aktywacją fosfolipazy C, kończy się aktywacją kinazy białkowej C z utworzeniem trifosforanu inozylu, który podobnie jak TxA 2 może zwiększać poziom Ca 2+.

Zespół tych reakcji ostatecznie prowadzi do zmniejszenia ilości aktomiozyny płytkowej (trombosteniny), czemu towarzyszy wzrost ciśnienia wewnątrzkomórkowego, co prowadzi do reakcji wydzielniczych (reakcja uwolnienia) i zmniejszenia czopu płytkowego. W tym przypadku płytki krwi są przyciągane do siebie, czop płytkowy nie tylko kurczy się, ale także staje się gęstszy, tj. następuje jego cofnięcie.

Z płytek krwi, które uległy adhezji i agregacji, intensywnie wydzielane są granulki i zawarte w nich produkty biologicznie czynne – ADP, PAF, adrenalina, noradrenalina, czynnik P4, TxA 2, fibrynogen, vWF, trombospondyna, fibronektyna, witronektyna i wiele innych. Wszystko to znacząco wzmacnia skrzeplinę płytkową (ryc. 1).

Ryż. 1. Skład ziarnistości płytek krwi i ich uwalnianie pod wpływem środków stymulujących agregację.

Należy zaznaczyć, że w reakcji uwalniania z płytek krwi uwalniany jest czynnik wzrostu, czyli inaczej czynnik mitogenny, który odgrywa ważną rolę w procesie naprawy uszkodzonych ścian naczyń, a w warunkach patologicznych przyczynia się do rozwoju miażdżycy. . Rekanalizację (przywrócenie drożności) naczynia ułatwiają enzymy lizosomalne uwalniane z g-rranuls (lizosomów) (ryc. 2).

Ryż. 2. Produkty wydzielania płytek krwi w reakcjach fizjologicznych i patologicznych organizmu (wg A.S. Shitikovej)

Równolegle z uwalnianiem czynników płytkowych powstaje trombina, która gwałtownie zwiększa agregację i prowadzi do pojawienia się sieci fibrynowej, w której utkną poszczególne erytrocyty i leukocyty.

Ważny!!! W normalnych warunkach zatrzymanie krwawienia z małych naczyń trwa od 2 do 4 minut.

Ogólny schemat hemostazy naczyniowo-płytkowej

Ryż. 3. Schemat hemostazy naczyniowo-płytkowej. Legenda: ADP – difosforan adenozyny, GP – glikoproteiny, CA – katecholaminy, vWF – czynnik von Willibanda

Rola prostaglandyn w hemostazie płytek naczyniowych

Niezwykle ważną rolę w regulacji hemostazy naczyniowo-płytkowej odgrywają pochodne kwasu arachidonowego – prostaglandyna I 2 (PgI 2), czyli prostacyklina i TxA 2.

PgI 2 powstaje w komórkach śródbłonka pod wpływem enzymu syntetazy prostacykliny. W warunkach fizjologicznych działanie PgI 2 przeważa nad TxA 2, silnym czynnikiem agregującym płytki krwi. Dlatego agregacja płytek krwi w krążeniu zdrowego człowieka jest ograniczona.

Kiedy śródbłonek ulegnie uszkodzeniu w miejscu urazu, tworzenie PgI 2 zostaje zakłócone, w wyniku czego zaczyna dominować działanie TxA 2 i powstają sprzyjające warunki do agregacji płytek krwi.

Podobny obraz obserwuje się w chorobach, którym towarzyszy uszkodzenie ściany naczyń (endotelioza). W takich przypadkach w miejscach uszkodzeń naczyń tworzą się tzw. białe skrzepy krwi, składające się głównie z płytek krwi. Obecność miejscowego uszkodzenia naczyń wieńcowych jest jedną z głównych przyczyn dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego w wyniku odwracalnej (dławica piersiowa) i nieodwracalnej (zawał) agregacji płytek krwi z późniejszym cementowaniem czopa płytkowego nićmi fibrynowymi.

Ryż. 4. Schemat odzwierciedlający udział prostaglandyn w regulacji funkcji płytek krwi

Proces krzepnięcia krwi

W przypadku uszkodzenia dużych naczyń krwionośnych (tętnic, żył) tworzy się również czop płytkowy, który jednak nie jest w stanie zatamować krwawienia, gdyż łatwo ulega wypłukaniu przez przepływ krwi. Główne znaczenie w tym procesie ma krzepnięcie krwi, któremu ostatecznie towarzyszy utworzenie gęstego skrzepu fibrynowego.

Obecnie ustalono, że krzepnięcie krwi jest procesem enzymatycznym. Należy jednak zaznaczyć, że twórcą enzymatycznej teorii krzepnięcia krwi jest krajowy naukowiec, profesor Uniwersytetu w Dorpat A.A. Schmidt, który w latach 1861–1895 opublikował szereg prac na temat mechanizmów powstawania skrzepów fibrynowych. Teorię tę poparł niemiecki naukowiec R. Morawitz dopiero na początku XX wieku i zyskała powszechne uznanie.

W krzepnięciu krwi bierze udział kompleks białek występujących w osoczu (czynniki hemokoagulacji osocza), z których większość to proenzymy. W odróżnieniu od czynników płytkowych są one oznaczone cyframi rzymskimi (czynnik I, II itd.).

Aktywacja czynników osocza zachodzi głównie w wyniku proteolizy i towarzyszy jej rozszczepienie inhibitorów peptydowych. Aby oznaczyć ten proces, do liczby czynnika (czynnik IIa, Va, VIIa itp.) dodaje się literę „a”.

Czynniki osoczowe dzielą się na dwie grupy: zależne od witaminy K, które powstają głównie w wątrobie przy udziale witaminy K, oraz od witaminy K niezależne, do syntezy których witamina K nie jest wymagana. Podział ten jest niezwykle dogodny dla kliniki, gdyż w przypadku zagrożenia powstaniem skrzepliny wewnątrznaczyniowej lekarz może zastosować leki zakłócające syntezę czynników zależnych od witaminy K i znacznie zmniejszające ryzyko wystąpienia zakrzepicy (tab. 1).

Tabela 1. Czynniki krzepnięcia osocza

Czynnik	Nazwa czynnika	Właściwości i funkcje
I	Fibrynogen	Białko glikoproteinowe. Powstaje w wątrobie. Pod wpływem trombiny zamienia się w fibrynę. Bierze udział w agregacji płytek krwi. Niezbędne do naprawy tkanek.
II	Protrombina	Białko glikoproteinowe. Nieaktywna forma enzymu trombiny. Pod wpływem protrombinazy zamienia się w trombinę (czynnik IIa). Syntetyzowany w wątrobie przy udziale witaminy K.
III	Tromboplastyna	Składa się z białka apoproteiny III i kompleksu fosfolipidów. Wchodzi w skład błon wielu tkanek. Jest to matryca do wdrażania reakcji mających na celu utworzenie protrombinazy przez mechanizm zewnętrzny.
IV	Wapń	Uczestniczy w tworzeniu kompleksów tworzących tenazę i protrombinazę. Niezbędny do agregacji płytek krwi, reakcji uwalniania, retrakcji.
V	Proakceleryna, Ac-globulina	Powstaje w wątrobie. Niezależny od witaminy K. Aktywowany przez trombinę. Część kompleksu protrombinazy.
VI	Akcelerin	Nasila konwersję protrombiny do trombiny.
VII	Prokonwertyna	Syntetyzowana w wątrobie przy udziale witaminy K. Uczestniczy w tworzeniu protrombinazy poprzez mechanizm zewnętrzny. Aktywowany przez interakcję z tromboplastyną i czynnikami XIIa, Xa, IXa, IIa.
VIII	Przeciwhemofilowa globulina A (AGG)	Złożona glikoproteina. Miejsce syntezy nie zostało dokładnie ustalone. W osoczu tworzy kompleks z vWF i specyficznym antygenem. Aktywowany przez trombinę. Część kompleksu genazy. W przypadku jego braku lub gwałtownego spadku występuje choroba hemofilia A.
IX	globulina antyhemofilowa B, Czynnik świąteczny	Beta globulina powstaje w wątrobie przy udziale witaminy K. Jest aktywowana przez trombinę i czynnik VIIa. Zamienia współczynnik X na Xa. W przypadku jego braku lub gwałtownego spadku występuje choroba hemofilia B.
X	trombotropina, Czynnik Stewarta-Prowera	Glikoproteina wytwarzana w wątrobie przy udziale witaminy K. Czynnik Xa jest główną częścią kompleksu protrombinazy. Aktywowany przez czynniki VIIa i IXa. Przekształca czynnik II w IIa.
XI	Prekursor tromboplastyny ​​w osoczu, czynnik Rosenthala	Glikoproteina. Aktywowany przez czynnik XIIa, kalikreinę wraz z kininogenem o wysokiej masie cząsteczkowej (HMK).
XII	współczynnik aktywacji styku, czynnik Hagemana	Białko. Aktywowany przez ujemnie naładowane powierzchnie, adrenalinę, kalikreinę. Uruchamia zewnętrzne i wewnętrzne mechanizmy powstawania protrombinazy i fibrynolizy, aktywuje czynnik XI i prekalikreinę.
XIII	czynnik stabilizujący fibrynę (FSF), fibrynaza	Globulina. Syntetyzowany przez fibroblasty i megakariocyty. Stabilizuje fibrynę. Niezbędny do normalnego przebiegu procesów naprawczych.
	Faktor Fletcher, prekalikreina w osoczu	Białko. Aktywuje czynniki XII, plazminogen i ICH.
	czynnik Fitzgeralda, kininogen o wysokiej masie cząsteczkowej (HMK)	Aktywowany przez kalikreinę, bierze udział w aktywacji czynnika XII, XI i fibrynolizie.
	czynnik von Willebranda	Składnik czynnika VIII, wytwarzany w śródbłonku, w krwiobiegu, łącząc się z częścią krzepnięcia, tworzy poliocenowy czynnik VIII (globulina antyhemofilowa A).

Czynniki krzepnięcia erytrocytów

W erytrocytach odkryto szereg związków podobnych do czynników płytkowych. Najważniejszym z nich jest częściowa tromboplastyna, czyli czynnik fosfolipidowy (przypominający czynnik P3), który jest częścią błony. Ponadto czerwone krwinki zawierają czynnik antyheparynowy, duże ilości ADP, fibrynazę i inne związki związane z hemostazą. W przypadku uszkodzenia naczynia około 1% najmniej opornych czerwonych krwinek w wyciekającej krwi ulega zniszczeniu, co przyczynia się do powstania czopu płytkowego i skrzepu fibrynowego.

Rola czerwonych krwinek w krzepnięciu krwi jest szczególnie duża podczas ich masowego niszczenia, co obserwuje się podczas transfuzji niezgodnej krwi, konfliktu Rh między matką a płodem oraz niedokrwistości hemolitycznej.

Czynniki krzepnięcia leukocytów

Leukocyty zawierają czynniki krzepnięcia zwane leukocytami. W szczególności monocyty i makrofagi pobudzone Ag syntetyzują część białkową tromboplastyny ​​– apoproteinę III (czynnik tkankowy), która znacząco przyspiesza krzepnięcie krwi. Te same komórki są producentami zależnych od witaminy K czynników krzepnięcia – IX, VII i X. Powyższe fakty są jedną z głównych przyczyn rozsianego (powszechnego) wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (lub rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego) w wielu chorobach zapalnych i zakaźnych, które znacząco pogarsza przebieg procesu patologicznego, a czasami powoduje śmierć pacjentów.

Czynniki krzepnięcia tkanek

Ważną rolę w procesie krzepnięcia krwi odgrywają czynniki tkankowe, do których należy przede wszystkim tromboplastyna (czynnik III, czynnik tkankowy – TF). TF składa się z części białkowej – apoproteiny III i kompleksu fosfolipidów – i często stanowi fragment błon komórkowych. Większość TF jest eksponowana na zewnątrz i obejmuje 2 domeny strukturalne. Kiedy tkanka ulega zniszczeniu lub śródbłonek jest stymulowany przez endotoksyny i cytokiny prozapalne, TF może przedostać się do krwiobiegu i spowodować rozwój zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego.

Mechanizm krzepnięcia krwi

Proces krzepnięcia krwi to kaskada enzymatyczna, w której proenzymy przechodząc w stan aktywny (proteinazy serynowe) są w stanie aktywować inne czynniki krzepnięcia krwi. Taka aktywacja może mieć charakter sekwencyjny i wsteczny. W tym przypadku aktywacja czynników krzepnięcia następuje w wyniku proteolizy, co prowadzi do rearanżacji cząsteczek i rozszczepienia peptydów, które mają słabe działanie przeciwzakrzepowe.

Proces krzepnięcia krwi można podzielić na 3 fazy

1. zespół kolejnych reakcji prowadzących do powstania protrombinazy;
2. przejście protrombiny do trombiny (czynnik II do czynnika IIa);
3. fibrynogen tworzy skrzep fibrynowy.

Tworzenie protrombinazy

Tworzenie protrombinazy można przeprowadzić za pomocą mechanizmu zewnętrznego lub wewnętrznego. Mechanizm zewnętrzny wymaga obecności tromboplastyny ​​(TF lub F-III), natomiast mechanizm wewnętrzny jest związany z udziałem płytek krwi (częściowa tromboplastyna, czyli czynnik P 3). Jednocześnie wewnętrzne i zewnętrzne szlaki powstawania protrombinazy mają ze sobą wiele wspólnego, ponieważ są aktywowane przez te same czynniki (czynnik XIIa, kalikreina, VMC itp.), a także ostatecznie prowadzą do pojawienia się tego samego aktywnego enzymu - czynnik Xa, który w połączeniu z czynnikiem Va pełni funkcje protrombinazy. W tym przypadku zarówno pełna, jak i częściowa tromboplastyna służą jako matryce, na których rozgrywa się cykl reakcji enzymatycznych.

Ważną rolę w procesie krzepnięcia krwi odgrywają glicerofosfolipidy, a zwłaszcza fosfatydyloseryna i fosfatydyloetanoloamina w dwuwarstwie błony. Jedną z cech dwuwarstwy jest jej asymetria. W zewnętrznej warstwie błony dwuwarstwowej kurczącej się z krwią dominują głównie fosfatydylocholina i sfingomielina. Jak wiadomo, te fosfolipidy zawierają fosfocholinę, która zapewnia atrombogenność błon. Cząsteczka tych fosfolipidów jest elektrycznie obojętna – nie ma w niej przewagi żadnego z ładunków.

Fosfatydyloseryna i fosfatydyloetanoloamina zlokalizowane są głównie w wewnętrznej warstwie membrany. Głowa tych fosfolipidów niesie ze sobą dwa ładunki ujemne i jeden ładunek dodatni, tj. przeważa na nim ładunek ujemny. Inicjacja krzepnięcia krwi może nastąpić dopiero wtedy, gdy te fosfolipidy pojawią się na zewnętrznej powierzchni błony.

Z powyższego wynika, że ​​do zainicjowania krzepnięcia krwi konieczne jest przerwanie początkowej asymetrii fosfolipidów błony, co może nastąpić jedynie w wyniku wymiany fosfolipidów pomiędzy warstwami, czyli inaczej flip-flop. Jak to się dzieje, gdy naczynie krwionośne jest uszkodzone?

Zauważyliśmy już, że po obu stronach membrany występuje asymetria jonowa. Dla procesu krzepnięcia krwi bardzo ważna jest asymetria zawartości jonów Ca 2+, których stężenie w osoczu i płynie śródmiąższowym jest dziesięć tysięcy razy wyższe niż w cytoplazmie komórki i płytek krwi. Gdy tylko ściana naczynia ulegnie uszkodzeniu, znaczna ilość jonów Ca 2+ przedostaje się do cytoplazmy z płynu pozakomórkowego lub z magazynu wewnątrzkomórkowego. Wejście Ca 2+ do płytek krwi lub komórek (uszkodzony śródbłonek itp.) rozluźnia błonę i uruchamia mechanizmy utrzymujące asymetrię dwuwarstwy fosfolipidowej. W tym przypadku cząsteczki fosfatydyloseryny i fosfatydyloetanoloaminy, które niosą ze sobą całkowity ładunek ujemny, przemieszczają się na powierzchnię membrany.

Dlaczego zostaje zakłócona asymetria w zawartości poszczególnych fosfolipidów w warstwie zewnętrznej i wewnętrznej błony? W ostatnim czasie pojawiło się wiele doniesień, że zależny od energii proces koncentracji aminofosfolipidów głównie w płatku wewnętrznym błony komórkowej jest powiązany z funkcjonowaniem specyficznych, synergistycznie działających białek transportowych przezbłonowych – translokaz.

Translokazy aminofosfolipidowe przeprowadzają jednokierunkowy ruch fosfatydyloseryny i fosfatydynoetanoloaminy do wewnętrznego liścia błony. Wraz z aktywacją komórek, w tym płytek krwi, ze wzrostem poziomu cytoplazmatycznego Ca 2+, ze spadkiem stężenia ATP i szeregiem innych przesunięć, następuje hamowanie translokaz. W tym przypadku następuje dwukierunkowy przezbłonowy ruch wszystkich fosfolipidów błonowych, prowadzący do znacznego wyrównania ich stężenia w obu warstwach błony.

Ale gdy tylko wzrasta stężenie ujemnie naładowanych fosfolipidów na powierzchni błony komórkowej i wejdą one w kontakt z krwią zawierającą ogromne stężenie jonów Ca 2, tworzą się klastry - strefy aktywne, do których przyłączone są czynniki krzepnięcia. W tym przypadku jony Ca 2+ pełnią następujące funkcje:

1. Są niezbędne do konformacji czynników krzepnięcia, po czym te ostatnie mogą brać udział w reakcjach enzymatycznych hemostazy.

2. Łączą mostki pomiędzy składnikami białkowymi i błonami komórkowymi. Reakcje te przeprowadza się w następujący sposób: jony Ca 2+ z jednej strony przyłączają się do głów fosfatydyloseryny, a z drugiej łączą się z resztami kwasu g-karboksyglutaminowego, który bierze udział w szeregu procesów krzepnięcia krwi czynniki (V, VIII, IX itd.). Dzięki takim mostkom wapniowym następuje początkowa orientacja czynników krzepnięcia krwi na powierzchni fosfolipidów, a w wyniku konformacji cząsteczek białka otwierają się centra aktywne.

Bez jonów Ca 2+ nie może dojść do tworzenia skupisk, a enzymy biorące udział w krzepnięciu krwi nie oddziałują ze sobą.

Tworzenie protrombinazy na szlaku zewnętrznym rozpoczyna się od aktywacji czynnika VII poprzez jego interakcję z tromboplastyną, a także czynnikami XIIa, IXa, Xa i kalikreiną. Z kolei czynnik VIIa aktywuje nie tylko czynnik X, ale także czynnik IX. Czynniki IXa i VIIIa, tworzące aktywny kompleks na macierzy fosfolipidowej, mogą także uczestniczyć w procesie tworzenia protrombinazy poprzez mechanizm zewnętrzny. Jednakże reakcja ta jest stosunkowo powolna.

Tworzenie protrombinazy na szlaku zewnętrznym następuje niezwykle szybko (trwa kilka sekund) i prowadzi do pojawienia się czynnika Xa oraz małych porcji trombiny (IIa), co sprzyja nieodwracalnej agregacji płytek krwi, aktywacji czynników VIII i V oraz znacznie przyspiesza powstawanie protrombinaza poprzez mechanizmy wewnętrzne i zewnętrzne.

Inicjatorem wewnętrznego szlaku powstawania protrombinazy jest czynnik XII, który jest aktywowany przez uszkodzoną powierzchnię, skórę, kolagen, adrenalinę, po czym przekształca czynnik XI w XIa.

W reakcji tej biorą udział kalikreina (aktywowana przez czynnik XIIa) i BMC (aktywowana przez kalikreinę).

Czynnik XIa ma bezpośredni wpływ na czynnik IX, przekształcając go w czynnik IXa. Specyficzne działanie tego ostatniego ma na celu proteolizę czynnika X (przełożenie na czynnik Xa) i zachodzi na powierzchni fosfolipidów płytek krwi z obowiązkowym udziałem czynnika VIII (lub VIIIa). Kompleks czynników IXa, VIIIa na fosfolipidowej powierzchni płytek krwi nazywany jest tenazą lub kompleksem tenazy.

Jak już wspomniano, prekalikreina i ICH biorą udział w procesie krzepnięcia krwi, dzięki czemu (podobnie jak czynnik XII) łączą się zewnętrzne i wewnętrzne szlaki krzepnięcia krwi. Obecnie ustalono, że w przypadku uszkodzenia naczynia zawsze uwalniane są metaloproteiny, przekształcające prekalikreinę w kalikreinę. Pod wpływem kalikreiny ICH przekształca się w ICH. Ponadto kalikreina sprzyja aktywacji czynników VII i XII, czemu towarzyszy również uruchomienie kaskadowego mechanizmu krzepnięcia krwi.

Konwersja protrombiny do trombiny

Druga faza procesu krzepnięcia krwi (przejście czynnika II do czynnika IIa) odbywa się pod wpływem protrombinazy (kompleks Xa + Va + Ca 2+) i ogranicza się do proteolitycznego rozszczepienia protrombiny, dzięki czemu enzym pojawia się trombina, która ma działanie krzepnięcia.

Przejście fibrynogenu do fibryny

Trzeci etap procesu krzepnięcia krwi - przejście fibrynogenu do fibryny - obejmuje 3 etapy. W pierwszym z nich pod wpływem czynnika IIa od fibrynogenu ulegają odszczepieniu 2 peptydy fibryny A i 2 peptydy fibryny B, w wyniku czego powstają monomery fibryny. W drugim etapie, dzięki procesowi polimeryzacji, najpierw powstają dimery i oligomery fibryny, które następnie przekształcają się we włókna fibrynowe - protofibryle łatwo rozpuszczalnej fibryny, czyli fibryny (rozpuszczalne), które pod wpływem proteaz szybko ulegają lizie ( plazmina, trypsyna). Czynnik XIII (fibrynaza, czynnik stabilizujący fibrynę) interweniuje w procesie tworzenia fibryny, który po aktywacji przez trombinę w obecności Ca 2+ sieciuje polimery fibryny dodatkowymi wiązaniami poprzecznymi, w wyniku czego powstaje trudno rozpuszczalny fibryna lub fibryna i (nierozpuszczalna). W wyniku tej reakcji skrzep staje się odporny na mocznik i środki fibrynolityczne (proteolityczne) i jest trudny do zniszczenia.

Ryż. 5. Schemat krzepnięcia krwi. Legenda: cienkie strzałki – aktywacja, grube strzałki – przejście czynnika do stanu aktywnego, HMK – kininogen o dużej masie cząsteczkowej, I – fibrynogen, Im – monomer fibryny, Is – fibryna łatwo rozpuszczalna, Ii – fibryna trudno rozpuszczalna.

Powstały skrzep fibrynowy, dzięki zawartym w jego strukturze płytkom krwi, kurczy się i gęstnieje (następuje cofanie) oraz mocno zatyka uszkodzone naczynie.

Naturalne antykoagulanty

Pomimo tego, że w krążeniu obecne są wszystkie czynniki niezbędne do powstania skrzepu krwi, w naturalnych warunkach, w obecności nienaruszonych naczyń, krew pozostaje płynna. Dzieje się tak na skutek obecności w krwiobiegu antykoagulantów, zwanych naturalnymi antykoagulantami, oraz fibrynolitycznego składnika układu hemostazy.

Naturalne antykoagulanty dzielą się na pierwotne i wtórne. Pierwotne antykoagulanty są zawsze obecne w krążeniu, wtórne antykoagulanty powstają w wyniku proteolitycznego rozszczepienia czynników krzepnięcia krwi podczas tworzenia i rozpuszczania skrzepu fibrynowego.

Pierwotne antykoagulanty można podzielić na 3 główne grupy: 1) mające działanie przeciwzakrzepowe i przeciwprotrombinazowe (antytromboplastyny); 2) wiązanie trombiny (antytrombiny); 3) zapobieganie przejściu fibrynogenu do fibryny (inhibitory samoorganizacji fibryny).

Antytromboplastyny ​​obejmują przede wszystkim inhibitor zewnątrzpochodnego szlaku krzepnięcia (TFPI). Ustalono, że jest w stanie blokować kompleks czynników III+VII+Xa, zapobiegając w ten sposób tworzeniu się protrombinazy przez manizm zewnętrzny. Niedawno odkryto inny inhibitor zewnątrzpochodnego szlaku tworzenia protrombinazy, zwany TFPI-2 (aneksyna V), ale ma on mniejszą aktywność niż TFPI.
Inhibitory blokujące powstawanie protrombinazy obejmują zależne od witaminy K białka C, S (PrC, PrS) i specjalne białko syntetyzowane przez śródbłonek, trombomodulinę. Pod wpływem trombomoduliny i związanej z nią trombiny PrC przechodzi w stan aktywny (Pra), czemu sprzyja kofaktor PrS; PrCa przecina czynniki V i VIII na pół, zapobiegając w ten sposób tworzeniu się protrombinazy na szlaku wewnętrznym i przejściu protrombiny do trombiny.

Ostatnio doniesiono, że PrS jest zdolny do wiązania czynnika Xa. Reakcja ta jest niezależna od powierzchni fosfolipidów i nasila się w obecności PrC.

Jednym z wiodących antykoagulantów jest białko antytrombina III (A-III), którego masa cząsteczkowa (MW) wynosi 58 kDa. Sam A-III ma słabe działanie przeciwzakrzepowe. Jednocześnie potrafi tworzyć kompleksy z siarczanowaną polisacharydową heparyną glikozaminoglikanową (G) – A-III + G. Kompleks ten wiąże czynniki IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa, kalikreinę i plazminę. Wyróżnia się heparynę wysokocząsteczkową (niefrakcjonowaną) o masie cząsteczkowej od 25 do 35 kDa oraz heparynę drobnocząsteczkową o masie cząsteczkowej mniejszej niż 5 kDa. Ten ostatni wymaga mniejszej interakcji z A-III i przede wszystkim neutralizuje czynnik Xa, ponieważ jego łańcuch jest mały i „nie dociera” do trombiny. Niska masa cząsteczkowa G w większym stopniu niż wysoka masa cząsteczkowa sprzyja uwalnianiu TFPI ze śródbłonka, dzięki czemu wzrasta jego aktywność przeciwzakrzepowa. Należy również zaznaczyć, że heparyny drobnocząsteczkowe hamują aktywność prokoagulacyjną uszkodzonego śródbłonka i niektórych proteaz wydzielanych przez granulocyty i makrofagi (ryc. 6).

Ostatnio pojawiły się doniesienia o obecności innego antykoagulantu - białka antytrombiny II, ale jego aktywność jest gorsza od A-III. Ważnym inhibitorem krzepnięcia jest kofaktor heparyna II, który wiąże trombinę. Jego działanie zwiększa się wielokrotnie w przypadku interakcji z heparyną.

Inhibitorem trombiny, czynników IXa, XIa, XIIa i plazminy jest a1-antytrypsyna. Makroglobulina A2 jest słabym inhibitorem trombiny, kalikreiny i plazminy.

Do antykoagulantów pierwotnych należy zaliczyć także autoprzeciwciała przeciwko aktywnym czynnikom krzepnięcia krwi (IIa, Xa itp.), które są zawsze obecne w krwiobiegu, a także receptory, które opuściły komórkę (tzw. receptory „pływające”) dla aktywowanej krwi czynniki krzepnięcia. Jednak ich rola w stanach normalnych i patologicznych jest nadal daleka od pełnego wyjaśnienia.

Należy zauważyć, że wraz ze spadkiem stężenia pierwotnych naturalnych antykoagulantów powstają sprzyjające warunki dla rozwoju trombofilii i rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego - zespołu DIC.

Tabela 2. Podstawowe naturalne antykoagulanty (pierwotne)

Antytrombina III	Alfa2-globulina. Syntetyzowany w wątrobie. Postępujący inhibitor trombiny, czynników IXa, Xa, XIa, XIIa, kalikreiny oraz w mniejszym stopniu plazminy i trypsyny. Kofaktor heparyny w osoczu.
Heparyna	Siarczany polisacharyd. Przekształca antytrombinę III z postępującego antykoagulantu w natychmiastowy antykoagulant, znacznie zwiększając jej aktywność. Tworzy kompleksy z białkami trombogennymi i hormonami, które działają przeciwzakrzepowo i fibrynolitycznie.
Kofaktor heparyny II	Słaby antykoagulant działający w obecności heparyny.
Alfa2-antyplazmina	Białko. Hamuje działanie plazminy, trypsyny, chemotrypsyny, kalikreiny, czynnika Xa, urokinazy.
Alfa2-makroglobulina	Słaby, postępujący inhibitor trombiny, kalikreiny, plazminy i trypsyny.
Alfa1-antytrypsyna	Inhibitor trombiny, czynników IXa, XIa, XIIa, trypsyny i plazminy.
Inhibitor C1-esterazy lub inhibitor dopełniacza I	Alfa1-neuroaminoglikoproteina. Dezaktywuje kalikreinę, zapobiegając jej wpływowi na kininogen, czynniki XIIa, IXa, XIa i plazminę.
TFPI	Hamuje kompleks TF+VII+Xa.
TFPI-2 lub aneksyna V	Powstaje w łożysku. Hamuje kompleks TF+VII+Xa.
Białko C	Białko zależne od witaminy K. Powstaje w wątrobie i śródbłonku. Ma właściwości proteazy serynowej. Dezaktywuje czynniki Va i VIIIa oraz stymuluje fibrynolizę.
Białko S	Białko zależne od witaminy K. Tworzą go komórki śródbłonka. Wzmacnia działanie białka C.
Trombomodulina	Glikoproteina osadzona na błonie cytoplazmatycznej śródbłonka. Kofaktor białka C wiąże się z czynnikiem IIa i dezaktywuje go.
Inhibitor samoorganizacji fibryny	Polipeptyd wytwarzany w różnych tkankach. Działa na monomer i polimer fibryny.
Pływające receptory	Glikoproteiny wiążące czynniki IIa i Xa oraz prawdopodobnie inne proteazy serynowe
Autoprzeciwciała przeciwko aktywnym czynnikom krzepnięcia	Znajdujące się w osoczu hamują czynniki itp.

Do wtórnych antykoagulantów zalicza się „zużyte” czynniki krzepnięcia krwi (biorące udział w krzepnięciu) oraz fibrynogen i produkty degradacji fibryny (FDP), które mają działanie przeciwagregacyjne i przeciwzakrzepowe, a także stymulują fibrynolizę. Rolą wtórnych antykoagulantów jest ograniczenie wykrzepiania wewnątrznaczyniowego i rozprzestrzeniania się skrzepliny w naczyniach.

Fibrynoliza

Fibrynoliza jest integralną częścią układu hemostazy, zawsze towarzyszy procesowi krzepnięcia krwi, a nawet jest aktywowana przez te same czynniki (XIIa, kalikreina, VMC itp.). Jako ważna reakcja ochronna, fibrynoliza zapobiega blokowaniu naczyń krwionośnych przez skrzepy fibrynowe, a także prowadzi do rekanalizacji naczyń krwionośnych po ustaniu krwawienia. Składniki fibrynolizy odgrywają ważną rolę w usuwaniu macierzy zewnątrzkomórkowej, a ponadto regulują wzrost i podział komórek, gojenie się ran, regenerację mięśni, wzrost nowotworów i przerzuty itp.

Enzymem niszczącym fibrynę jest plazmina (czasami nazywana fibrynolizyną), która występuje w krążeniu w stanie nieaktywnym jako proenzym plazminogen. Pod wpływem jego aktywatorów wiązanie peptydowe Arg561-Val562 plazminogenu zostaje rozerwane, w wyniku czego powstaje plazmina. Aktywne centrum plazminy znajduje się w łańcuchu lekkim, który jest niskospecyficzną proteazą zdolną do rozkładania prawie wszystkich białek osocza.

W krwiobiegu plazminogen występuje w dwóch głównych postaciach: w postaci natywnego proenzymu z NH2-końcowym kwasem glutaminowym – glu-plazminogenu oraz w postaci częściowo proteolizowanej – liz-plazminogenu. Ta ostatnia ulega około 20-krotnemu szybszemu przekształceniu przez aktywatory fizjologiczne w plazminę, a także ma większe powinowactwo do fibryny.

Fibrynoliza, podobnie jak proces krzepnięcia krwi, może zachodzić wzdłuż szlaków zewnętrznych i wewnętrznych.

Zewnętrzna droga aktywacji plazminogenu

Zewnętrzna droga aktywacji plazminogenu zachodzi przy udziale aktywatorów tkankowych, które syntetyzowane są głównie w śródbłonku. Należą do nich przede wszystkim tkankowy aktywator plazminogenu (TPA).

Ponadto aktywatorem plazminogenu jest urokinaza, która wytwarzana jest w nerkach (w aparacie przykłębuszkowym), a także przez fibroblasty, komórki nabłonkowe, pneumocyty, komórki doczesne łożyska i komórki śródbłonka. Wiele komórek zawiera receptory dla urokinazy, co daje podstawę do uznania jej za główny aktywator fibrynolizy w przestrzeni międzykomórkowej, zapewniający proteolizę podczas wzrostu komórek, podziału komórek i migracji.

Według Z.S. Barkagan, aktywatory komórek krwi – leukocyty, płytki krwi i erytrocyty – biorą także udział w zewnętrznej drodze aktywacji fibrynolizy.

Wewnętrzna droga aktywacji fibrynolizy

Wewnętrzny szlak aktywacji fibrynolizy, prowadzony przez aktywatory osocza, dzieli się na zależny od Hagemanna i niezależny od Hagemanna.

Fibrynoliza zależna od Hagemana jest przeprowadzane najszybciej i jest pilne. Jego głównym celem jest oczyszczenie łożyska naczyniowego ze skrzepów fibrynowych powstałych w procesie krzepnięcia wewnątrznaczyniowego. Fibrynoliza zależna od Hagemana zachodzi pod wpływem czynników XIIa, kalikreiny i VMC, które przekształcają plazminogen w plazminę.

Fibrynoliza niezależna od Hagemanna można przeprowadzić pod wpływem białek C i S (ryc. 7).

Ryż. 7. Schemat fibrynolizy.

Powstała w wyniku aktywacji plazmina powoduje rozkład fibryny. W tym przypadku pojawiają się wczesne (wielkocząsteczkowe) i późne (niskocząsteczkowe) produkty degradacji fibryny, czyli FDP.

Inhibitory fibrynolizy

Do 90% całej aktywności antyfibrynolitycznej koncentruje się w granulkach α płytek krwi, które po aktywacji są uwalniane do krwioobiegu. Inhibitory fibrynolizy występują także w osoczu. Obecnie zidentyfikowano 4 typy aktywatorów plazminogenu i inhibitorów urokinazy.

Najważniejszym z nich jest inhibitor pierwszego typu (PAI-1), który często nazywany jest śródbłonkiem. Jednocześnie jest syntetyzowany nie tylko przez śródbłonek, ale także przez hepatocyty, monocyty, makrofagi, fibroblasty i komórki mięśniowe. Gromadząc się w miejscach uszkodzenia śródbłonka, płytki krwi uwalniają również PAI-1. PAI-1 jest inhibitorem proteazy serynowej. Jego osobliwością jest to, że przejście z formy nieaktywnej do aktywnej następuje bez częściowej proteolizy (ze względu na konformację cząsteczki) i jest procesem odwracalnym. Chociaż stężenie PAI-1 jest około 1000 razy niższe niż innych inhibitorów proteaz, odgrywa on główną rolę w regulacji początkowych etapów fibrynolizy.

Najważniejszym inhibitorem fibrynolizy jest a2-antyplazmina, która wiąże nie tylko plazminę, ale także trypsynę, kalikreinę, urokinazę, TAP i dlatego zakłóca zarówno wczesną, jak i późną fazę fibrynolizy.

Silnym inhibitorem plazminy jest inhibitor α1-proteazy (α1-antytrypsyna).

Dodatkowo fibrynolizę hamują α2-makroglobulina, inhibitor C1-esterazy, a także szereg inhibitorów aktywatorów plazminogenu syntetyzowanych przez śródbłonek, makrofagi, monocyty i fibroblasty.

Aktywność fibrynolityczna krwi w dużej mierze zależy od stosunku aktywatorów i inhibitorów fibrynolizy.

Przyspieszając krzepnięcie krwi i jednocześnie hamując fibrynolizę, powstają sprzyjające warunki do rozwoju zakrzepicy, zatorowości i zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego.

Wraz z fibrynolizą enzymatyczną, jak twierdzi profesor B.A. Kudryashova i jego uczniów istnieje tak zwana nieenzymatyczna fibrynoliza, która jest spowodowana złożonymi związkami naturalnej heparyny antykoagulacyjnej z enzymami i hormonami. Nieenzymatyczna fibrynoliza prowadzi do rozkładu niestabilizowanej fibryny, oczyszczając łożysko naczyniowe z monomerów fibryny i fibryny.

Cztery poziomy regulacji hemostazy naczyniowo-płytkowej, krzepnięcia krwi i fibrynolizy

Krzepnięcie krwi w kontakcie ze szkłem, uszkodzoną powierzchnią lub skórą następuje w ciągu 5-10 minut. Główny czas w tym procesie zajmuje tworzenie protrombinazy, natomiast przejście protrombiny do trombiny i fibrynogenu do fibryny następuje dość szybko. W warunkach naturalnych czas krzepnięcia krwi może się skrócić (postępuje nadkrzepliwość) lub wydłużyć (postępuje hipokoagulacja).

Tymczasem utworzenie czopu płytkowego i zatrzymanie krwawienia z małych naczyń następuje w ciągu 2-4 minut.

Molekularny poziom regulacji

Molekularny - polega na utrzymaniu równowagi homeostatycznej poszczególnych czynników wpływających na hemostazę naczyniowo-płytkową, krzepnięcie krwi i fibrynolizę. W takim przypadku nadmiar czynnika powstałego z tego czy innego powodu w organizmie należy jak najszybciej wyeliminować. Ta równowaga jest stale utrzymywana pomiędzy prostacykliną (Pgl2) i TxA2, prokoagulantami i antykoagulantami, aktywatorami i inhibitorami plazminogenu.

Obecność receptorów komórkowych dla wielu czynników krzepnięcia krwi i fibrynolizy leży u podstaw równowagi homeostatycznej w układzie hemostatycznym na poziomie molekularnym. Receptory czynników krzepnięcia i fibrynolizy („pływające” receptory) odłączające się od komórki zyskują nowe właściwości, stając się naturalnymi antykoagulantami, inhibitorami plazminy i aktywatorem plazminogenu.

Regulacja na poziomie molekularnym może być realizowana przez układ odpornościowy poprzez tworzenie Abs do aktywowanych czynników krzepnięcia krwi i fibrynolizy - IIa, Xa, tPA i innych.

Należy również pamiętać, że istnieje genetyczna kontrola nad wytwarzaniem czynników zapewniających powstawanie i rozpuszczanie skrzepów krwi.

Poziom regulacji komórkowej

W krwiobiegu następuje ciągłe zużycie czynników krzepnięcia i fibrynoliza, co nieuchronnie powinno prowadzić do przywrócenia ich stężenia. Proces ten musi być wywołany albo przez czynniki aktywowane, albo (co bardziej prawdopodobne) przez produkty ich rozpadu. Jeśli tak jest, to komórki wytwarzające czynniki krzepnięcia i fibrynolizy muszą posiadać receptory dla tych związków lub ich złogów. Takie receptory znajdują się na wielu komórkach dla trombiny, kalikreiny, aktywatora plazminogenu, plazminy, streptokinazy, PDF i wielu innych. Regulacja komórkowa musi odbywać się poprzez mechanizm sprzężenia zwrotnego (odwrotna aferentacja). Komórkowy poziom regulacji układów hemostazy jest częściowo zapewniany przez fibrynolizę „ciemieniową”, która zachodzi, gdy fibryna odkłada się na śródbłonku ściany naczynia.

Poziom regulacji narządów

Poziom regulacji narządów - zapewnia optymalne warunki funkcjonowania układu hemostazy w różnych częściach łożyska naczyniowego. Dzięki temu poziomowi objawia się mozaikowy charakter hemostazy naczyniowo-płytkowej, krzepnięcia krwi i fibrynolizy.

Regulacja neurohumoralna

Regulacja neurohumoralna kontroluje stan układu hemostatycznego od poziomu molekularnego po narządowy, zapewniając integralność reakcji na poziomie organizmu, głównie poprzez współczulną i przywspółczulną część autonomicznego układu nerwowego, a także hormony i różne związki biologicznie czynne .

Ustalono, że podczas ostrej utraty krwi, niedotlenienia, intensywnej pracy mięśni, bolesnego podrażnienia i stresu następuje znaczne przyspieszenie krzepnięcia krwi, co może prowadzić do pojawienia się monomerów fibryny, a nawet fibryny w łożysku naczyniowym. Jednak dzięki jednoczesnej aktywacji fibrynolizy, która ma charakter ochronny, powstające skrzepy fibrynowe szybko się rozpuszczają i nie szkodzą zdrowemu organizmowi.

Przyspieszenie krzepnięcia krwi i zwiększona fibrynoliza we wszystkich tych stanach wiąże się ze wzrostem napięcia układu współczulnego autonomicznego układu nerwowego i wejściem adrenaliny i noradrenaliny do krwioobiegu. W tym przypadku aktywowany jest czynnik Hagemana, co prowadzi do uruchomienia zewnętrznego i wewnętrznego mechanizmu powstawania protrombinazy, a także stymulacji fibrynolizy zależnej od Hagemana. Ponadto pod wpływem adrenaliny wzmaga się tworzenie apoproteiny III, składnika tromboplastyny, a błony komórkowe o właściwościach tromboplastyny ​​oddzielają się od śródbłonka, co przyczynia się do gwałtownego przyspieszenia krzepnięcia krwi. Ze śródbłonka uwalniane są także TAR i urokinaza, co prowadzi do stymulacji fibrynolizy.

Wraz ze wzrostem napięcia przywspółczulnej części autonomicznego układu nerwowego (podrażnienie nerwu błędnego, podanie acetylocholiny, pilokarpiny) obserwuje się również przyspieszenie krzepnięcia krwi i stymulację fibrynolizy. Choć na pierwszy rzut oka może się to wydawać dziwne, nawet w tych warunkach ze śródbłonka serca i naczyń krwionośnych uwalniane są aktywatory tromboplastyny ​​i plazminogenu.

Okazało się, że zarówno działanie zwężające, jak i rozszerzające naczynia krwionośne powodują ten sam wpływ na krzepnięcie krwi i fibrynolizę - uwalnianie czynnika tkankowego i TAR. W związku z tym głównym odprowadzającym regulatorem krzepnięcia krwi i fibrynolizy jest ściana naczynia. Przypomnijmy również, że Pgl2 jest syntetyzowany w śródbłonku naczyń, co zapobiega adhezji i agregacji płytek krwi w krwiobiegu.

Jednocześnie rozwijającą się nadkrzepliwość można zastąpić hipokoagulacją, która w warunkach naturalnych ma charakter wtórny i jest spowodowana zużyciem (zużyciem) płytek krwi i czynników krzepnięcia osocza, tworzeniem wtórnych antykoagulantów, a także odruchowym uwalnianiem heparynę i A-III do łożyska naczyniowego w odpowiedzi na pojawienie się trombiny.

Ważny!!! Należy zauważyć, że istnieje korowa regulacja układu hemostatycznego, co znakomicie udowodniły szkoły profesora E.S. Ivanitsky-Vasilenko i akademik A.A. Markosjan. W tych laboratoriach opracowano odruchy warunkowe, które przyspieszają i spowalniają krzepnięcie krwi.

Krzepnięcie krwi

Krzepnięcie krwi jest najważniejszym etapem układu hemostazy, który odpowiada za zatrzymanie krwawienia w przypadku uszkodzenia układu naczyniowego organizmu. Krzepnięcie krwi poprzedza etap pierwotnej hemostazy naczyniowo-płytkowej. Ta pierwotna hemostaza jest prawie całkowicie spowodowana zwężeniem naczyń i mechaniczną okluzją agregatów płytek krwi w miejscu uszkodzenia ściany naczynia. Charakterystyczny czas pierwotnej hemostazy u zdrowego człowieka wynosi 1-3 minuty. Krzepnięcie krwi (hemokoagulacja, krzepnięcie, hemostaza plazmowa, hemostaza wtórna) to złożony proces biologiczny powstawania nici białek fibrynowych we krwi, które polimeryzują i tworzą skrzepy krwi, w wyniku czego krew traci płynność, uzyskując tandetną konsystencję . Krzepnięcie krwi u zdrowego człowieka zachodzi lokalnie, w miejscu powstania pierwotnego czopu płytkowego. Typowy czas tworzenia skrzepu fibrynowego wynosi około 10 minut.

Fizjologia

Skrzep fibrynowy powstający w wyniku dodania trombiny do krwi pełnej. Skaningowa mikroskopia elektronowa.

Proces hemostazy sprowadza się do powstania skrzepu płytkowo-fibrynowego. Tradycyjnie dzieli się go na trzy etapy:

1. Tymczasowy (pierwotny) skurcz naczyń;
2. Tworzenie czopu płytkowego w wyniku adhezji i agregacji płytek krwi;
3. Cofnięcie (skurczenie i zagęszczenie) czopa płytkowego.

Uszkodzeniu naczyń towarzyszy natychmiastowa aktywacja płytek krwi. Adhezja (przyklejanie) płytek krwi do włókien tkanki łącznej na brzegach rany jest spowodowana działaniem czynnika glikoproteinowego von Willebranda. Równolegle z adhezją następuje agregacja płytek krwi: aktywowane płytki krwi przyczepiają się do uszkodzonych tkanek i do siebie nawzajem, tworząc agregaty blokujące drogę do utraty krwi. Pojawia się czop płytkowy
Z płytek krwi, które uległy adhezji i agregacji, intensywnie wydzielają się różne substancje biologicznie czynne (ADP, adrenalina, noradrenalina itp.), co prowadzi do wtórnej, nieodwracalnej agregacji. Równolegle z uwalnianiem czynników płytkowych powstaje trombina, która oddziałując na fibrynogen tworzy sieć fibrynową, w której utkną pojedyncze czerwone i białe krwinki – powstaje tzw. skrzep płytkowo-fibrynowy (czop płytkowy). Dzięki kurczliwemu białku trombosteninie płytki krwi są przyciągane do siebie, czop płytkowy kurczy się i pogrubia, następuje jego cofanie.

Proces krzepnięcia krwi

Klasyczny schemat krzepnięcia krwi według Morawitza (1905)

Proces krzepnięcia krwi to w przeważającej mierze kaskada proenzymowo-enzymowa, w której proenzymy przechodząc w stan aktywny, nabywają zdolność do aktywacji innych czynników krzepnięcia krwi. W najprostszej formie proces krzepnięcia krwi można podzielić na trzy fazy:

1. faza aktywacji obejmuje zespół kolejnych reakcji prowadzących do powstania protrombinazy i przejścia protrombiny do trombiny;
2. faza krzepnięcia - tworzenie fibryny z fibrynogenu;
3. faza retrakcji - tworzenie gęstego skrzepu fibrynowego.

Schemat ten został opisany w 1905 roku przez Morawitza i nadal nie stracił na aktualności.

Od 1905 roku nastąpił znaczny postęp w szczegółowym zrozumieniu procesu krzepnięcia krwi. Odkryto kilkadziesiąt nowych białek i reakcji biorących udział w procesie krzepnięcia krwi, który ma charakter kaskadowy. Złożoność tego systemu wynika z konieczności regulacji tego procesu. Współczesne przedstawienie kaskady reakcji towarzyszących krzepnięciu krwi przedstawiono na ryc. 2 i 3. W wyniku zniszczenia komórek tkankowych i aktywacji płytek krwi uwalniane są białka fosfolipoproteinowe, które wraz z czynnikami osoczowymi X a i Va oraz jonami Ca 2+ tworzą kompleks enzymatyczny aktywujący protrombinę. Jeśli proces krzepnięcia rozpoczyna się pod wpływem fosfolipoprotein uwalnianych z komórek uszkodzonych naczyń lub tkanki łącznej, mówimy o zewnętrzny układ krzepnięcia krwi(zewnętrzny szlak aktywacji krzepnięcia lub szlak czynników tkankowych). Głównymi składnikami tego szlaku są 2 białka: czynnik VIIa i czynnik tkankowy. Kompleks tych 2 białek nazywany jest także zewnętrznym kompleksem tenazy.
Jeżeli inicjacja następuje pod wpływem czynników krzepnięcia obecnych w osoczu, stosuje się termin wewnętrzny układ krzepnięcia. Kompleks czynników IXa i VIIIa, który tworzy się na powierzchni aktywowanych płytek krwi, nazywany jest tenazą wewnętrzną. Zatem czynnik X może być aktywowany zarówno przez kompleks VIIa-TF (tenaza zewnętrzna), jak i kompleks IXa-VIIIa (tenaza wewnętrzna). Zewnętrzny i wewnętrzny układ krzepnięcia krwi uzupełniają się.
W procesie adhezji zmienia się kształt płytek krwi – stają się one okrągłymi komórkami z kolczastymi wyrostkami. Pod wpływem ADP (częściowo uwalnianego z uszkodzonych komórek) i adrenaliny wzrasta zdolność płytek krwi do agregacji. Jednocześnie uwalniana jest z nich serotonina, katecholaminy i szereg innych substancji. Pod ich wpływem światło uszkodzonych naczyń zwęża się i dochodzi do niedokrwienia czynnościowego. W końcu naczynia zostają zamknięte przez masę płytek krwi przylegających do krawędzi włókien kolagenowych na krawędziach rany.
Na tym etapie hemostazy pod wpływem tromboplastyny ​​tkankowej powstaje trombina. To on inicjuje nieodwracalną agregację płytek krwi. Reagując ze specyficznymi receptorami w błonie płytek krwi, trombina powoduje fosforylację białek wewnątrzkomórkowych i uwolnienie jonów Ca 2+.
W obecności jonów wapnia we krwi, pod wpływem trombiny, następuje polimeryzacja rozpuszczalnego fibrynogenu (patrz fibryna) i tworzenie bezstrukturalnej sieci nierozpuszczalnych włókien fibrynowych. Od tego momentu powstałe elementy krwi zaczynają być w tych niciach filtrowane, co powoduje dodatkowe usztywnienie całego układu, a po pewnym czasie tworzy się skrzep płytkowo-fibrynowy (skrzeplina fizjologiczna), który z jednej strony zatyka miejsce pęknięcia, z jednej strony zapobiegając utracie krwi, a z drugiej - blokując przedostawanie się substancji zewnętrznych i mikroorganizmów do krwi. Na krzepnięcie krwi wpływa wiele schorzeń. Na przykład kationy przyspieszają ten proces, a aniony go spowalniają. Ponadto istnieją substancje, które całkowicie blokują krzepnięcie krwi (heparyna, hirudyna itp.) i aktywują je (trucizna żmijowa, ferakryl).
Wrodzone zaburzenia układu krzepnięcia krwi nazywane są hemofilią.

Metody diagnostyki krzepnięcia krwi

Całą gamę badań klinicznych układu krzepnięcia krwi można podzielić na 2 grupy: testy globalne (integralne, ogólne) i testy „lokalne” (specyficzne). Testy globalne charakteryzują wynik całej kaskady krzepnięcia. Nadają się do diagnozowania ogólnego stanu układu krzepnięcia krwi i nasilenia patologii, biorąc jednocześnie pod uwagę wszystkie czynniki wpływające. Metody globalne odgrywają kluczową rolę na pierwszym etapie diagnozy: dają integralny obraz zmian zachodzących w układzie krzepnięcia i pozwalają przewidzieć ogólną tendencję do hiper- lub hipokoagulacji. Testy „lokalne” charakteryzują wynik pracy poszczególnych części kaskady układu krzepnięcia krwi, a także poszczególnych czynników krzepnięcia. Są niezbędne do ewentualnego wyjaśnienia lokalizacji patologii z dokładnością współczynnika krzepnięcia. Aby uzyskać pełny obraz hemostazy pacjenta, lekarz musi mieć możliwość wyboru badania, którego potrzebuje.
Testy globalne:

• Oznaczanie czasu krzepnięcia krwi pełnej (metoda Masa-Magro lub metoda Morawitza)
• Test generacji trombiny (potencjał trombiny, potencjał trombiny endogennej)

Testy „lokalne”:

• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​aktywowanej (aPTT)
• Test czasu protrombinowego (lub test protrombinowy, INR, PT)
• Wysoko wyspecjalizowane metody identyfikacji zmian stężenia poszczególnych czynników

Wszystkie metody mierzące odstęp czasu od momentu dodania odczynnika (aktywatora rozpoczynającego proces krzepnięcia) do powstania skrzepu fibrynowego w badanym osoczu należą do metod krzepnięcia (od angielskiego „skrzep” – skrzep).

Zobacz też

Notatki

Spinki do mankietów

Fundacja Wikimedia. 2010.

• Baseball na Letnich Igrzyskach Olimpijskich 1996

- KRZEPIĘCIE KRWI, czyli przemiana płynnej krwi w elastyczny skrzep w wyniku przejścia białka fibrynogenu rozpuszczonego w osoczu krwi w nierozpuszczalną fibrynę; reakcja ochronna organizmu, która zapobiega utracie krwi w przypadku uszkodzenia naczyń krwionośnych. Czas… … Nowoczesna encyklopedia

KRZEPNIĘCIE KRWI- przekształcenie płynnej krwi w elastyczny skrzep w wyniku przejścia fibrynogenu rozpuszczonego w osoczu krwi w nierozpuszczalną fibrynę; reakcja ochronna zwierząt i ludzi, zapobiegająca utracie krwi w przypadku naruszenia integralności naczyń krwionośnych... Biologiczny słownik encyklopedyczny

krzepnięcie krwi- - Tematy biotechnologii PL krzepnięcie krwi ... Przewodnik tłumacza technicznego

krzepnięcie krwi słownik encyklopedyczny

KRZEPNIĘCIE KRWI- krzepnięcie krwi, przejście krwi ze stanu płynnego do galaretowatego skrzepu. Ta właściwość krwi (krzepnięcie) jest reakcją ochronną, która zapobiega utracie krwi przez organizm. S. do. przebiega jako sekwencja reakcji biochemicznych... ... Weterynaryjny słownik encyklopedyczny

KRZEPNIĘCIE KRWI- przemiana płynnej krwi w elastyczny skrzep w wyniku przejścia białka fibrynogenu rozpuszczonego w osoczu krwi w nierozpuszczalną fibrynę, gdy krew wypływa z uszkodzonego naczynia. Fibryna, polimeryzując, tworzy cienkie nitki, które utrzymują... ... Naturalna nauka. słownik encyklopedyczny

Czynniki krzepnięcia- Schemat interakcji czynników krzepnięcia podczas aktywacji hemokoagulacji Czynniki krzepnięcia krwi to grupa substancji zawartych w osoczu i płytkach krwi i zapewniających ... Wikipedia

Krzepnięcie krwi- Krzepnięcie krwi (hemokoagulacja, część hemostazy) to złożony proces biologiczny polegający na tworzeniu się włókien białkowych fibryny we krwi, tworząc skrzepy krwi, w wyniku czego krew traci płynność, uzyskując tandetną konsystencję. W dobrym stanie... ... Wikipedia