Yeni GABA törəməsinin farmakokinetik xüsusiyyətləri: paylanması və toxuma bioavailability - Farmakokinetikası və Farmakodinamikası jurnalı. Farmakokinetikası
Əyri, dərman qəbulundan sonra qan plazmasında dərman konsentrasiyasının vaxtından asılılığıdır.
Maksimum konsentrasiya dərmanın effektivliyini və təhlükəsizliyini xarakterizə edir, onun dəyəri terapevtik diapazondan çox olmamalıdır.
Birinci sıra kinetikası - dərmanın xaric olma sürəti onun konsentrasiyasına mütənasibdir (konsentrasiya nə qədər yüksək olarsa, xaric edilməsi bir o qədər tez olur)
İkinci sıra kinetik - xaric olma sürəti konsentrasiyadan asılı deyil (yüksək dozada NSAİİlər)
Dərman konsentrasiyasına nəzarət lazımdır:
Dərmanların effektivliyini klinik olaraq qiymətləndirmək çətin olduqda (epilepsiyanın qarşısının alınması)
Eyni dərmanın klinik və arzuolunmaz təsirlərini qiymətləndirmək çətin olduqda (aritmiya üçün təyin olunan digoksin özü aritmiyalara səbəb ola bilər)
Dərmanın potensial təhlükəli yan təsirləri varsa
Zəhərlənmə və həddindən artıq dozada olduqda
Metabolizm və ya eliminasiya ilə əlaqəli pozğunluqlar üçün (CRF)
144 – 147. Əsas farmakokinetik parametrləri sadalayın. Ümumi klirens: tərif, parametrə təsir edən amillər, farmakoterapiyanın optimallaşdırılması üçün təsirlər.
Ümumi klirens vahid vaxtda dərmandan tamamilə təmizlənən plazma və ya qanın həcmidir.
Paylanma həcmi, qan plazmasındakı konsentrasiyaya bənzər bir konsentrasiyada dərmanın bütün tətbiq olunan dozasının vahid paylanması üçün bədən mayesinin hipotetik həcmidir. Qiymətlər yüksəkdirsə, bu, dərmanın mümkün qədər bioloji mayelərə və toxumalara nüfuz etməsi deməkdir. Dərmanın molekulyar çəkisi, suda həll olunma qabiliyyəti, yaş, cinsiyyət, hamiləlik paylanma həcminə təsir göstərir.
Yarımxaricolma dövrü bir dərmanın bədəndəki konsentrasiyasının yarıya qədər azaldığı vaxtdır.
Tarazlıq konsentrasiyası, bir dərmanın bədənə qəbulunun onun xaric edilməsinə bərabər olduğu bir vəziyyətdir. Buna nail olmaq üçün təxminən 5 yarım ömrü tələb olunur.
Bioavailability - dərmanın hansı hissəsinin (%) sistem qan dövranına çatdığını göstərir.
Bioekvivalentlik dərman analoqunun (generik) orijinal dərmana oxşarlıq dərəcəsidir.
Faza I maddələr mübadiləsi dərmanın oksidləşməsi, hidrolizi və s. yolu ilə strukturunun dəyişməsidir. Dərman fəaliyyətinə nail olmaq məqsədi daşıyır
Dərman qəbulu yolları. İdarəetmə marşrutlarının seçilməsinə təsir edən amillər. Nümunələr.
I. Enteral administrasiya
Üstünlüklər sadəlik və rahatlıqdır. AB-lər yeməkdən əvvəl təyin edilir, çünki onların çoxunun udulması qidadan asılıdır. NSAİİlər yeməkdən sonra, çünki onlar mədə mukozasını qıcıqlandırırlar. Dezavantajları odur ki, bir çox dərmanların sorulması mədə-bağırsaq traktının vəziyyətindən asılıdır, bəzi dərmanlar (insulin) mədədə məhv edilir, bəzi dərmanlar (QSİƏP) mədə və bağırsaqlara mənfi təsir göstərir.
2. Dilaltı
Dərmanın hərəkəti tez başlayır. Absorbsiya dərəcəsi qida qəbulundan asılı deyil. Məsələn, nitrogliserin.
3. Düz bağırsaq
Yüksək metabolizmə malik dərmanlar üçün istifadə olunur. Mədə mukozasını qıcıqlandıran dərmanlar (NSAİİ) təyin edilir.
II. Parenteral administrasiya
1. Damardaxili (adətən venadaxili)
Yüksək konsentrasiyanın sürətli yaradılmasını təmin edir. Bu şəkildə mədə-bağırsaq traktında məhv olan (insulin), mədə-bağırsaq traktını qıcıqlandıran və ya ona sorulmayan (aminoqlikozidlər) dərmanlar təyin edə bilərsiniz. Dezavantajlara müxtəlif texniki çətinliklər və enjeksiyon yerində infeksiyaların inkişaf riski daxildir.
2. Əzələdaxili administrasiya
Qana udulması 10-30 dəqiqə çəkir. Əsas üstünlükləri yoxdur
3. Dərialtı
İnsulin və ya heparin verilə bilər.
4. İnhalyasiya
Ağciyərlərin və bronxların müalicəsi üçün dərmanlar
5. Endotrakeal
Reanimasiya praktikasında.
Dərmanların udulması: tərif, mexanizmlər. Dərmanların parenteral tətbiqi zamanı udulmaya təsir edən amillər. Nümunələr.
Absorbsiya (sorma) dərmanın inyeksiya yerindən qan dövranı və/və ya limfa sisteminə daxil olması prosesidir. Dərmanlar bir sıra mexanizmlərdən istifadə edərək, onların bütövlüyünü pozmadan hüceyrə membranlarını aşa bilirlər: passiv diffuziya, aktiv nəqliyyat, filtrasiya, pinositoz.
Dərmanların orqanizmdə sorulması üçün dərmanın həll olunma qabiliyyəti, kimyəvi quruluşu və molekulyar çəkisi vacibdir. Dərmanda spirt qrupunun olması ilə suda həllolma artır. İntramüsküler inyeksiyadan sonra dərmanın sorulma sürəti də inyeksiya yerində qan dövranının intensivliyindən asılıdır.
Ağızdan qəbul zamanı dərmanların udulmasına təsir edən amillər. Nümunələr.
Mədə-bağırsaq traktının hərəkətliliyi. mədə tərkibinin pH səviyyəsi.
Yemək. Məsələn, yeməkdən sonra penisilinlərin udulması yavaşlayır, metoprololun udulması isə əksinə sürətlənir.
Dozaj forması. Məhlullar, süspansiyonlar, kapsullar və sadə tabletlər daha yaxşı sorulur.
Dərmanların bədəndə paylanması. Paylanmaya təsir edən amillər. Nümunələr.
Lipidlərin həll edilməsi
Qan plazmasında zülalların bağlanma dərəcəsi
Regional qan axını intensivliyi
Bioloji maneələrin olması (qan-beyin baryeri, histohematik maneə, plazma membranları, kapilyar divar)
Dərmanların qan zülallarına bağlanması. Bağlanmaya təsir edən amillər. Nümunələr.
Zülallar: albuminlər, lipoproteinlər, turşu a-qlikoproteinlər, y-qlobulinlər.
Yaşlılıq, yüksək yağ qəbulu, böyrək və qaraciyər xəstəlikləri.
Dərman maddələr mübadiləsi. Biotransformasiya reaksiyaları. Maddələr mübadiləsinə təsir edən amillər. Nümunələr.
Bu prosesin bioloji rolu sonrakı istifadə üçün əlverişli bir substrat yaratmaq və ya bədəndən atılmasını sürətləndirməkdir.
Faza I maddələr mübadiləsi dərmanın oksidləşmə, reduksiya və ya hidroliz yolu ilə strukturunun dəyişməsidir. Dərman fəaliyyətinə nail olmaq məqsədi daşıyır
Faza II metabolizm - dərman molekullarının bağlanması. Məsələn, metilləşmə, asetilləşmə. Dərmanların çıxarılmasına yönəldilmişdir.
Biotransformasiyaya aşağıdakılar təsir edir: yaş, cins, pəhriz, müşayiət olunan xəstəliklər, ətraf mühit faktorları. Biotransformasiya üçün ən vacib orqanlar qaraciyər və bağırsaqlardır.
Dərman vasitələrinin sistemdən əvvəl xaric edilməsi. Nümunələr, farmakoterapiyanın optimallaşdırılması üçün təsirlər.
Bunlar dərmanın sistemli dövriyyəyə daxil olmasından əvvəl biotransformasiya prosesləridir. Əgər aktiv ilk keçid metabolizmi nəticəsində orijinal dərmandan daha az farmakoloji aktivliyə malik maddələr əmələ gəlirsə, onda parenteral tətbiqə üstünlük verilir.
Birinci keçid metabolizmi yüksək olan dərman preparatlarına misal olaraq dilaltı və venadaxili yeridildikdə aktiv olan, lakin ağızdan qəbul edildikdə təsirini tamamilə itirən nitrogliserini göstərmək olar.
Dərmanların orqanizmdən xaric edilməsi: əsas yollar, mexanizmlər. Dərmanların böyrəklər tərəfindən ifrazına təsir edən amillər. Nümunələr, farmakoterapiyanın optimallaşdırılması üçün təsirlər.
Dərmanların əksəriyyəti bədəndən böyrəklər, daha az dərəcədə ağciyərlər tərəfindən tər vəziləri, tüpürcək vəziləri, ana südü və qaraciyər vasitəsilə xaric olur.
Dərmanın xaric edilməsi yolu ilə baş verir: glomerular filtrasiya, borularda passiv reabsorbsiya.
Dərmanların farmakoloji təsiri. Yaxınlıq anlayışı. Aqonistlər, antaqonistlər, qismən reseptor agonistləri, öz fəaliyyətləri ilə antaqonistlər. Qeyri-spesifik, spesifik, seçici təsir göstərən dərmanlar. Nümunələr.
1. Fizioloji təsirlər – qan təzyiqinin, ürək döyüntüsünün dəyişməsi.
2. Biokimyəvi – qanda fermentlərin səviyyəsinin artırılması
Yaxınlıq bir maddənin reseptorlara bağlanma gücüdür.
Daxili aktivlik maddənin reseptorlarla qarşılıqlı təsirindən sonra bu reseptorların funksional əhəmiyyətinə uyğun fizioloji və ya biokimyəvi reaksiyalar törətmək qabiliyyətidir.
Aqonistlər həm yaxınlıq, həm də daxili aktivliyə malik olan maddələrdir. Aydın daxili aktivliyi olan dərmanlar tam agonistlər, daha az aktivliyi olan dərmanlar isə qismən agonistlərdir.
Antaqonistlər yaxınlığı olan və daxili aktivliyi olmayan maddələrdir.
təmin edən dərmanlar qeyri-spesifik fəaliyyət geniş farmakoloji təsirlərə səbəb olur. Bu qrupa, məsələn, vitaminlər, qlükoza, amin turşuları daxildir. Onların istifadəsi üçün geniş göstərişlər var.
Əgər dərman müəyyən sistemlərin reseptorlarında agonist və ya antaqonist kimi fəaliyyət göstərirsə, onda onun hərəkəti spesifik adlanır.
Seçicilik dərmanlar sistem komponentlərindən birinin fəaliyyətini dəyişdirdikdə baş verir. Məsələn, propranolol bütün B-adrenergik reseptorları, atenolol isə yalnız B1-ni bloklayır.
157. Minimum terapevtik konsentrasiya, terapevtik diapazon, terapevtik enlik, orta terapevtik konsentrasiya, dərmanın müalicəvi göstəricisi: təriflər, farmakoterapiyanın optimallaşdırılmasının əhəmiyyəti.
Minimum terapevtik konsentrasiya, maksimumun 50% -ə bərabər təsirə səbəb olan qanda dərmanın konsentrasiyasıdır.
Terapevtik diapazon, minimum terapevtikdən yan təsirlərin ilk əlamətlərinə səbəb olan konsentrasiyaların diapazonudur.
Terapevtik enlik - terapevtik diapazonun yuxarı həddinin aşağı həddinə nisbəti
Orta terapevtik konsentrasiya terapevtik diapazonda ara konsentrasiyadır.
Terapevtik indeks orta ölümcül dozanın orta terapevtik dozaya nisbətini əks etdirən göstəricidir.
Farmakologiya bir elm kimi(xüsusilə, bu, klinik farmakologiyaya aiddir) iki mühüm bölməni əhatə edir: farmakodinamika və farmakonetika. Əgər farmakodinamika müxtəlif dərman vasitələrinin orqanizmə bioloji və müalicəvi təsirini öyrənirsə, farmakokinetikanın əsas vəzifəsi dərmanların sorulmasını, paylanmasını, maddələr mübadiləsini və xaric edilməsini (çıxarılmasını) öyrənməkdir. Beləliklə, deyə bilərik ki, farmakodinamika “dərman-şəxs” əlaqəsini öyrənir və Farmakokinetika, [ne] -i; və. Dərman maddələrinin orqanizmdən sorulmasını, paylanmasını, çevrilməsini və xaric olmasını öyrənən farmakologiyanın bir sahəsi." data-tipmaxwidth="500" data-tiptheme="tipthemeflatdarklight" data-tipdelayclose="1000" data-tipeventout="mouseout" data-tipmouseleave="false" class="jqeasytooltip jqeasytooltip14" id="jqeasytooltip14" title=" Farmakokinetikası">фармакокинетика - «человек - лекарство». Итак, фармакокинетика - это один из главных разделов клинической фармакологии, предметом изучения которого являются процессы распределения, всасывания, связывания с организма, биотрансформации и выведения лекарственных препаратов. !}Bədənə daxil olduqdan sonra farmakoloji dərmanlarla baş verən prosesləri təsvir etmək üçün bir sıra xüsusi parametrlər qəbul edilir:
1) daimi (sabit) udma dərəcəsi (K a) - bu, dərman maddəsinin qəbul yerindən daxil olma sürətini xarakterizə edən göstəricidir. кровь!} ;
2) xaricetmə sürətinin sabiti (K et) - müəyyən bir dərmanın biotransformasiyası və xaric edilməsi yolu ilə orqanizmdən yoxa çıxma sürətini əks etdirir;
3) ifrazat sürətinin sabiti (K ex) farmakoloji preparatın ifrazatla (sidik, nəcis, tüpürcək), habelə digər yollarla xaric olma sürətini təyin edən göstəricidir;
4) yarım ömrü (7/2) - bu, xəstənin qanında bir maddənin konsentrasiyasını 2 dəfə azaltmaq üçün lazım olan vaxtdır; bu göstərici bilavasitə qeyd olunan ləğvetmə sürətinin sabitindən asılıdır (Ti/2 = 0,693/K e i);
5) yarımabsorbsiya dövrü (Ti/ 2 a) - bu, müəyyən farmakoloji preparatın dozasının 1/2 hissəsinin qəbul yerindən qana sorulması üçün tələb olunan vaxtdır; bu göstərici udma dərəcəsi sabitinə mütənasibdir (P/2a = 0,6Q3/K a);
6) görünən ilkin konsentrasiya (Co) – preparatın venadaxili yeridilməsi və dərhal müxtəlif toxuma və orqanlara paylanması yolu ilə əldə edilə bilən (qan plazmasında) maddənin konsentrasiyası;
7) tarazlıq konsentrasiyası (C S 3) - bu göstərici qan plazmasında müəyyən bir sürətlə bədənə daxil olmaq şərti ilə müəyyən edilmiş bir maddənin konsentrasiyasını əks etdirir. Farmakoloji preparatın aralıq tətbiqi (və ya tətbiqi) eyni vaxt intervallarında və eyni vaxtda aparılırsa
dozalarda, maksimum tarazlıq konsentrasiyasını (C asm ax) və minimum tarazlıq konsentrasiyasını (C ssmin) ayırmaq adətdir;
8) preparatın paylanma həcmi (Vd) qan plazmasından orqanizmin müxtəlif toxumaları tərəfindən müəyyən bir maddənin udulma dərəcəsini müəyyən edir. V d (Yd = D/Co) (Co) bərabər konsentrasiyaya, yəni görünən ilkin konsentrasiyaya nail olmaq üçün orqanizmə daxil olan farmakoloji preparatın (D) bütün dozasını həll etmək üçün zəruri olan müəyyən şərti maye həcmidir. qan serumunda;
9) ümumi dərman klirensi (Ck) orqanizmin müəyyən bir dərmandan tam azad olma sürətini xarakterizə edən göstəricidir. Böyrək klirensi (C1G) və ekstrarenal klirensi (C1eg) nəzərə almaq adətdir. Bu iki göstərici farmakoloji preparatın müvafiq olaraq sidik və digər yollarla (əsasən safra) xaric olmasını əks etdirir. Beləliklə, ümumi klirens böyrək və ekstrarenal klirenslərin cəmidir;
10) konsentrasiya-zaman əyrisi altında olan sahə (AUC) şərti rəqəmin sahəsidir, qurulduqda farmakokinetik əyri və koordinat oxları ilə məhdudlaşır (AUC = Co/K e (). AUC) dərmanın paylanma həcmi və ümumi klirensi kimi farmakokinetik parametrlərlə birbaşa bağlıdır.Müəyyən bir maddənin orqanizmdə kinetikası xəttidirsə, bu dəyər (AUC) dərmanın ümumi miqdarına (dozasına) mütənasibdir. Əyrinin ayrı bir hissəsi altında olan fiqurun sahəsi tez-tez müəyyən edilir (sıfırdan müəyyən bir zamana qədər t); bu parametr adətən AUCu kimi qeyd olunur, məsələn, AUC 4 - altındakı sahə 0 ilə 4 saat arasında əyri;
11) mütləq bioavailability (/) - bu termin damardankənar administrasiya zamanı sistemli dövriyyəyə daxil olan maddənin ümumi həcminin (dozasının) müəyyən hissəsini (% ilə) bildirir; bu dəyər müəyyən üsulla tətbiq edildikdən sonra AUC-nin venaya yeridildikdən sonra AUC nisbətinə bərabərdir;
12) nisbi bioavailability damardankənar administrasiya üçün nəzərdə tutulmuş iki müxtəlif preparatın (dozlama formalarının) bioavailability müqayisəsi üçün zəruri olan parametrdir. Nisbi bioavailability (AUC/AUC) j (£>/£>") nisbətinə bərabərdir;
13) ümumi bioavailability - farmakoloji preparatın qəbul edilən dozasının sistem dövriyyəsinə dəyişmədən, həmçinin müxtəlif metabolitlər şəklində daxil olan hissəsidir. Bu halda biz nəzərdə tuturuq
10. Farmakokinetika və farmakodinamika - tərif, bölmələr. Farmakokinetikanın əsas göstəriciləri.
Farmakokinetikası- bu, maddələrin udulması, bədəndə paylanması, çökməsi, metabolizmi və xaric edilməsi haqqında farmakologiya bölməsidir.
Farmakokinetik müddəalar
I.Dərman maddələrinin qəbulu yolları - dərinin bütövlüyünü pozmadan enteral (oral, sublingual, rektal), parenteral (inhalyasiya, vaginal) və bütün növ inyeksiyalar (dərialtı, əzələdaxili, venadaxili, intraarterial, intrakavitar, onurğa kanalına daxil olmaqla və s.). II.Dərmanların udulması vəsait müxtəlif administrasiya yolları ilə, əsasən hüceyrə membranları vasitəsilə passiv diffuziya, membran məsamələri və pinositoz vasitəsilə filtrasiya nəticəsində baş verir). Absorbsiyaya təsir edən amillər: maddənin suda və lipidlərdə həll olması, molekulun polaritesi, molekulun ölçüsü, mühitin pH-ı, dozaj forması; mədə-bağırsaq traktından sorulma zamanı və qaraciyər baryerindən ilk keçid zamanı maddənin itirilməsi nəzərə alınmaqla bioavailability (dərmanın ilkin dozasına nisbətən qan plazmasında dəyişməmiş maddənin miqdarı) (venadaxili administrasiyadan sonra bioavailability) 100% olaraq qəbul edilir. Dərman maddələrinin paylanması bədəndə əksər hallarda qeyri-bərabər olur və bioloji maneələrin vəziyyətindən asılıdır - kapilyar divarlar, hüceyrə membranları, plasenta və qan-beyin maneələri. Sonuncunun aradan qaldırılmasında çətinliklər onun struktur xüsusiyyətləri ilə bağlıdır: beyin kapilyarlarının endotelində məsamələr yoxdur, onlarda pinositoz yoxdur, əlavə lipid membranı kimi fəaliyyət göstərən glial elementlərlə örtülmüşdür (lipofil molekullar asanlıqla daxil olur. beyin toxuması). Dərman maddələrinin paylanması həm də sonuncunun müxtəlif toxumalara yaxınlığından və toxumaların qan təchizatının intensivliyindən asılıdır; dərmanların plazma (əsasən albumin) və toxuma zülalları, nukleoproteinlər və fosfolipidlərlə geri bağlanması onların çökməsinə kömək edir. III. Biotransformasiya Orqanizmdə dərman maddələrinin (transformasiyası) (metabolik transformasiya, konyuqasiya və ya metabolik transformasiya) - dərman maddələrinin oksidləşmə yolu ilə çevrilməsi (NADP, O 2 və sitoxrom P-450-nin iştirakı ilə mikrosomal qaraciyər fermentlərindən istifadə etməklə), konjuqasiya - birləşmə dərman maddəsi və ya onun metabolit kimyəvi qrupları və endogen birləşmələrin molekulları (qlükuron və sulfat turşuları, amin turşuları, qlutatyon, asetil və metil qrupları); biotransformasiyanın nəticəsi bədəndən asanlıqla çıxarılan daha çox polar və suda həll olunan birləşmələrin əmələ gəlməsidir. Biotransformasiya zamanı maddənin aktivliyi adətən itirilir ki, bu da onun təsir müddətini məhdudlaşdırır, qaraciyər xəstəlikləri və ya metabolizə edən fermentlərin blokadası halında isə təsir müddəti artır (mikrosomal fermentlərin induktorları və inhibitorları anlayışı). ). IV . Dərmanların çıxarılması bədən əsasən sidik və öd vasitəsilə xaric olunur: maddələr filtrasiya və aktiv kalsium ifrazı vasitəsilə sidikdən çıxarılır; onların aradan qaldırılması sürəti sadə diffuziya hesabına borucuqlarda reabsorbsiya sürətindən asılıdır. Reabsorbsiya prosesləri üçün sidiyin pH-ı vacibdir (qələvi mühitdə zəif turşular daha sürətli xaric olur, turşu mühitdə zəif əsaslar xaric olur); böyrəklər tərəfindən ifrazat dərəcəsi böyrək klirensini xarakterizə edir (vahid vaxtda qan plazmasının müəyyən həcminin təmizlənməsinin göstəricisi). Ödlə xaric edildikdə, dərmanlar bədəni nəcislə tərk edir və bağırsaqlarda (enterohepatik dövran) yenidən sorula bilər. Digər vəzilər də laktasiya dövründə süd vəziləri də daxil olmaqla dərman maddələrinin xaric edilməsində iştirak edir (dərmanların körpənin orqanizminə daxil olma ehtimalı); Qəbul edilən farmakokinetik parametrlərdən biri maddənin plazmadakı tərkibinin 50% azaldığı vaxtı əks etdirən maddənin yarı ömrüdür (yarımxaricolma dövrü T1/2).
Farmakokinetikanın əsas göstəriciləri
dərmanlar
– Onların bədənə daxil olma sürətini xarakterizə edən udma dərəcəsi sabiti (Ka).
– Orqanizmdə onların biotransformasiya sürətini xarakterizə edən xaric olma sürəti sabiti (Kel).
– Onların bədəndən xaric olma sürətini (ağciyərlər, dəri, həzm və sidik yolları vasitəsilə) xarakterizə edən ifrazat sürətinin sabiti (Kex).
– Yarımudma dövrü (T 1/2, a) onların yarı dozasının inyeksiya yerindən qana sorulması üçün tələb olunan vaxt kimi (T 1/2, a = 0,693/Ka).
– Yarımpaylanma dövrü (T 1/2, a) qanda onların konsentrasiyasının qan və toxumalar arasında tarazlığın 50%-nə çatdığı vaxt kimi.
– Yarımxaricolma dövrü (T 1/2), qanda onların konsentrasiyasının yarıya qədər azaldığı vaxt kimi (T 1/2 = 0,693/Kel).
– venadaxili yeridildikdə qan plazmasında əldə edilən və dərhal orqan və toxumalarda paylanan ilkin konsentrasiya (C0).
– Qan plazmasında (zərdabda) bədənə sabit sürətlə daxil olduqda (bərabər dozalarda, maksimum (Css max) və minimum (Css) bərabər vaxt intervalları ilə aralıq qəbul (qəbul) ilə) müəyyən edilmiş tarazlıq konsentrasiyası (Css) min) tarazlıq konsentrasiyaları buraxılır ).
– Görünən ilkin konsentrasiyaya (C0) bərabər konsentrasiya əldə etmək üçün bədənə daxil olan dozanı (D) həll etmək lazım olan mayenin şərti həcmi kimi paylanma həcmi (Vd).
- Ümumi (Clt), böyrək (Clr) və ekstrarenal (Cler) klirenslər, onların bədəndən buraxılma sürətini və müvafiq olaraq sidikdə və digər yollarla (ilk növbədə ödlə) xaric olmalarını xarakterizə edir (Clt = Clr + Cler) .
– Konsentrasiya-zaman əyrisi altında olan sahə (AUC), digər farmakokinetik xüsusiyyətləri ilə (paylanma həcmi, ümumi klirens) bədəndə xətti kinetikası ilə AUC dəyəri sistem dövriyyəsinə daxil olan dozaya mütənasibdir.
– Mütləq bioavailability (f), ekstravaskulyar administrasiyadan sonra sistemli dövriyyəyə çatan dozanın hissəsi kimi (%).
Dərmanın aradan qaldırılmasının göstəricisi klirensdir (ml/dəq). Ümumi, böyrək və qaraciyər klirensi var. Ümumi klirens böyrək və qaraciyər klirensinin cəmidir və vahid vaxtda dərmandan təmizlənən qan plazmasının həcmi kimi müəyyən edilir. Klirens qanda onun tarazlıq konsentrasiyasını (saxlama dozasını) saxlamaq üçün lazım olan dərmanın dozasını hesablamaq üçün istifadə olunur. Tarazlıq konsentrasiyası udulmuş dərmanın miqdarı ilə qəbul edilən dərmanın miqdarı bir-birinə bərabər olduqda qurulur.
Dərmanların farmakokinetikasının öyrənilməsində riyazi modelləşdirmə mühüm rol oynayır.
Ən sadə birölçülülərdən tutmuş müxtəlif mürəkkəblik səviyyələrində çoxölçülü olanlara qədər bir çox riyazi metod və modellər mövcuddur.
Riyazi modelləşdirmənin tətbiqi dərman vasitələrinin həm zaman, həm də məkan (orqan və toxumalar) üzrə farmakokinetikasını xarakterik sabitlərin törəməsi ilə ətraflı öyrənməyə imkan verir.
Farmakodinamikası- maddələrin bioloji təsirlərini, lokalizasiyasını və təsir mexanizmini öyrənən bölmə.
Farmakodinamikanın əsas prinsipləri
I. Farmakoloji fəaliyyət növləri dərmanlar(yerli, rezorbtiv, birbaşa və dolayı, refleks, geri dönən, geri dönməz, üstünlüklü, seçmə, xüsusi hərəkət). Bütün hallarda dərman müəyyən biokimyəvi substratlarla qarşılıqlı təsir göstərir; maddələrlə qarşılıqlı əlaqədə olan makromolekulyar substratların aktiv qruplarına reseptorlar, qarşılıqlı əlaqəsi maddənin əsas təsirini təmin edən reseptorlara isə spesifik deyilir. Bir maddənin reseptora yaxınlığı, onunla kompleks əmələ gəlməsinə səbəb olan yaxınlıq "yaxınlıq" termini ilə təyin olunur; bir maddənin reseptorla qarşılıqlı əlaqədə olduqda bu və ya digər təsir göstərmə qabiliyyəti daxili fəaliyyət adlanır; bir reseptor ilə qarşılıqlı əlaqədə olduqda, bioloji təsirə səbəb olan bir maddə agonist adlanır (onlar daxili aktivdirlər); agonizm tam (maddə maksimum təsirə səbəb olur) və qismən (qismən) ola bilər. Reseptorla qarşılıqlı əlaqədə olduqda təsir yaratmayan, lakin agonistin təsirini aradan qaldıran maddələrə antaqonistlər deyilir. II.Dərmanların tipik təsir mexanizmləri (mimetik, litik, allosterik, membran keçiriciliyinin dəyişməsi, zülal birləşməsindən metabolitin ayrılması və s.). III.Farmakoloji təsirlər - birbaşa və dolayı. IV.Farmakoterapevtik fəaliyyət növləri (etiotrop, patogenetik, simptomatik, əsas və ikincili).
Dərmanların təsir mexanizmləri.
Dərmanların böyük əksəriyyəti təkamül prosesi zamanı orqanizmdə əmələ gələn hüceyrələrin fizioloji sistemlərinin fəaliyyətini dəyişdirərək müalicəvi təsir göstərir. Bədəndə bir dərman maddəsinin təsiri altında, bir qayda olaraq, hüceyrə fəaliyyətinin yeni bir növü yaranmır, yalnız müxtəlif təbii proseslərin sürəti dəyişir. Fizioloji proseslərin maneə törədilməsi və ya stimullaşdırılması bədən toxumalarının müvafiq funksiyalarının azalmasına və ya artmasına səbəb olur.
Dərmanlar xüsusi reseptorlara, fermentlərə, hüceyrə membranlarına təsir göstərə bilər və ya hüceyrə maddələri ilə birbaşa qarşılıqlı təsir göstərə bilər. Dərman maddələrinin təsir mexanizmləri ümumi və ya eksperimental farmakologiya kursunda ətraflı öyrənilir. Aşağıda biz dərmanların əsas təsir mexanizmlərindən yalnız bir neçə nümunə veririk.
Xüsusi reseptorlar üzərində fəaliyyət. Reseptorlar müəyyən kimyəvi birləşmələrə selektiv olaraq həssas olan makromolekulyar strukturlardır. Kimyəvi maddələrin reseptorla qarşılıqlı təsiri orqanizmdə bu və ya digər klinik təsirlə ifadə olunan biokimyəvi və fizioloji dəyişikliklərə səbəb olur.
Reseptorların funksional aktivliyini bilavasitə həyəcanlandıran və ya artıran dərmanlar agonistlər, spesifik agonistlərin təsirinə mane olan maddələr isə antaqonistlər adlanır. Antaqonizm rəqabətli və ya qeyri-rəqabətli ola bilər. Birinci halda, dərman xüsusi reseptorlarda bağlanma yerləri üçün təbii tənzimləyici (vasitəçi) ilə rəqabət aparır. Rəqabətli antaqonistin yaratdığı reseptor blokadası böyük dozalarda agonist və ya təbii vasitəçi ilə bərpa edilə bilər.
Müxtəlif reseptorlar təbii vasitəçilərə və onların antaqonistlərinə həssaslıqlarına görə bölünür. Məsələn, asetilkolinə həssas olan reseptorlara xolinergik, adrenalinə həssas olanlara isə adrenerjik deyilir. Muskarinə və nikotinə qarşı həssaslığına görə xolinergik reseptorlar muskarinə həssas (m-xolinergik reseptorlar) və nikotinə həssas (n-xolinergik reseptorlar) bölünür. N-xolinergik reseptorlar heterojendir. Onların fərqinin müxtəlif maddələrə həssaslıqda olduğu müəyyən edilmişdir. Avtonom sinir sisteminin qanqliyalarında n-xolinergik reseptorlar, zolaqlı əzələlərdə isə n-xolinergik reseptorlar vardır. Adrenergik reseptorların müxtəlif alt tipləri məlumdur, bunlar yunan hərfləri ilə təyin olunur α 1, α 2, β 1, β 2.
H 1 - və H 2 -histamin, dopamin, serotonin, opioid və digər reseptorlar da var.
Ferment aktivliyinə təsiri. Bəzi dərmanlar xüsusi fermentlərin fəaliyyətini artırır və ya inhibə edir. Məsələn, fizostiqmin və neostiqmin asetilkolini məhv edən xolinesterazanın fəaliyyətini azaldır və parasimpatik sinir sisteminin həyəcanlanması üçün xarakterik olan təsirlər yaradır. Adrenalinin məhv edilməsinin qarşısını alan monoamin oksidaz inhibitorları (iprazid, nialamid) simpatik sinir sisteminin fəaliyyətini artırır. Fenobarbital və zixorine qaraciyər qlükuroniltransferazasının aktivliyini artırmaqla qanda bilirubinin səviyyəsini azaldır.
Hüceyrə membranlarına fiziki-kimyəvi təsir. Sinir və əzələ sistemlərinin hüceyrələrinin fəaliyyəti transmembran elektrik potensialını təyin edən ion axınlarından asılıdır. Bəzi dərmanlar ion nəqlini dəyişdirir.
Antiaritmik, antikonvulsant dərmanlar və ümumi anesteziya belə işləyir.
Birbaşa kimyəvi qarşılıqlı təsir. Dərmanlar hüceyrələrin içərisindəki kiçik molekullar və ya ionlarla birbaşa qarşılıqlı təsir göstərə bilər. Məsələn, etilendiamintetraasetik turşu (EDTA) qurğuşun ionlarını güclü şəkildə bağlayır. Birbaşa kimyəvi qarşılıqlı əlaqə prinsipi kimyəvi maddələrlə zəhərlənmə üçün çoxlu antidotların istifadəsinin əsasını təşkil edir. Başqa bir misal, xlorid turşusunun antasidlərlə neytrallaşdırılmasıdır.
Doza-təsir əlaqəsi
Bu vacib farmakodinamik göstəricidir. Tipik olaraq, bu göstərici sadə arifmetik əlaqə deyil və qrafik olaraq müxtəlif yollarla ifadə edilə bilər: xətti, yuxarı və ya aşağı əyilmiş əyri və ya siqmoidal xətt.
Hər bir dərman bir sıra arzuolunan və arzuolunmaz xüsusiyyətlərə malikdir. Çox vaxt bir dərmanın dozası müəyyən bir həddə qədər artırıldıqda, arzu olunan təsir artır, lakin arzuolunmaz təsirlər baş verə bilər. Dərmanın müxtəlif təsir aspektləri üçün birdən çox doza-cavab əyrisi ola bilər. Arzuolunmaz və ya arzu olunan effekti yaradan dərmanın dozalarının nisbəti dərmanın təhlükəsizlik marjasını və ya terapevtik indeksini xarakterizə etmək üçün istifadə olunur. Bir dərmanın terapevtik indeksi onun qan plazmasında arzuolunmaz (yan) təsirlərə səbəb olan konsentrasiyalarının və terapevtik təsiri olan konsentrasiyaların nisbəti ilə hesablana bilər, bu da müəyyən bir dərmanın istifadəsinin effektivliyi və risk nisbətini daha dəqiq xarakterizə edə bilər. narkotik.
KLİNİKİ FARMAKOLOGİYA MƏKTƏBİ
FARMAKOKİNETİK TƏDQİQAT VƏ PRAKTİKİ TƏBAB
V.G. Belolipetskaya, Ya.V. Suxanov
Farmakokinetik tədqiqat və praktik tibb
V.G Belolipetskaya, Ya.V. Suxanov
Roszdrav Dövlət Profilaktik Tibb Mərkəzi, Moskva
Məqalədə praktiki həkimlər üçün əlçatan formada orqanizmin daxili mühitindəki maddələrin davranış qanunları haqqında elm kimi farmakokinetikanın əsas anlayışları, həmçinin farmakokinetik tədqiqatların əsas parametrləri təqdim olunur. Məqalədə həm dərman vasitələrinin yeni dozaj formalarının yaradılması, həm də optimal müalicə rejiminin seçilməsi üçün bu elmin böyük praktik əhəmiyyətinin aydın və çox inandırıcı nümunələri verilmişdir.
Açar sözlər: farmakokinetika, klirens, əyri altındakı sahə.
RFK 2005; 2: 43-47.
Farmakokinetik tədqiqatlar və praktik tibb
V.G. Belolipetskaya, YV. Suxanov
Roszdrav Dövlət Profilaktik Tibb Mərkəzi, Moskva
Məqalədə orqanizmin daxili mühitində maddələrin davranış qaydaları haqqında elm kimi farmakokinetikanın əsas ideyası, eləcə də farmakokinetik tədqiqatların əsas parametrləri hərtərəfli şəkildə verilir. Məqalədə həm dərman vasitələrinin yeni tibbi formalarının yaradılmasında, həm də optimal müalicə rejiminin seçilməsi üçün bu elmin yüksək praktik əhəmiyyətinə dair parlaq və çox inandırıcı nümunələr verilmişdir.
Açar sözlər: farmakokinetika, klirens, əyri altındakı sahə
Rasional Farmakoter. Kardiol. 2005; 2: 43-47.
Hər hansı bir praktiki həkim, təyin edilmiş, zahirən optimal görünən terapiya gözlənilən nəticəni vermədikdə və ya əksinə, anormal reaksiyalar verdikdə, peşəkar təcrübəsindən bir neçə hadisəni asanlıqla xatırlayacaqdır. Təəssüflə başqa, daha az təsirli dərman təyin etməli oldum. Bu vaxt, bəlkə də ilk, ən yaxşı müalicə variantından imtina etməyə dəyməzdi, yalnız dərman istifadəsi rejimini dəyişdirmək lazım idi. Bu və digər mühüm praktiki problemlər farmakokinetik tədqiqatlardan istifadə etməklə həll edilə bilər.
Farmakokinetika orqanizmin daxili mühitində yad maddələrin davranışının kinetik qanunauyğunluqları haqqında elmdir. O, kimyəvi maddə ilə ona həssas olan substratın qarşılıqlı təsir mexanizmini təhlil etmir, lakin belə qarşılıqlı əlaqənin ən yaxşı şəkildə təmin edilməsi və ya əksinə, qarşısının alınması şərtlərini öyrənməyə imkan verir. Farmakokinetika gənc elmdir, cəmi yarım əsrə yaxın yaşı var, lakin artıq səhiyyə elmləri arasında öz layiqli yerini tutmuşdur. Bu gün yeni və yeni dərmanlar yaratarkən farmakokinetik tədqiqatların aparılması məcburidir
yeni dozaj formaları. İnkişaf etmiş ölkələrdə dar terapevtik diapazonu və/və ya təhlükəli yan təsirləri olan bir sıra dərmanlar təyin edilərkən (məsələn, ürək qlikozidləri, sitostatiklər, antikonvulsanlar və s. təyin edilərkən), aktiv maddənin konsentrasiyasının terapevtik monitorinqi və , zəruri hallarda, onun metabolitləri. Farmakokinetik tədqiqatlar xəstənin bir dərmana və ya səhv dozaj sisteminə qarşı həqiqi müqaviməti məsələsini aydınlaşdırarkən, dərman tolerantlığı problemini öyrənərkən və digər elmi və praktiki problemləri həll edərkən zəruridir.
Farmakokinetik tədqiqatın məqsədi dərman maddəsi ilə orqanizmdə baş verən proseslərin kəmiyyətcə qiymətləndirilməsini təmin edən farmakokinetik parametrləri müəyyən etməkdir. Farmakokinetik tədqiqatda ilk addım müəyyən vaxtlarda bioloji nümunələrin (adətən qan və ya sidik) toplanması və tədqiq olunan preparatın konsentrasiyasının müəyyən edilməsidir. Nəticədə tədqiqatçı sözdə olanı alır farmakokinetik əyri (konsentrasiya-zaman qrafiki) Farmakokinetikanı hesablamaq üçün
Eksperimental məlumatlara əsasən, makokinetik parametrlər üçün hazırda iki yanaşma mövcuddur: riyazi modelləşdirmə metodu və əlavə model metodu. Birinci halda, orqanizm bir neçə homojen kamera və ya bölmə (ən çox bir və ya iki) kimi qəbul edilir. Bir bölməli model bədəni dərmanın daxil olduğu, bərabər paylandığı və xaric edildiyi vahid homojen bir kamera kimi qəbul edir. İki bölməli - iki kimi: mərkəzi, bir qayda olaraq, qan və aktiv şəkildə perfuziya edən orqanlar və bütün digər toxumaları əhatə edən periferik. Dərman mərkəzi bölməyə, ondan periferik bölməyə daxil olur və onlar arasında tarazlıq yaranır. Təmizləmə mərkəzi bölmədən həyata keçirilir. Bəzən daha mürəkkəb, fizioloji əsaslı modellərin köməyinə müraciət edirlər. perfuziya Lakin mürəkkəb modellərin istifadəsi çox ciddi riyazi aparatın istifadəsini tələb edir ki, bu da həmişə mümkün olmur və buna görə də yalnız xüsusi məsələlərin həlli zamanı istifadə olunur. Riyazi modelləşdirmə metodu təcrübi nöqtələri az və ya çox qənaətbəxş şəkildə təsvir edən nəzəri “konsentrasiya - vaxt” əyrisinin ilkin qurulmasından sonra farmakokinetik parametrləri hesablamağa imkan verir. Modeldən kənar metoddan istifadə edərək hesablama zamanı hamar əyri qurulmur, lakin eksperimental nöqtələrdən qırıq xətt çəkilir.
Klinisyenler üçün ən vacib və məlumatlandırıcı aşağıdakı farmakokinetik parametrlərdir.
Farmakokinetik əyri altındakı sahə (AUC - əyri altındakı sahə) sistem dövriyyəsində dərmanın ümumi miqdarına mütənasib olan inteqral parametrdir.
Maksimum konsentrasiya (Cmax) dərmanın effektivliyini və təhlükəsizliyini xarakterizə edir, onun dəyərləri terapevtik diapazondan çox olmamalıdır.
Xətti "konsentrasiya - təsir" əlaqəsi ilə maksimum konsentrasiyaya (Tmax) çatma vaxtı dərmanın maksimum təsirinin başlama vaxtını təxmin etməyə imkan verir.
Paylanma həcmi (Vd) dərmanın plazmadan və ya zərdabdan toxumalara daxil olma dərəcəsini xarakterizə edən şərti bir parametrdir; obrazlı desək, bu, bədənə daxil olan dərmanın bütün dozasının həll edilməli olduğu həcmdir. onun plazmadakı konsentrasiyasına bərabər konsentrasiya əldə etmək. Qan dövranının həcminə bərabər deyil və əhəmiyyətli dərəcədə yüksək ola bilər: güclü üçün
Lakin lipofilik propranolol (Obzidan, Inderal, Anaprilin) yağ və digər zəif vaskulyarlaşdırılmış toxumalarda əhəmiyyətli paylanması səbəbindən dövran edən qanın həcmindən orta hesabla 100 dəfə yüksəkdir.
Təmizləmə (C1) orqanizmin dərman maddəsindən “təmizlənmə” sürətini xarakterizə edir (şərti olaraq, onun mənası, vahid vaxtda dərmanın “təmizlənmiş” görünən paylanma həcminin hissəsi kimi təqdim edilə bilər).
Absorbsiya sabiti (ab) ekstravaskulyar administrasiya zamanı dərmanın sistemli dövriyyəyə daxil olma sürətini xarakterizə edir.
Eliminasiya sabiti (ke|) dərmanın orqanizmdən xaric edilməsinə (ifraz və maddələr mübadiləsi) aparan bütün proseslər dəstinin sürətini xarakterizə edir.
Yarımxaricolma dövrü (T1/2) KE1_ ilə tərs mütənasibdir və dərmanın orqanizmdə konsentrasiyasının yarıya enməsi üçün nə qədər vaxt lazım olduğunu göstərir.
Bioavailability ("0" damardankənar tətbiq edildikdə dərman dozasının hansı hissəsinin sistem dövriyyəsinə çatdığını göstərir.
Dərmanların farmakokinetikasının öyrənilməsinin vacibliyini və terapiyanı optimallaşdırmaq üçün onların farmakokinetik parametrlərini nəzərə almaq ehtiyacını təsvir edək. Bütün dərman maddələri üçün terapevtik konsentrasiya diapazonu kimi bir xüsusiyyət vacibdir ki, bununla biz aşağıdan terapevtik effektin müşahidə olunduğu minimum dəyərlə məhdudlaşdırılan zərdabda və ya qan plazmasında dərman maddəsinin konsentrasiyalarının diapazonunu nəzərdə tuturuq. , yuxarıdan isə - toksik təsirlərin müşahidə olunduğu minimum qiymətə görə. Əlbəttə ki, bu, müəyyən bir dərmanı istifadə edərkən effektivlik və təhlükəsizlik səviyyəsini qiymətləndirməyə imkan verən bir növ ümumiləşdirilmiş xüsusiyyətdir. Müxtəlif dərmanlar üçün terapevtik diapazon çox fərqli ola bilər: məsələn, çox dardır, məsələn, ürək qlikozidləri üçün (diqoksin üçün yuxarı hədd aşağıdan cəmi 1,5 - 2 dəfə yüksəkdir) və əksər beta-blokerlər üçün terapevtik diapazon genişdir (propranolol üçün yuxarı həddi aşağı həddi təxminən 10-20 dəfə keçir). Aydındır ki, dərman maddəsinin terapevtik diapazonu nə qədər geniş olarsa, onu “tərk etmə” və arzuolunmaz yan təsir əldə etmə riski bir o qədər az olar. Dar terapevtik diapazonlu dərmanlar üçün ən böyük problemlər, həddindən artıq dozanın simptomları terapevtik səviyyəyə çatmayan simptomlarla üst-üstə düşdükdə yaranır, yəni. xəstəliyin əlamətləri ilə. Dozu artırmaq və ya azaltmaq barədə qərar verin
Bu vəziyyətdə, yalnız farmakokinetik tədqiqatın köməyi ilə mümkündür. Şəkildə. Şəkil 1 lidokainin farmakokinetik profillərini göstərir. Onlardan biri inkişaf etdirici tərəfindən təklif olunan və 2 mərhələdən ibarət olan sxemə uyğun olaraq venadaxili administrasiya ilə əldə edilmişdir: 80 mq bolus infuziya (müalicəvi diapazonu keçməmək üçün 3-4 dəqiqədən çox), sonra daimi infuziya 2 mq/dəq sürəti. Bununla belə, aydın görünür ki, bu rejimlə təxminən 20-ci dəqiqədə konsentrasiya terapevtik səviyyədən aşağı düşür və təxminən yarım saat (bəzi xəstələrdə isə bir neçə saat) bu şəkildə qalır. Farmakokinetik əyrinin gedişatını bilmədən bu müddət ərzində nə baş verdiyini söyləmək mümkün olmazdı: məsələn, mədəcik taxikardiyasının terapevtik konsentrasiyanı aşması və ya terapevtik səviyyədən aşağı düşməsinin nəticəsi olub-olmaması. Əldə edilən məlumatlara əsasən, lidokainin venadaxili yeridilməsi üçün daha rasional bir sxem təklif etmək mümkün oldu: 80 mq bolus (3-4 dəqiqəlik bir axın), sonra 2 mq/dəq sürətlə daimi infuziya və bu infuziya fonunda tətbiqin başlanğıcından 10-cu dəqiqədə - 40 mq təkrar bolus (3-4 dəqiqə ərzində infuziya). Bu rejim dərman konsentrasiyasını bütün müşahidə intervalı ərzində təxminən terapevtik diapazonun ortasında saxlamağa imkan verir. Bəzi dərmanlar üçün terapevtik monitorinqin nə qədər zəruri olduğunu vurğulamaq istərdim. Əhalinin sağlamlığına həqiqətən əhəmiyyət verən ölkələrdə bir çox dərman üçün qan konsentrasiyasının müəyyən edilməsi məcburidir. Və bu, hətta vərəqə əlavələrində də əks olunur.
Yeni dərmanlar yaratarkən farmakokinetikanı öyrənmək mütləq lazımdır, o cümlədən. yeni dozaj formaları və generiklər. Bu vəziyyətdə farmakokinetik tədqiqatın vəzifəsi aşağı keyfiyyətli dərmanların əczaçılıq bazarına daxil olmasının qarşısını almaq və nöqteyi-nəzərdən layiqli və çox vaxt daha əlçatan olana yol açmaqdır.
Sağlam könüllülərdə süpozituarların və tabletlərin birdəfəlik qəbulundan sonra sumatriptanın farmakokinetik parametrləri
farmakoiqtisadiyyat, dərmanlar. Belə bir araşdırmaya misal olaraq "Roszdrav Dövlət Elmi Tədqiqat Mərkəzi" Federal Dövlət Müəssisəsinin farmakokinetik tədqiqat laboratoriyası tərəfindən aparılan 2 sumatriptan preparatının müqayisəli tədqiqi ola bilər: Rusiyada qeydiyyatdan keçmiş xarici şirkətin tabletləri və təklif olunan yerli süpozituar. Rusiya Federasiyasında qeydiyyat üçün. Daxili əczaçılıq bazarında sumatriptanın rektal dozaj formasının görünüşünün aktuallığı, bir tərəfdən, onun yüksək klinik effektivliyi, digər tərəfdən, Rusiyada qeydə alınan digər dozaj formalarının çatışmazlıqları ilə əlaqədardır. Beləliklə, miqrendən əziyyət çəkən xəstələrin əhəmiyyətli bir hissəsi hücum zamanı ürəkbulanma və qusma ilə qarşılaşır, bu da ağızdan qəbulu qeyri-qənaətbəxş edir. Mənfi yan reaksiyaların şiddəti və ya inyeksiya qorxusu səbəbindən bir çox xəstə üçün inyeksiya istifadəsi qəbuledilməzdir, əlavə olaraq subkutan tətbiq sistemləri olduqca bahalıdır. Sumatriptanın yüksək effektiv intranazal tətbiqi farmakokinetikanın əhəmiyyətli dəyişkənliyi və xoşagəlməz orqanoleptik xüsusiyyətləri (pis dad) ilə xarakterizə olunur. Tədqiqatımızın məqsədi mövcud sumatriptan preparatları arasında yeni yerli süpozituarların yerini müəyyənləşdirmək, onları ən populyar dozaj forması - oral tətbiq üçün tabletlər ilə müqayisə etmək idi. Şəkildə. Cədvəl 2 tablet və süpozituarların bir dozası ilə 18 sağlam könüllüdə orta farmakokinetik profilləri göstərir. Orta konsentrasiyaların dəyərləri arasında nəzərəçarpacaq fərq yalnız farmakokinetik əyrinin "artan" sahəsində dərmanların tətbiqindən sonra ilk saat ərzində müşahidə edildi; fərq maksimum (9 ng/ml-ə qədər) və 15-dən sonra əhəmiyyətli idi. və 30 dəqiqə; orta konsentrasiya dəyərləri arasında əhəmiyyətli fərq "azalan" filialda daha 3 nöqtədə müşahidə edildi, lakin o qədər də əhəmiyyətli deyildi - 1 - 4 ng / ml-dən az. Bu nəticə tabletlərlə müqayisədə süpozituarlardan istifadə edərkən sumatriptanın sistem dövriyyəsinə daha sürətli daxil olduğunu göstərir. Eyni nəticə sumatriptanın farmakokinetik parametrlərinin təhlilindən də gəlir (cədvələ bax). Süpozituarlardan istifadə edildikdə Tmax dəyərləri əhəmiyyətli dərəcədə və etibarlı şəkildə aşağı idi. Orta Cmax dəyərləri də əhəmiyyətli dərəcədə fərqləndi, lakin aralarındakı fərq o qədər də açıq deyildi (təxminən 4 ng / ml). Beləliklə, maksimum (və müvafiq olaraq terapevtik) konsentrasiyaya nail olmaq sürəti baxımından yerli dərman parenteral qəbula ən yaxın idi.
Parametr süpozituarları Tabletlər
T L se O< 71,0 ± 12,7 75,4 ± 16,2
Tmax (h) 0,57 ± 0,29** 1,36 ± 0,45
Stach (ng/ml) 26,1 ± 4,74* 22,2 ± 5,5
T1/2 (h) 1,83 ± 0,52 2,05 ± 0,40
C1 (l/saat) 680±108 640±150
V, (l) 1811 ±662 1914±705
* R< 0.005; ** р < 0.000005
Şəkil 1. Müxtəlif dozaj rejimlərində venadaxili yeridildikdən sonra xəstələrdə lidokainin orta farmakokinetik profilləri (nöqtəli xətt terapevtik diapazonun sərhədlərini göstərir).
Konsentrasiya,
Dərman qəbulundan sonrakı vaxt, saat
Şəkil 2. Sağlam könüllülərdə tablet və süpozituarların birdəfəlik tətbiqindən sonra sumatriptanın orta farmakokinetik profilləri (* p<0,05, ** р<0,005, *** р<0,001, **** р<0,00005)
burun və burundaxili dozaj formaları baş ağrılarından və müşayiət olunan miqren simptomlarından mümkün olan ən sürətli şəkildə xilas olmağı təmin edir. Üstəlik, burun spreyindən fərqli olaraq, süpozituarlardan istifadə edərkən farmakokinetik parametrlərin dəyişkənliyi o qədər də əhəmiyyətli deyildi və mənfi orqanoleptik xüsusiyyətlərlə bağlı problemlər yox idi. Subkutan inyeksiya sistemlərindən istifadə edərkən sumatriptanın konsentrasiyasının çox yüksək dəyərlərə (70 ng/ml-dən çox) sürətlə artması əhəmiyyətli sayda yan təsirlərlə müşayiət olunur. Bundan əlavə, bu dozaj forması əhəmiyyətli dərəcədə qəbuledilməzdir
inyeksiya qorxusu və/və ya nisbətən yüksək qiymətə görə xəstələrin telial hissəsi. Süpozituarlardan istifadə edərkən maksimum konsentrasiya sürətlə artdı, lakin yan təsirlərin yüksək tezliyi və şiddəti ilə xarakterizə olunan dəyərlərə çatmadı; istifadəsi subyektlər üçün çətinlik yaratmadı. Şifahi tabletlərin əsas çatışmazlıqları, miqren tutmasının ürəkbulanma və qusma ilə müşayiət olunduğu hallarda istifadə edilə bilməməsi, həmçinin qan plazmasında sumatriptanın konsentrasiyasının yavaş artması və buna görə də xəstələrin miqrendən daha yavaş rahatlaşmasıdır. simptomlar. halda
Süpozituarların dəyişdirilməsindən sonra sumatriptanın konsentrasiyası tabletlərin qəbulu ilə müqayisədə təxminən üç dəfə daha sürətli artdı və süpozituarların istifadəsi hər hansı bir simptom üçün mümkündür. Bundan əlavə, yerli dərman daha yaxşı dözümlülük ilə xarakterizə olunurdu (tablet qəbul edərkən 4 ilə müqayisədə arzuolunmaz yan təsirlərin 2 halı). Əldə edilən nəticələr, süpozituarların tabletlərlə müqayisədə üstünlük təşkil etdiyi və onların klinik praktikada istifadəsinin məqsədəuyğunluğu barədə nəticə çıxarmağa imkan verdi.
Biz burada farmakokinetikanın ən ümumi anlayışları üzərində dayandıq, hətta bu qədər vacib olanları qeyd etmədik
və onun maraqlı bölmələri, məsələn, stereofarmakokinetika, farmakogenetika, "farmakokinetik parametrlər - terapevtik təsir" əlaqəsinin öyrənilməsi və s. Məqsədimiz geniş spektrli praktikantların diqqətini onların təyin etdiyi dərmanların farmakokinetik xüsusiyyətləri haqqında məlumatların vacibliyinə cəlb etmək və bu məlumatların gündəlik klinik praktikalarında istifadəsini adi hala gətirmək idi. Müasir klinisist yalnız dərmanın bütün xüsusiyyətlərini nəzərə alaraq qlobal əczaçılıq bazarının təklif etdiyi yüz minlərlə dərman arasından düzgün seçim edə bilər.
Ədəbiyyat
1. Solovyov V.N., Firsov A.A., Filov V.A. Farmakokinetikası.1980; M .: Tibb
2. Piotrovski V.K., Smirnova E.B., Metelitsa V.İ., Mazur N.A. Lidokainin farmakokinetikası və kəskin miokard infarktı olan xəstələrə onun tətbiqinin yeni rejiminin əsaslandırılması. Kardiologiya. 1979; 8:23-27.
3. Martseviç S.Yu., Suxanov Ya.V., Belolipetskaya V.P., Kutishenko N.P. Orijinal dərmanın və ümumi dərmanın şəxsiyyətini sübut etmək üçün bir yol kimi bioekvivalentlik tədqiqatları. Rus Kardiologiya Jurnalı. 2005;2(52):S. 76-78.
4. Bertin L., Brion N., Farkkila M., Gobel H., Wessely P Migrenin kəskin müalicəsində sumatriptan süpozituarlarının dozasını təyin edən tədqiqat. Int.J. Clin.Pract. 1999;v.53(8):593-598.
5. Dahlof C.G. Sumatriptan: farmakoloji əsaslar və klinik nəticələr. Curr. Med.Res.Opin 2001;117, Suppl.1:35-45.
6. Duquesnoy C., Mamet J.P., Summer D., Fuseau E. Subkutan, oral, rektal və intranazal tətbiqdən sonra sumatriptanın tək dozalarının müqayisəli klinik farmakokinetikası. Avro. J.Pharm.Sci. 1998;6(2):99-104.
7. Fowler P.A., Lacey L.F., Thomas M., Keen O.N., Tanner R.J.N., Bader N.S. Sumatriptanın klinik farmakologiyası, farmakokinetikası və metabolizmi. Avro. Neurol.1991;31:291-294.
8. Kunka R.L., Hussey E.K., Shaw S., Warner P., Aubert B. et al. Sağlam könüllülərdə tək və çox dozadan sonra sumatriptan süpozituarlarının təhlükəsizliyi, tolerantlığı və farmakokinetikası. Chephalalgia 1997;17(4):532-540.
Giriş
Yeni dərmanların ən vacib preklinik sınaqlarından biri onların farmakokinetik xüsusiyyətlərinin öyrənilməsidir. Bu tədqiqatlar dərmanların sorulması, paylanması, maddələr mübadiləsi və ifrazı proseslərini öyrənməyə imkan verir. Paylanma prosesləri haqqında bilik bizə onların ən intensiv şəkildə daxil olduğu və/və ya ən uzun müddət saxlanıldığı orqan və toxumaları müəyyən etməyə imkan verir ki, bu da dərmanların təsir mexanizmlərinin daha ətraflı öyrənilməsinə kömək edə bilər.
Bu tədqiqatın məqsədi yeni GABA törəməsinin - ürək və serebroprotektiv xüsusiyyətlərə malik olan sitrokardiumun bədəndə və toxumalarda yayılmasının öyrənilməsi idi. Dərmanın farmakoloji xassələri və dərman təhlükəsizliyinin preklinik tədqiqatı Tibb Fakültəsinin Farmakologiya və Biofarmasiya kafedrasında və Volqoqrad Dövlət Tibb Universitetinin Ürək-damar preparatlarının farmakologiyası laboratoriyasında aparılmışdır.
Tədqiqat üsulları
Təcrübələr onurğalı heyvanların mühafizəsi üzrə Avropa Konvensiyasının bütün qaydalarına və Beynəlxalq Tövsiyələrinə uyğun olaraq vivariumda standart pəhrizdə saxlanılan, çəkisi 180-220 q olan 150 baş ağ cinsli erkək siçovullar üzərində aparılmışdır. tədqiqat (1997).
Birləşmələrin kəmiyyətini müəyyən etmək üçün biz fenibut və onun törəmələrinin təyini üçün HPLC metodunu hazırladıq. Diod sıra detektoru və C18 4.6´100 mm, 5μm sütunu olan Shimadzu maye xromatoqrafından (Yaponiya) istifadə edilmişdir. Mobil faza hazırlamaq üçün asetonitril (UV 210) (Rusiya) və monopotasium fosfat 50 mMol, pH 2.7 (Rusiya) və heptansulfon turşusunun natrium duzundan (0.12%) ibarət tampon sistemindən istifadə etdik. Sulu və üzvi faza nisbəti 88:12% v/v təşkil edir. Sitrokardium maddəsi 205 nm dalğa uzunluğunda qeydə alınıb. Metodun həssaslığı 1 mq/ml-dir. Sitrokardın çıxarılması, həmçinin bioloji nümunələrdən zülalların eyni vaxtda çökməsi 1:0,5 nisbətində 10% TCA ilə siçovul plazmasından aparılmışdır.
Siçovulların orqanizmində birləşmələrin paylanması potensial fəaliyyət orqanlarında tədqiq edilmişdir: ürək və beyin; güclü vaskulyarizasiya olan toxumalarda - ağciyərlər və dalaq; orta vaskulyarizasiya ilə - əzələ (musculus quadriceps femoris) və zəif vaskulyarizasiya - omentum, eləcə də xaric edilməsini təmin edən orqanlarda - qaraciyər və böyrəklər. Orqanlardan distillə edilmiş suda 20% homogenatlar hazırlanmışdır.
Citrocard siçovullara venadaxili və şifahi olaraq 50 mq/kq terapevtik dozada yeridildi. Qan və orqan nümunələri venadaxili yeridilmədən 5, 10, 20, 40 dəqiqə sonra və 1, 2, 4, 8 və 12 saatdan sonra, oral qəbul üçün isə 15, 30 dəqiqədən sonra və 1, 2, 4, 8-dən sonra götürüldü. və qəbuldan 12 saat sonra.
Dərmanın toxumaya nüfuz etmə intensivliyini qiymətləndirmək üçün toxumada AUC dəyərinin (farmakokinetik əyri altındakı sahə) qandakı müvafiq AUC dəyərinə nisbəti ilə müəyyən edilən toxuma mövcudluğu indeksindən (ft) istifadə edilmişdir. Qan və toxuma arasında dərmanın görünən paylanma əmsalı (Kd) də qiymətləndirilib, əyrilərin son (monoeksponensial) bölmələrində eyni vaxt nöqtəsində müvafiq konsentrasiyaların nisbəti ilə müəyyən edilir.
Hesablamalar qeyri-model üsulla aparılıb, statistik emal Excel proqramında aparılıb.
Tədqiqat nəticələri
Tədqiqat nəticəsində siçovulların qan plazmasında birləşmənin konsentrasiyasının vaxtından asılılığının orta farmakokinetik profilləri əldə edilmişdir. Təqdim olunan məlumatlardan göründüyü kimi, sitrokardiumun maksimal konsentrasiyası (134.01 μg / ml) tətbiqdən sonra beşinci dəqiqədə müşahidə olunur. Sonra konsentrasiyada sürətli bir azalma baş verir və tədqiqatdan 12 saat sonra plazmadakı birləşmənin məzmunu aşkarlama həddindən aşağı olur. Azalma bieksponensial xarakter daşıyır ki, bu da paylanmanın sürətli birinci mərhələsini, sonra aradan qaldırılmasının daha yavaş mərhələsini nəzərdə tutur. Tədqiqatın iki saatı ərzində sitrokardiyumun konsentrasiyası demək olar ki, 10 dəfə azalır (ikinci saatda 14,8 mkq / ml qan plazması müəyyən edilir). Bu onu göstərir ki, sitrokardium siçovulların orqanizmində intensiv şəkildə aradan qaldırılır.
Əsas farmakokinetik parametrlər (Cədvəl 1) yarımxaricolma dövrü üçün aşağı dəyərləri (T1/2 = 1,85 saat) və bir dərman molekulunun bədəndə orta saxlama müddətini (MRT = 2,36 saat) göstərir. Qan plazmasında sitrokardiyumun konsentrasiyasının orta azalma sürəti farmakokinetik əyri altında olan sahənin kiçik bir dəyərinə səbəb olur (AUC = 134,018 mkq*saat/ml). Stabil vəziyyətdə paylanma həcminin (Vss) dəyəri 0,88 l/kq təşkil edir, bu göstərici siçovul orqanizmində hüceyrədənkənar mayenin həcmindən bir qədər yüksəkdir, bu da preparatın toxumalarda paylanma və toplanma qabiliyyətinin aşağı olduğunu göstərir. Göründüyü kimi, bu, birləşmənin aradan qaldırılması proseslərinin şiddətinə baxmayaraq, sistemli klirensin aşağı dəyəri (Cl = 0,37 l/saat*kq) ilə əlaqələndirilir.
Ağızdan tətbiq edildikdə, sitrokard qəbul edildikdən 15 dəqiqə sonra orqan və toxumalarda aşkar edilir, 2 saatdan sonra maksimuma çatır və 12 saatdan sonra konsentrasiya səviyyəsi bu dərmanın aşkarlanması həddinə enir. Farmakokinetik parametrlər cədvəldə verilmişdir. 1.
Cədvəl 1. 50 mq/kq dozada venadaxili və oral tətbiq edildikdən sonra siçovulların qan plazmasında sitrokard birləşməsinin farmakokinetik parametrləri
Citrocard şifahi olaraq tətbiq edildikdə, paylama sxemi fərqli olur. Tədqiq olunan maddənin yarı ömrü və paylanma həcmi əhəmiyyətli dərəcədə artır.
İntravenöz tətbiq edildikdə potensial təsir orqanı olan ürəkdə birləşmə qəbuldan 5 dəqiqə sonra maksimum konsentrasiyada (24,69 mkq/q) aşkar edilir, 20 dəqiqə ərzində göstərici eyni səviyyədə qalır, sonra isə 40 dəqiqə bir qədər azalır. , saat 8-ə təyin olunur. Ürəkdə sitrokardiumun farmakokinetik profili qan plazmasındakı ilə üst-üstə düşür. Toxumaların əlçatanlığı 0,671; paylanma əmsalı – 1 (Cədvəl 2). Ağızdan tətbiq edildikdə, toxumaların bioavailability 30% artır və 0,978 təşkil edir, paylanma əmsalı venadaxili administrasiya ilə eyni səviyyədə qalır (Cədvəl 3).
Dərman aşağı konsentrasiyalarda beyinə qan-beyin baryerinə nüfuz edir. Beyində sitrokardiumun maksimal miqdarı (6,31 μg/q) beşinci dəqiqədə müəyyən edilir və 4 saat ərzində aşkarlama həddinin üstündə qalır. Toxumaların əlçatanlığı 0,089; paylanma əmsalı - 0,134. Ağızdan tətbiq edildikdə, beyində sitrokardiyumun səviyyəsi cədvəlin aşkarlanma həddindən aşağıdır. 2 və 3).
Dalaq və ağciyərlərdə hər iki tətbiq üsulu üçün oxşar tendensiya müşahidə edilmişdir. Toxumaların əlçatanlığı ağciyərlər üçün 0,75, dalaq üçün isə 1,09; paylanma əmsalı venadaxili administrasiya ilə müvafiq olaraq 1,097 və 1,493 təşkil edir (Cədvəl 2). Bu orqanlarda ağızdan tətbiq edildikdən sonra toxumaların bioavailability eynidir (1,35 və 1,37), paylanma əmsalı dalaq üçün 0,759 və ağciyərlər üçün 0,885-dir (cədvəl 3).
Əzələ toxumasında sitrokardium hər iki administrasiya yolu üçün yüksək dərəcədə vaskulyarizasiya olan orqanlar səviyyəsində müəyyən edilir. Maksimum konsentrasiya (58,1 μg/q) 10 dəqiqədə müşahidə olunur, toxuma mövcudluğu 1,143, paylanma əmsalı venadaxili administrasiya üçün 1,755 (cədvəl 2) və oral tətbiq üçün toxuma mövcudluğu 0,943, paylanma əmsalı 0,677-dir (cədvəl 3).
Omentumda sitrokard venadaxili yeridildiyində kifayət qədər yüksək konsentrasiyalarda (52,7 μq/q) və şifahi olaraq tətbiq edildikdə (6 μq/q) çox aşağı konsentrasiyalarda aşkar edilir. Toxumaların əlçatanlığı venadaxili administrasiyada 0,43, oral tətbiqdə isə 0,86; paylanma əmsalı müvafiq olaraq 0,664 və 0,621-dir (cədvəl 2 və 3).
Qaraciyər və böyrəklər üçün sitrokardiumun toxuma mövcudluğu 1,341 və 4,053, paylanma əmsalı müvafiq olaraq 1,041 və 4,486-dır (Cədvəl 2). Bu dəyərlər əslində oral qəbul üçün olanlardan fərqlənmir (Cədvəl 3), bu, xaricetmə orqanlarında dərmanın yüksək konsentrasiyasının mövcudluğunu göstərir. Qaraciyər və böyrəklərdə maddənin miqdarının azalması qan plazmasında olduğu kimi baş verir.
Cədvəl 2. 50 mq/kq dozada siçovullara venadaxili yeridildikdə sitrokard birləşməsinin orqan və toxumalarda paylanmasının farmakokinetik parametrləri
Cədvəl 3.Sitrokard birləşməsinin siçovullara 50 mq/kq dozada şifahi olaraq qəbulu zamanı orqan və toxumalarda paylanmasının farmakokinetik parametrləri
Beləliklə, sitrokardiumun orqan və toxumalar arasında paylanması aşağıdakı sxemə uyğun olaraq həyata keçirilir: ən yüksək məzmun həm ağızdan, həm də venadaxili tətbiqdən sonra böyrəklərdə müşahidə olunur. Bu, venadaxili yeridilmə zamanı ümumi klirensin 80%-ni və ağızdan tətbiq edildikdə ümumi klirensin 60%-ni təşkil edən böyrək klirensinin yüksək dəyərləri ilə təsdiqlənir. Citrocard yüksək dərəcədə vaskulyarizasiyaya malik orqanlarda yaxşı paylanır, burada toxuma mövcudluğu birdən yüksəkdir. Ürəkdəki sitrokardiyumun tərkibi onun qandakı məzmunu ilə müqayisə edilə bilər, ürək üçün toxumaların bioavailability isə venadaxili administrasiya ilə müqayisədə ağızdan tətbiq edildikdə təxminən 1,5 dəfə yüksəkdir. Omentumda sitrokardiyumun tərkibi də qəbul yolundan asılıdır. Ağızdan tətbiq edildikdə, toxumaların bioavailability venadaxili yeridilmə ilə müqayisədə 2 dəfə yüksəkdir və müvafiq olaraq qandakı məzmununun 86 və 43% -ni təşkil edir. Sitrokardiumun ən aşağı məzmunu beyində müşahidə olunur. İntravenöz administrasiyadan sonra toxumaların bioavailability onun qan dövranındakı tərkibinin 8,9%-ni təşkil edir. Ağızdan tətbiq edildikdə, beyində birləşmənin konsentrasiyası aşkarlama limitindən aşağı olur. Citrocard-ın analoqu fenibut olsa da, venadaxili tətbiq edildikdə beyindəki konsentrasiya 9%, şifahi olaraq qəbul edildikdə - 100% təşkil edir.
Əsas nəticələr
- Tədqiqatlar nəticəsində müəyyən edilmişdir ki, sitrokardiumun orqan və toxumalara paylanması heterojendir. Tədqiq olunan birləşmə yüksək dərəcədə vaskulyarizasiya və eliminasiya orqanlarına malik orqanlara ən böyük yaxınlığa malikdir.
- Siçovulların beynində birləşmə aşağı konsentrasiyalarda aşkar edilir, bu, çox güman ki, qan-beyin baryeri vasitəsilə daşınma ilə əlaqədardır və sitrokardın lipofilliyi və beynin yüksək dərəcədə vaskulyarizasiyası ilə əlaqəli deyil.
Ədəbiyyat
- Karkishchenko N.N., Xoronko V.V., Sergeeva S.A., Karkishchenko V.N. Farmakokinetikası. Feniks, Rostov-na-Donu; 2001.
- Zherdev V.P., Boyko S.S., Mesonzhnik N.V., Appolonova S.A. Dərmanın eksperimental farmakokinetikası. Eksperimental və klinik farmakologiya. 2009. T.72, No 3, səh. 16-21.
- Spasov A.A., Smirnova L.A., İejitsa I.N. və s. Benzimidazol törəmələrinin farmakokinetikası. Dərman kimyasına aid suallar. 2002. T. 48, No 3, səh. 233-258.
- Boyko S.S., Kolyvanov G.B., Zherdev V.P.və s. Triptofan tərkibli GB-115 dipeptidinin farmakokinetikasının eksperimental tədqiqi. Eksperimental Biologiya və Tibb Bülleteni. 2007. T. 144, No 9, səh.285-287.
- Bastrygin D.V., Viglinskaya A.O., Kolyvanov G.B. və s. Siçovullarda M-11 birləşməsinin farmakokinetikası. Eksperimental və klinik farmakologiya. 2010. T. 74, № 7, səh. 22-26.
- Tyurenkov I.N., Perfilova V.N., Borodkina L.E., Grechko O.Yu., Kovtun V.V. GABA-nın yeni struktur analoqlarının kardio və serebroprotektiv təsiri. Volqoqrad Tibb Akademiyasının bülleteni. 2000, № 6, səh. 52-56.
- Perfilova V.N., Tyurenkov İ.N., Pisarev V.B. və s. Xroniki alkoqol intoksikasiyası şəraitində GABA törəmələrinin kardioprotektiv təsirinin morfofunksional qiymətləndirilməsi. bülleten VSC RAMS və AVO. 2008, № 1, səh. 16-21.
- Borodkina L.E., Voronkov A.V., Bagmetov M.N. və s. Yeni fenibut törəmələrinin xroniki alkoqolizm şəraitində heyvanların mnestik funksiyasına və kəşfiyyat davranışına təsiri. Volqoqrad Tibb Akademiyasının bülleteni. 200, № 39. səh. 46-49.
- Tyurenkov İ.N., Perfilova V.N., Smirnova L.A. və s. Bioloji nümunələrdə fenibutun kəmiyyət təyini üçün xromatoqrafik metodun işlənib hazırlanması. Kimya-Əczaçılıq Jurnalı. 2010. T. 44, No 12, səh.68-70.
- Tyurenkov İ.N., Perfilova V.N., Smirnova L.A. və s.İntravenöz və oral tətbiqdən sonra fenibutun farmakokinetik xüsusiyyətləri. Bioloji, tibbi və əczaçılıq kimyasının sualları. 2010. No 9, səh. 22-25.