Comt inhibitorları. Parkinsonizmin müasir müalicəsi prinsipləri

Parkinson xəstəliyi (PD) nigrostriatal neyronların degenerasiyası və bazal qanqliyaların disfunksiyası ilə müşayiət olunan mərkəzi sinir sisteminin xroniki, davamlı mütərəqqi xəstəliyidir. 1817-ci ildə PD ilk dəfə D. Parkinson tərəfindən “titrəyən iflic” adı ilə təsvir edilmişdir.

PD-nin yayılması, yaş nəzərə alınmaqla, dünya üzrə 1% təşkil edir, orta başlanğıc yaşı 60-65 yaşdır, 5-10% hallarda xəstəlik 40 yaşdan əvvəl başlayır; kişilər və qadınlar eyni dərəcədə tez-tez xəstələnirlər.

PD-nin etiologiyası məlum deyil. Xəstəliyin inkişafının yaşa bağlı, genetik və ətraf mühit faktorlarına əsaslandığı güman edilir. Normal yaşlanma ilə qara maddənin melanin tərkibli neyronlarının degenerasiyası müəyyən edilir, bəzən Lewy cisimləri aşkar edilir, striatal dopamin və dopaminerjik reseptorların səviyyəsi azalır.

PD əsasən sporadikdir, lakin yaxın qohumlarda PD varsa, onun inkişaf riski ikiqat artır. PD hallarının yalnız kiçik bir hissəsi (5-10%) irsi faktorlarla əlaqələndirilir. Bəlkə də genetik meyl nigrostriatal sistemin zərərverici amillərin və yaşlanma proseslərinin təsirinə artan həssaslığını müəyyənləşdirir. PD-nin genezisində ətraf mühitin təsirlərinin rolu öyrənilir: infeksiyalar, intoksikasiyalar, metallara məruz qalma, pestisidlər, kənd yerlərində quyu suyunun istehlakı və s.

PD patogenezinin müasir konsepsiyasına görə, nigrostriatal neyronların degenerasiyası hüceyrədaxili maddələr mübadiləsinin müxtəlif pozğunluqları nəticəsində yaranır: oksidləşdirici stress, glutamat və aspartatın eksitotoksisi, hüceyrələrə kalsium ionlarının həddindən artıq qəbulu, hüceyrədaxili proteazların aktivliyinin artması, mitoxondrial respirasiyanın pozulması. və neyronun enerji çatışmazlığı və dəmir mübadiləsinin pozulması. Bu apoptozun aktivləşməsinə gətirib çıxarır, lakin neyrodegenerasiyanın patogenetik amillərinin tetikleyici mexanizmi, qarşılıqlı təsiri və ardıcıllığı qeyri-müəyyən olaraq qalır.

PD-də patomorfoloji tədqiqatlar nəticəsində nigrostriatal neyronların, locus coeruleus neyronlarının degenerasiyası, həmçinin protein degenerasiyasının məhsulları olan hüceyrədaxili inklüzyonlar - Lyui cisimləri aşkar edilmişdir.

PD-də əsas nörotransmitter pozğunluqları dopaminin sintezində çatışmazlıq, həyəcanlandırıcı amin turşusu glutamat və nörotransmitter asetilkolin həddindən artıq olması, həmçinin norepinefrin və serotoninin qeyri-kafi sintezidir.

PD-də motor pozğunluqları nigrostriatal neyronların degenerasiyası və premotor, sensorimotor kortikal bölgələri, bazal qanqliyaları və talamusu birləşdirən neyron dövrələrin fəaliyyətinin pozulması nəticəsində yaranır.

PD-nin klinik təzahürləri kaudat nüvəsində və putamendə dopaminin miqdarı ən azı 70% azaldıqda baş verir. PD simptomları bir tərəfdən əzaları əhatə edən tədricən inkişaf edir. PD-nin klinik mənzərəsi hipokineziya, istirahət tremoru, sərtlik və postural qeyri-sabitlik ilə xarakterizə olunur.

Hipokineziya, hərəkətləri yerinə yetirmək təşəbbüsünün pozulması, onların ləngliyi və bütün hərəkətlərin amplitüdünün azalması ilə ifadə olunan motor fəaliyyətinin azalması ilə özünü göstərir. Şiddətli hipokineziya ilə xəstə stuldan qalxmaqda və ya yataqda çevrilməkdə çətinlik çəkir; yeriyərkən xəstə əyilir, qolları dirsək oynaqlarında əyilmiş və bədənə basılmışdır ("ərizəçi" pozası); gəzinti yavaşlayır, addımlar qısalır; bir qarışdırma və ya cılız yeriş baş verir. İstirahət tremoru adətən distal yuxarı ətraflardan başlayır və “sikkələrin sayılması və ya yuvarlanan həblərin” əl hərəkətlərinə bənzəyir. Sonradan ayaqlar və alt çənə tremorda iştirak edir; Bəzən postural titrəmə müşahidə olunur (poza tutarkən). PD-də sərtlik, tədqiqat zamanı artan əzələ tonusunda plastik artım ilə özünü göstərir. PD-nin qabaqcıl mərhələlərində baş verən postural qeyri-sabitlik, yeriş zamanı çaşqınlıq, tez-tez yıxılma və itələmə ilə xarakterizə olunur. Xəstələr dəstəkləyici cihazlardan (çubuq, ştativ) istifadə etməlidirlər.

Motor pozğunluqlarına əlavə olaraq, PD-də depressiya inkişaf edir - 40% hallarda, bilişsel (20-40%) və psixotik pozğunluqlarda (20%). Otonomik pozğunluqlar da xəstəlik üçün xarakterikdir: ortostatik hipotenziya, qəbizlik, sidik pozğunluqları, seboreya, drooling, ağrı sindromları.

PD-nin klinik mənzərəsində müəyyən bir simptomun üstünlük təşkil etməsindən asılı olaraq, xəstəliyin aşağıdakı klinik formalarını ayırmaq adətdir: titrəmə, akinetik, eləcə də qarışıq formalar - akinetik-sərt və sərt-titrək. Akinetik və akinetik-rigid formalar proqnostik olaraq daha az əlverişlidir - daha sürətli irəliləyirlər. Onlar postural qeyri-sabitliyin və demansın erkən inkişafı ilə xarakterizə olunur; Xəstələrin əlilliyi çox erkən baş verir.

PD-nin beş şiddət dərəcəsini ayırmaq adətdir (Hoehn-Yahr-a görə xəstəliyin mərhələləri):

• Mərhələ 1 - parkinsonizmin birtərəfli simptomları (hemiparkinsonizm);
• Mərhələ 2 - duruş pozğunluqları olmadan parkinsonizmin ikitərəfli simptomları;
• Mərhələ 3 - orta dərəcədə postural qeyri-sabitlik baş verir;
• Mərhələ 4 - motor fəaliyyətinin əhəmiyyətli dərəcədə məhdudlaşdırılması, lakin müstəqil hərəkət etmək qabiliyyəti hələ də saxlanılır;
• Mərhələ 5 - xəstə yataq və ya əlil arabasındadır.

PD-nin sonrakı mərhələlərində müəyyən xüsusiyyətlər (klinik patomorfoz) meydana çıxır, bunlara motor pozğunluqları (hərəkət dalğalanmaları, dərmanların səbəb olduğu diskineziyalar, yerimə pozğunluqları, yıxılmalar, donma və akinetik böhranlar), eləcə də qeyri-hərəkət pozğunluqları (vegetativ, koqnitiv) daxildir. , nevropsik).

PD-nin gec mərhələlərində motor dalğalanmalarının və dərmanla əlaqəli diskineziyaların patogenezində amillər bunlardır: nigrostriatal neyronların bufer funksiyasının itirilməsi və plazmada levodopanın konsentrasiyasının dəyişməsini əks etdirən dopamin (DA) reseptorlarının fizioloji olmayan pulsatil stimullaşdırılması. ; postsinaptik DA reseptorlarının funksiyasında dəyişikliklər; artan glutamaterjik ötürülmə; dopaminin saxlanmasının pozulması, onun sinaptik yarığa buraxılması, həmçinin xəstəlik irəlilədikcə levodopanın farmakokinetikası və farmakodinamikasında dəyişikliklər.

Motor dalğalanmaları "tək və gündəlik dozanın təsirinin tükənməsi", "on-off" fenomeni və donma fenomeni ilə özünü göstərir. "Doz effektinin tükənməsi" fenomeni levodopanın bir dozasının təsir müddətinin qısaldılması (3 saatdan az) ilə xarakterizə olunur. On-off fenomeni levodopanın bir dozasının təsirinin sürətli başlaması və tez dayandırılması ilə özünü göstərir. Donma bir neçə saniyə və ya dəqiqə ərzində motor fəaliyyətinin qəfil itməsi ilə xarakterizə olunur.

Dərman səbəb olduğu diskineziyalar, levodopanın başlanmasından 5 il sonra PD olan xəstələrin 50%-də baş verir. Klinik olaraq onlar əzaların xoreoatetozu və distoniyası, oromandibular diskineziya, spastik tortikollis, burulma distoniyası və duruş pozğunluqları (kamptokormiya) ilə özünü göstərir.

PD-nin sonrakı mərhələlərində xəstələr uzun müddətli dekompensasiya ilə qarşılaşa bilər - bir neçə gündən bir neçə həftəyə qədər, həmçinin akinetik böhranlar - disfagiya, vegetativ pozğunluqlar, hipertermiya, oliquriya və çaşqınlıqla müşayiət olunan ağır akineziya epizodları. PD-nin sonrakı mərhələlərində dekompensasiya və akinetik böhranların səbəbləri ola bilər: antiparkinson dərmanlarının qəbulu rejiminin pozulması, onların tamamilə çıxarılması (“narkotik tətilləri”); DA reseptorlarını bloklayan dərmanların qəbulu (neyroleptiklər, sinnarizin); müşayiət olunan somatik xəstəliklərin kəskinləşməsi, stress; əməliyyatlar, xəsarətlər, bədənin susuzlaşması.

PD-nin inkişaf sürəti bir çox amillərdən asılıdır - xəstənin xəstəliyin başlanğıcındakı yaşı, klinik forması, farmakoterapiyanın vaxtında və adekvatlığı və müşayiət olunan xəstəliklərin olması. PD-nin inkişaf sürətinin aşağıdakı variantlarını ayırd etmək olar: 1) mərhələlərin dəyişməsinin 2 il və ya daha az müddətdə baş verdiyi sürətli sürət; 2) mərhələlərin dəyişməsinin 3-5 il ərzində baş verdiyi orta temp; 3) 5 ildən çox müddətdə dəyişən mərhələlərlə yavaş temp.

PD yalnız yarılma yolu ilə inamla diaqnoz edilə bilər. PD-nin klinik diaqnostikası üçün hipokineziya və parkinsonizmin üç əsas simptomundan ən azı birinin - istirahət tremorunun, sərtliyin və duruşun qeyri-sabitliyinin olması tələb olunur. Hughes meyarlarına görə, PD diaqnozu qoyulur: 1) bir il ərzində parkinsonizmin üç əsas simptomundan ikisinin görünməsi və mövcudluğu ilə; 2) xəstəliyin başlanğıcında bu simptomların birtərəfli debütü və ya onların əhəmiyyətli asimmetriyası; 3) ən azı bir il davam edən levodopa dərmanları ilə müalicəyə açıq bir reaksiya. PD həm də xəstəliyin ləng inkişafı, əlavə (piramidal, serebellar, psevdobulbar, okulomotor və s.) simptomların olmaması və beyində struktur dəyişikliklərinin olmaması ilə dəstəklənir - neyroimaging üsullarına görə (MRT, CT).

PD-ni ikincili parkinsonizmdən (damar, toksik, dərman, posttravmatik, normal təzyiqli hidrosefaliya nəticəsində yaranan şiş), həmçinin mərkəzi sinir sisteminin multisistem degenerasiyası ilə (çox sistemli atrofiya, mütərəqqi supranuclear iflic, Lewy cisimləri ilə demans, Farah xəstəliyi, Alzheimer xəstəliyi, hepatoserebral degenerasiya və s.). PD ilə xarakterizə edilmir: kəskin başlanğıc, sürətli inkişaf sürəti, postural qeyri-sabitliyin erkən inkişafı, demans, vegetativ çatışmazlıq, həmçinin piramidal və serebellar strukturların zədələnməsi.

PD-nin müalicəsinin əsas istiqamətləri bunlardır (“Şüşə altında” bölməsindəki şəklə bax):

• farmakoterapiya;
• tibbi və sosial reabilitasiya;
• fiziki terapiya (fiziki terapiya);
• neyrocərrahi müalicə.

Farmakoterapiya

PD üçün dərman müalicəsi nigrostriatal neyronlarda neyrodegenerativ prosesin dayandırılmasına və azaldılmasına (neyroprotektiv terapiya) və biokimyəvi balanssızlığın aradan qaldırılmasına (simptomatik terapiya) yönəldilməlidir.

PD-nin inkişaf sürətini yavaşlatmaq ehtimalına gəldikdə, neyroprotektiv terapiya perspektivli görünür. PD-də neyroprotektiv təsirə malik olduğuna inanılan dərmanlara aşağıdakılar daxildir:

• antioksidan təsiri olan dərmanlar (monoamin oksidaz (MAO) tip B inhibitorları, tokoferol, glutatyon, tioktik turşu, deferoksamin);
• DA reseptor agonistləri (ADAR);
• dopamin nəqliyyat inhibitorları.

Lakin klinik praktikada nöroprotektiv təsir göstərdiyi güman edilən ən çox istifadə edilən dərmanlar ADAR, amantadin preparatları və MAO tip B inhibitorlarıdır.Selegilinin antioksidant təsirinin MAO tip B-nin inhibə edilməsi və aktivləşməsi ilə bağlı olduğu eksperimental olaraq sübut edilmişdir. antiapoptotik və antioksidant mexanizmlərin (qlutatyon, superoksid dismutaz istehsalının artması), sərbəst radikalların udulmasının artması, həmçinin dopamin autoksidləşməsinin inhibəsi. Amantadinin neyroprotektiv təsiri çox güman ki, onun NMDA reseptorlarının antaqonisti olması ilə əlaqədardır. ADAR, dopaminin sinaptik dövranını, antioksidan xüsusiyyətlərini və neyronların avtotrof fəaliyyətini stimullaşdırmaq qabiliyyətini azaldaraq, qoruyucu təsir göstərə və dopaminergik neyronların mədəniyyətlərinin sağ qalmasını artıra bilər.

PD üçün simptomatik terapiya biokimyəvi balanssızlığı normallaşdırmağa yönəldilmişdir və dərmanların daimi istifadəsini tələb edir, çünki müalicə dayandırıldıqda PD simptomları orijinal səviyyəsinə qayıdır.

PD üçün simptomatik terapiyanın prinsipləri: 1) dopamin sintezinin artırılması; 2) DA reseptorlarının birbaşa stimullaşdırılması; 3) presinaptik məkandan dopamin azadlığının stimullaşdırılması; 4) presinaptik reseptorlar tərəfindən dopaminin geri alınmasının inhibə edilməsi; 5) dopamin katabolizminin inhibəsi.

Azaldılmış dopaminerjik aktivliyi artırmaq üçün DOPA tərkibli agentlər, ADAR, MAO tip B ferment inhibitorları, katexol-O-metiltransferaza (COMT) inhibitorları və amantadin preparatları istifadə olunur.

Xolinergik aktivliyin nisbi və ya mütləq artımını düzəltmək üçün antikolinerjik preparatlar istifadə olunur. Bu dərmanların təsir mexanizmi fərqli olduğundan, zərurət yarandıqda, kombinasiya terapiyasının bir hissəsi kimi birləşdirilə bilər.

Sadalanan qrupların hər hansı birindən olan dərmanlar PD-nin ilkin mərhələsinin müalicəsi üçün birinci sıra dərmanlar kimi təyin edilə bilər, lakin ilkin terapiyanın seçiminə bir sıra amillər təsir göstərir: yaş, hərəkət pozğunluqlarının dərəcəsi, xəstəliyin klinik forması. xəstəlik, dərmanın fərdi effektivliyi, terapiyanın yan təsirlərinin olması, müşayiət olunan xəstəliklər, koqnitiv pozğunluqlar, həmçinin farmakoekonomik və subyektiv yatrogenik aspektlər.

PD-nin mərhələli müalicəsi prinsipi xəstəliyin başlanğıcında monoterapiyanın istifadəsini və xəstəlik irəlilədikcə effektivliyinin azalması halında kombinasiya terapiyasını nəzərdə tutur.

PD-nin erkən mərhələsində heç bir funksional pozğunluq yoxdursa və həyat keyfiyyəti əhəmiyyətli dərəcədə pozulmursa, özünüzü ehtimal olunan neyroprotektiv təsiri olan dərmanlar (selegilin), məşq terapiyası və psixoterapiya ilə məhdudlaşdıra bilərsiniz ("Aşağıdakı şəklə baxın" şüşə” bölməsi).

Erkən mərhələdə funksional pozğunluqlar və həyat keyfiyyətinin pisləşməsi halında, yaşa və koqnitiv pozğunluğun mövcudluğuna görə, hər hansı bir antiparkinson dərmanı ilə monoterapiya göstərilir.

PD olan xəstələrin müalicəsi üçün standart yanaşma levodopa terapiyasına mümkün qədər gec başlamaqdır.

Xəstənin yaşı 50-dən azdırsa və koqnitiv pozğunluğu yoxdursa, ilkin terapiya olaraq ya ADAR, amantadin, ya da antixolinergik və ya hər ikisinin kombinasiyası seçilə bilər. Xəstənin yaşı 50 ilə 60 arasındadırsa, terapiya ADAR ilə başlamalıdır. 70 yaşdan yuxarı xəstələrdə, pasiyentin ömrünün qısa olduğu və koqnitiv pozğunluqların olduğu hallarda terapiyaya dərhal DOPA tərkibli preparatlarla tədricən düzəlişlər edilən minimum effektiv dozada başlamaq olar.

Beləliklə, PD-nin erkən mərhələsində müalicənin başlanması monoterapiyanın təyin edilməsindən və sonra kombinə edilmiş müalicəyə keçiddən ibarətdir. Monoterapiya olaraq ADAR, amantadin, antikolinerjiklər və ya MAO inhibitorları istifadə olunur. Monoterapiya kifayət qədər effektiv deyilsə, antiparkinson dərmanlarının kombinasiyası təyin edilir və DOPA tərkibli dərmanlar əlavə edilir. Fərdi effektiv dozanı seçməyə tələsmək olmaz, o, yavaş-yavaş, bir ay ərzində seçilir.

Fərdi doza “farmakoterapevtik pəncərə” çərçivəsində dəyişməlidir. Maksimum tolere edilən doza təyin edilməməlidir; Optimal doza motor funksiyalarında kifayət qədər yaxşılaşma təmin edən və xəstənin həyat keyfiyyətini yaxşılaşdıran doza hesab edilə bilər.

Hərəkət dalğalanmaları və dərman diskineziyaları göründükdə, birdəfəlik və ya gündəlik doza və dərman qəbulunun tezliyi tənzimlənir, antiparkinson dərmanlarının kombinasiyası nəzərdən keçirilir və DOPA tərkibli dərmanların uzun müddət fəaliyyət göstərən formaları əlavə olunur.

Antixolinergiklər. Antixolinergiklər həm PD-nin erkən mərhələsində - monoterapiya şəklində, həm də sonrakı mərhələlərdə - əsasən istirahət tremoruna və daha az dərəcədə akineziyaya, sərtliyə və postural qeyri-sabitliyə təsir edən digər antiparkinsoniya dərmanları ilə birlikdə təyin edilir.

Antixolinergiklərin təsir mexanizmi xolinergik sistemlərin funksional fəaliyyətinin azalması ilə əlaqələndirilir. Bundan əlavə, triheksifenidil və benzotropinin sinaptik yarıqdan dopaminin geri alınmasını maneə törətdiyi aşkar edilmişdir.

Antixolinergik dərmanların yan təsirləri periferik və mərkəzi xolinergik neyronların blokadası nəticəsində yaranır. Periferik təsirlərə aşağıdakılar daxildir: ağız quruluğu, ürəkbulanma, qəbizlik, sidik tutma, akkomodasiya pozğunluğu, taxikardiya. Mərkəzi yan təsirlər frontal lobların xolinergik sistemlərinin fəaliyyətinin azalması nəticəsində yaranır və idrak funksiyalarının pisləşməsi, həmçinin vizual halüsinasiyalar, oriyentasiyanın pozulması, bəzən yuxululuq və disforiya ilə özünü göstərir. Antixolinergiklər yaşlılarda və qocalarda mnestik-intellektual pozğunluqlar, bucaq bağlanan qlaukoma, prostat hipertrofiyası ilə kontrendikedir.

Hal-hazırda, antikolinerjik dərmanlar yalnız klinik mənzərəsi istirahət tremorunun üstünlük təşkil etdiyi və koqnitiv funksiyaları pozulmamış gənc xəstələrə təyin edilir. Digər antiparkinson dərmanları ilə müqayisədə yan təsirlərin yüksək tezliyi və aşağı effektivliyi bu qrupdakı dərmanların istifadəsini məhdudlaşdırır.

Amantadin preparatları. Hal-hazırda amantadin dərmanları geniş istifadə olunur - midantan, pc-merz, simmetrel, viregit. Amantadin həm ilkin mərhələdə monoterapiya şəklində, həm də PD-nin sonrakı mərhələlərində digər antiparkinsoniya dərmanları ilə birlikdə təyin edilə bilər. Dərman əksər hallarda levodopanın qəbulu nəticəsində yaranan diskineziyaların şiddətini azaltmağa gəldikdə təsirli olur. Bu təsir tətbiq edildikdən bir neçə ay sonra azala bilər, lakin bəzi xəstələrdə bir neçə il davam edir. Ehtimal olunur ki, amantadinin NMDA reseptorlarının antaqonisti kimi xassələri dərmanın yaratdığı diskineziyaların reqressiyasını müəyyən edir.

Amantadinin təsir mexanizmi presinaptik terminallarda dopaminin sintezinin artması və onun sinaptik yarığa salınması, dopaminin presinaptik terminala geri alınmasının inhibəsi, DA reseptorlarının stimullaşdırılması və dərmanın antikolinerjik xüsusiyyətləri ilə əlaqələndirilir. Bundan əlavə, amantadin qlutamatın həyəcanverici nörotransmitterinin NMDA reseptorlarının antaqonistidir və buna görə də onun neyroprotektiv təsir göstərdiyi güman edilir.

Müəyyən edilmişdir ki, amantadinin aşkar klinik təsirinin müddəti orta hesabla 2-4 saatdır.Amantadin gündə 3 dəfə 100-200 mq təyin edilir və doza tədricən artırılır.

Amantadin qəbul edən xəstələrin 1/3-də akineziya, sərtlik və tremorun şiddəti əhəmiyyətli dərəcədə azalır. Antixolinergiklərlə müqayisədə amantadin kombinasiya müalicəsi zamanı akineziya və sərtliyə daha çox təsir göstərir. Ancaq bəzən amantadinin davamlı istifadəsi ilə onun effektivliyi azalır.

Amantadin sulfatın infuziya forması (pc-merz) disfagiyanın göründüyü zaman PD-də dekompensasiyaların və akinetik böhranların müalicəsində istifadə olunur. Dərman gündə 10-14 gün ərzində dəqiqədə 60 damcı sürətlə 500 ml venadaxili yeridilir.

Amantadinin əlavə təsirlərinə distal ekstremitələrdə livedo retikularis, aşağı ayaqlarda və ayaqlarda ödem, həmçinin narahatlıq, oriyentasiya, başgicəllənmə, yuxusuzluq, illüziyalar və vizual varsanılar daxildir. Yaşlı xəstələrdə amantadinin istifadəsi koqnitiv pozğunluğa səbəb ola bilər. Amantadin bədəndən böyrəklər vasitəsilə xaric edilir, buna görə də bu orqanın patologiyası olan xəstələrə ehtiyatla təyin olunmalıdır.

ADAR. Beyində DA reseptorlarını birbaşa stimullaşdırmaq qabiliyyətinə malik olan prinsipcə yeni dərmanlar sinfi. Bu sinif dərmanlarının farmakoloji təsiri degenerasiya edən nigrostriatal neyronları üstələyir və levodopanın dofaminə çevrilməsi ilə əlaqəli deyil.

ADAR-lar yaxşı klinik effektə və ehtimal edilən neyroprotektiv təsirə görə PD-nin ilkin mərhələlərində monoterapiya kimi geniş istifadə olunur. Eyni zamanda, ADAR-lar xəstəliyin erkən mərhələlərində amantadin, selegilin və antikolinerjiklərlə uğurla birləşdirilir.

ADAR-ların təsiri onların qarşılıqlı əlaqədə olduqları DA reseptorlarının növündən asılıdır. Ənənəvi olaraq DA reseptorlarının iki əsas növü fərqləndirilir - D1 və D2 və son illərdə molekulyar genetik tədqiqat metodlarının köməyi ilə reseptorların ən azı beş alt növünü müəyyən etmək mümkün olmuşdur, bəziləri isə farmakoloji xüsusiyyətlərə malikdir. D1 reseptorlarının (D1, D5), digərləri - D2 reseptorlarının (D2, D3, D4) xüsusiyyətləri. Antiparkinson təsiri D2 reseptorlarının stimullaşdırılması ilə əlaqələndirilir. Dopaminerjik neyronlarda neyron fəaliyyətinə və dopaminin sintezinə və sərbəst buraxılmasına təsir edən presinaptik avtoreseptorlar var. Avtoreseptorların rolunu D2 və D3 reseptorları yerinə yetirir. ADAR-ın neyroprotektiv təsirinin bu reseptorların aktivləşməsi ilə əlaqəli olduğu güman edilir.

ADAR-lar iki qrupa bölünür - erqolin və qeyri-erqolin törəmələri. Ergolin törəmələrinin periferik yan təsirlərə (eritromelalji, ağciyər və retroperitoneal fibroz, Raynaud sindromu) səbəb olma ehtimalı daha yüksəkdir. Bütün ADAR-ların ən çox görülən yan təsirləri ürəkbulanma, qusma, postural hipotenziya, eləcə də varsanılar və psixoz, idrakın zəifləməsi, yuxu pozğunluğu və gündüz yuxululuq hücumları kimi mərkəzi yan təsirlərdir.

ADAR-ın gündəlik dozası, eləcə də əksər digər antiparkinsoniya dərmanları, dozanı titrləmək və ya yavaş-yavaş artırmaqla tədricən, 4-5 həftə ərzində seçilir.

ADAR-ların motor pozğunluqlarını (istirahət tremorunun reqressiyası, sərtlik və akineziya) kifayət qədər idarə etməyə imkan verməsi ilə yanaşı, onların PD-də depressiv sindromun tezliyindən bəri çox vacib olan bir antidepresan təsiri olduğu göstərilmişdir. çox yüksəkdir.

Əksər tədqiqatçılar xəstəliyin ilkin mərhələlərində ADAR monoterapiyasını təyin etməyə üstünlük verirlər, çünki bu, levodopa preparatlarının qəbulunu gecikdirməyə, həmçinin motor dalğalanmalarının və dərmanla bağlı diskineziyaların inkişafına imkan verir.

PD-nin sonrakı mərhələlərində ADAR, DOPA tərkibli maddələrlə kombinə edilmiş terapiyanın bir hissəsi olaraq, levodopanın gündəlik və birdəfəlik dozasını (27-30% -ə qədər), "on-off" fenomenlərinin şiddətini (32 ilə) azalda bilər. %), donma və dərman diskineziyaları. Bundan əlavə, fərdi ADAR-ların istifadəsi "off" dövrünün azalmasına, hərəkət pozğunluqlarının şiddətinin azalmasına səbəb olur və PD-də gündəlik fəaliyyət səviyyəsini artırmağa imkan verir.

Ən son nəsil ADAR-ın yarı ömrünün standart levodopa preparatlarının yarı ömründən 3-4 dəfə çox olması çox vacib görünür. Bu, DA reseptorlarının uzun müddət stimullaşdırılmasını təmin edir, qanda levodopa konsentrasiyasının səviyyəsinin dəyişməsi və DA reseptorlarının həssaslığında dəyişikliklərlə əlaqəli artıq inkişaf etmiş motor dalğalanmalarının və dərman diskineziyalarının qarşısını alır və ya şiddətini azaldır.

Beləliklə, yeni nəsil ADAR-ların üstünlükləri (levodopa preparatları ilə müqayisədə) aşağıdakı xüsusiyyətlərə malikdir: DA reseptorlarının birbaşa stimullaşdırılması; metabolik çevrilmənin olmaması; bağırsaqda sorulmaq və qan-beyin baryerindən (BBB) ​​keçmək üçün qida amin turşuları ilə rəqabətin olmaması; uzun yarım ömrü, sabit və DA reseptorlarının fizioloji stimullaşdırılmasına yaxındır, bu da motor dalğalanmalarının və dərmanla əlaqəli diskineziyaların inkişaf riskini azaldır; ADAR-ın oksidləşdirici metabolizminin olmaması; potensial neyroprotektiv təsir.

MAO tip B inhibitorları. Monoaminlərin oksidləşdirici parçalanmasına səbəb olan MAO tip B fermentinin inhibəsi neyronlarda dofaminin miqdarının artmasına səbəb olur. MAO tip B inhibitorlarını təyin etmək üçün başqa bir şərt onların neyroprotektiv təsirə malik olması ehtimalıdır. MAO tip B inhibitorları, oksidləşdirici fermentlərdən birini inhibə edərək, oksidləşdirici stressin qarşısını ala və lipid oksidləşməsinin inhibəsinə səbəb ola bilər. Bundan əlavə, selegilin antioksidant və antiapoptotik molekulların (qlutatyon, superoksid dismutaza və s.) istehsalını artıraraq parkinsonizmin eksperimental modellərində qoruyucu təsir göstərir.

Birinci mərhələdə MAO tip B inhibitorları yalnız levodopa terapiyasına əlavə agent kimi istifadə olunurdu, son illərdə onlar PD-nin ilkin mərhələləri üçün təyin edilir.

MAO tip B inhibitorlarının farmakoterapevtik təsiri aşağıdakı amillərlə əlaqələndirilir: striatumda dopamin səviyyəsinin artması; striatumda feniletilamin artımı, sərbəst buraxılmasını stimullaşdırır və dopaminin geri alınmasının qarşısını alır; amfetamin metabolitlərinin təsiri; antidepresan təsiri; neyronların dopamin həssaslığını artırmaq qabiliyyəti, nəticədə fəaliyyət potensialı nümunələri və dopaminin sərbəst buraxılması.

PD-nin erkən mərhələsində selegilinin istifadəsi levodopanın tətbiqini gecikdirməyə imkan verir (beş geniş miqyaslı klinik sınaqlara əsasən). Erkən mərhələdə monoterapiya kimi istifadə edilən selegilinin farmakoterapevtik təsiri azdır, lakin neyroproteksiya məqsədilə təyin edilir. Sonrakı mərhələdə selegilinin levodopa ilə birlikdə istifadəsi bir sıra xəstələrə levodopanın dozasını azaltmağa, motor dalğalanmalarının və dərmanla əlaqəli diskineziyaların şiddətini azaltmağa imkan verir. Selegilin adətən yaxşı tolere edilir, lakin bəzi hallarda dissomniya, təşviş və nadir hallarda hallüsinasiyalar baş verə bilər.

COMT inhibitorları. Dopamin səviyyəsinin azalması COMT fermentinin təsiri altında təbii metabolik metilasiya prosesinin nəticəsi ola bilər. Bu zaman levodopadan 3-0-metildopa metaboliti, dofamindən isə 3-0-metildopamin əmələ gəlir. Bu məhsulların hər ikisi DA neyronlarının funksiyasını stimullaşdırmaqda iştirak etmir. Bundan əlavə, yığılmış 3-0-metildopa bağırsaq divarında və BBB boyunca aktiv amin turşusu daşıma sistemi üçün levodopa ilə rəqabət aparır. Bu rəqabət PD-nin gec mərhələlərində baş verən motor dalğalanmalarını və dərmana bağlı diskineziyaları artıra bilər. Metilasiya prosesi həm periferiyada (mədə-bağırsaq traktında, qan dövranında), həm də beyində baş verir. Bu halda COMT periferiyada levodopanın katabolizminin 10%-nə cavabdehdir. Metilasiya periferik və mərkəzi təsir göstərən COMT inhibitorlarının tətbiqi ilə inhibə edilə bilər. COMT inhibitorları qanda 3-0-metildopa səviyyəsini əhəmiyyətli dərəcədə azaldır, levodopanın bioavailability artırır, onun qeyri-aktiv metabolitlərinin səviyyəsini azaldır.

Periferik təsir göstərən COMT inhibitorları BBB-ni keçmir və mədə-bağırsaq traktında və qan dövranında levodopanın metilasiyasına müdaxilə edir. Bunun sayəsində onlar levodopanın konsentrasiyasını müəyyən səviyyədə saxlayırlar ki, bu da BBB-dən keçdikdən sonra beyində dopaminin sintezi üçün material kimi xidmət edir. Belə COMT inhibitorlarına entakapon (Comtan) dərmanı daxildir.

BBB-dən keçən COMT inhibitorları həm periferiyada, həm də beyində fəaliyyət göstərir. Belə inhibitorlara tolcapone (Tasmar) daxildir, istifadəsi bu dərmanın açıq hepatotoksikliyinə görə Avropa ölkələrində əhəmiyyətli dərəcədə məhduddur.

Bir çox tədqiqatlar müəyyən etmişdir ki, levodopa preparatları ilə birlikdə gündə 4 dəfə 100-200 mq dozada entakaponla terapiya DOPA tərkibli preparatın tək dozasının təsir müddətinin artmasına və “off” müddətinin qısalmasına səbəb olur. dövr, dərmana bağlı diskineziyaların şiddətini azaldır. Entakaponun levodopa preparatları ilə birləşməsi DOPA tərkibli preparatın gündəlik dozasını 15-30% azaltmağa imkan verir.

Entakapone BBB-ni keçə bilmədiyi üçün hər bir doza DOPA tərkibli dərmanla eyni vaxtda təyin edilir. Ehtimal olunur ki, COMT inhibitorlarını təkcə motor dalğalanmalarının düzəldilməsi üçün deyil, həm də levodopanın sabit təsiri halında təyin etmək məqsədəuyğundur, çünki bu, motor dalğalanmalarının başlanğıcını gecikdirə bilər.

COMT inhibitorları yalnız levodopa dərmanları ilə birlikdə təyin edilir, çünki monoterapiya olaraq təyin edildikdə müstəqil antiparkinsonik təsir göstərmirlər. Entakaponun yan təsirləri nadirdir (ürəkbulanma, ishal, hipotenziya və halüsinasiyalar).

Levodopa dərmanları. Dopamin BBB-dən keçmir, buna görə də dopaminin metabolik xəbərçisi olan levodopa, BBB-ni keçərək beyində dofaminə metabolizə olunan bir dərman kimi təklif edilmişdir.

Bu günə qədər levodopa dərmanları PD müalicəsində istifadə edilən ən təsirli dərmanlardır. Ancaq 1960-cı illərdə bu dərmanlarla terapiyanın müvəffəqiyyətindən eyforiya. onlara qarşı daha təmkinli münasibətlə əvəz olundu. Levodopa dərmanları PD-nin inkişafını dayandırmır. Nigrostriatal neyronların apoptoz prosesini sürətləndirən levodopanın toksikliyi məsələsi hələ də müzakirə olunur. Üstəlik, PD olan xəstələrdə DOPA tərkibli dərmanlardan 5 il istifadə etdikdən sonra onların təsiri azalır, motor dalğalanmaları və dərmana bağlı diskineziyalar meydana çıxır. Bundan əlavə, levodopa dərmanları postural qeyri-sabitliyi bir qədər azaldır.

Levodopa terapiyasının vaxtı xəstəliyin inkişaf sürətindən, xəstənin peşə fəaliyyətinin növündən və işini davam etdirmək istəyindən, həmçinin ailə və yaşayış vəziyyətindən asılıdır. Ümumiyyətlə, digər antiparkinson dərmanları ilə aradan qaldırıla bilməyən ağır motor pozğunluqları olduqda DOPA tərkibli dərmanların təyin edilməsi lazımdır.

Levodopanın uzun müddət fəaliyyət göstərən formaları (madopar GSS, sinemet CR, nacom R) motor dalğalanmaları, dərmanların səbəb olduğu diskineziyalar meydana çıxdıqda və DOPA tərkibli dərmanların bir dozasının təsir müddəti azaldıqda təyin edilir. Uzun müddət buraxılan formaları qəbul edərkən, aktiv maddə tədricən ayrılır və tablet və ya kapsuldan sorulur və plazmadakı levodopanın pik konsentrasiyası standart formalardan istifadə edildikdən sonra (2 saatdan sonra) əldə edilir. Bununla belə, nəzərə almaq lazımdır ki, uzadılmış formaların bioavailability aşağıdır, bu da bəzən levodopanın gündəlik dozasının artırılmasını tələb edir.

Madoparın sürətlə həll olunan forması donma, "on-off" fenomeni, səhər akineziyası, həmçinin udma pozğunluqları və akinetik böhranlara nəzarət etmək üçün təyin edilir.

Levodopa preparatlarının bütün formaları (standart, ani və uzunmüddətli) bir-biri ilə birləşdirilə bilər, lakin levodopanın gündəlik dozası 1000 mq-dan çox olmamalıdır.

Hərəkət dalğalanmalarını və dərmanların səbəb olduğu diskineziyaları düzəltmək üçün bütöv dopaminerjik neyronlarda dopamin səviyyəsini saxlayan dərmanlar istifadə olunur - MAO tip B inhibitorları, COMT inhibitorları və ADAR. Bundan əlavə, motor dalğalanmalarının korreksiyası proqramı çərçivəsində aşağıdakı üsullardan istifadə olunur: 1) birdəfəlik və gündəlik dozanın korreksiyası; 2) gün ərzində qəbul edilən dərmanların tezliyinin korreksiyası; 3) dərman vasitələrinin birləşməsinin korreksiyası; 4) DOPA tərkibli məhsulların uzunmüddətli və tez həll olunan formalarının təyin edilməsi.

DOPA tərkibli dərmanların yan təsirləri pozğunluqlarla özünü göstərir, ən çox nevroloji (diskineziya, dissomniya), zehni (həyəcan, varsanılar, orientasiya, depressiya) və daha az tez-tez - qastroenteroloji (dispepsiya, ürəkbulanma, qusma, iştahsızlıq), ürək-damar () ürək aritmiya, angina pektoris, qeyri-sabit qan təzyiqi, ortostatik hipotenziya).

Tibbi və sosial reabilitasiya. Davamlı inkişaf edən PD ilə əlilliyin yüksək dərəcəsi, cəmiyyətin məruz qaldığı sosial-iqtisadi itkilər - bütün bunlar bir qrup mütəxəssis (nevropatoloq, fiziki məşqlər) tərəfindən xəstələrin klinik müşahidəsini əhatə edən tibbi və sosial reabilitasiya sisteminin yaradılması zərurətini müəyyənləşdirir. terapiya metodisti, psixoterapevt, sosial işçi, tibb bacısı); təlim proqramlarının tətbiqi ilə xəstələr və onların yaxınları üçün məktəblərin yaradılması, psixoterapevtik dərslərin keçirilməsi, ictimai təşkilatların, ən fəal xəstələrdən ibarət dəstək qruplarının yaradılması.

Xəstəliyin şiddətindən və duruş pozğunluqlarının şiddətindən, habelə peşə terapiyası və fizioterapiyadan asılı olaraq müəyyən bir xəstə üçün fərdi olaraq seçilən məşq terapiyası böyük əhəmiyyət kəsb edir.

Neyrocərrahi müalicə. Farmakoterapiyanın effektivliyinin azalması, motor dalğalanmalarının və dərman diskineziyalarının görünüşü və digər yan təsirlər neyrocərrahi müalicə üsullarının istifadəsinə göstərişdir.

Hal-hazırda PD üçün üç növ neyrocərrahi müdaxilələr istifadə olunur: stereotaktik dağıdıcı üsullar (ventrolateral talamotomiya, pallidotomiya, subtalamotomiya və onların birləşməsi), stimullaşdırma üsulları (elektrodların subkortikal strukturlara implantasiyası, sonra xroniki elektrik stimullaşdırılması) və dopamonsurun beyindaxili neyrotransplantasiyası. insan embrionunun mezensefalonu.

Stimullaşdırıcı və dağıdıcı stereotaktik müdaxilələr PD-də patoloji fəaliyyət göstərən pallidotalamik və talamokortikal əlaqələri kəsməyə yönəldilmişdir. Talamik nüvələrin yüksək tezlikli elektrik stimullaşdırılması PD-də tremorun yaranmasında rol oynayan serebellotalamik və serebellospinal sistemlərə inhibitor təsir göstərir. Güman edilir ki, insan embrion mezensefalon toxumasının intraserebral transplantasiyası ilə köçürülmüş dopaminerjik neyronlar ya özləri lazımi miqdarda neyrotransmitter istehsal edəcəklər, ya da xəstənin qəbul etdiyi levodopadan dopamin sintezini artıra biləcəklər. Bu növ neyrocərrahi müdaxilə hələ də klinik və eksperimental xarakter daşıyır və onun effektivliyi əlavə tədqiqat tələb edir.

Ümumiyyətlə, PD üçün bütün neyrocərrahi müdaxilələr motor pozğunluqlarının dərəcəsini, dərman səbəb olduğu diskineziyaların şiddətini azaldır və antiparkinsonian dərmanların gündəlik dozasını və yan təsirlərin şiddətini azaltmağa imkan verir, yəni. PD-nin gələcək farmakoterapiyasının perspektivləri.

PD üçün mümkün farmakoterapiya yolları:

• dopamin sintezinin bəzi hissələrinə təsir (tirozin hidroksilazanın kofaktoru olan tetrahidrobiopterinin sintetik analoqunun istifadəsi);
• tirozin prekursorunun sintetik analoqunun hazırlanması və istifadəsi - 3,4-treodofafenilserin;
• oksidləşdirici proseslər zamanı dopaminin deqradasiyası ilə müşayiət olunan oksidləşdirici stressin korreksiyası üçün vasitələrin hazırlanması;
• nigrostriatal neyronların apoptozunu və xəstəliyin gedişatını ləngidən neyroprotektiv dərmanların hazırlanması və öyrənilməsi.

Ədəbiyyat

1. Ekstrapiramidal pozğunluqların diaqnostikası və müalicəsi /Red. V. N. Ştok. - M., 2000. - S. 138.
2. Ştok V. N., Fedorova N. V. Parkinsonizmin müalicəsi. - M., 1997. - 194 s.
3. Yaxno N.N. Parkinson xəstəliyinin dərman müalicəsi üçün müasir yanaşmalar // Klinik farmakologiya və terapiya. - 1994. - No 3-4. - S. 92 - 97.
4. Chase T. N., Oh J. D. Parkinson əlamətlərinin və motor ağırlaşmalarının striatal mexanizmləri və patogenezi // Ann. Neyrol. 2000; 47 (1): 122 - 129.
5. Cohen G. Oksigen radikalları və Parkinson xəstəliyi // Oksigen radikalları və toxuma zədəsi. - Red. B. Halliwell: FASEB). 1988: 130 - 135.
6. Corrigan M. H., Denahan A. Q., Wright C. E., Ragual R. J. Böyük depressiya olan xəstələrdə pramipeksol, fluoksetini və plasebonun müqayisəsi // Depressiya. Anksiyete 2000; 11: 58 - 65.
7. Deuschl G., Poewe W., Poepping M. və Celomen Study Group. Avstriya-Alman altı aylıq tədqiqatından Parkinson xəstəliyi təcrübəsində levodopa müalicəsinə əlavə olaraq entakaponun effektivliyi və təhlükəsizliyi // Parkinson xəstəliyi üzrə XIII Beynəlxalq Konqres, Vankuver, Kanada. 1999.
8. Dubois B. Ruberg M. Javoy-Agid F. və b. Parkinson xəstəliyində subkortikal-kortikal xolinergik sistem təsirlənir // Brain Res. 1983; 288: 213-218.
9. Qançer S.T. Parkinson xəstəliyinin farmakologiyası // Parkinson xəstəliyi - Eds. S. J. Huber, J. L. Kammings). - New York: Oxford University Press. 1992; 273 - 287.
10. Goetz C.G. Parkinson xəstəliyinin müalicəsində dopaminerjik agonistlər // Nevrologiya 1990; 40: 50 - 54.
11. Kulisevski J., Tolosa E. Parkinson xəstəliyində Amantadin.İn: Koller W.C., Paulson G., red. Parkinson xəstəliyinin müalicəsi. Nyu York: Marsel Dekker. 1990. - S. 143 - 160.
12. Lang A. E. Yeni dopamin agonistləri köhnələrdən daha yaxşıdır? // Parkinson xəstəliyi və hərəkət pozğunluqlarının 6-cı Beynəlxalq Konqresi, Barselona, ​​İspaniya; 2000.
13. Oertel W. H., Kupsch A. Parkinson xəstəliyinin patogenezi və heyvan tədqiqatları // Nevrologiya və Neyrocərrahiyyədə Mövcud Rəy. 1993; 6: 323 - 332.
14. Olanow C. W., Koller W. C. Parkinson xəstəliyinin idarə edilməsi üçün bir alqoritm - qərar ağacı: müalicə qaydaları // Nevrologiya. 1998; 50 (3): 5, 8-16, 34, 41-46.
15. Olanow C.W. Parkinson xəstəliyində oksidləşmə reaksiyaları // Nevrologiya. 1990; 40 (3): 32 - 37.
16. Olanow C. W., Obeso J. A. Parkinson xəstəliyində dopamin reseptorlarının pulsatil stimullaşdırılması və levodopanın səbəb olduğu motor ağırlaşmaları: COMT inhibitorlarının erkən istifadəsi üçün nəticələr // Nevrologiya. 2000; 55 (4): 72 - 77.
17. Parkers J. D., Baxter R. C., Marsden C. D., Rees J. E. Parkinson xəstəliyinin müalicəsində benzheksol, amantadin və levodopanın müqayisəli sınaqları // J. Neyral. Neyrocərrahiyyə. Psixiatriya. 1974; 37: 422 - 426.
18. Parkinson Araşdırma Qrupu. Erkən Parkinson xəstəliyində Pramipeksolu Levodopa ilə müqayisə edən randomizə edilmiş nəzarətli sınaq: CALM-PD tədqiqatının dizaynı və metodları // J. Clin. Neuropharmakol. 2000; 23 (1): 34 - 44.
19. Quinn N. Parkinson xəstəliyinin dərman müalicəsi // BMJ. 1995; Mart 4; 310 (6979): 575 - 579.
20. Rajput A.H. Ergot törəməsi dopamin agonistlərinin mənfi təsirləri. Olanow C.W., Obeso J.A., red. Erkən Parkinson xəstəliyində dopamin agonistləri. Kent, Böyük Britaniya: Wells Medical. 1997: 209 - 216.
21. Tatton W. G., Ju W. Y. H., Wadia J. və b. Kiçik molekullar tərəfindən neyron apoptozunun azaldılması: nevroloji terapiyaya yeni yanaşmalar üçün vəd / In: Olanov C. W., Jenner P., Youim MHB, red. // Parkinson xəstəliyində neyrodegenerasiya və neyroproteksiya.- London - Academic Press. 1996: 202 - 220.
22. Tomas L. D Parkinson xəstəliyində katekol-O-metiltransferaza inhibitorları // CNS Drugs. 1998; 4: 239 - 246.
23. Turski L., Bressler K., Retting K. J. və b. Qara maddənin N-metil-D-aspartat antoqonistləri tərəfindən MPP + neyrotoksikliyindən qorunması // Təbiət. 1991; 349: 414-418.
24. Walkinshaw G., Waters C. M. L-DOPA tərəfindən katekolaminerjik PC12 hüceyrələrində apoptozun induksiyası. Parkinson xəstəliyinin müalicəsi üçün təsirlər // J. Clin. Invest. 1995; 95: 2458-2464.
25. Weiner W. J., Lang A. E. Hərəkət pozğunluqları: hərtərəfli sorğu // Mount Kisco, - NY. Futura nəşriyyatı. 1989.

N. V. Fedorova, Tibb elmləri doktoru, professor
I. P. Çigir, Tibb elmləri namizədi

RMAPO, Moskva
Ekstrapiramidal Xəstəliklər Mərkəzi, Moskva

Bu farmakoterapevtik qrup Parkinson xəstəliyinin (irsi degenerativ xroniki mütərəqqi xəstəlik) və parkinsonizm sindromunun simptomlarını aradan qaldırmaq və ya yüngülləşdirmək qabiliyyətinə malik dərmanları birləşdirir. Sonuncu, mərkəzi sinir sisteminin müxtəlif lezyonları (infeksiyalar, intoksikasiya, travma, beyin damarlarının aterosklerozu və s.), O cümlədən müəyyən dərmanların istifadəsi səbəb ola bilər. neyroleptiklər, kalsium antaqonistləri və s.

Parkinson xəstəliyinin və onun sindromlu formalarının patogenezi qeyri-müəyyən olaraq qalır. Bununla belə, müəyyən edilmişdir ki, bu şərtlər nigrostriatal dopaminerjik neyronların degenerasiyası və/və ya striopallidal sistemdə dopamin tərkibinin azalması ilə müşayiət olunur. Dopamin çatışmazlığı xolinergik interneyronların aktivliyinin artmasına və nəticədə neyrotransmitter sistemlərinin balanssızlığının inkişafına səbəb olur. Dopaminerjik və xolinergik nörotransmissiya arasındakı balanssızlıq hipokineziya (hərəkətlərin sərtliyi), rigidlik (skelet əzələlərinin açıq şəkildə hipertonikliyi) və istirahət tremoru (barmaqların, əllərin, başın daimi qeyri-iradi titrəməsi və s.) Bundan əlavə, xəstələrdə duruş pozğunluqları, tüpürcək ifrazının artması, yağ bezlərinin tərləməsi və ifrazı, əsəbilik və gözyaşardıcılığı inkişaf edir.

Parkinson xəstəliyi və onun sindromlu formaları üçün farmakoterapiyanın məqsədi dopaminerjik və xolinergik neyrotransmissiya arasında tarazlığı bərpa etməkdir, yəni: dopaminergik funksiyaları gücləndirmək və ya xolinergik hiperaktivliyi boğmaq.

Mərkəzi sinir sistemində dopaminerjik ötürülməni gücləndirə bilən dərmanlara levodopa, dopamin reseptor agonistləri, MAO tip B və katexol-O-metiltransferaza (COMT) inhibitorları və s.

Levodopa striopallidal sistemin neyronlarında endogen dopamin çatışmazlığını aradan qaldırır. BBB-yə nüfuz etmə qabiliyyətinə malik olmayan dofaminin fizioloji xəbərçisidir. Levodopa amin turşusu mexanizmi vasitəsilə BBB-yə nüfuz edir, DOPA dekarboksilazasının iştirakı ilə dekarboksilləşməyə məruz qalır və striatumda dopamin səviyyəsini effektiv şəkildə artırır. Bununla belə, levodopanın dekarboksilləşməsi prosesi periferik toxumalarda da baş verir (dofamin səviyyəsini artırmağa ehtiyac yoxdur), taxikardiya, aritmiya, hipotenziya, qusma və s. kimi arzuolunmaz təsirlərin inkişafına səbəb olur. Dofaminin beyindən kənar istehsalının qarşısı alınır. BBB-yə nüfuz etməyən və mərkəzi sinir sistemində levodopanın dekarboksilləşməsi prosesinə təsir göstərməyən DOPA dekarboksilaza inhibitorları (karbidopa, benserazid). Levodopa + DOPA dekarboksilaza inhibitorunun birləşmələrinə nümunələr Madopar, Sinemet və s. dərmanlardır. Mərkəzi sinir sistemində dofaminin səviyyəsinin əhəmiyyətli dərəcədə artması, qeyri-iradi hərəkətlərin (diskineziya) və psixi pozğunluqların görünüşü kimi arzuolunmaz təsirlərə səbəb ola bilər. . Aktiv maddənin idarə olunan sərbəst buraxılması ilə dərmanların istifadəsi (Madopar GSS, Sinemet SR) levodopa səviyyəsindəki kəskin dalğalanmaların və onun bir sıra yan təsirlərinin qarşısını almağa imkan verir. Bu cür dərmanlar levodopanın plazma səviyyəsinin sabitləşməsini təmin edir, onları bir neçə saat daha yüksək səviyyədə saxlayır, həmçinin qəbulun tezliyini azaltmaq imkanı verir.

Striopallidal sistemdə dopaminin tərkibini təkcə onun sintezini artırmaqla deyil, həm də katabolizmi maneə törətməklə artırmaq mümkündür. Beləliklə, B tipi MAO striatumda dopamini məhv edir. Bu izoenzim selegilin tərəfindən selektiv şəkildə bloklanır, bu da dopamin katabolizminin inhibə edilməsi və mərkəzi sinir sistemində onun səviyyəsinin sabitləşməsi ilə müşayiət olunur. Bundan əlavə, selegilinin antiparkinson təsiri nöroprotektiv mexanizmlərə, o cümlədən. sərbəst radikalların meydana gəlməsini maneə törədir. Levodopa və dopaminin metilləşmə yolu ilə deqradasiyası başqa bir fermentin - COMT (entacapon, tolcapone) inhibitorları tərəfindən bloklanır.

Dopamin reseptor agonistləri də dopaminerjik neyrotransmissiya çatışmazlığının əlamətlərini geri qaytara bilər. Onlardan bəziləri (bromokriptin, lizurid, kabergolin, pergolid) ergot alkaloidlərinin törəmələri, digərləri isə qeyri-erqotamin maddələrdir (ropinirol, pramipeksol). Bu preparatlar dopamin reseptorlarının D 1, D 2 və D 3 alt tiplərini stimullaşdırır və levodopa ilə müqayisədə daha aşağı klinik effektivliyi ilə xarakterizə olunur.

Antixolinergiklər - m-xolinergik reseptorların antaqonistləri (biperiden, benzatropin) xolinergik hiperaktivliyi boğaraq mərkəzi sinir sistemində neyrotransmitter balansını bərpa etməyə kömək edə bilər. Periferik antikolinerjik təsirlər, pozulmuş idrak funksiyaları ilə birlikdə bu qrup dərmanların istifadəsini əhəmiyyətli dərəcədə məhdudlaşdırır. Bununla belə, onlar dərmana bağlı parkinsonizm üçün seçilən dərmanlardır.

Amantadin törəmələri (hidroxlorid, sulfat, qlükuronid) N-metil-D-aspartat (NMDA) glutamat reseptorunun ion kanalı reseptorları ilə qarşılıqlı əlaqədə olur və xolinergik neyronlardan asetilkolin salınmasını azaldır. Amantadin törəmələrinin antiparkinson təsirinin tərkib hissəsi də dolayı dopaminomimetik təsirdir. Onlar presinaptik terminallardan dopaminin sərbəst buraxılmasını artırmaq, onun geri alınmasını maneə törətmək və reseptorların həssaslığını artırmaq qabiliyyətinə malikdirlər.

İndi məlum olmuşdur ki, reaktiv oksigen növlərinə (hidrogen peroksid) əsaslanan dərmanlar nörotransmitterlərin fizioloji effektivliyini refleksli şəkildə artırmağa, neyrotransmitterlərin qarşılıqlı təsirini tənzimləməyə, burundan yeridildikdə beyində antioksidan və neyroqoruyucu mexanizmləri induksiya etməyə qadirdir.

Antiparkinson dərmanlarının terapevtik təsiri tədricən inkişaf edir. Onların bəziləri hipokineziya və duruş pozğunluqlarına (levodopa, dopamin reseptor agonistləri) daha çox təsir edir, digərləri tremor və vegetativ pozğunluqları zəiflədir (antikolinerjiklər). Həm mono, həm də birləşmiş (müxtəlif qrupların dərmanları) antiparkinsonian terapiya aparmaq mümkündür. Nəzərə almaq lazımdır ki, Parkinson xəstəliyinin və onun sindromlu formalarının müalicəsi simptomatikdir, buna görə də antiparkinson dərmanlarının təsiri istifadə zamanı və onların dayandırılmasından qısa müddət sonra görünür. Bu agentlərin dozası mümkün qədər fərdiləşdirilməlidir. Resept rejimi tolerantlığın baş verməsinin qarşısını almaq üçün administrasiyada qısa müddətli fasilələr (həftədə 1-2) nəzərdə tutur. Antiparkinson dərmanları ilə terapiyada uzun fasilələr tövsiyə edilmir (motor fəaliyyətinin ağır və ya geri dönməz pozulması mümkündür), lakin zəruri hallarda simptomların kəskinləşməsinin qarşısını almaq üçün müalicənin dayandırılması tədricən həyata keçirilir.

Həmçinin bax: Ara məhsullar: -Dopaminomimetika

Narkotik

Narkotik - 453 ; Ticarət adları - 36 ; Aktiv maddələr - 12

Catad_tema Parkinsonizm - məqalələr

Parkinsonizm müalicəsi: imkanlar və perspektivlər

S.N.İllarioşkin
Rusiya Tibb Elmləri Akademiyasının Nevrologiya Elmi Mərkəzi, Moskva

Parkinsonizm son dərəcə polietioloji xarakter daşıyan klinik nevrologiyada ən çox yayılmış sindromlardan biridir. Təcrübədə parkinsonizmin bütün hallarının təxminən 75% -i əsas (idiopatik) parkinsonizmdir, onun daxilində iki əsas forma var - Parkinson xəstəliyi və genetik əsası olan daha nadir yetkinlik yaşına çatmayan (yetkinlik) parkinsonizm. İkinci dərəcəli parkinsonizm mərkəzi sinir sisteminin müstəqil xəstəliklərinin və lezyonlarının (damar, toksik və dərman, travmatik və s.) klinik təzahürlərindən və ya ağırlaşmalarından biri kimi inkişaf edir. Parkinsonizm həmçinin multisistemli neyrodegenerasiyanın bir sıra formalarının bir hissəsi ola bilər (proqressiv supranüvə iflici ilə parkinsonizm “plus”, Lyui cisimləri ilə demans və s.), həmçinin irsi xarakterli mərkəzi sinir sisteminin müxtəlif xəstəliklərinin (Hallervorden-Spatz xəstəliyi) , Wilson-Konovalov xəstəliyi, dopa-həssas distoniya , distoniya-parkinsonizm və s.).

Baxılan qrupun əsas nümayəndəsi olan Parkinson xəstəliyi insanda ikinci ən çox yayılmış neyrodegenerativ xəstəlikdir (Alzheimer xəstəliyindən sonra) və demək olar ki, hər yerdə rast gəlinir. 100.000 əhaliyə 100-250 ümumi yayılması ilə, xəstəlik hallarının sayı yaşlı yaş qruplarında əhəmiyyətli dərəcədə artır. Beləliklə, 60 yaşdan yuxarı qrupda xəstəlik insanların 1% -də, 75 yaşdan sonra isə 3-5% və ya daha çox tezlikdə baş verir. Mövcud məlumatlara görə, 2007-ci ildə dünyada Parkinson xəstəliyi olan 6 milyondan çox insan var idi. Ölkəmizdə təxmin edilən xəstələrin sayı 200 000-dir və hər il ən azı 20-25 min yeni xəstəliyə yoluxma halı qeydə alınır. Qeyd etmək lazımdır ki, Parkinson xəstəliyinin "yaşdan asılı" təbiəti ilə bağlı ənənəvi fikirlərə baxmayaraq, gənc hallar çoxdan nadir deyildi: hesab olunur ki, təxminən hər onuncu xəstə 50 yaşından əvvəl Parkinson xəstəliyini inkişaf etdirir və hər iyirminci - 40 yaşından əvvəl. Bununla əlaqədar, hətta ayrıca bir alt qrup var - erkən başlanğıc Parkinson xəstəliyi, xəstəliyin inkişaf mexanizmlərinin bir sıra xüsusiyyətləri, eləcə də klinik mənzərəsi və gedişi, anti-Parkinson dərmanlarına reaksiyası və proqnozu ilə seçilir. .

Beləliklə, bu problemin yüksək tibbi və sosial əhəmiyyəti və müasir neyrofarmakologiyada Parkinson xəstəliyinə göstərilən müstəsna diqqət tamamilə aydındır.

Braak və başqalarının müasir konsepsiyasına görə. Parkinson xəstəliyində patoloji neyrodegenerativ prosesin yüksələn bir növü baş verir - beyin sapının kaudal hissələrindən (proyeksiya neyronlarında və iybilmə kompleksinin strukturlarında incə dəyişikliklər) beyin qabığına qədər. Eyni zamanda, xəstəliyin gizli və ən erkən "prodromal" (premotor) mərhələləri təxminən 5-8 il çəkir. Qeyd etmək lazımdır ki, Parkinson xəstəliyində neyrodegenerasiya qeyri-xətti xarakter daşıyır, simptomların özünü göstərdiyi vaxta qədər əksər neyronların sürətli və “dramatik” ölümü; Buna görə sonrakı mərhələdə neyroproteksiya cəhdləri uğurlu ola bilməz və həkimin vəzifəsi patoloji prosesin mümkün olan ən erkən mərhələlərində müdaxilə etməkdir.

Ümumiyyətlə qəbul edilir ki, Parkinson xəstəliyinin əsas simptomları (istirahət tremoru, bradikineziya, əzələ sərtliyi, postural pozğunluqlar və s.) bir sıra beyin sapı strukturlarında (əsasən qara substansiya) dopamin tərkibli piqment neyronlarının mütərəqqi degenerasiyasının nəticəsidir. pars compacta və locus coeruleus), mərkəzi sinir sisteminin nigrostriatal, mezolimbik və mezokortikal dopaminerjik yollarının xroniki disfunksiyası ilə müşayiət olunur. Dopaminin striatumun interneyronlarına inhibitor təsirinin azalması beynin xolinergik sistemlərinin fəaliyyətinin nisbi üstünlüyünə səbəb olur; Əlavə əhəmiyyət kəsb edən, striokortikal əlaqələrin parçalanması nəticəsində yaranan həddindən artıq nörotransmitter glutamatın eksitotoksik təsiridir. Beləliklə, Parkinson xəstəliyində ilkin anatomik qüsurun aşkar məhdudiyyətinə baxmayaraq, müasir anlayışlara görə bu, bütün beynin ağır mütərəqqi xəstəliyidir.

Parkinson xəstəliyinin mərhələsinə və müəyyən bir xəstənin fərdi xüsusiyyətlərinə uyğun olaraq adekvat diaqnoz və terapiyanın seçilməsi prinsipial əhəmiyyət kəsb edir; əks halda həkim irrasional şəkildə qurulmuş müalicə taktikası fonunda təkcə xəstəliyin özü ilə deyil, həm də bir sıra yan təsirlərlə mübarizə aparmağa məcbur olacaq. Bundan əlavə, hazırda mövcud olan laboratoriya və instrumental tədqiqat metodlarının praktiki olaraq heç biri (tək foton emissiya tomoqrafiyası və pozitron emissiya tomoqrafiyası istisna olmaqla) Parkinson xəstəliyinin diaqnozunu təsdiqləmək üçün informativ deyil və onların istifadəsi əsasən digər mümkün səbəbləri istisna etməyə yönəldilmişdir. parkinsonizm sindromunun inkişafı. Parkinson xəstəliyinin bu yaxınlarda müəyyən edilmiş markerini - beyin sapının qara maddənin hiperekogenliyini müəyyən etməkdə transkranial sonoqrafiyanın imkanlarına dair yeni məlumatlar maraqlıdır, lakin bu metodun spesifikliyi və həssaslığı aydınlaşdırılmalıdır. Beləliklə, təsadüfi deyil ki, bir çox həkimlər diaqnoza şübhə olduqda dərhal müalicəyə başlamamağa deyil, 6 ay ərzində xəstənin vəziyyətini qiymətləndirməyə üstünlük verirlər. Hipokineziya, sərtlik, istirahət tremoru, postural qeyri-sabitlik xəstəliyin başlanğıcında birtərəfli simptomlarla birləşdikdə və motor pozğunluğunun davamlı irəliləyişində çox güman ki, Parkinson xəstəliyindən şübhələnmək olar; İlk dəfə təyin edildikdə levodopa preparatlarının yüksək effektivliyi xüsusi diaqnostik əhəmiyyətə malikdir. Parkinson xəstəliyini istisna edən ən tipik meyarlara aşağıdakılar daxildir: parkinson simptomlarının mərhələli irəliləməsi ilə təkrarlanan insult və ya travmatik beyin zədəsi tarixi; antipsikotiklər, manqan törəmələri (o cümlədən surroqat dərmanların bir hissəsi kimi) qəbul edərkən simptomların görünüşü; okuloloji böhranlar; serebellar pozğunluqların olması, supranüklear baxış iflici, ağır koqnitiv pozğunluqlar, xəstəliyin erkən mərhələlərində düşür; levodopa preparatlarının yüksək dozalarını (gündə 1 q-a qədər) təyin edərkən təsirin olmaması.

Parkinson xəstəliyinin patogenezinə əsaslanaraq, bu xəstəliyin müalicəsinin müasir strategiyası bir sıra mühüm prinsiplərə əməl etməyə əsaslanır: davamlılıq; profilaktik diqqət; daimi dopaminergik stimullaşdırma təmin etmək istəyi; antiparkinson dərmanlarının rasional seçimi və optimal birləşməsi; həyat keyfiyyətinə və özünə qulluq səviyyəsinə diqqət yetirməklə dərmanların dozalarını seçərkən "ağlabatan kifayətlik" prinsipi.

Bu gün praktikada 6 əsas antiparkinson dərman qrupu istifadə olunur:

Levodopa (L-dopa)
Levodopa dopaminin (DA) bioloji xəbərçisidir və Parkinson xəstəliyinin müalicəsində əsas dərmandır. Levodopa preparatlarının üstünlükləri aşağıdakılardır: onların parkinsonizmin əsas təzahürlərinə qarşı yüksək effektivliyi; hərəkətin sürəti və "görünürlüyü"; tək və gündəlik dozaların titrlənməsi imkanı. Levodopanın əvəzedici terapiyası Parkinson xəstəliyinin müalicəsi üçün ümumi qəbul edilmiş “qızıl standart” olaraq qalır (o cümlədən, levodopanın qəbulu zamanı parkinsonizm simptomlarının azalması Parkinson xəstəliyinin diaqnozunu təsdiq edən meyarlardan biri olması səbəbindən).

Saf levodopanın farmakokinetikası elədir ki, mədə-bağırsaq traktında (GİT), əzələlərdə və damar endotelində periferik DOPA dekarboksilazasının təsiri altında levodopa 95%-dən çox periferik DA əmələ gətirmək üçün metabolizə olunur. Bu, ürəkbulanma, qusma və ortostatik hipotenziya kimi yan təsirlərə səbəb olur. Beləliklə, levodopanın beyin toxumasına çatdırılmasını asanlaşdırmaq, periferik yan təsirlərin şiddətini azaltmaq və qəbul edilən levodopanın ümumi dozasını azaltmaq üçün adətən periferik DOPA dekarboksilaza inhibitoru (karbidopa və ya benserazid) ilə birləşdirilir. Bu növ birləşmə dərmanları son 25 il ərzində praktikada təmiz levodopanı demək olar ki, tamamilə əvəz etmişdir.

DA reseptorlarının daha çox tonik stimullaşdırılmasını təmin etmək üçün uzun müddət fəaliyyət göstərən levodopa preparatları sintez edilmişdir - Madopar GSS ("hidrodinamik balanslaşdırılmış sistem") və s. Mədə-bağırsaq traktında aktiv maddənin yavaş salınması daha uzun təsir göstərir (qədər. 8 saat), lakin bu dozaj formalarının tərkibində levodopanın nisbətən aşağı bioavailliyi aktiv maddənin ümumi dozasının orta hesabla 30% artırılmasını tələb edir. Bu gün bu formaların təyin edilməsinin əsas göstəricisi xəstənin gecə, səhər akineziyaları və levodopanın ənənəvi formasının axşam dozasının çatışmazlığını göstərən digər təzahürlərin olmasıdır (ayaq distoni, ayaq əzələlərində ağrı və kramplar, vegetativ simptomlar və s.). ).

Klinik praktikada levodopa və benserazid birləşməsinin tez həll olunan, dağılan forması da istifadə olunur. Sürətli təsir göstərir və səhər akineziyası, levodopanın "dozunu qaçırma" təsiri, gözlənilməz "sönmə", akinetik böhranlar, udma pozğunluqları halında akinetik və vegetativ hücumların düzəldilməsi üçün istifadə olunur (idarə də mümkündür). nazogastrik boru vasitəsilə).

2000-ci illərin əvvəllərində mikroqastrostomiyadan sonra davamlı duodenal administrasiya (Duodopa) üçün karbidopa ilə birləşdirilmiş levodopanın bir forması təklif edilmişdir. Portativ dozaj pompası sayəsində xəstəliyin ağır mərhələsində olan xəstələr bağırsaqlarda və qanda levodopanın daimi konsentrasiyasını təmin edirlər.

Mükəmməl simptomatik təsirə baxmayaraq, levodopa terapiyasının başlanmasından 2-5 il sonra xəstələrin böyük əksəriyyətində motor və qeyri-motor dalğalanmalar şəklində mərkəzi yan təsirlər inkişaf edir (dozanın "aşınması" fenomeni, fenomen "on-off", dondurma), həmçinin fenomenologiyasına görə müxtəlif olan dərmanların səbəb olduğu diskineziyalar (xoreiform pik-doza diskinezi, son doza distoni, ikifazalı diskineziya və s.). Güman edilir ki, dalğalanmaların və diskineziyaların inkişaf riski levodopa ilə müalicə müddətindən və xəstəliyin gedişində xəstənin qəbul etdiyi levodopanın ümumi məcmu dozasından asılıdır. Bu hadisələrin riski hər il orta hesabla 10% artır.

Patofizyoloji nöqteyi-nəzərdən, dalğalanmalar və diskineziyalar ilk növbədə levodopanın qısa yarım ömrü (təxminən 90 dəqiqə) ilə əlaqələndirilir. Xəstəliyin ilkin mərhələsində, levodopanın fraksiya diskret tətbiqi fonunda, tonik, dopaminerjik neyronların qalan tampon xassələri səbəbindən striatal reseptorların vahid stimullaşdırılması hələ də mümkündürsə, neyrodegenerativ proses irəlilədikcə artan azalma müşahidə olunur. nigrostriatal terminalların sayında qaçılmaz olaraq DA-nı "saxlamaq" qabiliyyətinin azalması ilə müşayiət olunur. Nəticədə, levodopanın beyinə daxil olması ilə neyrotransmitter fraksiyalarla sinaptik yarığa buraxılmağa başlayır və striatumda DA konsentrasiyası qanda levodopanın konsentrasiyasının əks olunmasına çevrilir. Striatal reseptorların yaranan denervasiya hiperhəssaslığı ("pik doza" diskinezi) də rol oynayır və pulsasiya edən stimullaşdırma reseptorların həssaslıq profilinin əlavə təhrifi və vaxtaşırı meydana gələn membran potensialının "blokları" ilə müşayiət olunur. DA reseptorlarının qeyri-fizioloji pulsatil stimullaşdırılması bir sıra neyrotransmitter genlərinin ifadəsində plastik dəyişikliklərə səbəb olur. Əlavə etmək lazımdır ki, Parkinson xəstəliyində xroniki levodopa terapiyasının ağırlaşmalarının inkişafına periferik farmakokinetik amillər də kömək edir. Beləliklə, məlumdur ki, levodopanın bioavailability (udma) mədə-bağırsaq traktının hərəkətliliyinin pozulması (çox vaxt yaşlı xəstələrdə müşahidə olunur), həmçinin mədə-bağırsaq və qan-beyin maneələrini dəf edərkən pəhriz amin turşuları ilə rəqabət nəticəsində azalır. və s.

Beləliklə, Parkinson xəstəliyində əsas əhəmiyyət davamlı (uzunmüddətli) dopaminerjik stimullaşdırma təmin edən müalicə üsullarının tətbiqinə verilir. Levodopanın təsirini gücləndirmək və daimi dopaminergik stimullaşdırma rejimini təmin etmək üçün müasir imkanlar Cədvəldə təqdim olunur. 1.

Cədvəl 1

Levodopanın təsirini gücləndirmək və daimi dopaminergik stimullaşdırma təmin etmək üçün müasir imkanlar

Levodopanın fərdi dozasının seçimi tədricən aparılmalıdır. Tipik olaraq, terapiya gündə 3 dəfə təmiz levodopa baxımından 50-100 mq dərmanla başlayır. Sonradan, təsir olmadıqda və ya qeyri-kafi olduqda, levodopanın dozası həftəlik 50-150 mq artırılır. Gündə 1000 mq dərman qəbul edərkən gözlənilən təsir baş vermirsə, dozanın daha da artırılması yersizdir və həkim diaqnozunun düzgünlüyünü bir daha düşünməlidir.

Antiparkinson terapiyasının müasir konsepsiyası gün ərzində həm ənənəvi, həm də uzun müddət fəaliyyət göstərən və sürətlə həll olunan levodopa preparatlarının birgə istifadəsinə tam imkan verir.

DA reseptor agonistləri
Əvvəlcə DA reseptor agonistləri (DARA) levodopa dərmanları ilə birlikdə Parkinson xəstəliyinin inkişaf etmiş mərhələləri üçün əlavə müalicə kimi sintez edilmişdir. Lakin, daha sonra göstərildiyi kimi, bu sinif dərmanlar xəstəliyin erkən mərhələlərində monoterapiya kimi istifadə edildikdə kifayət qədər təsirli olur. Son illərdə bu qrup dərmanların neyroprotektiv təsirinin eksperimental sübutları ilə əlaqədar olaraq ADR-nin istifadəsinə marağın yeni dalğası yaranmışdır. Bu mühüm mövqenin klinik təsdiqi 2002-2005-ci illərdə beynəlxalq randomizə edilmiş tədqiqatlar nəticəsində Parkinson xəstəliyi olan xəstələrdə ADR müalicəsi zamanı neyrodegenerasiya sürətinin yavaşlaması nümayiş etdirildikdə, tək foton emissiyası və pozitron emissiyasından istifadə etməklə təsdiqləndi. beynin tomoqrafiyası.

Beləliklə, hazırda ADR qrupu Parkinson xəstəliyinin bütün mərhələlərində, xüsusən də anti-Parkinson terapiyasının daha uzun, çoxillik perspektivinə yönəlmiş gənc xəstələrdə müalicənin ümumi strategiyasında əsas hesab olunur.

ADR-lər ölməkdə olan nigrostriatal neyronların presinaptik hissəsini keçərək subkortikal qanqliyalarda birbaşa DA reseptorlarına təsir göstərir. Hal-hazırda DA reseptorlarının 2 əsas sinfi mövcuddur: D1 (alt qrup D1 və D5) və D2 (alt qrup D2, D3, D4).D2 reseptorları nigrostriatal, mezolimbik və mezokortikal yollarda geniş yayılmışdır. ADR-nin sərtlik, hipokineziya və tremorla bağlı simptomatik təsiri D2 reseptorlarının stimullaşdırılması ilə əlaqələndirilir.

ADR-nin üstünlüklərinə aşağıdakılar daxildir:

Ən çox görülən ADR-lərə bromokriptin, pergolid, lizurid, kabergolin, piribedil, ropinirol, pramipeksol, həmçinin parenteral apomorfin və transdermal (yamaq) dərmanı rotiqotin daxildir. Bu yaxınlarda ADR qrupunun bəzi nümayəndələrinin uzunmüddətli formalarının tətbiqi maraqlı və perspektivli görünür.

ADR qrupundan olan dərmanlar ürəkbulanma, qusma, ürək aritmiyaları, ürək qapaqlarının fibrozu, postural hipotenziya, halüsinasiyalar, yuxunun pozulması, periferik ödem, Reyno fenomeni və s. kimi bir sıra əlavə təsirlərə malikdir. Bu təsirlər ADR-lərdə daha qabarıq şəkildə özünü göstərir. ergot törəmələridir (yuxarıda qeyd olunan ADR seriyasından ilk 4 dərman). Müalicə zamanı bu xoşagəlməz hadisələri minimuma endirmək üçün dərmanın ümumi gündəlik dozasının çox yavaş artması (titrasiyası) lazımdır (Cədvəl 2).

cədvəl 2

ADR qrupundan olan əsas dərmanlarla müalicə rejimləri

Ümumiyyətlə, düzgün fərdi seçim və dozanın tədricən artırılması ilə ADR yaxşı dözümlülük və kifayət qədər yüksək effektivlik nümayiş etdirir. Belə ki, piribedil (Pronoran) Parkinson xəstəliyinin ilkin mərhələlərində monoterapiya kimi təyin edildikdə, xəstəliyin əsas simptomlarının (bradikineziya, tremor və əzələ sərtliyi) şiddətində 20-41%, xəstələrdə isə azalma aşkar edilmişdir. xəstəliyin inkişaf etmiş mərhələlərində levodopaya piribedil əlavə edilməsi simptomların şiddətini orta hesabla 15-18% azaltmağa kömək edir. Bundan əlavə, ADR-ni monoterapiya kimi qəbul edən xəstələrin təxminən 60%-i müalicənin üçüncü ilinin sonuna qədər levodopaya ehtiyac duymur. Aqonistlərin və levodopanın aktiv müqayisəli tədqiqatları göstərdi ki, müasir qeyri-erqolin ADR-lərlə ilkin monoterapiya (levodopanın əlavə əlavəsi ilə və ya əlavə edilmədən) müalicənin başlanmasından 3-5 il sonra diskineziyanın daha az tezliyi və həyat keyfiyyəti ilə müşayiət olunur. levodopa və ADR ilə ilkin monoterapiya zamanı demək olar ki, eynidir. Xəstəliyin sonrakı mərhələlərində (levodopa ilə birlikdə) ADR-dən istifadə edərkən, istirahət dövrlərinin ümumi müddətində üçdə birinə qədər azalma var, motor dalğalanmaları "hamarlanır" və həmçinin azaltmaq mümkündür. levodopanın ümumi gündəlik dozası 25-30%.

AD agonistləri reseptor spesifikliyində geniş şəkildə dəyişir. Bu baxımdan ADR-lər arasında D2/D3 DA reseptorlarına qarşı aktivliyi ilə yanaşı, əlavə α2-noradrenergik xüsusiyyətlərə (presinaptik α2 blokadası) görə mərkəzi noradrenergik ötürülməni gücləndirən piribedil (Pronoran) preparatı xüsusi yer tutur. -adrenergik reseptorlar, frontal korteksdə və dorsal hipokampusda asetilkolin salınmasının qarşılıqlı gücləndirilməsi). Bu təsirə görə, piribedil Parkinson xəstəliyinin noradrenergik mexanizmlər vasitəsilə həyata keçirildiyi güman edilən təzahürlərinin (fəsadlarının) müalicəsində son dərəcə faydalı olduğunu sübut etdi. Bunlara ilk növbədə koqnitiv pozğunluq və postural qeyri-sabitlik daxildir. Həqiqətən, piribedil qəbul edərkən qısamüddətli və uzunmüddətli yaddaş yaxşılaşır, konsentrasiya və ümumi fəaliyyət artır, depressiyanın şiddəti azalır, bu, yalnız Parkinson xəstəliyi olan xəstələrdə deyil, həm də belə bir ümumi xəstəliyin müalicəsində inandırıcı şəkildə təsdiq edilmişdir. müxtəlif mənşəli (degenerativ, damar, qarışıq) yüngül koqnitiv pozğunluq sindromu kimi vəziyyət. Pronoranın postural qeyri-sabitliyə qarşı effektivliyi klinik olaraq qeydə alınmış və stabilometrik analizin nəticələri ilə təsdiq edilmişdir; Bu, levodopa dərmanlarının bu simptomlar qrupuna əhəmiyyətli təsir göstərməməsi səbəbindən son dərəcə vacib görünür.

Maraqlı və vacib qeyd etmək lazımdır ki, ölkəmizdə bir sıra farmakoiqtisadi tədqiqatlara əsasən qiymət-keyfiyyət nisbəti baxımından piribedil (Pronoran) bütün ADR qrupundan optimal dərman hesab edilə bilər.

Monoamin oksidaz tip B inhibitorları
Monoamin oksidaz tip B (MAO-B) beyində DA-nı son məhsulu olan homovanilik turşuya metabolizə edən əsas fermentlərdən biridir. Fermentin inhibəsi sinaptik DA-nın təsirini uzatmağa imkan verir ki, bu da bu dərmanların parkinsonizm üçün istifadə edilməsi nöqtəsidir. MAO-B inhibitorlarının antioksidant olması vacibdir, onların qoruyucu təsiri parkinsonizmin müxtəlif eksperimental modellərində dəfələrlə göstərilmişdir.

Ən məşhur MAO-B inhibitoru selegelin dərmanıdır (Deprenil, Yumex). Parkinson xəstəliyinin müalicəsində selegilinin ənənəvi rolu xəstəliyin ilkin mərhələsinin müalicəsidir (o cümlədən monoterapiya şəklində orta gündəlik doza 2 dozada 5-10 mq təşkil edir). Bununla birlikdə, kifayət qədər zəif simptomatik təsir və selegilinin neyroprotektiv xüsusiyyətlərinə dair sübutların olmaması səbəbindən son illərdə nisbətən nadir hallarda istifadə edilmişdir.

Parkinson əleyhinə dərmanların bu sinfinə yeni maraq, yeni nəsil dərman olan rasagilinin (Azilect) yaxınlarda ortaya çıxması ilə bağlıdır. Rasagilin geri dönməz MAO-B inhibitorudur, selegilindən bir neçə dəfə daha aktivdir. Səhər bir dəfə istifadə olunur, bu da xəstənin müalicəyə uyğunluğunu əhəmiyyətli dərəcədə artırır. Bir neçə tamamlanmış nəzarətli randomizə edilmiş tədqiqatlar göstərmişdir ki, rasagilinin simptomatik təsiri ilə yanaşı, patoloji prosesin gedişinə (ən azı Parkinson xəstəliyinin ilkin mərhələsində) müsbət təsir göstərə bilər. Bu, rasagilini Parkinson xəstəliyinin müalicəsi üçün perspektivli birləşmələrdən birinə çevirir, lakin bu dərmanın dünyada və ölkəmizdə istifadəsi ilə bağlı uzunmüddətli təcrübə yoxdur.

Katexol-orto-metiltransferaza inhibitorları
Katexol-orto-metiltransferaza (COMT) inhibitorları birbaşa antiparkinsonik təsir göstərmir və uzunmüddətli levodopa terapiyasının fəsadları ilə mübarizə aparmaq üçün əlavə (levodopaya nisbətən) agent kimi sintez edilmişdir. Bu vəzifə, periferik toxumalarda levodopanın metilləşməsini təşviq edən bir ferment olan katexol-O-metiltransferazanın fəaliyyətini maneə törətməklə həyata keçirilir; COMT inhibitorlarının istifadəsinin nəticəsi qanda və beyində levodopanın konsentrasiyasının sabitləşməsidir.

Bəzi COMT inhibitorları yalnız periferik təsirlərə malikdir (entakapon). Entakaponun effektiv tək dozası 200 mq, orta gündəlik dozası 600-dən 1200 mq-a qədərdir. Dərman motor dalğalanmalarına müsbət təsir göstərir, xüsusən də dozanın sonu "köhnəldikdə". Parkinsonizmin klinik simptomlarında levodopanın səbəb olduğu dalğalanmalara qarşı mübarizəni asanlaşdıran levodopa, karbidopa və entakapondan ibarət levodopanın (Stalevo) birləşmiş forması məlumdur. Bu birləşmənin erkən tətbiqinin levodopa terapiyasının ağırlaşmalarının qarşısını ala və ya gecikdirə biləcəyinə dair sübutlar var, lakin bu məlumatlar çoxillik tədqiqatlar əsasında təsdiqlənməlidir. Başqa bir COMT inhibitoru, tolcapone, qan-beyin baryerinə nüfuz etmə qabiliyyətinə görə həm periferik, həm də mərkəzi təsirlərə malikdir. Tolcapone həmçinin beyində S-adenil-L-metionin səviyyəsini sabitləşdirmək qabiliyyətinə malikdir, buna görə də dərman antidepresan xüsusiyyətlər nümayiş etdirir. Bütün bu üstünlüklərə baxmayaraq, tolkapon olduqca açıq hepatotoksikliyə malikdir və buna görə də Avropada istifadəsi qadağandır.

Amantadinlər
Amantadin törəmələri kifayət qədər uzun müddətdir məlumdur. Bu dərmanların iki əsas alt qrupu geniş yayılmışdır: amantadin hidroxlorid və amantadin sulfat. Amantadinlərin terapevtik təsiri mürəkkəbdir və aşağıdakı xüsusiyyətlərə əsaslanır: NMDA qlutamat reseptorlarının bloklanması, niqral neyronlarda DA sintezinin artırılması, DA veziküllərinin sinaptik yarığa buraxılmasının gücləndirilməsi və DA-nın presinaptik terminallara geri alınmasının qarşısının alınması, yüngül antixolinergik təsir. .

Xəstəliyin erkən və orta mərhələlərində amantadinlər mülayim antiparkinsonik təsir göstərir; inkişaf etmiş mərhələlərdə onlar levodopa terapiyasının motor ağırlaşmalarının şiddətini də azalda bilər. Levodopanın səbəb olduğu diskineziyaların şiddətini yatırmaq üçün amantadinlərin xüsusiyyəti xüsusilə qiymətlidir. Amantadinlərin qlutamat bloklayıcı təsirini nəzərə alaraq, xəstələrdə koqnitiv pozğunluqların korreksiyası məqsədilə onların istifadəsinin məqsədəuyğunluğu da müzakirə olunur. Optimal doza gündə 200-300 mq amantadinin 3 dozaya bölünməsidir.

Antikolinerjiklər (antikolinerjik dərmanlar)
Ən çox yayılmış antikolinerjik dərmanlara triheksifenidil, biperiden və triperiden daxildir. Onların fəaliyyət mexanizmi striatumda xolinergik (nisbətən üstünlük təşkil edən) və dopaminerjik sistemlərin fəaliyyəti arasında tarazlığın bərpası ilə bağlıdır. Hal-hazırda bu dərmanlar daha az istifadə olunur. Onların resepti çoxlu sayda yan təsirlərlə məhdudlaşır - həm periferik (pozulmuş yerləşmə, midriyaz, quru ağız, qəbizlik, sidik tutma) və mərkəzi (halüsinasiyalar, hemisferik korteksdə xolinergik çatışmazlıq fonunda pisləşən koqnitiv funksiyalar) mütərəqqi atrofik proses). Antikolinerjiklərin təyin edilməsinə birbaşa əks göstərişlər prostat vəzinin adenoması, qlaukoma, ürək ritminin pozulmasının bir sıra formaları, yaddaş pozğunluqları və neyroimagingə görə beyində atrofik dəyişikliklərdir. Antixolinergiklərin üstünlükləri arasında onların nisbətən aşağı qiyməti və Parkinson xəstəliyinin ən çətin simptomlarından biri olan istirahət tremoruna qarşı kifayət qədər yüksək effektivlik daxildir. Əksər dərmanlar üçün tövsiyə olunan orta gündəlik doza 4-8 mq təşkil edir.

Ümumiyyətlə, antikolinerjiklərin xəstəliyin erkən mərhələlərində (əsasən xəstəliyin əsas titrəyiş formalarında), nisbətən gənc xəstələrdə (65 yaşdan aşağı) istifadəsinə üstünlük verilir. Hal-hazırda antikolinerjiklərlə uzunmüddətli terapiya və yaşlı xəstələrdə bu dərmanların istifadəsi tövsiyə edilmir.

2A-adenozin reseptor antaqonistləri (A2A)
A2A reseptor antaqonistləri qeyri-dopamin təsir mexanizmi olan yeni və çox perspektivli dərmanlar qrupunu təmsil edir.

Onların inkişafı və praktikada tətbiqi bazal qanqliya neyronlarının membranlarının 2A-adenozin və D2-dopamin reseptorları arasında qarşılıqlı antaqonist əlaqələrin aşkarlanması və müvafiq olaraq hüceyrə adenilat siklazasının aktivləşdirilməsi ilə bağlı əks təsirlərlə əlaqələndirilir. İlkin məlumatlar ümumi motor funksiyasının yaxşılaşdırılmasını və Parkinson xəstəliyində A2A antaqonistlərinin mümkün neyroproteksiyasını dəstəkləyir, lakin bu dərmanların effektivliyi ilə bağlı qəti nəticələr vaxt və davam edən klinik sınaqların tamamlanmasını tələb edəcəkdir.

Parkinson xəstəliyinin cərrahi müalicəsi
Xəstəliyin sonrakı mərhələlərində konservativ terapiyanın bütün imkanlarından istifadənin kifayət qədər effekti olmadıqda və xəstəliyin öhdəsindən gələ bilməyən motor ağırlaşmalarının inkişafı zamanı cərrahi müalicə məsələsinə baxıla bilər. Hal-hazırda istifadə olunan iki neyrocərrahi yanaşma - talamusun, globus pallidus və s. nüvələrin müəyyən qruplarının stereotaktik məhv edilməsi və ya implantasiya edilmiş elektrodlardan istifadə etməklə dərin beyin strukturlarının xroniki yüksək tezlikli elektrik stimullaşdırılması - funksional neyrocərrahiyyə üsullarına aiddir və onların fəaliyyətini dayandırmağa yönəldilmişdir. patoloji fəaliyyət göstərən pallidotalamokortikal neyronal "sxemlər". Bu əməliyyatların istifadəsi bir çox hallarda tremorun və Parkinson xəstəliyinin digər motor təzahürlərinin, o cümlədən levodopa səbəb olduğu diskineziyalar və motor dalğalanmalarının şiddətinin azalması ilə müşayiət olunur ki, bu da neyrocərrahi yanaşmanı xəstəliyin ənənəvi farmakoterapiyası ilə birləşdirməyə imkan verir. .

Dərin elektrik stimullaşdırılması dağıdıcı əməliyyatlarla müqayisədə şübhəsiz üstünlüklərə malikdir, çünki o, hər iki tərəfdən həyata keçirilə bilər (talamusun ventrolateral nüvəsinin və digər tipik hədəflərin ikitərəfli məhv edilməsi psevdobulbar sindromun inkişafı ilə müşayiət olunarsa), daha az sayı ilə xarakterizə olunur. fəsadlar və parkinsonizmin bütün əsas klinik təzahürlərinə münasibətdə daha fərqli təsir göstərir. Parkinson xəstəliyində beynin dərin elektrik stimullaşdırılması təcrübəsi 15 ildən artıqdır ki, bütün dünyada mövcuddur və əldə edilmiş klinik təkmilləşdirmənin davamlılığını, əməliyyat olunan xəstələrdə layiqli həyat keyfiyyətinin saxlanmasını və dərmanın dozasının azaldılmasının mümkünlüyünü göstərir. levodopa.

Parkinson xəstəliyinin müalicəsi üçün gələcək perspektivlər
Parkinson xəstəliyinin müalicəsində əhəmiyyətli irəliləyişlərə baxmayaraq, ümumiyyətlə, mövcud terapevtik variantlar hələ də dopaminerjik neyronların daha da degenerasiyasının və xəstəliyin gedişatının qarşısının alınmasında kifayət qədər effektiv deyil. Bununla əlaqədar olaraq, hazırda bir sıra yeni antiparkinsoniya dərmanları hazırlanır və tətbiq olunur, simptomatik təsirə deyil, xəstəliyin patogenetik əsaslarına diqqət yetirilir. Onların arasında yeni antioksidantları (idebenon və s.), anti-eksitotoksik xüsusiyyətlərə malik qlutamat reseptor antaqonistlərini (riluzol, remazemid), neyrotrofik dərmanları (ilk növbədə müxtəlif siniflərin neyropeptidləri - GDNF, neurturin və s.), antiapoptotik agentləri qeyd etmək olar.

Parkinson xəstəliyi üçün gen terapiyası ilə əlaqəli bir sahə fəal şəkildə inkişaf edir - peptid böyümə faktorları, DA sintezi üçün fermentlər və s. Parkinson xəstəliyində hüceyrə regenerativ terapiyasının perspektivləri istifadə olunan hüceyrələrin (sümük iliyi və piy toxumasının mezenximal kök hüceyrələri, iybilmə epitelinin parietal hüceyrələri və s.) fenotipini spesifik yol boyunca dəyişdirmək cəhdlərinin nə dərəcədə uğurlu olacağından asılıdır. DA istehsal edən neyronlar. Bu tədqiqatlar son dərəcə perspektivlidir və yaxın illərdə ciddi praktik nəticələr verə bilər.

COMT inhibitorları

Katexol-O-metiltransferaza (COMT) inhibitorları periferik toxumalarda və ya mərkəzi sinir sistemində (levodopanın 3-o-metildopa (3-OMD) çevrilməsi) levodopanı metabolizə edən fermenti bloklamaqla levodopanın təsirini gücləndirə və uzada bilər. levodopanın potensial yan təsirləri ilə əlaqələndirilir). Hal-hazırda iki COMT inhibitor preparatı istehsal olunur: həm mərkəzi, həm də periferik təsir göstərən tolkapon (Tasmar) və yalnız periferiyada fəaliyyət göstərən entakapon (Comtan). Hər iki dərman motor dalğalanmalarının şiddətini təxminən eyni dərəcədə azaldır (levodopanın təsir müddətini artırmaq və gündəlik dozasını azaltmaqla). Bununla belə, ağır zəhərli hepatit riski səbəbindən tolkaponun istifadəsi məhduddur.

Tolcapone əsasən periferiyada işləyir, minimal miqdarda mərkəzi sinir sisteminə çatır. İnsanlarda tolkaponun müxtəlif orqanların toxumalarında: qaraciyər, bağırsaqlar, böyrəklər, ağciyərlər, eləcə də eritrositlərdə COMT-ni maneə törətdiyi sübut edilmişdir. Sağlam qırmızı qan hüceyrələrində bu inhibə sürətli və geri çevrilir (iki saatdan azdır), inhibə dərəcəsi dərmanın toxumadakı konsentrasiyasından asılıdır (200 mq dozada 80% -dən çox inhibə əldə edilir). Tolcapone levodopa ilə birlikdə təyin edildikdə, sonuncunun bioavailability 2 dəfə artır. Levodopanın klirensinin azalması səbəbindən onun yarımxaricolma dövrü 2 saatdan 3,5 saata qədər artır, eyni zamanda levodopanın maksimal konsentrasiyasında və ona çatma müddətində praktiki olaraq heç bir dəyişiklik müşahidə edilmir.

Tolcapone ilk dəfə qəbul etdiyiniz zaman görünməyə başlayan təsir dərmanın qəbulu müddətində davam edir. Müəyyən edilmişdir ki, tolkaponun qəbulu zamanı plazmada levodopanın konsentrasiyası daha sabit olur və onun metabolit 3-OMD-nin konsentrasiyası əhəmiyyətli dərəcədə azalır. 3-OMD konsentrasiyasının azalmasının əlavə antiparkinson təsir göstərə biləcəyinə inanılır. Beləliklə, periferiyada fəaliyyət göstərir. Tolcapone levodopanın metabolizmasını azaldır və bununla da sonuncunun mərkəzi sinir sisteminə tədarükünü artırır. Mərkəzi sinir sistemində fəaliyyət göstərən və orada levodopa və dopaminin mübadiləsini maneə törədir, mərkəzi dopaminerjik fəaliyyəti uzadır.

Tolkaponun başqa bir az öyrənilmiş xüsusiyyəti homosistein sintezinin intensivliyini azaltmaq qabiliyyətidir. Levodopa qəbul edən xəstələrdə homosisteinin konsentrasiyasında artım müşahidə olunur. Bu xüsusiyyətinə görə, tolkapon hipotetik olaraq homosistein vasitəsilə mütərəqqi neyron degenerasiyasını azalda bilər və levodopa qəbul edən xəstələrdə demans, damar xəstəlikləri və polineyropatiyaların inkişaf riskini azalda bilər.

Qlutamaterjik təsirləri maneə törədən maddələr

Midantan, amantadin. (Farmakoloji qruplar: antiviral (HİV istisna olmaqla) dərmanlar, dopaminomimetika, antiparkinsoniya dərmanları). Dərman əvvəlcə qrip A2 viruslarına qarşı təsirli olan antiviral agent kimi təklif edilmişdir. Daha sonra onun effektivliyi parkinsonizmdə aşkar edilmişdir. Parkinsonizmdə midantanın terapevtik təsir mexanizmi onunla izah olunur ki, o, neyron depolarından dofaminin sərbəst buraxılmasını stimullaşdırır və dopamin reseptorlarının vasitəçiyə (dofamin) həssaslığını artırır; beləliklə, bazal qanqliyalarda dofaminin əmələ gəlməsinin azalması ilə belə onlarda baş verən neyrofizioloji proseslərin normallaşmasına şərait yaranır. Midantanın mərkəzi sinir sisteminin motor neyronlarında impulsların əmələ gəlməsini maneə törətdiyinə dair sübutlar var [Qlutamat NMDA reseptorlarını bloklayır (o cümlədən qara maddədə), bununla da kortikal glutamat neyronlarının neostriatuma həddindən artıq stimullaşdırıcı təsirini azaldır, dopaminin qeyri-kafi sərbəst buraxılması fonu. Neyronlara ionlaşmış Ca 2+ axınını azaltmaqla onların məhv olma ehtimalını azaldır. Sərtliyə (rigidlik və bradikineziya) daha çox təsir göstərir.

Midantan Parkinson xəstəliyi və müxtəlif etiologiyalı parkinsonizm üçün istifadə olunur. Dərman əsasən sərt və akinetik formalarda təsirli olur və hiperkinetik sindroma (tremor) az təsir göstərir. Midantanın neyroleptik sindromun korrektoru kimi effektivliyi haqqında məlumatlar ziddiyyətlidir. Bəzi müəlliflərə görə, dərman bu məqsədlə istifadə edilə bilər, digərlərinə görə, istifadəsi uyğun deyil, çünki orta dozalarda təsirsizdir, böyük dozalarda isə psixopatoloji simptomların kəskinləşməsinə səbəb ola bilər. Midantan tez təsir edən bir dərmandır, təsir adətən müalicənin ilk günlərində baş verir. Dərman tək və ya digər antiparkinson dərmanları ilə birlikdə təyin edilə bilər: antikolinerjiklər və L-dopa. Midantan yeməkdən sonra şifahi olaraq təyin edilir. 0,05 - 0,1 q-dan başlayaraq əvvəlcə 2 dəfə, sonra gündə 3-4 dəfə qəbul edin. Gündəlik dozalar 0,2 - 0,4 q Müalicə müddəti 2 - 4 aydır. Dərman ümumiyyətlə yaxşı tolere edilir. Bəzi hallarda baş ağrısı, yuxusuzluq, başgicəllənmə, ümumi zəiflik, dispeptik simptomlar ola bilər. Lazım gələrsə, dozanı azaldın. Midantan qaraciyər və böyrəklərin kəskin və xroniki xəstəliklərində, həmçinin hamiləlik dövründə kontrendikedir. Mərkəzi sinir sisteminin mümkün stimullaşdırılması səbəbindən dərman ruhi xəstəliklər, tirotoksikoz və epilepsiya xəstələrinə ehtiyatla təyin edilməlidir.

Parkinson xəstəliyi (PD) dopaminerjik nigrostriatal neyronlara üstünlük verən xroniki, davamlı mütərəqqi neyrodegenerativ xəstəlikdir. PD-də qara maddə hüceyrələrinin ölümü onlarda bir zülalın yığılması ilə əlaqələndirilir - hələ də qorunan neyronlarda hüceyrədaxili daxilolmalar (Lewy cisimləri) şəklində olan alfa-sinuklein. Qara maddədəki neyronların degenerasiyası toxuma və hüceyrədaxili maddələr mübadiləsinin pozulması, o cümlədən mitoxondrial tənəffüs və hüceyrə enerji çatışmazlığı, kalsium ionlarının həddindən artıq yığılması və dəmir mübadiləsinin pozulması ilə inkişaf edir. Nigrostriatal neyronların mütərəqqi degenerasiyası dopamin çatışmazlığına və xolinergik sistemlərin funksional fəaliyyətinin artmasına səbəb olur. Belə degenerasiyanın kliniki təzahürləri bunlardır: akineziya, sərtlik, istirahət tremoru və postural qeyri-sabitlik, adətən kombinasiyada və müxtəlif şiddət dərəcələrində özünü göstərir.

PD-də orta beyində qara maddənin kompakt hissəsinin hüceyrələri ilə yanaşı, beyin sapının vegetativ nüvələri, locus coeruleus, Meynert bazal nüvəsi və beyin qabığı təsirlənir. Bu formasiyaların hüceyrələrində Lyui cisimləri də aşkar edilir. Bu strukturların zədələnməsi, qara maddəyə nisbətən daha az əhəmiyyətli dərəcədə olsa da, PD-nin klinik mənzərəsində hələ də əlavə sindromların görünüşünə səbəb ola bilər: vegetativ disfunksiya, dissomniya, depressiya, demans mərhələsinə intellektin və yaddaşın azalması.

PD üçün farmakoterapiyanın iki əsas sahəsi var: neyroproteksiya və simptomatik terapiya. Neyroprotektiv terapiya xəstəliyin inkişaf sürətini azaltmaq üçün perspektivli hesab olunur. Hal-hazırda, PD-nin inkişafını yavaşlatmaq üçün sübut edilmiş heç bir dərman yoxdur, lakin müəyyən dərman qruplarını ehtimal olunan nöroprotektiv təsir göstərən agentlər hesab etmək üçün səbəblər var. Bunlara daxildir:

Antioksidant təsiri olan agentlər (alfa-tokoferol, tioktik turşu, desferoksamin, monoamin oksidaz (MAO) tip B inhibitorları, seyreltilmiş hidrogen peroksid məhlulu);

dopamin reseptor agonistləri;

dopamin nəqliyyat inhibitorları;

həyəcanverici amin turşularının antaqonistləri (amantadin, budipin, remasemid, riluzol);

Trofik amillər (glial neyrotrofik faktor, beyin böyümə faktoru, fibroblast böyümə faktoru);

İltihab əleyhinə dərmanlar (azot sintetaza inhibitorları, immunofilinlər, talidomid).

Klinik praktikada neyroprotektiv effekt əldə etmək üçün ən çox istifadə edilən terapiya hazırda dopamin reseptor agonistləri, MAO tip B inhibitorları və amantadin ilə terapiyadır.

PD üçün simptomatik terapiya dopaminergik və asetilkolinerjik sistemlərin balanssızlığını normallaşdırmağa yönəldilmişdir. Bu problem aşağıdakı qruplardan dərmanların təyin edilməsi ilə həll olunur:

Dopamin prekursorları (levodopa adətən levodopadekarboksilaza inhibitoru ilə birlikdə);

Qlutamatın NMDA reseptorlarına həyəcanverici təsirinin blokerləri (amantadin və onun analoqları);

İntakt dopaminergik neyronlarda artıq əmələ gəlmiş dopaminin katabolizmini azaldan agentlər (MAO tip B inhibitorları, katekolortomitiltransferaza inhibitorları - COMT);

Postsinaptik reseptorları birbaşa stimullaşdıran dopamin reseptor agonistləri (bromokriptin, piribedil, pramipeksol);

Antixolinergik dərmanlar (triheksifenidil, biperiden, triperiden, benzotropin)

Presinaptik strukturlar tərəfindən dopaminin geri alınmasının blokerləri (trisiklik antidepresanlar).

PD müalicəsinin ümumi prinsipləri parkinsonizmin mərhələsini və şiddətini nəzərə almaqdan ibarətdir. PD-nin erkən mərhələsində gündəlik həyat fəaliyyətini məhdudlaşdıran funksional pozğunluqlar olmadıqda (iş qabiliyyəti, müstəqil hərəkət, ünsiyyət, özünə qulluq qabiliyyəti və s.) güman edilən nöroprotektiv təsir. Həyat fəaliyyətinin məhdudlaşdırılmasına və xəstənin həyat keyfiyyətinin pisləşməsinə səbəb olan funksional pozğunluqların olması dopaminergik dərmanların təyin edilməsi ehtiyacını müəyyən edir. Xəstəliyin başlanğıcında monoterapiya təyin edilir və xəstəlik irəlilədikcə effektivliyin azalması mərhələsində kombinə edilmiş terapiyaya keçirlər.

Antikolinerjik dərmanlar
Antixolinergiklər bazal qanqliyaların asetilkolinerjik strukturlarının artan aktivliyini azaldır. Bu qrupa triheksifenidil (siklodol, parkopan, artane), biperiden (akineton), triperiden, benztropin daxildir. Bunlar PD müalicəsi üçün mövcud olan ən qədim dərman sinifləridir, lakin bu gün də faydalı ola bilərlər. Antikolinerjiklər titrəməyə ən təsirli təsir göstərir, sərtliyi və bradikineziyanı bir qədər dəyişdirir. Bununla belə, tremorun bu dərmanlara qarşı həssaslığı da dəyişkəndir və bəzi hallarda onlar levodopanın müalicəsində, xüsusən də motor dalğalanmaları olan xəstələrdə köməkçi vasitə kimi istifadə olunur.

Antixolinergiklərlə müalicə gündə 3 dəfə S tabletlərindən başlayır və təsir qeyri-kafi olarsa, doza tədricən (3-4-dən çox) həftə ərzində gündə 2-3 dəfə 1 tabletə qədər artırılır. Fərdi həssaslığı nəzərə alaraq ən təsirli dərmanı təyin etmək üçün uzun müddətli müalicə zamanı antikolinerjik hər 4-6 ayda bir dəyişdirilir. Gələcəkdə bu şəkildə seçilmiş dərman ilin çox hissəsi üçün təyin edilir və başqa bir antikolinerjik bir ay tətbiq müddəti ilə ildə 1 - 2 dəfə təyin edilir.

Antikolinerjiklərin təyin edilməsinə əks göstərişlər psixotik, koqnitiv pozğunluqlar, qlaukoma, prostat adenoması, yaşlı və qocalıqdır. Mənfi reaksiyalar selikli qişaların quruması, akkomodasiyanın olmaması səbəbindən bulanıq görmə, bağırsaq hərəkətliliyinin və qəbizliyin yavaşlaması, başgicəllənmə və ataksiya, varsanılar, həyəcan və ya depressiya ilə özünü göstərir. Hal-hazırda, antikolinerjik dərmanların istifadəsinin məqsədəuyğunluğu tez-tez sual altındadır və onlar olmadan etmək tövsiyə olunur.

Amantadin preparatları
Amantadinlər (amantadin (PK-merz, midantan, simmetrel, viregit) və glutantan) presinaptik terminallarda dopaminin sintezini artırır, dopaminin sinaptik yarığa salınmasını sürətləndirir, dopaminin presinaptik terminala geri alınmasını maneə törədir, antixolinergik təsir göstərir. , NMDA-glisin reseptorlarını bloklayır və həyəcanverici kortikostriatal təsirləri zəiflədir. Monoterapiya üçün bir dərman olaraq və ya digər antiparkinsoniya dərmanları ilə birlikdə amantadin gündə 2 dəfə 100 mq dozada təyin edilir, orta gündəlik doza 300 - 500 mq təşkil edir. Amantadinin tremora qarşı minimal effektivliyi var. İntravenöz infuziya üçün amantadinin mövcud formaları (amantadin sulfat) PD-nin klinik mənzərəsində akinetik böhranların aradan qaldırılması və kompleks müalicəsi üçün əvəzolunmaz hala gəlir.

Amantadinlər ilə mənfi reaksiyalar nadirdir və bunlara ortostatik hipotenziya, ağız quruluğu, dərinin ebrusi, ayaqların şişməsi, vizual illüziyalar və həyəcan epizodları daxildir. Doza azaldıqda və ya dərman dayandırıldıqda bu simptomlar yox olur.

DOPA tərkibli dərmanlar
DOPA tərkibli dərmanlar ən təsirli antiparkinson dərmanıdır və PD üçün əsas terapiya hesab olunur. Hazırda periferik DOPA dekarboksilaza inhibitorlarından biri olan levodopanı ehtiva edən preparatlar - karbidopa (duellin, tremonorm, nacom, sinemet) və ya benserazid (madopar) istifadə olunur. Bir müddət əvvəl, 0,25 levodopa və 0,025 karbidopanın birləşməsindən ibarət olan Tremonorm (Teva, İsrail və Skopinpharm, Rusiyanın birgə istehsalı) dərmanı Rusiyanın əczaçılıq bazarına (Nakom və Duellin dərmanlarında komponentlərin oxşar nisbəti) daxil oldu. Dərmanın klinik effektivliyinin (o cümlədən həyat keyfiyyətinə təsiri), istifadənin təhlükəsizliyinin və bazarda geniş şəkildə təmsil olunan bu qrupun dərmanları ilə terapevtik ekvivalentlik elementlərinin qiymətləndirilməsi (Nakom) olduqca yüksək olduğu ortaya çıxdı. Tövsiyə olunan başlanğıc doza 1 tabletdir. (250/25 mq) gündə 3 dəfə, sonra dozanı 1 masa artıraraq. optimal effekt əldə olunana qədər hər 2-3 gündə bir, adətən 3-6 tablet qəbul edərkən müşahidə olunur. (250/25 mq)/gün. Maksimum gündəlik doza 2,0 q levodopa və 0,2 q karbidopa (8 tablet 250/25 mq) təşkil edir. Müəyyən bir terapevtik təsir 7 gün davamlı istifadədən sonra inkişaf edir.

Bu qrupa daxil olan dərmanların bir hissəsi olan levodopa qan-beyin baryerinə nüfuz edir və sonra dopamin neyrotransmitterinə çevrilərək beyindəki ehtiyatını bərpa edir. Bu dərmanların adekvat tətbiqi həyat keyfiyyətini qorumaq və müddətini artırmaqla müalicənin sabit effektivliyini 7 il və ya daha çox saxlamağa imkan verir.

Eyni zamanda, xəstəliyin uzunmüddətli mütərəqqi gedişi PD-nin tipik klinik mənzərəsində dəyişikliklərə səbəb olur. Motor dalğalanmaları (donma, tək və gündəlik dozanın tükənməsi fenomeni, "on-off" fenomeni) və dərman diskinezi görünə bilər. Bu cür hadisələrin inkişafına nigrostriatal neyronların mütərəqqi degenerasiyası, striatumun denervasiyası, DA reseptorlarının funksiyasının dəyişməsi, neyronların levodopanı qəbul etmək, levodopadan dopamini sintez etmək qabiliyyətinin pozulması, dopaminin saxlanması və onun ifrazının pozulması kömək edir. sinaptik yarıq.

Beləliklə, əla simptomatik təsirə baxmayaraq, levodopa terapiyasının başlanmasından 2 - 7 il sonra bir çox xəstələrdə motor dalğalanmaları və müxtəlif fenomenologiyanın dərman səbəb olduğu diskineziyalar (xoreiform pik doza distoniyası, son doza distoniyası) şəklində mərkəzi yan təsirlər inkişaf edir. , ikifazalı diskineziya və s. .P.). Onların inkişaf mexanizmi funksiyanın pisləşməsi və qara maddədə presinaptik D2 dopamin reseptorlarının sayının azalması, həmçinin striatal bölgədə denervasiya desensibilizasiyası və postsinaptik dopamin reseptorlarının yüksək həssaslığının inkişafı ilə əlaqələndirilir. D2 (və qismən D3) reseptorlarının funksional vəziyyətinin bu "mozaikası" klinik cəhətdən əks ağırlaşmalara səbəb olur: "donma" fenomenindən müxtəlif hiperkinezlərə - xoreik, miyoklonik, burulma-distonik.

Motor dalğalanmalarını düzəltmək üçün aşağıdakılardan istifadə olunur:

Tək və gündəlik dozada dəyişikliklər;
- gün ərzində qəbul edilən dərmanların tezliyində dəyişikliklər;
- müxtəlif qruplardan olan dərmanların kombinə edilmiş resepti;
- DOPA tərkibli agentlərin uzunmüddətli (Madopr HBS) və ya sürətli təsir göstərən formada (Madopar Ds) tətbiqi.

Optimal təsirə nail olmaq üçün gündə 1-3 dəfə 125 mq-dan (100 mq levodopa və 25 mq DOPA dekarboksilaza inhibitoru) başlayaraq hər həftə 1 tablet (kapsul) tədricən artırılan levodopanın fərdi dözümlü dozası seçilir. Terapevtik doza 4 - 8 tabletə çatır (nadir hallarda 10).

Uzun müddətli davamlı müalicə üçün levodopanın maksimum dozasını gündə 3 q-dan çox keçmək tövsiyə edilmir. Dozanın məcburi artırılması və ya dərmanın 3 q-dan çox gündəlik dozada uzunmüddətli istifadəsi yan təsirlərin riskini artırır. Dozanın tədricən artırılması və yeməkdən sonra təyin edilmiş dərmanın məcburi tətbiqi yan təsirlərin erkən əlamətlərinin (ağız quruluğu, hıçqırıqlar, drooling, qarın ağrısı, ishal, ürəkbulanma, qusma) qarşısını almağa kömək edir. Nevroloji pozğunluqlar, yan təsirlər kimi, tez-tez diskineziya, təşviş, halüsinasiyalar, dissomniya və depressiya şəklində özünü göstərir.

Parkinson xəstəliyinin əvəzedici terapiyasında yeni addım uzun müddət fəaliyyət göstərən levodopa preparatlarının - Madopr GSS (Madopr HBS - "hidrodinamik balanslaşdırılmış sistem"), Sinemet-CR (ingiliscə: "nəzarətli buraxılış") sintezi oldu. Mədə-bağırsaq traktında aktiv maddənin yavaş salınması daha uzun bir təsir (8 saata qədər) təmin edir, lakin bu dozaj formalarında levodopanın nisbətən aşağı bioavailability aktiv maddənin ümumi dozasının orta hesabla 30 dəfə artırılmasını tələb edir. %. Reçetenin əsas göstəricisi xəstədə gecə, səhər akineziyalarının və digər təzahürlərin olmasıdır ki, bu da levodopanın ənənəvi formasının axşam dozasının qeyri-kafi olduğunu göstərir (ayaq distoni, ayaq əzələlərində ağrı və kramplar, vegetativ simptomlar, və s.).

Digər məqsəd levodopanın tez həll olunan formasının - dispersləşən madoparın (Madopar Ds) klinik praktikaya daxil edilməsidir. Bu dərman səhər akineziyası üçün, levodopanın "dozunu qaçırmaq" effekti üçün, gözlənilməz "söndürmə" halında akinetik və vegetativ hücumların düzəldilməsi üçün istifadə olunur - yəni. xəstəni tez "yandırmaq" lazım olduğu hallarda.

Levodopanın fərdi dozası tədricən seçilir. Tipik olaraq, terapiya gündə 3 dəfə təmiz levodopa (1/4-1/2 tablet madopar-125, madopar-250) baxımından 50-100 mq dərmanla başlayır. Sonradan, heç bir təsir olmadıqda, levodopanın dozası həftəlik 50-150 mq levodopa artırılır. Gündə 1000 mq (və ya 1500 mq) dərman qəbul edərkən gözlənilən təsir baş vermirsə, dozanın daha da artırılması yersizdir, ancaq xəstəliyin əsl təbiətini aydınlaşdırmaq üçün diaqnozu yenidən nəzərdən keçirməyə məcbur edir.

Levodopanın birləşmiş dərmanlarını təyin edərkən, aktiv maddə ilə DOPA dekarboksilaza inhibitorunun nisbətindəki fərqləri, həmçinin hər bir dozaj formasında dərmanın ümumi dozasını nəzərə alın: madoparda 4:1 (yəni tərkibi) Madopar-250 tabletinin tərkibinə 200 mq levodopa + 50 mq benserazid daxildir, madopar-125-də oxşar nisbət), dərmanlarda isə. Tərkibində levodopa və karbidopa kombinasiyası - 10:1 (tabletin tərkibində 250 mq levodopa + 25 mq karbidopa var). Bu fərqlər bir dərmanı digəri ilə əvəz edərkən, dozanın müvafiq yenidən hesablanması zamanı nəzərə alınır (məsələn, tremonormadan madopara keçərkən ümumi doza 1: 1,25 nisbətində yenidən hesablanır).

Beləliklə, antiparkinson terapiyasının müasir konsepsiyası gün ərzində levodopa preparatlarının həm ənənəvi, həm də uzunmüddətli və tez həll olunan formalarının birgə istifadəsinə tam imkan verir. Yeni nəsil dərmanlardan istifadə edərək ən optimal müalicə rejimi səhər tez təsir edən madoparın, günortadan sonra standart olanın və gecə uzun müddət fəaliyyət göstərən bir dərmanın təyin edilməsi hesab edilə bilər.

Xəstəni motor dalğalanmalarından və dərmanların səbəb olduğu diskineziyalardan azad etməyə kömək etmək üçün bütöv dopaminerjik neyronlarda dopamin səviyyəsini saxlayan dərmanlar nəzərdə tutulur - MAO tip B inhibitorları, COMT inhibitorları və DA reseptor agonistləri.

DA reseptor agonistləri
DA reseptor agonistlərinin təsiri nigrostriatal neyronların degenerasiyası olmadan baş verir və dərmanın subkortikal qanqliyadakı postsinaptik reseptorlara birbaşa təsiri ilə müəyyən edilir. DA reseptorlarının iki əsas sinfi var: D1 (alt qrup D1 və D5) və D2 (alt qrup D2, D3, D4). D2 reseptorları nigrostriatal, mezolimbik və mezokortikal yollarda geniş yayılmışdır. Aqonistlərin sərtlik, hipokineziya və tremorla əlaqədar terapevtik təsiri D2 reseptorlarının stimullaşdırılması ilə əlaqələndirilir. DA reseptor agonistləri müvafiq reseptorların kifayət qədər sabit, uzunmüddətli və fizioloji stimullaşdırılmasına səbəb olur ki, bu da motor dalğalanmalarının və diskineziyaların inkişaf riskini azaldır. DA reseptor agonistlərinin ehtimal olunan nöroprotektiv təsiri dopaminin sinaptik dövranının azalması, D1 reseptorlarının stimullaşdırılması və antioksidant xüsusiyyətlərə malik zülalların sintezi vasitəsilə birbaşa antioksidant təsiri və neyronların avtotrof aktivliyinin aktivləşdirilməsi ilə əlaqələndirilə bilər.

DA reseptorlarının agonistləri erqolin (bromokriptin, lisurid, pergolid) və qeyri-ergolin (piribedil, pramipeksol, ropinirol) bölünür, sonuncuların isə yan təsirlərə səbəb olma ehtimalı azdır.

Əvvəlcə DA reseptor agonistləri levodopa preparatları ilə birlikdə Parkinson xəstəliyinin irəli mərhələləri üçün əlavə müalicə kimi sintez edilmişdir. Bununla belə, bəzi tədqiqatların göstərdiyi kimi, bu sinif dərmanlar xəstəliyin erkən mərhələlərində monoterapiya kimi istifadə edildikdə kifayət qədər təsirli olur. Koqnitiv funksiyada da yaxşılaşma (orta dərəcədə koqnitiv pozğunluğu olan xəstələrdə) və depressiya əlamətlərinin azalması müşahidə edilmişdir.

Son illərdə bu qrup dərmanların neyroprotektiv təsirinin eksperimental sübutları ilə əlaqədar olaraq DA reseptor agonistlərinin istifadəsinə marağın yeni dalğası yaranmışdır. Bu mühüm mövqenin ilk klinik təsdiqi 2002-ci ildə, beynəlxalq randomizə edilmiş tədqiqat DA reseptor agonistləri ilə müalicə zamanı Parkinson xəstəliyi olan xəstələrdə neyrodejenerasiyanın sürətinin yavaşladığını nümayiş etdirdikdə, beynin tək foton emissiyası kompüter tomoqrafiyası (SPECT) ilə təsdiqləndi. ).

Hal-hazırda, DA reseptor agonistləri qrupu Parkinson xəstəliyinin bütün mərhələlərində, xüsusən də anti-Parkinson terapiyasının daha uzun, çoxillik perspektivinə yönəlmiş gənc xəstələrdə ümumi müalicə strategiyasında əsas hesab olunur.

Ümumiyyətlə, dərmanların düzgün fərdi seçimi və dozanın tədricən artması ilə DA reseptor agonistləri yaxşı tolerantlıq və kifayət qədər yüksək effektivlik nümayiş etdirirlər. Xəstəliyin erkən mərhələlərində, DA reseptor agonistlərini monoterapiya kimi istifadə edərkən, motor fəaliyyətinin ümumi göstəricilərində aydın yaxşılaşma müşahidə olunur (orta hesabla 20%); Bundan əlavə, belə xəstələrin 50 - 60% -i müalicənin üçüncü ilinin sonuna qədər levodopa tələb etmir.

Xəstəliyin sonrakı mərhələlərində (levodopa ilə birlikdə) DA reseptor agonistlərinin istifadəsi istirahət dövrlərinin ümumi müddətinin 30-40% azalmasına gətirib çıxarır, motor dalğalanmaları "hamarlanır" və həmçinin mümkün edir. levodopanın ümumi gündəlik dozasını 25-30% azaltmaq.

DA reseptor agonisti pronoran-ın effektivliyinə dair tədqiqatlar istirahət tremoruna təsiri ilə müqayisədə əzələ sərtliyinə münasibətdə bir qədər yüksək aktivliyi göstərir. Bu dərmanın yüksək effektivliyi postural qeyri-sabitliyə münasibətdə də qeyd olunur, ehtimal ki, pronoran mərkəzi noradrenergik ötürülməni gücləndirmək qabiliyyətinə görə.

DA reseptor agonisti olan pramipeksolun istifadəsi ilə istirahət tremoruna qarşı yüksək effektivlik, motor pozğunluqlarının şiddətinin əhəmiyyətli dərəcədə azalması və depressiyaya müsbət təsir göstərdiyi qeyd edildi.

DA reseptor agonistlərinin gündəlik fərdi dozası yavaş-yavaş seçilir, yan təsirlərin qarşısını almaq üçün onu bir neçə həftə ərzində artırır. DA reseptor agonistlərinin əlavə təsirlərinə ortostatik hipotenziya, ürəkbulanma, qusma, halüsinasiyalar, dərman səbəb olduğu diskineziyalar, ürək aritmiyaları, periferik ödem, Raynaud fenomeni, ağciyər və retroperitoneal fibroz, yuxu pozğunluğu daxildir.

DA reseptor agonistlərinin kifayət qədər terapevtik dozası xəstənin uyğunlaşmasını təmin edə biləcək minimum doza hesab olunur. Vəziyyət pisləşirsə (PD-nin simptomatik müalicəsi zamanı proqnozlaşdırılır), eyni dərmanın dozasını artırmaq tövsiyə olunur. Seçilmiş DA reseptor agonisti terapevtik dozada təsirsiz olarsa və ya uzunmüddətli istifadə ilə effekt azalarsa, onu başqa agonistlə əvəz etmək də mümkün hesab olunur. Xəstələr tərəfindən ən təhlükəsiz və ən yaxşı şəkildə tolere edilən başqa bir agonistin şərti ekvivalent dozasına dərhal (gündən-günə) keçid, sonra isə dozanın optimal səviyyəyə çatdırılmasıdır. Bu ehtiyatın tükənməsi və sonradan pisləşməsi halında DO-PA tərkibli dərmanların təyin edilməsi məsələsi həll edilir.

COMT inhibitorları
COMT fermenti ilə metilləşmə nəticəsində levodopa və dopamin səviyyələri azala bilər. Metilasiya prosesi mədə-bağırsaq traktında, qan dövranında və beyində baş verir. COMT inhibitorları qan dövranında və beyində levodopanın qeyri-aktiv metabolitlərinin səviyyəsini azaldır, onun bioavailliyini artırır. COMT inhibitorlarının təyin edilməsi ilə metilasyonun inhibə edilməsi PD-də motor dalğalanmalarının və dərmanların səbəb olduğu diskineziyaların müalicəsində perspektivli istiqamət açır.

Metilasiya prosesini maneə törətmək ehtimalı iki növ COMT inhibitorunun təyin edilməsi ilə həyata keçirilir:

Mərkəzi fəaliyyət (tolkapone);
- periferik təsir (entakapon).

Qan-beyin baryerini keçən COMT inhibitorları həm periferiyada (mədə-bağırsaq traktında və qan dövranında), həm də beyində fəaliyyət göstərir. Bu qrupda hazırda mövcud olan preparatın istifadəsi hepatotoksikliyinə görə çox məhduddur.

Əsasən periferik təsir göstərən COMT inhibitorları qan-beyin baryerinə nüfuz etmir və mədə-bağırsaq traktında və qan dövranında levodopanın metilasiyasına mane olur. Entacapone hepatotoksik deyil və nadir hallarda yan təsirlərə səbəb olur (ürəkbulanma, qusma). Eyni zamanda, bu dərmanın köməkçi terapiya kimi istifadəsi motor pozğunluqlarını azaltmağa, DOPA tərkibli dərmanların bir dozasının təsirini uzatmağa və onların dozasını azaltmağa, dərmanların səbəb olduğu diskineziyaların şiddətini azaltmağa və nəticədə dəstək olmağa imkan verir. PD olan xəstələrin həyat keyfiyyəti.

COMT inhibitorları DOPA tərkibli dərmanlarla birlikdə təyin edilir, onların administrasiyasını sinxronlaşdırır (200 mq dozada entakapon). Beləliklə, dərmanın gündəlik dozası levodopanın qəbul tezliyi ilə müəyyən edilir və 600 ilə 1400 mq arasında dəyişə bilər.

MAO tip B inhibitorları
Bu qrupdakı dərmanların istifadəsinin effektivliyi aşağıdakılarla təmin edilir:

dopaminin oksidləşdirici parçalanmasının qarşısının alınması;
- dopaminin geri alınmasının qarşısını almaq;
- striatumda dopamin miqdarının artması;
- beyin toxumasında feniletilamin miqdarının artması;
- sərbəst buraxılmanın stimullaşdırılması və dopaminin geri alınmasının qarşısının alınması.

Dopaminerjik təsirlərə əlavə olaraq MAO tip B inhibitorlarının mümkün nöroprotektiv təsirinə dair sübutlar var.Çox güman ki, bu təsir mexanizmi onların antioksidant fəaliyyəti ilə bağlıdır. Neyroproteksiyanın mümkünlüyü MAO tip B inhibitorlarını (selegilin) ​​xəstəliyin erkən mərhələsində neyroprotektor kimi təyin etməyə imkan verir, lakin onlar gec mərhələdə PD-nin müalicəsində köməkçi terapiya kimi daha effektiv hesab edilir.

Selegilinin istifadəsi motor dalğalanmalarının şiddətinin azalmasına səbəb olur, levodopanın gündəlik dozasını azaltmağa və dərman səbəb olduğu diskineziyaların şiddətini azaltmağa imkan verir. Selegilinin orta gündəlik dozası 10 mqdir.

Nisbətən yaxınlarda, aşağı konsentrasiyalı hidrogen peroksid (Parcon) əsasında bir dərman PD müalicəsində istifadə üçün təklif edilmişdir. Parkonun terapevtik fəaliyyətinin əsası endonazal yolla tətbiq edildikdə burun boşluğunun reseptorlarının mərkəzi sinir sisteminə (hipotalamus, bazal qanqliya) proyeksiyaları sahəsində refleks reaksiyaların formalaşmasıdır. Güman edilir ki, ekzogen reaktiv oksigen növləri MAO-nun, ilk növbədə MAO tip B-nin fəaliyyətinə inhibitor təsir göstərir. Eyni zamanda, hipotalamusun MAO tip A-nın inhibe edilməsinin endogen mexanizmləri induksiya olunur ki, bu da antidepresandan məsul ola bilər. dərmanın təsiri. Bu dərmanın ən böyük terapevtik effektivliyi PD-nin əsasən sərt-tremor və qarışıq formalarına münasibətdə özünü göstərir. Parkon daha çox rigidliyə və hipokineziyaya, daha az dərəcədə tremora təsir edir və PD olan xəstələrdə depressiyanın şiddətinə də müsbət təsir göstərir. Parkon, qida qəbulundan və nazofarenksin funksional vəziyyətindən asılı olmayaraq gündə 3 dəfə 10-15 saniyəlik enjeksiyonlar arasında fasilə ilə hər burun dəliyinə 2 dəfə burun spreyi yeridilir. Davamlı klinik effektin inkişafı istifadənin ilk 3-14 günü ərzində əldə edilir. İlkin kursun müddəti ən azı 4 ay olmalıdır.

50 - 60 yaşdan kiçik bir xəstə üçün PD üçün ilkin terapiyanın taktikası, koqnitiv pozğunluqlar olmadıqda, DA reseptor agonistləri və ya amantadin (və ya hər ikisinin birləşməsi) qrupundan bir dərman seçməyə imkan verir. Xəstədə koqnitiv pozğunluq varsa, eləcə də 70 yaşdan yuxarı xəstələrdə terapiya dərhal DOPA tərkibli dərmanlarla (bəlkə də DA reseptor agonistləri ilə birlikdə) tədricən tənzimlənən minimum effektiv dozada başlayır. Optimal doza gündəlik həyat fəaliyyətlərində məhdudiyyətlərin inkişafına mane ola biləcək və xəstənin həyat keyfiyyətini qoruya bilən motor funksiyalarının kifayət qədər yaxşılaşdırılmasını təmin etmək üçün hesab olunur.

Biblioqrafiya:
1. Boyko A.N., Batışeva T.T., Çikina E.S. və başqaları Parkinson xəstəliyində tremonormanın istifadəsi: Moskva Şəhər Səhiyyə Xidmətinin ambulator nevroloji xidmətinin təcrübəsi // Nevrologiya və Psixiatriya jurnalı.- 2004. - № 12. - S. 23-28.

2. Qolubev V.L. Parkinson xəstəliyinin müalicəsi. // Sinir xəstəliklərinin müalicəsi. - 2001 - T.2, No 3 (5). - S.3 - 11.

3. Qolubev V.L., Levin Ya.İ., Vein A.M. Parkinson xəstəliyi və parkinsonizm sindromu. - M.: Med-press, 1999. - 415 s.

4. Qolubev V.L., Sadekov R.A., Pilipoviç A.A., Qoldşteyn N.İ. Parkinson xəstəliyinin müalicəsində Parkon // Sinir xəstəliklərinin müalicəsi. - 2003 - T.4, No 2(10) - S.26 - 30.

5. Qoldşteyn N.İ., Naidin V.L., Fedorova N.V. Parkinson xəstəliyinin kompleks müalicəsində Parkon dərmanının endonazal tətbiqlərinin istifadəsi // Nevroloji jurnal. - 2002. - T.2, No 6 - S.45 - 48.

6. İllarioşkin S.N. Parkinson xəstəliyinin müalicəsinin əsas prinsipləri // Rus Tibb Jurnalı. - 2004. - T.12, No 10.- S.604-608.

7. Kamenetski V.K. Parkinsonizm. - Sankt-Peterburq: Dünya gülü, 1995. - 216 s.

8. Karlov V.A. Sinir xəstəliklərinin müalicəsi. - M.:Addım, 1996. - 653 s.

9. Karpova E.A., İvanova-Smolenskaya İ.A., İllarioshkin S.N., Markova E.D., Çernikova L.A., Timerbayeva S.L. Pronoran terapiyası zamanı Parkinson xəstəliyinin əsas simptomlarının dinamikası // Nevroloji jurnal. - 2003 - Cild 8 - № 2 - S. 49 - 52.

10. Levin O.S. Parkinson xəstəliyinin müalicəsində dopamin reseptor agonistləri // Sinir xəstəliklərinin müalicəsi. - 2003 - T.4, No 1 (9) - S.14 - 17.

11. Nikiforov A.S., Konovalov A.N., Qusev E.İ. Parkinson xəstəliyi və parksizm / Klinik nevrologiya. - M.: Tibb - 2002. - T.II - S.525 - 543.

12. Pilipoviç A.A., Sadekov R.A., Qolubev V.L. Pronoran Parkinson xəstəliyinin ilkin mərhələlərinin müalicəsində // Sinir xəstəliklərinin müalicəsi - 2003 - T.4, No 3(11) - S.22 - 26.

14. Fedorova N.V., Ştok V.N. Parkinson xəstəliyinin müalicəsi üçün strategiya və taktika // Consilium medicum. - 2001. - T.3, No 5 - S.237 - 242.

15. Haass A. Parkinson xəstəliyi üçün terapiyanın yeni aspektləri // Zhurn. adına nevrologiya və psixiatriya. Korsakov. - 2001 - T.101, No 5. - S.54 - 55.

16. Ştok V.N., Levin O.S., Fedorova N.V. Ekstrapiramidal pozğunluqlar. - M.: DİN, 2002. - 608 s.

17. Bressman S.V., Şulman L.M., Tanner C.M. və s. ol. Erkən Parkinson xəstəliyində pramipeksolun uzunmüddətli təhlükəsizliyi və effektivliyi. // Nevrologiya. - 1999. - Cild 52, Əlavə 2. - S.34.

18. Dooly M., Markham A. Pramipexole. Erkən və inkişaf etmiş Parkinson xəstəliyinin idarə edilməsində istifadəsinə baxış.//Drags Aging. - 1998. - Cild 12, № 6 - S.495 - 514

19. Frucht S., Rogers J.D., Green P.E., Gordon M.F., Fahn S. Yuxuda yuxuya getmək: pramikserol və ropinirol qəbul edən şəxslərdə avtomobil qəzaları // Nevrologiya. - 1999. - Cild. 52 - S.1908 - 1910.

20. Goets C.G., Blasuci L., Stebbins G.S. Qabaqcıl Parkinson xəstəliyində dopamin agonistlərinin dəyişdirilməsi. Sürətli titrasiya yavaşdan üstündürmü? // Nevrologiya. - 1999. - Cild 52 - S.1227 - 1229.

21. Olanow C.W., Watts R.L., Koller W.C. Parcinson xəstəliyinin idarə edilməsi üçün alqoritm (qərar ağacı): müalicə qaydaları // Nevrologiya. - 2001. - 56, Təchizat 5. - S.1 - 8.

22. Vatt R.L. Erkən Parkinson xəstəliyində dopamin agonistlərinin rolu // Nevrologiya. - 1997. - 49, Suppl.1. - S.34 - 48.