Beynəlxalq qeyri-mülkiyyət adı. Səthi sidik kisəsi xərçəngi və in situ karsinoması

Doksorubisin-Ebewe

Dərman haqqında ümumi məlumat:

Aktiv maddə:

Doksorubisin*

Pharmgroup:

Antitümör antibiotiklər

Təlimatlar:

Klinik və farmakoloji qrup

22.008 (antitümör antibiotik)

Buraxılış forması, tərkibi və qablaşdırılması

5 ml - tünd şüşə butulkalar (1) - karton paketlər.

Damardaxili və vezikal administrasiya üçün məhlul hazırlamaq üçün konsentrat qırmızı, şəffaf, yad hissəciklərdən azaddır.

Köməkçi maddələr: natrium xlorid, seyreltilmiş xlorid turşusu, inyeksiya üçün su.

25 ml - tünd şüşə butulkalar (1) - karton paketlər.

farmakoloji təsir göstərir

Streptomyces peucetius var mədəniyyətindən təcrid olunmuş antrasiklin seriyasının antitümör antibiotiki. caesius.

Antimitotik və antiproliferativ təsirlərə malikdir. Təsir mexanizmi DNT ilə qarşılıqlı təsirdən, sərbəst radikalların əmələ gəlməsindən və nuklein turşusu sintezinin yatırılması ilə hüceyrə membranlarına birbaşa təsirdən ibarətdir. Hüceyrələr S və C2 fazalarında dərmana həssasdırlar.

Farmakokinetikası

Absorbsiya yüksəkdir, paylanma nisbətən vahiddir. BBB-yə nüfuz etmir. Plazma zülalları ilə əlaqə təxminən 75% təşkil edir.

Aktiv metabolit doksorubisinol yaratmaq üçün qaraciyərdə metabolizə olunur. Oksidazaların, reduktazaların və dehidrogenazların təsiri altında doksorubisinin enzimatik azalması kardiotoksik təsirlərin təzahürünə kömək edə bilən sərbəst radikalların meydana gəlməsinə səbəb olur. İntravenöz tətbiq edildikdən sonra qaraciyərdə, böyrəklərdə, miyokardda, dalaqda və ağciyərlərdə cəmləşərək qandan tez yox olur.

T1/2 - doksorubisin və doksorubisinol üçün 20-48 saat.

İfraz: 7 gün ərzində dəyişmədən 40% ödlə, sidikdə - 5-12% doksorubisin və onun metabolitləri ilə 5 gün ərzində.

Dozaj

Doksorubisin həm monoterapiya kimi, həm də müalicə rejimindən asılı olaraq müxtəlif dozalarda digər sitostatiklərlə birlikdə istifadə oluna bilər. Fərdi olaraq bir doza seçərkən, xüsusi ədəbiyyatdan alınan məlumatları rəhbər tutmaq lazımdır.

İntravenöz administrasiya

- monoterapiya olaraq, hər üç həftədə bir dövr üçün tövsiyə olunan doza 60-75 mq/m2 təşkil edir. Adətən dərman dövrü ərzində bir dəfə tətbiq olunur; lakin, siklik doza bir neçə dozaya bölünə bilər (məsələn, ardıcıl ilk üç gün ərzində və ya dövrünün birinci və səkkizinci günlərində tətbiq olunur). Dövrlər hər 3-4 həftədən bir təkrarlanır.

— doksorubisinin toksik təsirini, xüsusilə kardiotoksikliyi azaltmaq üçün həftəlik 10-20 mq/m2 rejim tətbiq edilir;

— digər şiş əleyhinə preparatlarla birlikdə doksorubisin 3-4 həftədən bir 30-60 mq/m2 tsiklik dozada təyin edilir.

Qaraciyər disfunksiyası. Hiperbilirubinemiyası olan xəstələrdə doksorubisinin dozası ümumi bilirubinin konsentrasiyasına uyğun olaraq azaldılmalıdır:

Digər xüsusi xəstə qrupları. Əvvəllər kütləvi antitümör terapiyası almış xəstələrdə, uşaqlarda, yaşlı xəstələrdə, obez xəstələrdə (bədən çəkisi idealdan 130% -dən çox olarsa, azalma var) aşağı dozaların təyin edilməsi və ya dövrlər arasındakı intervalların artırılması tövsiyə olunur. doksorubisinin sistemli klirensi), eləcə də sümük iliyinin şiş infiltrasiyası olan xəstələrdə.

Doksorubisinin venadaxili yeridilməsi ehtiyatla aparılmalıdır. Tromboz və ekstravazasiya riskini azaltmaq üçün 3-5 dəqiqə ərzində 0,9% natrium xlorid məhlulunun və ya 5% dekstroza məhlulunun infuziyası zamanı doksorubisinin IV sistem borusu vasitəsilə yeridilməsi tövsiyə olunur.

Doksorubisinin ümumi dozası 550 mq/m2-dən çox olmamalıdır. Əvvəllər ağciyərlər və mediasten nahiyəsinə şüa terapiyası almış və ya digər kardiotoksik dərmanlarla müalicə olunmuş xəstələrdə doksorubisinin ümumi dozası 400 mq/m2-dən çox olmamalıdır.

Sidik kisəsinə daxil edilməsi

İntravezikal tətbiq üçün tövsiyə olunan doza terapiyanın məqsədlərindən - müalicə və ya profilaktikadan asılı olaraq 1 həftədən 1 aya qədər administrasiyalar arasında fasilələrlə hər quraşdırma üçün 30-50 mq təşkil edir. Məhlulun tövsiyə olunan konsentrasiyası 1 mq/1 ml inyeksiya üçün su və ya 0,9% natrium xlorid məhluludur. Quraşdırma tamamlandıqdan sonra, dərmanın sidik kisəsinin selikli qişasına vahid təsirini təmin etmək üçün xəstələr hər 15 dəqiqədən bir yan-yana dönməlidirlər. Bir qayda olaraq, dərman sidik kisəsində 1-2 saat qalmalıdır.Quraşdırmanın sonunda xəstə sidik kisəsini boşaltmalıdır.

Dərmanın sidiklə həddindən artıq seyreltilməsinin qarşısını almaq üçün xəstələrə quraşdırmadan əvvəl 12 saat ərzində maye qəbul etməkdən çəkinmələri barədə xəbərdarlıq edilməlidir. Sidik kisəsinə yeridildikdə doksorubisinin sistemli sorulması çox aşağıdır.

Yerli toksik təsirlərin təzahürləri halında (dizuriya, poliuriya, nokturiya, ağrılı sidik ifrazı, hematuriya, sidik kisəsi nahiyəsində narahatlıq, sidik kisəsi divarının nekrozu kimi özünü göstərə bilən kimyəvi sistit) qurğular üçün nəzərdə tutulan doza həll edilməlidir. 50-100 ml 0,9% natrium xlorid məhlulu. Kateterizasiya ilə bağlı problemlərə (məsələn, kütləvi intravezikal şişlər səbəbindən uretranın obstruksiyası) xüsusi diqqət yetirilməlidir.

İntraarterial administrasiya

Hepatosellüler xərçəngi olan xəstələrdə, ümumi toksik effekti azaltmaqla intensiv lokal təsir təmin etmək üçün doksorubisin 3 həftədən 3 aya qədər fasilə ilə 30-150 mq/m2 dozada əsas qaraciyər arteriyasına intraarterial olaraq yeridilə bilər. Daha yüksək dozalar yalnız dərmanın ekstrakorporal ifrazının eyni vaxtda aparıldığı hallarda istifadə edilməlidir.

Bu üsul potensial təhlükəli olduğundan və istifadə edildikdə geniş yayılmış toxuma nekrozu baş verə biləcəyi üçün intraarterial administrasiya yalnız bu texnikanı mükəmməl bilən həkimlər tərəfindən aparılmalıdır.

Aşırı doza

Doksorubisinin kəskin həddindən artıq dozası şiddətli miyelosupressiyaya (əsasən leykopeniya və trombositopeniya), mədə-bağırsaq traktına toksik təsirlərə və kəskin ürək zədələnməsinə səbəb ola bilər.

Doksorubisinə qarşı məlum antidot yoxdur. Doza həddinin aşılması halında simptomatik terapiya tövsiyə olunur.

Dərman qarşılıqlı təsirləri

Doksorubisin digər antineoplastik agentlərin toksikliyini, xüsusilə miyelotoksikliyi və mədə-bağırsaq toksikliyini artıra bilər.

Doksorubisin potensial kardiotoksik təsirə malik olan digər sitotoksik preparatlarla (məsələn, 5-fluorourasil və/və ya siklofosfamid) eyni vaxtda istifadə edildikdə, bütün terapiya zamanı ürək funksiyasının diqqətlə monitorinqi tələb olunur.

Doksorubisin fonunda siklofosfamidin səbəb olduğu hemorragik sistit hadisələrini artırmaq və 6-merkaptopurinin hepatotoksikliyini artırmaq mümkündür.

Streptozotosin doksorubisinin yarı ömrünü artırır.

Doksorubisin miokard, selikli qişalar, dəri və qaraciyərə radiasiyanın səbəb olduğu toksik təsirləri gücləndirir.

Gut əleyhinə urikosurik dərmanlar nefropatiya riskini artırır.

Hepatotoksik dərmanlar qaraciyər funksiyasını pozaraq doksorubisinin toksikliyini artıra bilər.

Doksorubisin digər dərmanlarla qarışdırılmamalıdır. Qələvi məhlullarla əlaqəyə icazə verilməməlidir, çünki bu, doksorubisinin hidrolizinə səbəb ola bilər.

Heparin, deksametazon, fluorourasil, hidrokortizon, natrium süksinat, aminofilin, sefalotin və digər antitümör preparatlarla farmakoloji cəhətdən uyğun deyil.

Doksorubisinlə müalicə zamanı təbii müdafiə mexanizmlərinin sıxışdırıla biləcəyinə görə, peyvənd müalicənin bitməsindən bir müddət sonra tövsiyə olunur: interval 3 aydan 1 ilə qədər dəyişir.

Hamiləlik və laktasiya dövründə istifadə edin

Əks göstəriş: hamiləlik və ana südü.

Yan təsirlər

Hematopoetik orqanlardan: dozadan asılı, geri dönən leykopeniya və neytropeniya. Trombositopeniya və anemiya da inkişaf edə bilər. Leykopeniya adətən preparatın qəbulundan 10-14 gün sonra ən aşağı dəyərə çatır; qan şəklinin bərpası adətən 21-ci gündə müşahidə olunur.

Ürək-damar sistemindən: doksorubisinin erkən (kəskin) kardiotoksikliyinin təzahürü ilk növbədə sinus taxikardiyası və/və ya EKQ anomaliyalarıdır (ST-T dalğalarında qeyri-spesifik dəyişikliklər). Taxiaritmiya (mədəcik taxikardiyası daxil olmaqla), ventrikulyar ekstrasistol, həmçinin bradikardiya, atrioventrikulyar blok və budaq bloku da müşahidə edilə bilər. Bu hadisələrin baş verməsi həmişə sonrakı gecikmiş kardiotoksikliyin inkişafı üçün proqnostik amil deyil, nadir hallarda klinik əhəmiyyət kəsb edir və dokeorubisin terapiyasının dayandırılmasını tələb etmir. Gec (gecikmiş) miokard zədələnməsi klinik simptomlar və/və ya konjestif ürək çatışmazlığı simptomları (nəfəs darlığı, ağciyər ödemi, periferik ödem, kardiomeqaliya və hepatomeqaliya, oliquriya, astsit, eksudativ plevriya) olmadan sol mədəciyin boşalma hissəsinin azalması ilə özünü göstərir. ritm). Perikardit və miokardit də baş verə bilər. Aitrasiklin səbəb olduğu kardiomiopatiyanın ən ağır forması dərmanın məcmu dozasını məhdudlaşdıran həyati təhlükəsi olan CHF-dir. Flebit, tromboflebit, tromboembolik ağırlaşmalar, o cümlədən ağciyər emboliyası (bəzi hallarda ölümcül).

Həzm sistemindən: anoreksiya, ürəkbulanma, qusma, stomatit və ya ezofagit (ağır hallarda mədə-bağırsaq traktının selikli qişalarının xorası inkişaf edə bilər), ağız mukozasının hiperpiqmentasiyası, qarın ağrısı, mədə-bağırsaq traktından qanaxma, diakolit . Qan serumunda ümumi bilirubinin konsentrasiyasının və qaraciyər transaminazlarının aktivliyinin artması.

Sidik sistemindən: doksorubisinin qəbulundan sonra 1-2 gün ərzində sidik qırmızıya çevrilir.

Hisslərdən: konjonktivit, keratit, lakrimasiya.

Reproduktiv sistemdən: amenoreya (terapiyanın sonunda yumurtlama bərpa olunur, lakin vaxtından əvvəl menopoz baş verə bilər); oliqospermiya, azospermiya (bəzi hallarda sperma sayı normal səviyyəyə qayıdır; bu terapiya bitdikdən bir neçə il sonra baş verə bilər).

Dəri və dəri əlavələrindən: əksər hallarda geri dönən tam alopesiya inkişaf edir. Saçların bərpası adətən dərmanı dayandırdıqdan 2-3 ay sonra başlayır. Dərinin və dırnaqların hiperpiqmentasiyası, fotohəssaslıq, ürtiker, səpgi və qaşınma da baş verə bilər. Əvvəllər doksorubisin qəbulundan sonra (adətən 4-7 gündən sonra) radiasiya terapiyası keçirmiş bəzi xəstələrdə qıcıqlanmış dərinin həssaslığı, radiasiya sahələrinə uyğun gələn yerlərdə qabarcıqların əmələ gəlməsi ilə eritema, şişlik, şiddətli ağrı və nəmli epidermit müşahidə edilmişdir. .

Allergik reaksiyalar: dəri döküntüsü, dermatit, ürtiker, ovucların və ayaqların dərisinin hiperemiyası, bronxospazm, anafilaksi (nadir).

Yerli reaksiyalar: infuziya edildiyi damar boyunca tez-tez eritematoz zolaqlar aşkar edilir, sonra yerli flebit və ya tromboflebit baş verə bilər. Fleboskleroz da inkişaf edə bilər, xüsusən də doksorubisin kiçik venaya dəfələrlə yeridildikdə. Dərman ətrafdakı toxumalara daxil olarsa, yerli ağrı, dərialtı toxumanın şiddətli iltihabı və toxuma nekrozu baş verə bilər.

İntraarterial administrasiya ilə, sistemli toksikliyə əlavə olaraq, mədə və onikibarmaq bağırsaq xorası (ehtimal ki, dərmanların mədə arteriyasına geri axını səbəbindən) baş verə bilər; narkotik səbəb olan sklerozan xolangit səbəbiylə öd yollarının daralması.

İntravezikal administrasiya ilə: sistit, sidiyin qırmızı rəngi.

Digər: nasazlıq, asteniya, qızdırma, titrəmə, isti flaşlar, sidik turşusunun artması ilə əlaqəli hiperurikemiya və ya nefropatiya, kəskin lenfositik və ya miyelositar leykemiyanın inkişafı.

Saxlama şərtləri və müddətləri

Siyahı A. İşıqdan qorunan, uşaqların əli çatmayan yerdə 2-8°C temperaturda saxlayın. Raf ömrü - 2 il.

Göstərişlər

- süd vəzi xərçəngi;

— ağciyər xərçəngi (kiçik hüceyrəli);

- mezotelyoma;

- özofagus karsinoması;

- mədə xərçəngi;

- birincili hepatosellüler xərçəng;

- mədəaltı vəzi xərçəngi;

- insulinoma;

- karsinoid;

- baş və boyun xərçəngi;

- tiroid xərçəngi;

- bədxassəli timoma;

- yumurtalıq xərçəngi;

- testis germ hüceyrəli şişləri;

- trofoblastik şişlər;

- prostat xərçəngi;

— sidik kisəsi xərçəngi (əməliyyatdan sonra residivlərin müalicəsi və qarşısının alınması);

- endometrium xərçəngi;

- uşaqlıq boynu xərçəngi;

- uşaqlıq yolunun sarkoması;

- Yuvinq sarkoması;

- rabdomiyosarkoma;

- neyroblastoma;

- Wilms şişi;

- osteogen sarkoma;

- yumşaq toxuma sarkoması;

- Kaposi sarkoması;

- kəskin limfoblastik lösemi;

- kəskin miyeloblastik lösemi;

- xroniki limfositik lösemi;

- Hodgkin xəstəliyi və qeyri-Hodgkin limfomaları;

- çoxlu miyelom.

Əks göstərişlər

- hamiləlik;

- ana südü ilə qidalanma müddəti;

- doksorubisinə və ya preparatın digər komponentlərinə, həmçinin digər antrasiklinlərə və antrasenedionlara qarşı yüksək həssaslıq.

İntravenöz administrasiya aşağıdakı hallarda kontrendikedir:

- ağır miyelosupressiya;

- ağır qaraciyər çatışmazlığı;

- ağır ürək çatışmazlığı və aritmiya;

- son miokard infarktı;

- maksimum ümumi dozada digər antrasiklinlər və ya antrasenedionlarla əvvəlki terapiya;

- Suçiçəyi xəstəliyi, suçiçəyi;

- herpes zoster.

İdarəetmə və sidik kisəsi aşağıdakı hallarda kontrendikedir:

- sidik kisəsinin divarına nüfuz edən invaziv şişlər;

- sidik yollarının infeksiyaları;

- sidik kisəsinin iltihabı.

Ehtiyatla - mədə və onikibarmaq bağırsağın peptik xorası, hiperbilirubinemiya, əvvəlki radiasiya terapiyası və ya kemoterapiya, urat nefrolitiazı (anamnez daxil olmaqla), qaraciyər çatışmazlığı, şiş hüceyrələri tərəfindən sümük iliyinin infiltrasiyası.

Xüsusi Təlimatlar

Doksorubisinlə müalicə xərçəng əleyhinə dərmanların istifadəsində təcrübəli həkimlərin nəzarəti altında aparılmalıdır.

Ürəyin toksik zədələnməsi riskini azaltmaq üçün doksorubisinlə müalicəyə başlamazdan əvvəl onun funksiyasını mütəmadi olaraq izləmək, o cümlədən exokardioqrafiya və ya çoxkanallı radioizotop angioqrafiyaya əsasən sol mədəciyin ejeksiyon fraksiyasının qiymətləndirilməsi, həmçinin EKQ monitorinqi tövsiyə olunur. Dərmana bağlı ürək çatışmazlığının erkən klinik diaqnostikası onun uğurlu müalicəsi üçün çox vacibdir. Xroniki kardiotoksiklik əlamətləri aşkar edilərsə, doksorubisinlə müalicə dərhal dayandırılır.

Kəskin kardiotoksiklik əksər hallarda keçici (reversiv) xarakter daşıyır və adətən doksorubisinlə müalicənin dayandırılması üçün göstəriş hesab edilmir. Gecikmiş (gecikmiş) kardiotoksiklik (kardiyomiyopatiya) ümumi dozadan asılıdır. Miyokard disfunksiyasının inkişaf ehtimalı 300 mq/m2 ümumi doza ilə təxminən 1-2% təşkil edir; 450-550 mq/m2 ümumi kumulyativ doza ilə bunun ehtimalı yavaş-yavaş artır. Bu doza artıq olarsa, konjestif ürək çatışmazlığının inkişaf riski kəskin şəkildə artır və buna görə də ümumi ümumi doza 550 mq/m2-ə çatdıqda doksorubisinlə müalicənin dayandırılması tövsiyə olunur. Xəstədə kardiotoksiklik üçün hər hansı əlavə risk varsa (məsələn, ürək xəstəliyi tarixi, antrasiklinlər və ya antrasenedionlarla əvvəlki terapiya, mediastinal nahiyəyə əvvəlki radiasiya müalicəsi, siklofosfamid və 5-fluorourasil kimi digər potensial kardiotoksik dərmanların eyni vaxtda istifadəsi), onda toksik təsirlər aşağı kumulyativ dozalarda baş verə bilər və ürək funksiyasının monitorinqi xüsusilə diqqətli olmalıdır. Doksorubisinin səbəb olduğu kardiotoksiklik əsasən terapiya zamanı və ya başa çatdıqdan sonra iki ay ərzində inkişaf edir, lakin gecikmiş yan təsirlər (terapiya bitdikdən bir neçə ay və ya hətta il sonra) baş verə bilər.

Doksorubisin ilə müalicə zamanı leykositlərin, trombositlərin, hemoglobinin, qan hüceyrələrinin və qaraciyər funksiyasının testlərinin sayının müəyyən edilməsi daxil olmaqla, terapiyanın hər bir tsiklindən əvvəl və zamanı hematoloji parametrləri qiymətləndirmək lazımdır.

Doksorubisinin ekstravazasiyasının ilk əlamətləri görünəndə (inyeksiya yerində yanma və ya ağrı) infuziya dərhal dayandırılmalı və sonra tam doza yeridilənə qədər infuziya başqa venada davam etdirilməlidir. Ekstravaziyanın nəticələrini aradan qaldırmaq üçün yerli tədbirlər gör. Buz paketlərindən istifadə etmək məsləhətdir.

Mümkünsə, oynaqların üzərindəki damarlara və ya venoz və ya limfa drenajı pozulmuş ətrafların venalarına tətbiq etməkdən çəkinin. Doksorubisin istifadə edərkən, şiş hüceyrələrinin sürətli lizisi səbəbindən hiperurikemiya baş verə bilər və buna görə xəstələrə terapiya zamanı sidik turşusu, kalium, kalsium və kreatinin konsentrasiyasını təyin etmək tövsiyə olunur. Hiperurikemiyanın qarşısını almaq üçün artan nəmləndirmə, sidiyin qələviləşməsi və allopurinolun profilaktik tətbiqi kimi müdaxilələr şiş lizis sindromu ilə əlaqəli ağırlaşmaların riskini minimuma endirə bilər. Hiperurikemiya və gut müalicəsi zamanı dərmanla müalicə zamanı sidik turşusunun konsentrasiyasının artması nəticəsində podaqra əleyhinə dərmanların dozalarını tənzimləmək lazım gələ bilər.

Neytropeniya/leykopeniya inkişaf etdirən xəstələr infeksiya əlamətləri üçün yaxından izlənilməlidir.

Dərman qəbul etdikdən sonra 3 aydan 1 ilə qədər olan müddətdə həkim tərəfindən təsdiq edilmədikdə immunizasiyadan imtina; onunla birlikdə yaşayan xəstənin digər ailə üzvləri oral poliomielit peyvəndi ilə immunizasiyadan imtina etməlidirlər; Poliomielit peyvəndi almış insanlarla təmasdan çəkinin və ya burnunuzu və ağzınızı örtən qoruyucu maska taxın.

Reproduktiv yaşda olan kişilər və qadınlar doksorubisinlə müalicə zamanı və ondan sonra ən azı 3 ay ərzində etibarlı kontrasepsiya üsullarından istifadə etməlidirlər.

Doksorubisinlə işləyərkən sitotoksik maddələrlə işləmə qaydalarına əməl etməlisiniz. Dərmanla çirklənmiş səthi seyreltilmiş natrium hipoklorit məhlulu (1% xlor ehtiva edən) ilə müalicə etmək tövsiyə olunur. Dərman dəriyə düşərsə, dərhal dərini sabun və su və ya natrium bikarbonat məhlulu ilə yaxşıca yuyun; Gözlərlə təmasda olduqda, göz qapaqlarını geri çəkin və göz(ləri) ən azı 15 dəqiqə bol su ilə yuyun.

Qaraciyər disfunksiyası üçün istifadə edin

Hiperbilirubinemiyası olan xəstələrdə doksorubisinin dozası ümumi bilirubinin konsentrasiyasına uyğun olaraq azaldılmalıdır:

- qan zərdabında bilirubinin konsentrasiyası 1,2-3,0 mq/dl olduqda 50%;

- qan zərdabında bilirubinin konsentrasiyası 3,0 mq/dl-dən yuxarı olduqda 75%.

Şiddətli qaraciyər çatışmazlığı hallarında venadaxili administrasiya kontrendikedir.

Apteklərdən buraxılma şərtləri

Dərman reseptlə mövcuddur.

Qeydiyyat nömrələri

. kons. d/hazırlıq. damardaxili və vezikal tətbiq üçün məhlul 10 mq/5 ml: flakon. 1 PC. P N015188/01-2003 (2011-08-08 - 0000-00-00)
. kons. d/hazırlıq. damardaxili və vezikal tətbiq üçün məhlul 50 mq/25 ml: flakon. 1 PC. P N015188/01-2003 (2011-08-08 - 0000-00-00)

Doksorubisin "EBEVE"(Doxorubicin "Ebewe")

Beynəlxalq adı: doksorubisin;

Əsas fiziki və kimyəvi xüsusiyyətlər: şəffaf qan-qırmızı məhlul;

Qarışıq. 1 ml məhlulun tərkibinə 2 mq doksorubisin hidroxlorid daxildir;

digər maddələr: natrium xlorid, xlorid turşusu, inyeksiya üçün su.

Dərman məhsulunun buraxılış forması.İnfuziya üçün məhlul hazırlamaq üçün konsentrat.

Farmakoterapevtik qrup. Antineoplastik agentlər. Antrasiklinlər və əlaqəli hissələr. ATC kodu L01D B01.

Dərmanın hərəkəti.

Farmakodinamikası. Heyvanlar üzərində aparılan təcrübələr və klinik tədqiqatlar doksorubisinin antineoplastik fəaliyyətini nümayiş etdirdi, lakin onun təsir mexanizmi (eləcə də digər antrasiklinlər) hələ dəqiq aydınlaşdırılmamışdır. Doksorubisinin üç əsas biokimyəvi təsir mexanizmi ilə bağlı fərziyyələr irəli sürülüb. Bunlar DNT-yə interkalasiya, membranlara bağlanma və yenilənmə yolu ilə metabolik aktivləşmədir.

Doksorubisin və digər antrasiklinlərlə müalicənin uğursuzluğunun əsas səbəblərindən biri müqavimətin inkişafıdır. Doksorubisinə qarşı hüceyrə müqavimətini aradan qaldırmaq üçün kalsium antaqonistləri (məsələn, verapamil) istifadə olunur. Verapamil yavaş kalsium kanallarını maneə törədir və doksorubisinin hüceyrəyə udulmasını artırır. Üç mədəaltı vəzi xərçəngi hüceyrə xəttində verapamilin in vitro doksorubisinin sitotoksik təsirini gücləndirdiyi nümayiş etdirildi. Qeyd etmək lazımdır ki, doksorubisin və verapamilin birgə istifadəsi ilə ağır zəhərli təsirlər müşahidə olunur. Doksorubisinin əsas metaboliti olan doksorubisinol doksorubisinin hüceyrədaxili yığılmasına və tutulmasına təsir göstərmir.

Farmakokinetikası. Dərmanın venadaxili tətbiqindən sonra doksorubisinin plazmadan sürətli təmizlənməsi (yarımxaricolma dövrü - 10 dəqiqə) və toxumalara əhəmiyyətli dərəcədə bağlanması müşahidə olunur. Terminal fazanın yarı ömrü təxminən 30 saatdır.

Doksorubisin doksorubisinol və doksorubisin aqlikon yaratmaq üçün metabolizə olunur və sonra qlükuronid və sulfatla birləşir. Doksorubisin əsasən safra və nəcislə xaric olur. Dozanın təxminən 10% -i böyrəklər tərəfindən atılır. Doksorubisinin plazma zülalları ilə bağlanması 50-85%, paylanma həcmi 800-3500 l/m2 təşkil edir.

Doksorubisin ağızdan qəbul edildikdə sorulmur. Qan-beyin baryerinə nüfuz etmir.

Qaraciyər funksiyasının pozulması halında, doksorubisinin və onun metabolitlərinin klirensi azala bilər.

İstifadəyə göstərişlər. Yumşaq toxuma sarkoması, osteogen sarkoması, Hodgkin xəstəliyi və qeyri-Hodgkin lenfoması, kəskin limfoblastik lösemi, kəskin miyeloblastik lösemi, tiroid xərçəngi, döş xərçəngi, yumurtalıq xərçəngi, mesane xərçəngi, kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi, neyroblastoma.

Doksorubisin çoxlu miyeloma, endometrial xərçəng, uşaqlıq boynu xərçəngi, Wilms şişləri, baş və boyun şişləri, mədə xərçəngi, pankreas xərçəngi, prostat xərçəngi və qaraciyər xərçənginin müalicəsində də istifadə olunur.

Doksorubisin səthi sidik kisəsi xərçəngini müalicə etmək üçün intravezikal olaraq istifadə edilə bilər.

İstifadə üsulu və dozası. Doksorubisin 0,9% natrium xlorid məhlulu, 5% qlükoza məhlulu və ya 0,9% natrium xlorid məhlulu və 5% qlükoza məhlulunun qarışığı ilə seyreltildikdən sonra 2-5 dəqiqə davam edən venadaxili inyeksiya və ya uzun infuziya yolu ilə tətbiq oluna bilər.

Dərman inyeksiya yolu ilə tətbiq edildikdə, doksorubisinin daha yüksək plazma konsentrasiyası müşahidə olunur, bu, ehtimal ki, kardiotoksik təsir riskini artırır.

Doksorubisinin tətbiqi zamanı yerli nekroza və tromboflebitə səbəb ola biləcək paravenöz infiltrasiyanın qarşısı alınmalıdır.

Doksorubisin intratekal, əzələdaxili və ya subkutan olaraq istifadə edilməməlidir.

Doksorubisin digər dərmanlarla qarışdırılmamalıdır.

Yetkinlər üçün dozalar

Doksorubisinin dozaları şişin növü, xəstənin qaraciyər funksiyası və müşayiət olunan kemoterapi nəzərə alınmaqla müəyyən edilir.

Monoterapiya zamanı doksorubisinin tövsiyə olunan dozası üç həftədə bir dəfə venadaxili yeridilmə zamanı bədən səthinin 60-75 mq/m2 təşkil edir. Doksorubisin həmçinin üç həftədən sonra təkrarlanan kurslarla üç ardıcıl gün ərzində 20 mq/m2 dozada venadaxili tətbiq oluna bilər.

Monoterapiya üçün maksimum icazə verilən məcmu doza bədən səthi üçün 550 mq/m2 təşkil edir.

Tədqiqatlar göstərir ki, dərman həftəlik tətbiq edildikdə, terapiyanın effektivliyi doksorubisinin hər üç həftədən bir tətbiqi ilə eynidir, lakin kardiotoksik təsirlər daha az müşahidə olunur. Bu müalicə rejimi üçün tövsiyə olunan doza hər həftə 20 mq/m2 təşkil edir, baxmayaraq ki, artıq bədən səthinin 6-12 mq/m2 dozalarında obyektiv təsir müşahidə olunur.

Doksorubisin oxşar toksiklik profilinə malik digər sitotoksik preparatlarla birlikdə istifadə edildikdə, doza azaldılmalıdır.

Mediastinal zonanın radiasiya müalicəsi, digər kardiotoksik olmayan antrasiklin antikanser dərmanları ilə müalicədən sonra, həmçinin xəstədə ürək xəstəliyi varsa, bədən səthinin 450 mq / m 2 maksimum məcmu dozasını keçmək tövsiyə edilmir.

Xüsusi xəstələr qruplarını müalicə edərkən dozanın tənzimlənməsi

Qaraciyər funksiyası pozulmuş xəstələri müalicə edərkən doksorubisinin dozası azaldılmalıdır. Serum bilirubinin səviyyəsi 12-30 mq-a qədər artdıqda, doza yarıya, bilirubinin səviyyəsi 30 mq-dan çox olduqda - 4 dəfə azaldılır.

Xəstələrdə böyrək funksiyası pozulmuşsa, adətən dozanın tənzimlənməsinə ehtiyac yoxdur.

Artan ürək riski qrupuna aid olan xəstələr

Kardiotoksisite ehtimalının artması hallarında, doksorubisinin inyeksiya ilə deyil, 24 saatlıq davamlı infuziyalarla yeridilməsi məsləhət görülür. Belə bir tətbiq cəhdi ilə kardiotoksik təsirlər daha az müşahidə olunur və müalicənin effektivliyi azalmır. Belə xəstələrdə hər müalicə kursundan əvvəl ejeksiyon fraksiyasını ölçmək lazımdır. Ümumi dozanın artması ilə kardiomiopatiyanın inkişaf riski tədricən artır. Kumulyativ doza 550 mq/m2-dən çox olmamalıdır. Doksorubisinlə müalicə zamanı EKQ, exokardioqrafiya və karotid pulsasiyasının müntəzəm monitorinqi lazımdır. QRS kompleks dalğalarının amplitudası 30% azalırsa və ya fraksiya 5% azalırsa, müalicəni dayandırmaq tövsiyə olunur. Ürək xəstəliyi olduqda və ya əvvəllər ürək nahiyələrinə radiasiya terapiyası aparıldıqda, doksorubisinin məcmu dozasının bədən səthində 400 mq/m2-dən çox olmasından çəkinmək lazımdır.

Doksorubisini digər antitümör dərmanlarla birlikdə istifadə edərkən, doksorubisinin dozası bədən səthinin 50-75 mq / m 2-ə endirilir. Qarışıq kemoterapi ilə miyelosupressiya əlavə təsirlərə görə ağır ola bilər.

Uşaqların müalicəsi

Uşaqlarda kardiotoksik lezyonlar (xüsusilə müalicənin bitməsindən bir müddət sonra) daha tez-tez müşahidə edildiyi üçün uşaqlar üçün dozalar azaldıla bilər. Eyni səbəbdən, terapiya kursunu bitirdikdən sonra xəstələrin mütəmadi olaraq ürək müayinələrinin aparılması tövsiyə olunur.

Uşaqlarda, böyüklərdə olduğu kimi, sümük iliyi funksiyasının inhibəsi də müşahidə olunur. Qan hüceyrələrinin miqdarı müalicənin başlanmasından 10-14 gün sonra minimuma enir, lakin bundan sonra uşaqlarda böyüklərdəki bu cür ehtiyatlarla müqayisədə sümük iliyi ehtiyatlarının böyük olması səbəbindən hematoloji göstəricilər adətən tez normala qayıdır.

Səthi sidik kisəsi xərçəngi və in situ karsinoması

İntravezikal tətbiq üçün doksorubisinin tövsiyə olunan dozası 50 ml izotonik natrium xlorid məhlulunda 50 mq təşkil edir. Dərman steril kateter vasitəsilə əvvəlcə hər həftə, sonra isə aylıq verilir. Müalicənin optimal müddəti hələ müəyyən edilməmişdir, 6-12 ay ərzində ola bilər.

İntravezikal tətbiq edildikdə (venadaxili ilə müqayisədə) maksimum kumulyativ doza ilə bağlı heç bir məhdudiyyət yoxdur, çünki bu halda doksorubisinin sistemli udulması çox azdır.

Tibb işçiləri üçün təlimatlar

Dərman flakonlarından yalnız birdəfəlik nümunə götürməyə icazə verilir.

Dərmanla manipulyasiya edərkən sitostatiklərlə işləmə qaydalarına əməl etməlisiniz.

Personel dərmanla işləmə qaydaları ilə tanış olmalıdır.

Hamilə qadınlar dərmanla işləməməlidirlər.

Dərmanla manipulyasiyalar qoruyucu geyimdə aparılmalıdır: xalatlar, qoruyucu göz qapaqları, birdəfəlik əlcəklər və maskalar.

Doksorubisinlə təmasda olmuş bütün əşyalar və materiallar, o cümlədən əlcəklər yüksək temperaturda (700°C) daha da məhv edilmək üçün xüsusi yüksək möhkəmliyə malik təhlükəli tullantı qablarına yerləşdirilir.

Doksorubisin məhlulu təsadüfən dərinizə və ya gözünüzə toxunarsa, dərhal təsirlənmiş ərazini su, sabun və su və ya natrium bikarbonat məhlulu ilə yaxşıca yuyun və həkimə müraciət edin.

Doksorubisin məhlulunun sıçraması və ya tökülməsi halında çirklənmiş sahə natrium hipoxloritin seyreltilmiş məhlulu (xlorit baxımından 1%) ilə işlənməli (doldurulmalı), tercihen uzun müddət (gecə boyu) ilə müalicə edilməli (doldurulmalı), sonra su ilə yuyulmalıdır.

Təmizləmə dövründə istifadə edilmiş bütün materiallar yuxarıda göstərilən prosedura uyğun olaraq məhv edilməlidir.

Yan təsir. Doksorubisinlə müalicə zamanı doza məhdudlaşdırıcı amillər miyelosupressiya və kardiotoksiklikdir.

Hematoloji toksiklik. Sümük iliyi funksiyasının maksimal inhibəsi (keçici leykopeniya, anemiya və trombositopeniya şəklində özünü göstərir) doksorubisinin qəbulundan 10-14 gün sonra müşahidə olunur.

DNT-ni zədələyən digər antineoplastik preparatlarla birlikdə doksorubisin qəbul edən xəstələrdə ikincili kəskin miyeloid leykemiya halları (leykemiyadan əvvəlki faza ilə və ya olmadan) bildirilmişdir. Belə hallarda gizli dövr qısadır (1-3 il).

Kardiotoksisite. Doksorubisinin kardiotoksik təsiri dərman qəbul edildikdən dərhal sonra aritmiya şəklində aşkar edilə bilər. Doksorubisinin qəbulundan sonra iki həftəyə qədər EKQ dəyişiklikləri (T dalğasının düzləşməsi, S-T seqmentinin depressiyası daxil olmaqla) müşahidə oluna bilər.

Ümumi dozanın artması ilə kardiomiopatiyanın inkişaf riski tədricən artır. Doksorubisinin məcmu dozası bədən səthinin 550 mq/m2-dən çox olmamalıdır. Qeyri-qaytarıla bilməyən konjestif ürək çatışmazlığı ümumi doza 240 mq/m2 olsa belə inkişaf edə bilər. Konjestif kardiomiopatiyanın əlamətləri nəfəs darlığı və ayaqların və ayaqların şişməsi ola bilər.

70 yaşdan yuxarı və ya 15 yaşdan aşağı yaş risk faktoru hesab edilməlidir. Mitomisin C, siklofosfamid və ya dakarbazin ilə əvvəlcədən və ya eyni vaxtda müalicə zamanı kardiomiopatiyanın inkişaf ehtimalı da artır.

Kardiotoksik təsirlər doksorubisinlə müalicə dayandırıldıqdan həftələr və ya hətta aylar sonra baş verə bilər.

Gastroenteral toksiklik. Doksorubisinin qəbulundan 5-10 gün sonra ürəkbulanma, qusma, selikli qişaların iltihabı (stomatit və proktit) baş verə bilər. Mədə-bağırsaq traktının zədələnməsi ülser, qanaxma və perforasiyaya səbəb ola bilər.

Selikli qişaların iltihabının ilk təzahürləri adətən doksorubisinin qəbulundan 5-10 gün sonra ağızda və boğazda yanma hissi olur. Gələcəkdə ülserasiya və ikincil infeksiyanın inkişafı mümkündür. Vajinanın, düz bağırsağın və yemək borusunun selikli qişasının iltihabı da baş verə bilər.

Dermatoloji toksiklik. Əksər xəstələrdə tərs inkişaf edir. Dırnaq çarpayılarının və dəri kıvrımlarının hiperpiqmentasiyası, onikolizi mümkündür.

Doksorubisin toxumaların şiddətli qıcıqlanmasına səbəb olur, enjeksiyon yerində ekstravazasiya ilə ağrı, iltihab, tromboflebit və hətta xora və toxuma nekrozu mümkündür.

Həssaslıq reaksiyalarının təcrid olunmuş halları (səpgilər, qaşınma, ürtiker, anjiyoödem, qızdırma və anafilaksiya şəklində rast gəlinir) barədə məlumatlar var.

Doksorubisin normal toxumaların radiasiyaya reaksiyasını gücləndirir. Əgər doksorubisin radiasiya terapiyası kursunun bitməsindən bir müddət sonra istifadə olunarsa, gec reaksiya (radiasiya zədələnməsinin simptomlarının qaytarılması) da mümkündür.

Digər effektlər. Konyunktivit və lakrimasiya mümkündür.

Doksorubisin radiasiya terapiyası və ya digər xərçəng əleyhinə dərmanlarla (streptozosin, metotreksat, siklofosfamid) terapiya nəticəsində yaranan toksik təsirləri gücləndirə bilər.

Çox tez tətbiq olunarsa, üzün qızarması baş verə bilər.

Doksorubisinlə müalicə zamanı tromboflebitin inkişafı barədə məlumatlar var.

Qaraciyər fermentlərinin səviyyələrində cüzi keçici artım halları bildirilmişdir. Doksorubisin terapiyası qaraciyərə radiasiya terapiyası ilə müşayiət olunarsa, sirroza səbəb ola biləcək ağır hepatotoksik təsirlər mümkündür.

İntravezikal doksorubisinin istifadəsi zamanı hematuriya, sidik kisəsinin və uretranın qıcıqlanması, stranguriya və polakiriya kimi yan təsirlər mümkündür. Adətən onlar orta intensivliyə malikdirlər və uzun sürmürlər.

Doksorubisinin intravezikal istifadəsi bəzən hemorragik qanaxmaya səbəb ola bilər ki, bu da sidik kisəsinin tutumunun azalmasına səbəb ola bilər.

Təhlükəsizliklə bağlı qeyri-klinik məlumat.

Doksorubisinin birdəfəlik venadaxili yeridilməsi zamanı siçovullar, siçanlar və dovşanlar üçün LD 50 dəyərləri müvafiq olaraq 12,6-dır; 9, 4 və 6 mq/kq bədən çəkisi.

Yaşlı və gənc siçovullarda birdəfəlik venadaxili inyeksiya ilə bədən çəkisi üçün 2, 5 və 5 mq/kq dozada doksorubisinin tətbiqindən sonra bədən çəkisinin və gözlənilən ömür uzunluğunun azalması qeyd edildi.

Heyvan təcrübələri doksorubisinin yaşlı siçovullar üçün daha zəhərli olduğunu nümayiş etdirdi.

Doksorubisin DNT ilə qarşılıqlı təsirinə və sitotoksik xüsusiyyətlərinə görə mutagen (in vitro insan limfositlərində xromosom zədələnməsinə səbəb olur), kanserogen, teratogen və embriotoksikdir. Hamiləliyin 7-13-cü günlərində siçanlara və siçanlara doksorubisinin 1 mq/kq dozada venadaxili və peritondaxili yeridilməsi zamanı heç bir teratogen təsir müşahidə edilməsə də, doksorubisinin 2 mq/kq dozada qəbulundan sonra özofagus və döllərdə bağırsaq atreziyası və ürək-damar sisteminin qüsurları müşahidə edilmişdir. Dovşanlara 0,6 mq/kq bədən çəkisinə qədər olan dozada venadaxili dozada doksorubisin tətbiq edildikdən sonra hamiləliyin 16-18-ci günlərində abortlar müşahidə olunsa da, döldə inkişaf pozuntuları qeydə alınmamışdır. Doksorubisin hamiləliyin 6-9 və ya 10-12-ci günlərində 1-1,5 mq/kq bədən çəkisi dozasında siçovullarda postnatal böyrək zədələnməsinə səbəb olmuşdur.

Doksorubisinlə müalicə olunan xəstələrin ürəyinin mikroskopik müayinəsi zamanı ağır kardiomiopatiyanın olması aşkar edilmişdir. İnsanlarda qeydə alınan pozğunluqların əksəriyyəti eksperimental modellərdə - siçanlar, siçovullar, dovşanlar, itlər və meymunlarda yenidən yaradılıb. Siçovullarda və dovşanlarda lezyonların inkişafı və təbiəti insanlarda qeyd olunan pozğunluğa çox oxşardır. Siçovullarda kardiomiopatiya dovşanlar üçün dozalarla müqayisədə doksorubisinin bir qədər aşağı ümumi dozasında inkişaf edir. Ürəkdə baş verən çoxlu sayda mürəkkəb biokimyəvi proseslər səbəbindən bu hadisələrin patogenezini müəyyən etmək çətindir.

Əks göstərişlər.

Şiddətli miyelosupressiya (məsələn, əvvəlki kemoterapiya səbəbindən).

Kəskin ürək çatışmazlığı (indiki və ya tarixdə).

Maksimum icazə verilən məcmu dozanın tətbiqi ilə doksorubisin və ya daunorubisin ilə əvvəlki müalicə.

Ülseratif stomatit (əvvəlcə ağızda yanma hissi ola bilər). Belə simptomlar olduqda təkrar müalicə kursları tövsiyə edilmir.

Hamiləlik və laktasiya.

Doksorubisinə, əlaqəli maddələrə və ya preparatın digər komponentlərinə qarşı yüksək həssaslıq.

Doksorubisin kateterizasiya oluna bilməyən uretral stenozu olan xəstələrdə sidik kisəsi xərçənginin müalicəsi üçün intravezikal olaraq istifadə edilməməlidir.

Xəstələrdə sidik kisəsi divarına nüfuz etmiş invaziv şişlər, sidik yollarının infeksiyaları və ya sidik kisəsində iltihablı proseslər varsa, doksorubisin intravezikal olaraq da istifadə edilməməlidir.

Həddindən artıq doza. Doza həddinin aşılması halında, doksorubisinin terapevtik istifadəsi ilə eyni simptomlar müşahidə olunur, lakin onların intensivliyi daha yüksəkdir. 250-500 mq doksorubisinin birdəfəlik dozası öldürücüdür. Aşırı dozadan sonra 24 saat ərzində kəskin miokard degenerasiyası inkişaf edə bilər. Doksorubisinin qəbulundan sonra qan hüceyrələrinin sayının minimum 10-15 günədək azalması ilə şiddətli miyelosupressiya mümkündür. Aşırı dozadan sonra 6 ay ərzində ürək çatışmazlığı inkişaf edə bilər.

Doza həddinin aşılması halında simptomatik dəstəkləyici tədbirlər görülməlidir.

Ürək qlikozidləri və diuretiklər mümkün qədər tez təyin edilməlidir.

Şiddətli miyelo- və immunosupressiya qanaxma və infeksiyalara səbəb ola biləcəyi üçün müvafiq tədbirlər görülməlidir. Qanköçürmə və xəstələrin steril klinik palatalarda təcrid edilməsi zəruri ola bilər.

Doksorubisinin həddindən artıq dozası zamanı hemodializ təsirsizdir.

İstifadə xüsusiyyətləri. Doksorubisinlə müalicə kemoterapi dərmanlarından istifadə təcrübəsi olan bir həkim nəzarəti altında aparılmalıdır. Sitotoksik dərmanlarla, xüsusən də kombinə edilmiş dərmanlarla müalicə edildikdə, immunitet sisteminin fəaliyyəti pozulur və ikincili neoplastik xəstəliklərin (məsələn, leykemiyadan əvvəlki faza ilə və ya olmayan ikincili kəskin leykemiya) inkişaf riski artır.

Doksorubisinlə müalicənin ən azı birinci mərhələsinin xəstəxana şəraitində aparılması tövsiyə olunur, çünki bu müddət ərzində xəstələrə ciddi nəzarət edilməlidir. Doksorubisinlə müalicəyə başlamazdan əvvəl və müalicə zamanı qaraciyər funksiyası testlərinin nəticələrinə və başın hematoloji parametrlərinə nəzarət etmək lazımdır.

Bulantı, qusma və selikli qişaların iltihabı tez-tez çox şiddətlidir və müvafiq müalicə tələb edir. Doksorubisin əzələdaxili və ya dərialtı yeridilməməlidir.

Ekstravazasiya

Doksorubisinin ekstravazasiyası ağır və mütərəqqi toxuma nekrozuna səbəb olur. Ekstravazasiya əlamətlərinə dərmanın venadaxili yeridilməsi yerində ağrı və ya yanma daxildir. Ekstravazasiya zamanı inyeksiya dərhal dayandırılmalı və inyeksiya başqa venaya aparılmalıdır. Təsirə məruz qalan əraziyə bir buz paketi tətbiq edin. Fərqli müvəffəqiyyətlə digər tədbirlərin istifadəsi haqqında məlumat var (salin natrium xlorid məhlulu ilə yuyulma, kortikosteroidlərin və ya natrium bikarbonat məhlulunun yerli infiltrasiyası (8,4%), dimetil sulfoksidin və ya 1% hidrokortizon kreminin tətbiqləri). Ekstravazasiya halında, zədələnmiş ərazinin geniş bir hissəsinin ehtiyacı ilə bağlı plastik cərrahiyyə üzrə mütəxəssislə məsləhətləşməlisiniz.

Kardiotoksisite

Doksorubisin kardiotoksik birləşmədir. Taxikardiya və EKQ dəyişiklikləri mümkündür. Ürək çatışmazlığı həm doksorubisinlə müalicə zamanı, həm də terapiya bitdikdən bir neçə həftə sonra EKQ-də əvvəlki əlamətlər olmadan dərhal inkişaf edə bilər. Müalicəyə cavab verməyə bilər.

Artan dozalar ilə inkişaf riski tədricən artır.

Xəstənin həyatı boyu qəbul etdiyi doksorubisinin ümumi məcmu dozasının bədən səthinin 450-550 mq/m2-dən çox olması tövsiyə edilmir. Yüksək dozalarda, geri dönməyən konjestif ürək çatışmazlığının inkişaf riski əhəmiyyətli dərəcədə artır. Doksorubisinin icazə verilən məcmu dozasını təyin edərkən, digər sitotoksik preparatlarla (yüksək dozalı siklofosfamid, digər antrasiklinlər), həmçinin mediastinal zonaya radiasiya terapiyası ilə əvvəlki və ya eyni vaxtda müalicə nəzərə alınmalıdır.

Doksorubisinlə müalicənin məqsədəuyğunluğunu müəyyən edən zaman 70-dən yuxarı və ya 15 yaşdan aşağı yaş, həmçinin müşayiət olunan ürək xəstəliyi risk faktorları nəzərə alınmalıdır.

Doksorubisinlə müalicə edildikdə, EKQ-də QRS dalğalarının amplitüdünün azalması, sistolik intervalın uzanması və ejeksiyon fraksiyasının azalması müşahidə edilə bilər.

Əvvəllər digər antrasiklinlər və ya siklofosfamid, mitomisin C və ya dakarbazin ilə müalicə olunan və mediastinal nahiyəyə radioterapiya alan xəstələrdə tövsiyə olunan maksimum kumulyativdən aşağı dozalarda kardiotoksik təsirlər baş verə bilər.

Doksorubisinin qəbulu zamanı və ya ondan bir neçə saat sonra kəskin ağır aritmiyaların baş verməsi barədə məlumatlar var.

Ürək xəstəliyi olan (əgər bu yaxınlarda kardiomiopatiya, perikardit və ya) əziyyət çəkən, həmçinin siklofosfamid kimi digər kardiotoksik preparatlarla müalicə olunan xəstələri doksorubisinlə müalicə edərkən xüsusi diqqət tələb olunur.

Doksorubisinin qəbulundan əvvəl, zamanı və sonra ürəyin funksiyası qiymətləndirilməlidir (EKQ, exokardioqrafiya və ejeksiyon fraksiyasının ölçülməsindən istifadə etməklə).

Miyelosupressiya

Doksorubisin terapiyası zamanı sümük iliyi funksiyasının inhibəsi tez-tez müşahidə olunduğundan, hematoloji parametrlərin müntəzəm monitorinqi lazımdır. Çox vaxt neytropeniya inkişaf edir, daha az hallarda trombositopeniya və anemiya inkişaf edir. Qan hüceyrələrinin minimum miqdarı doksorubisinin tətbiqindən 10-14 gün sonra müşahidə olunur. Hematoloji göstəricilər adətən preparatın qəbulundan 21 gün sonra normallaşır. Polinikel qranulositlərinin sayı 2000 hüceyrə/mm3-dən az olarsa, doksorubisin terapiyasına başlamaq və ya davam etdirmək olmaz. Kəskin lösemi müalicə edərkən, şəraitdən asılı olaraq bu hədd daha aşağı ola bilər.

Şiddətli miyelosupressiya nəticəsində qanaxma və ya superinfeksiya baş verə bilər ki, bu da dozanın azaldılmasına və ya doksorubisin terapiyasının kəsilməsinə ehtiyac olduğunu göstərir.

Doksorubisin immunosupressant kimi fəaliyyət göstərdiyindən, ikincil infeksiyaların qarşısını almaq üçün tədbirlər görülməlidir.

Hiperurikemiya

Digər antineoplastik preparatlarda olduğu kimi, doksorubisinlə terapiya zamanı şişin lizisi kəskin podaqra və ya urat nefropatiyanın inkişafı ilə hiperurikemiyaya səbəb ola bilər.

Qaraciyər disfunksiyası

Doksorubisin ilk növbədə safra ilə xaric olunduğundan, qaraciyər funksiyasının pozulması və ya qaraciyər çatışmazlığı olduqda, doksorubisinin xaric edilməsi ləngiyə və zəhərli təsirlər arta bilər. Buna görə müalicəyə başlamazdan əvvəl və müalicə zamanı qaraciyər funksiyası testlərini aparmaq tövsiyə olunur (alanin aminotransferaza (ALT), aspartat aminotransferaza (AST), qələvi fosfataza və bilirubin səviyyələrini təyin edin).

Qanda sidik turşusunun səviyyəsinə nəzarət edilməlidir. Xəstələr kifayət qədər maye qəbul etməlidirlər (gündəlik minimum 3 l/m2 bədən səthi sahəsi). Lazım gələrsə, ksantin oksidaz inhibitorları (allopurinol) istifadə edilə bilər.

Mən kişilər və qadınlar doksorubisinlə müalicə zamanı və bitdikdən sonra ən azı 3 ay ərzində effektiv kontraseptiv vasitələrdən istifadə etməlidirlər.

Sidik rənginin dəyişməsi

Xəstələrə xəbərdarlıq edilməlidir ki, doksorubisin sidiyi qırmızıya çevirə bilər, xüsusən də tətbiq edildikdən bir müddət sonra. Bu, onlarda heç bir narahatlıq yaratmamalıdır.

Daxili qabarcıq istifadəsi

Doksorubisin sidik kisəsinin divarını keçərək böyümüş invaziv şişlər olduqda, həmçinin sidik yollarının infeksiyaları və sidik kisəsində iltihabi proseslər olduqda intravezikal olaraq istifadə edilməməlidir.

Hamiləlik və laktasiya

Heyvanların reproduktiv toksiklik tədqiqatları göstərmişdir ki, doksorubisin teratogen və embriotoksik xüsusiyyətlərə malikdir. Ana südü ilə xaric olur. Doksorubisin hamiləlik və ana südü zamanı istifadə edilməməlidir.

Nəqliyyat vasitələri və mexanizmləri idarə etmək qabiliyyətinə təsir

Fərdi həssaslıqdan asılı olaraq, doksorubisin nəqliyyat vasitələrini və mexanizmləri idarə etmək qabiliyyətinə mənfi təsir göstərə bilər.

Digər dərmanlarla qarşılıqlı əlaqə. Doksorubisini digər kardiotoksik və ya antitümör (xüsusilə miyelotoksik) dərmanlardan sonra və ya onlarla birlikdə istifadə edərkən ehtiyatlı olmaq lazımdır.

Doksorubisinin maksimum toxuma konsentrasiyası, terminal yarımxaricolma dövrünün müddəti və paylanma həcmi verapamilin eyni vaxtda istifadəsi ilə artırıla bilər.

Doksorubisin siklofosfamidlə əvvəlcədən müalicə nəticəsində yaranan hemorragik sistitin kəskinləşməsinə səbəb ola bilər.

Doksorubisin qaraciyərdə sürətlə metabolizə olunduğundan və ilk növbədə safra ilə xaric edildiyindən, hepatotoksik kimyaterapiya dərmanlarının (məsələn, doksorubisin) eyni vaxtda istifadəsi ilə doksorubisinin toksikliyi dərmanın qaraciyər klirensinin azalması səbəbindən potensial olaraq arta bilər.

Siklofosfamid və doksorubisinin yüksək dozalarını birləşdirdikdə, hər iki birləşmənin serum konsentrasiyası artır. Bu, həddindən artıq miyelosupressiya və immunosupressiyaya və arzuolunmaz yan təsirlərin artmasına səbəb ola bilər.

Sitokrom P-450 fermentlərinin inhibitorları (məsələn, simetidin və ranitidin) doksorubisinin metabolizmini ləngidə bilər, bu da zəhərli təsirlərin artmasına səbəb olur. Sitokrom P-450 fermentlərinin induktorları terapiyanın effektivliyini azaldaraq doksorubisinin metabolizmasını sürətləndirə bilər.

Doksorubisin radiasiyanın təsirini gücləndirir və hətta radiasiya terapiyası kursunun bitməsindən bir müddət sonra da şüalanmış ərazidə ağır simptomlar yarada bilər.

Uyğunsuzluq

Dərmanın hər hansı qələvi məhlullarla təmasda olmasına icazə verməyin, çünki bu, doksorubisinin hidrolizinə səbəb olur. Doksorubisini heparin və 5-fluorourasil ilə qarışdırmaq olmaz, çünki bu, çökməyə səbəb ola bilər. Doksorubisini digər dərmanlarla qarışdırmaq tövsiyə edilmir.

Saxlama şərtləri və müddətləri. İstehsalçının qablaşdırmasında (işıqdan qorumaq üçün) 2-8°C temperaturda, uşaqların əli çatmayan yerdə saxlayın.

Raf ömrü - 2 il.

Məhlul istifadə etməzdən əvvəl dərhal şüşələrdən alınmalıdır. Mikrobioloji nöqteyi-nəzərdən seyreltilmiş məhlul dərhal istifadə edilməlidir. İnfuziya üçün məhlul dərhal istifadə edilmədikdə, onun saxlanma müddətinə və şərtlərinə məsul şəxs nəzarət etməlidir. Məhlulun saxlanma müddəti adətən 2-8°C temperaturda 24 saatdan çox olmamalıdır. Tədqiqatlar seyreltilmiş doksorubisin məhlulunu 2-8°C temperaturda, işıqdan qorunmuş və ya qorunmayan yerdə 24 saat saxladıqdan sonra nəzərəçarpacaq dəyişikliklər göstərməmişdir.

Catad_pgroup Antitümör

Doxorubicin-Ebeve konsentratı - istifadə üçün rəsmi* təlimat

*Rusiya Federasiyasının Səhiyyə Nazirliyi tərəfindən qeydiyyata alınmışdır (gls.rosminzdrav.ru-ya görə)

TƏLİMATLAR
dərmanın tibbi istifadəsi haqqında

Qeydiyyat nömrəsi:

P N015188/01

Dərmanın ticarət adı:

Doksorubisin-Ebeve ®

Beynəlxalq qeyri-mülkiyyət adı:

doksorubisin

Dozaj forması:

damardaxili və intravezikal administrasiya üçün məhlul hazırlamaq üçün konsentrat.

Qarışıq:

1 ml preparatın tərkibində::
Aktiv maddələr: doksorubisin hidroxlorid 2000 mq;
Köməkçi maddələr: natrium xlorid - 9,000 mq, xlorid turşusu (10% məhlul) - 0,260 mq, inyeksiya üçün su - 993,740 mq.

Təsvir:
yad hissəciklərdən təmizlənmiş şəffaf qırmızı məhlul. Soyuducuda saxlandıqda preparat geləbənzər konsistensiya əldə edə bilər ki, bu da dərmanı 15-25°C temperaturda 2-4 saat saxladıqda yox olur.

Farmakoterapevtik qrup:

antitümör agenti, antibiotik.

CodeATX: L01DB01

Farmakoloji xüsusiyyətləri:

Farmakodinamikası
Doksorubisin Streptomyces peucetius var kulturasından təcrid olunmuş antrasiklin seriyasından olan antitümör antibiotikdir. caesius. Antimitotik və antiproliferativ təsirlərə malikdir. Doksorubisinin üç əsas təsir mexanizmi təsvir edilmişdir: DNT ilə qarşılıqlı əlaqə, topoizomeraz I, DNT və RNT polimerazalarının inhibəsi, sərbəst radikalların əmələ gəlməsi və DNT replikasiyasının və nuklein turşusu sintezinin yatırılmasına səbəb olan hüceyrə membranlarına birbaşa təsir, həmçinin. birbaşa sitotoksik təsir kimi. Hüceyrələr mitozun S və G2 fazalarında dərmana həssasdırlar.

Farmakokinetikası
İntravenöz administrasiyadan sonra doksorubisin çoxfazalı paylanma nümayiş etdirir: ilk beş dəqiqə ərzində doksorubisin toxumalar tərəfindən sürətlə mənimsənilir və onun qan plazmasında konsentrasiyası azalır (yarımxaricolma dövrü təxminən 12 dəqiqədir); uzun yarımxaricolma dövrü (T) toxumalardan doksorubisinin yavaş xaric olması ilə əlaqədardır. Qaraciyərdə, böyrəklərdə, miyokardda, dalaqda, ağciyərlərdə cəmləşmişdir. Plasental maneəyə nüfuz edir; ana südü ilə ifraz olunur. Qan plazma zülalları ilə əlaqə təxminən 75% təşkil edir. Paylanma həcmi - 500-2900 l/m2.
Aktiv metabolit doksorubisinol yaratmaq üçün qaraciyərdə qismən metabolizə olunur, daha az dərəcədə aqlikon əmələ gəlir və qlükuronidlər və sulfatlarla birləşir. Oksidazaların, reduktazaların və dehidrogenazların təsiri altında doksorubisinin enzimatik azalması kardiotoksik təsirlərin təzahürünə kömək edə bilən sərbəst radikalların meydana gəlməsinə səbəb olur. T - doksorubisin və doksorubisinol üçün 20-48 saat.
Dərmanın qan plazmasından təmizlənməsi 8-20 ml/dəq/kq arasında dəyişir. Doksorubisinin klirensi ilk növbədə maddələr mübadiləsi və safra ilə xaric edilməsi ilə baş verir.
İfrazat: safra ilə - 7 gün ərzində dəyişmədən 40%, böyrəklər - 5-12% doksorubisin və onun metabolitləri 5 gün ərzində. Doksorubisinin qalan hissəsi uzun müddət toxumalarla əlaqəli olaraq qalır. Bədən çəkisi optimal bədən çəkisinin 130% -dən çox olan obez xəstələrdə doksorubisinin sistem klirensi əhəmiyyətli dərəcədə azalır.
Xüsusi qruplarda farmakokinetikası
Uşaqlar: 2 yaşdan yuxarı uşaqlarda doksorubisinin klirensi böyüklərdəkindən artıqdır, 2 yaşdan kiçik uşaqlarda isə böyüklərdəki klirens dəyərlərinə yaxınlaşır.
Yaşlı xəstələr: Yaşa görə dozanın tənzimlənməsi tələb olunmur.
Mərtəbə: Kişilərdə doksorubisinin orta klirensi qadınlara nisbətən əhəmiyyətli dərəcədə yüksəkdir. Bununla belə, kişilərdə doksorubisinin T½ müddəti qadınlara nisbətən daha uzundur (müvafiq olaraq 54 və 35 saat). İrq: irqin doksorubisinin farmakokinetikasına təsiri öyrənilməmişdir.
Qaraciyər disfunksiyası: Qaraciyər funksiyası pozulmuş xəstələrdə doksorubisin və doksorubisinolun klirensi azalır.

Hamiləlik və ana südü zamanı istifadə edin
Hamilə qadınlarda doksorubisinin istifadəsi ilə bağlı nəzarət edilən tədqiqatlar yoxdur. Heyvanlar üzərində aparılan tədqiqatlar doksorubisinin embriotoksik, teratogen və mutagen təsirlərini göstərmişdir. Buna görə də, doksorubisin hamiləlik dövründə kontrendikedir. Doksorubisin ana südünə keçdiyi üçün müalicə müddətində dərmanın körpəyə toksik təsirinin qarşısını almaq üçün ana südü ilə qidalanma dayandırılmalıdır.

Digər dərmanlarla qarşılıqlı əlaqə
Doksorubisin əsasən digərləri ilə birlikdə istifadə olunur sitostatik agentlər. Eyni zamanda, onların miyelotoksikliyi arta bilər. Sitostatik agentlərlə kombinasiya terapiyası (məsələn daunorubisin, daktinomisin, sisplatin, fluorourasil, mitomisin, siklofosfamid) konjestif ürək çatışmazlığının inkişaf riskini gücləndirir.
Kardioaktiv dərmanların eyni vaxtda istifadəsi (məsələn, "yavaş" kalsium kanallarının blokerləri) bütün müalicə müddəti ərzində ürək fəaliyyətinin diqqətlə monitorinqini tələb edir.
Doksorubisin ilə müalicə zamanı hemorragik sistit hadisələri səbəb olur siklofosfamid. Bəzən infeksiyalarla müşayiət olunan nekrotizan kolit, birləşməsi ilə meydana gələ bilər sitarabin, sisplatin, siklofosfamid ilə oxorubisin.
kemoterapevtik hepatotoksik dərmanlarla eyni vaxtda müalicə (məsələn, merkaptopurin, metotreksat, streptozosin) sonuncunun yarımxaricolma dövrünün artması və qaraciyər funksiyasının azalması nəticəsində doksorubisinin toksikliyini artıra bilər.
Əgər əvvəllər doksorubisin qəbul edirsinizsə paklitaksel, qan serumunda doksorubisinin və onun metabolitlərinin konsentrasiyası arta bilər. Əgər doksorubisin paklitakseldən əvvəl verilirsə, bu təsir cüzidir. Bu dərmanların birlikdə qəbulu neytropeniya və stomatitin tezliyini artırır. Ərizə trastuzumab doksorubisin (və digər antrasiklinlər) ilə birlikdə yüksək kardiotoksik risklə əlaqələndirilir. Buna görə də, hazırda ürək monitorinqi ilə yaxşı nəzarət edilən klinik sınaqlar istisna olmaqla, trastuzumab antrasiklinlərlə birlikdə istifadə edilməməlidir. Trastuzumab ilə müalicə başa çatdıqdan sonra antrasiklinlərin istifadəsi ürək toksikiliyinin artması riskinə səbəb ola bilər. Mümkünsə, trastuzumab terapiyasının sonu ilə antrasiklinlə müalicənin başlanması arasında kifayət qədər fasilə (ən azı 27 həftə) verilməlidir. Hər halda, ürək fəaliyyətinin vəziyyətini diqqətlə izləmək lazımdır. Doksorubisin sitoxrom P450 (CYP3A4 və CYP2D6) tərəfindən metabolizə olunur və P-qlikoprotein daşıyıcısı üçün substratdır.
Bədənə eyni vaxtda tətbiq edildikdə siklosporin (CYP3A4 və P-qlikoproteinin inhibitoru) və doksorubisin, maddələr mübadiləsi sürətinin zəifləməsi, hər iki maddənin klirensinin azalması və nəticədə qan serumunda onların səviyyəsinin artması baş verə bilər. Mümkünsə, doksorubisin və siklosporini eyni vaxtda istifadə edərkən dozanı tənzimləmək lazımdır. Siklosporinin doksorubisinə əlavə edilməsi, doksorubisin və doksorubisinol üçün konsentrasiya-zaman əyrisi altında olan sahənin (AUC) artması ilə nəticələnə bilər, ola bilsin ki, əsas maddənin klirensi və doksorubisinolun metabolizminin azalması səbəbindən. Ədəbiyyat məlumatları göstərir ki, siklosporin doksorubisinə əlavə edildikdə, doksorubisinin tək istifadəsi ilə müqayisədə qan təsvirində daha ciddi və uzunmüddətli zəhərli dəyişikliklər müşahidə olunur. Bundan əlavə, siklosporin və doksorubisinin eyni vaxtda istifadəsi ilə koma və qıcolmalar bildirilmişdir. Doksorubisinin və 400 mq sorafenibin gündə 2 dəfə eyni vaxtda istifadəsi ilə həm doksorubisinin AUC-nin 21-47% artması, həm də AUC-də dəyişiklik olmayan hallar müşahidə edildi. Bu nəticələrin klinik əhəmiyyəti məlum deyil.
Sitokrom P450 sisteminin fermentlərinin inhibitorları(Misal üçün, simetidin, ranitidin, verapamil) doksorubisinin metabolizmasını azalda bilər və bununla da onun toksik təsirlərinin inkişaf riskini artırır. Simetidin doksorubisinin plazma klirensini azaldır və AUC-ni artırır.
Sitokrom P450 sisteminin fermentlərinin induktorları(Misal üçün, rifampisin, barbituratlar) doksorubisinin metabolizm sürətini artıra bilər və bununla da onun effektivliyini azalda bilər.
Antiepileptik dərmanların udulması (məs. karbamazepin, fenitoin, valproat) doksorubisinin eyni vaxtda istifadəsi ilə azalır.
Doksorubisin təsirini artırır radiasiya terapiyası. Doksorubisin radiosensibilləşdiricidir və onun yaratdığı anamnestik şüalanma hadisəsi həyat üçün təhlükə yarada bilər. Hər hansı əvvəlki, eyni vaxtda və ya sonrakı şüa terapiyası doksorubisinin kardiotoksikliyini və hepatotoksikliyini artıra bilər.
Progesteron doksorubisinin səbəb olduğu neytro- və trombositopeniyanı gücləndirir.
Doksorubisin sümük iliyinin fəaliyyətinə təsir edən dərmanlarla (məsələn, törəmələr) qarşılıqlı təsir göstərdikdə amidopirin, antiretrovirus dərmanlar, xloramfenikol, fenitoin, sulfanilamidlər), hematopoezin mümkün pozulması.
Klozapin doksorubisinin istifadəsi zamanı hematoloji ağırlaşmaların inkişaf riskini və şiddətini artıra bilər.
Doksorubisin heparinə bağlanır. Nəticədə, hər iki aktiv maddənin çökməsi və effektivliyinin itirilməsi mümkündür.
Doksorubisin şifahi olaraq qəbul edildikdə diqoksinin bioavailliyini azalda bilər. Buna görə də, doksorubisinlə müalicə zamanı qan plazmasında diqoksinin konsentrasiyası mütəmadi olaraq yoxlanılmalıdır. Doksorubisinlə müalicə bəzən qanda sidik turşusu səviyyəsinin artmasına səbəb olur, buna görə də nefropatiyanın inkişaf riskini artıran urikosurik dərmanların dozasının tənzimlənməsi zəruridir. Doksorubisinin amfoterisin B ilə birləşməsindən qaçınmaq lazımdır, çünki bu, ağır nefrotoksikliyə səbəb ola bilər.
Doksorubisinin eyni vaxtda istifadəsi ilə və ritonavir Serumda doksorubisinin səviyyəsinin artması bildirilmişdir.
Əczaçılıq baxımından uyğun deyil deksametazon, fluorourasil, hidrokortizon, natrium süksinat, aminofilin, sefalotin.
Doksorubisin də daxil olmaqla, immun sistemi kemoterapi ilə zəifləmiş xəstələrə canlı (və ya zəiflədilmiş) peyvəndlərin tətbiqi ümumiləşdirilmiş, potensial ölümcül infeksiyaların inkişafına səbəb ola bilər. Buna görə də, doksorubisin qəbul edən xəstələr canlı peyvənd almaqdan çəkinməlidirlər. Doksorubisinlə müalicə zamanı xəstələr həmçinin bu yaxınlarda canlı poliomielit peyvəndi ilə peyvənd olunmuş şəxslərlə təmasdan çəkinməlidirlər. Peyvənd müalicənin bitməsindən bir müddət sonra (3 aydan 1 ilə qədər) tövsiyə olunur.
Doksorubisin digər dərmanlarla qarışdırılmamalıdır. Qələvi məhlullarla əlaqəyə icazə verilməməlidir, çünki bu, preparatın hidrolizinə səbəb ola bilər.

Xüsusi Təlimatlar

Doxorubicin-Ebeve ® ilə müalicə xərçəng əleyhinə dərmanların istifadəsində təcrübəli həkimlərin nəzarəti altında aparılmalıdır. Doksorubisin terapiyasından əvvəl və müalicə zamanı ürək funksiyasının (EKQ, Exo-CG, sintiqrafiya), qaraciyər və böyrək funksiyasının (biokimyəvi qan testi, glomerular filtrasiya dərəcəsinə nəzarət, sidik testi) və qan vəziyyətinin (klinik qan testi) müntəzəm monitorinqi tələb olunur. müalicə fəsadları.
Doksorubisinlə müalicəyə başlamazdan əvvəl xəstə əvvəlki kemoterapi kurslarından (məsələn, stomatit, neytropeniya, trombositopeniya, ümumiləşdirilmiş infeksiyalar) zəhərli təsirlərin mövcudluğunu istisna etməlidir.
Doksorubisinin yalnız venadaxili yeridilməsi lazımdır, çünki ətraf toxumalara yeridilməsi yerli nekroz və tromboflebitin inkişafına səbəb olur. Doksorubisinlə işləyərkən sitotoksik maddələrlə işləmə qaydalarına əməl etməlisiniz. Dərmanla çirklənmiş səthi seyreltilmiş natrium hipoklorid məhlulu (1% xlor ehtiva edən) ilə müalicə etmək tövsiyə olunur. Dərman dəriyə düşərsə, dərhal dərini sabun və su və ya natrium bikarbonat məhlulu ilə yaxşıca yuyun; Gözlərlə təmasda olduqda, göz qapaqlarını geri çəkin və göz(ləri) 15 dəqiqə bol su ilə yuyun.
Kardiotoksisite. Kardiotoksisite riski 15 yaşdan kiçik anemiya və ya leykemik perikardit/miokarditi olan xəstələrdə (daha tez-tez gec) mediastinal nahiyəyə radiasiya terapiyası, potensial kardiotoksik dərmanların istifadəsi, antrasiklinlər və ya antrasenedionlarla əvvəlki terapiya ilə artır. kardiotoksiklik) və 70 yaşdan yuxarı. Qadınlarda kardiotoksiklik riski kişilərə nisbətən daha yüksəkdir. Yuxarıda göstərilən xəstələr qruplarında doksorubisin terapiyasına başlamazdan əvvəl müalicənin fayda və risklərini diqqətlə qiymətləndirmək lazımdır.
Kardiotoksisite iki formada baş verə bilər:
Erkən (kəskin) kardiotoksiklik- Bu, dozadan asılı olmayan formadır, əksər hallarda geri çevrilir və doksorubisin terapiyasının dayandırılması üçün göstəriş hesab edilmir.
Gec (gecikmiş) kardiotoksiklikümumi dozadan asılıdır və kardiomiopatiya kimi özünü göstərir. Əsasən terapiya zamanı və ya başa çatdıqdan sonra iki ay ərzində inkişaf edir, lakin gecikmiş yan təsirlər (terapiyanın bitməsindən bir neçə ay və ya hətta il sonra) baş verə bilər. Miyokard disfunksiyasının inkişaf ehtimalı 300 mq/m2 ümumi doza ilə təxminən 1-2% təşkil edir; 450-550 mq/m2 ümumi kumulyativ doza ilə bunun ehtimalı yavaş-yavaş artır. Bu doza artıq olarsa, konjestif ürək çatışmazlığının inkişaf riski kəskin şəkildə artır və buna görə də ümumi ümumi doza 550 mq/m2-ə çatdıqda doksorubisinlə müalicənin dayandırılması tövsiyə olunur. Xəstədə hər hansı əlavə kardiotoksiklik riski varsa, daha aşağı kumulyativ dozalarda toksik təsirlər baş verə bilər və ürək funksiyasının monitorinqi xüsusilə diqqətli olmalıdır və böyüklər üçün ümumi məcmu doza 400 mq/m 2-dən çox olmamalıdır. Həyati təhlükəsi olan konjestif ürək çatışmazlığı antrasiklinlərin yaratdığı kardiomiopatiyanın ən ağır formasıdır və onun məcmu dozasını məhdudlaşdıran maddənin toksik təsirinin nəticəsidir.
Kəskin ürək çatışmazlığının inkişafını proqnozlaşdırmaq üçün etibarlı üsullar olmasa da, antrasiklinlərin səbəb olduğu kardiomiopatiya QRS kompleksinin amplitudasının davamlı azalması, sistolik vaxt intervallarının artması (PEP/LVET, PEP - ejeksiyondan əvvəlki dövr) ilə müəyyən edilir. (ejeksiyondan əvvəlki dövr), LVET - sol mədəciyin boşalma hissəsi) həddən artıq norma və LVET-də müalicədən əvvəl ilkin dəyərlərlə müqayisədə azalma. Doksorubisinin səbəb olduğu miokard zədələnməsinin vaxtında kliniki diaqnozu farmakoloji müalicənin tətbiqi üçün çox vacibdir. Bu vəziyyətdə ürək qlikozidləri, diuretiklər, həmçinin natrium məhdudlaşdırılması və yataq istirahəti ilə müalicə göstərilir.
Miyelosupressiya. Doksorubisinlə müalicə zamanı terapiyanın hər bir dövründən əvvəl və zamanı klinik qan sayımı və qaraciyər funksiyası testlərini qiymətləndirmək lazımdır. Neytropeniya/leykopeniya inkişaf etdirən xəstələr superinfeksiya əlamətlərinə görə diqqətlə izlənilməlidir.
Doksorubisin tıxac refleksinə səbəb olur. Mukozit və ya stomatit adətən müalicənin başlanmasından dərhal sonra baş verir və ağır hallarda bir neçə gün ərzində selikli qişada xoraların əmələ gəlməsinə səbəb ola bilər. Əksər xəstələr üçün bu yan təsirlər müalicənin üçüncü həftəsində yox olur.
Artıq bədən çəkisi olan xəstələrdə (ideal çəkinin >130%-i) doksorubisinin sistem klirensi azalır.
Mümkünsə, oynaqların üstündəki damarlara, kiçik damarlara və ya venoz və ya limfa drenajı pozulmuş ətrafların damarlarına inyeksiya etməkdən çəkinin. Kiçik bir damara yeridilməsi və ya dərmanın eyni venaya təkrar yeridilməsi səbəbindən fleboskleroz yarana bilər.
Doksorubisinin venadaxili yeridilməsi ehtiyatla aparılmalıdır. Doksorubisinin ekstravazasiyasının ilk əlamətində (inyeksiya yerində yanma və ya ağrı) infuziya dərhal dayandırılmalı və sonra tam doza yeridilənədək infuziya başqa venada davam etdirilməlidir. Ekstravaziyanın nəticələrini aradan qaldırmaq üçün yerli tədbirlər gör. Dərhal kanül çıxarmağa ehtiyac yoxdur, ancaq qısa müddətli aspirasiyadan sonra çıxarın. Ekstravazasiyadan sonra 6 saatdan gec olmayaraq dekrazoksanın venadaxili infuziyası tövsiyə olunur. Deksrazoksanın əks göstəriş olduğu hallarda, 99% dimetil sulfoksidin (dəri səthinin 10 sm 2-i üçün 4 damcı) təsirlənmiş nahiyədən 2 dəfə böyük olan nahiyəyə tətbiq etmək, bu proseduru gündə üç dəfə ən azı 14 gün ərzində təkrarlamaq tövsiyə olunur. . Lazım gələrsə, cərrahi klirens nəzərdən keçirilməlidir. Ağrıları azaltmaq üçün təsirli bölgəyə dimetil sulfoksid ilə alternativ olaraq soyuq tətbiq edilməlidir. Buz paketlərindən istifadə etmək məsləhətdir.
Doksorubisin əsasən safra ilə xaric olur. Müalicədən əvvəl və müalicə zamanı ümumi serum bilirubinə nəzarət edilməlidir. Yüksək bilirubin dəyərləri olan xəstələrdə, adətən, gecikmiş klirens və daha yüksək toksiklik halları müşahidə olunur. Belə hallarda dozanın azaldılması tövsiyə olunur. Doksorubisin ağır qaraciyər funksiyası pozulmuş xəstələrdə istifadə edilməməlidir.
Doksorubisin sidiyin qırmızıya çevrilməsinə səbəb ola bilər.
Doksorubisin istifadə edərkən şiş hüceyrələrinin sürətli lizisi səbəbindən hiperurikemiya baş verə bilər və buna görə xəstələrə terapiya zamanı qan serumunda sidik turşusu, kalium, kalsium və kreatinin konsentrasiyasını təyin etmək tövsiyə olunur. Hiperurikemiyanın qarşısını almaq üçün artan nəmləndirmə, sidiyin qələviləşməsi və allopurinolun profilaktik tətbiqi kimi müdaxilələr şişin parçalanması sindromu ilə əlaqəli ağırlaşmaların riskini minimuma endirə bilər. Hiperurikemiya və gutun müalicəsi zamanı dərmanla müalicə zamanı sidik turşusu konsentrasiyasının artması nəticəsində podaqra əleyhinə dərmanların dozasının tənzimlənməsi tələb oluna bilər.
Qadınlarda doksorubisinlə müalicə amenoreya və sonsuzluğa səbəb ola bilər. Bir qayda olaraq, terapiya bitdikdən sonra yumurtlama və menstruasiya normallaşır, lakin vaxtından əvvəl menopoz haqqında məlumatlar var. Heyvan təcrübələrində doksorubisinin toksik təsiri kişi cinsiyyət orqanlarına (testis atrofiyası, vas deferensin diffuz degenerasiyası və hipospermiya) münasibətdə də müşahidə edilmişdir. Doksorubisin mutagendir və insan spermasında xromosomların zədələnməsinə səbəb ola bilər. Oliqospermiya və ya azospermiya geri dönməz ola bilər. Bəzi hallarda, müvafiq göstəricilərin normallaşması, bəzən terapiyanın bitməsindən illər sonra bildirildi.
Reproduktiv yaşda olan kişilər və qadınlar doksorubisinlə müalicə zamanı və ondan sonra ən azı 6 ay ərzində etibarlı kontrasepsiya üsullarından istifadə etməlidirlər.
Əvvəllər radiasiya terapiyası keçirmiş bəzi xəstələrdə, doksorubisinin tətbiqindən sonra (adətən 4-7 gündən sonra), qıcıqlanmış dərinin həssaslığı, qabarcıqların əmələ gəlməsi ilə eritema görünüşü, şişlik, enjeksiyon yerində şiddətli ağrı və nəm radiasiya sahələrinə uyğun gələn bölgələrdə epidermisin olduğu qeyd edildi.
Antrasiklinlərlə (doksorubisin də daxil olmaqla) müalicə alan xəstələrdə preleykemiya mərhələsi olan və ya olmayan ikincili miyeloid leykemiyanın görünüşü müşahidə edilmişdir. Doksorubisinin DNT-ni zədələyən antikanser dərmanları və ya şüa terapiyası ilə birlikdə istifadə edildikdə, həmçinin əvvəllər yüksək dozada sitotoksik dərman qəbul etmiş xəstələrdə və ya antrasiklinlərin dozası çox yüksək olduqda ikincili leykemiya riski artır. Bu tip lösemi təxminən 1 - 3 il gizli dövrə malik ola bilər.
Doksorubisinlə uzunmüddətli (bir ildən çox) müalicə və ya onun 720 mq/m2-dən çox yığılması ilə, çox nadir hallarda, müalicənin bitməsindən 6 il sonra da daxil olmaqla, ikincili ağız xərçəngi inkişaf edə bilər. Ağız boşluğunu mütəmadi olaraq xoraların olması üçün yoxlamaq lazımdır və hər hansı bir narahatlıq yaranarsa, dərhal bir mütəxəssislə əlaqə saxlayın.
Dərmanı qəbul etdikdən sonra 3 aydan 1 ilə qədər həkim tərəfindən təsdiq edilmədiyi təqdirdə immunizasiya tövsiyə edilmir; xəstə ilə birlikdə yaşayan digər ailə üzvləri poliomielit peyvəndi ilə immunizasiyadan imtina etməlidirlər; Siz poliomielit peyvəndi almış insanlarla təmasdan çəkinməli və ya burnunuzu və ağzınızı örtən qoruyucu maska taxmalısınız.
Bu dərmanın 1 ml-də 9 mq natrium xlorid var. Xəstə duz qəbulunu məhdudlaşdıran bir pəhrizə riayət edərsə, bu hal nəzərə alınmalıdır.

İstifadə edilməmiş dərmanı atarkən xüsusi ehtiyat tədbirləri
Dərmanın qalıqları və doksorubisinin damardaxili və intravezikal tətbiqi üçün məhlulların hazırlanması üçün istifadə olunan bütün alətlər və materiallar, təhlükəli tullantıların utilizasiyası ilə bağlı müvafiq qaydalar nəzərə alınmaqla, standart xəstəxana sitotoksik tullantılarının utilizasiyası prosedurlarına uyğun olaraq utilizasiya edilməlidir.

Nəqliyyat vasitələri və mexanizmləri idarə etmək qabiliyyətinə təsir
Ürəkbulanma, qusma, yuxululuq, lakrimasiya və ümumi vəziyyətə təsir edən digər simptomlar kimi əlavə təsirlərin olma ehtimalına görə, müalicə zamanı avtomobil idarə etməkdən və ya digər mexanizmlərlə işləməkdən çəkinməlisiniz.

Buraxılış forması

Damardaxili və vezikal tətbiq üçün məhlul hazırlamaq üçün konsentrat 2 mq/ml (10 mq/5 ml, 20 mq/10 ml, 50 mq/25 ml, 100 mq/50 ml və 200 mq/100 ml)
5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml və 100 ml qəhvəyi şüşələrdə (şüşə tip 1, Evr.Pharm.), alüminium rulonun altından rezin tıxaclarla bağlanmış və qoruyucu plastik qapaq ilə bağlanmışdır.
Dərmanın bir şüşəsi istifadə qaydaları ilə birlikdə karton qutuya yerləşdirilir.

Saxlama şəraiti

İşıqdan qorunan yerdə, 2 ilə 8 ° C arasında.
Qeyd: Soyuducuda saxlandıqda preparat geləbənzər konsistensiya əldə edə bilər, preparat 15-25°C temperaturda 2-4 saat saxlandıqda yox olur.
Uşaqların əli çatmayan yerdə saxlayın.

Ən yaxşı tarixdən əvvəl

2 il.
Qablaşdırmada göstərilən yararlılıq müddəti bitdikdən sonra istifadə etməyin.

Apteklərdən buraxılma şərtləri

Reseptlə verilir.

İstehsalçı

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG, Mondseestrasse 11, A-4866 Unterach, Avstriya.

İstehlakçı şikayətləri Sandoz QSC-yə göndərilməlidir:
125315, Moskva, Leninqrad prospekti, 72, ev. 3;

Klinik və farmakoloji qrup

22.008 (antitümör antibiotik)

Buraxılış forması, tərkibi və qablaşdırılması

5 ml - tünd şüşə butulkalar (1) - karton paketlər.

Damardaxili və vezikal administrasiya üçün məhlul hazırlamaq üçün konsentrat qırmızı, şəffaf, yad hissəciklərdən azaddır.

Köməkçi maddələr: natrium xlorid, seyreltilmiş xlorid turşusu, inyeksiya üçün su.

25 ml - tünd şüşə butulkalar (1) - karton paketlər.

farmakoloji təsir göstərir

Streptomyces peucetius var mədəniyyətindən təcrid olunmuş antrasiklin seriyasının antitümör antibiotiki. caesius.

Farmakokinetikası

Absorbsiya yüksəkdir, paylanma nisbətən vahiddir. BBB-yə nüfuz etmir. Plazma zülalları ilə əlaqə təxminən 75% təşkil edir.

T1/2 - doksorubisin və doksorubisinol üçün 20-48 saat.

İfraz: 7 gün ərzində dəyişmədən 40% ödlə, sidikdə - 5-12% doksorubisin və onun metabolitləri ilə 5 gün ərzində.

Dozaj

İntravenöz administrasiya

— doksorubisinin toksik təsirini, xüsusilə kardiotoksikliyi azaltmaq üçün həftəlik 10-20 mq/m2 rejim tətbiq edilir;

— digər şiş əleyhinə preparatlarla birlikdə doksorubisin 3-4 həftədən bir 30-60 mq/m2 tsiklik dozada təyin edilir.

Qaraciyər disfunksiyası. Hiperbilirubinemiyası olan xəstələrdə doksorubisinin dozası ümumi bilirubinin konsentrasiyasına uyğun olaraq azaldılmalıdır:

Sidik kisəsinə daxil edilməsi

İntraarterial administrasiya

Aşırı doza

Doksorubisinə qarşı məlum antidot yoxdur. Doza həddinin aşılması halında simptomatik terapiya tövsiyə olunur.

Dərman qarşılıqlı təsirləri

Doksorubisin digər antineoplastik agentlərin toksikliyini, xüsusilə miyelotoksikliyi və mədə-bağırsaq toksikliyini artıra bilər.

Doksorubisin fonunda siklofosfamidin səbəb olduğu hemorragik sistit hadisələrini artırmaq və 6-merkaptopurinin hepatotoksikliyini artırmaq mümkündür.

Streptozotosin doksorubisinin yarı ömrünü artırır.

Doksorubisin miokard, selikli qişalar, dəri və qaraciyərə radiasiyanın səbəb olduğu toksik təsirləri gücləndirir.

Gut əleyhinə urikosurik dərmanlar nefropatiya riskini artırır.

Hepatotoksik dərmanlar qaraciyər funksiyasını pozaraq doksorubisinin toksikliyini artıra bilər.

Doksorubisin digər dərmanlarla qarışdırılmamalıdır. Qələvi məhlullarla əlaqəyə icazə verilməməlidir, çünki bu, doksorubisinin hidrolizinə səbəb ola bilər.

Heparin, deksametazon, fluorourasil, hidrokortizon, natrium süksinat, aminofilin, sefalotin və digər antitümör preparatlarla farmakoloji cəhətdən uyğun deyil.

Hamiləlik və laktasiya dövründə istifadə edin

Əks göstəriş: hamiləlik və ana südü.

Yan təsirlər

Sidik sistemindən: doksorubisinin qəbulundan sonra 1-2 gün ərzində sidik qırmızıya çevrilir.

Hisslərdən: konjonktivit, keratit, lakrimasiya.

Allergik reaksiyalar: dəri döküntüsü, dermatit, ürtiker, ovucların və ayaqların dərisinin hiperemiyası, bronxospazm, anafilaksi (nadir).

İntravezikal administrasiya ilə: sistit, sidiyin qırmızı rəngi.

Saxlama şərtləri və müddətləri

Siyahı A. İşıqdan qorunan, uşaqların əli çatmayan yerdə 2-8°C temperaturda saxlayın. Raf ömrü - 2 il.

Göstərişlər

- süd vəzi xərçəngi;

— ağciyər xərçəngi (kiçik hüceyrəli);

- mezotelyoma;

- özofagus karsinoması;

- mədə xərçəngi;

- birincili hepatosellüler xərçəng;

- mədəaltı vəzi xərçəngi;

- insulinoma;

- karsinoid;

- baş və boyun xərçəngi;

- tiroid xərçəngi;

- bədxassəli timoma;

- yumurtalıq xərçəngi;

- testis germ hüceyrəli şişləri;

- trofoblastik şişlər;

- prostat xərçəngi;

— sidik kisəsi xərçəngi (əməliyyatdan sonra residivlərin müalicəsi və qarşısının alınması);

- endometrium xərçəngi;

- uşaqlıq boynu xərçəngi;

- uşaqlıq yolunun sarkoması;

- Yuvinq sarkoması;

- rabdomiyosarkoma;

- neyroblastoma;

- Wilms şişi;

- osteogen sarkoma;

- yumşaq toxuma sarkoması;

- Kaposi sarkoması;

- kəskin limfoblastik lösemi;

- kəskin miyeloblastik lösemi;

- xroniki limfositik lösemi;

- Hodgkin xəstəliyi və qeyri-Hodgkin limfomaları;

- çoxlu miyelom.

Əks göstərişlər

- hamiləlik;

- ana südü ilə qidalanma müddəti;

- doksorubisinə və ya preparatın digər komponentlərinə, həmçinin digər antrasiklinlərə və antrasenedionlara qarşı yüksək həssaslıq.

İntravenöz administrasiya aşağıdakı hallarda kontrendikedir:

- ağır miyelosupressiya;

- ağır qaraciyər çatışmazlığı;

- ağır ürək çatışmazlığı və aritmiya;

- son miokard infarktı;

- maksimum ümumi dozada digər antrasiklinlər və ya antrasenedionlarla əvvəlki terapiya;

- Suçiçəyi xəstəliyi, suçiçəyi;

- herpes zoster.

İdarəetmə və sidik kisəsi aşağıdakı hallarda kontrendikedir:

- sidik kisəsinin divarına nüfuz edən invaziv şişlər;

- sidik yollarının infeksiyaları;

- sidik kisəsinin iltihabı.

Xüsusi Təlimatlar

Doksorubisinlə müalicə xərçəng əleyhinə dərmanların istifadəsində təcrübəli həkimlərin nəzarəti altında aparılmalıdır.

Neytropeniya/leykopeniya inkişaf etdirən xəstələr infeksiya əlamətləri üçün yaxından izlənilməlidir.

Reproduktiv yaşda olan kişilər və qadınlar doksorubisinlə müalicə zamanı və ondan sonra ən azı 3 ay ərzində etibarlı kontrasepsiya üsullarından istifadə etməlidirlər.

Qaraciyər disfunksiyası üçün istifadə edin

Hiperbilirubinemiyası olan xəstələrdə doksorubisinin dozası ümumi bilirubinin konsentrasiyasına uyğun olaraq azaldılmalıdır:

- qan zərdabında bilirubinin konsentrasiyası 1,2-3,0 mq/dl olduqda 50%;

- qan zərdabında bilirubinin konsentrasiyası 3,0 mq/dl-dən yuxarı olduqda 75%.

Şiddətli qaraciyər çatışmazlığı hallarında venadaxili administrasiya kontrendikedir.

Apteklərdən buraxılma şərtləri

Dərman reseptlə mövcuddur.

Qeydiyyat nömrələri

EBEWE Pharma Ges.mbH Nfg. KG, Avstriya

Doxorubicin "Ebewe"nin aktiv maddələri:

Doksorubisin

Doxorubicin "Ebewe"nin buraxılış forması:

1 nömrəli şüşələrdə 5 ml (10 mq) və ya 25 ml (50 mq) və ya 50 ml (100 mq) və ya 100 ml (200 mq) infuziya məhlulunun hazırlanması üçün konsentrat.

Doxorubicin "Ebewe" kimin üçün göstərilir?

Osteogen sarkoma, Hodgkin xəstəliyi və qeyri-Hodgkin lenfoması, kəskin lenfoblastik lösemi, kəskin miyeloblastik lösemi, tiroid xərçəngi, döş xərçəngi, yumurtalıq xərçəngi, sidik kisəsi xərçəngi, kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi, neyroblastoma.

Doksorubisin çoxlu miyeloma, endometrial xərçəng, uşaqlıq boynu xərçəngi, Wilms şişləri, baş və boyun şişləri, mədə xərçəngi, pankreas xərçəngi, prostat xərçəngi, testis xərçəngi və qaraciyər xərçənginin müalicəsində də istifadə olunur.

Doksorubisin səthi sidik kisəsi xərçəngini müalicə etmək üçün mədədaxili istifadə edilə bilər.

Doxorubicin "Ebewe" necə istifadə olunur?

Doksorubisin 2-5 dəqiqə davam edən venadaxili inyeksiya və ya 0,9% natrium xlorid məhlulu, 5% qlükoza məhlulu və ya 0,9% natrium xlorid məhlulu və 5% qlükoza məhlulunun qarışığı ilə seyreltildikdən sonra davamlı infuziya yolu ilə tətbiq oluna bilər.

Dərman inyeksiya yolu ilə tətbiq edildikdə, doksorubisinin daha yüksək plazma konsentrasiyası müşahidə olunur, bu, ehtimal ki, kardiotoksik təsir riskini artırır.

Doksorubisinin tətbiqi zamanı yerli nekroza və tromboflebitə səbəb ola biləcək paravenöz infiltrasiyadan qaçınmaq lazımdır.

Doksorubisin intratekal, əzələdaxili və ya subkutan olaraq istifadə edilməməlidir.

Doksorubisin digər dərmanlarla qarışdırılmamalıdır.

Yetkinlər üçün dozalar

Doksorubisinin dozaları şişin növü, xəstənin qaraciyər funksiyası və müşayiət olunan kemoterapiya nəzərə alınmaqla müəyyən edilir.

Monoterapiya üçün maksimum icazə verilən məcmu doza bədən səthi üçün 550 mq/m2 təşkil edir.

Tədqiqatlar göstərir ki, dərman həftəlik tətbiq edildikdə, terapiyanın effektivliyi doksorubisinin hər üç həftədən bir tətbiqi ilə eynidir, lakin kardiotoksik təsirlər daha az müşahidə olunur. Bu müalicə rejimi üçün tövsiyə olunan doza həftəlik 20 mq/m2 təşkil edir, baxmayaraq ki, artıq bədən səthinin 6-12 mq/m2 dozalarında obyektiv təsir müşahidə olunur.

Doksorubisini oxşar toksiklik profilinə malik digər sitotoksik preparatlarla birlikdə istifadə edərkən, doza azaldılmalıdır.

Mediastinal zonanın radiasiya terapiyasından sonra, digər kardiotoksik olmayan antrasiklin xərçəng əleyhinə dərmanlarla müalicədən sonra, həmçinin xəstədə ürək xəstəliyi varsa, bədən səthinin maksimum məcmu dozası 450 mq/m2-dən çox olmamaq tövsiyə olunur.

Xüsusi xəstələr qruplarını müalicə edərkən dozanın tənzimlənməsi

Xəstələrdə böyrək funksiyası pozulmuşsa, adətən dozanın tənzimlənməsinə ehtiyac yoxdur.

Artan ürək riski olan xəstələr

Kardiotoksisite ehtimalının artdığı hallarda, doksorubisin inyeksiya deyil, 24 saat davam edən infuziya ilə tətbiq edilməlidir. Bu tətbiq üsulu ilə kardiotoksik təsirlər daha az müşahidə olunur və müalicənin effektivliyi azalmır. Belə xəstələrdə hər müalicə kursundan əvvəl ejeksiyon fraksiyasını ölçmək lazımdır. Ümumi dozanın artması ilə kardiomiopatiyanın inkişaf riski tədricən artır. Kumulyativ doza 550 mq/m2-dən çox olmamalıdır. Doksorubisinlə müalicə zamanı EKQ, exokardioqrafiya və karotid pulsasiyasının müntəzəm monitorinqi lazımdır. QRS kompleks dalğalarının amplitudası 30% azalırsa və ya fraksiya 5% azalırsa, müalicənin qısaldılmasını dayandırmaq tövsiyə olunur. Ürək xəstəliyi olduqda və ya əvvəllər ürək nahiyəsinə radiasiya terapiyası aparıldıqda, doksorubisinin məcmu dozasının bədən səthinin 400 mq/m2-dən çox olmasından çəkinmək lazımdır.

Doksorubisinin digər antitümör dərmanları ilə birlikdə istifadəsi zamanı doksorubisinin dozası bədən səthinin 50-75 mq/m2-ə qədər azaldılır. Qarışıq kemoterapi ilə əlavə təsirlər nəticəsində miyelosupressiya daha ağır ola bilər.

Uşaqların müalicəsi

Uşaqlarda, böyüklərdə olduğu kimi, sümük iliyi funksiyasının boğulması da müşahidə olunur. Qan hüceyrələrinin miqdarı müalicənin başlanmasından 10-14 gün sonra minimuma enir, lakin bundan sonra uşaqlarda böyüklərdəki bu cür ehtiyatlarla müqayisədə sümük iliyi ehtiyatlarının böyük olması səbəbindən hematoloji göstəricilər adətən tez normala qayıdır.

Səthi sidik kisəsi xərçəngi və in situ karsinoması

Doksorubisinin sidik kisəsi daxilində istifadəsi zamanı tövsiyə olunan dozası 50 ml izotonik natrium xlorid məhlulunda 50 mq təşkil edir. Dərman steril kateter vasitəsilə əvvəlcə həftəlik, sonra isə aylıq olaraq verilir. Müalicənin optimal müddəti hələ müəyyən edilməmişdir, lakin 6-12 ay arasında dəyişə bilər.

Şifahi olaraq qəbul edildikdə (venadaxili ilə müqayisədə) maksimum kumulyativ dozada heç bir məhdudiyyət yoxdur, çünki bu halda doksorubisinin sistemli udulması çox əhəmiyyətsizdir.

Tibb işçiləri üçün təlimatlar

Dərman flakonlarından yalnız birdəfəlik nümunə götürməyə icazə verilir.

Dərmanla manipulyasiya edərkən sitostatiklərlə işləmə qaydalarına əməl etməlisiniz.

Personel dərmanla işləmə qaydaları ilə tanış olmalıdır.
Hamilə qadınlar dərmanla işləməməlidirlər.
Dərmanla manipulyasiyalar qoruyucu geyimdə aparılmalıdır: xalatlar, qoruyucu eynəklər, birdəfəlik əlcəklər və maskalar.
Doksorubisinlə təmasda olan bütün əşyalar və materiallar, o cümlədən əlcəklər yüksək temperaturda (700 ° C) sonradan məhv edilmək üçün xüsusi yüksək güclü təhlükəli tullantı torbalarına yerləşdirilir.
Doksorubisin məhlulu təsadüfən dərinizə və ya gözünüzə toxunarsa, dərhal təsirlənmiş ərazini su, sabun və su və ya natrium bikarbonat məhlulu ilə yaxşıca yuyun və həkimə müraciət edin.
Doksorubisin məhlulunun sıçraması və ya tökülməsi halında çirklənmiş sahə natrium hipoxloritin seyreltilmiş məhlulu (xlorit baxımından 1%) ilə işlənməli (doldurulmalı), tercihen uzun müddət (gecə boyu) ilə müalicə edilməli (doldurulmalı), sonra su ilə yuyulmalıdır.
Təmizləmə zamanı istifadə olunan bütün materiallar yuxarıda göstərilən prosedura uyğun olaraq məhv edilməlidir.
Doksorubisinlə müalicə kemoterapevtik maddələrin istifadəsində təcrübəsi olan bir həkim tərəfindən nəzarət edilməlidir. Sitotoksik preparatlarla, xüsusən də kombinə edilmiş dərmanlarla müalicə edildikdə, immunitet sisteminin fəaliyyəti pozulur və ikincili qeyri-plastik xəstəliklərin (məsələn, leykemiyadan əvvəlki faza ilə və ya olmayan ikincili kəskin leykemiya) inkişaf riski artır.
Doksorubisinlə müalicənin ən azı birinci mərhələsinin xəstəxana şəraitində aparılması tövsiyə olunur, çünki bu müddət ərzində xəstələrə ciddi nəzarət edilməlidir. Doksorubisinlə müalicəyə başlamazdan əvvəl və müalicə zamanı qaraciyər funksiyası testlərinin nəticələrinə və əsas hematoloji parametrlərə nəzarət etmək lazımdır.
Bulantı, qusma və selikli qişaların iltihabı tez-tez çox şiddətlidir və müvafiq müalicə tələb edir. Doksorubisin əzələdaxili və ya dərialtı yeridilməməlidir.

Ekstravazasiya

Doksorubisinin ekstravazasiyası ağır və mütərəqqi toxuma nekrozuna səbəb olur. Ekstravazasiya əlamətlərinə inyeksiya yerində ağrı və ya yanma daxildir. Ekstravazasiya baş verərsə, qəbulu dərhal dayandırın və başqa venaya yeridin. Təsirə məruz qalan əraziyə bir buz paketi tətbiq edilməlidir. Müxtəlif müvəffəqiyyətli digər tədbirlərin istifadəsi (salin natrium xlorid məhlulu ilə yuyulma, kortikosteroidlərin və ya natrium bikarbonat məhlulunun yerli infiltrasiyası (8,4%), dimetil sulfoksidin və ya 1% hidrokortizon kreminin tətbiqi) haqqında məlumat var. Ekstravazasiya zamanı zədələnmiş nahiyənin geniş şəkildə kəsilməsinin zəruriliyi ilə bağlı plastik cərrahla məsləhətləşmək lazımdır.

Kardiotoksisite

Doksorubisin kardiotoksik birləşmədir. Taxikardiya və EKQ dəyişiklikləri mümkündür. Ürək çatışmazlığı həm doksorubisinlə müalicə zamanı, həm də terapiya bitdikdən bir neçə həftə sonra EKQ-də ilkin əlamətlər olmadan qəfil inkişaf edə bilər. Müalicəyə cavab verməyə bilər.

Kardiomiopatiyanın inkişaf riski dozanın artması ilə tədricən artır.

Xəstənin həyatı boyu qəbul etdiyi doksorubisinin ümumi məcmu dozasının bədən səthinin 450-550 mq/m2-dən çox olması tövsiyə edilmir. Yüksək dozalarda, geri dönməz konjestif ürək çatışmazlığının inkişaf riski əhəmiyyətli dərəcədə artır. Doksorubisinin icazə verilən məcmu dozasını təyin edərkən, digər sitotoksik preparatlarla (yüksək dozalı siklofosfamid, digər antrasiklinlər), həmçinin mediastinal zonaya radiasiya terapiyası ilə əvvəlki və ya eyni vaxtda müalicə nəzərə alınmalıdır.

Doksorubisinlə müalicə edildikdə, EKQ-də QRS kompleks dalğalarının amplitüdünün azalması, sistolik intervalın uzanması və ejeksiyon fraksiyasının azalması müşahidə edilə bilər.

Əvvəllər digər antrasiklinlər və ya siklofosfamid, mitomisin C və ya dakarbazin ilə müalicə olunan və ya mediastinal radioterapiya alan xəstələrdə tövsiyə olunan maksimum kümülatifdən az dozada kardiotoksik təsirlər baş verə bilər.

Doksorubisinin qəbulu zamanı və ya ondan bir neçə saat sonra baş verən kəskin ağır aritmiyalar barədə məlumatlar var.

Ürək xəstəliyi olan xəstələrdə (son zamanlarda miokard infarktı, ürək çatışmazlığı, kardiomiopatiya, perikardit və ya aritmiya), həmçinin siklofosfamid kimi digər kardiotoksik dərmanlarla müalicə olunan xəstələrdə doksorubisini müalicə edərkən xüsusi ehtiyatlı olmaq lazımdır.

Doksorubisinin qəbulundan əvvəl, zamanı və sonra ürəyin funksiyası qiymətləndirilməlidir (EKQ, exokardioqrafiya və ejeksiyon fraksiyasının ölçülməsindən istifadə etməklə).

Miyelosupressiya

Doksorubisinlə terapiya zamanı sümük iliyi funksiyasının pozulması tez-tez müşahidə olunduğundan, hematoloji parametrlərin müntəzəm monitorinqi lazımdır. Çox vaxt neytropeniya inkişaf edir, daha az - trombositopeniya və anemiya. Qan hüceyrələrinin minimum miqdarı doksorubisinin tətbiqindən 10-14 gün sonra müşahidə olunur. Hematoloji göstəricilər adətən dərman qəbulundan 21 gün sonra normallaşır. Əgər polinüvəli qranulositlərin sayı 2000 hüceyrə/mm3-dən azdırsa, doksorubisin terapiyasına başlamaq və ya davam etdirmək olmaz. Kəskin leykozun müalicəsində bu hədd şəraitdən asılı olaraq daha aşağı ola bilər.

Şiddətli miyelosupressiya nəticəsində qanaxma və ya superinfeksiya baş verə bilər ki, bu da dozanın azaldılması və ya doksorubisin terapiyasının dayandırılmasının zəruriliyini göstərir.

Doksorubisin immunosupressant kimi çıxış etdiyi üçün ikincil infeksiyaların qarşısını almaq üçün tədbirlər görülməlidir.

Hiperurikemiya

Digər antineoplastik dərmanlarda olduğu kimi, doksorubisinlə terapiya zamanı şişin lizis hiperurikemiyaya gətirib çıxara bilər ki, bu da kəskin podaqra və ya urat nefropatiyasının inkişafına səbəb ola bilər.

Qaraciyər disfunksiyası

Doksorubisin ilk növbədə safra ilə xaric olunduğundan, qaraciyər funksiyasının pozulması və ya qaraciyər çatışmazlığı hallarında doksorubisinin xaric edilməsi ləngiyə və zəhərli təsirlər arta bilər. Buna görə müalicəyə başlamazdan əvvəl və müalicə zamanı qaraciyər funksiyası testlərini aparmaq tövsiyə olunur (alanin aminotransferaza (ALT), AST (AST), qələvi fosfataz və bilirubin səviyyələrini təyin edin).

Qanda sidik turşusunun səviyyəsinə nəzarət edilməlidir. Xəstələr kifayət qədər maye qəbul etməlidirlər (gündəlik bədən səthinin minimum 3 l/m2). Lazım gələrsə, ksantin oksidaz inhibitorları (allopurinol) istifadə edilə bilər.

Həm kişilər, həm də qadınlar doksorubisinlə müalicəni bitirdikdən sonra ən azı 3 ay ərzində effektiv kontrasepsiya qəbul etməlidirlər.

Sidik rənginin dəyişməsi

Xəstələrə xəbərdarlıq edilməlidir ki, doksorubisin sidiyi qırmızıya çevirə bilər, xüsusən də tətbiq edildikdən dərhal sonra. Bu, onların narahatlığına səbəb olmamalıdır.

Sidik kisəsi daxilində tətbiqlər

Doksorubisin sidik kisəsinin divarını keçərək böyümüş invaziv şişlər olduqda, həmçinin sidik yollarının infeksiyaları və sidik kisəsində iltihabi proseslər olduqda sidik kisəsinin daxilində istifadə edilməməlidir.

Hamiləlik və laktasiya

Nəqliyyat vasitələri və mexanizmləri idarə etmək qabiliyyətinə təsir

Fərdi həssaslıqdan asılı olaraq, doksorubisin nəqliyyat vasitələrini və mexanizmləri idarə etmək qabiliyyətinə mənfi təsir göstərə bilər.

Doxorubicin "Ebewe" nin yan təsirləri.

Doksorubisinlə müalicə zamanı doza məhdudlaşdırıcı amillər miyelosupressiya və kardiotoksiklikdir.

Hematoloji toksiklik.

Doksorubisinin qəbulundan 10-14 gün sonra sümük iliyi funksiyasının maksimal supressiyası (keçici leykopeniya, anemiya və trombositopeniya şəklində özünü göstərir) müşahidə olunur.

Kardiotoksisite

Doksorubisinin kardiotoksik təsiri dərman qəbul edildikdən dərhal sonra aritmiya şəklində özünü göstərə bilər. EKQ dəyişiklikləri (xüsusilə T dalğasının düzləşməsi, ST seqmentinin depressiyası) doksorubisinin qəbulundan sonra iki həftəyə qədər müşahidə oluna bilər.

Ümumi dozanın artması ilə kardiomiopatiyanın inkişaf riski tədricən artır. Doksorubisinin məcmu dozası bədən səthinin 550 mq/m2-dən çox olmamalıdır. 240 mq/m2 ümumi dozada belə geri dönməz ürək çatışmazlığı inkişaf edə bilər.Konjestif kardiomiopatiyanın əlamətləri təngnəfəslik və ayaqların və ayaqların şişməsi ola bilər.

Kardiotoksik təsirlər doksorubisinlə müalicə dayandırıldıqdan həftələr və ya hətta aylar sonra baş verə bilər.

Mədə-bağırsaq toksikliyi.

Doksorubisinin qəbulundan 5-10 gün sonra ürəkbulanma, qusma, selikli qişaların iltihabı (stomatit və proktit) baş verə bilər. Mədə-bağırsaq traktının zədələnməsi xora, qanaxma və perforasiyaya səbəb ola bilər.

Selikli qişaların iltihabının ilk təzahürləri adətən doksorubisinin qəbulundan 5-10 gün sonra ağızda və boğazda yanma hissi olur. Gələcəkdə ülserlərin meydana gəlməsi və ikincil infeksiyanın inkişafı mümkündür. Vajinanın, düz bağırsağın və yemək borusunun selikli qişasının iltihabı da baş verə bilər.

Dermatoloji toksiklik.

Əksər xəstələrdə alopesiya reversalis inkişaf edir. Dırnaq çarpayılarının və dəri kıvrımlarının hiperpiqmentasiyası, onikolizi mümkündür.

Doksorubisin toxumaların şiddətli qıcıqlanmasına səbəb olur, enjeksiyon yerində ekstravazasiya ilə ağrı, iltihab, tromboflebit və hətta xoraların və toxuma nekrozunun əmələ gəlməsi mümkündür.

Həddindən artıq həssaslıq reaksiyalarının təcrid olunmuş halları (səpgi, qaşınma, ürtiker, anjiyoödem, qızdırma və anafilaksiya şəklində özünü göstərir.

Doksorubisin normal toxumaların radiasiyaya reaksiyasını gücləndirir. Doksorubisin radiasiya terapiyası kursunun bitməsindən bir müddət sonra istifadə edilərsə, gec reaksiyalar (radiasiya zədələnməsinin simptomlarının qaytarılması) da mümkündür.

Digər effektlər.

Konyunktivit və lakrimasiya mümkündür.

Doksorubisin radiasiya terapiyası və ya digər xərçəng əleyhinə dərmanlarla (streptozosin, metotreksat, siklofosfamid) terapiya nəticəsində yaranan toksik təsirləri gücləndirə bilər.

Çox tez tətbiq olunarsa, üzün qızarması baş verə bilər.

Doksorubisinlə müalicə zamanı tromboflebitin inkişafı barədə məlumatlar var.

Qaraciyər fermentlərinin aktivliyində cüzi keçici artım halları qeyd edilmişdir. Doksorubisin terapiyası qaraciyər bölgəsinə radiasiya terapiyası ilə müşayiət olunarsa, sirroza səbəb ola biləcək ağır hepatotoksik təsirlər mümkündür.

Doksorubisini sidik kisəsi içərisində istifadə edərkən, hematuriya, sidik kisəsi və uretranın qıcıqlanması, stranguriya və polakiuriya kimi yan təsirlər mümkündür. Onlar adətən orta intensivliyə malikdirlər və qısa ömürlü olurlar.

Doksorubisinin sidik kisəsi daxilində istifadəsi bəzən hemorragik sistitə səbəb ola bilər ki, bu da sidik kisəsinin tutumunun azalmasına səbəb ola bilər.

Preklinik təhlükəsizlik məlumatları.

Doksorubisinin birdəfəlik venadaxili yeridilməsi zamanı siçovullar, siçanlar və dovşanlar üçün LD50 dəyərləri müvafiq olaraq 12,6-dır; 9,4 və 6 mq/kq bədən çəkisi.

Yaşlı və gənc siçovullarda birdəfəlik venadaxili inyeksiya ilə 2,5 və 5 mq/kq bədən çəkisi dozalarında doksorubisinin tətbiqindən sonra bədən çəkisinin və ömrünün azalması müşahidə edilmişdir.

Heyvan təcrübələri doksorubisinin yaşlı siçovullar üçün daha zəhərli olduğunu nümayiş etdirdi.

Doksorubisin DNT ilə qarşılıqlı təsirinə və sitotoksik xüsusiyyətlərinə görə mutagen (in vitro insan limfositlərində xromosom zədələnməsinə səbəb olur), kanserogen, teratogen və embriotoksikdir. Hamiləliyin 7-13-cü günlərində siçanlara və siçovullara bədən çəkisi 1 mq/kq dozada doksorubisinin venadaxili və peritondaxili yeridilməsi zamanı heç bir teratogen təsir müşahidə edilməsə də, doksorubisinin 2 mq/kq dozada qəbulundan sonra qida borusu və ürək-damar sisteminin döllərində bağırsaq atreziyası və qüsurları müşahidə edilmişdir. Dovşanlara 0,6 mq/kq bədən çəkisinə qədər dozada doksorubisinin venadaxili yeridilməsindən sonra hamiləliyin 16-18-ci günlərində abortlar müşahidə olunsa da, döllərdə hər hansı inkişaf qüsuru qeydə alınmamışdır. Doksorubisin hamiləliyin 6-9 və 10-12-ci günlərində 1-1,5 mq/kq bədən çəkisi dozasında siçovullarda postnatal böyrək zədələnməsinə səbəb olmuşdur.

Doksorubisinlə müalicə olunan xəstələrin ürəyinin mikroskopik müayinəsi zamanı ağır kardiomiopatiyanın olması aşkar edilmişdir. İnsanlarda qeydə alınan pozğunluqların əksəriyyəti eksperimental modellərdə - siçanlarda, siçovullarda, dovşanlarda, itlərdə və meymunlarda təkrarlanıb. Siçovullarda və dovşanlarda lezyonların inkişafı və forması insanlarda müşahidə olunanlara çox bənzəyir. Siçovullarda kardiyomiyopatiya dovşanlarda olan dozalarla müqayisədə doksorubisinin bir qədər aşağı ümumi dozasında inkişaf edir. Ürəkdə baş verən çoxlu sayda mürəkkəb biokimyəvi proseslər səbəbindən bu hadisələrin patogenezini aydınlaşdırmaq çətindir.

Doxorubicin "Ebeve" kimlərə əks göstərişdir?

Şiddətli miyelosupressiya (məsələn, əvvəlki kemoterapiya səbəbindən).
Kəskin ürək çatışmazlığı (indiki və ya tarixdə).
Maksimum icazə verilən məcmu dozanın tətbiqi ilə doksorubisin və ya daunorubisin ilə əvvəlcədən müalicə.
Ülseratif stomatit (əvvəlcə ağızda yanma hissi ola bilər). Belə simptomlar olduqda təkrar müalicə kursları tövsiyə edilmir.
Doksorubisinə, əlaqəli maddələrə və ya preparatın digər komponentlərinə qarşı yüksək həssaslıq.
Doksorubisin kateterizasiya oluna bilməyən uretra stenozu olan xəstələrdə sidik kisəsi xərçənginin müalicəsi üçün intravestikal olaraq istifadə edilməməlidir.
Xəstələrdə sidik kisəsi divarına nüfuz etmiş invaziv şişlər, sidik yollarının infeksiyaları və ya sidik kisəsində iltihablı proseslər varsa, doksorubisin də sidik kisəsinin daxilində istifadə edilməməlidir.

Doxorubicin "Ebewe" ilə qarşılıqlı əlaqə.

Doksorubisini digər kardiotoksik və ya antineoplastik (xüsusilə miyelotoksik) dərmanlardan sonra və ya birlikdə istifadə edərkən ehtiyatlı olmaq lazımdır.

Doksorubisinin maksimum toxuma konsentrasiyası, terminal yarımxaricolma dövrünün müddəti və paylanma həcmi verapamilin eyni vaxtda istifadəsi ilə artırıla bilər.

Doksorubisin əvvəlki siklofosfamid terapiyası nəticəsində yaranan hemorragik sistitin kəskinləşməsinə səbəb ola bilər.

Doksorubisin qaraciyərdə sürətlə metabolizə olunduğundan və ilk növbədə ödlə xaric edildiyindən, hepatotoksik kimyaterapiya preparatlarının (məsələn, metotreksat) eyni vaxtda istifadəsi preparatın qaraciyər klirensinin azalması səbəbindən doksorubisinin toksikliyini potensial olaraq artıra bilər.

Siklofosfamid və doksorubisinin yüksək dozalarını birləşdirdikdə, hər iki birləşmənin serum konsentrasiyası artır. Bu, həddindən artıq miyelosupressiya və immunosupressiyaya səbəb ola bilər, arzuolunmaz yan təsirləri artırır.

Sitokrom P450 fermentlərinin inhibitorları (məsələn, simetidin və ranitidin) doksorubisinin metabolizmini ləngidə bilər ki, bu da toksik təsirlərin artmasına səbəb olur. Sitokrom P 450 fermentlərinin induktorları terapiyanın effektivliyini azaldaraq doksorubisinin metabolizmasını sürətləndirə bilər.

Doksorubisin radiasiyanın təsirini gücləndirir və hətta radiasiya terapiyası kursunun bitməsindən bir müddət sonra şüalanmış ərazidə ağır simptomlar yarada bilər.

Uyğunsuzluq

Dərmanın hər hansı qələvi məhlullarla təmasda olmasına icazə verməyin, çünki bu, doksorubisinin hidrolizinə səbəb olur. Doksorubisin heparin və 5-fluorourasil ilə qarışdırılmamalıdır, çünki çöküntü əmələ gələ bilər. Doksorubisini digər dərmanlarla qarışdırmaq tövsiyə edilmir.

Doxorubicin "Ebewe" həddindən artıq dozası.

Doza həddinin aşılması halında, doksorubisinin terapevtik istifadəsi ilə eyni simptomlar müşahidə olunur, lakin onların intensivliyi daha yüksəkdir. 250-500 mq doksorubisinin birdəfəlik dozası öldürücüdür. Aşırı dozadan sonra 24 saat ərzində kəskin miokard degenerasiyası inkişaf edə bilər. Doksorubisinin qəbulundan sonra qan hüceyrələrinin sayının minimum 10-15 günədək azalması ilə şiddətli miyelosupressiya mümkündür. Aşırı dozadan sonra 6 ay ərzində ürək çatışmazlığı inkişaf edə bilər.