Kanserogenezin səbəbləri. Kanserogenezin mərhələləri

Popkov V. M., Çesnokova N. P., Ledvanov M. Yu.,

5.1. Kanserogenez: bədxassəli hüceyrələrin inkişaf mərhələlərinin ümumi xüsusiyyətləri və atipizmi

Kanserogenez hüceyrələrin genomunda dəyişikliklərin yığılmasının çoxmərhələli prosesidir, morfoloji, funksional, biokimyəvi atipiya, avtonom böyümə və hüceyrələrin humoral və sinir təsirlərindən “qaçması” ilə xarakterizə olunan “asosial hüceyrələrin” görünüşünə səbəb olur. .

Kanserogenezin mərhələlərinə gəldikdə, neoplaziyanın inkişafında bir sıra ardıcıl mərhələləri, xüsusən başlanğıc mərhələsini, şiş hüceyrələrinin yayılması və ya irəliləmə mərhələsini və şişin irəliləmə mərhələsini qeyd etmək lazımdır.

Başlanğıc mərhələsi ekzogen və ya endogen amillərin təsiri altında hüceyrələrin onkogen transformasiyası ilə xarakterizə olunur. Eyni zamanda, kanserogenlərin epigenomik təsir mexanizmi də mümkündür.

Məlum olduğu kimi, bir çox kimyəvi kanserogenlər, eləcə də fiziki və bioloji amillərin orqanizmə təsiri proto-onkogenlərin ifadəsini və ya antionkogenlərin depressiyasını (itkisini) təhrik edən DNT mutasiyalarına səbəb ola bilər.

Kanserogenlərin təsirinin epigenomik təbiəti ilə onkogenlərin ifadəsi genetik materialın özünə zərər vermədən hüceyrə böyüməsinin tənzimlənməsinin pozulması səbəbindən baş verir. Patogen amillərin epigenetik kokarsinogen təsiri ilə zülalların - antionkogenlərin məhsullarının - inaktivasiyası və ya post-reseptor böyümə faktorlarının aktivləşməsi baş verir. Bu cür məruz qalma, bir qayda olaraq, şişin inkişafına səbəb olmur, lakin mutant hüceyrələrin yayılmasına və neoplaziyanın meydana gəlməsinə kömək edən digər amillərin böyümə təsirini artırır.

Kanserogen mutasiyaların təsiri başlanğıc, kokarsinogenlərin təsiri isə aktivləşdirici adlanır.

Kanserogenlərin birbaşa genotoksik təsiri genlərin alkilləşməsi, silinməsi, translokasiyası və gücləndirilməsi prosesində baş verir. Bir mutasiya hüceyrələrin çoxalmasını tənzimləyən genlərə təsir edərsə, hüceyrə işə düşür, yəni potensial olaraq qeyri-məhdud bölünməyə qadirdir, lakin bu xüsusiyyətin fenotipik təzahürü üçün əlavə təsirlər tələb olunur.

Başlanmış hüceyrələrə xroniki təsiri kanserogenezin ikinci mərhələsinin inkişafına, yəni bədxassəli hüceyrələrin intensiv bərpasına və şiş meydana gəlməsinə səbəb olan promotorlar adlanan bir çox kimyəvi birləşmələr var.

Artan miqdarda və ya keyfiyyətcə dəyişmiş tərkibdə onkoproteinlərin sintezinə səbəb olan onkogenlərin və antionkogenlərin qarşılıqlı təsirindəki pozğunluqlar mühüm rol oynayır. Protoonkogenlərin aktivləşməsi protoonkogenin özündə nöqtə mutasiyaları, protoonkogenin translokasiyası və ya onun gücləndirilməsi nəticəsində baş verə bilər.

Neoplaziyanın patogenezində, xüsusən də irəliləmə mərhələsində, p53, pRb genlərinin, apoptoz induktorlarının, DNT təmir fermentlərinin fəaliyyətinin yatırılması səbəbindən proliferasiyanı yatıran zülalların sintezinin məhdudlaşdırılması mühüm rol oynayır. həmçinin Myc, Ras-ın həddindən artıq ifadəsi.

Kanserogenezin son mərhələsi şişin inkişaf mərhələsidir. Şişin inkişafı anlayışı L. Foulds (1948) tərəfindən təqdim edilmişdir. Sonuncu yalnız şiş hüceyrələrinin kəmiyyət artımı ilə deyil, həm də neoplastik hüceyrələrin xüsusiyyətlərində geri dönməz keyfiyyət dəyişiklikləri ilə xarakterizə olunur.

Şişin irəliləməsi prosesində onkogen çevrilmiş hüceyrələrin ilkin olaraq dominant subklonunu humoral, əsəb təsirlərinə, immun və dərman təsirlərinə genetik davamlı klonlar əvəz edir.

Bədxassəli hüceyrələrin muxtariyyəti bir neçə proses vasitəsilə təmin edilir:

1) hüceyrə proliferasiyasının avtokrin stimullaşdırılmasına səbəb olan mitogenlərin bədxassəli hüceyrə tərəfindən ifraz olunması, xüsusən α-şişin böyümə faktoru, trombosit amili və β-şişin böyümə faktoru;

2) şiş hüceyrələrinin hüceyrə böyüməsinin fizioloji tənzimləyicilərinin təsirinə həssaslığının azalmasına və ya artmasına səbəb olan böyümə faktorları üçün reseptorlarda kəmiyyət və keyfiyyət dəyişiklikləri;

3) post-reseptor səviyyəsində hüceyrə artımına siqnal ötürülməsinin pozulması;

4) transkripsiya faktorlarının onkogenlər tərəfindən ifadəsi.

Şişin immun reaksiyadan “qaçması” bloklayan antikorların sintezini və immunosupressiv sitokinlərin sərbəst buraxılmasını stimullaşdırmaqla təmin edilir.

Kanserogenezin çoxmərhələli təbiəti əhəmiyyətli sayda dominant və ya resessiv onkogenlərdə ardıcıl mutasiyaların baş verməsini və ya müxtəlif başlanğıc amillərin - fiziki, kimyəvi, bioloji təbiətli kanserogenlərin təsiri altında kokarsinogen (sinkarsinogen) təsirin inkişafını əhatə edir.

Şiş hüceyrələrinin atipiyasının ümumi xüsusiyyətləri

Çoxmərhələli karsinogenez prosesində şiş hüceyrələri morfoloji, funksional və metabolik atipiya əlamətləri əldə edir. Sonuncu bir sıra əsərlərdə ətraflı təsvir edilmişdir.

Şiş hüceyrələrinin toxuma atipiyası sitoskeletal zülalların geri dönməz fosforlaşması səbəbindən onların yapışma qabiliyyətinin azalması ilə özünü göstərir; bu zaman hüceyrələrin hüceyrələrarası maddəyə fiksasiyası pozulur. Neoplastik epitel hüceyrələri zirzəmi membranları əmələ gətirmir və onlara yapışmır, integutar funksiyasını itirir. Şiş hüceyrələrinin toxuma matrisindən qopması normal hüceyrələrdən fərqli olaraq onların apoptozuna səbəb olmur. Bədxassəli hüceyrələr onların anormal vaskulyarizasiyasına səbəb olan çoxlu sitokinlər buraxırlar. Eyni zamanda, bədxassəli hüceyrələr adekvat innervasiyadan məhrumdur.

Toxuma mədəniyyətində atipiya böyümənin kontakt inhibəsinin olmaması, yapışqanlığın zəifləməsi və yarı maye mühitdə çoxalma qabiliyyəti ilə özünü göstərir.

Şiş hüceyrələrinin morfoloji xüsusiyyətlərinə sitoplazmatik, mitoxondrial, lizosomal membranların strukturunun və funksiyasının pozulması, hüceyrələrin daha yüksək zeta potensialının formalaşması, membran reseptorlarının sayının azalması və onların strukturunda dəyişikliklər, yeni reseptorların yaranması daxildir. , çevrilmiş hüceyrələrə sinir və humoral təsirlərin zəifləməsi, güclənməsi və ya təhrif edilməsi ilə nəticələnir.

Hüceyrə atipiyasının xarakterik əlamətləri poliploidiya, anueploidiya, delesiya, duplikasiya, translokasiya və inversiya şəklində genomik və xromosom mutasiyalarıdır. Kanserogenez zamanı gen mutasiyaları da eynilə stereotipik xarakter daşıyır və yumşaq və sərt mutasiyalar xarakterində ola bilər.

Hüceyrə atipiyasının tanınmış əlamətləri nüvə-sitoplazmatik nisbətdə artım, ümumiyyətlə hüceyrələrin forma və ölçülərində anormallıqlar, endoplazmatik retikulum ilə əlaqəli olmayan sərbəst ribosomların sayının artması, mitoxondrilərin strukturlarında və dəyişiklikləridir. lizosomlar.

Xərçəng hüceyrələrinin biokimyəvi atipiyası antioksidant potensialın azalması və mitoxondriyada anormal dairəvi və ya tək zəncirli DNT-nin olması ilə özünü göstərir.

Biokimyəvi atipiyanın təzahürlərindən biri bədxassəli hüceyrələrə oksigen və qlükozanın optimal çatdırılması şəraitində anaerob qlikolizin aerob üzərində üstünlük təşkil etməsi ilə xarakterizə olunan əks Pasteur effektidir. Şiş hüceyrələri nuklein turşularının sintezi üçün zəruri olan riboza-5-fosfatın əsas tədarükçüsü olan qlükoza oksidləşməsinin pentoza dövrünün həddindən artıq aktivləşməsi ilə xarakterizə olunur. Şiş hüceyrələri qan dövranından qlükoza, yağ turşuları, xolesterin və lipoproteinləri intensiv şəkildə udur, onlardan hüceyrədaxili metabolik reaksiyalar prosesində istifadə edir və bununla da bir sıra xəstələrdə “xərçəng” kaxeksiyasının inkişafına səbəb olur.

DNT ikiqat artdıqdan sonra telomerlərin ilkin uzunluğunu bərpa edən bir ferment olan telomerazanın yüksək aktivliyinə, həmçinin bədxassəli hüceyrələrin apoptozunun basdırılmasına görə şiş hüceyrələri potensial olaraq ölməzdir (ölümsüzləşmə fenomeni).

Şiş hüceyrələrinin bioloji xüsusiyyətlərinin molekulyar hüceyrə mexanizmləri və onların atipiyasının formalaşması aşağıda təqdim olunacaq.

“Təbiət Elmləri Akademiyası” nəşriyyatında çap olunan jurnalları diqqətinizə çatdırırıq.

Hüceyrənin şiş transformasiyasının spesifik səbəbindən, histoloji quruluşundan və şişin lokalizasiyasından asılı olmayaraq, kanserogenez prosesində bir neçəsini ayırd etmək olar: ümumi mərhələlər:

1) Birinci mərhələdə kimyəvi, fiziki və ya bioloji təbiətli kanserogenlər normal hüceyrənin genomunun proto-onkogenləri və antionkogenləri (şiş supressorları) ilə qarşılıqlı əlaqədə olurlar.

Proto-onkogenlər- proliferasiya və membran nəqli proseslərinə müsbət nəzarət edən normal hüceyrələrin spesifik genləri.

Mutasyonların təsiri altında proto-onkogenlər sözdə aktivləşməyə məruz qalırlar, bu da onların onkogenlərə çevrilməsinə kömək edir, onların ifadəsi şişlərin yaranmasına və irəliləməsinə səbəb olur. Proto-onkogen, 5000 nukleotiddən biri belə dəyişdirilərsə, onkogenə çevrilə bilər. Hal-hazırda yüzə yaxın proto-onkogen məlumdur. Proto-onkogenlərin funksiyalarının pozulması onların onkogenlərə çevrilməsinə səbəb olur və hüceyrənin şiş transformasiyasını təşviq edir.

2) Kanserogenezin ikinci mərhələsində (kanserogenin genomuna təsiri nəticəsində) antionkogenlərin fəaliyyəti dayandırılır və protoonkogenlər onkogenlərə çevrilir. Onkogenin sonrakı ifadəsi şişin transformasiyası üçün zəruri və kifayət qədər şərtdir.

Antikogenlər- Hüceyrə bölünməsinin qarşısını alan genlər. Onlardan təxminən ikisi məlumdur, hüceyrədə böyüməni tənzimləyən siqnalların inhibitorları kimi fəaliyyət göstərir və bununla da tənzimlənməmiş çoxalma ehtimalının qarşısını alır. Buna görə də, antionkogenlərin yayılmasını mənfi tənzimlədiyinə inanılır.

Onların mutasiyaları (nöqtə mutasiyaları və delesiyalar) nəticəsində yaranan antionkogenlərin inaktivasiyası hüceyrənin nəzarətsiz böyüməsinə səbəb olur. Antionkogeni söndürmək üçün onun hər iki allelində iki mutasiya tələb olunur (antionkogenlər resessiv olduğundan), proto-onkogeni aktiv onkogenə çevirmək üçün isə yalnız bir (dominant) mutasiya kifayətdir.

Antionkogen allellərindən birində birinci mutasiyanın olması şişin inkişafına meyl yaradır və əgər belə mutant allel irsi xarakter daşıyırsa, onda ikinci mutasiya şişin transformasiyasının baş verməsi üçün kifayətdir.

3) Kanserogenezin üçüncü mərhələsində onkogenlərin ifadəsi ilə əlaqədar olaraq onkoproteinlər sintez olunur və öz təsirlərini həyata keçirirlər (birbaşa və ya hüceyrə böyümə faktorlarının və onlar üçün reseptorların iştirakı ilə). Bu andan genotipik olaraq dəyişdirilmiş hüceyrə bir şiş fenotipi əldə edir.

4) Kanserogenezin dördüncü mərhələsi proliferasiya və şiş hüceyrələrinin sayının artması ilə xarakterizə olunur ki, bu da neoplazmanın (şiş düyünü) əmələ gəlməsinə səbəb olur.

Potensial kanserogen maddələrin özləri şiş böyüməsinə səbəb olmur. Bu baxımdan onlara prokarsinogenlər və ya prekarsinogenlər deyilir. Bədəndə fiziki və kimyəvi çevrilmələrə məruz qalırlar, nəticədə onlar həqiqi, son kanserogen olurlar.

Kimyəvi kanserogenezin bir-biri ilə əlaqəli iki mərhələsi var: təşəbbüs və təşviq.

Başlanğıc mərhələsində son kanserogen hüceyrə bölünməsini və yetişməsini (proto-onkogenlər) idarə edən genlərlə qarşılıqlı əlaqədə olur. Bu zaman ya protoonkogenin mutasiyası baş verir (genetik proqramın dəyişdirilməsi üçün genomik mexanizm), ya da onun tənzimləyici derepressiyası (epigenomik mexanizm). Proto-onkogen onkogenə çevrilir. Bu hüceyrənin şiş transformasiyasını təmin edir. Belə bir hüceyrənin hələ şiş fenotipi olmasa da (buna "gizli" şiş hüceyrəsi deyilir), başlanğıc prosesi artıq geri dönməzdir. Başlanmış hüceyrə ölümsüzləşir (ölümsüzdür). O, sözdə Hayflick limitindən məhrumdur: ciddi məhdud sayda bölünmə (məməlilərin hüceyrə mədəniyyətində adətən təxminən 50).

KARSİNOGENİZİN MEXANİZMLERİNİ İZAH EDƏN NƏZƏRİYYƏLƏR

1. Mutasiya nəzəriyyəsi (G. Boveri), Buna əsasən, normal hüceyrənin şiş hüceyrəsinə çevrilməsi mutasiyaya əsaslanır.

2. Epigenomik nəzəriyyə (K. Heidelberg və b.). Bu nəzəriyyəyə uyğun olaraq, normal hüceyrənin şiş hüceyrəsinə çevrilməsi gen mutasiyaları ilə əlaqəli deyil, yəni. onların strukturunda dəyişikliklər və ya zədələnmələr, lakin hüceyrə bölünməsini maneə törədən genlərin eyni vaxtda mövcud olan repressiyası və onların bölünməsini stimullaşdıran genlərin derepressiyası nəticəsində yaranır. Bu, nəzarətsiz hüceyrə bölünməsinə və onların epigenomik dəyişikliklərinin mirasa ötürülməsinə gətirib çıxarır.

Struktur genlərlə yanaşı, tənzimləyici genlər də var: aktivator genlər gen nüsxələrinin sayını artırır, repressor genlər gen nüsxələrinin sayını azaldır.

Bu fərziyyəyə görə, aktivləşdirici gen DNT-nin müəyyən bir genin ifadəsinə cavabdeh olan hissəsində sona çatır, məsələn, plazmasitomada bu, immunoqlobulinlərin sintezinin artması ilə özünü göstərir. Eyni zamanda, aktivləşdirici gen normal hüceyrənin çoxalmasını və diferensiasiyasını idarə edən genə yaxın ola bilər. O zaman bu proseslərin hər ikisi nəzarətdən çıxa bilər. Nəticə bir şiş meydana gəlməsi olacaq. Normalda belə aktivləşmə itirilmiş hüceyrə populyasiyasını bərpa etmək lazım olduqda baş verir, lakin bu, idarə olunur.

Genlərdə şişi bastıran genlər də tapıldı. onkogenlərin ifadəsini boğurlar. məsələn, retinanın bir şişi olan retinoblastomada onkogenlərin ifadəsini maneə törədən genlərin olmaması aşkar edildi; bu irsi şiş uşaqlarda ən çox iki yaşında aşkar edilir. Retinoblastoma geni 90% hallarda atadan ötürülür.

3. Viral-genetik nəzəriyyə (L.A. Zilber və b.), buna görə şiş transformasiyası viral DNT-nin (və ya viral RNT-nin DNT nüsxələrinin) hüceyrə genomuna daxil edilməsi ilə bağlıdır. Şişin çevrilməsi mexanizmi aşağıdakı kimi təqdim edilə bilər: viral DNT-nin bir parçası ev sahibi hüceyrənin genomunun bir hissəsi olur. DNT geni onkogenə çevrilir. RNT virusları, bir RNT şablonunda əks transkriptazadan istifadə edərək, DNT-ni sintez edir, bu da ev sahibi hüceyrənin genomuna daxil edilir.

4. Endogen viruslar nəzəriyyəsi (R. Huebner, G. Todaro). Bu nəzəriyyəyə görə, virus genləri və ya onkogenlər insan və heyvanların hüceyrə genomunda orqanizmin bütün həyatı boyu repressiya olunmuş vəziyyətdə qalır və adi hüceyrə genləri kimi irsi olaraq keçir. Viral onkogenlər hər hansı bir kanserogenə məruz qaldıqda aktivləşdirilə bilər ki, bu da normal hüceyrənin şiş hüceyrəsinə çevrilməsi ilə nəticələnə bilər. Bu endogen virusların təkamülün erkən mərhələlərində bütün çoxhüceyrəli orqanizmlərin hüceyrə genomuna daxil olan keçmiş onkornaviruslar olduğuna inanılır. Hüceyrələri yoluxdurduqdan sonra viral RNT öz transkriptazı vasitəsilə DNT-ni sintez etdi - genomda bitən və burada əbədi olaraq gizli vəziyyətdə qalan nüsxələr.

5. Şiş genlərinin - protovirusların əmələ gəlməsi nəzəriyyəsi (N. Temin, D. Baltimor). Bu fərziyyəyə görə, adi normal şəraitdə normal genlərin funksiyalarını artırmaq üçün lazım olan DNT nüsxələri hüceyrə reversazası vasitəsi ilə RNT şablonları üzərində sintez olunur. Kanserogenlərə məruz qalma RNT şablonlarının strukturunun pozulmasına və dəyişikliklərinə gətirib çıxarır ki, bu da onların mutasiya DNT nüsxələrinin sintezinə gətirib çıxarır. Bu mutant DNT nüsxələri potensial olaraq endogen RNT virusunun formalaşması üçün şablon ola bilər; sonuncular hüceyrə genomuna daxil edilir və hüceyrənin şiş transformasiyasına səbəb olur.

6. DNT təmir çatışmazlığının nəzəriyyəsi (M.M.Vilençik). Bu nəzəriyyəyə görə, hüceyrə DNT-si, hətta normal şəraitdə belə, daim ekzogen və endogen mutagenlərin, o cümlədən aqressiv təsirlərə məruz qalır. şiş genləri. Əksər hallarda hüceyrələrin şiş transformasiyası nukleotidlərin zədələnmiş hissələrini aradan qaldıran DNT təmir sisteminin işləməsi səbəbindən baş vermir. DNT təmir sisteminin fəaliyyətini azaldan amillər induksiya edilmiş və ya spontan mutasiyaların inkişafını asanlaşdırır, o cümlədən. və hüceyrələrin şiş transformasiyasını təşviq edən şiş.

7. Orqanizmin daxili mühitinin normal antigenik tərkibinə immunoloji nəzarətin qeyri-kafiliyi nəzəriyyəsi (F. Burnet). Bu nəzəriyyəyə görə, orqanizmdə daim kortəbii mutasiyalar baş verir, nəticədə mutant hüceyrələr, o cümlədən şiş hüceyrələri, tərkibində genetik yad məlumatların əlamətlərini daşıyan antigenlər əmələ gəlir. Belə antigenləri olan hüceyrələr immun sisteminin effektor mexanizmləri tərəfindən məhv edilir. İmmunosupressiya şəraitində belə spontan yaranan şiş hüceyrələri məhv edilmir və şiş əmələ gətirmək üçün çoxalmağa davam edir. İmmunosupressiyaya müxtəlif amillər səbəb ola bilər, o cümlədən: və kanserogenlər.

8. İki mərhələli kanserogenez nəzəriyyəsi (I. Berenblum). Bu nəzəriyyəyə görə, iki mərhələ var:

1) induksiya (başlama) - çox güman ki, hüceyrələrin çoxalmasını tənzimləyən genlərdən birinin mutasiyası ilə əlaqəli bir vəziyyət, gizli, hərəkətsiz bir şiş hüceyrəsinin meydana gəlməsinə səbəb olur. Şiş hüceyrələrinin sağlam olanlara tərs çevrilməsi ehtimalı azdır. Amma bütün bunlar o demək deyil ki, bədəndə şiş hüceyrələri göründükdən sonra dərhal şiş prosesi baş verir. Ondan əvvəl aylarla, illərlə, bəzən onilliklərlə davam edən gizli bir dövr gəlir. Bunlar. bu mərhələdə hüceyrə işə düşür, yəni. potensial olaraq qeyri-məhdud bölünməyə qadirdir, lakin bu qabiliyyətin təzahürü üçün bir sıra əlavə şərtlər tələb olunur.

2) promosyonlar - şiş əmələ gəlməsi ilə nəticələnən əvvəllər gizli olan şiş hüceyrəsinin aktivləşməsi və yayılması. Bunlar. əlavə promotor faktorların təsiri şiş hüceyrələrinin bölünməsinə səbəb olur, bunun nəticəsində başlanğıc hüceyrələrin kritik kütləsi yaranır. Bu da öz növbəsində:

a) birincisi, toxuma nəzarətindən başlamış hüceyrələrin sərbəst buraxılması,

b) ikincisi, mutasiya prosesi

Təcrübədə heyvanların kimyəvi kanserogenlərə bir dəfə məruz qalması normal hüceyrəni şiş hüceyrəsinə çevirə bilər, lakin sonra promotorların hərəkəti tələb olunur. İnsan bədəni promotor hərəkətləri sintez edir: steroid hormonları, bəzi iltihab vasitəçiləri və böyümə faktorları. Onların bir çoxu iltihab zamanı (xüsusilə xroniki iltihab) sərbəst buraxılır, əvəzedici hüceyrə proliferasiyasını təmin edir.

Başlanğıc mərhələsində kanserogenin farmakokinetikası, onun metabolizmi, DNT-yə bağlanması, DNT-nin təkrarlanması və bərpası proseslərinin fəaliyyəti mühüm rol oynayır. Sonrakı inkişaf - şiş hüceyrələrinin irəliləməsi dəyişdirici amillərlə müəyyən ediləcək. Əksər hallarda promotor təsir göstərirlər. Dəyişdirici amillərə cins, yaş, hormonal və immun amillər, həyat tərzi və insan qidası daxildir.

9. Viral və digər təbiətli onkogenlərin nəzəriyyəsi (D. Baltimore, M. Bardatsid). Yetmişinci illərdə müəyyən edilmişdir ki, retrovirusun (məsələn, Rous virusu) genomu 4 gendən ibarətdir (insan hüceyrə genomuna 50-100 min gen daxildir). Hər bir gen xüsusi zülalların sintezini kodlayır. Bu dörd virus genindən biri normal hüceyrənin şiş hüceyrəsinə (src-onkogen) çevrilməsinə səbəb olan “sarkoma” onkoproteinin sintezini kodlayan onkogen olduğu ortaya çıxdı. Rous virusundan src onkogeni çıxarılarsa, virus şişin böyüməsini stimullaşdırmaq qabiliyyətini itirir. Bu günə qədər tədqiq edilmiş 20 onkornavirusda 30-a yaxın onkogen aşkar edilmişdir. Bütün viral onkogenlər adətən üç hərflə təyin olunur: məsələn, V-src (V-virus, src-Rouse sarkoması).

Müəyyən edilmişdir ki, məməlilərin somatik hüceyrələrinin DNT-sində Rous sarkoma virusunun onkogen src ilə nükleotid tərkibində homoloji olan bölgələr vardır. Normal hüceyrələrdə viral onkogen analoq qeyri-aktivdir. Bu, aktiv olduğu şiş hüceyrəsindən fərqli olaraq proto-onkogen adlanırdı - hüceyrəli onkogen adlanır. Bundan əlavə, viruslarda olmayan bir sıra hüceyrə onkogenləri şişlərdə aşkar edilmişdir.

Hüceyrə onkogenlərinin mənbələri hüceyrə proto-onkogenləridir - onkogenlərin prekursorları. Hüceyrə onkogenlərinin və onların prekursorlarının viral onkogenlərdən deyil, viral onkogenlərin hüceyrə onkogenlərindən əmələ gəldiyinə inanılır.

Beləliklə, onkornaviruslardakı onkogenlər əvvəlcə viruslara xas deyil, onlar tərəfindən ziyarət etdikləri hüceyrələrin genomundan "oğurlanır". Hüceyrə onkogenlərinin birbaşa əmələ gəldiyi hüceyrə protoonkogenlərinin insan dölünün embrion inkişafı zamanı hüceyrə bölünməsini və yetkinləşməsini proqramlaşdıran normal genlər olduğuna inanmaq üçün əsas var. Onların strukturu və ya fəaliyyəti kanserogenlərin təsiri altında dəyişdikdə aktiv hüceyrə onkogenlərinə çevrilərək hüceyrələrin şiş transformasiyasına səbəb olur.

Kanserogenezin müasir modeli (onkogen-antionkogen nəzəriyyə) yuxarıda təsvir olunan etioloji faktorları və mexanizmləri birləşdirən inteqraldır, yəni bədxassəli yenitörəmələr hazırda polietioloji hesab olunur. Bununla belə, bütün neoplazmalar ümumi qanunlara uyğun olaraq inkişaf edir.

KARSİNOGENİZİN MƏRHƏLƏLƏRİ

Hüceyrənin şiş transformasiyasının spesifik səbəbindən, histoloji quruluşundan və şişin lokalizasiyasından asılı olmayaraq, onkogenez prosesində üç mərhələ fərqlənir: başlanğıc, irəliləmə və irəliləmə(Şəkil 2). Kanserogen amillər başlanğıc və ya təşviq mərhələsində fəaliyyət göstərməsindən asılı olaraq, təşəbbüskarlar, promotorlar və tam kanserogenlərə (hər iki mərhələdə təsir edən) bölünür.

düyü. 2 Kanserogenezin mərhələləri

Başlanğıc mərhələsi

Başlanğıc mərhələsində son kanserogen hüceyrə bölünməsini və yetkinləşməsini idarə edən genləri ehtiva edən DNT lokusları ilə qarşılıqlı əlaqədə olur. Onkogenlər aktivləşir və anti-onkogenlər bastırılır. Onkoproteinlər öz təsirlərini dərk edirlər. Başlama prosesi dəqiqələr və ya saatlar ərzində baş verir. Başlanmış hüceyrənin hələ şiş fenotipi olmasa da, onun genotipi artıq şişə çevrilmişdir. Başlama prosesi geri dönməzdir. Bununla belə, çevrilmiş hüceyrələr çoxalmaq üçün əlavə bir stimul olmadan hərəkətsiz qalırlar.

Tanıtım mərhələsi

Bir sıra promotor amillərin təsiri altında transformasiya olunmuş hüceyrə şiş fenotipini alır və ölümsüzləşir (ingiliscə ölümsüzlük, əbədilik, ölümsüzlük). O, sözdə Hayflick limitindən məhrumdur: ciddi məhdud sayda bölünmə (məməlilərin hüceyrə mədəniyyətində adətən təxminən 50). Birincili şiş nodu əmələ gəlir. Ancaq bu mərhələdə şiş hələ böyüməyə və metastaza sızmağa qadir deyil. Təqdimat mərhələsi geri çevrilir.

Tərəqqi mərhələsi

Proqressiya, qazanılmış genetik qeyri-sabitlik səbəbindən daim baş verən genom strukturunda əlavə dəyişikliklərdən ibarətdir. Nəticədə, dəyişən həyat şəraitinə ən çox uyğunlaşan və ev sahibi orqanizmə qarşı aqressiv olan subklonlar əmələ gəlir. Onların seçilməsi nəticəsində şişin bədxassəliliyi artır ki, bu da invaziv böyümə və metastaz qabiliyyətini qazanır.İrəliləmə mərhələsi geri dönməzdir.

İndi müəyyən edilmişdir ki, xərçəng və ya bədxassəli yenitörəmə hüceyrənin genetik aparatının xəstəliyidir, uzun müddət davam edən xroniki patoloji proseslər, daha sadə desək, onilliklər ərzində orqanizmdə inkişaf edən kanserogenez ilə xarakterizə olunur. Şiş prosesinin keçiciliyi ilə bağlı köhnəlmiş fikirlər öz yerini daha müasir nəzəriyyələrə verib.

Normal hüceyrənin şiş hüceyrəsinə çevrilməsi prosesi genomun zədələnməsi nəticəsində yaranan mutasiyaların yığılması nəticəsində baş verir. Bu zədələrin baş verməsi həm endogen səbəblərdən, məsələn, replikasiya xətaları, DNT əsaslarının kimyəvi qeyri-sabitliyi və onların sərbəst radikalların təsiri altında modifikasiyası, həm də kimyəvi və fiziki xarakterli xarici səbəb amillərinin təsiri nəticəsində baş verir.

Kanserogenez nəzəriyyələri

Şiş hüceyrələrinin çevrilmə mexanizmlərinin öyrənilməsi uzun tarixə malikdir. İndiyə qədər kanserogenezi və normal hüceyrənin xərçəng hüceyrəsinə çevrilmə mexanizmlərini izah etməyə çalışan bir çox konsepsiya təklif edilmişdir. Bu nəzəriyyələrin əksəriyyəti yalnız tarixi maraq doğurur və ya hazırda əksər patoloqlar tərəfindən qəbul edilən universal kanserogenez nəzəriyyəsinin - onkogenlər nəzəriyyəsinin tərkib hissəsi kimi daxil edilir. Kanserogenezin onkogen nəzəriyyəsi müxtəlif etioloji amillərin nə üçün əsasən bir xəstəliyə səbəb olduğunu anlamağa yaxınlaşmağa imkan verdi. Bu, kimyəvi, radiasiya və viral kanserogenez sahəsində irəliləyişləri özündə cəmləşdirən şişlərin mənşəyinin ilk vahid nəzəriyyəsi idi.

Onkogen nəzəriyyəsinin əsas müddəaları 1970-ci illərin əvvəllərində tərtib edilmişdir. R. Huebner və G. Todaro, hər bir normal hüceyrənin genetik aparatında, vaxtında aktivləşdirilmədikdə və ya funksiyası pozulduqda, normal hüceyrəni xərçəngə çevirə bilən genlər olduğunu irəli sürdülər.

Son on il ərzində kanserogenez və xərçəngin onkogen nəzəriyyəsi müasir bir forma aldı və bir neçə fundamental postulata endirilə bilər:

• onkogenlər - şişlərdə aktivləşən, çoxalmanın və çoxalmanın artmasına və hüceyrə ölümünün yatırılmasına səbəb olan genlər; onkogenlər transfeksiya təcrübələrində transformasiya xüsusiyyətlərini nümayiş etdirir;
• mutasiyaya uğramamış onkogenlər orqanizmin siqnal sistemlərinin nəzarəti altında çoxalma, differensasiya və proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü proseslərinin əsas mərhələlərində fəaliyyət göstərir;
• onkogenlərdə genetik ziyan (mutasiyalar) hüceyrənin nəzarətsiz bölünməsinin əsasını təşkil edən xarici tənzimləyici təsirlərdən azad edilməsinə səbəb olur;
• bir onkogendə mutasiya demək olar ki, həmişə kompensasiya olunur, buna görə də bədxassəli transformasiya prosesi bir neçə onkogendə birləşmiş pozğunluqları tələb edir.

Karsinogenezin bədxassəli transformasiyanın qarşısının alınması mexanizmlərinə aid olan problemin başqa tərəfi də var və normal olaraq yayılmada təsirsizləşdirici təsir göstərən və apoptozun induksiyasına müsbət təsir göstərən antionkogenlərin (bastırıcı genlər) funksiyası ilə əlaqələndirilir. Antionkogenlər transfeksiya təcrübələrində bədxassəli fenotipin reversiyasına səbəb ola bilirlər. Demək olar ki, hər bir şişdə həm silinmə, həm də mikromutasiya şəklində antionkogenlərdə mutasiyalar var və supressor genlərin inaktivləşdirilməsi zədələnməsi onkogenlərdə aktivləşdirici mutasiyalardan daha çox rast gəlinir.

Kanserogenez aşağıdakı üç əsas komponenti təşkil edən molekulyar genetik dəyişikliklərə malikdir: onkogenlərdə aktivləşdirici mutasiyalar, antionkogenlərdə aktivləşdirici mutasiyalar və genetik qeyri-sabitlik.

Ümumiyyətlə, müasir səviyyədə kanserogenez, çoxalma üzərində nəzarətin itirilməsi və apoptoz siqnallarının təsirindən, yəni proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümündən hüceyrə müdafiə mexanizmlərinin gücləndirilməsi ilə ifadə edilən normal hüceyrə homeostazının pozulmasının nəticəsi kimi nəzərdən keçirilir. . Onkogenlərin aktivləşməsi və supressor genlərin funksiyasının söndürülməsi nəticəsində xərçəng hüceyrəsi ölümsüzləşmə (ölümsüzlük) və replikativ qocalmanı aradan qaldırmaq qabiliyyəti ilə özünü göstərən qeyri-adi xüsusiyyətlər əldə edir. Xərçəng hüceyrəsindəki mutasiya pozğunluqları proliferasiya, apoptoz, angiogenez, yapışma, transmembran siqnalları, DNT təmiri və genom sabitliyinə nəzarətdən məsul olan gen qruplarına aiddir.

Kanserogenezin mərhələləri hansılardır?

Kanserogenez, yəni xərçəngin inkişafı bir neçə mərhələdə baş verir.

Birinci mərhələnin kanserogenezi - transformasiya mərhələsi (başlama) - normal hüceyrənin şişə (xərçəngli) çevrilməsi prosesi. Transformasiya normal hüceyrənin transformasiya agenti (kanserogen) ilə qarşılıqlı təsirinin nəticəsidir. Kanserogenezin I mərhələsində normal hüceyrənin genotipində geridönməz zədələnmə baş verir, bunun nəticəsində transformasiyaya meylli vəziyyətə keçir (gizli hüceyrə). Başlanğıc mərhələsində kanserogen və ya onun aktiv metaboliti nuklein turşuları (DNT və RNT) və zülallarla qarşılıqlı əlaqədə olur. Hüceyrənin zədələnməsi təbiətdə genetik və ya epigenetik ola bilər. Genetik dəyişikliklər DNT ardıcıllığında və ya xromosom nömrələrində hər hansı dəyişikliklərə aiddir. Bunlara ilkin DNT strukturunun zədələnməsi və ya yenidən qurulması (məsələn, gen mutasiyaları və ya xromosom aberrasiyaları) və ya gen nüsxələrinin sayında və ya xromosom bütövlüyündə dəyişikliklər daxildir.

İkinci mərhələnin kanserogenezi aktivləşmə və ya təşviq mərhələsidir, mahiyyəti dəyişdirilmiş hüceyrənin çoxalması, xərçəng hüceyrələrinin klonunun və bir şişin meydana gəlməsidir. Kanserogenezin bu mərhələsi, başlanğıc mərhələsindən fərqli olaraq, ən azı neoplastik prosesin erkən mərhələsində geri çevrilir. Təşviq zamanı başlanmış hüceyrə dəyişdirilmiş gen ifadəsi (epigenetik mexanizm) nəticəsində transformasiya olunmuş hüceyrənin fenotipik xüsusiyyətlərini əldə edir. Bədəndə bir xərçəng hüceyrəsinin görünüşü qaçılmaz olaraq şiş xəstəliyinin inkişafına və bədənin ölümünə səbəb olmur. Şişin induksiyası promotorun uzunmüddətli və nisbətən davamlı təsirini tələb edir.

Promotorların hüceyrələrə müxtəlif təsirləri var. Promotorlar üçün xüsusi reseptorları olan hüceyrə membranlarının vəziyyətinə təsir göstərir, xüsusən də membran protein kinazını aktivləşdirir, hüceyrə diferensiasiyasına təsir göstərir və hüceyrələrarası əlaqəni bloklayır.

Böyüməkdə olan bir şiş, dəyişməz xüsusiyyətləri olan donmuş, stasionar bir formalaşma deyil. Böyümə prosesində onun xassələri daim dəyişir: bəzi xüsusiyyətlər itirilir, digərləri görünür. Şiş xüsusiyyətlərinin bu təkamülü "şişin inkişafı" adlanır. Proqressiya şiş böyüməsinin üçüncü mərhələsidir. Nəhayət, dördüncü mərhələ şiş prosesinin nəticəsidir.

Kanserogenez yalnız hüceyrə genotipində davamlı dəyişikliklərə səbəb olmur, həm də toxuma, orqan və orqanizm səviyyələrində müxtəlif təsir göstərir, bəzi hallarda transformasiya olunmuş hüceyrənin sağ qalmasına, həmçinin şişlərin sonrakı böyüməsinə və irəliləməsinə kömək edən şərait yaradır. . Bəzi alimlərin fikrincə, bu vəziyyətlər neyroendokrin və immun sistemlərdə dərin disfunksiyaların nəticəsidir. Bu dəyişikliklərin bəziləri kanserogen maddələrin xüsusiyyətlərindən asılı olaraq fərqlənə bilər ki, bu da xüsusilə onların farmakoloji xüsusiyyətlərindəki fərqlərə görə ola bilər. Bir şişin meydana gəlməsi və inkişafı üçün vacib olan kanserogenez üçün ən çox görülən reaksiyalar mərkəzi sinir sistemində, xüsusən də hipotalamusda biogen aminlərin səviyyəsində və nisbətində dəyişikliklərdir, digər şeylərlə yanaşı, hormonal vasitəçiliyin artmasına təsir göstərir. hüceyrələrin çoxalması, həmçinin karbohidrat və yağ mübadiləsinin pozulması.mübadilə, immun sisteminin müxtəlif hissələrinin funksiyalarında dəyişikliklər.

Şiş inkişafı kimyəvi kanserogenlərin təsiri nəticəsində hal-hazırda bir mərhələli deyil, çox mərhələli proses kimi qəbul edilir. Kanserogenezin çoxmərhələli təbiəti iki aspektə malik ola bilər: 1) etnoloji - hər bir mərhələnin özünəməxsus agenti səbəb olur, 2) morfoloji - hər bir mərhələnin yalnız özünəməxsus morfoloji və bioloji təzahürləri olur.

Birinci aspektin nəzərə alınması insanın bədxassəli şişlərinin yaranmasında və inkişafında rol oynayan etioloji faktorların başa düşülməsi ilə birbaşa bağlıdır. Hal-hazırda ən çox qəbul edilən sxem iki mərhələli sxemdir.Birinci mərhələdə (başlanğıcda) genotoksik kanserogenin hüceyrə genomu ilə yuxarıda təsvir edilən qarşılıqlı təsiri baş verir və onun tam və ya qismən transformasiyası baş verir.

İkinci mərhələdə(təşviqat) ya qismən çevrilmiş hüceyrənin şiş hüceyrəsinə çevrilməsi baş verir, ya da şiş əmələ gəlməsi ilə tamamilə transformasiya olunmuş hüceyrənin çoxalması. Şişlərin iki mərhələli inkişafı ilə bağlı bu fərziyyə 40 ildən çox əvvəl BP, MX və ya DMBA (7,12-dimetilbenz(a)) bir subkaniogen dozasının qəbul edildiyi siçanların dərisi üzərində aparılan təcrübələr əsasında təklif edilmişdir. antrasen) təşəbbüskarı, promotoru isə kroton yağının uzunmüddətli tətbiqi kimi istifadə edilmişdir.

Müəyyən başlanğıc nümunələri- təşviqat kombinasiyasının təşəbbüskarı - təşviqatçı əks ardıcıllıqla deyil, yalnız göstərilən ardıcıllıqla təsirli olur; inisiasiya geri dönməzdir və irəliləmə müəyyən nöqtəyə qədər geri çevrilir, yəni promotorun ləğvi yaranan papillomaların reqressiyasına səbəb ola bilər, təşəbbüskar bir dəfə istifadə oluna bilər, lakin promotordan uzun müddət istifadə edilməlidir; təşəbbüskarın promotorla birləşməsinin təsiri onların hər birinin ayrı-ayrılıqda qəbul edilən təsirlərinin cəmindən dəfələrlə böyükdür və s. Sonuncu xüsusilə nümayiş etdirici idi: əgər istifadə edilən PAH-ların dozası və kroton yağının dozası özləri ya ümumiyyətlə dəri papillomasına səbəb olmadı, ya da tək şişlərə səbəb oldu, onların müəyyən edilmiş ardıcıllıqla birləşməsi bütün və ya demək olar ki, bütün siçanlarda çoxsaylı papillomaların yaranmasına səbəb oldu. Kroton yağının kifayət qədər uzunmüddətli tətbiqi ilə bəzi papillomalar bədxassəli hala gəldi.

Çünki bu təcrübələrdə kroton yağının tətbiq olunan dozasıöz-özlüyündə şişlərə səbəb olmadı, belə nəticəyə gəldi ki, başlanğıc-təşviq kanserogen olmayan bir agent tərəfindən kanserogenezin artmasıdır. İnsan mühitində şişlərin böyüməsini stimullaşdırmağa qadir olan qeyri-kanserogen maddələrin kanserogenlərin özündən daha çox olduğunu nəzərə alsaq, bu nəticənin praktiki əhəmiyyəti böyük olmalı idi.Şişlərin tək kanserogenlərin təsiri altında inkişafı (heç bir əlavə olmadan) təsirlər) onların n təşəbbüskar və təşviqedici fəaliyyətə malik olmaları ilə izah edildi və onlar “tam” kanserogenlər adlandırılmağa başladılar.

ərzində üç onillik bu fenomen yalnız siçanların dərisində çoxaldıldı, buna görə də təkcə insanlarla deyil, həm də heyvanların digər orqanlarında şişlərin inkişafı ilə əlaqəli eksperimental maraq hesab edilməyə başladı.70-ci illərdən inisiasiya fenomeni - təşviqi müxtəlif kanserogenlərin yaratdığı siçanların, siçovulların və hamsterlərin daxili orqanlarının şişlərində təkrar istehsal edilmişdir. İki mərhələli kanserogenez fərziyyəsi indi insan şişlərinin inkişafının mümkün səbəblərinin təhlilində daim istifadə olunduğundan, başlanğıc və təşviqin yeni eksperimental modelləri üzərində qısaca dayanmalıyıq.

Bu modellərin istifadəsi müəyyən etməyə imkan verdi 2 qrup kanserogenez stimulyatorları bəziləri kanserogenlərin daşınmasına, metabolizminə, onların DNT-yə bağlanmasına, yəni şişin yaranma mərhələsinə (onlar kokarsinogenlər deyilirdi) və digərləri isə artıq formalaşmış şiş hüceyrələrində proliferasiyanı stimullaşdıran, yəni nə olursa olsun şişin böyüməsini sürətləndirən promotorlardır. kanserogen, kanserogenezin bu mərhələlərini maneə törədən Modifikatorlar müvafiq olaraq aktinokarsinogenlər və antipromotorlar adlanır. Beləliklə, modifikator kanserogenin təsirindən əvvəl və ya eyni vaxtda tətbiq olunarsa, o, başlanğıca təsir edəcəkdir.Promotor fəaliyyətini öyrənmək üçün modifikator kanserogenin fəaliyyəti dayandırıldıqdan sonra tətbiq edilməlidir.

Təşəbbüskarlar kimi bu cür təcrübələrdə bu orqan üçün tropik olan kanserogenlərdən istifadə olunur.Ən çox tədqiqat siçovulların qaraciyər şişləri üzərində aparılmışdır: burada promotor effekti fenobarbital, poliklorlu bifenillər, pestisidlər, DDT və dieldrin, heksaxlorbenzol, estrogenlər göstərmişdir. promotor fəaliyyətini aşkar etmək üçün dərmanlar, öd turşuları və sürətləndirilmiş sistemlər hazırlanmışdır.Sıçanlarda kolon şişləri, promotorlar bəzi öd turşuları, yüksək yağlı pəhrizdir.Sidik kisəsi şişləri üçün - saxarin, allopurinol, natrium askorbat, natrium eritorbat, natrium fenilfenat , fenotiazin, butilhidroksivaninzol. Siçovullarda böyrək şişlərinə münasibətdə promotorlar testosteron propionat, nefrotoksik agentlər (fol turşusu, diklorfein leyksinimid, nitriloasetik turşunun natrium duzu, siklodekstrin və s.) olmuşdur.

Uterus şişlərinin induksiyası və süd vəzi estrogenlər, siçovullarda isə vəzi mədə şişləri - öd turşuları, xörək duzu, qalxanabənzər vəzinin şişləri - metil və propiltiourasil, yod çatışmazlığı olan pəhriz, 3-amio-1,2 ilə sürətləndirilə bilər. ,4-triazol, fenobarbital, 4,4"-diaminodifenilmetan