Długo działający agoniści beta2 w leczeniu przewlekłej patologii obturacyjnej. Leczenie chorych na astmę – astma oskrzelowa. Agoniści B2 o przedłużonym działaniu

7

081. Lekami z wyboru są wziewni, krótko działający agoniści receptora B2

- a) w leczeniu podtrzymującym astmy oskrzelowej

- b) na przewlekłe zapalenie oskrzeli

- c) podczas łagodzenia ataków astmy oskrzelowej

082. Następujące leki mają działanie M-antycholinergiczne

- a) salbutamol

- b) teopek

- c) berotek

- d) atrowent

083. Wadą leków przeciwcholinergicznych typu M w porównaniu z innymi lekami rozszerzającymi oskrzela jest:

- a) duża częstotliwość występowania skutków ubocznych

- b) efekty systemowe

- c) późniejszy początek działania w porównaniu z agonistami B2

085. B-agoniści obejmują

- a) chromoglikan disodowy

- b) fiupizolid

- c) salbutamol

- d) nedokromil sodu

086. Do uniwersalnych stymulantów układu adrenergicznego zalicza się

- a) atropina

- b) teofilina

- c) adrenalina

087. Do selektywnych agonistów B2 zalicza się

- a) adrenalina

- b) astmapent

- c) berotek

- d) berodual

088. Najskuteczniejszy sposób podawania adrenaliny w celu złagodzenia skurczu oskrzeli

- a) kroplówka dożylna

- b) inhalacja

- c) podskórnie

089. Agoniści B2 mają następujące działanie farmakologiczne

A) rozszerzenie oskrzeli, działanie przeciwalergiczne, aktywacja funkcji nabłonka rzęskowego, dodatnie działanie chronotropowe, obniżone napięcie macicy

B) obniżone napięcie macicy, działanie przeciwalergiczne, zahamowanie funkcji nabłonka rzęskowego, rozszerzenie oskrzeli, negatywne działanie chronotropowe

- c) zwężenie oskrzeli, obniżone napięcie macicy, ujemne działanie chronotropowe, działanie przeciwalergiczne

090. Poniższe działania niepożądane są najbardziej typowe dla agonistów B2

- a) stymulacja serca

- b) toksyczny wpływ na mięsień sercowy

- c) migotanie komór

- d) zespół odbicia

- e) rozszerzenie naczyń krwionośnych w warstwie podśluzówkowej oskrzeli

- e) hipokaliemia

- g) wszystkie powyższe

091. Skutki uboczne stosowania preparatów teofiliny są następujące

- a) nudności, wymioty, ból głowy, bradykardia, zaburzenia rytmu

- b) suchość w ustach, nudności, ból głowy, arytmia, bradykardia

- c) drżenie, nudności, ból głowy, zaburzenia rytmu

092. Wpływ teofiliny na korę mózgową

- a) zwiększa pobudliwość

- b) zmniejsza pobudliwość

- c) nie działa

093. Teofilina działa na ośrodek oddechowy, powodując

- a) podekscytowanie

- b) ucisk

- c) nie działa

094. Przepływ wieńcowy pod wpływem teofiliny

- a) wzrasta

- b) maleje

- c) nie ulega zmianie

095. Kurczliwość mięśnia sercowego podczas stosowania teofiliny

- a) nie zmienia się

- b) wzrasta

- c) maleje

096. Najskuteczniejszym sposobem podawania aminofiliny podczas ostrego ataku astmy jest

- a) domięśniowo

- b) doodbytniczy (czopek, mikrolewatywa)

- c) inhalacja

- d) dożylnie

- e) ustnie

097. Aby zapobiec atakowi astmy oskrzelowej, najskuteczniejsze jest stosowanie aminofiliny

- a) wewnątrz

- b) dożylnie

- c) domięśniowo

- d) doodbytniczo (czopek, mikrolewatywa)

- d) inhalacja

098. Wpływ kwasu askorbinowego na roztwory aminofiliny przy jednoczesnym podaniu dożylnym

- a) wzmacnia

- b) niszczy aminofilinę

- c) nie ma żadnego wpływu

099. Usuwanie aminofiliny z organizmu u pacjentów z ciężkimi objawami niewydolności oddechowej

- a) powolny

- b) przyspieszony

- c) nie uległ zmianie

100. Mechanizm działania teofiliny

- a) stymulacja receptorów B

- b) hamowanie fosfodiesla

- c) hamowanie fosfolipazy A2

101. Stężenie teofiliny w surowicy powodujące rozszerzenie oskrzeli

- a) 5,5 µg/ml

- b) 10 µg/ml

- c) 20 µg/ml

- d) powyżej 20 µg/ml

102. Stężenie teofiliny w surowicy krwi powodujące objawy toksyczne

- a) 5,5 µg/ml

- b) 10 µg/ml

- c) 20 µg/ml

- d) powyżej 20 µg/ml

103. Wskazania do inhalacji kromoglikanu sodu

- a) leczenie ataku astmy

- b) leczenie ostrego ataku astmy oskrzelowej

- c) zapobieganie atakowi astmy oskrzelowej

104. Chromoglikan disodowy

- a) skuteczny w przypadku stanu astmatycznego

- b) skuteczny w niektórych przypadkach niealergicznej astmy oskrzelowej

- c) jest lekiem, takim jak steryd

- d) używane tylko na krótkich kursach

105. Ditek stosuje się na astmę oskrzelową

- a) w celu złagodzenia ostrego ataku uduszenia

- b) aby zapobiec ostremu atakowi

- c) w celu zapobiegania i łagodzenia uduszenia

- d) do leczenia stanu astmatycznego

106. Do rzadko stosowanych leków w leczeniu astmy oskrzelowej zalicza się

- a) leki przeciwcholinergiczne

- b) mukolityki

- c) Leki przeciwhistaminowe I generacji

- d) teofilina

107. Astmie wysiłkowej można zapobiegać poprzez stosowanie profilaktyczne

- a) dipropionaza beklometazonu

- b) bromek ipratropium

- c) agoniści B2

- d) Troventol

108. Spirotent jest

- a) długo działający doustny agonista receptora B

- b) Bloker receptora M-cholinergicznego

- c) kontaktowy środek przeczyszczający

- d) wziewny lek przeciwzapalny

109. Lekiem z wyboru są doustni agoniści receptora B2

- a) z astmą oskrzelową z dominującym rozwojem ataków w nocy

- b) z przewlekłym obturacyjnym zapaleniem oskrzeli

- c) z pyłkową astmą oskrzelową

- d) ze wszystkimi powyższymi

110. Berodual nawiązuje

- a) na złożone leki rozszerzające oskrzela

- b) nieselektywnym agonistom receptora B

- c) na wziewne leki przeciwzapalne

111. Berodural jest lekiem z wyboru

- a) w przypadku przewlekłego astmatycznego zapalenia oskrzeli

- b) w przypadku astmy oskrzelowej u pacjentów w podeszłym wieku

- c) z epizodycznymi napadami astmy oskrzelowej w młodym wieku

- d) z kombinacją przewlekłego obturacyjnego zapalenia oskrzeli i astmy oskrzelowej

112. Poniżej wymieniono wszystkie zalety leku Berodual w porównaniu z innymi lekami rozszerzającymi oskrzela, z wyjątkiem:

- a) szybki początek działania berodualu w połączeniu z jego długotrwałym działaniem

- b) Berodual nie działa cholinolitycznie na oskrzela

- c) berodual jest skuteczny zarówno w przypadku astmy, jak i zapalenia oskrzeli

- d) wysoka skuteczność berodualu połączona z małą częstością występowania skutków ubocznych

113. Stosuje się wziewne glikokortykosteroidy

- a) w ostrym zapaleniu płuc

- b) z atopową astmą oskrzelową

- c) z toczniem rumieniowatym układowym

- d) w przypadku przewlekłego zapalenia oskrzeli

114. W przypadku atopowej astmy oskrzelowej stosuje się wziewne glikokortykosteroidy w przypadku (2)

- a) łagodny przebieg

- b) prąd średni

- c) ciężki przebieg

- d) nieskuteczność kromoglikanu sodu w ciągu 4 tygodni

- e) nieskuteczność kromoglikanu sodu w ciągu 2 tygodni

115. Wskazaniem do zmniejszenia dawki glikokortykosteroidów wziewnych jest

- a) stan astmatyczny

- b) przejście choroby w remisję

- c) zwiększenie zapotrzebowania na agonistów B w ilości ponad 3-4 inhalacji dziennie

- d) zwiększenie zapotrzebowania na agonistów B powyżej 8 inhalacji dziennie

116. Do glikokortykosteroidów wziewnych zalicza się wszystko z wyjątkiem (2)

- a) bekotyda

- b) beklomet

- c) bricanila

- d) kora płucna

- e) kenalog

- e) Ingacorta

117. Ogólnoustrojowe skutki uboczne flunizolidu, budezonidu

- a) Zespół Itenko-Cushinga

- b) działanie wrzodujące

- c) cukrzyca steroidowa

- d) osteoporoza

- d) niezwykle rzadkie

118. Przewaga flunisolidu nad beklometazonem

- a) wyższa wydajność

- b) mniejszą dawkę kortykosteroidu w jednej inhalacji

119. Mechanizm działania przeciwzapalnego GC z wyjątkiem

- a) przywrócenie odpowiedzi tkanek na katecholaminy

- b) zmniejszenie aktywności antyfosfodiesterazy

- c) spadek poziomu ATPazy

- d) zmniejszenie poziomu aktywności cyklazy guanylowej

- e) stymulacja wytwarzania inhibitorów fosfolipazy A2

120. W leczeniu astmy oskrzelowej stosuje się aerozole krótko działających agonistów B2 nie więcej niż 3-4 razy dziennie

- a) umiarkowane nasilenie (2-3 stopień)

- b) ciężki (IV stopień)

121. Do długo działających agonistów receptora B2 zalicza się:

- a) brikanil

- b) ventolina

- c) salmeterol

- d) orcyprenalina

- e) formoterol

001. Najczęstszymi pierwotnymi patogenami ostrego zapalenia oskrzeli są:

- a) bakterie

- b) mykoplazma,

- c) wirusy

002. Ostre zapalenie oskrzeli o przedłużonym przebiegu uważa się za chorobę trwającą:

- a) powyżej 2 tygodni,

- b) powyżej 1 miesiąca,

- c) ponad 2 miesiące

003. Główną początkową skargą pacjentów z ostrym zapaleniem oskrzeli jest:

- a) kaszel z plwociną,

- b) suchy kaszel,

- c) ból w klatce piersiowej

004. Skrócenie oddechu jest najbardziej typowe:

- a) w przypadku bliższego ostrego zapalenia oskrzeli,

- b) w przypadku ostrego zapalenia oskrzeli dystalnego,

- c) w przypadku ostrego zapalenia oskrzelików

005. Wiodącym objawem klinicznym zapalenia oskrzelików jest:

- kaszel,

- b) ból w klatce piersiowej,

- c) duszność

006. Podczas osłuchiwania płuc u pacjentów z ostrym zapaleniem oskrzeli najczęstszym zjawiskiem jest:

- a) hałas tarcia opłucnej,

- b) wilgotne rzężenia,

- c) suchy świszczący oddech,

- d) trzeszczenie

007. Zespół niedrożności oskrzeli jest typowy (2)

- a) w przypadku ostrego zapalenia oskrzeli dystalnego,

- b) w przypadku bliższego ostrego zapalenia oskrzeli,

- c) w przypadku ostrego zapalenia oskrzelików

008. Wiodącymi objawami osłuchowymi ostrego zapalenia oskrzelików są: (2)

- a) drobno bulgoczące wilgotne rzęże,

- b) rzędy wilgotne, duże, bąbelkowe,

- c) hałas tarcia opłucnej,

- d) osłabienie oddychania pęcherzykowego,

- d) trzeszczenie,

- e) ciężki oddech

009. Wskazaniami do przepisania terapii przeciwbakteryjnej u pacjentów z ostrym zapaleniem oskrzeli są:

- a) pojawienie się ropnej plwociny,

- b) dodatek odoskrzelowego zapalenia płuc,

- c) zaostrzenie przewlekłych ognisk infekcji,

- d) osłabiony stan pacjentów,

- e) obecność ciężkiej przewlekłej współistniejącej patologii

- e) wszystkie powyższe są prawdziwe.

010. Triada objawów najbardziej charakterystycznych dla przewlekłego zapalenia oskrzeli obejmuje: (3)

- a) sinica,

- b) wydzielanie plwociny,

- c) kaszel,

- d) nadciśnienie płucne,

- e) ból w klatce piersiowej,

- e) duszność,

- g) niska gorączka

011. Wilgotny świszczący oddech w przewlekłym zapaleniu oskrzeli:

- a) nie spełniają,

- b) są oznaką nadmiernego wydzielania oskrzeli,

- c) wskazują na obecność rozlanego stwardnienia okołooskrzelowego

012. Główną metodą diagnozowania dyskinez tchawiczo-oskrzelowych jest:

- a) spiroografia,

- b) prześwietlenie klatki piersiowej,

- c) fibroobronchoskopia,

- d) bronchografia

013. Kryterium WHO dla przewlekłego zapalenia oskrzeli to czas trwania kaszlu:

- a) co najmniej 6 miesięcy w roku przez 2 lata z rzędu,

- b) więcej niż 4 miesiące w danym roku,

- c) co najmniej 3 miesiące w roku przez 2 lata z rzędu,

- d) co najmniej 2 miesiące w roku przez 3 lata z rzędu

014. Kaszel jest bardziej wyraźny:

- a) z dystalnym zapaleniem oskrzeli,

- b) z proksymalnym zapaleniem oskrzeli

015. Rentgen klatki piersiowej w przypadku przewlekłego obturacyjnego zapalenia oskrzeli charakteryzuje się: (3)

- a) miejscowe zwłóknienie płuc,

- b) rozsiane zwłóknienie płuc, głównie w dolnych partiach,

- c) rozsiane zwłóknienie płuc, głównie górnych partii ciała,

- d) pogrubienie ścian oskrzeli,

- e) zrosty opłucnej,

- f) objawy rozedmy płuc

Strona 8 z 8

Leczenie chorych na astmę jest długotrwałe, najczęściej przez całe życie. Należy pamiętać, że farmakoterapia nie zastępuje działań zapobiegających kontaktowi pacjenta z alergenami i substancjami drażniącymi. Podejście do leczenia konkretnego pacjenta zależy od jego stanu zdrowia i celu, jaki aktualnie stoi przed lekarzem. W praktyce należy rozróżnić następujące możliwości leczenia:

• zatrzymanie ataku;
• leczenie zaostrzeń;
• podstawowa terapia przeciw nawrotom;
• leczenie stanu astmatycznego.

Aby zatrzymać atak stosuje się astmę leki rozszerzające oskrzela leki (leki rozszerzające oskrzela), które pacjent stosuje samodzielnie sytuacyjnie w postaci aerozolu z odmierzoną dawką (np. salbutamol w przypadku łagodnych schorzeń układu oddechowego) lub przez personel medyczny za pomocą nebulizatora (w przypadku ciężkich zaburzeń układu oddechowego).
Aby leczyć zaostrzenie zalecane podejście to „ schodzić"– (od góry do dołu) zgodnie ze schematem podejście krokowe do leczenia astmy.
Podstawowa terapia przeciw nawrotom przeprowadza się poprzez regularne stosowanie podtrzymującej dawki leków przeciwzapalnych, z których najskuteczniejsze są wziewne glikokortykosteroidy(IGK).
Leczenie stanu astmatycznego przeprowadzane przy użyciu dużych dawek ogólnoustrojowe glikokortykosteroidy dożylnie (IV) i leki rozszerzające oskrzela podczas korygowania metabolizmu kwasowo-zasadowego i składu gazów we krwi za pomocą środków leczniczych i nieleczniczych.
Schemat stopniowego podejścia do leczenia astmy znacznie upraszcza zadanie lekarza i minimalizuje błędy taktyczne w postępowaniu z pacjentem.

ZARYS KROKOWEGO PODEJŚCIA DO OSIĄGNIĘCIA I UTRZYMANIA KONTROLI ASTMY.

Na wszystkich etapach leczenia w celu złagodzenia ostrych objawów należy stosować wziewnie szybko działającego agonistę receptora β2*, nie częściej jednak niż 3-4 razy na dobę.

Powaga	Codziennie przyjmuj leki, aby kontrolować chorobę	Alternatywne opcje leczenia**
Astma przemijająca***	Niekoniecznie
Łagodna uporczywa astma	IGC £500 mcg dipropionianu beklometazonu lub jego odpowiednik	1. Teofilina o przedłużonym uwalnianiu lub 2.Cromon lub 3.Modulator leukotrienów
Umiarkowana uporczywa astma	IGC 200 - 1000 mcg dipropionianu beklometazonu lub jego odpowiednika + długo działający wziewny agonista receptora b2	1. IGC 500 - 1000 mcg dipropionianu beklometazonu lub jego odpowiednika + teofilina o przedłużonym uwalnianiu lub 2. IGC 500 -1000 mcg dipropionian beklometazonu lub jego odpowiednik + długo działający doustny agonista receptora b2 lub 3. IGC w dużych dawkach (>1000 mcg dipropionianu beklometazonu lub jego odpowiednik) lub 4. IGC 500 -1000 mcg dipropionian beklometazonu lub jego odpowiednik + modulator leukotrienowy
Ciężka, uporczywa astma	IGC 200 - 1000 mcg dipropionianu beklometazonu lub jego odpowiednika + długo działający wziewny agonista receptora b2 + w razie potrzeby jeden z następujących leków: Teofilina o przedłużonym uwalnianiu; - modulator leukotrienów; - długo działający doustny agonista receptora b2; - doustny glikokortykosteroid

Wszystkie etapy: Po uzyskaniu i utrzymaniu kontroli astmy przez co najmniej 3 miesiące należy podjąć próbę stopniowego zmniejszania dawki leczenia podtrzymującego w celu ustalenia minimalnej dawki i ilości leku wymaganej do utrzymania kontroli.

* - inne opcje leczenia doraźnego (w kolejności rosnącego kosztu) to: wziewny lek antycholinergiczny, doustny krótko działający agonista receptora b2;
** - inne opcje leczenia są uważane za alternatywne i są wymienione w rosnącej kolejności kosztu;
*** - pacjentów z astmą przewlekłą, u których występuje łagodne zaostrzenie, przepisując leczenie należy uważać za chorych na astmę przewlekłą o umiarkowanym nasileniu.
Notatka:
1. Częstotliwość stosowania krótko działających agonistów receptorów b2 3-4 razy dziennie jest jednym z głównych kryteriów oceny skuteczności terapii przeciwzapalnej. Dalszy wzrost zapotrzebowania na b2-agonistów wskazuje na konieczność zwiększenia dawki leków przeciwzapalnych.
2. Wszystkie leki wziewne należy podawać poprzez spejser, co zwiększa ich skuteczność i zmniejsza ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Istnieją dwa podejścia do przepisywania leków przeciwzapalnych, w szczególności IGC.
Podejście " tworzyć coś"- „oddolne” oznacza przepisanie minimalnych dawek IGCs na dany etap, a następnie zwiększanie ich do uzyskania efektu klinicznego lub zastąpienie lekiem o silniejszym działaniu przeciwzapalnym.
Podejście " schodzić„-„od góry do dołu” oznacza wyznaczenie maksymalnej dawki leku przeciwzapalnego dla danego etapu, a następnie zmniejszenie dawki do minimalnej dawki podtrzymującej, zapewniającej utrzymanie przez pacjenta kryteriów dobrego kontrolowana astma. Preferowane jest podejście „step down”, gdyż pozwala na szybszą eliminację objawów klinicznych choroby, skraca czas do osiągnięcia remisji, prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości leku w cyklu leczenia zaostrzenia oraz zmniejsza koszty leczenia.
Przykład podejścia” schodzić„jest przepisywanie SGC zgodnie ze schematem kursu „ratunkowego” w leczeniu ciężkiego zaostrzenia przewlekłej astmy. Z reguły prednizolon przepisuje się w dawce 30-60 mg/dobę (lub równoważnej dawce innego leku) w pojedynczej dawce przez 2-5 dni, po czym następuje zmniejszenie dawki lub odstawienie leku po ustabilizowaniu się stanu. IGC są przepisywane jednocześnie z SGC, ponieważ efekt kliniczny ich stosowania pojawia się po kilku dniach leczenia: po 3-5 dniach w przypadku przepisania flutykazonu i po 7-10 dniach w przypadku stosowania beklometazonu.
Jeżeli pacjent stosuje IGC, ale występują kliniczne lub funkcjonalne objawy obniżonej kontroli astmy (np. na skutek ataku wirusowego), dawkę leku należy automatycznie zwiększać 2-3-krotnie w stosunku do dawki początkowej, aż do ustąpienia objawów. całkowicie wyeliminowane.
Inna możliwość leczenia zaostrzeń według „ schodzić„polega na zastosowaniu terapii skojarzonej: długo działający agonista b2 + IGC. Na przykład, seretyd(250 mcg flutykazonu + 50 mcg salmeterolu) 2 razy dziennie do całkowitego ustąpienia klinicznych i czynnościowych objawów astmy. Ze względu na synergizm salmeterolu i flutykazonu, efekt kliniczny tego leku będzie porównywalny z podawaniem flutykazonu w dawce 1000 mcg/dobę, co prowadzi do szybkiej eliminacji klinicznych objawów choroby.
Zmiana dotychczasowego schematu leczenia w kierunku zwiększenia dawki leków przeciwzapalnych przeprowadzana jest w okresie zaostrzenia astmy. W której należy wziąć pod uwagę kryteria zaostrzenia choroby:

• zwiększone zapotrzebowanie na krótko działających agonistów receptora b2, więcej niż 4 inhalacje w ciągu ostatnich 24 godzin (w porównaniu ze zwykłymi dawkami);
• zwiększenie częstości objawów astmy połączone ze zmniejszeniem szczytowego przepływu wydechowego (PEF), mierzonego rano, o ponad >20% normy indywidualnej, przez 3 lub więcej dni.

ZASADY I METODY LECZENIA STANU ASTMATYCZNEGO

Stan astmatyczny jest wskazaniem do natychmiastowej hospitalizacji i intensywnej opieki nad pacjentem.
Kompleksowa terapia ZA obejmuje:

• dożylne podanie GC;
• podawanie krótko działających agonistów receptora b2 (salbutamol) przez nebulizator;
• dożylne podanie kroplówki metyloksantyn (aminofiliny);
• terapia infuzyjna;
• w przypadku postaci anafilaktycznej – pozajelitowe podanie adrenaliny;
• Terapia tlenowa;
• w przypadku hipowentylacji i hiperkapnii - wentylacja mechaniczna;
• w przypadku wystąpienia infekcji bakteryjnej należy zastosować leki przeciwbakteryjne.

Podstawowymi lekami na AS są glikokortykosteroidy ogólnoustrojowe (SGC). Korzystając z nich należy kierować się następującymi zasadami:

• Przepisywanie dużych dawek jest skuteczniejsze niż małych dawek;
• podawanie należy rozpocząć natychmiast;
• dawka nasycająca prednizolonu wynosi około 8 mg/kg masy ciała (ale nie mniej niż 120 mg) w bolusie, następnie podaje się 2 mg/kg co 3-6 godzin aż do poprawy klinicznej; następnie dawkę stopniowo zmniejsza się (o 25-30% dziennie) do minimalnej dawki podtrzymującej;
• Terapię SGC doustnie prowadzi się w dawce 0,5 mg/kg prednizolonu, po której następuje stopniowe zmniejszanie dawki;
• terapię można prowadzić innymi GKS w równoważnych dawkach;
• w przypadku bardzo ciężkiego stanu pacjenta i małej skuteczności tych działań terapeutycznych stosuje się terapię pulsacyjną metyloprednizolonem (1000 mg).

B Krótko działający 2-agoniści(najczęściej - salbutamol) podaje się poprzez inhalację w postaci aerozolu za pomocą nebulizatora (urządzenia do przekształcania cieczy w aerozol o wielkości cząstek 3-5 mikronów). W tym przypadku osiąga się wydłużenie inhalacji, eliminuje się potrzebę obowiązkowej synchronizacji inhalacji, a drogi oddechowe pacjenta są nawilżane. Dawka salbutamolu w roztworze do terapii inhalacyjnej wynosi 2,5–5 mg 3–4 razy dziennie.
Aminofilina (aminofilina), należący do grupy metyloksantyn, w dalszym ciągu pozostaje lekiem aktywnie stosowanym w leczeniu ZZSK:

• początkowa dawka aminofiliny wynosi 5-6 mg/kg dożylnie powoli (przez 20 minut);
• dodatkowo – 1,0 mg/kg/h co 1-2 godziny;
• dalsze 0,7-1,3 mg/kg/h do czasu poprawy stanu;
• maksymalna dzienna dawka aminofiliny nie powinna przekraczać 2,0 g przy stałym monitorowaniu czynności serca ze względu na ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu;
• Terapeutyczne stężenie teofiliny we krwi wynosi 10-20 mcg/ml.

Terapia tlenowa w leczeniu AS:

• wskazany w przypadku hipoksemii tętniczej (PaO2 poniżej 60 mm Hg);
• Stężenie O2 w wdychanym powietrzu wynosi zwykle 30–35%;
• Szybkość inhalacji O2 1,0-5 l/min, pod kontrolą gazometrii krwi tętniczej 20-30 minut od rozpoczęcia tlenoterapii, nie pozwalająca na wzrost PaCO2 o więcej niż 10% i spadek pH poniżej 7,25.

Terapię tlenową uważa się za skuteczną, jeśli poziom PaO2 przekracza 80 mm Hg. Sztuka. i CO2 ponad 90%.
Jeśli występują oznaki infekcji oskrzeli i nie ma reakcji alergicznych, przepisuje się leczenie przeciwbakteryjne.
Wentylacja wspomagana(VIVL) jest wskazany w przypadku utrzymującej się hipoksemii tętniczej (PaO2 poniżej 60 mm Hg), postępu hiperkapni tętniczej podczas tlenoterapii, a także silnego zmęczenia mięśni oddechowych. Aby zapobiec zapadnięciu wydechowemu oskrzeli małych i zmniejszyć nadmierne koszty energetyczne oddychania u pacjentów z wysokim poziomem spontanicznego dodatniego ciśnienia na końcu wydechu, zaleca się stosowanie zewnętrzne dodatnie ciśnienie końcowo-wydechowe(PEEP) w odległości 5–9 cm od wody. Sztuka. pod kontrolą parametrów hemodynamicznych.
Ustąpienie AS w wyniku odpowiedniej terapii następuje z reguły w ciągu kilku godzin od rozpoczęcia leczenia: zaczyna oddzielać się lepka plwocina, której ilość znacznie wzrasta na tle intensywnego nawodnienia w połączeniu z inhalacją O2, pulsem , ciśnienie krwi, oddychanie i PaO2 normalizują się.
AS może prowadzić do śmierci błędy taktyczne lekarzy:

• późne i niewystarczające podanie GC;
• przepisywanie środków uspokajających, które działają depresyjnie na ośrodek oddechowy i prowadzą do zatrzymania oddechu;
• nadmierna terapia infuzyjna;
• zwiększony skurcz oskrzeli podczas bronchoskopii sanitarnej;
• postęp infekcji oskrzelowo-płucnej podczas wentylacji mechanicznej.

LEKI KONTROLUJĄCE ASTMĘ

Przyjmuje się leki kontrolujące przebieg choroby codziennie I przez długi czas, co pozwala uzyskać i utrzymać remisję astmy. Należą do nich leki przeciwzapalne: glikokortykosteroidy wziewne i ogólnoustrojowe, stabilizatory błony komórkowej, leki przeciwleukotrienowe I długo działające leki rozszerzające oskrzela(długo działające teofiliny, długo działający agoniści receptora b2).

GLUKOkortykoidy wziewne

Wziewne GKS są obecnie głównymi lekami stosowanymi w podstawowym leczeniu astmy. Korzystanie z IGK opiera się na silne miejscowe działanie przeciwzapalne, czego konsekwencją jest eliminacja (lub znaczne zmniejszenie) objawów klinicznych choroby, poprawa czynności płuc, zmniejszenie nadwrażliwości oskrzeli, nasilenie zaostrzeń, a w konsekwencji poprawa jakości życia.
Wziewnych GKS nie można stosować w celu łagodzenia napadu astmy, gdyż ich działanie rozwija się powoli, w ciągu 1 tygodnia, a maksymalne działanie obserwuje się po około 6 tygodniach od rozpoczęcia terapii.
Do podawania wziewnego stosuje się beklometazon, flunizolid, budezonid, acetonid triamcinalonu i flutikazon.
Farmakodynamika. IGC mają wyraźne miejscowe działanie przeciwzapalne, które polega na zmniejszeniu syntezy i uwalniania leukotrienów i prostaglandyn; hamowanie wytwarzania cytokin; hamowanie aktywacji cząsteczek adhezyjnych; zmniejszona przepuszczalność naczyń włosowatych; zapobieganie bezpośredniej migracji i aktywacji komórek zapalnych. Ponadto IGCs zmniejszają nadreaktywność drzewa oskrzelowego, zwiększają liczbę i wrażliwość receptorów b2 mięśni gładkich oskrzeli, a także osłabiają przywspółczulną (M-cholinergiczną) stymulację oskrzeli.
Farmakokinetyka. Przy podawaniu drogą inhalacji jedynie 10-20% HA dociera do dróg oddechowych i wykazuje miejscowe działanie przeciwzapalne. Pozostałe 80-90% zostaje zatrzymane w ustach i następnie połknięte. Podczas stosowania spejsera zwiększa się stopień przenikania leku do oskrzeli. Po wchłonięciu z przewodu pokarmowego znaczna część leku ulega metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie. Biodostępność ogólnoustrojowa różni się w zależności od rodzaju leku: dla flunizolidu wynosi około 20%, dla budezonidu – 10%, dla beklometazonu< 5%, у флутиказона менее 1%.
Glikokortykoidy różnią się siłą działania przeciwzapalnego i biodostępnością po podaniu wziewnym. Porównanie dawek różnych IGC jest trudne ze względu na różny czas działania i stosunkowo „płaski” charakter krzywych dawka-odpowiedź. Zatem przy w przybliżeniu równoważnym działaniu klinicznym 500 mcg flunizolidu można zastąpić 200 mcg dipropionianu beklometazonu lub 100 mcg propionianu flutikazonu.
Działania niepożądane . IGC praktycznie nie powodują reakcji ogólnoustrojowych charakterystycznych dla leków doustnych. Dopiero przy długotrwałym stosowaniu w dużych dawkach dziennych mogą działać lekko hamująco na układ podwzgórze-przysadka-nadnercza.
Reakcje lokalne Rzadko odnotowywane:

• Dysfonia (<2%), обусловленная миопатией мышц гортани, обратима и проходит при отмене.
• Kandydoza jamy ustnej i gardła (<2%). Факторами риска являются пожилой возраст, ингаляции более 2 раз в день, одновременное назначение антибиотиков и/или СГК внутрь.
• Sporadyczny kaszel spowodowany podrażnieniem górnych dróg oddechowych (<4%).

Środki zapobiegawcze: stosowanie leku przed posiłkami, płukanie jamy ustnej i gardła po inhalacji, stosując spejser.

TERAPIA SKOJARZONA

Jednym z możliwych sposobów zwiększenia efektywności leczenia chorych na astmę, w tym astmę ciężką, jest stosowanie Terapia skojarzona. Obecnie za najskuteczniejszą kombinację uważa się IGC + długo działający wziewny agonista receptora b2. Zwiększenie skuteczności leczenia tą kombinacją osiąga się dzięki specyfice mechanizmu działania każdego z leków, a także ich synergizmowi: długo działający agonista b2 preaktywuje receptor steroidowy, a IGC zwiększa czułość receptora b do agonisty b.
Przykładem leku do terapii skojarzonej jest seretyd , składający się z propionian flutykazonu I salmeterol, dostępny jest w postaci aerozolu z odmierzoną dawką oraz inhalatora proszkowego z licznikiem dawek. Seretide jest skuteczniejszy niż flutykazon i salmeterol przepisywane oddzielnie. Pod względem skuteczności klinicznej dodanie 50 mcg salmeterolu do flutykazonu jest równoznaczne z podwojeniem dawki tego ostatniego.
Dawkowanie przeprowadza się przy użyciu flutykazonu i zależy od ciężkości astmy. Dostępny w postaci odmierzonych aerozoli (flutykazon 50, 125 i 250 mcg + salmeterol 25 mcg), a także jako urządzenie wielodawkowe (flutykazon 100, 250 i 500 mcg + salmeterol 50 mcg).

GLUKOkortykoidy ogólnoustrojowe

W celu kontrolowania ciężkiej, przewlekłej astmy może być konieczne długotrwałe leczenie doustne glikokortykosteroidami o działaniu ogólnoustrojowym.
W niektórych przypadkach uciekają się do przepisywania „ratunkowego” kursu doustnego SHA. Wskazaniami do przeprowadzenia kursu „oszczędzającego” są:

• postępujące pogorszenie stanu pacjenta i spadek FEV1;
• spadek FEV1 poniżej 60% normy;
• zaburzenia snu spowodowane astmą;
• utrzymywanie się porannych objawów przez cały dzień;
• zmniejszona skuteczność wziewnych leków rozszerzających oskrzela;
• konieczność podawania agonistów b2 za pomocą inhalatora stacjonarnego lub zastrzyków.

W większości przypadków SGC należy traktować jako jedna poranna dawka, co jest szczególnie prawdziwe w przypadku leków długo działających. Drugą opcją jest przyjęcie większości leku (2/3 - 3/4) rano, a pozostałą mniejszą porcję około południa. Przyjmowanie SGC rano zmniejsza ryzyko zahamowania osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) i rozwoju osteoporozy, gdyż rano oś HPA jest najmniej wrażliwa na hamujące działanie egzogennych GC.

STABILIZATORY BŁON KOMÓRKOWYCH

Stabilizatory membranowe obejmują chromoglikan sodu, nedokromil sodu i ketotifen.

• kromoglikan sodu i nedokromil sodu można stosować jako alternatywę dla agonistów receptora b2 w celu zapobiegania astmie wysiłkowej;
• u dzieci<12 лет и у взрослых c легким течением астмы недокромил натрия может являться альтернативой низким дозам ИГК, не обладая присущими последним нежелательными реакциями;
• Ketotifen nie jest zalecany w leczeniu astmy.

LEKI ANTYLEUKOTRIENOWE

Grupa ta reprezentuje nową generację doustnych leków przeciwzapalnych przeznaczonych do długotrwałego leczenia astmy. Zawiera inhibitor 5-lipooksygenazy zileuton, a także blokery receptora leukotrienowego dla leukotrienu cysteinylowego – zafirlukast i montelukast.

• Antagoniści receptora leukotrienowego (LRA) stanowią alternatywę dla zwiększania dawek IGC, gdy astma nie jest dobrze kontrolowana;
• ALR można stosować w połączeniu z IGC o średniej i dużej dawce;
• Nie są to leki pierwszego rzutu u chorych na astmę, ale u pacjentów, którzy nie mogą przyjmować GKS, są lekami z wyboru;
• ALR są wskazane u pacjentów z astmą indukowaną aspiryną.

Długodziałające leki rozszerzające oskrzela

Długo działające leki rozszerzające oskrzela obejmują długo działających agonistów receptora b2, długo działające preparaty teofiliny i częściowo M-leki przeciwcholinergiczne.

Długo działający agoniści beta2

Do tej grupy zaliczają się dwa leki – salmeterol i formoterol, które charakteryzują się wysoką selektywnością wobec receptorów b2-adrenergicznych.
Farmakodynamika. Mechanizm działania długo działających agonistów receptora b2 na poziomie receptora różni się od działania krótko działających agonistów receptora b2. Najważniejsza jest lipofilowość salmeterolu i formoterolu. Dzięki dużej lipofilowości salmeterol szybko przenika przez błony komórkowe dróg oddechowych, gdzie ulega osadzeniu, co zmniejsza szybkość dostarczania leku do mięśni gładkich i funkcjonalnych receptorów b2. Formoterol w porównaniu do salmeterolu jest mniej lipofilowy, dlatego znaczna część leku pozostaje w fazie wodnej i szybciej przenika do receptorów b2 mięśni gładkich dróg oddechowych, co zapewnia szybsze działanie rozszerzające oskrzela.

Długo działające preparaty teofiliny

Głównym rodzajem metyloksantyn stosowanych w długotrwałym leczeniu astmy są teofiliny o przedłużonym działaniu. Istnieje wiele różnych długo działających preparatów teofiliny (teopec, teotard, retafil itp.). Mają umiarkowane działanie rozszerzające oskrzela, stymulują oczyszczanie śluzowo-rzęskowe i mają umiarkowane działanie przeciwzapalne. Działanie pozapłucne objawia się wzrostem kurczliwości przepony i mięśni międzyżebrowych, a także działaniem stymulującym na ośrodek oddechowy.
Funkcje aplikacji . Dawki teofiliny o przedłużonym uwalnianiu dobierane są indywidualnie. W 4. dobie od rozpoczęcia leczenia należy ocenić skuteczność dawki początkowej (dorośli – 400 mg/dobę, dzieci 16 mg/kg/dobę). Optymalnie jest przyjmować 1/3 dawki dziennej rano lub w południe i 2/3 dawki dziennej wieczorem. Leczenie preparatami teofiliny należy prowadzić pod kontrolą monitorowania leku terapeutycznego.

LEKI STOSOWANE W CELU ŁAGODZENIA ATAKÓW ASTMY OSKkrzelowej

Krótko działający agoniści receptora b2
Obecnie selektywne, krótko działające agoniści receptora b2 – salbutamol, fenoterol, terbutalina – są stosowane jako leki pierwszego wyboru w łagodzeniu epizodów skurczu oskrzeli. W porównaniu z nieselektywnymi sympatykomimetykami znacznie rzadziej powodują działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego w wyniku stymulacji receptorów b1. Jednakże selektywność wobec receptorów b2 ulega znacznemu zmniejszeniu w przypadku przepisywania dużych dawek leków, podawania doustnego i pozajelitowego, a także podczas niedotlenienia.
Miejsce na terapii . Krótko działający agoniści receptora b2 są wskazani u prawie wszystkich pacjentów w celu łagodzenia napadów astmy.
Brak efektu stosowania w domu krótko działających agonistów b2 można najczęściej tłumaczyć niewystarczającą ilością leków przenikających do drzewa tchawiczo-oskrzelowego przy stosowaniu tradycyjnych środków porodu (DAU) lub najczęściej niewłaściwą techniką stosowania inhalatorów.
Zmniejszenie skuteczności leku może nastąpić w wyniku uszkodzenia receptorów przez infekcję wirusową. Możliwą przyczyną rozregulowania receptorów b2 jest także częste i regularne stosowanie agonistów b2, w wyniku czego zmniejsza się ich działanie rozszerzające oskrzela. Paradoksalne reakcje na stosowanie agonistów b2, tj. efekt bronchospastyczny obserwuje się bardzo rzadko.
Według Amerykańskiej Akademii Alergologii i Immunologii zwiększone stosowanie agonistów receptora b2 (ponad 200 dawek miesięcznie) jest markerem ciężkiej astmy i tacy pacjenci wymagają dodatkowej terapii przeciwzapalnej (AGT).
Drogi podawania i sposoby dostarczania.
Sukces terapii astmy oskrzelowej zależy nie tylko od prawidłowego doboru leku i jego dawki, ale także od odpowiedniego dostarczenia leku do dróg oddechowych. Można przepisać sympatykomimetyki inhalacja, pozajelitowo i doustnie, jednakże bardziej korzystna jest droga podawania wziewna. Sukces terapii zależy od techniki inhalacji. Dzieci i starsi pacjenci z reguły nie są w stanie poprawnie opanować i koordynować manewru oddechowego. Zaleca się stosowanie specjalnych urządzeń - przekładek. Zastosowanie spejsera zwiększa przenikanie leku do dróg oddechowych (do 7-14 razy w przypadku ciężkiego zaostrzenia astmy). Innym skutecznym sposobem podawania leku jest inhalacja przez nebulizator(urządzenie przekształcające płynną postać leku w aerozol).
Terapia inhalacyjna z wykorzystaniem inhalatorów proszkowych. Istnieć formy proszku leki podawane do dróg oddechowych za pomocą specjalnych urządzeń - dishalerów, turbohalerów, multidisc. W tym przypadku podanie leku jest aktywowane poprzez inhalację pacjenta. Najbardziej zaawansowany obecnie inhalator proszkowy wielopłytowy. Uruchamia się poprzez inhalację, posiada licznik dawek, uwalnia stałą dawkę, przenika do 30% przyjętej dawki do dróg oddechowych, jest chroniony przed wilgocią, stwarza niski opór przepływu powietrza i może być stosowany u pacjentów z ciężką obturacją, dzieci od 3 roku życia i pacjenci w podeszłym wieku.

NARKOTYKI

Salbutamol
Jeden z najbardziej selektywnych, krótko działających agonistów receptora b2. Można go podawać doustnie i pozajelitowo, jednak preferowana jest droga podawania wziewna. Po podaniu wziewnym działanie rozszerzające oskrzela rozwija się po 4-5 minutach, maksymalne działanie następuje po 40-60 minutach, czas trwania wynosi 4-6 godzin. Po podaniu doustnym maksymalne stężenie we krwi osiągane jest w ciągu 2 godzin.
Dawkowanie: inhalacja przy użyciu DI (100 mcg/oddech) 1-2 oddechy nie więcej niż 6 razy dziennie; za pomocą nebulizatora, 2,5-5 mg roztworu soli przez 5-15 minut, nie więcej niż 4 razy dziennie; doustnie 8-16 mg dziennie; domięśniowo 500 mcg w odstępie 4 godzin; dożylny bolus 250 mcg, a następnie wlew dożylny 5-20 mcg/min.
Fenoterol
Nieco lepszy od salbutamolu pod względem aktywności i czasu działania. Ma 10-krotnie mniejszą selektywność, co warunkuje częstsze występowanie działań niepożądanych i gorszą tolerancję. Farmakokinetyka jest podobna do salbutamolu.
Dawkowanie: dla dorosłych inhalacja 100-200 mcg (1 oddech) nie więcej niż 3-4 razy dziennie; stosowanie proszku Spinhaler 200-400 mcg nie częściej niż 4 razy dziennie;

METYSELKSANTYNY

Do metyloksantyn zalicza się naturalny alkaloid teofilinę i jej półsyntetyczne pochodne, które od 50 lat stosowane są w leczeniu astmy oskrzelowej.

Teofilina

Chęć odłożenia stosowania teofiliny na później tłumaczy się jej wadami - koniecznością wielokrotnego podawania doustnego, ostrymi wahaniami stężenia we krwi i niewielkim zakresem działania terapeutycznego, co determinuje duże ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.
Obecnie stosuje się dwie postacie dawkowania teofiliny: leki szybko, ale krótko działające, które najlepiej stosować jako dodatkowe leki rozszerzające oskrzela, gdy agoniści receptora b2 są nieskuteczne, oraz leki długo działające, o powolnym uwalnianiu substancji czynnej, które stosuje się w celu zapobiegania nocne ataki.
Mechanizm akcji. Składa się z kilku elementów: hamowania fosfodiesterazy, prowadzącego do wzrostu stężenia cAMP w miofibrylach; interakcja z receptorami purynowymi konkurencyjnymi wobec adenozyny; wewnątrzkomórkowa redystrybucja jonów wapnia w wyniku zwiększonego wychwytu przez mitochondria i zmniejszenia jego zawartości w cytoplazmie; tłumienie syntezy prostaglandyn; zmniejszone uwalnianie histaminy z komórek tucznych; zwiększona wrażliwość receptorów b2-adrenergicznych; hamowanie enzymu 5-nukleotydazy. Ponadto teofilina ma działanie metaboliczne, powodując zwiększone wytwarzanie adrenaliny, noradrenaliny, insuliny i wolnych kwasów tłuszczowych.
Miejsce na terapii
Krótko działające preparaty teofiliny można stosować w celu zapobiegania napadom astmy w stadium 3 i 4 w przypadku braku długo działających preparatów teofiliny, a także w celu łagodzenia objawów astmy na wszystkich etapach leczenia w przypadku braku efektu sympatykomimetyków i M-antycholinergików .

NARKOTYKI

Aminofilina (aminofilina) to lek półsyntetyczny, będący związkiem 80% teofiliny z 20% 1,2-etylenodiaminą, rozpuszczalnym w wodzie.
Dawkowanie: patrz Algorytm dawkowania teofiliny.
Formularze wydania: tabletki 0,15 g; ampułki po 10 ml 2,4% i 1 ml 24% roztworu.
Długo działające preparaty teofiliny opisano powyżej w części „Leki kontrolujące przebieg astmy oskrzelowej”.

OCENA KONTROLI ASTMY I PICFLOW METRY

Leczenie chorych na astmę jest długotrwałe, niemal przez całe życie. Nowoczesne leki pomagają uzyskać kontrolę nad chorobą, zapobiegać jej powikłaniom, utrzymać sprawność i pozytywnie wpływać na medyczne wskaźniki jakości życia. Niezależnie od ciężkości choroby należy dążyć do całkowitej kontroli astmy. Stosowane schematy farmakoterapeutyczne różnią się w zależności od objawów klinicznych choroby i wyników monitorowania szczytowego natężonego przepływu wydechowego (PEF). Wartość PEF ściśle koreluje z wartością FEV1 i jest wiarygodnym narzędziem do monitorowania drożności oskrzeli w domu.
Pomiar PEF przeprowadza się 2 razy dziennie: rano – bezpośrednio po przebudzeniu i wieczorem – przed pójściem spać, przed zażyciem leków przeciwastmatycznych. Przed badaniem należy pacjenta dokładnie poinstruować (nacisk na kompletność wdechu i wydechu, maksymalny wysiłek przy wykonywaniu manewru wymuszonego, zapobiec wyciekaniu powietrza) oraz zademonstrować przebieg zabiegu. Manewr należy wykonać na stojąco, w trzech próbach. Wartość maksymalną odnotowuje się w dzienniku samokontroli. Na koniec okresu obserwacji (tydzień, miesiąc itp.) dokonuje się niezbędnych obliczeń pozwalających ocenić stan pacjenta i skuteczność leczenia, po czym zostaje podjęta decyzja o utrzymaniu (zmniejszeniu, zwiększeniu) stosowanego schematu farmakoterapeutycznego .

Literatura.

• Astma i alergie: podręcznik, wyd. A.Yu.Bolotina.-M..2000
• Astma oskrzelowa: podręcznik dla lekarzy / Pod red. A.A. Punina, A.I. Borokhova, R.S. Bogachevy – Smoleńsk, 2003
• Chuchalin A.G. Astma oskrzelowa.-M, 1985

4. Chuchalin A.G. Narodowy program Rosji zwalczania astmy oskrzelowej, Materia Medico. Biuletyn Dla Lekarzy i Farmaceutów, 1998, N2, tom 18, s. 20-30. 3-7.
5. Avdeev SN, Chuchalin AG. Sympatykomimetyki stosowane w ciężkim zaostrzeniu astmy oskrzelowej. RMJ 2000; 8 (4): 166-173.
6. Aleksiejew VG, Jakowlew VN. Astma oskrzelowa. Eseje z pulmonologii klinicznej. M. 1998: 87-143.
7. Astma oskrzelowa. Globalna strategia. Pulmonologia, 1996. Załącznik 166 cc.
8. Fedoseev GB. Astma oskrzelowa. Biblioteka lekarza ogólnego. St. Petersburg, Agencja informacyjna Med, 1996. T. 2. 464 cc.
9. Chuchalin AG. Astma oskrzelowa. M: Agar, 1997. T.I i II. 432, 400 s.
10. G. B. Fedoseev, G. P. Khlopotova. „Astma oskrzelowa” – M.: Medycyna, 1988.
11. G. B. Fedoseev „Astma oskrzelowa”. Agencja Informacji Medycznej, St. Petersburg, 1996.
12. Agertoft L., Pedersen S. Wpływ długotrwałego leczenia wziewnym budezonidem na wzrost dorosłych dzieci chorych na astmę. N Engl J Med 2000; 343:1064–9
13. Ankerst J., Persson G., Weibull E. Wysoka dawka budezonidu/formoterolu w pojedynczym inhalatorze była dobrze tolerowana przez pacjentów chorych na astmę. Eur Respir J 2000; 16 (Suppl 31): 33 s + plakat.

Strony: 1

Długo działający agoniści beta2: miejsce w leczeniu obturacyjnych chorób płuc

S.N.Avdeev, Z.R.Aisanov
Instytut Badawczy Pulmonologii, Ministerstwo Zdrowia Federacji Rosyjskiej, Moskwa

Lista skrótów

A goniści b 2 -receptory adrenergiczne ( b 2 -agoniści) są najskuteczniejszymi obecnie znanymi lekami rozszerzającymi oskrzela. Leki te szybko i skutecznie zmniejszają duszność związaną ze skurczem oskrzeli, dlatego są szeroko stosowane w leczeniu najczęstszych obturacyjnych chorób płuc – astmy oskrzelowej (BA) i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP). Poprawa b 2 -adrenergiczne leki rozszerzające oskrzela poszły w trzech głównych kierunkach: stworzenie selektywnych leków o dużym powinowactwie do b 2 -receptory, bezpośrednie dostarczenie leku do narządu docelowego w celu ograniczenia aktywacji receptorów w innych tkankach i powstania leków długo działających. Jedno z godnych uwagi osiągnięć w dziedzinie twórczości b 2 -agoniści zostali wprowadzeni do praktyki klinicznej b 2 - długo działający agoniści (ponad 12 godzin) - salmeterol i formoterol, z których każdy wykazał już wysoką skuteczność w leczeniu astmy i POChP.

Opis leków i mechanizm działania

Formoterol został zsyntetyzowany z fenyloetanoloaminy i początkowo był stosowany jako lek doustny; później stwierdzono, że podawany wziewnie ma długotrwałe działanie. Salmeterol, należący do klasy saligenin, powstał na bazie salbutamolu. Jego przedłużony efekt uzyskano poprzez wydłużenie lipofilowego „ogona” (ryc. 1).

Mechanizm działania przedłużony b 2 -agoniści na poziomie receptora różnią się od działania b 2 -krótko działającymi agonistami. Zgodnie z hipotezą dyfuzji mikrokinetycznej G. Andersona, lipofilowość salmeterolu i formoterolu jest najważniejszym czynnikiem wyjaśniającym ich różnicę w stosunku do innych leków tej klasy. Salmeterol ze względu na bardzo dużą lipofilowość szybko przenika przez błony komórkowe dróg oddechowych, które pełnią rolę magazynu leku. Efekt ten zmniejsza szybkość dostarczania salmeterolu do mięśni gładkich i funkcjonalnych b 2 -receptory, ponieważ lek najpierw przenika przez błony innych komórek (innych niż mięśnie gładkie). Formoterol w porównaniu do salmeterolu ma znacznie niższą lipofilowość, dlatego znaczna część cząsteczek leku pozostaje w fazie wodnej i szybciej przechodzi przez ścianę dróg oddechowych do b 2 -receptory mięśni gładkich, co prowadzi do szybkiego rozwoju efektu rozszerzającego oskrzela. Długotrwałe działanie salmeterolu i formoterolu wynika z ich zdolności do pozostawania przez długi czas w dwuwarstwowej błonie komórkowej komórek mięśni gładkich, w bezpośrednim sąsiedztwie b 2 -receptory i oddziałują z tymi receptorami (ryc. 2).
Tabela 1. Selektywność niektórych agonistów B 2 -receptory adrenergiczne

Narkotyk	Działalność* mięśnie gładkie komórki oskrzeli ( B 2 -chwytnik)	Działalność* sercowy włókienniczy ( B 1 -chwytnik)	Postawa selektywność
Izoprenalina
Fenoterol		0,005
Salbutamol	0,55	0,0004	1375
Formoterol	20,0	0,05
Salmeterol		0,0001	85 000
*Aktywność wobec izoprenaliny (= 1,0)

Ryż. 1. Struktura chemiczna agonistów b 2 - receptory adrenergiczne.

Istnieje inna hipoteza dotycząca długotrwałego działania salmeterolu (hipoteza zakotwiczenia): możliwe jest, że długi lipofilowy „ogon” leku oddziałuje ze specyficznym hydrofobowym obszarem wiążącym b 2 -receptor, naprzemiennie i przez długi czas wiążący miejsce aktywne regionu receptora.
Obydwa leki są wysoce selektywnymi agonistami b 2 -receptory adrenergiczne (Tabela 1). Pomimo podobnego profilu farmakologicznego leki te mają również pewne różnice. Główną różnicą między lekami jest szybkość rozwoju efektu terapeutycznego: początek działania formoterolu jest tak szybki jak salbutamolu - 1-3 minuty po inhalacji, natomiast natomiast działanie salmeterolu pojawia się po 10–20 minutach (ryc. 3). Czas trwania działania rozszerzającego oskrzela obu leków jest w przybliżeniu taki sam – ponad 12 godzin (ryc. 4), chociaż in vitro działanie formoterolu jest krótsze niż salmeterolu. Ciekawostką jest także zależność czasu działania formoterolu od jego dawki: M. Palmquist i wsp. wykazało, że wzrost natężonej objętości wydechowej w ciągu jednej sekundy (FEV 1 ) powyżej 15% po inhalacji formoterolu trwało 244, 337 i 459 minut przy zastosowaniu dawek leku odpowiednio 6, 12 i 24 mcg.
Salmeterol i formoterol różnią się maksymalnym wpływem na rozkurcz mięśni gładkich dróg oddechowych. Salmeterol jest częściowym agonistą b 2 -receptory. Chociaż salmeterol ma wewnętrzną aktywność, nie jest w stanie spowodować całkowitego rozkurczu skurczonych mięśni gładkich w porównaniu z pełnym agonistą formoterolem. Ponadto pełny agonista formoterol ma większe działanie ochronne na oskrzela w przypadku bezpośrednich bodźców zwężających oskrzela. Większa skuteczność formoterolu rozszerzająca oskrzela może wiązać się z większą liczbą działań niepożądanych, w tym zwiększonym nasileniem i zmniejszonym stężeniem potasu w surowicy. Jednakże, w przeciwieństwie do leku rozszerzającego oskrzela, działanie ogólnoustrojowe formoterolu jest dość krótkie i nie przekracza działania salbutamolu lub terbutaliny. Znaczenie kliniczne tych różnic między salmeterolem i formoterolem nie jest jeszcze jasne, chociaż teoretycznie jest możliwe, że pełny agonista formoterol może być skuteczniejszym lekiem rozszerzającym oskrzela u pacjentów z ciężkimi postaciami astmy i POChP. Możliwe jest również, że częściowy agonista salmeterol może zakłócać rozwój działania rozszerzającego oskrzela b 2 -krótko działającymi agonistami (salbutamol), chociaż badania kliniczne nie potwierdziły tej hipotezy.
Salmeterol jest dostępny w postaci inhalatora z odmierzaną dawką oraz w postaci inhalatorów proszkowych, formoterol wyłącznie w postaci inhalatorów proszkowych.
Podobieństwa i różnice b 2 -agonistów o krótkim i długim działaniu przedstawiono w tabeli. 2.

Przedłużony B 2 -agoniści astmy
Przedłużony b 2 -agoniści, ze względu na ulepszony profil farmakologiczny, mają szczególne zalety w leczeniu pacjentów chorych na astmę. Salmeterol i formoterol wykazują działanie rozszerzające oskrzela i chroniące oskrzela utrzymujące się dłużej niż 12 godzin, co umożliwia przepisywanie tych leków w leczeniu astmy nocnej. Ponadto leki długo działające zapewniają lepszą kontrolę objawów i czynnościowe parametry płuc u chorych na astmę w porównaniu z b 2 -krótko działającymi agonistami, poprawiają jakość życia pacjentów chorych na astmę, mają wyraźne działanie ochronne w astmie wysiłkowej.
Wpływ przedłużony B 2 -agoniści na objawy i wskaźniki funkcjonalne
Skuteczność przedłużona b 2 -agoniści w astmie wykazano w licznych badaniach kontrolowanych. W trzech podobnie zaprojektowanych, północnoamerykańskich, randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, skuteczność salmeterolu w dawce 42 mcg (co odpowiada dawce 50 mcg w Europie) 2 razy dziennie i salbutamolu 180 mcg (co odpowiada dawce 200 mcg) mcg w Europie) 4 razy dziennie i placebo. Około połowa wszystkich pacjentów z astmą przyjmowała wziewne steroidy. Terapia salmeterolem okazała się skuteczniejsza w zakresie wpływu na poranny i wieczorny szczytowy przepływ objętościowy (PVF), objawy kliniczne astmy oraz potrzebę stosowania krótko działających sympatykomimetyków, a skuteczność salmeterolu nie zmniejszyła się do końca okresu badania.
Podobne wyniki uzyskano także w dużym, wieloośrodkowym badaniu europejskim, w którym wzięło udział 667 pacjentów z umiarkowaną astmą, jednak w tym badaniu około 77% pacjentów przyjmowało kortykosteroidy, 50% stosowało wysokie dawki (ponad 1000 mcg) sterydów wziewnych, a około 15 % przyjmowało doustne sterydy. W europejskim badaniu porównano także salmeterol i salbutamol. Spadek zmienności wskaźnika POS odnotowano jedynie u pacjentów przyjmujących salmeterol i, co szczególnie istotne, wzrost FEV1 1 po inhalacji salmeterolu obserwowano przez całe 12 miesięcy terapii, tj. lek zapewniał długoterminową kontrolę astmy.
Badanie skuteczności innego długo działającego b 2 Podawanie β-agonisty formoterolu przeprowadzono w dwóch randomizowanych, zaślepionych badaniach, w których wzięło udział łącznie 449 pacjentów chorych na astmę. W badaniach tych porównywano formoterol w dawce 12 mcg dwa razy na dobę z salbutamolem w dawce 200 mcg cztery razy na dobę przez okres 12 tygodni. Terapia formoterolem skutkowała poprawą objawów klinicznych astmy, zwiększeniem porannych wyników PO, zmniejszeniem zmienności PO w ciągu dnia, a w jednym badaniu całkowita liczba napadów tików w tygodniu była znacząco niższa u pacjentów przyjmujących formoterol w porównaniu z salbutamolem (1,7 w porównaniu z 2,8). odpowiednio, str< 0,05). Последующее наблюдение за больными, продолжающими прием формотерола в течение 12 мес, показали, что эффект, достигнутый к концу 3 мес терапии, utrzymuje się od dłuższego czasu na tym samym poziomie.
Wpływ przedłużony B 2 -agoniści na jakość życia
Najważniejszym parametrem oceny skuteczności leków jest jakość życia, oparta na subiektywnej ocenie stanu pacjenta. Oprócz wpływu na objawy i wskaźniki funkcjonalne, długotrwałe b 2 -agoniści mogą również poprawić jakość życia pacjentów. W dużym randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą J. Kemp i wsp. badali wpływ terapii salmeterolem i placebo na jakość życia ocenianą za pomocą kwestionariusza jakości życia w przypadku astmy, przez 12 tygodni u 506 pacjentów z astmą przyjmujących wziewne kortykosteroidy (ICS). Leczenie salmeterolem w porównaniu z placebo spowodowało znaczną poprawę ogólnej oceny jakości życia pacjentów (odpowiednio 1,08 i 0,61 punktu) oraz wskaźniki indywidualne: ograniczenie aktywności (0,91 i 0,54 punktu), objawy astmy (1,28 i 0,71 punktu), dobrostan emocjonalny (1,17 i 0,65 punktu), tolerancja na bodźce zewnętrzne (0,84) i 0,47 punktu). Poprawie jakości życia pacjentów towarzyszyła poprawa wskaźników czynnościowych, objawów astmy i zmniejszenie zapotrzebowania na krótko działające leki rozszerzające oskrzela.
Badanie E. Juniper poświęcone było badaniu wpływu połączenia formoterolu i budezonidu na jakość życia chorych na astmę objętych badaniem FACET (szczegóły badania FACET opisano poniżej). Jakość życia (oceniana kwestionariuszem Asthma Quality of Life) poprawiła się jedynie u pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną (o 0,21 punktu; p = 0,028) i poprawa ta utrzymywała się przez 12 miesięcy aktywnej terapii. Zmiany wskaźników jakości życia korelowały z poprawą wskaźników klinicznych (maksymalny współczynnik korelacji – r = 0,51). W wielu badaniach pacjenci woleli stosować leki długo działające b 2 -agoniści leków krótko działających.
Przedłużony B 2 - agoniści astmy nocnej
Objawy nocne (kaszel, duszność, duszność) są dla wielu chorych na astmę jednym z najtrudniejszych problemów. Jedno z badań wykazało, że 73% pacjentów z astmą budziło się z powodu objawów astmy co najmniej raz w tygodniu, a 39% pacjentów budziło się co noc. Teofiliny o przedłużonym działaniu i doustne o powolnym uwalnianiu b 2 -agoniści są w stanie zmniejszyć niedrożność oskrzeli w nocy, ale nie poprawiają jakości snu.
Wyniki badania M. Krafta i in. wykazali, że terapia salmeterolem 100 mcg 2 razy dziennie przez 6 tygodni zmniejszyła liczbę przebudzeń nocnych u pacjentów chorych na astmę (0,9 + 0,1 w porównaniu z 0,4 + 0,1 w grupie placebo), ponadto liczba nocy z przebudzeniami uległa istotnemu zmniejszeniu (do 30,6% w przypadku terapii salmeterolem i do 69,8% w przypadku placebo). Badania S. Brambilli i in., M. Fitzpatricka i in. wykazano również zdolność salmeterolu do zmniejszania liczby przebudzeń nocnych i poprawy wskaźników snu we wczesnych godzinach porannych u pacjentów chorych na astmę, ponadto salmeterol poprawiał architekturę snu u pacjentów chorych na astmę, prowadząc do wydłużenia 4. fazy snu.
Przedłużony B 2 - agoniści astmy wysiłkowej
Wysiłek fizyczny jest ważnym czynnikiem wyzwalającym AD, zwłaszcza u dzieci i młodzieży. Lekami z wyboru w profilaktyce astmy wysiłkowej (powysiłkowego skurczu oskrzeli) są b 2 -agoniści. Chociaż leki krótko działające (na przykład salbutamol) mogą zapewnić skuteczną ochronę przed rozwojem skurczu oskrzeli lub zmniejszyć jego nasilenie, czas trwania ochronnego działania salbutamolu nie przekracza 2 godzin Leki długo działające salmeterol i formoterol mają działanie ochronne nie ustępuje salbutamolowi, ale czas trwania tego efektu sięga 12 godzin, co pozwala nam zalecić stosowanie długotrwałego b 2 -agoniści rano, aby zapobiec astmie spowodowanej wysiłkiem fizycznym w ciągu dnia.
Długoterminowe działanie ochronne długo działających sympatykomimetyków wykazano w podwójnie ślepym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu przeprowadzonym przez J. Kemp i wsp., którzy porównali wpływ salmeterolu, salbutamolu i placebo na objawy astmy wysiłkowej u 161 pacjentów chorych na astmę. W trakcie badania wszystkim pacjentom przepisano jeden z leków raz rano, a następnie 3 razy dziennie w odstępie 6 godzin wykonywano próbę z intensywnym wysiłkiem fizycznym. Placebo nie miało działania ochronnego, salbutamol zapewniał ochronę jedynie przed pierwszym obciążeniem, natomiast salmeterol zapobiegał rozwojowi skurczu oskrzeli po wszystkich trzech testach obciążeniowych.
Jednakże wszystkie dane dotyczące skuteczności długo działających leków na astmę wysiłkową uzyskano z badań krótkoterminowych. Dłuższe obserwacje wykazują, że działanie ochronne b 2 -długo działający agoniści mogą ulec całkowitemu osłabieniu pod koniec 4. tygodnia regularnej terapii, co wykazano w przypadku stosowania salmeterolu w monoterapii u pacjentów z astmą wysiłkową. Tym samym przedłużony b 2 -Agonistów astmy wysiłkowej można zalecić jedynie do sporadycznego stosowania.
Połączenie przedłużonych B 2 -agoniści i ICS
Obecnie udowodniono, że najskuteczniejszymi lekami w leczeniu astmy są ICS. ICS w zalecanych dawkach są dobrze tolerowane i uważane za bezpieczne. Aby jednak ograniczyć możliwość wystąpienia działań niepożądanych w celu kontrolowania astmy, konieczne jest wybranie możliwie najniższych skutecznych dawek ICS. Często, gdy astma nie jest kontrolowana przepisanymi dawkami WGKS, pojawia się pytanie: czy należy zwiększyć dawkę WGKS, czy też dodać inny lek? Najczęściej jest to taki lek b 2 -długo działającymi agonistami, przedłużonymi teofilinami, antagonistami receptora leukotrienowego. Przedłużony b 2 -agoniści są obecnie uważani za skuteczniejsze leki w połączeniu z ICS. Podstawa naukowa tego połączenia wynika z uzupełniających się efektów ICS i b 2 -agoniści. Sterydy zwiększają ekspresję genów b 2 -receptor i zmniejszają ryzyko rozwoju odczulania receptora, podczas gdy b 2 -agoniści aktywują nieaktywne receptory glukokortykoidów, czyniąc je bardziej wrażliwymi na aktywację zależną od steroidów.
W dużej liczbie badań porównywano skuteczność skojarzenia salmeterolu z wziewnym i podwójną dawką wziewnego leku wziewnego. W jednym z pierwszych badań A. Greeninga i wsp., u 426 pacjentów z astmą niekontrolowaną beklametazonem w dawkach dobowych do 400 mcg, porównano dwa schematy leczenia stosowane przez 6 miesięcy: 1000 mcg beklametazonu lub 400 mcg beklametazonu beklametazon plus 100 mcg salmeterolu. Chociaż oba schematy zwiększały poranne wartości PIC, zmniejszały zmienność PIC w ciągu dnia oraz zmniejszały objawy w ciągu dnia i nocy, zmiany te były znacząco lepsze u pacjentów przyjmujących kombinację leków. Liczba działań niepożądanych była taka sama w obu grupach pacjentów.
Wieloośrodkowe badanie A. Woolcocka i wsp. włączono 738 pacjentów z cięższą astmą, u których objawy występowały pomimo przyjmowania beklometazonu w dawce 1000 mcg/dobę. Porównano trzy schematy leczenia przez 6 miesięcy: 1) beklometazon 2000 mcg/dzień; 2) beklometazon 1000 mcg/dzień i salmeterol 100 mcg/dzień; 3) beklometazon 1000 mcg/dzień i salmeterol 200 mcg/dzień. Poprawiona wydajność funkcjonalna, zmniejszone objawy nocne i zmniejszone wykorzystanie na żądanie b 2 działanie krótko działających agonistów było istotnie bardziej nasilone w grupach pacjentów przyjmujących salmeterol. Jednakże w żadnej z grup terapia nie doprowadziła do istotnego zmniejszenia nadreaktywności oskrzeli. W obu badaniach wykazano, że dodatkowy salmeterol może powodować poprawę objawów klinicznych i wskaźników czynnościowych, nie uwzględniono jednak wpływu takiego leczenia na liczbę zaostrzeń astmy. Niektórzy badacze wyrazili wątpliwości co do racjonalności takiego podejścia, gdyż istniało takie niebezpieczeństwo b 2 Długo działający agoniści mogą „maskować” pogorszenie kontroli stanu zapalnego astmy i prowadzić do rozwoju cięższych zaostrzeń astmy. Kolejne badania nie potwierdziły jednak „maskowania” stanu zapalnego, gdyż uzyskano nawet dane dotyczące zmniejszenia liczby zaostrzeń astmy podczas terapii skojarzonej.
W metaanalizie MIASMA, w której porównano skojarzenia salmeterolu i wziewnych leków wziewnych (beklametazonu i flutykazonu) ze zwiększonymi dawkami wziewnego leku przeciwzapalnego, zbadano wpływ schematów leczenia na częstość występowania zaostrzeń astmy. Metaanaliza objęła 9 badań trwających dłużej niż 12 tygodni (łączna liczba pacjentów – 3685). Analiza ta wykazała, że ​​terapia skojarzona w porównaniu z podwójnymi dawkami ICS prowadzi do większej poprawy wskaźników funkcjonalnych, znacznego skrócenia dni i nocy wolnych od objawów (p.< 0,001). Кроме того, у больных, принимавших ИКС и сальметерол, по сравнению с пациентами, принимавшими повышенные дозы ИКС, было выявлено достоверное уменьшение общего числа обострений БА на 2,73% (p = 0,020), а также числа умеренных и тяжелых обострений на 2,42% (p = 0,029).
W dużym, wieloośrodkowym badaniu FACET, w którym wzięło udział 852 pacjentów chorych na astmę, skuteczność skojarzenia formoterolu i budezonidu porównywano z podwójnymi dawkami budezonidu przez okres 1 roku. Wszystkich chorych podzielono na 4 grupy: 1) budezonid w dawce 400 mcg/dobę; 2) budezonid w dawce 400 mcg/dzień plus formoterol 24 mcg/dzień; 3) budezonid w dawce 800 mcg/dzień; 4) budezonid w dawce 800 mcg/dzień plus formoterol 24 mcg/dzień. U pacjentów przyjmujących kombinację leków zaobserwowano wyraźniejszą poprawę objawów w ciągu dnia i nocy oraz wzrost wartości FEV1 1 i POS-y. Liczba ciężkich i łagodnych zaostrzeń astmy zmniejszyła się w przypadku stosowania dużej dawki budezonidu odpowiednio o 49 i 37%, podczas stosowania małych dawek budezonidu i formoterolu odpowiednio o 26 i 40%, przy czym największą redukcję zaostrzeń zaobserwowano u pacjentów przyjmujących duże dawki budezonidu i formoterolu (o 63 i 62%).
Dowody na brak „maskowania” stanu zapalnego podczas terapii skojarzonej b 2 długo działającymi agonistami z ICS, poza brakiem wzrostu liczby zaostrzeń, zostały ostatnio potwierdzone danymi z badań morfologicznych. M. Sue-Chu i in. w 12-tygodniowym badaniu prospektywnym wykazano, że terapia salmeterolem w dawce 100 mcg/dobę i flutykazonem w dawce 400 mcg/dobę w porównaniu z terapią budezonidem w małych dawkach (400 mcg/dobę) u chorych na astmę prowadzi do większego zmniejszenia aktywności zapalenia dróg oddechowych według danych z biopsji oskrzeli: zmniejszenie liczby komórek tucznych w warstwie podśluzówkowej (p< 0,05) и IL-4 pos-клеток в слизистой бронхов (p < 0,01).
Wysoka skuteczność terapii skojarzonej w leczeniu astmy b 2 Długo działający agoniści z ICS posłużyli jako warunek wstępny do stworzenia ustalonych kombinacji leków, na przykład salmeterol/propionian flutykazonu 50/100, 50/250, 50/500 i budezonid/formoterol 160/4,5, 320/9). Badania kliniczne potwierdziły również skuteczność tych złożonych leków w porównaniu z monoterapią ICS lub monoterapią długodziałającą b 2 -agoniści.
Rób dłuższe B 2 -Agoniści wpływają na śmiertelność chorych na astmę?
W ostatnich latach szeroko dyskutuje się o związku regularnego stosowania leków wziewnych. b 2 -agonistami i ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych w astmie. Badania kliniczno-kontrolne przeprowadzone w Nowej Zelandii i Kanadzie wykazały, że ryzyko śmierci jest znacznie zwiększone u pacjentów regularnie przyjmujących leki b 2 -agoniści. Wyjaśnieniem tego zjawiska jest utrzymywanie się stanu zapalnego w drogach oddechowych i ryzyko zaostrzenia astmy, pomimo działania leków rozszerzających oskrzela. Biorąc pod uwagę długotrwałe działanie rozszerzające oskrzela b 2 -agonistami, a niektóre z biegiem czasu osłabiają działanie ochronne leków na oskrzela, pojawia się obawa: czy leki te zwiększają śmiertelność chorych na astmę?
Na podstawie analizy dokumentacji medycznej 61 000 pacjentów chorych na astmę, z których 2708 otrzymywało leczenie salmeterolem, S. Lanes i wsp. wykazali, że długo działająca terapia sympatykomimetycznymi nie zwiększa ryzyka hospitalizacji na oddziałach ratunkowych, hospitalizacji z powodu zaostrzeń astmy ani hospitalizacji na oddziałach intensywnej terapii. W innym badaniu kliniczno-kontrolnym przeprowadzonym w Wielkiej Brytanii również nie stwierdzono wpływu salmeterolu na rozwój astmy okołozakończeniowej u pacjentów z ciężką astmą przewlekłą (ryzyko względne – RR – 1,42; 95% przedział ufności – CI – 0,49-4,10; p = 0,52 ). W niedawnym przeglądzie R. Beasleya i wsp. na temat skutków używania b 2 -agonistami na śmiertelność i zachorowalność u pacjentów chorych na astmę, tego również nie potwierdzono b 2 Długo działający agoniści znacząco pogarszają kontrolę astmy lub zwiększają częstość występowania ciężkich zaostrzeń. Zatem na podstawie zgromadzonych danych można rozważyć przedłużenie b 2 -agoniści są lekami bezpiecznymi do długotrwałej terapii chorych na astmę.
Wskazania do długotrwałego stosowania B 2 -agoniści
Obecnie przedłużony b 2 -agoniści są zalecani pacjentom z astmą, którzy już przyjmują małe dawki ICS i nadal mają objawy astmy częściej niż raz dziennie, objawy nocne częściej niż raz w tygodniu oraz poziom POS lub FEV1 1 < 80% от должных значений. Альтернативным подходом может быть повышение доз ИКС, однако, учитывая более безопасный профиль и высокую эффективность комбинации ИКС и b 2 - długo działającymi agonistami, preferowana jest terapia skojarzona. W celu kontrolowania przebiegu astmy zaleca się przepisywanie leków dwa razy dziennie (salmeterol 50 mcg lub formoterol 12 mcg) i wyłącznie w połączeniu z ICS. Możliwe jest również stosowanie leków epizodycznych (sytuacyjnych) tej klasy w sytuacjach takich jak

Agoniści adrenergiczni stanowią dużą grupę leków farmakologicznych o działaniu stymulującym na receptory adrenergiczne zlokalizowane w narządach wewnętrznych i ścianach naczyń. Efekt ich działania polega na wzbudzeniu odpowiednich cząsteczek białka, co powoduje zmiany w metabolizmie i funkcjonowaniu narządów i układów.

Receptory adrenergiczne znajdują się we wszystkich tkankach organizmu, są to specyficzne cząsteczki białka na powierzchni błon komórkowych. Wpływ na receptory adrenergiczne adrenaliny i norepinefryny (naturalnych katecholamin organizmu) powoduje różnorodne efekty terapeutyczne, a nawet toksyczne.

Przy stymulacji adrenergicznej może wystąpić zarówno skurcz, jak i rozszerzenie naczyń, rozluźnienie mięśni gładkich lub odwrotnie, skurcz mięśni prążkowanych. Agoniści adrenergiczni zmieniają wydzielanie śluzu przez komórki gruczołowe, zwiększają przewodność i pobudliwość włókien mięśniowych itp.

Efekty działania agonistów adrenergicznych są bardzo zróżnicowane i zależą od rodzaju receptora, który jest stymulowany w konkretnym przypadku. W organizmie znajdują się receptory α-1, α-2, β-1, β-2, β-3. Wpływ i interakcja adrenaliny i noradrenaliny z każdą z tych cząsteczek to złożone mechanizmy biochemiczne, nad którymi nie będziemy się rozwodzić, wymieniając jedynie najważniejsze skutki stymulacji specyficznych receptorów adrenergicznych.

Receptory α1 zlokalizowane są głównie na małych naczyniach typu tętniczego (tętniczkach), a ich pobudzenie prowadzi do skurczu naczyń i zmniejszenia przepuszczalności ścian naczyń włosowatych. Efektem działania leków stymulujących te białka jest wzrost ciśnienia krwi, zmniejszenie obrzęku i nasilenie reakcji zapalnej.

Receptory α2 mają nieco inne znaczenie. Są wrażliwe zarówno na adrenalinę, jak i noradrenalinę, jednak połączenie ich z mediatorem powoduje efekt odwrotny, czyli wiążąc się z receptorem, adrenalina powoduje zmniejszenie jej własnego wydzielania. Oddziaływanie na cząsteczki α2 prowadzi do obniżenia ciśnienia krwi, rozszerzenia naczyń krwionośnych i zwiększenia ich przepuszczalności.

Dominującą lokalizacją receptorów β1-adrenergicznych jest serce, dlatego efektem ich pobudzenia będzie zmiana jego pracy – wzmożone skurcze, przyspieszenie akcji serca, przyspieszone przewodzenie wzdłuż włókien nerwowych mięśnia sercowego. Stymulacja β1 będzie również skutkować wzrostem ciśnienia krwi. Oprócz serca receptory β1 znajdują się w nerkach.

W oskrzelach obecne są receptory β2-adrenergiczne, których aktywacja powoduje poszerzenie drzewa oskrzelowego i złagodzenie skurczów. Receptory β3 są obecne w tkance tłuszczowej i sprzyjają rozkładowi tłuszczu z wydzieleniem energii i ciepła.

Istnieją różne grupy agonistów adrenergicznych: agoniści receptorów alfa i beta adrenergicznych, leki o mieszanym działaniu, selektywne i nieselektywne.

Adrenomimetyki są w stanie wiązać się z samymi receptorami, całkowicie odtwarzając działanie endogennych mediatorów (adrenaliny, noradrenaliny) - leków działających bezpośrednio. W pozostałych przypadkach lek działa pośrednio: wzmaga produkcję naturalnych mediatorów, zapobiega ich zniszczeniu i wychwytowi zwrotnemu, co pozwala zwiększyć stężenie mediatora na zakończeniach nerwowych i wzmocnić jego działanie (działanie pośrednie).

Wskazaniami do stosowania agonistów adrenergicznych mogą być:

• , nagły spadek ciśnienia krwi, ;
• Astma oskrzelowa i inne choroby układu oddechowego, któremu towarzyszy skurcz oskrzeli; ostre procesy zapalne błony śluzowej nosa i oczu, jaskra;
• śpiączka hipoglikemiczna;
• Przeprowadzenie znieczulenia miejscowego.

Nieselektywni agoniści receptorów adrenergicznych

Nieselektywni agoniści receptorów adrenergicznych są w stanie pobudzać zarówno receptory alfa, jak i beta, powodując szeroki zakres zmian w wielu narządach i tkankach. Należą do nich adrenalina i norepinefryna.

Adrenalina aktywuje wszystkie typy receptorów adrenergicznych, ale jest uważany przede wszystkim za agonistę beta. Jego główne efekty:

1. Zwężenie naczyń krwionośnych skóry, błon śluzowych, narządów jamy brzusznej i powiększenie światła naczyń krwionośnych mózgu, serca i mięśni;
2. Zwiększona kurczliwość mięśnia sercowego i częstość akcji serca;
3. Poszerzenie światła oskrzeli, zmniejszenie wytwarzania śluzu przez oskrzela, zmniejszenie obrzęków.

Adrenalina wykorzystywana jest głównie w celu udzielenia pierwszej pomocy i udzielenia pomocy doraźnej. w przypadku ostrych reakcji alergicznych, w tym wstrząsu anafilaktycznego, zatrzymania krążenia (wewnątrzsercowego), śpiączki hipoglikemicznej. Do leków znieczulających dodaje się adrenalinę, aby wydłużyć czas ich działania.

Działanie noradrenaliny jest pod wieloma względami podobne do adrenaliny, ale jest mniej wyraźne. Oba leki mają taki sam wpływ na mięśnie gładkie narządów wewnętrznych i metabolizm. Norepinefryna zwiększa kurczliwość mięśnia sercowego, zwęża naczynia krwionośne i zwiększa ciśnienie krwi, ale częstość akcji serca może nawet spaść z powodu aktywacji innych receptorów komórek serca.

Główne zastosowanie noradrenaliny ogranicza się do konieczności podniesienia ciśnienia krwi w przypadku wstrząsu, urazu lub zatrucia. Należy jednak zachować ostrożność ze względu na ryzyko niedociśnienia, niewydolności nerek w przypadku niewystarczającego dawkowania oraz martwicy skóry w miejscu wstrzyknięcia na skutek zwężenia małych naczyń mikrokrążenia.

Agoniści alfa-adrenergiczni

Agoniści alfa adrenergiczni to leki działające głównie na receptory alfa adrenergiczne i mogą być selektywne (tylko na jeden typ) i nieselektywne (działające zarówno na cząsteczki α1, jak i α2). Norepinefryna, która również pobudza receptory beta, uważana jest za lek nieselektywny.

Do selektywnych agonistów receptorów alfa1-adrenergicznych zalicza się mezaton, etylefrynę i midodrynę. Leki z tej grupy mają dobre działanie przeciwwstrząsowe, zwiększając napięcie naczyń i skurcz małych tętnic, dlatego są przepisywane w przypadku ciężkiego niedociśnienia i wstrząsu. Ich miejscowemu stosowaniu towarzyszy działanie zwężające naczynia krwionośne, mogą być skuteczne w leczeniu alergicznego nieżytu nosa i jaskry.

Częściej stosowane są leki pobudzające receptory alfa2 ze względu na możliwość zastosowania głównie lokalnego. Najbardziej znanymi przedstawicielami tej klasy agonistów adrenergicznych są naftyzyna, galazolina, ksylometazolina i wizyna. Leki te są szeroko stosowane w leczeniu ostrych procesów zapalnych nosa i oczu. Wskazaniami do ich stosowania są alergiczny i zakaźny nieżyt nosa, zapalenie zatok i zapalenie spojówek.

Ze względu na szybki początek działania i dostępność tych leków, cieszą się one dużą popularnością jako leki, które mogą szybko złagodzić tak nieprzyjemny objaw, jak zatkany nos. Należy jednak zachować ostrożność podczas ich stosowania, ponieważ przy nadmiernym i długotrwałym stosowaniu takich kropli rozwija się nie tylko lekooporność, ale także zanikowe zmiany w błonie śluzowej, które mogą być nieodwracalne.

Możliwość wystąpienia odczynów miejscowych w postaci podrażnienia i zaniku błony śluzowej oraz skutków ogólnoustrojowych (wzrost ciśnienia, zmiany rytmu serca) nie pozwala na ich długotrwałe stosowanie, są także przeciwwskazane u niemowląt, osób z nadciśnienie, jaskra i cukrzyca. Oczywiste jest, że zarówno pacjenci z nadciśnieniem, jak i cukrzycą nadal stosują te same krople do nosa, co wszyscy inni, ale powinni zachować szczególną ostrożność. Dla dzieci produkowane są specjalne produkty, które zawierają bezpieczną dawkę agonistów adrenergicznych i matki muszą dbać o to, aby dziecko nie otrzymało ich w nadmiarze.

Selektywni, działający ośrodkowo agoniści receptorów alfa2-adrenergicznych nie tylko działają ogólnoustrojowo na organizm, ale mogą przenikać przez barierę krew-mózg i aktywować receptory adrenergiczne bezpośrednio w mózgu. Ich główne efekty to:

• i tętno;
• Normalizuje tętno;
• Mają działanie uspokajające i wyraźne działanie przeciwbólowe;
• Zmniejsz wydzielanie śliny i płynu łzowego;
• Zmniejsza wydzielanie wody w jelicie cienkim.

Powszechnie stosowane są metylodopa, klonidyna, guanfacyna, katapresan, dopegit które stosuje się w leczeniu. Ich zdolność do zmniejszania wydzielania śliny, działania znieczulającego i łagodzącego pozwala na ich stosowanie jako leków dodatkowych podczas znieczulenia oraz jako środków znieczulających podczas znieczulenia rdzeniowego.

Beta-agoniści

Receptory beta-adrenergiczne zlokalizowane są głównie w sercu (β1) i mięśniach gładkich oskrzeli, macicy, pęcherza moczowego i ścianach naczyń (β2). Agoniści β-adrenergiczni mogą mieć charakter selektywny, działający tylko na jeden typ receptora, i nieselektywny.

Mechanizm działania beta-agonistów związany jest z aktywacją receptorów beta ścian naczyń i narządów wewnętrznych. Główne działanie tych leków to zwiększenie częstotliwości i siły skurczów serca, podniesienie ciśnienia krwi i poprawa przewodzenia serca. Beta-agoniści skutecznie rozluźniają mięśnie gładkie oskrzeli i macicy, dlatego z powodzeniem stosowane są w leczeniu astmy oskrzelowej, zagrożenia poronieniem i zwiększonego napięcia macicy w czasie ciąży.

Do nieselektywnych beta-agonistów zalicza się isadrynę i orcyprenalinę, które stymulują receptory β1 i β2. Isadrynę stosuje się w kardiologii ratunkowej w celu zwiększenia częstości akcji serca w przypadku ciężkiej bradykardii lub bloku przedsionkowo-komorowego. Wcześniej był również przepisywany na astmę oskrzelową, ale obecnie, ze względu na prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych ze strony serca, preferuje się selektywnych agonistów beta2. Isadrin jest przeciwwskazany w chorobie niedokrwiennej serca, a choroba ta często towarzyszy astmie oskrzelowej u pacjentów w podeszłym wieku.

Orcyprenalina (alupent) jest przepisywana w leczeniu niedrożności oskrzeli w astmie, w nagłych stanach kardiologicznych - bradykardii, zatrzymaniu akcji serca, bloku przedsionkowo-komorowym.

Dobutamina jest selektywnym agonistą receptorów beta1-adrenergicznych. stosowany w stanach nagłych w kardiologii. Wskazany jest w przypadkach ostrej i przewlekłej niewyrównanej niewydolności serca.

Powszechnie stosuje się selektywnych agonistów beta2. Leki o tym działaniu rozluźniają głównie mięśnie gładkie oskrzeli, dlatego nazywane są również lekami rozszerzającymi oskrzela.

Leki rozszerzające oskrzela mogą działać szybko, wówczas stosuje się je w celu łagodzenia ataków astmy oskrzelowej i pozwalają szybko złagodzić objawy uduszenia. Najpopularniejsze to salbutamol i terbutalina, produkowane w postaci inhalacyjnej. Leków tych nie można stosować w sposób ciągły i w dużych dawkach, ponieważ możliwe są działania niepożądane, takie jak tachykardia i nudności.

Długo działające leki rozszerzające oskrzela (salmeterol, volmax) mają znaczną przewagę nad wyżej wymienionymi lekami: można je przepisywać przez długi czas jako podstawowe leczenie astmy oskrzelowej, zapewniają długotrwały efekt i zapobiegają występowaniu napadów duszności oddechu i uduszenia.

Najdłużej działa salmeterol, sięgający 12 godzin lub dłużej. Lek wiąże się z receptorem i jest w stanie go wielokrotnie pobudzić, dzięki czemu nie jest wymagana duża dawka salmeterolu.

Aby zmniejszyć napięcie macicy na ryzyko przedwczesnego porodu, przerwanie jej skurczów podczas skurczów z prawdopodobieństwem ostrego niedotlenienia płodu, przepisano ginpral, który stymuluje receptory beta-adrenergiczne mięśniówki macicy. Skutki uboczne Gipralu mogą obejmować zawroty głowy, drżenie, zaburzenia rytmu serca, czynność nerek i niedociśnienie.

Agoniści adrenergiczni o działaniu pośrednim

Oprócz środków bezpośrednio wiążących się z receptorami adrenergicznymi, istnieją inne, które działają pośrednio, blokując rozkład naturalnych mediatorów (adrenaliny, noradrenaliny), zwiększając ich uwalnianie i zmniejszając wychwyt zwrotny „nadmiaru” stymulantów adrenergicznych.

Wśród pośrednich agonistów adrenergicznych stosuje się efedrynę, imipraminę oraz leki z grupy inhibitorów monoaminooksydazy. Te ostatnie są przepisywane jako leki przeciwdepresyjne.

Efedryna działa bardzo podobnie do adrenaliny, a jej zaletami jest możliwość podawania doustnego i dłuższy efekt farmakologiczny. Różnica polega na stymulującym wpływie na mózg, który objawia się podnieceniem i wzrostem napięcia ośrodka oddechowego. Efedrynę przepisuje się w celu łagodzenia ataków astmy oskrzelowej, niedociśnienia, wstrząsu i możliwe jest miejscowe leczenie nieżytu nosa.

Zdolność niektórych agonistów receptorów adrenergicznych do przenikania przez barierę krew-mózg i wywierania tam bezpośredniego działania pozwala na ich zastosowanie w praktyce psychoterapeutycznej jako leków przeciwdepresyjnych. Powszechnie przepisywane inhibitory monoaminooksydazy zapobiegają niszczeniu serotoniny, noradrenaliny i innych endogennych amin, zwiększając w ten sposób ich stężenie na receptorach.

W leczeniu depresji stosuje się nialamid, tetrindol i moklobemid. Imipramina, należąca do grupy trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, zmniejsza wychwyt zwrotny neuroprzekaźników, zwiększając stężenie serotoniny, noradrenaliny i dopaminy w miejscu przekazywania impulsów nerwowych.

Agoniści adrenergiczni mają nie tylko dobre działanie terapeutyczne w wielu stanach patologicznych, ale także bardzo niebezpieczne ze względu na pewne skutki uboczne, w tym zaburzenia rytmu, niedociśnienie lub przełom nadciśnieniowy, pobudzenie psychoruchowe itp., dlatego leki z tych grup należy stosować wyłącznie zgodnie z zaleceniami lekarza. Powinny być stosowane ze szczególną ostrożnością przez osoby cierpiące na cukrzycę, ciężką miażdżycę mózgu, nadciśnienie tętnicze i patologię tarczycy.

Wideo: agoniści adrenergiczni - informacja dla studentów

Leki te, wykazujące działanie skurczowe oskrzeli, są lekami pierwszego rzutu w leczeniu napadów astmy.

SALBUTAMOL(ventolin, salben, mgławice ventolin i 0,1% roztwór salgimu do terapii nebulizatorem) – selektywny agonista receptorów beta-2 adrenergicznych.

Działanie rozszerzające oskrzela salbutamolu występuje w ciągu 4-5 minut. Działanie leku stopniowo wzrasta do maksimum po 40-60 minutach. Okres półtrwania wynosi 3-4 godziny, a czas działania 4-5 godzin.

Tryb aplikacji: Używając nebulizatora, mgławice 2,5 ml zawierające 2,5 mg siarczanu salbutamolu w roztworze soli fizjologicznej. Do inhalacji przepisuje się 1-2 mgławice (2,5 – 5,0 mg), nierozcieńczone. W przypadku braku poprawy powtarzać inhalacje salbutamolu 2,5 mg co 20 minut przez godzinę. Dodatkowo lek stosuje się w postaci MDI (spacer), spejseru lub dishalera (100 mcg na inhalację, 1-2 wdechy) lub cyklohailera (200 mcg na inhalację, 1 wdech).

FENOTEROL(BerotecN) i roztwór Berotec do terapii nebulizatorem to krótko działający selektywny agonista beta-2. Działanie rozszerzające oskrzela występuje w ciągu 3-4 minut i osiąga maksymalne działanie po 45 minutach. Okres półtrwania wynosi 3-4 godziny, a czas działania fenoterolu wynosi 5-6 godzin.

Sposób aplikacji: Za pomocą nebulizatora - 0,5-1,5 ml roztworu fenoterolu w roztworze soli fizjologicznej przez 5-10 minut. W przypadku braku poprawy powtarzać inhalacje tej samej dawki leku co 20 minut. Dzieci 0,5–1,0 ml (10–20 kropli) na 1 inhalację. BerotecN jest również stosowany w postaci MDI (100 mcg w 1-2 zaciągnięciach).

Skutki uboczne. Podczas stosowania agonistów beta-2 możliwe jest drżenie rąk, pobudzenie, ból głowy, kompensacyjne zwiększenie częstości akcji serca, zaburzenia rytmu serca i nadciśnienie tętnicze. Działania niepożądane są bardziej spodziewane u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, w starszych grupach wiekowych i u dzieci; przy wielokrotnym stosowaniu leku spazmolitycznego oskrzeli, zależą od dawki i drogi podania leku.

Względne przeciwwskazania do stosowania wziewnych agonistów beta-2 - tyreotoksykoza, wady serca, tachyarytmia i ciężki tachykardia, ostra patologia wieńcowa, niewyrównana cukrzyca, zwiększona wrażliwość na agonistów beta-adrenergicznych.

Leki antycholinergiczne

BROMEK IPRATOPIUM(atrowent) - lek antycholinergiczny o bardzo niskiej (nie większej niż 10%) biodostępności, co sprawia, że ​​lek jest dobrze tolerowany. Bromek ipratropium stosuje się w przypadku nieskuteczności beta-2-agonistów, jako dodatkowy środek w celu wzmocnienia ich działania rozszerzającego oskrzela, w przypadku indywidualnej nietolerancji beta-2-agonistów oraz u pacjentów z przewlekłym zapaleniem oskrzeli.

Sposób aplikacji: Inhalacja - przy użyciu nebulizatora - 1,0 - 2,0 ml (0,25-0,5 mg). W razie potrzeby powtórzyć po 30-40 minutach Stosując MDI lub spacer, 40-80 mcg.

Leki kombinowane

BERODUAL - złożony lek przeciwskurczowy oskrzeli zawierający dwa leki rozszerzające oskrzela fenoterol i bromek ipratropium. Jedna dawka leku Berodual zawiera 0,05 mg fenoterolu i 0,02 mg bromku ipratropium.

Sposób aplikacji: Za pomocą nebulizatora, w celu złagodzenia napadu, wdychać roztwór Berodualu 1-4 ml w roztworze fizjologicznym przez 5-10 minut. Jeżeli nie nastąpi poprawa, powtórzyć inhalację po 20 minutach. Dawkę leku rozcieńcza się w roztworze fizjologicznym, stosując MDI - 1-2 inhalacje, w razie potrzeby po 5 minutach - 2 kolejne dawki, kolejną inhalację należy przeprowadzić nie wcześniej niż po 2 godzinach.

Ogólnoustrojowe glikokortykosteroidy

ciężkie i zagrażające życiu zaostrzenie astmy

łagodzenie napadu uduszenia u pacjenta z hormonalnie zależną postacią astmy

anamnestyczne oznaki konieczności stosowania glikokortykosteroidów w celu łagodzenia zaostrzeń astmy w przeszłości.

Skutki uboczne: nadciśnienie tętnicze, pobudzenie, zaburzenia rytmu, krwawienie wrzodziejące

Przeciwwskazania: Wrzód trawienny żołądka i dwunastnicy, ciężkie nadciśnienie tętnicze, niewydolność nerek.

PRZEDNIZON jest odwodornionym analogiem hydrokortyzonu i należy do syntetycznych hormonów glikokortykosteroidowych. Okres półtrwania wynosi 2-4 godziny, czas działania wynosi 18-36 godzin. Dorosłym podaje się go pozajelitowo w dawce co najmniej 60 mg, dzieciom – pozajelitowo lub doustnie w dawce 1-2 mg/kg.

METYLPREDNIZOLON(solumedrol, metypred) Bezhalogenowa pochodna prednizolonu, która ma silniejsze działanie przeciwzapalne (5 mg prednizolonu odpowiada 4 mg metyloprednizolonu) i znacznie słabszą aktywność mineralokortykoidów.

Lek charakteryzuje się krótkim okresem półtrwania, podobnie jak prednizolon, oraz słabszym pobudzeniem psychiki i apetytu. W leczeniu zaostrzeń astmy oskrzelowej stosuje się go podobnie jak prednizolon, ale w mniejszych dawkach (w stosunku metyloprednizolon-prednizolon 4:5).

Skuteczne mogą być wziewne glikokortykosteroidy (budezonid). Wskazane jest stosowanie glikokortykosteroidów wziewnych za pomocą nebulizatora.

Wziewne glikokortykosteroidy

BUDESONID(pulmicort) - zawiesina do nebulizatora w plastikowych pojemnikach 0,25-0,5 mg (2 ml).

Podczas biotransformacji budezonidu w wątrobie tworzy on metabolity o niskiej aktywności glikokortykosteroidowej.

Zawiesinę do nebulizatora Pulmicort można rozcieńczać solą fizjologiczną, a także mieszać z roztworami salbutamolu i bromku ipratropium. Dawka dla dorosłych – 0,5 mg (2 ml), dla dzieci – 0,5 mg (1 ml) 2 razy co 30 minut.

Metyloksantyny

EUFILINA to połączenie teofiliny (80%), która określa farmakodynamikę leku i etylenodiaminy (20%), która decyduje o jego rozpuszczalności. Mechanizmy działania rozszerzającego oskrzela teofiliny są dobrze znane.

W przypadku udzielania pomocy w nagłych przypadkach lek podaje się dożylnie, a działanie rozpoczyna się natychmiast i utrzymuje się do 6-7 godzin. Teofilina charakteryzuje się wąskim zakresem terapeutycznym, tj. Nawet przy niewielkim przedawkowaniu leku mogą wystąpić działania niepożądane. Okres półtrwania u dorosłych wynosi 5-10 godzin. Około 90% podanego leku jest metabolizowane w wątrobie, metabolity i lek w postaci niezmienionej (7-13%) są wydalane z moczem przez nerki. U młodzieży i osób palących papierosy metabolizm teofiliny ulega przyspieszeniu, co może wymagać zwiększenia dawki leku i szybkości infuzji. Natomiast dysfunkcja wątroby, zastoinowa niewydolność serca i podeszły wiek spowalniają metabolizm leku, zwiększają ryzyko wystąpienia działań niepożądanych i powodują konieczność zmniejszenia dawki i zmniejszenia szybkości dożylnego wlewu aminofiliny.

Wskazania do stosowania w astmie:

łagodzenia napadu astmy bez stosowania leków wziewnych lub jako dodatkowa terapia w przypadku ciężkiego lub zagrażającego życiu zaostrzenia astmy.

Skutki uboczne:

z układu sercowo-naczyniowego - obniżone ciśnienie krwi, kołatanie serca, zaburzenia rytmu serca, kardialgia

z przewodu żołądkowo-jelitowego - nudności, wymioty, biegunka;

z centralnego układu nerwowego - ból głowy, zawroty głowy, drżenie, drgawki.

Interakcja (patrz tabela 3)

lek jest niezgodny z roztworem glukozy.

Dawkowanie u dzieci: 4,5-5 mg/kg dożylnie (podawane w ciągu 20-30 minut) w 10-15 ml soli fizjologicznej.