NSAİİ-lərin təsir mexanizmi farmakologiya. NSAİİ-lərin təsir mexanizmləri

Hal-hazırda qeyri-steroid antiinflamatuar dərmanlar (NSAİİ) bir sıra xəstəliklərin müalicəsinin əsasını təşkil edir. Qeyd etmək lazımdır ki, NSAİİ qrupuna kimyəvi quruluşu, farmakokinetikası, farmakodinamikası, tolerantlığı və təhlükəsizliyi ilə fərqlənən bir neçə onlarla dərman daxildir. Bir çox NSAİİ-lərin müqayisə edilə bilən klinik effektivliyə malik olması səbəbindən, bu gün NSAİİ-lərin ən əhəmiyyətli xüsusiyyətləri arasında ön plana çıxan dərmanın təhlükəsizlik profili və onun tolerantlığıdır. Bu yazı NSAİİ-lərin həzm, ürək-damar və böyrək sistemlərinə mənfi təsirlərini araşdıran ən böyük klinik tədqiqatların və meta-analizlərin nəticələrini təqdim edir. Müəyyən edilmiş mənfi dərman reaksiyalarının inkişaf mexanizminə xüsusi diqqət yetirilir.

Açar sözlər: qeyri-steroid antiinflamatuar preparatlar, təhlükəsizlik, siklooksigenaza, mikrosomal PGE2 sintetaza, qastrotoksiklik, kardiotoksiklik, oksikamlar, koksiblər.

Sitat üçün: Dovqan E.V. Qeyri-steroid iltihabəleyhinə dərmanların klinik farmakologiyası: təhlükəsizlik kursu // RMZh. 2017. № 13. səh. 979-985

Qeyri-steroid antiinflamatuar dərmanların klinik farmakologiyası: təhlükəsizliyə diqqət yetirin
Dovqan E.V.

Smolensk Regional Klinik Xəstəxanası

Hal-hazırda qeyri-steroid antiinflamatuar dərmanlar (NSAİİ) bir sıra xəstəliklərin müalicəsinin əsasını təşkil edir. Qeyd etmək lazımdır ki, NSAİİ qrupuna müxtəlif kimyəvi quruluşa, farmakokinetikaya, farmakodinamikaya, tolerantlığa və təhlükəsizliyə malik çoxlu dərmanlar daxildir. Bir çox NSAİİ-lərin müqayisə edilə bilən klinik effektivliyə malik olması səbəbindən, NSAİİ-lərin ən əhəmiyyətli xüsusiyyətləri arasında ilk sırada olan dərmanın təhlükəsizliyi profili və onun tolerantlığıdır. Bu məqalədə NSAİİ-lərin həzm, ürək-damar və böyrək sistemlərinə mənfi təsirinin tədqiq edildiyi ən böyük klinik sınaqların və meta-analizlərin nəticələri təqdim olunur. Dərmanın mənfi təsirlərinin inkişaf mexanizminə də xüsusi diqqət yetirilir.

Açar sözlər: qeyri-steroid antiinflamatuar preparatlar, təhlükəsizlik, siklooksigenaza, mikrosomal PGE 2 sintetaza, qastrotoksiklik, kardiotoksiklik, oksikam, koksiblər.
Sitat üçün: Dovqan E.V. Qeyri-steroid antiinflamatuar dərmanların klinik farmakologiyası: təhlükəsizliyə diqqət // RMJ. 2017. No 13. S. 979–985.

Məqalə steroid olmayan antiinflamatuar dərmanların klinik farmakologiyasına həsr edilmişdir

Qeyri-steroid antiinflamatuar dərmanların (QSİƏP) klinik praktikada istifadəsinin başlanmasından 100 ildən çox vaxt keçməsinə baxmayaraq, bu qrup dərmanların nümayəndələri hələ də müxtəlif ixtisaslar üzrə həkimlər tərəfindən geniş tələbat altındadır və kəskin və xroniki dayaq-hərəkət ağrıları, yüngül və orta dərəcəli travmatik ağrılar, böyrək kolikası, baş ağrısı və dismenoreya kimi geniş spektrli xəstəliklərin və patoloji vəziyyətlərin müalicəsi üçün əsasdır.

NSAİİ-lərin təsir mexanizmi

NSAİİlər kimyəvi quruluşu, iltihab əleyhinə və analjezik fəaliyyəti, təhlükəsizlik profili və bir sıra digər xüsusiyyətləri ilə fərqlənən kifayət qədər heterojen bir dərman qrupudur. Bununla belə, bir sıra əhəmiyyətli fərqlərə baxmayaraq, bütün NSAİİlər 40 ildən çox əvvəl kəşf edilmiş oxşar fəaliyyət mexanizminə malikdir. NSAİİ-lərin müxtəlif prostanoidlərin əmələ gəlməsini tənzimləyən siklooksigenazları (COX) inhibə etdiyi aşkar edilmişdir. Məlum olduğu kimi, COX iki izoforma ilə təmsil olunur - COX-1 və COX-2. COX-1 konstitusionaldır, toxumalarda daim mövcuddur və bədəndə yerli homeostazı tənzimləyən prostaglandinlər (PG) (PGE2, PGF2α, PGD2, 15d-PGJ2), prostasiklin PGI2 və tromboksan A2 kimi prostanoidlərin sintezini tənzimləyir. Qeyd etmək lazımdır ki, prostanoidlərin təsiri onların spesifik reseptorlara təsiri ilə həyata keçirilir, eyni zamanda müxtəlif hüceyrələrdə yerləşən eyni reseptorun təsiri müxtəlif təsirlərə səbəb olur. Məsələn, PGE2-nin mədə epitel hüceyrələrinin EP3 reseptoruna təsiri selik və bikarbonatların istehsalının artması ilə müşayiət olunur, eyni zamanda mədənin parietal hüceyrələrində yerləşən bu reseptorun aktivləşməsi istehsalın azalmasına səbəb olur. mədə qoruyucu təsiri ilə müşayiət olunan hidroklor turşusu. Bu baxımdan, NSAİİ-lərə xas olan mənfi dərman reaksiyalarının (ADR) əhəmiyyətli bir hissəsinin COX-1-in inhibəsi ilə əlaqəli olduğuna inanılır.
Son vaxtlara qədər COX-2 induksiya edilə bilən bir ferment hesab olunurdu, adətən yoxdur və yalnız iltihaba cavab olaraq görünür, lakin son illərdə aparılan işlər göstərir ki, konstitusiya COX-2 də orqanizmdə kiçik miqdarda mövcuddur və bu da mühüm rol oynayır. beynin, timusun, böyrəklərin və mədə-bağırsaq traktının (GIT) inkişafı və fəaliyyətində. Buna görə, selektiv COX-2 inhibitorlarının (məsələn, coxibs) təyin edilməsi ilə müşahidə edilən konstitusional COX-2-nin inhibəsi ürək-damar sistemindən (CVS) və böyrəklərdən bir sıra ciddi ADR-lərin inkişafı ilə müşayiət oluna bilər.
Bir sıra fizioloji funksiyalara əlavə olaraq, COX-2 iltihabın, ağrının və hərarətin inkişafı və saxlanmasında mühüm rol oynayır. Məhz COX-2-nin təsiri altında iltihabın əsas vasitəçiləri olan PGE2 və bir sıra digər prostanoidlərin aktiv formalaşması baş verir. İltihab zamanı müşahidə olunan PGE2-nin həddindən artıq formalaşması bir sıra patoloji reaksiyalarla müşayiət olunur. Məsələn, şişlik və qızartı kimi iltihab əlamətləri PGE2-nin EP2 və EP4 reseptorları ilə qarşılıqlı əlaqəsi zamanı yerli vazodilatasiya və damar keçiriciliyinin artması nəticəsində yaranır; Bununla yanaşı, bu PG-nin periferik sensor neyronlara təsiri hiperaljeziyaya səbəb olur. Məlum olduğu kimi, PGE2 PGN2-dən mikrosomal PGE2 sintetaza 1 (m-PGE2S 1), sitozolik PGE2 sintetaza (c-PGE2S) və mikrosomal PGE2 sintetaza 2 (m-PGE2S 2) istifadə edərək sintez olunur. Müəyyən edilmişdir ki, c-PGE2S COX-1 ilə birlikdə işləyir və bu fermentin təsiri altında (lakin COX-2-nin təsiri altında deyil) PGN2-ni PGE2-yə çevirir, yəni bu sintetaza PGE2-nin istehsalını normal şəkildə tənzimləyir. Bunun əksinə olaraq, m-PGE2C 1 induksiyalıdır və COX-2 ilə birlikdə işləyir (lakin COX-1 deyil) və iltihabın mövcudluğunda PGN2-ni PGE2-yə çevirir. Beləliklə, PGE2 kimi əhəmiyyətli iltihab vasitəçisinin sintezini tənzimləyən əsas fermentlərdən biri olan m-PGE2S 1-dir.
Müəyyən edilmişdir ki, m-PGE2C 1 aktivliyi proinflamatuar sitokinlərin (məsələn, interleykin-1b və şiş nekrozu faktoru alfa) təsiri altında artır, eyni zamanda, son illərdə aparılan tədqiqatlar göstərir ki, oksikam qrupu (məsələn, meloksikam) m-PGE2C 1-i inhibə edə bilir və bununla da iltihab zamanı PGE2 istehsalını azaldır. Əldə edilən məlumatlar oksikamlar üçün ən azı iki təsir mexanizminin mövcudluğunu göstərir: birinci mexanizm, digər NSAİİlər üçün də xarakterikdir, COX-ə təsir edir, ikincisi isə m-PGE2C 1-in qarşısının alınması ilə əlaqələndirilir. PGE2-nin həddindən artıq formalaşması. Ola bilsin ki, oksikamlarda iki təsir mexanizminin olması onların əlverişli təhlükəsizlik profilini və hər şeydən əvvəl yüksək antiinflamatuar effektivliyi qoruyarkən ürək-damar sistemindən və böyrəklərdən ADR-lərin az tezliyini izah edir.
Sonra, NSAİİ-lərin təhlükəsizliyini araşdıran meta-analizlərin və böyük klinik tədqiqatların nəticələrini təqdim edirik.

NSAİİ-lərin mədə-bağırsaq traktına mənfi təsiri

Mədə-bağırsaq traktından ADR-lər NSAİİ terapiyası zamanı inkişaf edən ən çox yayılmış və yaxşı öyrənilmiş ağırlaşmalardır. QSİƏP-lərin mədə selikli qişasına mənfi təsirinin iki əsas mexanizmi təsvir edilmişdir: birincisi, bəzi NSAİİ-lərin turşu olması və mədəyə daxil olduqda mədə epitelinə birbaşa zədələyici təsir göstərməsi səbəbindən yerli təsirlər; ikincisi, COX-in inhibe edilməsi ilə PG sintezinin inhibə edilməsi ilə sistemli təsirlər.
Məlum olduğu kimi, PG-lər mədə selikli qişasının xlorid turşusunun təsirindən qorunmasında çox mühüm rol oynayır, ən əhəmiyyətli PG-lər PGE2 və PGI2-dir, onların əmələ gəlməsi normal olaraq COX-1 və COX-2 tərəfindən tənzimlənir. Məlum olub ki, bu PG-lər mədədə xlor turşusunun istehsalını, mədə selikli qişasını xlor turşusunun mənfi təsirindən qoruyan bikarbonatların və selik ifrazını tənzimləyir (Cədvəl 1).
Eyni zamanda, NSAİİ-lərin (ilk növbədə qeyri-selektiv) mədəyə mənfi təsiri, hidroklor turşusunun istehsalının artması və azalma ilə müşayiət olunan COX-1-in inhibe edilməsi səbəbindən PGE2 istehsalının pozulması ilə əlaqələndirilir. qastroprotektiv təsir göstərən maddələrin istehsalı (bikarbonatlar və mucus) (şəkil 1).


Qeyd etmək lazımdır ki, COX-2 mədənin normal fəaliyyətinin saxlanmasında iştirak edir, mədə xoralarının sağalmasında (EP4 reseptorları ilə qarşılıqlı əlaqədə olan PGE2 istehsalını tənzimləməklə) və superselektiv COX-2 inhibitorlarının istifadəsində mühüm rol oynayır. mədə xoralarının sağalmasını ləngidə bilər ki, bu da bəzi hallarda qanaxma və ya perforasiya kimi ağırlaşmalarla başa çatır. Bəzi tədqiqatlar göstərir ki, NSAİİ qəbul edən 600-2400 xəstədən 1-i mədə-bağırsaq qanaxması və ya perforasiya ilə xəstəxanaya yerləşdirilir və xəstəxanaya yerləşdirilən hər 10 xəstədən 1-i ölür.
İspan alimləri tərəfindən aparılan genişmiqyaslı bir araşdırmanın məlumatları COX-2 olmayan selektiv NSAİİ-lərdən istifadə edərkən mədə ADR-lərin daha yüksək olduğunu göstərir. Heç bir NSAİİ ilə müqayisədə qeyri-selektiv COX-2 inhibitorlarının yuxarı mədə-bağırsaq traktının ciddi ağırlaşmaları riskini əhəmiyyətli dərəcədə artırdığı aşkar edilmişdir (tənzimlənmiş nisbi risk (RR) 3,7; 95% etibarlılıq intervalı (CI): 3,1-4,3). Bununla yanaşı, selektiv COX-2 inhibitorlarının belə ağırlaşmaların inkişafına səbəb olma ehtimalı daha az idi (RR 2.6; 95% CI: 1.9-3.6). Qeyd etmək lazımdır ki, ciddi fəsadların inkişafının ən yüksək riski selektiv COX-2 inhibitoru etorikoksib (RR 12), ardınca naproksen (RR 8.1) və indometazin (RR 7.2) təyin edilərkən müəyyən edilmişdir, əksinə, ən təhlükəsiz NSAİİlər olmuşdur. ibuprofen (RR 2), rofekoksib (RR 2.3) və meloksikam (RR 2.7) (Şəkil 2). Etorikoksib terapiyası ilə yuxarı mədə-bağırsaq traktının ciddi zədələnməsi riskinin yüksək olması, ehtimal ki, dərmanın xoranın sağalmasını təşviq etmək üçün EP4-ə bağlanan PGE2 (COX-2 ilə əlaqəli) istehsalına müdaxilə edərək mədə xoralarının sağalma prosesinə müdaxilə etməsi ilə əlaqədardır.


Melero və başqalarının araşdırmasında. Göstərilmişdir ki, qeyri-selektiv NSAİİlər selektiv COX-2 inhibitorlarından əhəmiyyətli dərəcədə daha çox mədə-bağırsaq zədələnməsinə səbəb olur. Beləliklə, aseklofenak (müqayisəli dərman, RR 1) və meloksikam (RR 1.3) ilə müalicə zamanı mədə-bağırsaq qanaxmasının RR minimal idi. Əksinə, ketorolak ən böyük qanaxma riskinə malik idi (RR 14.9).
Orta selektiv COX-2 inhibitorlarının (nabumeton, etodolak və meloksikam) və koksiblərin (selekoksib, etorikoksib, parekoksib və s.) mədə-bağırsaq traktına təsirini qiymətləndirən Yang M. et al. lumirakoksib). Meta-analiz 36-72 yaş arası (orta 61,4 il) 4 ilə 156 həftə arasında dəyişən cəmi 112,351 iştirakçı ilə 36 tədqiqatın nəticələrini əhatə etdi. (ortalama 12 həftə). Müəyyən edilmişdir ki, koksiblər qrupunda mürəkkəb mədə xorasının inkişaf ehtimalı 0,15% (95% CI: 0,05-0,34), orta selektiv COX-2 inhibitorları qrupunda isə 0,13% (95% CI: 0,04-) təşkil etmişdir. 0.32), fərq statistik əhəmiyyətsizdir. Həmçinin göstərilmişdir ki, koksiblər qrupunda simptomatik mədə xorası ehtimalı orta selektiv inhibitorlar qrupunda 0,18% (95% CI: 0,01-0,74) və 0,21% (95% CI: 0,04-0,62) olmuşdur. fərq statistik olaraq əhəmiyyətsizdir. Qastroskopiya ilə aşkar edilən mədə xorası ehtimalında iki NSAİİ qrupu arasında statistik əhəmiyyətli fərqlər də yox idi. Qeyd etmək lazımdır ki, mənfi hadisələrin tezliyi (AE) hər iki qrupda müqayisə edilə bilər (Cədvəl 2).


Xülasə, bu meta-analizin nəticələri orta selektiv NSAİİ və koksibin müqayisəli dözümlülüyünü və GI təhlükəsizliyini nümayiş etdirir.
Mədə və bağırsaqların zədələnməsinə əlavə olaraq, NSAİİ-lərin istifadəsi ilə hepatotoksik reaksiyalar inkişaf edə bilər. Müxtəlif tədqiqatlara görə, NSAİİ-lərin səbəb olduğu qaraciyərin zədələnməsi halları nisbətən aşağıdır və 100 min nəfərə 1-9 hal arasında dəyişir. Demək olar ki, bütün NSAİİlər üçün müxtəlif növ qaraciyər zədələnməsi təsvir edilmişdir, reaksiyaların əksəriyyəti asemptomatik və ya yüngül olur. NSAİİ-lərin yaratdığı hepatotoksik reaksiyalar müxtəlif yollarla özünü göstərə bilər, məsələn: ibuprofen kəskin hepatit və duktopeniyanın inkişafına səbəb ola bilər (öd yollarının yox olması); Nimesulid ilə müalicə zamanı kəskin hepatit və xolestaz baş verə bilər; oksikamlar kəskin hepatitə, hepatonekroza, xolestaza və duktopeniyaya səbəb ola bilər.
Bəzi NSAİİlər üçün reseptin müddəti ilə doza və qaraciyərin zədələnmə riski arasında birbaşa əlaqə qurulmuşdur. Beləliklə, Donati M. və b. işində. Müxtəlif NSAİİ-lərin istifadəsi zamanı kəskin ciddi qaraciyər zədələnməsinin inkişaf riski təhlil edilmişdir. Müəyyən edilmişdir ki, terapiyanın müddəti 15 gündən az olduqda, qaraciyərin zədələnməsi riskinin ən yüksək səbəbi nimesulid və parasetamoldur (tənzimlənmiş ehtimal nisbəti (OR) müvafiq olaraq 1,89 və 2,66). QSİƏP-lərin uzunmüddətli qəbulu (30 gündən çox) zamanı hepatotoksik reaksiyaların inkişaf riski bir sıra dərmanlar üçün 8 dəfədən çox artmışdır (Cədvəl 3).

NSAİİ-lərin ürək-damar sisteminə mənfi təsiri

Məlum olduğu kimi, asetilsalisil turşusu (ASA) aşağı dozalarda ürək-damar sistemindən və sinir sistemindən işemik ağırlaşmaların tezliyini azaldan kardioprotektiv təsirə malikdir və buna görə də miokard infarktı, insult və ürək-damar ölümünün qarşısının alınması üçün geniş istifadə olunur. ASA-dan fərqli olaraq, bir çox NSAİİ ürək-damar sisteminə mənfi təsir göstərə bilər ki, bu da ürək çatışmazlığının gedişatının pisləşməsi, qan təzyiqinin stabilləşməsi və tromboembolik ağırlaşmalarla özünü göstərir.
Bu mənfi təsirlər NSAİİ-lərin trombosit və endotel funksiyasına təsiri ilə əlaqədardır. Normalda prostasiklin (PGI2) və tromboksan A2 arasındakı nisbət trombositlərin aqreqasiyasının tənzimlənməsində mühüm rol oynayır, PGI2 isə təbii antiplatelet agentdir, tromboksan A2 isə əksinə, trombositlərin yığılmasını stimullaşdırır. Selektiv COX-2 inhibitorları təyin edildikdə, prostasiklin sintezi azalır, eyni zamanda tromboksan A2 sintez olunmağa davam edir (proses COX-1 tərəfindən idarə olunur), bu da son nəticədə trombositlərin aktivləşməsinə və aqreqasiyasının artmasına səbəb olur (şək. 3).

Bu fenomenin klinik əhəmiyyətinin bir sıra tədqiqatlarda və meta-analizlərdə təsdiqləndiyini vurğulamaq lazımdır. Beləliklə, 42 müşahidə tədqiqatının sistematik icmalı və meta-analizində müəyyən edilmişdir ki, etodolak və etorikoksib kimi selektiv COX-2 inhibitorları miokard infarktı riskini ən əhəmiyyətli dərəcədə artırır (müvafiq olaraq RR 1.55 və 1.97). Əksinə, naproksen, selekoksib, ibuprofen və meloksikam praktiki olaraq ürək-damar sistemindən trombotik ağırlaşmaların inkişaf riskini artırmadı.
Oxşar məlumatlar 2015-ci ildə nəşr olunan 19 tədqiqatın meta-analizində əldə edilib. Öz işlərində Asghar et al. ürəkdən trombotik ağırlaşmaların inkişaf riskinin (ICD-10-a görə I20-25, I46-52 xəstəlik kodları) ibuprofen (OR 1.03; 95% CI: 0.95-1.11) ilə müalicə zamanı praktiki olaraq artmadığını aşkar etdi , naproksen ( RR 1.10; 95% CI: 0.98-1.23) və meloksikam (RR 1.13; 95% CI: 0.98-1.32) heç bir NSAİİ terapiyası ilə müqayisədə. Eyni zamanda, rofekoksib (RR 1.46; 95% CI: 1.10-1.93) və indometazin (RR 1.47; 95% CI: 0.90-2.4) bu cür ağırlaşmaların inkişaf riskini artırdı. Bu tədqiqatda dərman dozasının ürək, qan damarları və böyrəklərdən trombotik ağırlaşmaların risklərinin cəmi kimi hesablanmış birləşmiş nisbi ağırlaşma riskinə (cRR) təsiri araşdırılmışdır. Məlum oldu ki, aşağı dozalarla müqayisədə yalnız meloksikamın (15 mq/gün) və indometazinin (100-200 mq/gün) yüksək dozaları təyin edildikdə CR artmır. Əksinə, rofekoksibin yüksək dozaları təyin edildikdə (25 mq/gündən çox) RR 4 dəfədən çox artmışdır (1,63-dən 6,63-ə qədər). Daha az dərəcədə, dozanın artırılması ibuprofen (1,03 [≤1200 mq/gün] 1,72-yə qarşı) və diklofenakın (1,83-ə qarşı 1,17) istifadəsi ilə RR-nin artmasına kömək etdi. Bu meta-analizin nəticələrini ümumiləşdirərək belə nəticəyə gələ bilərik ki, selektiv COX-2 inhibitorları arasında meloksikam ən təhlükəsiz dərmanlardan biridir.
Miokard infarktının inkişafı ilə yanaşı, NSAİİlər xroniki ürək çatışmazlığının (CHF) inkişafına səbəb ola bilər və ya gedişatını pisləşdirə bilər. Beləliklə, genişmiqyaslı bir meta-analizdən əldə edilən məlumatlar selektiv COX-2 inhibitorlarının və yüksək dozada "ənənəvi" NSAİİlərin (məsələn, diklofenak, ibuprofen və naproksen) təyin edilməsinin pisləşməsi səbəbindən xəstəxanaya yerləşdirmə ehtimalını 1,9-2,5 artırdığını göstərdi. dəfə plasebo CHF ilə müqayisədə.
British Medical Journal-da 2016-cı ildə nəşr olunan böyük bir vəziyyətə nəzarət araşdırmasının nəticələri diqqətəlayiqdir. Əvvəlki 14 gün ərzində NSAİİ-lərin istifadəsi CHF-nin irəliləməsi səbəbindən xəstəxanaya yerləşdirmə ehtimalını 19% artırdığı aşkar edilmişdir. Xəstəxanaya yerləşdirmənin ən yüksək riski ketorolak (RR 1.83), etorikoksib (RR 1.51), indometazin (RR 1.51) ilə müalicə zamanı müşahidə olunub, etodolak, selekoksib, meloksikam və aseklofenakla müalicə zamanı isə ürək çatışmazlığının inkişaf riski demək olar ki, yox idi. t artım.
Qeyd etmək lazımdır ki, QSİƏP-lərin ürək çatışmazlığının gedişatına mənfi təsiri periferik damar müqavimətinin artması (damarların daralması səbəbindən), natrium və suyun tutulması (bu, dövran edən qan həcminin artmasına və qan təzyiqinin artmasına səbəb olur). ).
Bir sıra NSAİİ-lərin, xüsusən də yüksək selektiv olanların istifadəsi insult riskinin artması ilə müşayiət olunur. Beləliklə, 2011-ci ildə nəşr olunan müşahidə tədqiqatlarının sistematik icmalı və meta-analizi rofekoksib (RR 1.64; 95% CI: 1.15-2.33) və diklofenak (RR 1.27; 95% CI: 14.0) ilə müalicə zamanı insult riskinin artdığını nümayiş etdirdi. ) . Bununla belə, naproksen, ibuprofen və selekoksib ilə müalicə insult riskinə praktiki olaraq heç bir təsir göstərməmişdir.
Perspektivli əhaliyə əsaslanan tədqiqatda Haag et al. Tədqiqata daxil edilərkən beyin işemiyası əlamətləri olmayan 7636 xəstə (orta yaş 70,2 il) iştirak etdi. 10 illik izləmə müddətində 807 xəstə (460 işemik, 74 hemorragik və 273 təyin olunmamış) insult keçirmiş, selektiv olmayan NSAİİlər və selektiv COX-2 inhibitorları (RR 1.72 və 2) qəbul edənlərdə insult riski daha yüksək olmuşdur. seçici COX-1 inhibitorlarını (indometazin, piroksikam, ketoprofen, flubiprofen və apazon) qəbul edən xəstələrlə müqayisədə müvafiq olaraq 75). Vurğulamaq lazımdır ki, qeyri-selektiv NSAİİlər arasında ən yüksək insult riski naproksendə (RR 2.63; 95% CI: 1.47-4.72) və selektiv COX-2 inhibitorları arasında rofekoksib insult ilə bağlı ən təhlükəli idi ( RR 3,38, 95% CI: 1,48–7,74) Beləliklə, bu tədqiqat yaşlı xəstələrdə selektiv COX-2 inhibitorlarının istifadəsi insultun inkişafına səbəb olmaq üçün digər NSAİİ-lərin istifadəsindən əhəmiyyətli dərəcədə daha çox olduğunu müəyyən etdi.

NSAİİ-lərin böyrək funksiyasına mənfi təsiri

Nefrotoksiklik NSAİİ-lərin istifadəsi ilə bağlı ən çox görülən ADR-lərdən biridir və ABŞ-da hər il bu qrupdakı dərmanlarla müalicə zamanı 2,5 milyon insan böyrək çatışmazlığından əziyyət çəkir.
QSİƏP-lərin böyrək toksikliyinə prerenal azotemiya, hiporenin hipoaldosteronizmi, natrium tutulması, hipertoniya, kəskin interstisial nefrit və nefrotik sindrom daxil ola bilər. Böyrək disfunksiyasının əsas səbəbi NSAİİ-lərin bir sıra PG-lərin sintezinə təsiridir. Böyrək funksiyasını tənzimləyən əsas PG-lərdən biri EP1 reseptoru ilə qarşılıqlı əlaqədə olan PGE2-dir, toplayıcı kanalda Na+ və suyun reabsorbsiyasını maneə törədir, yəni natriuretik təsir göstərir. Müəyyən edilmişdir ki, EP3 reseptoru böyrəklərdə suyun və natrium xloridin udulmasının ləngiməsində iştirak edir, EP4 isə böyrək glomerullarında hemodinamikanı tənzimləyir. Qeyd etmək lazımdır ki, prostasiklin böyrəklərin arteriollarını genişləndirir və tromboksan A2, əksinə, glomerular kapilyarlarda aydın bir vazokonstriktor təsirinə malikdir, bu da glomerular filtrasiya sürətinin azalmasına səbəb olur. Beləliklə, NSAİİ-lərin istifadəsi nəticəsində yaranan PGE2 və prostasiklin istehsalının azalması böyrəklərə qan axınının azalması ilə müşayiət olunur, natrium və suyun tutulmasına səbəb olur.
Bir sıra tədqiqatlar həm selektiv, həm də qeyri-selektiv NSAİİ-lərin kəskin böyrək disfunksiyasına səbəb ola biləcəyini müəyyən etdi, bundan əlavə, qeyri-selektiv NSAİİ-lərin istifadəsi xroniki böyrək çatışmazlığının (CRF) inkişafının səbəblərindən biri hesab olunur. 2 epidemioloji tədqiqatın nəticələri göstərir ki, NSAİİlərlə müalicə zamanı xroniki böyrək çatışmazlığının RR 2 ilə 8 arasında dəyişir.
ABŞ-da 350 mindən çox xəstəni əhatə edən genişmiqyaslı retrospektiv tədqiqat müxtəlif NSAİİ-lərin kəskin böyrək çatışmazlığının inkişafına təsirini araşdırdı (kreatinin səviyyəsinin 50% -dən çox artması ilə müəyyən edilir). Müəyyən edilmişdir ki, NSAİİ-lərin istifadəsi bu qrupun dərmanlarının istifadə edilməməsi ilə müqayisədə kəskin böyrək zədələnməsi riskinin artması ilə əlaqələndirilir (tənzimlənmiş RR 1.82; 95% CI: 1.68-1.98). Böyrəklərin zədələnməsi riski NSAİİ-lər arasında əhəmiyyətli dərəcədə dəyişdi, COX-2 üçün seçiciliyi azaldıqca dərmanın toksikliyi artır. Məsələn, rofekoksib (RR 0.95), selekoksib (RR 0.96) və meloksikam (RR 1.13) böyrək funksiyasına praktiki olaraq heç bir mənfi təsir göstərməmişdir, indometazin (RR 1.94), ketorolak (RR 2.07), ibuprofen (RR 2.07) və 22. ASA-nın yüksək dozaları (RR 3.64) böyrək funksiyasının pozulması riskini əhəmiyyətli dərəcədə artırdı. Beləliklə, bu tədqiqat selektiv COX-2 inhibitorlarının kəskin böyrək disfunksiyasının inkişafına təsirinin olmadığını nümayiş etdirdi.
Bu baxımdan, böyrək çatışmazlığı riski yüksək olan xəstələr həm qeyri-selektiv NSAİİ-ləri yüksək dozada, həm də böyrək çatışmazlığına səbəb ola biləcək superselektiv COX-2 inhibitorlarını təyin etməkdən çəkinməlidirlər.

Nəticə

Hazırda həkimin arsenalında həm effektivliyi, həm də ADR-lərin spektri ilə fərqlənən çoxlu sayda müxtəlif NSAİİ-lər var. NSAİİ-lərin təhlükəsizliyindən danışarkən vurğulamaq lazımdır ki, dərmanın COX izoformları ilə bağlı seçiciliyi əsasən ADR-lərin hansı orqan və sistemlərdən meydana gəldiyini müəyyənləşdirir. Məsələn, qeyri-selektiv NSAİİlər qastrotoksik təsir göstərir və böyrək funksiyasını pisləşdirə bilər; əksinə, daha müasir yüksək selektiv COX-2 inhibitorları (ilk növbədə coxibs) daha tez-tez trombotik ağırlaşmalara - infarktlara və vuruşlara səbəb olur. Həkim bu qədər NSAİİ arasında optimal dərmanı necə seçə bilər? Effektivlik və təhlükəsizlik balansını necə saxlamaq olar? Çoxsaylı klinik tədqiqatların və meta-analizlərin məlumatları göstərir ki, COX-2 üçün orta selektivlik indeksinə malik olan NSAİİlər (məsələn, meloksikam) həm qeyri-selektiv, həm də superselektiv dərmanlarla əlaqəli ADR-lərdən əhəmiyyətli dərəcədə azaddır.

Ədəbiyyat

1. Conaghan P.G. NSAİİ üçün təlatümlü onillik: təsnifat, epidemiologiya, müqayisəli effektivlik və toksiklik haqqında mövcud anlayışlar haqqında yeniləmə // Revmatologiya beynəlxalq. 2011. Cild. 32(6). S. 1491–1502.
2. Karateev A.E., Uspensky Yu.P., Paxomova I.G., Nasonov E.L. NSAİİ-lərin tarixinə dair qısa kurs // Elmi və praktiki revmatologiya. 2012. № 52(3). səh. 101–116.
3. Karateev A.E., Aleynikova T.L. Eikosanoidlər və iltihab // Müasir revmatologiya. 2016. No 10(4). səh. 73–86.
4. Ricciotti E., FitzGerald G.A. Prostaqlandinlər və iltihab // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011. Cild. 31(5). S. 986–1000.
5. Kirkby N.S., Chan M.V., Zaiss A.K. və b. Təsisedici siklooksigenaz-2 ifadəsinin sistematik tədqiqi: NF-κB və NFAT transkripsiya yollarının rolu // Proc Natl Acad Sci USA. 2016. Cild. 113(2). S. 434–439.
6. Xu S., Rouzer C.A., Marnett L.J. Oxicams, qeyri-steroid antiinflamatuar dərmanlar sinfi və ondan kənar // IUBMB Life. 2014. Cild. 66(12). S. 803–811.
7. Asghar W., Camali F. COX-2-selektiv meloksikamın miokard, damar və böyrək risklərinə təsiri: sistematik bir baxış // İnflammofarmakologiya. 2015. Cild. 23. S. 1–16.
8. Karateev A.E., Nasonov E.L., Yakhno N.N. və başqaları Klinik tövsiyələr “Qeyri-steroid iltihabəleyhinə dərmanların (QSİƏP) klinik praktikada rasional istifadəsi” // Müasir revmatologiya. 2015. No 1(9). səh. 4–23.
9. Wallace J.L. Prostaqlandinlər, NSAİİlər və mədə selikli qişasının qorunması: niyə mədə özünü həzm etmir? // Physiol Rev. 2008. Cild 88(4). S. 1547-1565.
10. Llorente Melero M.J., Tenias Burillo J.M., Zaragoza Marcet A. Yuxarı mədə-bağırsaq qanaxmasının əlaqəli fərdi qeyri-steroid antiinflamatuar dərmanlarla müqayisəli halları // Rev Esp Enferm Dig. 2002. Cild. 94(1). S. 13–18.
11. Garcia Rodriguez L.A., Barreales Tolosa L. Ümumi əhali arasında ənənəvi NSAİİ və COXIB istifadəçiləri arasında yuxarı mədə-bağırsaq fəsadları riski // Qastroenterologiya. 2007. Cild. 132. S. 498–506.
12. Yang M., Wang H. T., Zhao M. et al. NSAİİ-in səbəb olduğu mədə-bağırsaq zədələnməsinin qarşısının alınması üçün Nisbətən Seçilmiş COX-2 İnhibitorlarını Koksiblərlə Müqayisə edən Şəbəkə Meta-Analizi // Tibb (Baltimor). 2015. Cild. 94(40). S. e1592.
13. Rostom A., Goldkind L., Laine L. Nonsteroidal antiinflamatuar dərmanlar və qaraciyər toksikliyi: artritli xəstələrdə randomizə edilmiş nəzarət edilən sınaqların sistematik icmalı // Clin Gastroenterol Hepatol. 2005. Cild. 3. S. 489–498.
14. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R. et al. Nimesulide və digər qeyri-steroid antiinflamatuar dərmanlarla əlaqəli hepatotoksikliyin kohort tədqiqi // BMJ. 2003. Cild. 327. S. 18–22.
15. Sanchez-Matienzo D., Arana A., Castellsague J., Perez-Gutthann S. COX-2 selektiv inhibitorları və ya qeyri-selektiv NSAİİ-lərlə müalicə olunan xəstələrdə qaraciyər pozğunluqları: spontan hesabatların hal/xeyr-hüquqi təhlili Clin Ther. 2006. Cild. 28(8). S. 1123–1132.
16. Bessone F. Qeyri-steroid antiinflamatuar preparatlar: Qaraciyərin zədələnməsinin faktiki riski nədir? // Dünya J Gastroenterol. 2010. Cild. 16(45). S. 5651–5661.
17. Donati M., Conforti A., Lenti M.C. və b. Nimesulide və digər NSAİİ-lərlə əlaqəli kəskin və ciddi qaraciyər zədələnməsi riski: İtaliyada dərmanla əlaqəli qaraciyər zədələnməsinə nəzarət tədqiqatından əldə edilən məlumatlar // Br J Clin Pharmacol. 2016. Cild. 82(1). S. 238–248.
18. Selektiv və qeyri-selektiv qeyri-steroid antiinflamatuar dərmanların istifadəsi üçün tövsiyələr: Amerika Romatoloji Kollecinin ağ kağızı // Artrit Rheum. 2008. Cild. 59(8). S. 1058–1073.
19. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Miokard infarktı və fərdi qeyri-steroid antiinflamatuar dərmanlar, müşahidə tədqiqatlarının meta-analizi // Farmakoepidemiol Drug Saf. 2013. Cild. 22(6). S. 559–570.
20. Bhala N., Emberson J., Merhi A. et al. Qeyri-steroid antiinflamatuar dərmanların damar və yuxarı mədə-bağırsaq təsirləri: randomizə edilmiş sınaqlardan fərdi iştirakçı məlumatlarının meta-analizləri // Lancet. 2013. Cild. 382(9894). S. 769–779.
21. Arfè A., Scotti L., Varas-Lorenzo C. et al. Qeyri-steroid antiinflamatuar dərmanlar və dörd Avropa ölkəsində ürək çatışmazlığı riski: daxili vəziyyətə nəzarət araşdırması // BMJ. 2016. Cild. 354. S. i4857.
22. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. İnsult riski və NSAİİlər: müşahidə tədqiqatlarının sistematik icmalı // Farmakoepidemiol Drug Saf. 2011. Cild. 20(12). S. 1225–1236.
23. Haag M.D., Bos M.J., Hofman A. et al. Nosteroid antiinflamatuar dərmanların sikloksigenaz selektivliyi və vuruş riski // Arch Intern Med. 2008. Cild. 168(11). S. 1219–1224.
24. Whelton A., Hamilton C.W. Nonsteroid antiinflamatuar preparatlar: böyrək funksiyasına təsirlər // J Clin Pharmacol. 1991. Cild. 31(7). S. 588–598.
25. Fisenko V. Siklooksigenazın, prostaqlandinlərin və böyrəklərin fəaliyyətinin müxtəlif izoformları // Doktor. 2008. № 12. səh. 8–11.
26. Swan S.K., Rudy D.W., Lasseter K.C. və b. Az duzlu pəhriz qəbul edən yaşlı insanlarda siklooksigenaz-2 inhibisyonunun böyrək funksiyasına təsiri. Randomize, nəzarət edilən sınaq // Ann Intern Med. 2000. Cild. 133. S. 1–9.
27. Griffin M.R., Yared A., Rey W.A. Yaşlılarda qeyri-steroid antiinflamatuar dərmanlar və kəskin böyrək çatışmazlığı // Am J Epidemiol. 2000. Cild. 151(5). S. 488–496.
28. Rossat J., Maillard M., Nussberger J. et al. Normotensiv duz tükənmiş subyektlərdə selektiv siklooksigenaz 2 inhibisyonunun böyrək təsirləri // Clin Pharmacol Ther. 1999. Cild. 66. S. 76–84.
29. Perneger T.V., Whelton P.K., Klag M.J. Asetaminofen, aspirin və qeyri-steroid antiinflamatuar dərmanların istifadəsi ilə əlaqəli böyrək çatışmazlığı riski // N Engl J Med. 1994. Cild. 331(25). S. 1675–1679.
30. Sandler D.P., Burr F.R., Weinberg C.R. Nonsteroid antiinflamatuar dərmanlar və xroniki böyrək xəstəliyi riski // Ann Intern Med. 1991. Cild. 115(3). S. 165–172.
31. Lafrance J.P., Miller D.R. Seçici və qeyri-selektiv qeyri-steroid antiinflamatuar preparatlar və kəskin böyrək zədələnməsi riski // Farmakoepidemiol Drug Saf. 2009. Cild. 18(10). S. 923–931.


Xəstəliklərin böyük bir qrupu var, onların mühüm patogenetik əlaqəsi turşu mədə tərkibinin yuxarı mədə-bağırsaq traktının (GİT) selikli qişasına təsiridir. Bunlar mədə xorası və onikibarmaq bağırsağın xorasıdır (DU); qastroezofageal reflü xəstəliyi (GERD); qeyri-steroid antiinflamatuar dərmanlar (NSAİİ) ilə əlaqəli xoralar; qeyri-ülser dispepsiya ilə xroniki qastrit; Zollinger-Ellison sindromunda simptomatik xoralar; qastroenteroanastomozun peptik xoraları və s. Mədə tərkibinin aqressiya faktorları ilə mədə və onikibarmaq bağırsağın selikli qişasının qoruyucu faktorları arasında disbalans peptik xora xəstəliyinin patogenezinin klassik ideyasıdır. Yuxarı mədə-bağırsaq traktının turşudan asılı xəstəliklərinin rasional farmakoterapiyası məsələləri onların geniş yayılması, mürəkkəb etiopatogenezi və geniş dərman arsenalına görə ən aktual məsələlərdəndir. Əsasən əmək qabiliyyətli yaşda olan insanlar mədə-bağırsaq traktının bu patologiyasından əziyyət çəkirlər ki, bu da onları təkcə tibbi deyil, həm də sosial əhəmiyyətli problemlər kateqoriyasına salır. Lakin mədə mukozasının mühafizə mexanizmləri onun zədələnməsinin qarşısını alır. Ən mühüm qoruyucu amillər bunlardır: qoruyucu selikli maneə; bikarbonat sintezi; qoruyucu prostaglandinlərin sintezi; regional qan axınının vəziyyəti; antroduodenal turşu əyləci; epitelin bərpası.

Prostaqlandinlər (PG) bikarbonat ifrazının bazal səviyyəsinin saxlanmasında böyük əhəmiyyətə malikdir və onların ifrazının azaldılması mexanizmində Helicobacter pylori-nin iştirakı göstərilmişdir. Selikli qişaya zərər verən aqressiv amillərə aşağıdakılar daxildir: hidroklor turşusu və pepsinin hiper istehsalı; selikli qişanın H. pylori ilə infeksiyası; bu orqanların hərəkətliliyinin pozulması və duodenoqastrik reflü inkişafı ilə əlaqəli safra və pankreas şirəsinin zərərli təsiri. Bir sıra dərmanların uzun müddətli istifadəsi mədə və onikibarmaq bağırsağın selikli qişası üçün vacib zədələyici amildir. Beləliklə, NSAİİlər (asetilsalisil turşusu, indometazin, ketorolak, diklofenak və s.) və qlükokortikosteroidlər (GCS) qoruyucu amillərin inhibəsinə kömək edir: birincisi prostaqlandinlərin sintezini boğmaqla, ikincisi mikrosirkulyasiya və regenerasiya proseslərinə təsir etməklə, xlorid turşusu və pepsinin ifrazı. Beləliklə, mədə-bağırsaq xəstəliklərindən əziyyət çəkən xəstələr üçün rasional farmakoterapiyanın təxirəsalınmaz vəzifəsi NSAİİ sinifinin dərmanlarını birlikdə istifadə edərkən ağırlaşmaların inkişaf riskini təbəqələşdirmək imkanıdır.

Qeyri-steroid antiinflamatuar dərmanlar ən populyar dərmanlar arasındadır və praktik sağlamlıq üçün böyük əhəmiyyət kəsb edir, çünki onlar gündəlik tibbi praktikada tez-tez istifadə olunur; bu dərmanların bir çoxu reseptsiz satılır, yəni geniş yayılmışdır. əhali.

Dünyada 30 milyondan çox insan hər gün NSAİİ qəbul edir, onların 40%-i 60 yaşdan yuxarıdır. İnkişaf etmiş ölkələrin əhalisi yaşlandıqca belə xəstələrin sayının artacağı və müvafiq olaraq QSİƏP-lərin istifadə olunduğu xəstəliklərin yayılmasının da artacağı proqnozlaşdırılır. Əvvəla, bunlar dayaq-hərəkət aparatının degenerativ xəstəlikləri və yumşaq toxumaların revmatik zədələnmələridir ki, bu, uzun müddət əmək qabiliyyətinin itirilməsinə və əlilliyə səbəb olduğu üçün təkcə tibbi deyil, həm də sosial əhəmiyyət kəsb edir.

Qeyri-steroid iltihabəleyhinə dərmanların farmakodinamikası

NSAİİ-lərin geniş yayılması bu dərmanların universal təsir spektri ilə izah olunur. Onlar antiinflamatuar, analjezik və qızdırmasalıcı təsirlərə malikdir və bir çox xəstəliklərdə müşahidə olunan müvafiq simptomları olan xəstələrə rahatlıq gətirir. Analjezik fəaliyyətinə görə NSAİİlər narkotik olmayan (opiat olmayan) analjeziklər qrupunu təşkil edir. NSAİİ-lərlə müalicəyə başlayan revmatik xəstəlikləri olan xəstələr çox nadir hallarda (halların 10%-dən çoxu deyil) sadə analjeziklərin qəbuluna keçirlər. Klinik təbabətdə tez-tez baş verən bir fenomen müəyyən edilir - təzahürlərində və səbəblərində müxtəlif ola bilən ağrı. Bədənin qoruyucu bioloji reaksiyası kimi baş verə bilər. Bununla belə, şiddətli, dözülməz və ya uzunmüddətli ağrılar orqanlarda və dayaq-hərəkət quruluşlarında funksional və morfoloji dəyişiklikləri gücləndirən patoloji həyəcan ocaqlarını meydana gətirir. Kəskin ağrı bir simptomdur, lakin xroniki ağrı əslində öz başına bir xəstəliyə çevrilə bilər. Müxtəlif ölkələrin mütəxəssisləri yekdil fikirdədirlər ki, ağrıkəsicilər və iltihabəleyhinə dərmanlar kimi istifadə edildikdə NSAİİ-lərin effektivliyindəki fərqlər nisbətən azdır. Osteoartrit, revmatoid artrit və dorsopatiya üçün bu qrupdakı müxtəlif dərmanların bir neçə onlarla klinik tədqiqatına dair rəylər bu dərmanları effektivlik dərəcələrinə görə sıralamağa əsas vermir.

Analjeziklərin hərəkəti ilkin afferentlərin aktivləşdirilməsinin qarşısını almaq və azaltmaq və segmental və supraseqmental səviyyədə ağrı impulslarının ötürülməsini boğmaq məqsədi daşıyır. Xəstəni cərrahi travmanın təsirindən qorumaq üçün profilaktik yanaşma, əməliyyatdan əvvəl NSAİİ-lərin təyin edilməsi ilə mümkündür. Bu təsirin mexanizmi onurğa beyninin dorsal buynuzlarındakı neyronların mərkəzi hipersensibilizasiyasının qarşısının alınması, NSAİİ-lərin kəskin ağrının görünüşünün və inkişafının periferik və mərkəzi mexanizmlərinə təsiri ilə əlaqələndirilir, bununla da sinirdə patoloji neyrooplastik dəyişikliklərin qarşısını alır. onurğa beyni. Bu, fizioloji ağrının patoloji (neyropatik) ağrıya çevrilmə ehtimalını aradan qaldırır. Eyni zamanda, NSAİİlər yalnız simptomatik terapiya vasitəsi kimi deyil, bu qrupdakı dərmanların ideyasını əhəmiyyətli dərəcədə genişləndirən və dəyişdirən patogenetik agentlər hesab edilə bilər.

NSAİİ-lərin tətbiq sahələri müxtəlifdir. Bu qrupda olan dərmanların müalicəsi üçün əsas xəstəliklərə aşağıdakılar daxildir:

  • revmatik xəstəliklər: revmatizm (revmatik qızdırma), romatoid artrit, gut və psoriatik artrit, ankilozan spondilit (ankilozan spondilit), Reiter sindromu;
  • kas-iskelet sisteminin revmatik olmayan xəstəlikləri: osteoartrit, miyozit, tendo-vaginit, travma (məişət, idman);
  • nevroloji xəstəliklər (nevralgiya, radikulit, siyatik, lumbago);
  • böyrək, qaraciyər kolikası;
  • arterial trombozun qarşısının alınması;
  • dismenoreya;
  • hərarət;
  • müxtəlif etiologiyalı ağrı sindromu.
Hazırda NSAİİ-lərin arsenalı kifayət qədər genişdir. Bu qrupdakı dərmanlar ənənəvi olaraq kimyəvi quruluşlarına görə bölünür, lakin bu təsnifat NSAİİ-lərin müxtəlif qruplarının xüsusiyyətlərini əks etdirmir. Onların klinik praktikada düzgün istifadəsi üçün müəyyən NSAİİ-lərin təsir mexanizmindəki fərqləri bilmək və müvafiq olaraq onları bu meyara görə təsnif etmək vacibdir.

Qeyri-steroid antiinflamatuar dərmanların təsir mexanizmi

Son onilliklərdə NSAİİ-lərin təsir mexanizminin öyrənilməsində əhəmiyyətli irəliləyiş əldə edilmişdir. Beləliklə, 1970-ci illərin əvvəllərində. J.R.Wayne və bir qrup tədqiqatçı asetilsalisil turşusunun ağrıkəsici, qızdırmasalıcı və iltihabəleyhinə təsirlərinin PG sintezinin boğulması ilə əlaqədar olduğunu göstərdilər. Həmçinin göstərilmişdir ki, NSAİİ-lərin təsir mexanizmi siklooksigenazanın (COX) inhibə edilməsidir, bunun sayəsində PG istehsalı azalır. İltihab prosesini təşkil edən kompleks reaksiyalar kompleksi iltihabın vasitəçiləri olan çoxsaylı bioloji aktiv maddələri əhatə edir. Bunlara zülallar və polipeptidlər (kininlər və kallikreinlər), leykosit amilləri (kemotaksis faktorları, interleykinlər, anti-keylonlar və s.), komplement sisteminin zülalları; biogen aminlər (histamin və serotonin) və araxidon turşusu mübadiləsinin məhsulları - eikosanoidlər (PG, prostasiklin, tromboksanlar) və leykotrienlər.

NSAİİ-lər sadalanan bir çox amillərin təsirinin formalaşmasına və təzahürünə depressiv təsir göstərir. Lakin preparatların zülalların və biogen aminlərin fəaliyyətinə təsiri əsasən ikinci dərəcəli təsirlərə aid edilir. Müasir konsepsiyalara görə, NSAİİ-lərin antiinflamatuar təsirinin əsas və ən ümumi mexanizmi araxidon turşusundan PG biosintezinin inhibə edilməsidir. 1970-ci illərdə. müxtəlif COX növlərinin mövcudluğu haqqında versiya ifadə edildi. COX-1-in sintezi konstitutivdir, yəni ferment daim ifadə olunur və toxumalarda və orqanlarda fəaliyyət göstərir və ilk növbədə fizioloji proseslərin tənzimlənməsində iştirak edir. COX-2-nin ifadəsi (fizioloji şəraitdə onun aktivlik səviyyəsi çox aşağıdır) toxuma zədələnməsi və ya iltihabı zamanı sitokinlər tərəfindən induksiya olunur və floqogen PG-lərin sintezi onun fəaliyyəti ilə əlaqələndirilir.

NSAİİ-lərin patoloji prosesin inkişafında iştirak edən PG-lərin sintezini maneə törətmək qabiliyyəti onların antiinflamatuar, analjezik və antipiretik təsirlərini müəyyənləşdirir. QSİƏP-lərin mədə-bağırsaq traktının eroziyaları və xoralı lezyonları, mədə qanaxması və böyrək funksiyasının pozulması kimi arzuolunmaz yan təsirləri də eikosanoidlərin - prostasiklin (PG I2), PG E2 və tromboksan A2-nin əmələ gəlməsinin tormozlanması səbəbindən inkişaf edir. Beləliklə, NSAİİ-lərin ülserogen aktivliyi mədə mukozasında PG E2 və prostasiklinin fizioloji funksiyalarının pozulması nəticəsində yaranır. Hər iki hormon qoruyucu, qastroprotektiv funksiyanı yerinə yetirir: onlar selik istehsalını stimullaşdırır, xlorid turşusunun ifrazını maneə törədir və qan damarlarını genişləndirərək və mikrosirkulyasiyanı yaxşılaşdıraraq toxuma qidalanmasını yaxşılaşdırır. Beləliklə, NSAİİ qəbul edərkən, PG sintezinin boğulması selikli qişanın eroziyasının və onun ülseratif lezyonlarının inkişafına səbəb olur.

Hazırda NSAİİ-ləri COX izoformlarına qarşı inhibitor fəaliyyətinə və ya təsir mexanizminə görə təsnif etmək məqsədəuyğundur. Bir sıra tədqiqatlara görə, əksər NSAİİlər COX-1 və COX-2-ni bərabər şəkildə inhibə edirlər. Hər iki COX izoformunun inhibəsi ilə bağlı təsirin seçiciliyinə görə seçici və qeyri-selektiv NSAİİlər fərqlənir. Qeyri-selektiv olanlar hər iki izoenzimi eyni dərəcədə sıxışdırır, seçici olanlar - əsasən COX-2. Bir sıra müəlliflər qeyd edirlər ki, selektiv COX-2 inhibitorları qeyri-selektiv NSAİİ-lərə nisbətən oynaqların və onurğanın iltihabi lezyonları ilə əlaqəli ağrılarda daha az effektivdir.

COX-2-nin inhibəsi NSAİİ-lərin iltihabəleyhinə və analjezik fəaliyyətinin mexanizmlərindən biri, COX-1-in inhibəsi isə dərmana mənfi reaksiyaların inkişafı mexanizmi hesab olunur.

Aydındır ki, ketorolak kimi qeyri-selektiv COX inhibitorları ən yüksək analjezik aktivliyə malikdir. Selektiv COX-2 inhibitorları ənənəvi NSAİİ-lərin yaratdığı analjeziya ilə müqayisə edilə bilən analjeziya təmin edir, lakin analjezik aktivlikdə onları aşmır. COX-1/COX-2-nin bloklanma dərəcəsinə görə NSAİİ-lərin aktivliyinin nisbəti onların potensial toksikliyini mühakimə etməyə imkan verir: bu dəyər nə qədər aşağı olsa, dərman COX-2 üçün bir o qədər seçicidir və müvafiq olaraq daha az zəhərlidir. . Məsələn, nimesulid üçün 0,22; meloksikam üçün - 0,33; diklofenak - 2,2; piroksikam - 33; indometazin - 107. Tədqiqatlar göstərdi ki, 100 mq aseklofenak qəbul etdikdən sonra insan neytrofillərində COX-2 aktivliyi 97% -dən çox, COX-1 aktivliyi isə 46% bloklanır; 75 mq diklofenak qəbul edərkən bu nisbət müvafiq olaraq 97 və 82% təşkil etmişdir.

Qeyri-steroid antiinflamatuar dərmanların təsnifatı

NSAİİ-lərin fəaliyyət mexanizminə görə təsnifatı ümumiyyətlə qəbul edilir.

  • Seçici COX-1 inhibitorları:
    • asetilsalisil turşusu aşağı dozada (gündə 0,1-0,2 g).
    • COX-1 və COX-2-nin qeyri-selektiv inhibitorları:
  • yüksək dozada asetilsalisil turşusu (gündə 1,0-3,0 g və ya daha çox); fenilbutazon; ibuprofen; ketoprofen; naproksen; niflum turşusu; piroksikam; lornoksikam; diklofenak; aseklofenak; indometazin və bir sıra digər NSAİİlər.
    • Seçici COX-2 inhibitorları:
  • meloksikam; nimesulid.
    • Yüksək selektiv COX-2 inhibitorları:
  • selekoksib; etorikoksib.
    Seçici COX-3 inhibitorları (?):
  • asetaminofen; Metamizol natrium.

Hazırda NSAİİ-lərin seçiciliyi ilə bağlı tədqiqatlar davam edir.

Qeyri-steroid iltihabəleyhinə dərmanların farmakokinetikası

Dərmanların farmakodinamikasına da təsir edən mühüm xüsusiyyət NSAİİ-lərin farmakokinetikasıdır.

Şifahi olaraq qəbul edildikdə, bu qrupdakı bütün dərmanlar yuxarı bağırsaqlarda yaxşı sorulur (80-90% və ya daha çox), lakin fərdi dərmanlar üçün udma sürəti və maksimum plazma konsentrasiyasına çatma vaxtı əhəmiyyətli dərəcədə dəyişə bilər.

Əksər NSAİİlər zəif üzvi turşuların törəmələridir. Turşu xüsusiyyətlərinə görə, bu preparatlar (və/və ya onların metabolitləri) zülallara yüksək yaxınlığa malikdirlər - onlar plazma zülallarına 90%-dən çox bağlanır. Plazma zülallarına yüksək yaxınlıq, digər qruplardan olan dərmanların albuminlə birləşməsindən rəqabətli şəkildə yerdəyişməsinin səbəbidir. NSAİİ-lərin metabolizmi əsasən qaraciyərdə qlükuronidləşmə yolu ilə baş verir. Bir sıra dərmanlar (diklofenak, aseklofenak, ibuprofen, piroksikam, selekoksib) sitoxrom P-450 (əsasən CYP2C9 izoenzimləri) iştirakı ilə əvvəlcədən hidroksillənir. Metabolitlər və dərmanın qalıq miqdarı dəyişməmiş formada böyrəklər tərəfindən sidiklə və daha az dərəcədə qaraciyər tərəfindən safra ilə xaric olunur.

Dərmanın plazmada və iltihab yerində (məsələn, oynaq boşluğunda) T½ də fərqlidir, xüsusən diklofenak üçün onlar müvafiq olaraq 2-3 saat və 8 saatdır. Buna görə antiinflamatuar təsirin müddəti həmişə dərmanın plazmadan təmizlənməsi ilə əlaqələndirilmir.

Əksər NSAİİlər, həm selektiv, həm də qeyri-selektiv, çox aktiv, lakin paylanması və metabolizminə görə nisbətən təhlükəsiz dərmanlardır. Onlar asanlıqla nüfuz edir və iltihablı toxumada toplanır, lakin qan, damar divarı, ürək və böyrəklər də daxil olmaqla mərkəzi bölmədən tez təmizlənir, bu da mənfi dərman reaksiyalarının (ADR) inkişaf ehtimalını azaldır.

Qeyri-steroid antiinflamatuar dərmanlardan istifadə edərkən yan təsirlər

Şübhəsiz klinik effektivliyə baxmayaraq, NSAİİ-lərin istifadəsi öz məhdudiyyətlərinə malikdir. Çünki bu dərmanların kiçik dozalarda qısa müddətli istifadəsi belə, təqribən 25% hallarda baş verən, xəstələrin 5%-də isə həyati ciddi təhlükə yarada bilən ADR-lərin inkişafına səbəb ola bilər. QSİƏP istifadəçilərinin 60%-dən çoxunu təşkil edən yaşlı və yaşlı insanlarda ADR riski xüsusilə yüksəkdir.

Bu xəstələrin əhəmiyyətli bir hissəsində bir və ya daha tez-tez bir neçə müşayiət olunan xəstəliklər (arterial hipertansiyon, şəkərli diabet, angina pektorisi və s.) var, bu da ağırlaşma riskini əhəmiyyətli dərəcədə artırır.

İndi göstərilmişdir ki, bütün atipik farmakoloji reaksiyaların 50% -ə qədəri - dərmanın təsirsizliyi və ya mənfi dərman reaksiyaları - xəstələrin genetik xüsusiyyətləri ilə, yəni dərmanların farmakokinetikası və ya farmakodinamikasında iştirak edən zülalların genlərinin polimorfik bölgələri ilə əlaqələndirilə bilər. , sözdə polimorf markerlər və ya allel variantları. NSAİİlər üçün belə bir namizəd gen qaraciyərdə NSAİİ-lərin biotransformasiyası üçün əsas fermenti kodlayan CYP2C9-dur. Bununla əlaqədar olaraq, son illərdə NSAİİ-lərin təhlükəsiz istifadəsi probleminə xüsusi diqqət yetirilir, bu qrupdakı bütün dərmanların əsas mənfi xüsusiyyəti mədə-bağırsaq traktından mənfi reaksiyaların inkişaf riskinin yüksək olmasıdır (Cədvəl).

QSİƏP qəbul edən xəstələrin 30-40%-də dispeptik pozğunluqlar, 10-20%-də mədə və onikibarmaq bağırsaqda eroziya və xoralar, 2-5%-də qanaxma və perforasiya müşahidə olunur.

Yeni əks göstərişlərin və risklərin müəyyən edilməsinə baxmayaraq, ənənəvi NSAİİlər və selektiv COX-2 inhibitorları ağrı, iltihab və qızdırma üçün əsas müalicə üsulu olaraq qalır. QSİƏP-lərin təhlükəsizliyini qiymətləndirərkən yadda saxlamaq lazımdır ki, arterial hipertenziya, dislipidemiya, şəkərli diabet, siqaret çəkmə, artıq çəki kimi risk faktorları dərmanların istifadəsi ilə müqayisədə fəsadların inkişafı baxımından daha təhlükəlidir.

Nimesulide: istifadə təhlükəsizliyi

NSAİİ qrupundan ən çox istifadə edilən dərmanlardan biri nimesuliddir.

Nimesulide (Nise ®) dərmanın aktiv antiinflamatuar və analjezik təsirini və eyni zamanda yüksək təhlükəsizliyini təyin edən COX-2-nin selektiv inhibitorudur.

Dərman COX-1-in fəaliyyətini yalnız bir qədər inhibə etdiyindən və fizioloji şəraitdə PG-nin formalaşmasına az təsir göstərdiyindən, yan təsirlərin riski azalır. Əksər COX-2-selektiv agentlərdən fərqli olaraq, nimesulide güclü antipiretik təsir göstərir. Nimesulidin antihistamin, antibradikinin və xondroprotektiv təsiri də qeyd olunur.

Dərman mədə-bağırsaq traktından tamamilə və kifayət qədər tez sorulur, qan plazmasında maksimum konsentrasiyası qəbuldan 1,5-2,5 saat sonra əldə edilir. Qaraciyərdən ilk keçid təsirinə məruz qalır. Plazma zülalları ilə əlaqə 95-99% təşkil edir. İltihab yerinin asidik mühitinə (konsentrasiyası plazma konsentrasiyasının 40% -ni təşkil edir), sinovial mayeyə (43%) yaxşı nüfuz edir. Histohematik maneələrə asanlıqla nüfuz edir. Nimesulid qaraciyərdə aktiv şəkildə metabolizə olunur, əsas metabolit - 4-hidroksinimesulid (qəbul edilən dozanın 25%) - oxşar farmakoloji aktivliyə malikdir, böyrəklər (65%) və qaraciyər (35%) tərəfindən safra ilə xaric olunur. T½ 1,5-5 saatdır.

Nimesulidin istifadəsi üçün göstərişlər: romatoid artrit, revmatizm və gutun kəskinləşməsi ilə artrit, psoriatik artrit, ankilozan spondilit, radikulyar sindromlu osteoxondroz, radikulit, siyatik sinir nevriti, lumbaqoit, yumşaq osteoartrit, tendondan sonrakı osteoartrit. toxumalar və kas-iskelet sistemi (bağların zədələnməsi və qırılması, qançırlar).

Cədvəl. Qeyri-steroid antiinflamatuar dərmanlar qəbul edərkən müşahidə olunan yan təsirlər

Orqan və ya orqan sistemi Yan təsirlər Baş vermə tezliyi, %
Mədə-bağırsaq traktının Bulantı, qusma, ishal, qəbizlik; mədə və onikibarmaq bağırsağın eroziyaları və peptik xoraları; ezofagit; sərtliklər 10–50
Mədə-bağırsaq qanaxması; kiçik bağırsaq eroziyaları 1–5
Qaraciyər Toksik qaraciyər zədələnməsi, hepatit, qaraciyər çatışmazlığı 1–5
Ürək-damar sistemi Artan qan təzyiqi, mayenin tutulması və dövran edən qan həcminin artması 1–5
Böyrəklər Nefropatiya, glomerular filtrasiya və boru funksiyasının pozulması, bədəndə mayenin tutulması, ödem, diuretiklərin təsiri altında natrium ifrazının azalması, interstisial nefrit 1–5
qan Anemiya; sümük iliyində hematopoezin inhibisyonu - leykopeniya və aqranulositoz; trombositlərin yığılmasının pozulması <1
Tənəffüs sistemi Rinit, burun polipləri və ürtikeri olan xəstələrdə bronxial astmanın kəskinləşməsi (Vidal sindromu) <1
Mərkəzi sinir sistemi Baş ağrısı, qarışıqlıq, varsanılar, depressiya, tremor, tinnitus, başgicəllənmə, zəhərli ambliyopiya 1–5
Aseptik meningit 0,01
İmmunitet sistemi Həddindən artıq həssaslıq: ürtiker, dəri döküntüsü, qaşınma, pnevmonit <1
Digər orqanlar Ototoksiklik, stomatit, vaskulit, sonsuzluq, qığırdaq zədələnməsi <1

Nimesulide osteoxondroz, osteoartroz, müxtəlif mənşəli ağrı sindromu, o cümlədən əməliyyatdan sonrakı dövrdə ağrı, zədələr, artralji, miyalji, alqodismenoreya, diş ağrısı və baş ağrısı üçün təsirli olur; müxtəlif mənşəli qızdırma, o cümlədən yoluxucu və iltihablı xəstəliklər.

Nimesulide böyüklər üçün gündə 2 dəfə 0,1 q dozada şifahi olaraq təyin edilir, maksimum gündəlik doza 0,2 q-dır.Xarici istifadə üçün preparat gel şəklində istehsal olunur, nazik təbəqədə tətbiq olunur, 3-4 dəfə. gün.

Arzuolunmaz təsirlərdən nimesulid dispeptik pozğunluqlara, nadir hallarda - mədə-bağırsaq mukozasının eroziv və ülseratif lezyonlarına, qaraciyər transaminazalarının aktivliyinin artmasına, baş ağrısına, başgicəllənməyə, trombositopeniyaya, leykopeniyaya, allergik reaksiyalara səbəb ola bilər. Geniş miqyaslı klinik və epidemioloji tədqiqatda NSAİİ-lərin qəbulu zamanı mədə-bağırsaq qanaxmalarının inkişaf riskinin təhlili göstərdi ki, bu ağırlaşmanın 2813 epizodundan (nəzarət qrupuna 7193 xəstə daxil idi) nimesulide ən təhlükəsizlərdən biri idi. Nimesulide üçün qanaxmanın nisbi riski 3,2, diklofenak - 3,7, meloksikam - 5,7, rofekoksib - 7,2 idi. Nimesulide Rusiyada fəal şəkildə tədqiq edilmişdir. 1995-2009-cu illər üçün bu dərmanın müqayisəli effektivliyini və təhlükəsizliyini müəyyən edən Rusiya klinik tədqiqatlarının icmalına nimesulidin 7 müddət ərzində gündə 200 ilə 400 mq dozada təyin edildiyi 21 tədqiqat (1590 xəstə) daxil edilmişdir. gündən 12 aya qədər.

Dərman etibarlı əhəmiyyətli təhlükəsizlik göstərdi: qanaxma və ya xora perforasiyası kimi təhlükəli mədə-bağırsaq ağırlaşmaları müəyyən edilmədi. Müayinə olunan xəstələrin 13,3% -ində mədə və onikibarmaq bağırsaq xorası aşkar edilmişdir ki, bu da klassik qeyri-selektiv NSAİİ-lərin istifadəsi ilə müqayisədə təxminən 1/3 azdır.

Nimesulidin təhlükəsiz istifadəsində mühüm məsələ onun qaraciyər funksiyasına təsirinin qiymətləndirilməsidir. Orta hesabla, klinik təzahür edən xolestatik və sitolitik sindromlar və ya kəskin qaraciyər çatışmazlığı ilə özünü göstərən ciddi hepatotoksik ağırlaşmalar təxminən 10 min xəstədən 1-də NSAİİ-lərin müntəzəm istifadəsi zamanı baş verir. Son 5 il ərzində nimesulidin hepatotoksikliyi probleminin müzakirəsi, xüsusən də Avropa tənzimləyici orqanları tərəfindən xüsusi nəzarət altındadır. Hazırda Avropa İttifaqında nimesulidin kurs resepti ilə orta hesabla 15 günə qədər və gündə 200 mq-dan çox olmayan dozada istifadəsini tövsiyə etmək üçün kompromis qərar qəbul edilmişdir; preparatın sonrakı istifadəsi müəyyən edilmişdir. iştirak edən həkim tərəfindən fərdi olaraq. Ümumiyyətlə, EMEA (Avropa Dərman Agentliyi) nimesulide ilə bağlı yekun rəyi nimesulidin müsbət təhlükəsizlik profilini vurğulayır. NSAİİ-lərin istifadəsi ilə bağlı bütün ciddi ADR-lərin, o cümlədən nimesulidin qaraciyərin funksional vəziyyətinə təsirinin etibarlı qiymətləndirilməsi üçün ölkəmizdə farmakovigilans sisteminin inkişafı və saxlanması perspektivlidir. Hal-hazırda Rusiya Federasiyasına dair mövcud ədəbiyyat məlumatlarının təhlili göstərir ki, nimesulidin hepatotoksikliyi NSAİİ sinifinin digər nümayəndələrindən fərqlənmir. Eyni zamanda, nimesulide müsbət farmakoiqtisadi profilə malikdir, bu da onu ehtiyacı olan bütün xəstələr üçün əlçatan edir.

Nəticə

Beləliklə, həm mədə-bağırsaq xəstəliklərindən, həm də dayaq-hərəkət aparatının patologiyasından əziyyət çəkən komorbid patologiyası olan xəstələrin rasional farmakoterapiyası, ağrı və iltihab sindromunun simptomatik müalicəsi xəstəyə fərdi yanaşma və dərmanların rasional seçimi nəzərə alınmaqla aparılmalıdır.

Bu, ən çox NSAİİlər, qlükokortikosteroidlər, benzodiazepinlər, antibiotiklər (siprofloksasin, tetrasiklin, metronidazol, nitrofurantoin), vərəm əleyhinə dərmanlar (izoniazid), teofillin, digoksin, quinidin, sulfnitofarin və s. qəbul edərkən özünü göstərir. Əsas farmakokinetik, farmakodinamik xüsusiyyətlərini, klinik effektivliyini və təhlükəsizliyini nəzərə alaraq NSAİİ sinfindən olanlar xəstəliyin proqnozunu, xəstənin həyat keyfiyyətini yaxşılaşdırmağa və xəstənin terapiyaya sadiqliyini artırmağa kömək edir.

Kifayət qədər yüksək effektivlik və təhlükəsizliyə malik müsbət farmakoiqtisadi profilə malik olan NSAİİ sinifinin ən çox öyrənilmiş dərmanlarından biri nimesuliddir (Nise ®). Müalicənin effektivliyini artırmaq üçün NSAİİ-ləri ən aşağı effektiv dozalarda və mümkünsə, ən qısa kursda istifadə etmək tövsiyə olunur. Sübutlara əsaslanan təbabətin prinsiplərinə əsaslanan dərman vasitələrinin istifadəsi, dərman vasitələrinin qarşılıqlı təsirinin hərtərəfli qiymətləndirilməsi, eləcə də ADR risk faktorlarının hərtərəfli qiymətləndirilməsi NSAİİ-lərdən istifadə etməklə kompleks farmakoterapiyanın effektivliyini və təhlükəsizliyini artırmaq üçün əsasdır.

İstifadə olunmuş ədəbiyyatların siyahısı

  1. Karateev A.E., Yakhno N.N., Lazebnik L.B. və s. Qeyri-steroid antiinflamatuar dərmanların istifadəsi. M.: İMA-Press, 2009. 167 s.
  2. İqnatov Yu.D., Kukes V.G., Mazurov V.İ. Qeyri-steroid iltihab əleyhinə dərmanların klinik farmakologiyası. M.: GEOTAR-Media, 2010. 262 s.
  3. Gillis J.C., Brogden R.N. Ketorolak. Onun farmakodinamik və farmakokinetik xüsusiyyətlərinin yenidən qiymətləndirilməsi və ağrıların idarə edilməsində terapevtik istifadəsi // Dərmanlar. 1997. Cild. 53. No 1. S. 139-188.
  4. Konstan M.W., Byard P.J., Hoppel C.L. və b. Kistik fibrozlu xəstələrdə yüksək dozalı ibuprofenin təsiri // N. Engl. J. Med. 1995. Cild. 332. No 13. S. 848-854.
  5. Nasonov E.L. Yeni steroid olmayan antiinflamatuar dərman nimesulidinin istifadəsi perspektivləri // Klinik farmakologiya və terapiya. 1999. № 8 (1). səh. 65-69.
  6. Laurence D.R., Bennett P.N.. Klinik Farmakologiya. 7-ci nəşr. Edinburq: Çörçill Livinqston, 1992.
  7. Noble S., Balfour J.A. Meloksikam // Dərmanlar. 1996. Cild. 51. No 3. S. 424-430.
  8. Folomeeva O.M., Erdes Ş. Rusiyada revmatik xəstəliklərin sosial aspektləri. Revmatik xəstəliklərin müasir diaqnostikası və müalicəsi üsulları. M., 2006. s. 14-20.
  9. Espinosa L., Lipani J., Polşa M. et al. Diklofenak, ibuprofen, naproksen və piroksikamla müqayisədə namubetonun böyük, randomizə edilmiş, çoxmərkəzli sınağında perforasiyalar, xoralar və qanaxmalar // Rev. Esp. Reumatol. 1993. № 20 (I əlavə). S. 324.
  10. Perneger T.V., Whelton P.K., Klag M.J. Asetaminofen, aspirin və qeyri-steroid antiinflamatuar dərmanların istifadəsi ilə əlaqəli böyrək çatışmazlığı riski // N. Engl. J. Med. 1994. Cild. 331. No 25. S. 1675-1679.
  11. Nasonov E.L.. Siklooksigenaz 2 və iltihabın spesifik inhibitorları: Celebrex dərmanının istifadəsi perspektivləri // Rus Revmatologiyası. 1999. No 4. S. 2-13.
  12. Insel P.A. Gutun müalicəsində istifadə olunan analjezik-antipiretik və iltihabəleyhinə agentlər və dərmanlar // Qudman və Gilman terapevtiklərin farmakoloji əsasları.
  13. Brooks P.M., Day R.O. Nonsteroid antiinflamatuar dərmanlar - fərqlər və oxşarlıqlar // N. Engl. J. Med. 1991. Cild. 324. No 24. S. 1716-1725.
  14. Quslandi M. Aşağı dozalı aspirin ilə antiplatelet terapiyasının mədə toksikliyi // Dərmanlar. 1997. Cild. 53. No 1. S. 1-5.
  15. Çempion G.D., Feng P.H., Azuma T. et al. NSAİİ-in səbəb olduğu mədə-bağırsaq zədələnməsi Epidemiologiya, risk və qarşısının alınması, misoprostolun rolunun qiymətləndirilməsi ilə. Asiya-Sakit Okean perspektivi və konsensus // Narkotiklər. 1997. Cild. 53. No 1. S. 6-19.


Sitat üçün: Nasonov E.L. QEYRİ steroid antiinflamatuar dərmanlar // Döş xərçəngi. 1999. № 8. S. 9

Nonsteroid antiinflamatuar dərmanlar (NSAİİ) terapevtik fəaliyyəti iltihabın inkişafının qarşısını almaq və ya intensivliyini azaltmaqla əlaqəli farmakoloji agentlər sinfidir. Hal-hazırda, NSAİİ kimi təsnif edilən, kimyəvi quruluşu ilə fərqlənən 50-dən çox dozaj forması var və onlar da öz növbəsində bir neçə əsas alt sinifə bölünür (Cədvəl 1).

N Steroidal antiinflamatuar dərmanlar (NSAİİ) terapevtik fəaliyyəti iltihabın inkişafının qarşısını almaq və ya intensivliyini azaltmaqla əlaqəli farmakoloji agentlər sinfidir. Hal-hazırda, NSAİİ kimi təsnif edilən, kimyəvi quruluşu ilə fərqlənən 50-dən çox dozaj forması var və onlar da öz növbəsində bir neçə əsas alt sinifə bölünür ( ).
Cədvəl 1. NSAİİ-lərin təsnifatı

I. Turşu törəmələri

1. Arilkarboksilik turşular
Salisilik turşu:
. aspirin
. diflunisal
. trisalisilat
. benorilat
. natrium salisilat 		Antranilik turşu (fenamatlar)
. flufenamik turşu
. mefenamik turşu
. meklofenamik turşu

2. Arilalkan turşuları
Arilsirkə turşusu
. diklofenak
. fenklofenak
. alklofenak
.fentiazak

Heteroarilasetik turşu
. tolmetin
. zomepirac
. cloperac
. ketorolak trimetamin

İndol/inden sirkə turşuları
. indometazin
. sulindak
. etodolak
. asetatsin

 Arilpropion turşusu
. ibuprofen
. flurbiprofen
. ketoprofen
. naproksen
. oksaprozin
. fenoprofen
. fenbufen
. suprofen
. indoprofen
. tiaprofen turşusu
. benoksaprofen
. pirprofen

3. Enol turşusu
Pirazolidinedionlar
. fenilbutazon
. oksifenilbutazon
. azapropazon
. feprazon 		Oksikameralar
. piroksikam
. izoksikam
. sudoksikam
. meloksikam

II. Turşu olmayan törəmələr

. proquazon
. tiaramid
. bufexamak
. epirazol
. nabumeton 		. flurproquazon
. flufizon
. tinoridin
. kolxisin

III. Qarışıq dərmanlar

. artrotek (diklofenak + misoprostol)

NSAİİlər klinik praktikada ən çox istifadə edilən dərmanlardan biridir. Onlar daxili orqanların müxtəlif xəstəliklərindən əziyyət çəkən stasionar xəstələrin təxminən 20% -nə təyin edilir.

Fəaliyyət mexanizmi

Nabumeton istisna olmaqla (əsas formada bir pro-dərman), NSAİİlər nisbətən aşağı pH olan üzvi turşulardır. Bunun sayəsində onlar aktiv şəkildə plazma zülallarına bağlanır və iltihab yerində toplanır, burada iltihabsız toxumadan fərqli olaraq damar keçiriciliyinin artması və nisbətən aşağı pH müşahidə olunur. NSAİİlər farmakoloji xüsusiyyətləri, bioloji aktivliyi və təsir mexanizmləri ilə oxşardır.
1971-ci ildə J.Veyn ilk dəfə aşkar etdi ki, asetilsalisil turşusu və indometazin aşağı konsentrasiyalarda onların iltihabəleyhinə analjezik və qızdırmasalıcı təsir göstərir. COX fermentinin fəaliyyətinin dayandırılması PG-nin biosintezində iştirak edir. O vaxtdan bəri, NSAİİ-lərin antiinflamatuar və digər təsirlərinin ilk növbədə PG sintezinin dayandırılması, ümumiyyətlə qəbul edilir. Həqiqətən, hazırda sintez edilən demək olar ki, bütün NSAİİlər araxidon turşusunun (fosfolipaz A 2) metabolizmində iştirak edən digər fermentlərin fəaliyyətinə az dərəcədə təsir etmədən PG-endoperoksid sintetaza kompleksinin bir hissəsi kimi in vitro COX-ni bloklayır. , lipoksigenaza, izomeraza). Həmçinin güman edilir ki, PG sintezinin yatırılması, öz növbəsində, neytrofillərin, T- və B-limfositlərin funksiyasında dəyişikliklər, LT sintezi ilə əlaqəli olanlar da daxil olmaqla, NSAİİ-lərlə müalicə olunan xəstələrdə aşkar edilmiş müxtəlif ikincili farmakoloji təsirlərə səbəb ola bilər. , və s. Bundan əlavə, antiprostaqlandin NSAİİ-lərin fəaliyyəti onların bəzi damar təsirlərini (PG-nin səbəb olduğu ödem və eritema intensivliyinin azaldılması), analjezik təsirini və əsas mənfi reaksiyaların (mədə xorası, trombosit disfunksiyası, bronxospazm) inkişafının səbəblərini izah edir. , hipertoniya, pozulmuş glomerular filtrasiya).
NVP-lərin farmakoloji fəaliyyətinin mümkün tətbiqi nöqtələri
.PG sintezi
.LT sintezi
.Superoksid şüalarının əmələ gəlməsi
.Lizosomal fermentlərin ayrılması
.Hüceyrə membranlarının aktivləşməsi:
-fermentlər
-NAPDH oksidləşməsi
- fosfolipazlar
-anionların transmembran daşınması
-İXQ prekursorlarının tutulması
Neytrofillərin yığılması və yapışması
.Limfosit funksiyası
.RF sintezi
Sitokin sintezi
.Qığırdağın maddələr mübadiləsi

Bununla belə, son illərdə PG sintezinin tənzimlənməsində NSAİİ-lərin tətbiqi nöqtələri haqqında fikirlər əhəmiyyətli dərəcədə genişlənmiş və dəqiqləşdirilmişdir. Əvvəllər hesab olunurdu ki, COX inhibəsi iltihabın inkişafında iştirak edən PG-lərin və mədə, böyrək və digər orqanların funksiyasını tənzimləyən “normal” PG-lərin sintezini azaldan yeganə fermentdir. Lakin bu yaxınlarda PG sintezinin tənzimlənməsində müxtəlif rol oynayan COX-in iki izoforması (COX-1 və COX-2) aşkar edilmişdir. Artıq qeyd edildiyi kimi, müxtəlif proinflamatuar stimullar tərəfindən törədilən PG-lərin sintezini tənzimləyən COX-2-dir, COX-1-in fəaliyyəti isə iltihabın inkişafı ilə əlaqəli olmayan normal fizioloji hüceyrə reaksiyalarında iştirak edən PG-lərin istehsalını müəyyən edir. İndiyə qədər yalnız in vitro təcrübələrdən əldə edilmiş ilkin nəticələr göstərdi ki, bəzi NSAİİlər COX-1 və COX-2-ni bərabər şəkildə inhibə edir, digərləri isə COX-1-i COX-2-dən 10-30 dəfə daha güclü inhibə edir.
Bu nəticələr, ilkin olsa da, çox vacibdir, çünki onlar NSAİİ-lərin farmakoloji fəaliyyətinin xüsusiyyətlərini və güclü COX inhibitorları üçün ən xarakterik olan bəzi yan təsirlərin inkişafının səbəblərini izah etməyə kömək edir. Həqiqətən, PGE 2 və PGI 2-nin olduğu hamıya məlumdur mədə mukozasına qoruyucu təsir göstərir, bu da onların mədədə xlorid turşusunun ifrazını azaltmaq və sitoprotektiv maddələrin sintezini artırmaq qabiliyyəti ilə əlaqələndirilir. NSAİİ-lərin mədə-bağırsaq fəsadlarının COX-1-in basdırılması ilə əlaqəli olduğu güman edilir. Başqa bir siklooksigenaz məhsuludur tromboksan A 2 , NSAİİlər tərəfindən sintezinin inhibə edilməsi trombositlərin yığılmasını pozur və qanaxmanı təşviq edir. Bundan əlavə, PG-lər glomerular filtrasiyanın, renin ifrazının tənzimlənməsində və su-elektrolit balansının saxlanmasında mühüm rol oynayır. Aydındır ki, PG-nin inhibisyonu, xüsusən də müşayiət olunan böyrək patologiyası olan xəstələrdə müxtəlif böyrək disfunksiyalarına səbəb ola bilər. Ehtimal olunur ki, bu GC-lərin COX-2-ni selektiv şəkildə inhibə etmək qabiliyyəti, NSAİİ-lərlə müqayisədə bu dərmanlarla müalicə zamanı mədə xorası hallarının əhəmiyyətli dərəcədə aşağı olmasını və qanın laxtalanmasına və böyrək funksiyasına təsir göstərməməsini müəyyən edir. Nəhayət, siklooksigenaz fəaliyyətinin inhibəsi potensial olaraq araxidon turşusu metabolizmasında keçidi təşviq edə bilər. LT-nin hiperproduksiyasına səbəb olan lipoksigenaza yolunda turşular. Bu, NSAİİ qəbul edən bəzi xəstələrdə bronxospazmın və digər dərhal hiperhəssaslıq reaksiyalarının inkişafını izah edir. Mədədə LTV4-ün həddindən artıq istehsalının mədə-bağırsaq traktının xoralı lezyonlarının damar iltihab komponentinin inkişafının səbəblərindən biri ola biləcəyinə inanılır. LTV4-ün CD11b/CD18 leykosit yapışma molekulunun aktivləşməsinə və hipersekresiyasına səbəb olduğu məlumdur. Eyni zamanda, CD11b/CD18-ə qarşı antikorlar NSAİİ-lərin yaratdığı mədə xorasının inkişafının qarşısını almağa qadirdir. Bu mövqelərdən NSAİİ-in səbəb olduğu qastropatiya üçün E1 seriyalı sintetik PG-lərin güclü profilaktik təsirini yaxşı izah edə bilərik. Məlumdur ki, PGE1 neytrofillərin aktivləşməsini boğmaq, neytrofillərin NSAİİlər tərəfindən stimullaşdırılan EC-lərə yapışmasının qarşısını almaq və neytrofillər tərəfindən LTV4 sintezini maneə törətmək qabiliyyətinə malikdir.
Ümumiyyətlə, bütün bu nəticələr COX-2-ni selektiv şəkildə inhibə etməyə qadir olan yeni kimyəvi birləşmələrin məqsədyönlü inkişafı üçün nəzəri əsas yaradır ki, bu da bizə daha yüksək iltihab əleyhinə aktivliyə və aşağı toksikliyə malik dərmanların yaradılmasına yanaşmağa imkan verəcək.
Cədvəl 2. Revmatik xəstəliklər üçün NSAİİlərin tövsiyə olunan dozaları

Dərman

Doza diapazonu (mq/gün)

Gün ərzində qəbulun tezliyi

Asetilsalisil turşusu:
aspirin

1000 - 6000

2 - 4

Kolin maqnezium salisilat

1500 - 4000

2 - 4

salat

1500 - 5000

2 - 4

diflunisal

500 - 1500

meklofenamat natrium

200 - 400

Arilalkan turşusu:
ibuprofen

1200 - 3200

3 - 6

fenoprofen

1200 - 3200

3 - 4

ketoprofen

100 - 400

3 - 4

diklofenak

75 - 150

2 - 3

flurbiprofen

100 - 300

2 - 3

naproksen

250 - 1500

İndol/indenasetik turşu:
indometazin

50 - 200

2 - 4

sulindak

300 - 400

etodolak

600 - 120

3 - 4

Heteroarilasetik turşu:
tolmetin

800 - 1600

4 - 6

ketorolak

15 - 150

Enol turşusu:
fenilbutazon

200 - 800

1 - 4

piroksikam

20 - 40

Naftilalkanonlar:
nabumeton

1000 - 2000

1 - 2

Oksazolpropion turşusu:
oksaprozin

600 - 1200

COX-2 üçün daha yüksək seçiciliyə malik olan ilk NSAİİlərdən biri nimesuliddir (mesulid). Demək olar ki, bütün yeni selektiv COX-2 inhibitorları hazırda inkişaf etdirilir (NS-398, CGP-28238 və ya flusulide, FK-3311, L-745337, MK-966 və T-614) nimesulidin kimyəvi analoqlarıdır. Nimesulide COX-2-yə qarşı COX-1-dən təxminən 1,3-2,512 dəfə yüksək aktivliyə malikdir. Bu dərman ikincili, yavaş-yavaş dissosiasiya olunan, sabit ("ikincili") ferment-inhibitor kompleksi yaratmaq üçün COX-2 aktivliyini zamandan asılı olaraq inhibə etmək qabiliyyətinə malikdir, COX-1 üçün isə rəqabətli, geri dönən COX inhibitor fəaliyyəti nümayiş etdirir. Nimesulidin bu unikal xüsusiyyəti son nəticədə dərmanın COX-2 üçün COX-1-dən daha yüksək seçiciliyini müəyyən edən mühüm amildir.
Osteoartritli, eləcə də yumşaq toxuma zədələnmiş xəstələrdə preparatın optimal dozası gündə 2 dəfə 100 mq, piroksikam (20 mq/gün), naproksen (500 - 10) kimi effektivdir. 00 mq/gün), diklofenak (150 mq/gün), etodolak (600 mq/gün).
Nimesulidin yan təsirlərinin tezliyi 8,87%, digər NSAİİlər qəbul edən xəstələrdə isə 16,7% -ə çatır.
Beləliklə, 5-21 gün ərzində (orta hesabla 12 gün) gündə 100 - 400 mq dozada nimesulid ilə müalicə olunan osteoartritli 22 939 xəstənin təhlilində, əsasən mədə-bağırsaq traktından yan təsirlərin ümumi tezliyi müşahidə edilmişdir. halların yalnız 8,2%-i. Eyni zamanda, yan təsirlərin inkişafı yalnız 0,2% -də müalicəni dayandırmaq üçün əsas olub və mədə-bağırsaq traktından ciddi anafilaktik reaksiyalar və ya ağırlaşmalar (xoralar, qanaxmalar) qeydə alınmayıb. Maraqlıdır ki, 60 yaşdan yuxarı xəstələrdə yan təsirlərin tezliyi xəstənin ümumi populyasiyasından fərqlənmir. Nimesulidin 151 klinik sınaqlarının nəticələrinin təhlilində yan təsirlərin tezliyi 7,1% təşkil edib və plasebo qrupunda olandan fərqlənmir. Dərman çox nadir hallarda antiasmatik dərman qəbul edən xəstələrdə bronxospazmın artmasına səbəb olur. Ümumiyyətlə, nimesulide bronxial astması və aspirinə və ya digər NSAİİlərə qarşı həssaslığı olan xəstələr tərəfindən çox yaxşı tolere edilir.
Cədvəl 3. Müxtəlif NSAİİ-lərin orta yarımxaricolma dövrü

Dərman

Yarımxaricolma dövrü, h

Qısamüddətli:
aspirin

0,25 (0,03)

diklofenak

1,1 (0,2)

etodolak

3,0; 6,5 (0,3)*

fenoprofen

2,5 (0,5)

flufenamik turşu

1,4; 9,0

flurbiprofen

3,8 (1,2)

ibuprofen

2,1 (0,3)

indometazin

4,6 (0,7)

ketoprofen

1,8 (0,4)

pirprofen

3,8; 6,8

tiaprofen turşusu

3,0 (0,2)

tolmetin

1,0 (0,3); 5,8 (1,5)*

Uzunömürlü:
Azapropazon

15 (4)

Diflunisal

13 (2)

Fenbufen

11,0

Nabumethon

26 (5)

Naproksen

14 (2)

Oksaprozin

58 (10)

Fenilbutazon

68 (25)

Piroksikam

57 (22)

Sulindak

14 (8)

Tenoksikam

60 (11)

Salisilatlar

2 - 15**

Qeyd. Standart kənarlaşma mötərizədə verilmişdir; bir ulduz - iki fazalı aradan qaldırılması; iki ulduz - eliminasiya dozadan asılıdır.

Son illərdə prostaglandin fərziyyəsinin NSAİİ-lərin yalnız aşağı dozalarının terapevtik təsirlərinə kifayət qədər uyğun olduğu aydın oldu, lakin o, yüksək dozalı dərmanların təsir mexanizmlərini tam izah edə bilmir. Məlum oldu ki, NSAİİ-lərin antiinflamatuar və analjezik fəaliyyəti çox vaxt onların PG sintezini boğmaq qabiliyyəti ilə əlaqəli deyil. Məsələn, aspirinin "iltihab əleyhinə" dozası PG sintezini boğmaq üçün tələb olunandan xeyli yüksəkdir və COX aktivliyini çox zəif yatıran natrium salisilat və digər qeyri-asetilləşdirilmiş salisilatlar iltihab əleyhinə fəaliyyətdə NSAİİ-lərdən geri qalmırlar. PG sintezinin güclü inhibitorları olan , (Multicecer salicilateaspirin müqayisə tədqiqat qrupu, 1989). Güman edilir ki, bu xüsusiyyətlər asetilatlanmamış salisilatların mədə-bağırsaq traktına nisbətən daha aşağı toksikliyini, trombositlərə təsirinin olmamasını və hətta aspirinə qarşı yüksək həssaslığı olan xəstələrdə də bu dərmanların yaxşı tolerantlığını müəyyən edir. Hepatit, nevroloji pozğunluqlar (tinnitus, depressiya, meningit, çaşqınlıq), interstisial nefrit kimi bəzi zəhərli reaksiyalar da, ehtimal ki, NSAİİ-lərin PG-dən asılı təsir mexanizmləri ilə əlaqəli deyil.
QSİƏP-lərin antiprostaqlandin fəaliyyəti ilə birbaşa əlaqəli olmadığına inanılan təsirlərə aşağıdakılar daxildir:
1) artikulyar qığırdaq hüceyrələri tərəfindən prosteoglikan sintezinin basdırılması;
2) mərkəzi mexanizmlər hesabına periferik iltihabın yatırılması;
3) limfositlər tərəfindən T-hüceyrə proliferasiyasının və IL-2 sintezinin artması;
4) neytrofillərin aktivləşdirilməsinin yatırılması;
5) CD11b/CD vasitəçiliyi ilə neytrofillərin yapışdırıcı xüsusiyyətlərinin pozulması 18.
Xüsusilə, asetilsalisil turşusu və salisilik natriumun (lakin indometazin deyil) dərmanların beynin yan mədəciyinə yeridilməsi zamanı ətrafların iltihablı ödeminin inkişafını maneə törətdiyi göstərilmişdir. Bu, sistemli antiprostaqlandin təsirləri ilə əlaqədar deyil, çünki qan dövranında salisilatların və indometazinin oxşar dozaları iltihab əleyhinə təsir göstərməmişdir. Bu məlumatlar salisilatların ola biləcəyini göstərir periferik iltihabın inkişafının neyrojenik (mərkəzi) mexanizmlərini boğur. K.K.-ya görə. Wu və başqaları. (1991), salisilatlar EC mədəniyyətində IL-1-in induksiya etdiyi COX gen ifadəsini boğur. Bundan əlavə, müəyyən eksperimental şəraitdə bəzi NSAİİlər T-limfositlərin proliferativ fəaliyyətini və hüceyrədaxili kalsium səviyyəsinin artması ilə birləşən IL-2 sintezini artırmaq qabiliyyətinə malikdir, həmçinin kemotaksis və aqreqasiyanı boğur. neytrofilləri, leykositlər tərəfindən hipoklor turşusu və superoksid radikallarının əmələ gəlməsini və monositlər tərəfindən fosfolipaz C və IL-1 sintezinin fəaliyyətini maneə törədir. Eyni zamanda, stabil PGE1 analoq misoprostol NSAİİ-lərin neytrofillərin aktivləşdirilməsinə inhibitor təsirini gücləndirir.
NSAİİ-lərin bu farmakoloji təsirlərinin altında yatan molekulyar mexanizmlər tam aydın deyil. Anion olduğu güman edilir lipofilik molekullar, NSAİİlər fosfolipid iki qatına nüfuz edə və biomembranların özlülüyünü dəyişə bilər. Bu, öz növbəsində, membran zülalları və fosfolipidlər arasında normal qarşılıqlı əlaqəni pozur və leykositlərin hüceyrə aktivləşməsinin qarşısını alır. iltihabın erkən mərhələlərində. Bu təsir sayəsində həyata keçirilə bilər guanozin trifosfat bağlayan zülal səviyyəsində aktivasiya siqnallarının ötürülməsinin kəsilməsi(G protein). Məlumdur ki, G zülalı anafilotoksin (C5a) və formil-metionin-leysin-fenilalanin (FMLP) kimyataktik peptidinin təsiri altında leykositlərin aktivləşməsinin tənzimlənməsində mühüm rol oynayır. Bu liqandların leykositlərin spesifik membran reseptorlarına bağlanması onların konformasiyasının dəyişməsinə səbəb olur. Konformasiyanın yenidən qurulması membran vasitəsilə G zülalına ötürülür, bunun nəticəsində hüceyrədaxili guanozin trifosfatı bağlamaq qabiliyyəti əldə edir. Bu, fosfolipaz A 2-nin aktivləşməsinə səbəb olan G zülalının konformasiyasında dəyişikliklərə səbəb olur. və C və leykositlərin funksional fəaliyyətinin həyata keçirilməsi üçün zəruri olan ikincil xəbərçilərin (diasilqliserin, araxidon turşusu, inositol trifosfat) nəsli. Eksperimental tədqiqatlar göstərdi ki, NSAİİlər guanozin trifosfatın G zülalına bağlanmasını maneə törədə bilir ki, bu da C5a və FMLP-nin kemotaktik təsirlərinin ləğvinə və hüceyrə aktivliyinin yatırılmasına gətirib çıxarır. Öz növbəsində, hüceyrənin aktivləşməsi zamanı membran fosfolipidlərindən ayrılan araxidon turşusu guanozin trifosfatın G proteininə bağlanmasını gücləndirir, yəni NSAİİ-lərin təsirinə əks təsir göstərir.
Beləliklə, yuxarıda təqdim olunan məlumatları nəzərə alaraq, NSAİİ-lərin antiinflamatuar təsirinin iki müstəqil mexanizmlə vasitəçilik etdiyini güman etmək olar: NSAİİ-lərin aşağı konsentrasiyası, araxidonat-COX kompleksi ilə qarşılıqlı əlaqə, stabil PG-lərin əmələ gəlməsinin qarşısını alır və yüksək (iltihab əleyhinə) konsentrasiyalarda araxidonatın G-proteini ilə birləşməsini maneə törədir və beləliklə, hüceyrə aktivləşməsini boğur.
Bu yaxınlarda, E. Kopp və S. Ghosh (1994) bu dərmanların antiinflamatuar və immunomodulyator fəaliyyətinin həyata keçirilməsində ən vacib ola biləcək NSAİİ-lərin yeni molekulyar təsir mexanizmini kəşf etdilər. Müalicəvi konsentrasiyalarda salisilik turşu və aspirin olduğu ortaya çıxdı transkripsiya faktorunun aktivləşdirilməsini maneə törədir(NF-kB) T limfositlərində. Məlumdur ki, NF-kB eukaryotik hüceyrələrin sitoplazmasında mövcud olan induksiya olunan transkripsiya faktorudur və müxtəlif iltihabəleyhinə stimulların (bakterial lipopolisaxarid, İL-1, TNF və s.) təsiri altında aktivləşir. Bu aktivləşdirmə siqnalları NF-kB-nin sitoplazmadan nüvəyə köçürülməsinə gətirib çıxarır, burada NF-kB DNT-yə bağlanır və bir neçə genin transkripsiyasını tənzimləyir, onların əksəriyyəti iltihabın və immun reaksiyaların inkişafında iştirak edən molekulların sintezini kodlaşdırır. ; sitokinlər (IL-1, IL-6, IL-8, IF-b, TNF-a) və hüceyrə yapışma molekulları (hüceyrələrarası yapışma molekulu 1 (ICAM-1), endotel-leykosit yapışma molekulu-1, damar yapışma molekulu-1 (VCAM-1) Maraqlıdır ki, GC və CsA oxşar təsir mexanizmlərinə malikdir, bu da NSAİİ-lərin istifadəsinin terapevtik imkanlarını yenidən qiymətləndirməyə imkan verir.
Demək olar ki, bütün NSAİİlər iltihabı yatırmaq üçün lazım olduğundan daha az konsentrasiyalarda ağrıları azaltmaq qabiliyyətinə malikdir. Əvvəllər buna inanırdılar,PG-lər bradikinin tərəfindən törədilən ağrı reaksiyasını gücləndirdiyindən, onların sintezinin inhibə edilməsi NSAİİ-lərin analjezik təsirinin əsas mexanizmlərindən biridir. Digər tərəfdən, NSAİİ-lərin əlaqəli olmayan ağrının mərkəzi mexanizmlərinə təsirinə dair sübutlar var PG sintezinin inhibəsi ilə. Məsələn, asetomenofen COX aktivliyini maneə törətmək qabiliyyətinin olmamasına baxmayaraq, çox yüksək analjezik fəaliyyətə malikdir.
NSAİİlər insanlarda və eksperimental heyvanlarda atəşi effektiv şəkildə yatırır. Məlumdur ki, bir çox sitokinlər, o cümlədən IL-1 a/b, TNF- a/b , IL-6, makrofaq iltihablı protein 1 və IF- a endogen pirojen aktivliyə malikdir və IL-2 və IF-g yuxarıda göstərilən sitokinlərdən birinin və ya bir neçəsinin sintezini artıraraq qızdırmaya səbəb ola bilər. Qızdırmanın inkişafı proinflamatuar sitokinlər tərəfindən törədilən PG sintezi ilə əlaqəli olduğundan, güman edilir ki, NSAİİ-lərin antipiretik təsiri onların antisitokin və antiprostaqlandin aktivliyinə bağlıdır.
Aspirin və daha az dərəcədə digər NSAİİ-lərin təsiri altında kollagen, norepinefrin, ADP və araxidonat da daxil olmaqla müxtəlif trombogen stimullara trombositlərin aqreqasiyası reaksiyası zəifləyir. Bu, trombositlərdə aspirinin tromboksan A 2 sintezini maneə törətməsi ilə əlaqədardır. , vazokonstriktor fəaliyyətinə malikdir və trombositlərin yığılmasını təşviq edir. Aspirinin tromboksan A sintezinə təsir mexanizmi 2 serin qalıqlarının geri dönməz asetilasiyası (Ser 529) və tromboksan A-nın sintezi üçün zəruri olan COX və hidroperoksidin aktivliyinin yatırılması ilə müəyyən edilir. 2 . Güman edilir ki, antiaqreqasiya təsirindən əlavə, aspirin qan laxtalanma mexanizmlərində digər tətbiq nöqtələrinə də malik ola bilər: vitamin K-dan asılı olan laxtalanma faktorlarının sintezinin boğulması, fibrinolizin stimullaşdırılması və qanda araxidonik maddələr mübadiləsinin lipoksigenaz yolunun boğulması. trombositlər və leykositlər. Trombositlərin aspirinə xüsusilə həssas olduğu müəyyən edilmişdir: 100 mq aspirinin birdəfəlik dozası tromboksan B2 (tromboksan A-nın hidroliz məhsulu) serum konsentrasiyasının azalmasına səbəb olur. 2)1 saat ərzində 98% və gündə yalnız 30 mq tromboksan sintezini effektiv şəkildə inhibə edir. Eyni zamanda, aspirinin antitrombogen təsiri damarların tonusuna və tromboksan A-nın əksinə olan trombositlərin vəziyyətinə təsir göstərən prostasiklin (PGI2) istehsalını boğmaq qabiliyyəti ilə məhdudlaşır. 2 . Lakin trombositlərdən fərqli olaraq, aspirin qəbul etdikdən sonra EC prostasiklinin sintezi çox tez bərpa olunur. Bütün bunlar birlikdə müxtəlif xəstəliklərdə trombotik pozğunluqların qarşısının alınması üçün aspirindən istifadə üçün ilkin şərtlər yaratdı.

Klinik Tətbiq

Revmatologiyada NSAİİlər ən çox aşağıdakı səbəblərə görə istifadə olunur: əlamətlər:

Bundan əlavə, NSAİİlər tez-tez menstrual krampların şiddətini azaltmaq üçün istifadə olunur; onlar ductus arteriosusun daha sürətli bağlanmasına kömək edir; NSAİİ-lər iltihablı oftalmoloji xəstəliklərdə, şokda, periodontitdə, idman zədələrində və bədxassəli yenitörəmələr üçün kemoterapinin ağırlaşmalarının müalicəsində istifadəni tapmışdır. Aspirin və NSAİİ-lərin bağırsaq mukozasına antiproliferativ təsiri barədə məlumatlar var ki, bu da onların yoğun bağırsağın bədxassəli yenitörəmələri olan xəstələrdə istifadəsinin potensial imkanlarını müzakirə etməyə imkan verdi. F.M.-yə görə. Giardello və başqaları. (1993), sulindac adenomatoz bağırsaq polipozunun inkişafını maneə törədir. Bu yaxınlarda Alzheimer xəstəliyində indometazinin klinik effektivliyi aşkar edilmişdir. NSAİİlər xüsusilə migrenin müalicəsində geniş istifadə olunur. Onların orta və ya şiddətli miqren hücumları olan xəstələrdə seçim müalicəsi olduğuna inanılır. Məsələn, ikiqat kor, nəzarətli bir araşdırmada naproksenin baş ağrıları və fotofobiyanın şiddətini və müddətini əhəmiyyətli dərəcədə azaltdığı və bu baxımdan erqotamindən daha təsirli olduğu göstərilmişdir. Aspirin və digər NSAİİlər oxşar təsirə malikdir. Ürəkbulanma və qusmaya qarşı daha aydın təsirə nail olmaq üçün NSAİİ-ləri metoklopramidlə birləşdirmək tövsiyə olunur, dərmanların udulmasını sürətləndirir. Migren hücumlarını tez bir zamanda aradan qaldırmaq üçün parenteral olaraq tətbiq oluna bilən ketorolakdan istifadə etmək tövsiyə olunur. Güman edilir ki, miqren üçün NSAİİ-lərin effektivliyi onların PG sintezini boğaraq, neyrojenik iltihabın intensivliyini azaltmaq və ya serotoninə müdaxilə edərək damar spazmının şiddətini azaltmaq qabiliyyəti ilə bağlıdır.
Müxtəlif NSAİİ-lərin kimyəvi xassələrində və əsas farmakoloji təsirlərində oxşarlığa baxmayaraq, eyni xəstəliyi (məsələn, RA) və ya müxtəlif revmatik xəstəlikləri olan fərdi xəstələrdə müəyyən bir dərmana "cavab" da əhəmiyyətli dəyişikliklər müşahidə olunur. Həqiqətən, əhali səviyyəsində, RA-da aspirin və digər NSAİİlər arasında əhəmiyyətli fərqlər aşkar edilməmişdir, lakin onlar ayrı-ayrı xəstələrdə müxtəlif NSAİİ-lərin effektivliyini təhlil edərkən aydın olur. Bu ehtiyacı diktə edir fərdi seçim Hər bir xəstə üçün NSAİİlər.
NSAİİ seçimi adətən empirikdir və əsasən həkimin şəxsi təcrübəsinə və xəstənin keçmiş təcrübəsinə əsaslanır. Müalicənin başlanğıcında ilk növbədə propion turşusu törəmələrini əhatə edən ən az zəhərli dərmanların istifadəsinin məqsədəuyğunluğuna dair bir fikir var. Tədricən lazımdır dozanı titr edin NSAİİlər təsirli olana qədər, lakin maksimum icazə verilən həddən artıq olmamaqla, 1-2 həftə ərzində və heç bir təsir olmadıqda, başqa və ya digər dərmanlardan istifadə etməyə çalışın. Sadə analjeziklərin (parasetamol) təyin edilməsi NSAİİ-lərə ehtiyacı azalda bilər. Klinik praktikada ən çox istifadə edilən NSAİİ-lərin tövsiyə olunan dozaları təqdim olunur .
NSAİİ-lər arasındakı fərqlər, müxtəlif revmatik xəstəlikləri olan xəstələrdə onların klinik effektivliyini müqayisə edərkən xüsusilə aydın görünür. Məsələn, gut üçün bütün NSAİİlər tolmetindən daha təsirli olur və ankilozan spondilit üçün indometazin və digər NSAİİlər aspriindən daha təsirli olur.
NSAİİ-lərin müxtəlif klinik effektivliyinin və müxtəlif revmatik xəstəlikləri olan ayrı-ayrı xəstələrdə toksik reaksiyaların spektrinin mümkün səbəbləri, həmçinin NSAİİ-lərin istifadəsi üçün praktiki tövsiyələr bu yaxınlarda D.E. Furst (1994) və P.M. Brooks (1993).
NSAİİ-lərin əhəmiyyətli bir xüsusiyyəti plazmanın yarı ömrü ( ).
Yarımxaricolma müddətindən asılı olaraq NSAİİlər iki əsas kateqoriyaya bölünür: qısamüddətli, yarımxaricolma dövrü 4 saatdan çox olmayan və uzunömürlü, 12 saat və ya daha çox yarı ömrü olan. Bununla belə, yadda saxlamaq lazımdır ki, sinovial maye və toxumada NSAİİ-lərin kinetik parametrləri zərdabda olanlardan əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənə bilər, bu halda sinoviumda yarımxaricolma müddətində NSAİİlər arasındakı fərqlər qan dövranına nisbətən daha az əhəmiyyətli olur. Bu vəziyyətdə, uzunmüddətli dərmanların sinovial konsentrasiyası serum səviyyəsi ilə əlaqələndirilir və qısamüddətli dərmanlar qəbul edərkən əvvəlcə aşağı olur, lakin sonra əhəmiyyətli dərəcədə artır və serum konsentrasiyasını aşa bilər. Bu, qısamüddətli dərmanların uzunmüddətli klinik effektivliyini izah etməyə kömək edir. Məsələn, RA-da ibuprofenin plazmada çox qısa yarımxaricolma dövrünə baxmayaraq, gündə iki dəfə ibuprofenin gündə 4 dəfə ibuprofen qədər təsirli olduğuna dair sübutlar var.
Haqqında məlumat alındı NSAİİ-lərin levorotator (S) və dekstrorotary (R) izomerlərinin müxtəlif farmakoloji xüsusiyyətləri. Məsələn, ibuprofen sol və sağ əlli izomerlərin resemik qarışığıdır, R-izomer əsasən dərmanın analjezik potensialını təyin edir. Flurbiprofenin S-forması güclü analjezik aktivlik nümayiş etdirir, lakin PG sintezini zəif yatırır, R-izomer isə əksinə, daha yüksək iltihab əleyhinə aktivliyə malikdir. Bu məlumatlar gələcəkdə daha güclü və selektiv NSAİİ-lərin inkişafına təkan verə bilər, lakin hazırda NSAİİ-lərin müxtəlif enantiomerik formalarının mövcudluğunun klinik əhəmiyyəti aydın deyil.
Bu daha vacibdir protein bağlama qabiliyyəti NSAİİlər. Məlumdur ki, bütün NSAİİlər (piroksikam və salisilatlar istisna olmaqla) 98%-dən çox albuminlə bağlanır. NSAİİ-lərin bu xassəsinin klinik əhəmiyyəti ondan ibarətdir ki, hipoalbuminemiya, qaraciyər və ya böyrək çatışmazlığının inkişafı daha kiçik dozalarda dərman təyin etmək ehtiyacını diktə edir.
Müalicə prosesi zamanı nəzərə almaq lazımdır gündəlik dalğalanmalar klinik simptomların şiddəti və xəstəliyin iltihabi fəaliyyəti. Məsələn, RA ilə, sərtliyin maksimum intensivliyi, oynaq ağrısı və əl tutma gücünün azalması səhər saatlarında müşahidə olunur, osteoartrit ilə simptomlar axşam saatlarında güclənir. RA-da flurbiprofenin gecə qəbulunun səhər, günorta və ya günorta və axşamdan daha güclü analjezik təsir göstərdiyinə dair sübutlar var. Axşam və səhər tezdən ağrının şiddəti ən çox olan osteoartritli xəstələr üçün yatmadan əvvəl uzun müddət fəaliyyət göstərən indometazinin təyin edilməsinə üstünlük verilir. Maraqlıdır ki, bu administrasiya ritmi yan təsirlərin tezliyinin əhəmiyyətli dərəcədə azalmasına səbəb oldu. Beləliklə, NSAİİ-lərin reseptini klinik fəaliyyətin ritmi ilə sinxronlaşdırmaq müalicənin effektivliyini artıra bilər, xüsusən də yarım ömrü qısa olan dərmanlarla.


İltihab iltihab vasitəçilərinin - eikosanoidlərin (prostaqlandinlər, leykotrienlər, tromboksanlar), bradikinin, histamin, serotoninin əmələ gəlməsini və sərbəst buraxılmasını stimullaşdıran zərərverici amillərin təsirinə cavab olaraq baş verən patoloji prosesdir. İltihab əleyhinə dərmanlar 2 qrupa bölünür:

Steroid antiinflamatuar preparatlar - GCS;

Nonsteroid antiinflamatuar dərmanlar (NSAİİ) narkotik olmayan analjeziklərdir.

Steroid antiinflamatuar preparatlar - adrenal hormonlar, GCS. Onlar açıq bir antiinflamatuar təsir göstərir. GCS kortizon, hidrokortizon, prednizolon, triamsinolon, deksa hədəf zonalarını əhatə edir (12-ci Fəsilə baxın).

GCS-nin antiinflamatuar təsir mexanizmi:

Müəyyən bir mərhələdə prostaglandinlərin - iltihab vasitəçilərinin formalaşmasında iştirak edən fosfolipaz A2 fermentinin basdırılması;

Digər vasitəçi maddələrin - bradikinin, leykotrienlər, histamin, serotoninin meydana gəlməsinin qarşısının alınması;

Toxuma reseptorlarının iltihab vasitəçilərinə həssaslığının azalması;

İltihabın məhsuldar və alternativ fazalarının zəifləməsi. İstifadəyə göstərişlər: revmatizmin ağır formaları, revmatoid artrit, poliartrit və s.

Qeyri-steroid antiinflamatuar dərmanların antiinflamatuar təsir mexanizmi:

siklooksigenaz fermentinin bastırılması və prostaglandin sintezinin pozulması;

Digər iltihab vasitəçilərinin (histamin, serotonin və s.) fəaliyyətinin bastırılması;

İltihab bölgəsində enerji təchizatının azalması;

Subkortikal ağrı mərkəzlərinin inhibisyonu.

NSAİİ-lərin təsnifatı

İndol törəmələri

Turşu törəmələri

Oksidləşdirici maddələr

Pirazolon törəmələri

İndometazin

(metindol)

Diklofenak natrium (voltaren, ortofen, veral, Naklofen, Diklak, Dikloberl, Olfen, raptev)

Ketorolak (ketanov, Ketolong) Etodolak

İbuprofen (brufen, nurofen, Ibuprom, Ibutard, imet, Irfen, edea)

Ketoprofen (ketonal, fastum

Piroksikam

(tilkotil) meloksikam

(nitq meşəsi,

meloksikam,

Meloxam)

Tenoxncam

(Revodina,

Analgin (metamizol) Butadion

(fenilbutazon)

Naproksen (nalgesin, PROMAX)

tilkotil)

Asetilsalisil turşusu

(aspirin)

İstifadəyə göstərişlər: miyalji "artrit, radikulit, bursit, revmatizm, travmatik zədələr nəticəsində ağrı və s. (bax. Fəsil 5),

İndometazin(inteban, metnndol) - NSAİİlər, həmçinin analjezik, qızdırmasalıcı və antirevmatik təsir göstərir.

İstifadəyə göstərişlər: romatoid artrit, revmatizm, artrit, sınıqlar, dislokasiyalar, çürüklər zamanı iltihab və şişkinlik, diş çıxarılmasından sonra, nevrit, siyatik, spondiloartrit, gut, bursit, sinovit, tendonit və s.

Yan təsirlər: baş ağrısı, başgicəllənmə, halüsinasiyalar, həzm pozğunluqları, buynuz qişada və retinada dəyişikliklər.

Əks göstərişlər: mədə xorası, psixi pozğunluqlar, epilepsiya, parkinsonizm, arterial hipertansiyon, 10 yaşa qədər.

Diklofenak(Voltaren, Veral, Ortofen, Naklofen, Feloran) - açıq bir antiinflamatuar təsiri olan NSAİİlər də orta dərəcədə qızdırmasalıcı və analjezik təsir göstərir. Uzun müddətli müalicə ilə birgə boşluğa intensiv şəkildə nüfuz edir. İstirahət və hərəkət zamanı ağrıları, səhər oynaqlarının sərtliyini və şişkinliyini azaldır. Qalıcı təsir 1-2 həftədən sonra inkişaf edir. müalicə.

İstifadəyə göstərişlər: osteoartrit, revmatoid artrit və oynaqların və onurğanın digər iltihabi xəstəlikləri, qançırlar və yumşaq toxumaların iltihabı və s.

Yan təsirlər:ürəkbulanma, iştahsızlıq, mədə ağrısı, meteorizm, qəbizlik, qanaxma, baş ağrısı, yuxululuq, depressiya əlamətləri ilə həzm traktının selikli qişasının eroziv və xoralı lezyonları, böyrəklərə və hematopoezlərə toksik təsirlər, allergik reaksiyalar.

Ketorolak(ketanov) - Analjezik təsiri olan NSAİİlər. Fəaliyyət 30 dəqiqədən sonra baş verir, maksimum 1 saatdan sonra, təsir müddəti 4-6 saatdır.

Dərman həmçinin antiplatelet xüsusiyyətlərə malikdir (qanın viskozitesini azaldır).

İstifadəyə göstərişlər:əməliyyatdan sonrakı dövrdə ağrı, dislokasiyalar, qırıqlar, yumşaq toxumaların zədələnməsi, xərçəng; qaraciyər və böyrək kolikası, diş ağrısı və s.

Yan təsirlər: ağız quruluğu, yuxululuq, baş ağrısı, başgicəllənmə, tinnitus, şişkinlik, stomatit, ishal, qaraciyər funksiyasının pozulması, çəki artımı, allergik reaksiyalar.

Əks göstərişlər: mədə xorası, qanaxma, 16 yaşa qədər, hamiləlik və doğuş.

Farmakoloji təhlükəsizlik: - asetisalisilik turşu digər QSİƏP-lərlə birləşdirilə bilməz, çünki bu, tiulserogen effekti gücləndirəcək (mədə xoralarının əmələ gəlməsi)

- Butadion GCS ilə uyğun gəlmir;

- Analginin əzələdaxili yeridilməsi ağrılıdır;

- Ketorolak (ketanov) uzun müddət (şifahi olaraq - 5 gündən çox olmayan, parenteral - 2 gündən çox olmayan) və mamalıqda ağrıları azaltmaq üçün istifadə edilməməlidir;

- İndometazin yemək zamanı südlə qəbul edilməlidir. Allergiya tarixçəniz varsa, ondan istifadə etməmək daha yaxşıdır.

Qeyri-spesifik stimullaşdırıcı terapiya və antiinflamatuar dərmanlar

Dərman adı

Buraxılış forması

Tətbiq üsulu

Daha yüksək dozalar və saxlama şəraiti

Biogen stimulyatorlar

Aloe ekstraktı maye (Əlavə Aloe maye)

1 ml ampulalarda məhlul

Dəri altına 1 ml

Normal şəraitdə

Apilak (Apilakum)

Tabletlər 0,001 q

10 gün ərzində gündə 3 dəfə dilaltı 1 tablet

Quru, qaranlıq yerdə 20 ° C-dən çox olmayan bir temperaturda

PhiBS (FIBS)

Ampulalarda həll

Dəri altına 1 ml 1 dəfə qatarla 30 gün ərzində

Qaranlıq yerdə

Plazmol (Plazmol)

1 ml ampulalarda məhlul

Dəri altına gündə 1 dəfə və ya hər gün 1 ml, cəmi 10 enjeksiyon

Ferment preparatları

Lidaza (Lydasa)

Ampulalar, 64 UO ​​tozu olan 5 ml şüşə

1 ml fizioloji natrium xlorid məhlulu və ya novokain, 1 ml əzələdaxili olaraq həll edin.

Qaranlıq yerdə 15 ° C-dən çox olmayan bir temperaturda

kristal

(Tgurvipit

kristallaşma

0,01 q tozdan ibarət ampulalar

Natrium xlorid və ya novokainin 1 ml fizioloji məhlulunda, dərin əzələdaxili, intraplevral, inhalyasiya ilə həll edin; açıq istifadə üçün

Quru, qaranlıq yerdə 10 ° C-dən çox olmayan bir temperaturda

İmmunitet proseslərinə təsir edən dərmanlar

Prodigiosan (Prodihyosapit)

1 ml ampulalarda 0,005% məhlul (0,05 mq/ml)

0,5-0,6 ml əzələdaxili olaraq 1 dəfə 4-6 gündə

Qaranlıq yerdə 4-8 "C temperaturda

Pirojenal (Pyrogenalum)

0,001, 0,025, 0,05 və 0,1 toz olan 1 ml ampulalar

Əzələdaxili olaraq gündə 1 dəfə 25-50 MTD ilkin dozada

VRD-1 min MTD qaranlıq yerdə 2-10 ° C temperaturda

Timalin (Timalin)

Dərin əzələdaxili inyeksiya gündə 0,005-0,02 q

Quru, qaranlıq yerdə 20 ° C-dən çox olmayan bir temperaturda

Azatioprin (Asathioprinum)

Tabletlər 0,05 q

1-2 ay ərzində gündə 2-3 dəfə 0,005 q/kq.

Qaranlıq yerdə

Antiallergik dərmanlar

Difenhidramin

(Dimedrolum)

Pudra, 0,005, 0,01, 0,02, 0,03 və 0,05 q tabletlər, 0,005 və 0,0 q süpozituar, 1 ml (10 mq/ml) ampulalarda 1% məhlul

Şifahi olaraq gündə 1-3 dəfə 0,03-0,05 g; təmizləyici lavmandan sonra gündə 1-2 dəfə rektal; əzələdaxili 1-5 ml venadaxili 1 ml 100 ml fizioloji natrium xlorid məhlulu

Şifahi olaraq: VRD-0,1, VDC-0,25 q əzələdaxili: VRD 0,05 q (5 ml 1% məhlul), VDD 0,15 (15 ml) Siyahı B Hava keçirməyən qabda qaranlıq yerdə.

Suprastin (Suprastinum)

1 ml ampulalarda 0,025 q 2% həll olan tabletlər (20 mq/ml)

Şifahi olaraq gündə 3 dəfə 1 tablet; əzələdaxili, venadaxili 1-2 ml

Diazolin (Diazolin)

Pudra, draje i), 05.0.1g

Şifahi olaraq gündə 1-3 dəfə yeməkdən sonra 0,05-0,2 q

VRD-0,3 g, VDD-0,6 g siyahısı B V qaranlıq quru yer

Loratadin (Loratadin)

Tabletlər 0,01 q şərbət 100 ml

Şifahi olaraq gündə 1 dəfə 1 tablet və ya 2 çay qaşığı şərbət

Normal şəraitdə

Feksofenadin

(Feksofenadi

0,03, 0,12 və 0,18 q tabletlər

Şifahi olaraq gündə 1 dəfə 0,12-0,18 q

Normal şəraitdə

Kromolin natrium

(Sgotoiupit natrium)

Kapsullar 0,02 q

İnhalyasiya: gündə 3-8 dəfə 1 kapsul

Normal şəraitdə

Nonsteroid antiinflamatuar dərmanlar

İndometazin (Jndometaci-pit)

ED g-nin 0,025 və 0,05 g süpozituarlarının kapsulları

10% məlhəm 40 q

Ağızdan gündə 2-3 dəfə 0,025 q südlə yemək zamanı rektal, yatmazdan əvvəl 1 süpozituar;

dərinin təsirlənmiş bölgələrində

Diklofenak (Diklofenak)

Tabletlər 0,025 və 0,05 q kapsul 0,025 q 2,5% ampulalarda məhlul 3 ml (25 mq/ml); süpozituar 0,05 və 0,1 q, 1% gel 30, 50 və 100 q, 2% məlhəm 30 q

Şifahi olaraq 0,025-0,05 q gündə 2-3 dəfə yemək zamanı və ya sonra əzələdaxili, venadaxili 3 ml rektal 0,1-0,05 q yerli olaraq dərinin təsirlənmiş sahələrinə

VDD-1,5 g Siyahı B

Ketorolak (Ketorolak)

Tabletlər 0,01 q, ampulalarda 3% məhlul və birdəfəlik şpris 1 ml (30 mq/ml)

Şifahi olaraq gündə 3 dəfə 1 tablet; dərinlikdə yavaş-yavaş 0,01-0,06 q

B siyahısı quru, qaranlıq yerdə otaq temperaturunda

Digər dərmanların buraxılma formaları müvafiq bölmələrdə təsvir edilmişdir.

Şübhəsiz ki, NSAİİ-lərin ən mühüm təsir mexanizmi sərbəst çoxlu doymamış yağ turşularının (məsələn, araxidon turşusunun) prostaqlandinlərə (PG), eləcə də digər eikosanoidlərə - tromboksanlara (TrA2) çevrilməsini kataliz edən bir ferment olan COX-ni inhibə etmək qabiliyyətidir. ) və prostasiklin (PG-I2) (Şəkil 1). Prostaqlandinlərin müxtəlif bioloji aktivliyə malik olduğu sübut edilmişdir:

a) var iltihab reaksiyasının vasitəçiləri: onlar iltihab yerində toplanır və yerli vazodilatasiya, ödem, eksudasiya, leykositlərin miqrasiyası və digər təsirlərə səbəb olur (əsasən PG-E2 və PG-I2);

b) reseptorları həssaslaşdırır ağrı vasitəçilərinə (histamin, bradikinin) və mexaniki təsirlərə, həssaslıq həddini aşağı salır;

V) hipotalamik termorequlyasiya mərkəzlərinin həssaslığını artırmaq mikrobların, virusların, toksinlərin (əsasən PG-E2) təsiri altında orqanizmdə əmələ gələn endogen pirogenlərin (interleykin-1 və s.) təsirinə;

G) mədə-bağırsaq traktının selikli qişasının qorunmasında mühüm fizioloji rol oynayır.(mucus və qələvi ifrazının artması; selikli qişanın mikrodamarları daxilində endotel hüceyrələrinin bütövlüyünün qorunması, selikli qişada qan axınının saxlanmasına kömək etmək; qranulositlərin bütövlüyünün qorunması və beləliklə, selikli qişanın struktur bütövlüyünün qorunması);

d) böyrək funksiyasına təsir edir: vazodilatasiyaya səbəb olur, böyrək qan axını və glomerular filtrasiya sürətini qoruyur, renin ifrazını, natrium və suyun ifrazını artırır və kalium homeostazında iştirak edir.

Şəkil 1. Araxidon turşusunun metabolik məhsullarının "kaskadı" və onların əsas təsiri.

Qeyd: * – LT-S 4, D 4, E 4 MRS-A (SRS-A) anafilaksinin yavaş reaksiya verən maddəsinin əsas bioloji komponentləridir.

Son illərdə NSAİİlər tərəfindən inhibə edilən ən azı iki siklooksigenaz izoenziminin olduğu müəyyən edilmişdir. Birinci izoenzim - COX-1 - mədə-bağırsaq traktının selikli qişasının bütövlüyünü, trombositlərin funksiyasını və böyrək qan axını tənzimləyən PG-lərin istehsalına nəzarət edir, ikinci izoenzim - COX-2 - PG-lərin sintezində iştirak edir. iltihab zamanı. Üstəlik, COX-2 normal şəraitdə yoxdur, lakin iltihab reaksiyasını (sitokinlər və başqaları) başlatan müəyyən toxuma faktorlarının təsiri altında əmələ gəlir. Bununla əlaqədar olaraq, NSAİİ-lərin antiinflamatuar təsirinin COX-2-nin inhibəsi, arzuolunmaz reaksiyalarının isə COX-1-in inhibisyonu ilə əlaqədar olduğu güman edilir. COX-1/COX-2-nin bloklanması baxımından NSAİİ-lərin aktivliyinin nisbəti onların potensial toksikliyini mühakimə etməyə imkan verir. Bu dəyər nə qədər aşağı olarsa, dərman COX-2 üçün bir o qədər seçicidir və beləliklə, daha az zəhərlidir. Məsələn, meloksikam üçün 0,33, diklofenak - 2,2, tenoksikam - 15, piroksikam - 33, indometazin - 107.

Ən son məlumatlar göstərir ki, NSAİİlər təkcə siklooksigenaz mübadiləsini maneə törətmir, həm də hamar əzələlərdə Ca-nın səfərbərliyi ilə əlaqəli PG sintezinə fəal təsir göstərir. Beləliklə, butadion siklik endoperoksidlərin E2 və F2 prostaglandinlərinə çevrilməsini maneə törədir və fenamatlar da bu maddələrin toxumalarda qəbulunu maneə törədə bilər.

NSAİİ-lərin antiinflamatuar təsirində mühüm rol onların kininlərin metabolizminə və bioeffektlərinə təsiri ilə oynayır. Terapevtik dozalarda indometazin, ortofen, naproksen, ibuprofen və asetilsalisil turşusu (ASA) bradikinin əmələ gəlməsini 70-80% azaldır. Bu təsir NSAİİ-lərin kallikreinin yüksək molekulyar çəkili kininogenlə qarşılıqlı təsirinin qeyri-spesifik inhibəsini təmin etmək qabiliyyətinə əsaslanır. NSAİİlər kininogenez reaksiyasının komponentlərinin kimyəvi modifikasiyasına səbəb olur, bunun nəticəsində sterik maneələr səbəbindən protein molekullarının tamamlayıcı qarşılıqlı əlaqəsi pozulur və yüksək molekulyar çəkidə kininogenin kallikrein tərəfindən effektiv hidrolizi baş vermir. Bradikinin əmələ gəlməsinin azalması α-fosforilazanın aktivləşdirilməsinin inhibə edilməsinə gətirib çıxarır ki, bu da araxidon turşusunun sintezinin azalmasına və nəticədə onun metabolik məhsullarının təsirinin təzahürünə səbəb olur. 1.

NSAİİ-lərin bradikinin toxuma reseptorları ilə qarşılıqlı təsirini maneə törətmək qabiliyyəti də eyni dərəcədə vacibdir, bu da pozulmuş mikrosirkulyasiyanın bərpasına, kapilyarların həddindən artıq genişlənməsinin azalmasına, plazmanın maye hissəsinin, onun zülallarının məhsuldarlığının azalmasına səbəb olur. iltihab prosesinin digər mərhələlərinin inkişafına dolayı təsir göstərən iltihab faktorları və formalaşmış elementlər. Kallikrein-kinin sistemi kəskin iltihablı reaksiyaların inkişafında ən mühüm rol oynadığından, NSAİİ-lərin ən böyük effektivliyi iltihabın erkən mərhələlərində açıq bir eksudativ komponentin iştirakı ilə müşahidə olunur.

NSAİİ-lərin antiinflamatuar təsir mexanizmində xüsusi əhəmiyyət kəsb edən histamin və serotoninin sərbəst buraxılmasının qarşısını almaq, iltihab prosesində əhəmiyyətli rol oynayan bu biogen aminlərə toxuma reaksiyalarının blokadasıdır. Antiflogistikanın molekulunda (butadion kimi birləşmələr) reaksiya mərkəzləri arasındakı molekuldaxili məsafə iltihab vasitəçilərinin (histamin, serotonin) molekulunda olanlara yaxınlaşır. Bu, qeyd olunan NSAİİ-lərin bu maddələrin sintezi, buraxılması və çevrilməsi proseslərində iştirak edən reseptorlar və ya ferment sistemləri ilə rəqabətli qarşılıqlı təsirinin mümkünlüyünü güman etməyə əsas verir.

Yuxarıda qeyd edildiyi kimi, NSAİİlər membran sabitləşdirici təsir göstərir. Hüceyrə membranında G-zülalına bağlanaraq, antiflogistika onun vasitəsilə membran siqnallarının ötürülməsinə təsir göstərir, anionların daşınmasını boğur və membran lipidlərinin ümumi hərəkətliliyindən asılı olan bioloji proseslərə təsir göstərir. Onlar membranların mikroviskozitesini artırmaqla öz membran stabilləşdirici təsirini həyata keçirirlər. Sitoplazmatik membran vasitəsilə hüceyrəyə nüfuz edən NSAİİlər həmçinin hüceyrə strukturlarının membranlarının, xüsusən də lizosomların funksional vəziyyətinə təsir göstərir və hidrolazaların proinflamatuar təsirinin qarşısını alır. Ayrı-ayrı dərmanların bioloji membranların zülal və lipid komponentlərinə yaxınlığının kəmiyyət və keyfiyyət xüsusiyyətlərinə dair məlumatlar əldə edilmişdir ki, bu da onların membran təsirini izah edə bilər.

Hüceyrə membranlarının zədələnməsi mexanizmlərindən biri sərbəst radikalların oksidləşməsidir. Lipidlərin peroksidləşməsi zamanı yaranan sərbəst radikallar iltihabın inkişafında mühüm rol oynayır. Buna görə də, NSAİİlər tərəfindən membranlarda peroksidləşmənin inhibə edilməsi onların antiinflamatuar təsirinin təzahürü kimi qəbul edilə bilər. Nəzərə almaq lazımdır ki, sərbəst radikalların əmələ gəlməsinin əsas mənbələrindən biri araxidon turşusunun metabolik reaksiyalarıdır. Onun kaskadının fərdi metabolitləri iltihab yerində polimorfonükleer neytrofillərin və makrofaqların yığılmasına səbəb olur, onların aktivləşməsi də sərbəst radikalların əmələ gəlməsi ilə müşayiət olunur. NSAİİlər bu birləşmələrin təmizləyicisi kimi fəaliyyət göstərərək, sərbəst radikalların yaratdığı toxuma zədələnməsinin qarşısının alınması və müalicəsi üçün yeni yanaşma imkanını təklif edir.

Son illərdə NSAİİ-lərin iltihab reaksiyasının hüceyrə mexanizmlərinə təsiri ilə bağlı tədqiqatlar əhəmiyyətli inkişaf etmişdir. NSAİİlər hüceyrələrin iltihab sahəsinə miqrasiyasını azaldır və onların phlogogenic fəaliyyətini azaldır və polimorfonükleer neytrofillərə təsiri araxidon turşusunun oksidləşməsinin lipoksigenaz yolunun inhibəsi ilə əlaqələndirilir. Araxidon turşusunun çevrilməsi üçün bu alternativ yol, iltihab vasitəçilərinin bütün meyarlarına cavab verən leykotrienlərin (LT) (Şəkil 1) meydana gəlməsinə səbəb olur. Benoksaprofen 5-LOG-ə təsir etmək və LT sintezini bloklamaq qabiliyyətinə malikdir.

NSAİİ-lərin iltihabın gec mərhələsinin hüceyrə elementlərinə - mononüvəli hüceyrələrə təsiri daha az öyrənilmişdir. Bəzi NSAİİlər sərbəst radikallar istehsal edən və toxumaların məhvinə səbəb olan monositlərin miqrasiyasını azaldır. İltihabi reaksiyanın inkişafında və antiinflamatuar dərmanların terapevtik təsirində hüceyrə elementlərinin mühüm rolu şübhəsiz olsa da, NSAİİ-lərin bu hüceyrələrin miqrasiyasına və funksiyasına təsir mexanizmi aydınlıq gözləyir.

NSAİİ-lərin plazma zülalları ilə kompleksdən təbii antiinflamatuar maddələrin sərbəst buraxılması ilə bağlı bir fərziyyə var ki, bu da bu dərmanların lizini albuminlə əlaqəsindən sıxışdırmaq qabiliyyətindən irəli gəlir.