Qoruyucu dərman vasitələrinin klinik sınaqlarının planlaşdırılması və aparılması. Uşaqlarda dərman vasitələrinin klinik sınaqlarının aparılması prinsipləri Dərmanların klinik sınaqlarının planlaşdırılması və aparılması

Klinik dərman sınaqları (GCP). GCP Mərhələləri

Yeni dərman vasitələrinin yaradılması prosesi beynəlxalq GLP (Good Laboratory Practice), GMP (Yaxşı İstehsalat Təcrübəsi) və GCP (Yaxşı Klinik Təcrübə) standartlarına uyğun olaraq həyata keçirilir.

Dərmanların klinik sınaqları onun terapevtik təsirini yoxlamaq və ya əks reaksiyanı aşkar etmək üçün insanlarda tədqiq olunan preparatın sistematik tədqiqini, həmçinin onun effektivliyini və təhlükəsizliyini müəyyən etmək üçün orqanizmdən sorulması, paylanması, metabolizmi və xaric edilməsinin öyrənilməsini nəzərdə tutur.

Dərmanın klinik sınaqları hər hansı bir yeni dərmanın hazırlanmasında və ya həkimlərə artıq məlum olan dərmanın istifadəsi üçün göstərişlərin genişləndirilməsində zəruri mərhələdir. Dərman inkişafının ilkin mərhələlərində toxumalarda (in vitro) və ya laboratoriya heyvanları üzərində kimyəvi, fiziki, bioloji, mikrobioloji, farmakoloji, toksikoloji və digər tədqiqatlar aparılır. Bunlar preklinik tədqiqatlar adlanır, məqsədi dərmanların effektivliyi və təhlükəsizliyinə dair elmi qiymətləndirmələr və sübutlar əldə etməkdir. Bununla belə, bu tədqiqatlar tədqiq olunan dərmanların insanlarda necə təsir edəcəyi barədə etibarlı məlumat verə bilməz, çünki laboratoriya heyvanlarının orqanizmi həm farmakokinetik xüsusiyyətlərinə, həm də orqan və sistemlərin dərmanlara reaksiyasına görə insanlardan fərqlənir. Buna görə də, insanlarda dərmanların klinik sınaqları zəruridir.

Dərman vasitəsinin klinik tədqiqi (sınağı) dərman vasitəsinin təhlükəsizliyini və effektivliyini qiymətləndirmək, habelə onun klinik, farmakoloji, farmakodinamik xassələri, sorulmasını, paylanmasını, metabolizmini, ifrazını və digər dərmanlarla qarşılıqlı təsirini qiymətləndirir. Kliniki sınağa başlamaq qərarı sınağın təşkili, monitorinqi və maliyyələşdirilməsinə cavabdeh olan sifarişçi tərəfindən qəbul edilir. Tədqiqatın praktiki aparılmasına görə məsuliyyət tədqiqatçının üzərinə düşür. Bir qayda olaraq, sponsor dərman preparatları hazırlayan əczaçılıq şirkətidir, lakin tədqiqat onun təşəbbüsü ilə başlanılıbsa və onun aparılmasına görə tam məsuliyyət daşıdığı halda tədqiqatçı sponsor kimi də çıxış edə bilər.

Klinik sınaqlar Helsinki Bəyannaməsinin əsas etik prinsiplərinə, GCP (Yaxşı Klinik Təcrübə) və tətbiq olunan tənzimləmə tələblərinə uyğun aparılmalıdır. Kliniki sınaq başlamazdan əvvəl gözlənilən risk ilə subyekt və cəmiyyət üçün gözlənilən fayda arasında əlaqənin qiymətləndirilməsi aparılmalıdır. Subyektin hüquqlarının, təhlükəsizliyinin və sağlamlığının elmin və cəmiyyətin mənafeyindən üstün olması prinsipi ön plana çəkilir. Mövzu yalnız tədqiqat materiallarının ətraflı nəzərdən keçirilməsindən sonra əldə edilmiş könüllü məlumatlı razılıq (İS) əsasında tədqiqata daxil edilə bilər. Yeni dərman vasitəsinin sınağında iştirak edən xəstələr (könüllülər) sınaqların mahiyyəti və mümkün nəticələri, dərman vasitəsinin gözlənilən effektivliyi, risk dərəcəsi haqqında məlumat almalı, qanunvericiliklə müəyyən edilmiş qaydada həyat və sağlamlıq sığortası müqaviləsi bağlamalı, və sınaqlar zamanı ixtisaslı personalın daimi nəzarəti altında olmalıdır. Xəstənin sağlamlığı və ya həyatı üçün təhlükə yarandıqda, habelə xəstənin və ya onun qanuni nümayəndəsinin xahişi ilə kliniki araşdırmanın rəhbəri sınaq araşdırmasını dayandırmağa borcludur. Bundan əlavə, dərman mövcud olmadıqda və ya kifayət qədər effektiv olmadıqda və ya etik standartlar pozulduqda klinik sınaqlar dayandırılır.

Dərmanın klinik sınaqlarının birinci mərhələsi 30-50 könüllü üzərində aparılır. Çox sayda (bir neçə min) xəstənin iştirak etdiyi 2 - 5 klinika əsasında növbəti mərhələ genişləndirilmiş sınaqlardır. Eyni zamanda, fərdi xəstə kartları müxtəlif tədqiqatların nəticələrinin ətraflı təsviri ilə doldurulur - qan testləri, sidik testləri, ultrasəs və s.

Hər bir dərman klinik sınaqların 4 mərhələsindən (mərhələsindən) keçir.

Faza I. İnsanlarda yeni aktiv maddədən istifadənin ilk təcrübəsi. Çox vaxt tədqiqatlar könüllülərlə başlayır (sağlam yetkin kişilər). Tədqiqatın əsas məqsədi yeni dərman üzərində işləməyə davam edib-etməmək barədə qərar vermək və mümkünsə II faza klinik sınaqları zamanı xəstələrdə istifadə olunacaq dozaları müəyyən etməkdir. Bu mərhələdə tədqiqatçılar yeni dərmanın təhlükəsizliyinə dair ilkin məlumatlar əldə edir və onun farmakokinetikası və farmakodinamikası ilk dəfə insanlarda təsvir edilir. Bəzən bu dərmanın toksikliyinə (xərçəngin, QİÇS-in müalicəsi) görə sağlam könüllülərdə I faza tədqiqatlarını aparmaq mümkün olmur. Bu vəziyyətdə, xüsusi müəssisələrdə bu patologiyası olan xəstələrin iştirakı ilə qeyri-terapevtik tədqiqatlar aparılır.

II mərhələ. Bu, adətən, dərmanın istifadə edilməsi nəzərdə tutulan xəstəliyi olan xəstələrdə ilk istifadə təcrübəsidir. İkinci mərhələ IIa və IIb-yə bölünür. Faza IIa terapevtik pilot tədqiqatlardır, çünki onlardan əldə edilən nəticələr sonrakı tədqiqatlar üçün optimal planlaşdırma təmin edir. Faza IIb tədqiqatları yeni dərman üçün əsas göstərici olan xəstəliyi olan xəstələrdə daha geniş tədqiqatlardır. Əsas məqsəd dərmanın effektivliyini və təhlükəsizliyini sübut etməkdir. Bu tədqiqatların nəticələri (əsas sınaq) III faza tədqiqatlarının planlaşdırılması üçün əsas kimi xidmət edir.

III mərhələ. Böyük (və mümkünsə, müxtəlif) xəstə qruplarını (orta hesabla 1000-3000 nəfər) əhatə edən çoxmərkəzli sınaqlar. Əsas məqsəd dərmanın müxtəlif formalarının təhlükəsizliyi və effektivliyi, ən çox görülən mənfi reaksiyaların təbiəti və s. haqqında əlavə məlumat əldə etməkdir. Çox vaxt bu mərhələnin klinik tədqiqatları ikiqat kor, nəzarətli, təsadüfi olur və tədqiqat şərtləri adi real gündəlik tibbi təcrübəyə mümkün qədər yaxındır. Faza III klinik sınaqlarda əldə edilən məlumatlar dərmanın istifadəsi üçün təlimatların yaradılması və onun Farmakoloji Komitə tərəfindən qeydiyyata alınması barədə qərar qəbul edilməsi üçün əsasdır. Tibbi praktikada klinik istifadə üçün tövsiyə, yeni dərman aşağıdakı hallarda əsaslandırılmış hesab olunur:

• - oxşar təsirə malik məlum dərmanlardan daha effektiv;
• - məlum dərmanlardan daha yaxşı tolerantlığa malikdir (eyni effektivliklə);
• - məlum dərmanlarla müalicənin uğursuz olduğu hallarda effektivdir;
• - iqtisadi cəhətdən daha sərfəli, daha sadə müalicə üsuluna və ya daha əlverişli dozaj formasına malikdir;
• - kombinasiya terapiyasında mövcud dərmanların toksikliyini artırmadan onların effektivliyini artırır.

IV mərhələ. Dərman satışa çıxarıldıqdan sonra müxtəlif xəstə qruplarında və müxtəlif risk faktorları ilə uzunmüddətli istifadəsi haqqında daha ətraflı məlumat əldə etmək üçün tədqiqatlar aparılır. və beləliklə, dərman strategiyasını daha dolğun qiymətləndirin. Tədqiqat çoxlu sayda xəstəni əhatə edir ki, bu da əvvəllər məlum olmayan və nadir hallarda rast gəlinən mənfi hadisələri müəyyən etməyə imkan verir.

Əgər dərman hələ qeydə alınmamış yeni bir əlamət üçün istifadə ediləcəksə, II mərhələdən başlayaraq əlavə tədqiqatlar aparılır. Çox vaxt praktikada açıq bir araşdırma aparılır, burada həkim və xəstə müalicə üsulunu bilir (tədqiqat dərmanı və ya müqayisəli dərman).

Tək kor üsulla sınaqdan keçirərkən xəstə hansı dərmanı qəbul etdiyini bilmir (bu, plasebo ola bilər), ikiqat kor metoddan istifadə edərkən isə nə xəstənin, nə də həkimin bundan xəbəri olmur, yalnız sınaq rəhbəri (yeni bir dərmanın müasir bir klinik sınaqında, dörd tərəf: tədqiqatın sponsoru (əksər hallarda bu bir əczaçılıq şirkətidir), monitor - müqaviləli tədqiqat təşkilatı, həkim-tədqiqatçı, xəstə) . Bundan əlavə, nə həkim, nə xəstə, nə də tədqiqatı təşkil edən və onun məlumatlarını emal edənlər müəyyən bir xəstə üçün təyin edilmiş müalicəni bilmədikdə, üçlü kor tədqiqatlar mümkündür.

Həkimlər hansı xəstənin hansı dərmanla müalicə olunduğunu bilsələr, öz üstünlükləri və ya izahatları əsasında müalicəni kortəbii olaraq qiymətləndirə bilərlər. Kor metodların istifadəsi subyektiv amillərin təsirini aradan qaldıraraq, klinik tədqiqatın nəticələrinin etibarlılığını artırır. Xəstə perspektivli yeni bir dərman aldığını bilirsə, müalicənin təsiri onun arxayınlığı, mümkün olan ən çox arzu olunan müalicənin əldə edilməsindən məmnunluq hissi ilə əlaqələndirilə bilər.

Plasebo (latınca placere - bəyənmək, qiymətləndirmək) heç bir müalicəvi xüsusiyyətə malik olmayan dərman deməkdir.Böyük Ensiklopedik Lüğət plaseboya “tərkibində neytral maddələr olan dozaj forması” kimi tərif verir. Hər hansı bir dərman maddəsinin terapevtik təsirində təklifin rolunu öyrənmək üçün, yeni dərmanların effektivliyini öyrənərkən nəzarət kimi istifadə olunur. keyfiyyətli dərmanı sınaqdan keçirin

Mənfi plasebo effektləri nosebo adlanır. Xəstə dərmanın hansı yan təsirləri olduğunu bilirsə, o zaman 77% hallarda plasebo qəbul edərkən baş verir. Müəyyən bir təsirə inam yan təsirlərin görünməsinə səbəb ola bilər. Ümumdünya Tibb Assosiasiyasının Helsinki Bəyannaməsinin 29-cu maddəsinə şərhinə görə, “...sağlamlığa ciddi və ya geri dönməz zərər vurma riskinin artmasına səbəb olmadıqda plasebodan istifadə əsaslandırılır...”. yəni xəstə effektiv müalicəsiz qalmazsa.

Tədqiqatın bütün tərəfləri nəticələr təhlil olunana qədər müəyyən bir xəstəyə verilən müalicə növünə kor olduqda "tamamilə kor tədqiqatlar" termini var.

Təsadüfi idarə olunan sınaqlar müalicələrin effektivliyinə dair elmi tədqiqatlar üçün keyfiyyət standartı kimi xidmət edir. Tədqiqat əvvəlcə tədqiq olunan vəziyyəti olan insanların böyük bir populyasiyasından xəstələri seçir. Sonra bu xəstələr təsadüfi olaraq əsas proqnoz xüsusiyyətlərinə uyğun olaraq iki qrupa bölünür. Qruplar hər bir rəqəmin və ya rəqəmlərin hər bir kombinasiyasının bərabər seçim ehtimalına malik olduğu təsadüfi ədədlər cədvəllərindən istifadə etməklə təsadüfi (təsadüfiləşdirmə) yaradılır. Bu o deməkdir ki, bir qrupdakı xəstələr orta hesabla digər qrupdakı xəstələrlə eyni xüsusiyyətlərə malik olacaqlar. Bundan əlavə, təsadüfiləşdirmədən əvvəl nəticəyə güclü təsir göstərdiyi məlum olan xəstəlik xüsusiyyətlərinin müalicə və nəzarət qruplarında bərabər tezliklərdə baş verməsi təmin edilməlidir. Bunu etmək üçün əvvəlcə xəstələri eyni proqnoza malik alt qruplara ayırmalı və yalnız bundan sonra hər bir alt qrupda ayrı-ayrılıqda randomizə etməlisiniz - təbəqəli randomizə. Eksperimental qrup (müalicə qrupu) faydalı olacağı gözlənilən bir müdaxilə alır. Nəzarət qrupu (müqayisə qrupu) xəstələrinin tədqiq olunan müdaxiləyə məruz qalmaması istisna olmaqla, birinci qrupla tam olaraq eyni şəraitdədir.

Klinik sınaq/tədqiqat: Tədqiq olunan dərmanların klinik və/və ya farmakoloji təsirlərini müəyyən etmək və ya təsdiqləmək və/və ya tədqiq olunan dərmanlara mənfi reaksiyaları müəyyən etmək və/və ya onların sorulmasını, paylanmasını, metabolizmini və ifrazını öyrənmək üçün insanlar üzərində aparılan hər hansı tədqiqat/test. təhlükəsizlik və/və ya effektivlik qiymətləndirmələrinin aparılması.

"Klinik sınaq" və "klinik tədqiqat" terminləri sinonimdir.

Mənbə: Avrasiya İqtisadi İttifaqının Yaxşı Klinik Təcrübə Qaydaları

Bir dərmanın klinik sınaqları— dərman vasitəsinin insanlarda və heyvanlarda istifadəsi zamanı onun diaqnostik, müalicəvi, profilaktik, farmakoloji xassələrinin, o cümlədən sorulması, paylanması, dəyişməsi və ifrazı proseslərini elmi qiymətləndirmə metodlarından istifadə etməklə öyrənmək; dərman vasitəsinin təhlükəsizliyi, keyfiyyəti və effektivliyi, dərman vasitəsinin istifadəsinə insan və ya heyvan orqanizminin arzuolunmaz reaksiyaları və onun digər dərman vasitələri və (və ya) qida məhsulları, yem ilə qarşılıqlı təsirinin təsiri haqqında məlumatlar.

Bir dərmanın çoxmərkəzli klinik sınaqları tibbi istifadə üçün - dərman vasitəsinin tərtibçisi tərəfindən iki və ya daha çox tibb təşkilatında dərman vasitəsi üçün vahid klinik sınaq protokoluna uyğun olaraq tibbi istifadə üçün dərman vasitəsinin klinik sınağı.

Bir dərmanın beynəlxalq çoxmərkəzli klinik sınaqları tibbi istifadə üçün - dərman vasitəsinin vahid klinik sınaq protokoluna uyğun olaraq müxtəlif ölkələrdə dərman preparatının tərtibatçısı tərəfindən aparılan tibbi istifadə üçün dərman vasitəsinin klinik sınağı.

Mənbə: Rusiya Federasiyasının 12 aprel 2010-cu il tarixli N 61-FZ Federal Qanunu

Klinik tədqiqat- yeni bir dərmanın effektivliyini və təhlükəsizliyini qiymətləndirmək və ya artıq məlum olan dərman vasitəsinin istifadəsinə dair göstərişləri genişləndirmək üçün aparılan insanların iştirak etdiyi elmi tədqiqat. Klinik sınaqlar həmçinin yeni invaziv (cərrahi daxil olmaqla) və qeyri-invaziv müalicə və diaqnostikanın effektivliyini və təhlükəsizliyini yoxlaya bilər.

Klinik tədqiqatlar bütün dünyada dərmanların inkişafının ayrılmaz bir mərhələsidir, onun qeydiyyatı və geniş tibbi istifadədən əvvəl. Klinik sınaqlarda onun effektivliyi və təhlükəsizliyi haqqında məlumat əldə etmək üçün yeni dərman tədqiq edilir. Bu məlumatlar əsasında səlahiyyətli səhiyyə orqanı dərman vasitəsinin qeydiyyata alınması və ya qeydiyyatdan imtina edilməsi barədə qərar qəbul edir. Klinik sınaqlardan keçməmiş dərman qeydiyyata alına və bazara çıxarıla bilməz.

GOST R 56701-2015

RUSİYA FEDERASİYASININ MİLLİ STANDARTI

TİBBİ İSTİFADƏ ÜÇÜN DƏRMANLAR

Sonrakı klinik sınaqlar və dərmanların qeydiyyatı üçün preklinik təhlükəsizlik tədqiqatlarının planlaşdırılması üzrə təlimat

Tibbi tətbiqlər üçün dərmanlar. İnsanlarda klinik sınaqların aparılması üçün qeyri-klinik təhlükəsizlik tədqiqatlarına dair təlimat və əczaçılıq məhsulları üçün marketinq icazəsi

OKS 11.020
11.120.01

Tətbiq tarixi 2016-07-01

Ön söz

1 Standartlaşdırma üzrə Texniki Komitə tərəfindən TC 458 “Dərman vasitələrinin hazırlanması, istehsalı və keyfiyyətinə nəzarət” 4-cü bənddə göstərilən sənədin rus dilinə öz orijinal tərcüməsi əsasında hazırlanmışdır.

2 Standartlaşdırma üzrə Texniki Komitə tərəfindən TƏQDİM EDİLMİŞ TC 458 “Dərman vasitələrinin inkişafı, istehsalı və keyfiyyətinə nəzarət”

3 Texniki Tənzimləmə və Metrologiya üzrə Federal Agentliyin 11 noyabr 2015-ci il tarixli 1762-st əmri ilə təsdiq edilmiş və qüvvəyə minmişdir.

4 Bu standart beynəlxalq ICH M3(R2):2009* “İnsan üzərində klinik sınaqların aparılması üçün qeyri-klinik təhlükəsizlik tədqiqatlarına dair təlimat və əczaçılıq məhsulları üçün marketinq icazəsi” ilə eynidir. Bu standartın adı “Tibbi istifadə üçün dərmanlar” mövcud standartlar toplusunda qəbul edilmiş adlara uyğunlaşdırmaq üçün göstərilən beynəlxalq sənədin adına nisbətən dəyişdirilib. Bu standartı tətbiq edərkən, istinad beynəlxalq standartları əvəzinə DA Əlavəsində göstərilən Rusiya Federasiyasının müvafiq milli standartlarından istifadə etmək tövsiyə olunur.
________________
* Mətndə qeyd olunan beynəlxalq və xarici sənədlərə giriş Müştəri Dəstəyi ilə əlaqə saxlayaraq əldə edilə bilər. - Verilənlər bazası istehsalçısının qeydi.

5 İLK DƏFƏ TƏQDİM EDİLİR


Bu standartın tətbiqi qaydaları müəyyən edilmişdir GOST R 1.0-2012 (Bölmə 8). Bu standarta edilən dəyişikliklər haqqında məlumat illik (cari ilin 1 yanvar tarixinə) “Milli Standartlar” məlumat indeksində, dəyişiklik və əlavələrin rəsmi mətni isə “Milli Standartlar” aylıq məlumat indeksində dərc olunur. Bu standarta yenidən baxıldığı (dəyişdirildiyi) və ya ləğv edildiyi halda, müvafiq bildiriş “Milli Standartlar” aylıq məlumat indeksinin növbəti nömrəsində dərc olunacaqdır. Müvafiq məlumatlar, bildirişlər və mətnlər də ictimai məlumat sistemində - İnternetdə Texniki Tənzimləmə və Metrologiya üzrə Federal Agentliyin rəsmi saytında (www.gost.ru) yerləşdirilir.

Giriş

Giriş

Bu standartın məqsədi dərmanların klinik tədqiqatlarının aparılması imkanını əsaslandırmaq üçün beynəlxalq ICH təlimatlarını tətbiq edən Avropa İttifaqı ölkələri, Amerika Birləşmiş Ştatları, Yaponiya və digər ölkələrlə dərman vasitələrinin preklinik tədqiqatlarının planlaşdırılmasına ümumi yanaşmalar yaratmaqdır. müəyyən xarakter və müddət, habelə sonrakı dövlət qeydiyyatı.

Standart klinik sınaqların vaxtında aparılmasına, 3R prinsipinə uyğun olaraq laboratoriya heyvanlarının istifadəsinin azaldılmasına (azaltmaq/təmizləmək/dəyişmək) və dərmanların hazırlanmasında digər resurslardan istifadəni azaltmağa kömək edir. Yeni alternativ üsullar nəzərdən keçirilməlidir in vitro təhlükəsizliyin qiymətləndirilməsi üçün. Bu üsullar, ICH təlimatlarını tətbiq edən ölkələrdə bütün tənzimləyici orqanlar tərəfindən düzgün şəkildə təsdiq edildikdə və qəbul edilərsə, mövcud standart metodları əvəz etmək üçün istifadə edilə bilər.

Bu standart dərman vasitələrinin təhlükəsiz, etik inkişafını və onların xəstələr üçün əlçatanlığını təşviq edir.

Dərman vasitələrinin dövlət qeydiyyatına alınması məqsədilə aparılan kliniki təhlükəsizliyin qiymətləndirilməsi adətən aşağıdakı mərhələləri əhatə edir: farmakoloji tədqiqatlar, ümumi toksikoloji tədqiqatlar, toksikokinetik və preklinik farmakokinetik tədqiqatlar, reproduktiv toksiklik tədqiqatları, genotoksisite tədqiqatları. Müəyyən xüsusiyyətlərə malik olan və ya uzunmüddətli istifadə üçün nəzərdə tutulan dərmanlar üçün kanserogen potensialın qiymətləndirilməsi də lazımdır. Yetişməmiş heyvanlarda fototoksikliyi, immunotoksikliyi, toksikliyi və dərman asılılığının baş verməsini qiymətləndirmək üçün digər preklinik tədqiqatlara ehtiyac fərdi olaraq müəyyən edilir. Bu standart kliniki olmayan tədqiqatlara ehtiyacı və onların insanlarda sonrakı klinik tədqiqatlarla əlaqəsini müəyyən edir.

Bu günə qədər ICH təlimatlarından istifadə edən ölkələr bu standartda təsvir olunan dərman vasitələrinin klinik sınaqları üçün qeyri-klinik təhlükəsizlik tədqiqatlarının vaxtının uyğunlaşdırılmasında əhəmiyyətli irəliləyiş əldə ediblər. Bununla belə, bəzi sahələrdə fərqlər qalmaqdadır. Tənzimləyicilər və istehsalçılar bu fərqləri nəzərdən keçirməyə davam edir və dərmanların hazırlanması prosesini daha da təkmilləşdirmək üçün çalışırlar.

1 istifadə sahəsi

Bu standart, sonrakı klinik sınaqlar və dərman vasitələrinin qeydiyyatı məqsədilə qeyri-klinik təhlükəsizlik tədqiqatlarının planlaşdırılması üçün tövsiyələr müəyyən edir.

Bu standart dərman preparatlarının hazırlanmasının bütün hallarına şamil edilir və dərman preparatlarının hazırlanması üçün ümumi təlimatları təqdim edir.

Biotexnoloji üsullardan istifadə etməklə əldə edilən dərmanlar üçün biotexnoloji dərmanların kliniki olmayan tədqiqatlarına dair ICH S6 təlimatına uyğun olaraq müvafiq təhlükəsizlik tədqiqatları aparılmalıdır. Bu dərman vasitələri üçün bu standart yalnız klinik inkişaf mərhələsindən asılı olaraq preklinik tədqiqatların sırasına şamil edilir.

Həyata təhlükə yaradan və ya ciddi xəstəliklərin (məsələn, inkişaf etmiş xərçəng, davamlı HİV infeksiyası, anadangəlmə ferment çatışmazlığı nəticəsində yaranan vəziyyətlər) müalicəsi üçün nəzərdə tutulmuş dərmanların hazırlanmasını optimallaşdırmaq və sürətləndirmək üçün hazırda effektiv terapiya yoxdur, fərdi yanaşma da mövcuddur. toksikoloji qiymətləndirmə və klinik inkişaf üçün istifadə olunur. Bu hallarda, eləcə də innovativ terapevtiklər (məsələn, kiçik müdaxilə edən RNT) və peyvənd köməkçiləri üçün müəyyən tədqiqatlar qısaldıla, dəyişdirilə, əlavə oluna və ya silinə bilər. Dərman vasitələrinin fərdi farmakoterapevtik qrupları üçün ICH təlimatları mövcuddursa, sonuncuya əməl edilməlidir.

2 Ümumi prinsiplər

Dərmanın hazırlanması həm heyvanlarda, həm də insanlarda onun effektivliyi və təhlükəsizliyinə dair məlumatların qiymətləndirilməsini əhatə edən addım-addım bir prosesdir. Klinikadan əvvəlki dərman təhlükəsizliyinin qiymətləndirilməsinin əsas məqsədləri hədəf orqan toksikliyini, onun doza-cavab əlaqəsini, onun məruz qalma ilə əlaqəsini (sistemik məruz qalma) və əgər tətbiq olunarsa, toksik təsirlərin potensial geri qaytarılmasını müəyyən etməkdən ibarətdir. Bu məlumatlar klinik tədqiqatlar üçün ilkin təhlükəsiz doza və doza diapazonunu müəyyən etmək və potensial mənfi təsirlərin klinik monitorinqi üçün parametrləri müəyyən etmək üçün istifadə olunur. Klinikadan əvvəlki təhlükəsizlik tədqiqatları, klinik inkişafın başlanğıcında məhdud xarakter daşısa da, planlaşdırılan klinik sınaq şəraitində baş verə biləcək potensial mənfi təsirləri göstərmək üçün kifayət olmalıdır.

Az sayda subyektdə nisbətən aşağı sistemli təsirdən başlayaraq, dərmanın effektivliyini və təhlükəsizliyini öyrənmək üçün klinik tədqiqatlar aparılır. Sonrakı klinik tədqiqatlarda istifadə müddətini və/yaxud öyrənilən populyasiyanın ölçüsünü artırmaqla dərmana məruz qalma artırılır. Klinik tədqiqatlar əvvəllər aparılmış klinik tədqiqatların nəticələrinə və klinik inkişaf irəlilədikcə əldə edilən əlavə qeyri-klinik təhlükəsizlik məlumatlarına əsaslanan adekvat təhlükəsizliyə dair sübutlarla genişləndirilməlidir.

Ciddi mənfi təsirlərin kliniki və ya preklinika məlumatları klinik tədqiqatların davam etdirilməsinə təsir göstərə bilər. Ümumi klinik inkişaf planının bir hissəsi kimi, əlavə preklinik və/və ya klinik tədqiqatların aparılmasının və layihələndirilməsinin mümkünlüyünü müəyyən etmək üçün bu məlumatlar nəzərdən keçirilməlidir.

Klinik sınaqlar müxtəlif ölkələrdə fərqli adları olan mərhələlərlə aparılır. Bu standart dərman vasitələrinin klinik sınaqlarının aparılması üçün ümumi prinsiplərə dair ICH E8 təlimatında istifadə olunan terminologiyadan istifadə edir. Bununla belə, klinik inkişafın fazalarının birləşdirilməsi istiqamətində güclü tendensiya olduğundan, bu sənəd həmçinin bəzi hallarda preklinik tədqiqatların klinik tədqiqatların uzunluğu və ölçüsü ilə əlaqəsini, eləcə də cəlb olunan subyektlərin xüsusiyyətlərini müəyyən edir. hədəf əhali).

Qeyri-klinik təhlükəsizlik tədqiqatlarının və insanlar üzərində aparılan klinik sınaqların planlaşdırılması və dizaynı elmi prinsiplərə əsaslanmalı və etik prinsiplərə uyğun olmalıdır.

2.1 Ümumi toksikliyin öyrənilməsi üçün yüksək dozaların seçilməsi

Toksikoloji tədqiqatlarda potensial klinik əhəmiyyətli təsirlər ümumiyyətlə maksimum dözülən dozaya (MTD) yaxın dozalarda tam öyrənilə bilər. Bununla belə, hər bir araşdırmada MTD-ni təsdiqləmək lazım deyil. Məhdud yüksək dozaların, o cümlədən klinik praktikada istifadə edilməsi gözlənilən dozaların (klinik ekspozisiya) çoxluğu olan və ya maksimum əldə edilə bilən ekspozisiyaya (doyma ekspozisiyasına) və ya məqbul maksimum dozaya (MFD) nail olunduğu dozaların istifadəsinə də icazə verilir. Bu məhdud yüksək dozaların istifadəsi (aşağıda və Şəkil 1-də ətraflı verilmişdir) klinik təhlükəsizliyi proqnozlaşdırmaq üçün əlavə məlumat verməyən heyvanlara dozaların verilməsindən yayınır. Bu yanaşma reproduktiv toksiklik və kanserogenlik tədqiqatlarının dizaynı üçün oxşar tövsiyələrə uyğundur ki, onlar artıq məhdud yüksək dozalar və/yaxud təsirləri müəyyən etmişlər.

Gəmiricilərdə və gəmirici olmayanlarda kəskin, subxronik və xroniki toksiklik tədqiqatları üçün 1000 mq/kq/gün-lik məhdud yüksək doza aşağıda müzakirə olunanlardan başqa bütün tətbiqlər üçün uyğun hesab edilir. Bəzi hallarda, 1000 mq/kq/gün dozası klinik təsirin 10 qatını təmin etmədikdə və preparatın kliniki dozası gündə 1 q-dan çox olduqda, toksikoloji tədqiqatlarda dozalar dozanın 10 qatına qədər məhdudlaşdırılmalıdır. klinik təsirə nail olmaq, 2000 mq doza /kq/gün və ya ən kiçikini seçməklə MFD istifadə edin. Nadir hallarda 2000 mq/kq/gün dozası klinik təsirdən aşağı olarsa, MFD-ə qədər daha yüksək doza istifadə oluna bilər.

Sistemli klinik məruz qalma ilə müqayisədə 50 dəfə artıq sistemli ekspozisiyanı təmin edən dozalar (adətən əsas maddənin və ya farmakoloji aktiv ön dərman molekulunun qrup orta AUC dəyərləri (Qeyd 1) ilə müəyyən edilir) həmçinin kəskin və kəskin toksiklik üçün məqbul maksimum dozalar hesab edilir. tədqiqatlar.hər hansı heyvan növünə təkrar tətbiq.

ABŞ-da III faza klinik sınaqlarına başlamaq üçün məhdud yüksək dozalardan istifadə etməklə toksikoloji tədqiqatlar ən azı bir heyvan növündə 50 dəfə məruz qalma təmin edən dozada aparılır. Bu yanaşma mümkün deyilsə, hansının daha aşağı olmasından asılı olaraq, 1000 mq/kq, MFD və ya MTD kimi məhdud yüksək dozadan istifadə etməklə tədqiqatın bir heyvan növündə 1 ay və ya daha çox müddətə aparılması tövsiyə olunur. Bununla belə, seçilmiş hallarda, daha qısa müddətli tədqiqatda toksik təsirlər məruz qalmadan 50 dəfə çox olan dozalarda müşahidə olunarsa, belə bir araşdırmaya ehtiyac olmaya bilər. Əgər genotoksikliyin son nöqtələri ümumi toksiklik tədqiqatına daxil edilirsə, onda müvafiq maksimum doza MFD, MTD və ya məhdud yüksək doza olan 1000 mq/kq/günə əsaslanmalıdır.

Qeyd 1—Bu sənəddə “məruz qalma” ümumiyyətlə qrupdakı orta AUC dəyərinə aiddir. Bəzi hallarda (məsələn, birləşmələr və ya birləşmələr sinfi kəskin ürək-damar dəyişikliklərinə səbəb ola bilirsə və ya simptomlar mərkəzi sinir sisteminə təsirlərlə əlaqələndirilirsə) C qrupunun orta qiymətləri ilə məruz qalma hədlərini müəyyən etmək daha məqsədəuyğundur.

Şəkil 1 - Ümumi toksikliyin öyrənilməsi üçün tövsiyə olunan yüksək dozaların seçilməsi

3 Farmakoloji tədqiqatlar

Farmakoloji və farmakodinamik təhlükəsizlik tədqiqatları ICH Təlimat S7A-da müəyyən edilmişdir.

Farmakoloji təhlükəsizlik tədqiqatlarının əsas toplusuna ürək-damar, mərkəzi sinir və tənəffüs sistemlərinə təsirlərin qiymətləndirilməsi daxildir. Ümumiyyətlə, bu tədqiqatlar dərman vasitələrinin farmakoloji təhlükəsizliyinin öyrənilməsi və insan istifadəsi üçün dərman vasitələrinin mədəciklərin fəaliyyətini yavaşlatmaq qabiliyyətinin preklinik qiymətləndirilməsi üçün S7A və S7B ICH təlimatlarında müəyyən edilmiş prinsiplərə uyğun olaraq klinik inkişafdan əvvəl aparılmalıdır. repolarizasiya (QT intervalını uzatmaq). Lazım gələrsə, klinik inkişafın gec mərhələsində əlavə və sonrakı farmakoloji təhlükəsizlik tədqiqatları aparıla bilər. Laboratoriya heyvanlarının istifadəsini azaltmaq üçün mümkün olduqda digər qiymətləndirmələr ümumi toksikliyin öyrənilməsi protokollarına daxil edilməlidir. in vivoəlavə olaraq.

İlkin farmakodinamik tədqiqatların məqsədi ( in vivo və/və ya in vitro) təklif olunan terapevtik istifadəsi ilə əlaqədar aktiv maddənin təsir mexanizmini və (və ya) farmakoloji təsirini müəyyən etməkdir. Bu cür tədqiqatlar adətən əczaçılıq inkişafının erkən mərhələsində aparılır və buna görə də adətən Yaxşı Laboratoriya Təcrübəsinin Prinsiplərinə (GLP) uyğun olaraq aparılmır. Bu tədqiqatların nəticələri həm preklinik, həm də klinik tədqiqatlar üçün doza seçiminə rəhbərlik etmək üçün istifadə edilə bilər.

4 Toksikokinetik və farmakokinetik tədqiqatlar

Klinik sınaqlara başlamazdan əvvəl, ümumiyyətlə, heyvanlarda və insanlarda metabolik profil və plazma zülallarının bağlanma dərəcəsi qiymətləndirilməlidir. in vitro, həmçinin təkrar doza toksikoloji tədqiqatlarında istifadə edilən heyvan növlərində sistemli məruz qalma məlumatları (ICH S3A Toksikokinetik Tədqiqatlar Təlimatları). Tədqiq olunan növlərin farmakokinetikası (PK) məlumatları (yəni, udulması, paylanması, metabolizması və ifrazı) çoxlu sayda subyektlərdə klinik sınaqlara başlamazdan əvvəl və ya uzun müddət ərzində (adətən faza başlamazdan əvvəl) əldə edilməlidir. III klinik sınaqlar) heyvanlar və biokimyəvi məlumatlar əldə edilmişdir in vitro, potensial dərman qarşılıqlı təsirlərini müəyyən etmək üçün əhəmiyyətlidir. Bu məlumatlar insanlarda və heyvanlarda metabolitləri müqayisə etmək və əlavə tədqiqatlara ehtiyacı müəyyən etmək üçün istifadə olunur.

İnsanlarda metabolitlərin (metabolitlərin) kliniki xarakteristikası yalnız metabolitlərin (metabolitlərin) təsiri dərmanın ümumi təsirinin 10%-dən çox olduqda və insanlarda məruz qalma miqyası toksikoloji tədqiqatlarda müşahidə ediləndən əhəmiyyətli dərəcədə böyük olduqda lazımdır. Faza III klinik sınaqlar üçün təsdiq almaq üçün belə tədqiqatlar aparılmalıdır. Gündəlik tətbiq olunan dozası 10 mq-dan çox olmayan dərmanlar üçün metabolitlərin yüksək nisbətində belə tədqiqatlar tələb oluna bilər. Bəzi metabolitlər toksikoloji tədqiqatlara məruz qalmır (məsələn, əksər metionin konjuqatları) və tədqiqat tələb etmir. Mümkün toksikoloji təsirlərə malik ola bilən metabolitlərin (məsələn, insanlara xas olan metabolit) preklinik tədqiqatına ehtiyac hər bir halda nəzərə alınmalıdır.

5 Kəskin toksiklik tədqiqatları

Ənənəvi olaraq, kəskin toksiklik məlumatları klinik olaraq təklif olunan və parenteral tətbiq üsullarından istifadə etməklə iki məməli növündə birdoz dozalı toksiklik tədqiqatlarından əldə edilmişdir. Bununla belə, bu məlumat, həmçinin, ümumi toksiklik tədqiqatlarında istifadə edilən heyvanlar üçün MTD-nin təyin olunduğu düzgün aparılan dozanın artırılması tədqiqatlarından və ya qısamüddətli doza diapazonu tədqiqatlarından əldə edilə bilər.

Kəskin toksiklik haqqında məlumatın digər tədqiqatlardan əldə edilə bildiyi hallarda, ayrı-ayrı tək dozalı tədqiqatlar tövsiyə edilmir. Kəskin toksiklik haqqında məlumat verən tədqiqatlar yalnız klinik istifadə üçün təklif olunan tətbiq yolu ilə istifadə ilə məhdudlaşdırıla bilər və GLP tələblərinə uyğun olaraq aparılan təkrar doza toksiklik tədqiqatlarında dərmanın tətbiqi marşrutundan istifadə edilərsə, GLP tələblərinə uyğun aparıla bilməz. klinik istifadə üçün təklif olunur. Ölüm, kəskin toksiklik tədqiqatlarında məcburi son nöqtə olmamalıdır. Bəzi xüsusi hallarda (məsələn, mikrodoz tədqiqatları, Bölmə 7-ə baxın) kəskin toksiklik tədqiqatları və ya tək dozalı tədqiqatlar insanlarda klinik sınaqların aparılması üçün əsas məntiqi əsas verə bilər. Bu hallarda yüksək dozanın seçimi bölmə 1.1-də təsvir ediləndən fərqli ola bilər, lakin dərmanın nəzərdə tutulan klinik dozası və tətbiqi marşrutu nəzərə alınmalıdır. Bu tədqiqatlar GLP tələblərinə uyğun aparılmalıdır.

Dərmanların kəskin toksikliyi haqqında məlumat insanlarda həddindən artıq dozanın nəticələrini proqnozlaşdırmaq üçün istifadə edilə bilər və III faza klinik sınaqları başlamazdan əvvəl mövcud olmalıdır. Ambulator klinik sınaqlarda həddindən artıq dozanın (məsələn, depressiya, ağrı, demans) riski yüksək olan xəstələrin müalicəsi üçün təklif olunan dərmanlar üçün kəskin toksikliyin erkən qiymətləndirilməsi tələb oluna bilər.

6 Təkrarlanan doza toksiklik tədqiqatları

Təkrar doza toksiklik tədqiqatlarının tövsiyə olunan müddəti planlaşdırılan növbəti klinik tədqiqatın müddətindən, göstərişindən və diqqət mərkəzindən asılıdır. Ümumiyyətlə, iki heyvan növündə (onlardan biri gəmirici olmayan) aparılan heyvanların toksiklik tədqiqatlarının müddəti, təkrar doza toksiklik tədqiqatlarının tövsiyə olunan maksimum müddətinə qədər, klinik tədqiqatların planlaşdırılan müddətinə bərabər və ya daha çox olmalıdır (Cədvəl 1). . Təkrar toksiklik tədqiqatları üçün uyğun hesab edilən məhdud yüksək dozalar/təsərrüfatlar 2.1-də təsvir edilmişdir.

Klinik tədqiqatlarda əhəmiyyətli bir terapevtik effekt müşahidə edildiyi hallarda, tədqiqatın müddəti klinik tədqiqatların aparılması üçün əsas kimi istifadə edilən təkrar doza toksiklik tədqiqatlarının müddəti ilə müqayisədə fərdi əsasda artırıla bilər.

6.1 Klinik inkişaf üçün tələb olunan tədqiqatlar

Ümumiyyətlə, iki növdə (onlardan biri gəmirici olmayan) minimum iki həftə davam edən çoxdozlu toksikliyin tədqiqi iki həftəyə qədər davam edən hər hansı klinik tədqiqatların mümkünlüyünü əsaslandırmaq üçün kifayətdir (Cədvəl 1). Daha uzun müddətli klinik tədqiqatları əsaslandırmaq üçün ən azı eyni müddətdə toksiklik tədqiqatları tələb olunur. 6 aydan çox olan klinik tədqiqatları əsaslandırmaq üçün 6 aylıq gəmirici tədqiqatı və 9 aylıq gəmirici olmayan tədqiqat tələb olunur (istisnalar üçün Cədvəl 1-in qeydlərinə baxın).


Cədvəl 1 - Klinik sınaqları əsaslandırmaq üçün tələb olunan təkrar doza toksikoloji tədqiqatlarının tövsiyə olunan müddəti

6.2 Dövlət qeydiyyatı

Risk altında olan xəstələrin çoxluğunu və tibbi praktikada dərman istifadəsi ilə bağlı nisbətən daha az nəzarət edilən şərtləri nəzərə alaraq, klinik sınaqlardan fərqli olaraq, dərmanın tibbi istifadəsinin mümkünlüyünü əsaslandırmaq üçün kliniki əsaslandırmaqdan daha uzun müddətli preklinik tədqiqatlar tələb olunur. təhsil alır. Müxtəlif müalicə müddətləri olan dərmanların tibbi istifadəsinə icazə verilməsini əsaslandırmaq üçün tələb olunan təkrar doza toksiklik tədqiqatlarının müddəti Cədvəl 2-də verilmişdir. Bəzi hallarda, az sayda patoloji vəziyyətlər üçün, tövsiyə olunan dərman istifadəsi müddəti 2 həftədən çox olduqda. 3 aya qədər, lakin daha geniş və uzunmüddətli klinik istifadəni (məsələn, narahatlıq, mövsümi allergik rinit, ağrı) təklif edən böyük klinik təcrübə var, tövsiyə olunan dərman istifadəsi müddəti 3 aydan çox olduğu hallarda daha uyğun olan toksikoloji tədqiqatlar tələb oluna bilər.


Cədvəl 2 - Dərman vasitəsinin dövlət qeydiyyatı üçün tələb olunan təkrar tətbiq ilə toksikoloji tədqiqatların tövsiyə olunan müddəti*

7 İnsanlarda ilk dozanın ölçüsünün təyini

İnsanlara ilk dəfə tətbiq olunacaq dozanın müəyyən edilməsi erkən klinik sınaqlarda iştirak edən subyektlərin təhlükəsizliyinin təmin edilməsində mühüm elementdir. İnsanlar üçün tövsiyə olunan başlanğıc doza təyin edilərkən, farmakoloji dozaya cavab təsiri, farmakoloji/toksikoloji profil və farmakokinetik məlumatlar daxil olmaqla, bütün müvafiq qeyri-klinik məlumatlar qiymətləndirilməlidir.

Ümumiyyətlə, ən vacib məlumat ən uyğun heyvan növlərində qeyri-klinik təhlükəsizlik tədqiqatlarında müəyyən edilmiş yüksək toksik olmayan doza (NOAEL) ilə təmin edilir. Təxmin edilən klinik başlanğıc doza farmakodinamik parametrlər, aktiv maddənin fərdi xüsusiyyətləri və klinik tədqiqatların dizaynı daxil olmaqla müxtəlif amillərdən də asılı ola bilər. Seçilmiş yanaşmalar milli təlimatlarda təqdim olunur.

İnsanlarda kəşfiyyat xarakterli klinik tədqiqatlar (Bölmə 8) klinik inkişaf tədqiqatları (6.1) üçün tələb olunandan daha az və ya fərqli həcmdə qeyri-klinik tədqiqatlarla başlana bilər və buna görə də klinik başlanğıc (və maksimum) dozanın təyini fərqli ola bilər. Müxtəlif kəşfiyyat tədqiqatlarında başlanğıc dozaların seçilməsi üçün tövsiyə olunan meyarlar Cədvəl 3-də verilmişdir.

8 Kəşfiyyatlı klinik sınaqlar

Bəzi hallarda, erkən insan məlumatlarının mövcudluğu insanlarda dərmanın fizioloji/farmakoloji xüsusiyyətlərini, hazırlanmaqda olan dərmanın xüsusiyyətlərini və müəyyən bir xəstəliyə terapevtik hədəflərin uyğunluğunu daha yaxşı başa düşməyə imkan verə bilər. Rasional erkən kəşfiyyat tədqiqatları bu cür problemləri həll edə bilər. Bu standartın məqsədləri üçün kəşfiyyat xarakterli klinik sınaqlar I mərhələnin əvvəlində aparılan, məhdud ekspozisiyanı əhatə edən və terapevtik effektivliyi və klinik dözümlülüyü qiymətləndirməyən tədqiqatlar kimi müəyyən edilir. Onlar PD, dərmanın PK və digər biomarkerlər kimi müxtəlif parametrləri öyrənmək üçün həyata keçirilir ki, bunlara PET tərəfindən təyin olunan reseptorların bağlanması və yerdəyişməsi və ya digər diaqnostik parametrlər daxil ola bilər. Bu tədqiqatların subyektləri ya hədəf əhali qrupundan olan xəstələr, ya da sağlam könüllülər ola bilər.

Bu hallarda, tələb olunan qeyri-klinik məlumatların həcmi və növü maksimum klinik doza və istifadə müddəti nəzərə alınmaqla, insan məruz qalmasının miqyasından asılı olacaq. Kəşfiyyat xarakterli klinik sınaqların beş müxtəlif nümunəsi qruplaşdırılıb və daha ətraflı şəkildə aşağıda və Cədvəl 3-də təsvir edilib, o cümlədən bu hallarda tövsiyə oluna bilən preklinik tədqiqat proqramları. Bu standartda təsvir olunmayan alternativ yanaşmalardan, o cümlədən biotexnoloji dərman vasitələrinin klinik sınaqlarını əsaslandırmaq üçün yanaşmalardan istifadə etmək də mümkündür. Kəşfiyyatlı klinik sınaqlara alternativ yanaşmaların müvafiq tənzimləyici orqanlarla müzakirə edilməsi və razılaşdırılması tövsiyə olunur. Bu yanaşmalardan hər hansı biri dərmanların hazırlanmasında laboratoriya heyvanlarının istifadəsinin ümumi azalmasına səbəb ola bilər.

Toksikoloji tədqiqatlarda istifadə üçün tövsiyə olunan başlanğıc dozalar və maksimum dozalar Cədvəl 3-də verilmişdir. Bütün hallarda modellərdən istifadə etməklə PD və farmakoloji parametrlərin müəyyən edilməsi in vivo və/və ya in vitro Cədvəl 3 və Bölmə 2-də göstərildiyi kimi son dərəcə vacibdir və bu məlumatlar seçilmiş insan dozasını əsaslandırmaq üçün istifadə edilməlidir.

8.1 Mikrodozadan istifadə etməklə klinik tədqiqatlar

Bu bölmədə təqdim olunan iki fərqli mikrodoz yanaşması Cədvəl 3-də daha ətraflı təsvir edilmişdir.

Birinci yanaşmada preparatın ümumi dozası 100 mkq-dan çox olmamalıdır ki, bu da hər bir tədqiqat subyektinə eyni vaxtda (bir doza) və ya bir neçə dozada verilir. Tədqiqat PET-dən istifadə edərək hədəf reseptorlarının bağlanmasını və ya bir maddənin toxumalarda paylanmasını öyrənmək üçün aparılır. Həmçinin, belə bir tədqiqatın məqsədi radioaktiv etiketlə və ya istifadə etmədən PK-nın öyrənilməsi ola bilər.

İkinci yanaşmada, tədqiqat subyektlərinə 100 mq-dan çox olmayan 5 və ya daha az doza verilir (hər subyekt üçün cəmi 500 mkq). Bu cür tədqiqatlar yuxarıda göstərilən yanaşmadan istifadə etməklə oxşar məqsədlərlə, lakin daha az aktiv PET liqandlarının iştirakı ilə aparılır.

Bəzi hallarda ağızdan qəbul üçün nəzərdə tutulmuş preparatın mikrodozalardan və venadaxili tətbiqindən istifadə etməklə, oral qəbul üçün tam preklinik toksikoloji məlumatlarla klinik sınaq keçirmək məqsədəuyğun ola bilər. Bununla belə, venadaxili mikrodoza məqbul məruz qalma səviyyələrinin əldə edildiyi 3-cü yanaşma kimi, Cədvəl 1 və 3-də təsvir olunduğu kimi, oral yol üçün toksikoloji məlumatların mövcudluğuna əsaslanaraq nəzərə alına bilər. Bu vəziyyətdə, aktiv maddənin venadaxili yerli tolerantlığını öyrənmək tövsiyə edilmir, çünki tətbiq olunan doza olduqca aşağıdır (100 mkq-dan çox deyil). Əgər venadaxili yeridilmiş dərmanda yeni seyreltici istifadə olunarsa, həlledicinin yerli dözümlülüyü öyrənilməlidir.

8.2 Subterapevtik diapazonda və ya gözlənilən terapevtik diapazonda tək dozalı klinik tədqiqatlar

Bu yanaşmada (Yanışma 3), adətən subterapevtik dozalardan başlayaraq, sonradan farmakoloji cəhətdən effektiv və ya gözlənilən terapevtik diapazona yüksələn bir dozalı klinik sınaq aparılır (Cədvəl 3-ə baxın). Məqbul maksimum dozanın təyini qeyri-klinik məlumatlara əsaslanmalıdır, lakin davam edən tədqiqat zamanı əldə edilmiş klinik məlumatlar əsasında daha da məhdudlaşdırıla bilər. Bu yanaşmanın istifadəsi, məsələn, proqnozlaşdırılan farmakodinamik cəhətdən effektiv dozada və ya ona yaxın olan radioaktiv etiketi olmayan bir dərmanın tətbiqi ilə PK parametrlərini təyin etməyə imkan verə bilər. Bu yanaşmanın tətbiqinin başqa bir nümunəsi, bir tətbiqdən sonra məqsədə çatan təsirin və ya farmakoloji təsirin qiymətləndirilməsidir. Bu yanaşmadan istifadə edilən tədqiqatlar maksimum dözülən klinik dozanı dəstəkləmək üçün nəzərdə tutulmamışdır (istisnalara baxın, Cədvəl 1-də “a” qeydinə baxın).

8.3 Çox dozadan istifadə etməklə klinik tədqiqatlar

Çox dozadan istifadə etməklə klinik tədqiqatları əsaslandırmaq üçün preklinik tədqiqatlar üçün iki fərqli yanaşma istifadə olunur (Cədvəl 3-də 4 və 5-ci yanaşmalar). Onlara əsaslanan tədqiqatlar insanlarda PK və PD parametrlərini qiymətləndirmək üçün 14 gün ərzində terapevtik diapazonda olan dozalarda dərmanların qəbulunun müddətini əsaslandıra bilər, lakin onlar tolere edilmiş maksimum klinik dozanın müəyyən edilməsini əsaslandırmaq üçün istifadə edilmir.

4-cü yanaşma gəmiricilərdə və gəmirici olmayanlarda iki həftəlik, çox dozalı toksikoloji tədqiqatı əhatə edir. Heyvanlara tətbiq olunan dozanın seçimi maksimum klinik dozada gözlənilən AUC-də çoxsaylı ekspozisiya dozasına əsaslanır.

5-ci yanaşma gəmiricilərdə iki həftəlik toksikoloji tədqiqatı və NOAEL-in gəmirici olmayanlara tətbiq edildikdə gəmiricilər üçün zəhərli olmadığını təsdiq etmək üçün gəmirici olmayanlarda təsdiqedici toksikoloji tədqiqatı əhatə edir. Gəmiricilərdə qeyri-gəmiricilərə tətbiq edildikdə zəhərli təsir müşahidə olunarsa, preparatın klinik istifadəsi həmin növün heyvanları üzərində aparılan sonrakı qeyri-klinik tədqiqatlar (adətən standart toksikoloji tədqiqat, bölmə 5) əldə olunana qədər təxirə salınmalıdır.


Cədvəl 3 - Kəşfiyyatlı klinik tədqiqatların aparılmasının mümkünlüyünü əsaslandırmaq üçün tövsiyə olunan preklinik tədqiqatlar

9 Yerli tolerantlıq tədqiqatları

Klinik tədqiqatlarda təklif olunan tətbiq üsulu ilə yerli dözümlülük ümumi toksikliyin öyrənilməsinin bir hissəsi kimi öyrənilir; Fərdi tədqiqatlar ümumiyyətlə tövsiyə edilmir.

Alternativ terapevtik tətbiq yolunun məhdud klinik tədqiqatlarını əsaslandırmaq üçün (məsələn, şifahi olaraq qəbul edilən dərmanın mütləq bioavailability müəyyən etmək üçün bir venadaxili administrasiya) bir heyvan növündə bir dozanın tolerantlığının öyrənilməsi məqbuldur. Müəyyən edilmiş toksikoloji tədqiqatlar vasitəsilə qeyri-terapevtik tətbiq marşrutu üçün gözlənilən sistem təsirinin (AUC və Cmax) öyrənildiyi hallarda, yerli dözümlülüyün öyrənilməsinin son nöqtələri klinik təsirlər və tətbiq sahəsinin makro- və mikroskopik müayinəsi ilə məhdudlaşdırıla bilər. Yerli dözümlülük tədqiqatları üçün nəzərdə tutulan dərmanın tərkibi eyni olmaya bilər, lakin klinik tədqiqatlarda istifadə edilən dərmanın tərkibinə və dozaj formasına oxşar olmalıdır.

Ağızdan toksikoloji məlumatlar mövcud olduqda aparılan IV mikrodoz tədqiqatları üçün (bax. bölmə 7), farmakoloji maddənin yerli tolerantlığının qiymətləndirilməsi tələb olunmur. İntravenöz tətbiq üçün dərmanın tərkibində yeni bir həlledici istifadə edilərsə, onun yerli tolerantlığını öyrənmək lazımdır.

Parenteral dərmanlar üçün, lazım gələrsə, dərmanı çoxlu sayda xəstələrə təyin etməzdən əvvəl (məsələn, III faza klinik sınaqlardan əvvəl) nəzərdə tutulmayan inyeksiya yerlərində yerli dözümlülük tədqiqatları aparılmalıdır. Bu cür tədqiqatların planlaşdırılmasına yanaşma ölkədən ölkəyə dəyişir. ABŞ-da bu cür tədqiqatlar tələb olunmur (məsələn, epidural administrasiya planlaşdırıldıqda intratekal administrasiya ola bilər). Yaponiya və Aİ ölkələrində IV marşrut üçün tək paravenöz inyeksiya tövsiyə olunur. Digər parenteral administrasiya yollarının araşdırılması ehtiyacı fərdi olaraq qiymətləndirilir.

10 Genotoksisite tədqiqatları

Gen mutasiyalarının yoxlanılması bütün tək dozalı klinik sınaqları dəstəkləmək üçün kifayət hesab olunur. Çox dozalı klinik sınaqları dəstəkləmək üçün məməlilərdə xromosom zədələnməsini müəyyən etmək üçün əlavə tədqiqatlara ehtiyac var. II faza klinik sınaqları başlamazdan əvvəl genotoksiklik testlərinin tam batareyası aparılmalıdır.

Tədqiqatın nəticələri genotoksik təsirlərin mövcudluğunu göstərirsə, onları qiymətləndirmək və bəlkə də insanlarda dərmanın sonrakı istifadəsinin məqbulluğunu müəyyən etmək üçün əlavə tədqiqatlar aparmaq lazımdır.

Müxtəlif yanaşmalardan istifadə etməklə kəşfiyyat xarakterli klinik tədqiqatları dəstəkləmək üçün tövsiyə olunan genotoksiklik tədqiqatları bu standartın 8-ci Bölməsində müzakirə olunur.

11 Kanserogenlik tədqiqatları

Kanserogenliyin öyrənilməsini tələb edən hallar dərman vasitələrinin kanserogenlik tədqiqatlarına ehtiyacın qiymətləndirilməsi üzrə ICH S1A təlimatında müzakirə olunur. Bu hallarda, dövlət qeydiyyatı proseduru başlamazdan əvvəl kanserogenlik tədqiqatları aparılmalıdır. Kanserogen riski göstərən ciddi səbəblərin olduğu hallarda, tədqiqatların nəticələri klinik sınaqlar keçirilməzdən əvvəl təqdim edilməlidir. Klinik tədqiqatın uzun müddəti kanserogenlik tədqiqatları üçün məcburi səbəb hesab edilmir.

Yetkinlərdə və uşaqlarda ağır xəstəliklərin müalicəsi üçün hazırlanmış dərman vasitələrinin kanserogenliyi ilə bağlı zəruri tədqiqatlar dövlət qeydiyyatına alındıqdan sonra tənzimləyici orqanla razılaşdırılmaqla aparıla bilər.

12 Reproduktiv toksiklik tədqiqatları

Reproduktiv toksiklik tədqiqatları tədqiqat preparatını istifadə edəcək pasiyentlər nəzərə alınmaqla aparılmalıdır.

12.1 Kişilər

Kişi reproduktivliyinin qiymətləndirilməsinin təkrar doza toksiklik tədqiqatlarında aparılmasına görə kişilər kişi reproduktivliyinin qiymətləndirilməsindən əvvəl faza I və faza II klinik tədqiqatlara daxil edilə bilər.

Qeyd 2 - Ən azı 2 həftə davam edən toksiklik tədqiqatlarında (təkrar tətbiq olunmaqla, adətən gəmiricilərdə) xayaların və yumurtalıqların standart histoloji müayinəsi ilə kişi və qadın fertilliyinin qiymətləndirilməsi toksiki təsirləri aşkar etmək qabiliyyətinə görə fertillik tədqiqatları ilə müqayisə edilə bilən hesab edilir. kişi və qadınların reproduktiv orqanlarına toksik təsir


Geniş miqyaslı və ya uzunmüddətli klinik tədqiqatlar (məsələn, III faza tədqiqatları) başlamazdan əvvəl kişilərdə fertillik tədqiqatları tamamlanmalıdır.

12.2 Uşaq doğurma qabiliyyəti olmayan qadınlar

Müvafiq təkrar doza toksiklik tədqiqatları aparılıbsa (bura qadın reproduktiv orqanlarının qiymətləndirilməsi daxildir), reproduktiv toksiklik tədqiqatları aparılmadan klinik tədqiqatlara reproduktiv potensialı olmayan (yəni daimi sterilizasiya olunmuş, postmenopozal) qadınların daxil edilməsinə icazə verilir. Postmenopoz, digər tibbi səbəblər olmadan 12 ay ərzində menstruasiya olmaması kimi müəyyən edilir.

12.3 Uşaq doğurma qabiliyyəti olan qadınlar

Uşaq doğurma potensialı olan qadınlar (WOCBP) üçün potensial fayda və risk haqqında məlumat bilinməzdən əvvəl embrionun və ya dölün istəmədən dərmana məruz qalma riski yüksəkdir. ICH təlimatlarından istifadə edən bütün ölkələrdə WSDP-nin klinik sınaqlara daxil edilməsi üçün reproduktiv toksiklik tədqiqatlarının vaxtı ilə bağlı oxşar tövsiyələr var.

WSDP-ni tədqiqatlara daxil edərkən, embrion və ya dölə gözlənilmədən məruz qalma riski müəyyən edilməli və minimuma endirilməlidir. Bu məqsədə çatmaq üçün ilk yanaşma dərmanın riskini qiymətləndirmək üçün reproduktiv toksiklik tədqiqatlarının aparılması və diabetli qadınlarda klinik sınaqlarda müvafiq ehtiyat tədbirlərinin görülməsidir. İkinci yanaşma, klinik sınaqlar zamanı hamiləliyin qarşısını almaq üçün tədbirlər görməklə riskləri məhdudlaşdırmaqdır. Bu tədbirlərə hamiləlik testləri (məsələn, pulsuz (3-alt) hCG), yüksək etibarlı kontrasepsiya üsullarından istifadə (Qeyd 3) və yalnız menstruasiya təsdiqləndikdən sonra tədqiqata yazılmaq daxildir.Klinik sınaq hamiləlik testləri və xəstənin maarifləndirilməsi kifayət qədər olmalıdır. hamiləliyin qarşısının alınmasına yönəlmiş tədbirlərin dərman preparatlarına məruz qalma müddətində həyata keçirilməsini təmin etmək (tədqiqatın müddətini aşa bilər). Bu yanaşmaları təmin etmək üçün məlumatlı razılıq reproduktiv toksiklik haqqında bütün mövcud məlumatlara əsaslanmalıdır, məsələn: ümumi oxşar quruluşa və ya farmakoloji təsirlərə malik olan dərman preparatlarının potensial toksikliyinin qiymətləndirilməsi. Əgər reproduksiyaya təsiri barədə əhəmiyyətli məlumat yoxdursa, xəstə embrion və ya döl üçün potensial naməlum risk barədə məlumatlandırılmalıdır.

ICH təlimatlarını tətbiq edən bütün ölkələrdə, müəyyən şərtlərdə, kliniki inkişaf toksiklik tədqiqatları olmadan (məsələn, embrion və dölün inkişafına mümkün təsirləri araşdırmadan) VSD-nin erkən faza klinik sınaqlarına daxil edilməsinə icazə verilir. Belə tələblərdən biri qısamüddətli (məsələn, 2 həftəlik) klinik tədqiqatlar zamanı hamiləlik riskinin adekvat şəkildə izlənilməsidir. Digər bir vəziyyət, hamiləliyin qarşısını almaq üçün kifayət qədər tədbirlər görüldüyü halda, WSDP daxil edilmədən tədqiqatın məqsədinə nail olmaq mümkün olmadıqda, qadınlar arasında xəstəliyin üstünlük təşkil etməsi ola bilər (yuxarıya baxın).

Qeyd 3—Yüksək etibarlı kontrasepsiya üsulları ardıcıl və düzgün istifadə edildikdə aşağı hamiləlik dərəcəsini (yəni ildə 1%-dən az) təmin edən həm tək, həm də birləşmiş dərmanlar hesab olunur. Hormonal kontraseptivlərdən istifadə edən xəstələr üçün tədqiqat dərmanının kontrasepsiyaya təsiri haqqında məlumat verilməlidir.


Klinik əvvəli inkişaf toksiklik tədqiqatları olmadan WSD-də tədqiqatların aparılması üçün əlavə əsaslandırma dərmanın təsir mexanizmi, onun xüsusiyyətləri, dölün məruz qalma müddəti və ya uyğun heyvan modelində inkişaf toksiklik tədqiqatlarının aparılmasının çətinliyidir. Məsələn, hazırkı elmi məlumatlara görə, orqanogenez zamanı zəif embrion və fetal təsir göstərən monoklonal anticisimlər üçün III faza klinik sınaqları zamanı inkişaf toksiklik tədqiqatları aparıla bilər. Tamamlanmış tədqiqatın hesabatı qeydiyyat sənədinin bir hissəsi kimi təqdim edilməlidir.

Ümumiyyətlə, iki heyvan növündə reproduktiv toksiklik haqqında ilkin məlumatlar olduqda (Qeyd 4) və hamiləliyin qarşısının alınması üçün tədbirlər görülürsə (yuxarıya baxın), tədqiqat dərmanını qəbul edən WSDP-nin (150-yə qədər subyekt) daxil edilməsi. spesifik reproduktiv toksiklik tədqiqatları aparılana qədər qısa müddət (3 aya qədər). Bunun əsas səbəbi bu ölçüdə və müddətə nəzarət edilən tədqiqatlarda hamiləlik dərəcələrinin çox aşağı olmasıdır (Qeyd 5) və yaxşı hazırlanmış pilot tədqiqatların WSDP-nin klinik sınaqlara daxil edilməsinin risklərini vurğulaya bilən ən mühüm inkişaf toksikliklərini müəyyən etmək bacarığı. Tədqiqata daxil edilən qadınların sayı və tədqiqatın müddəti hamiləlik ehtimalını azaldan (məsələn, yaş, xəstəlik) əhalinin xüsusiyyətlərindən təsirlənə bilər.

Qeyd 4 - Əgər dozalar adekvat olarsa, hər qrupda ən azı altı qadından və dərman vasitəsi ilə müalicə olunan qadınlardan istifadə etməklə, dölün sağ qalmasının qiymətləndirilməsi, bədən çəkisi, xarici və daxili orqan tədqiqatları daxil olmaqla, ilkin embrion və fetal inkişafın tədqiqi məqsədəuyğundur. bu məqsədə çatmaq üçün.orqanogenez dövrü. Bu cür ilkin preklinik tədqiqatlar məlumatlara asan çıxış və ya GLP tələblərinə uyğun olaraq yüksək elmi standartlara uyğun aparılmalıdır.

Qeyd 5—İlk dəfə hamilə qalmağa çalışan qadınlarda hamiləlik nisbəti hər menstrual tsikldə təxminən 17% təşkil edir. Uşaq doğurma qabiliyyəti olan qadınlarda aparılan III faza tədqiqatlarında hamiləlik nisbəti belədir<0,1% на менструальный цикл. В ходе этих исследований пациентов следует предупредить о нежелательности наступления беременности и необходимости соблюдения мер по предупреждению беременности. По имеющимся данным, частота наступления беременности во II фазе ниже, чем в III фазе, но в силу ограниченного количества включенных женщин величину снижения установить невозможно. Основываясь на данных III фазы, частота наступления беременности во II фазе исследований, включающих 150 женщин с сохраненным детородным потенциалом и продолжительностью до 3 месяцев, значительно меньше 0,5 беременностей на лекарственный препарат, находящийся в разработке.


ABŞ-da, hamiləliyin qarşısını almaq üçün tədbirlər görərkən, embrion və dölün inkişafı ilə bağlı tədqiqatlar VSD-nin daxil edilməsi ilə III faza tədqiqatlarına qədər təxirə salına bilər (yuxarıya bax). AB və Yaponiyada (bu bölmədə yuxarıda təsvir edilən hallar istisna olmaqla) WSDP-nin tədqiqata daxil edilməsindən əvvəl spesifik inkişaf toksiklik tədqiqatları tamamlanmalıdır.

ICH təlimatlarını həyata keçirən bütün ölkələrdə heyvanların reproduktiv sisteminin qiymətləndirilməsinin çox dozalı toksiklik tədqiqatlarının bir hissəsi kimi aparıldığını nəzərə alaraq, qadınların reproduktiv sisteminin qiymətləndirilməsinin I və II fazaların çox dozalı klinik sınaqlarına daxil edilməsinə icazə verilir (qeyd 2). Genişmiqyaslı, uzunmüddətli klinik sınaqlara (məsələn, III faza tədqiqatları) WSDP-ni daxil etmək üçün xüsusi preklinik qadın məhsuldarlığı tədqiqatları tələb olunur.

ICH təlimatlarını tətbiq edən bütün ölkələrdə, pre- və postnatal otgenetik inkişaf tədqiqatlarının nəticələri dərman vasitəsinin dövlət qeydiyyatına alınmaq üçün təqdim edilməlidir.

Yüksək effektiv kontrasepsiya üsullarından (Qeyd 3) istifadə etməyən və ya hamiləlik vəziyyəti naməlum olan WHDC-lərin hər hansı tədqiqatlarına daxil edilməzdən əvvəl tamamlanmış reproduktiv toksiklik tədqiqatından məlumatların və genotoksiklik testlərinin standartlaşdırılmış batareyasının təqdim edilməsi tələb olunur.

12.4 Hamilə qadınlar

Hamilə qadınlar klinik tədqiqatlara daxil edilməzdən əvvəl tam reproduktiv toksiklik tədqiqi və standartlaşdırılmış genotoksiklik testləri batareyası aparılmalıdır. Bundan əlavə, dərmanın insanlarda təhlükəsizliyinə dair mövcud məlumatları qiymətləndirmək lazımdır.

13 Pediatrik xəstələrdə klinik tədqiqatlar

Pediatrik xəstələrin klinik sınaqlara daxil edilməsini əsaslandırarkən, ən vacib məlumat böyüklər üzərində aparılan əvvəlki tədqiqatların təhlükəsizlik məlumatlarıdır və uşaqlarda tədqiqatlar başlamazdan əvvəl mövcud olmalıdır. Bu qərarı dəstəkləmək üçün böyüklərdəki klinik sınaq məlumatlarının kifayət qədər və həcmi hər bir halda müəyyən edilir. Uşaqlarda istifadə etməzdən əvvəl, böyüklərdəki təcrübə haqqında kifayət qədər məlumat olmaya bilər (məsələn, istifadə üçün yalnız pediatrik göstərişlər ilə).

Uşaqlarda tədqiqatlara başlamazdan əvvəl, yetkin heyvanlarda müvafiq müddətdə təkrar doza toksiklik tədqiqatlarının nəticələri (Cədvəl 1-ə baxın), farmakoloji təhlükəsizlik tədqiqatlarının əsas toplusu və standart genotoksiklik testləri dəsti tamamlanmalıdır. Tədqiq olunan uşaqların yaşına və cinsinə uyğun reproduktiv toksiklik məlumatları, birbaşa toksik risk və ya inkişaf təsirləri (məsələn, məhsuldarlıq tədqiqatları, pre- və postnatal inkişaf) haqqında məlumat tələb oluna bilər. Embrion və fetal inkişaf tədqiqatları kişi və ya prepubertal qadın xəstələrdə klinik sınaqları əsaslandırmaq üçün kritik əhəmiyyət kəsb etmir.

Yetişməmiş heyvanlar üzərində hər hansı tədqiqatların aparılmasına ehtiyac yalnız o halda nəzərə alınmalıdır ki, heyvan və insan təhlükəsizliyinə dair əvvəlki məlumatlar, o cümlədən eyni farmakoloji sinifdə olan digər dərman vasitələrinin təsiri uşaqlarda klinik sınaqları əsaslandırmaq üçün kifayət deyil. Belə preklinik tədqiqatlar zəruri olarsa, tək bir heyvan növünün, tercihen gəmiricilərin istifadəsi kifayətdir. Kifayət qədər elmi əsaslandırma olduqda, gəmirici olmayanlar üzərində tədqiqatlara icazə verilir.

Uşaqlarda qısamüddətli PK tədqiqatları üçün (məsələn, 1-3 doza) yetişməmiş heyvanlarda toksiklik tədqiqatları ümumiyyətlə informativ hesab edilmir.

İstifadəyə göstərişlərdən, kliniki sınaqlara daxil edilmiş uşaqların yaşından və yetkin heyvanlar və xəstələr üçün təhlükəsizlik məlumatlarından asılı olaraq, effektivliyin qısamüddətli klinik tədqiqatlarına başlamazdan əvvəl yetişməmiş heyvanlar üzərində aparılan tədqiqatların nəticələrinin alınması zərurəti nəzərə alınmalıdır. dozaların geniş diapazonunun istifadəsi və dərmanın təhlükəsizliyi.dərman. Ən vacib məsələlərdən biri tədqiqat iştirakçılarının təhsil müddəti ilə bağlı yaşıdır (yəni tədqiqat iştirakçılarının dərman qəbul etdiyi inkişaf dövrünün nisbəti). Bu amil yetişməmiş heyvanlar üzərində preklinik tədqiqatların aparılması zərurətinin qiymətləndirilməsində həlledici rol oynayır və zəruri hallarda onların klinik tədqiqatlarla əlaqədar aparılmasının vaxtı müəyyən edilməlidir.

Yetişməmiş heyvanlarda toksiklik tədqiqatlarını tələb edən pediatrik xəstələrdə uzunmüddətli klinik tədqiqatlara başlamazdan əvvəl bu preklinik tədqiqatlar tamamlanmalıdır.

Pediatrik xəstələrin əsas terapevtik populyasiya olduğu və mövcud eksperimental məlumatların öyrənilən dərmanın hədəf orqan inkişafına (toksikoloji və ya farmakoloji) potensial təsirini göstərdiyi vəziyyətlər ola bilər. Bu halların bəzilərində yetişməmiş heyvanlarda uzunmüddətli tədqiqatlar tələb oluna bilər. Müvafiq növ və yaşda olan heyvanlarda uzunmüddətli toksikoloji tədqiqat məqbuldur (məsələn, itlərdə 12 aylıq tədqiqat və ya siçovullarda 6 aylıq tədqiqat). 12 aylıq bir araşdırma itlərin bütün inkişaf dövrünü əhatə edə bilər. Digər laboratoriya heyvan növləri üçün bu dizayn müəyyən şərtlər altında yetişməmiş heyvanlarda müvafiq standart xroniki tədqiqatı və ayrıca tədqiqatı əvəz etmək üçün uyğunlaşdırıla bilər.

Uşaqlarda uzunmüddətli klinik tədqiqatlara başlamazdan əvvəl kanserogenlik tədqiqatlarına ehtiyac müəyyən edilməlidir. Bununla belə, əhəmiyyətli səbəblər olmadıqda (məsələn, müxtəlif testlərdə hepatotoksikliyin sübutu və ya ümumi toksikliyin öyrənilməsi zamanı müəyyən edilmiş təsir mexanizmi və ya təsirlərə görə pro-kanserogen riskin olması) kanserogenliyi öyrənməyə ehtiyac yoxdur. uşaqlarda klinik sınaqlar üçün.

14 İmmunotoksikliyin öyrənilməsi

Dərmanların immunotoksiklik tədqiqatlarına dair ICH S8 təlimatında qeyd edildiyi kimi, bütün yeni dərman məhsulları standart toksikoloji tədqiqatlarda və standart toksikologiya tədqiqatlarında müəyyən edilmiş immun vasitəçi siqnallar da daxil olmaqla, sübutların məcmusunun nəzərdən keçirilməsi əsasında aparılan əlavə immunotoksiklik tədqiqatlarından istifadə etməklə immunotoksik potensiala görə qiymətləndirilməlidir. . Əlavə immunotoksiklik tədqiqatlarının aparılması zərurəti yaranarsa, tədqiqat dərmanı daha böyük xəstə populyasiyalarında (məsələn, III faza klinik tədqiqatlar) istifadə edilməzdən əvvəl tamamlanmalıdır.

15 Fototəhlükəsizliyin öyrənilməsi

Bir insanın məruz qalmasından asılı olaraq fototəhlükəsizlik tədqiqatının ehtiyacı və ya vaxtı aşağıdakılarla müəyyən edilir:

- molekulun fotokimyəvi xassələri (məsələn, fotoabsorbsiya və fotosabitlik);

- kimyəvi cəhətdən oxşar birləşmələrin fototoksik potensialı haqqında məlumat;

- toxumalarda paylanması;

- fototoksikliyin mövcudluğunu göstərən klinik və ya preklinik məlumatlar.

Fototoksik potensialın ilkin qiymətləndirilməsi dərmanın fotokimyəvi xassələrinə və onun farmakoloji/kimyəvi sinfinə əsasən aparılmalıdır. Bütün mövcud məlumatların və təklif olunan klinik sınaq dizaynının qiymətləndirilməsi insanlar üçün əhəmiyyətli fototoksiklik riskini göstərirsə, ambulator klinik sınaqlar zamanı xəstənin mühafizəsi tədbirləri həyata keçirilməlidir. Bundan əlavə, aktiv maddənin dəri və gözlərdə paylanmasının sonrakı qeyri-klinik qiymətləndirilməsi insanlar üçün risk və əlavə tədqiqatlara ehtiyac haqqında məlumat vermək üçün lazımdır. Sonra, əgər varsa, eksperimental qiymətləndirmə (klinikadan əvvəlki, in vitro və ya in vivo, və ya klinik) fototoksik potensial çox sayda xəstələrdə dərmanı istifadə etməzdən əvvəl aparılmalıdır (III faza klinik tədqiqatlar).

Alternativ olaraq, yuxarıda təsvir edilən mərhələli yanaşma əvəzinə, klinikadan əvvəlki və ya klinik tədqiqatlarda fototoksik potensialın birbaşa qiymətləndirilməsi həyata keçirilə bilər. Əgər bu tədqiqatların nəticələri mənfi olarsa, o zaman dərmanın gözlərdə/dəridə paylanmasının erkən qiymətləndirilməsi və klinik sınaq zamanı profilaktik tədbirlər tələb olunmur.

Fototoksikliyin qiymətləndirilməsi nəticələri mümkün fotokarsinogen potensialı göstərirsə, risk adətən məlumatlı razılıqda və istifadə üçün təlimatda xəbərdarlıq daxil olmaqla qoruyucu tədbirləri olan xəstələrdə adekvat şəkildə idarə olunur (bax. Qeyd 6).

Qeyd 6—Dərmanların hazırlanması üçün hazırda mövcud olan modellərdən (məsələn, tüksüz gəmiricilər) istifadə etməklə, gəmirici olmayanlarda fotokarsinogenliyin öyrənilməsi praktiki hesab edilmir və ümumiyyətlə tələb olunmur. Fototoksiklik tədqiqatları mümkün fotokarsinogen riski göstərirsə və müvafiq sınaq metodu mövcud olarsa, adətən qeydiyyat prosesi başlamazdan əvvəl tədqiqat tamamlanmalı və nəticələr insanlar üçün riskin qiymətləndirilməsində nəzərə alınmalıdır.

16 Narkotik asılılığının inkişaf riskinin preklinik qiymətləndirilməsi

İstifadəyə dair göstərişlərdən asılı olmayaraq mərkəzi sinir sisteminə təsir edən dərmanlar üçün narkotik asılılığının inkişaf riskini qiymətləndirmək ehtiyacını müəyyən etmək lazımdır. Klinik sınaqların dizaynını əsaslandırmaq, ölkədə istifadə olunan xüsusi kateqoriyanı (məsələn, narkotik və psixotrop maddələrin siyahıları və s.) müəyyən etmək və istifadəyə dair təlimatları tərtib etmək üçün preklinik tədqiqatlar lazımdır. Lazımi tədqiqatlar toplusunu formalaşdırarkən, preklinik qiymətləndirmə və narkotik asılılığının inkişaf riski ilə bağlı milli təlimatları rəhbər tutmaq lazımdır.

Dərman inkişafının erkən mərhələsində toplanmış preklinik məlumatlar asılılıq potensialının erkən göstəricilərini müəyyən etmək üçün məlumatlandırıcı ola bilər. Bu cür erkən göstəricilər haqqında məlumatlar dərmanın insanlarda ilk istifadəsindən əvvəl əldə edilməlidir; bunlara təsir müddətini təyin etmək üçün PK/PD profili, kimyəvi strukturun sui-istifadə edilən dərmanlarla oxşarlığı, reseptorların bağlanma profili və preklinik tədqiqatlardan alınan davranış/klinik simptomlar daxildir. in vivo. Bu erkən tədqiqatlar narkotik asılılığı potensialını aşkar etməzsə, narkotik asılılığı modellərində geniş preklinik tədqiqatlara ehtiyac olmaya bilər. Ümumiyyətlə, aktiv maddə narkotik asılılığının məlum nümunələrinə oxşar xüsusiyyətlər nümayiş etdirirsə və ya mərkəzi sinir sisteminə yeni təsir mexanizminə malikdirsə, böyük klinik sınaqlara (məsələn, III faza klinik sınaqlar) başlamazdan əvvəl əlavə preklinik tədqiqatların aparılması tövsiyə olunur.

Gəmiricilərdə metabolitlərin profili və dərmanın təsir hədəfi insanlardakına uyğundursa, gəmiricilərdə dərman asılılığı riskinin qeyri-klinik qiymətləndirilməsi aparılır. Qeyri-insani primatlar yalnız bu cür tədqiqatların insanların narkotik asılılığına qarşı həssaslığını proqnozlaşdıracağına və gəmirici modellərinin qeyri-adekvat olduğuna dair inandırıcı sübutların olduğu nadir hallarda istifadə edilməlidir. Narkotik asılılığının inkişaf riskini qiymətləndirmək üçün ən çox üç növ tədqiqat aparılır: dərmana üstünlük verilməsi, dərmanın öz-özünə idarə edilməsi və dərmanın ləğvindən sonrakı qiymətləndirmə. Dərmana üstünlük verilməsi və özünüidarəetmə tədqiqatları adətən ayrı-ayrı təcrübələr kimi aparılır. Çıxarma ilə bağlı tədqiqatlar bəzən təkrar dozanın toksiklik tədqiqatına (toksikliyin geri çevrilmə paneli) daxil edilə bilər. Laboratoriya heyvanlarında insanlarda terapevtik klinik dozadan bir neçə dəfə yüksək plazma konsentrasiyasına nail olan maksimal doza dərman asılılığı riskinin belə qeyri-klinik qiymətləndirmələri üçün uyğun hesab olunur.

17 Digər toksiklik tədqiqatları

Əgər dərman və ya əlaqəli dərmanlar haqqında əvvəlcədən preklinik və ya klinik məlumatlar xüsusi təhlükəsizlik problemlərinin potensialını göstərirsə, əlavə preklinik tədqiqatlar (məsələn, potensial biomarkerləri müəyyən etmək, təsir mexanizmini aydınlaşdırmaq üçün) tələb oluna bilər.

ICH Təlimatları Q3A və Q3B aktiv maddənin uyğunlaşdırılmış çirkləri və deqradasiya məhsullarına yanaşmaları təmin edir. Çirkləri və deqradasiya məhsullarını uyğunlaşdırmaq üçün xüsusi tədqiqatlar tələb olunarsa, inkişaf dəyişiklikləri mahiyyətcə yeni çirklənmə profili (məsələn, yeni sintez marşrutları) ilə nəticələnən hallar istisna olmaqla, Faza III klinik sınaqların başlanmasına qədər ümumiyyətlə tələb olunmur. preparatın komponentləri arasında qarşılıqlı təsir nəticəsində). Belə hallarda, Faza II və ya sonrakı inkişaf klinik tədqiqatlarını dəstəkləmək üçün müvafiq çirk və deqradasiya məhsulunun ixtisas tədqiqatları tələb oluna bilər.

18 Qarışıq dərmanların toksikliyinin öyrənilməsi

Bu bölmə eyni vaxtda istifadə üçün nəzərdə tutulmuş və bir paketə daxil olan və ya bir dozaj formasında qəbulu üçün (“sabit kombinasiya”) kombinasiyalı dərman vasitələrinə aiddir. Aşağıda göstərilən prinsiplər, istifadəyə dair təlimatlara uyğun olaraq, müəyyən bir dərman vasitəsi ilə eyni vaxtda, o cümlədən “sabit kombinasiya” şəklində olmayan birləşmiş dərman vasitələrinə də tətbiq oluna bilər. kombinasiya tətbiqinə dair kifayət qədər klinik məlumatı olmayan dərman vasitələri üçün.

Bu standart aşağıdakı birləşmələrə şamil edilir:

1) inkişafın gec mərhələlərində olan iki və ya daha çox maddə (klinik istifadədə əhəmiyyətli təcrübəyə malik birləşmələr (yəni, III faza klinik sınaqlar və ya qeydiyyatdan sonrakı tədqiqatlar);

2) inkişafın gec mərhələlərində olan bir və ya bir neçə maddə və inkişafın erkən mərhələlərində bir və ya bir neçə maddə (məhdud klinik təcrübə var, məsələn, II faza klinik sınaq və əvvəlki faza tədqiqatları) və ya

3) inkişafın ilkin mərhələsində birdən çox maddə.

Tərkibində iki maddə olan, inkişafının gec mərhələlərində olan, lakin birgə istifadəsi ilə bağlı əhəmiyyətli klinik təcrübənin olmadığı əksər birləşmələr üçün mümkün birgə toksikoloji təsirdən şübhələnmək üçün əsas olmadıqda, klinik sınaqları əsaslandırmaq və ya tənzimləyici orqanlardan icazə almaq üçün kombinasiyalı toksikoloji tədqiqatlar tələb olunmur. (məsələn, toksik təsirə görə eyni hədəf orqanların olması). Bu səbəblər təhlükəsizlik səviyyəsindən və insanlarda mənfi təsirləri izləmək qabiliyyətindən asılı olaraq dəyişə bilər. Birləşmənin mümkün əlavə toksikoloji təsirlərini qiymətləndirmək üçün qeyri-klinik tədqiqat tələb olunarsa, kombinasiyanın klinik sınaqlarına başlamazdan əvvəl bu tədqiqat tamamlanmalıdır.

Tərkibində inkişafının gec mərhələlərində olan, lakin birgə tətbiqi ilə bağlı məqbul klinik təcrübə olmayan iki maddədən ibarət birləşmələr üçün, nisbətən qısamüddətli klinik tədqiqatları dəstəkləmək üçün birləşmənin preklinik tədqiqatları ümumiyyətlə mövcud deyildir (məsələn, faza II tədqiqatlar). 3 ay) birləşmənin mümkün toksikoloji təsirlərinin olmadığı barədə rəy kifayət qədər mövcud məlumatlara əsaslandıqda tələb olunur. Bununla belə, uzunmüddətli və geniş miqyaslı klinik tədqiqatlar, habelə dövlət qeydiyyatı proseduru üçün bu cür birləşmələrin preklinik tədqiqatları məcburidir.

Əhəmiyyətli toksikoloji narahatlıqları olmayan inkişafın sonrakı mərhələlərində olan maddələrlə klinik təcrübə ilə inkişafın erkən mərhələlərində olan maddələrin birləşmələri üçün birləşmənin toksikoloji tədqiqatları "konsepsiya sübutu" tədqiqatlarının mümkünlüyünü əsaslandırmaq üçün tələb olunmur. 1 ay muddeti.. Kombinasiyanın klinik tədqiqatları müddət ərzində fərdi komponentlərlə klinik təcrübədən artıq olmamalıdır. Sonrakı mərhələ və daha uzun klinik sınaqlar üçün preklinik kombinasiya tədqiqatları tələb olunur.

İnkişafın erkən mərhələlərində olan maddələri ehtiva edən birləşmələr üçün, klinik sınaqların aparılması imkanını əsaslandırmaq üçün onların birləşməsinin preklinik tədqiqatları lazımdır.

Əgər kombinasiyanın hər bir komponenti üçün tam preklinik tədqiqat proqramı aparılıbsa və klinik sınaqların aparılmasının məqsədəuyğunluğunu əsaslandırmaq üçün kombinasiyanın preklinik toksikoloji tədqiqatları zəruridirsə, kombinasiya tədqiqatının müddəti preparatın qəbulunun müddətinə bərabər olmalıdır. klinik sınaq (lakin 90 gündən çox olmamaqla). Bu preklinik tədqiqat dövlət qeydiyyatı proseduru üçün də uyğun olacaq. Daha qısa müddətin kombinasiyasının preklinik tədqiqatı da nəzərdə tutulan klinik istifadə müddətindən asılı olaraq tənzimləyici təsdiq üçün uyğun ola bilər.

Kombinasiyanın öyrənilməsi üçün tövsiyə olunan qeyri-klinik tədqiqatların dizaynı fərdi komponentlərin farmakoloji, toksikoloji və farmakokinetik profillərindən, istifadə üçün göstərişlərdən, təklif olunan hədəf xəstə populyasiyasından və mövcud klinik məlumatlardan asılıdır.

Kombinasiyanın preklinik tədqiqatları adətən bir uyğun heyvan növündə aparılır. Gözlənilməz zəhərli təsirlər aşkar edilərsə, əlavə tədqiqatlar tələb oluna bilər.

Ayrı-ayrı komponentlər üçün tam qeyri-klinik tədqiqat proqramının tamamlanmadığı hallarda, fərdi komponentlərin yalnız birləşmədə istifadə üçün nəzərdə tutulması şərti ilə, yalnız birləşmə üçün tam qeyri-klinik toksikologiya proqramı həyata keçirilə bilər.

Əgər ayrı-ayrı komponentlər mövcud standartlara uyğun tədqiq edilibsə, klinik sınaqlar və ya dövlət qeydiyyatı prosedurları üçün birləşmənin genotoksiklik, farmakoloji təhlükəsizliyi və kanserogenlik tədqiqatları adətən tələb olunmur. Xəstə populyasiyasına WSDP daxil olduğu və fərdi komponent(lər) üzrə tədqiqatların embrion və döl riskini göstərdiyi hallarda, insan embrionuna və dölün inkişafına zərər potensialı artıq müəyyən edildiyi üçün kombinasiya tədqiqatları tövsiyə edilmir. Əgər embrion və dölün inkişafı ilə bağlı preklinik tədqiqatlar heç bir komponentin insan inkişafı üçün risk yaratmadığını göstərirsə, ayrı-ayrı komponentlərin xüsusiyyətlərinə əsaslanaraq birləşmənin insanlar üçün təhlükəsizlik riski yarada biləcəyi ilə bağlı narahatlıq yoxdursa, kombinasiya tədqiqatları tələb olunmur. Kompozisiyanın ayrı-ayrı komponentlərinin embrion və dölün inkişafına təsiri öyrənilmiş, lakin kombinasiya tədqiqatları tələb olunduğu hallarda, sonuncunun nəticələri dövlət qeydiyyatı prosedurunun əvvəlində təqdim edilməlidir.

İxtisarlar

Biblioqrafiya

ICH S6 Təlimat: Biotexnoloji mənşəli əczaçılıq məhsulları üçün preklinik təhlükəsizliyin qiymətləndirilməsi; 1997-ci ilin iyulu.

ICH E8 Təlimat: Klinik sınaqlar üçün ümumi mülahizələr; 1997-ci ilin iyulu.

ICH S5(R2) Təlimat: Dərman Məhsulları üçün Reproduksiya üçün Toksikliyin və Kişi Fertilliyinə Toksikliyin Aşkarlanması; 1993-cü ilin iyunu.

ICH S1 C(R2) Təlimat: Əczaçılıq Maddələrinin Kanserogenliyi Tədqiqatları üçün Doza Seçimi; Mart 2008.

ICH S7A Təlimat: İnsan Əczaçılıq Məhsulları üçün Təhlükəsizlik Farmakologiyası Tədqiqatları; 2000-ci ilin noyabrı.

ICH S7B Təlimat: İnsan Əczaçılıq Məhsulları tərəfindən Gecikmiş Ventriküler Repolarizasiya (QT intervalının uzadılması) Potensialının Qeyri-klinik Qiymətləndirilməsi; May 2005.

ICH S3A Təlimat: Toksikokinetika üzrə Rəhbərlik üçün Qeyd: Toksiklik Tədqiqatlarında Sistem Təsirinin Qiymətləndirilməsi; 1994-cü ilin oktyabrı.

Tədqiqatlarda Heyvanların Dəyişdirilməsi, Təkmilləşdirilməsi və Azaldılması Milli Mərkəzi. Kəskin Toksiklik Tədqiqatları üçün Çətin Tələblər: Seminar Hesabatı; May 2007.

Robinson S., Delongeas JL., Donald E., Dreher D., Festag M., Kervyn S. et al. Əczaçılıq dərmanlarının hazırlanmasında kəskin toksiklik tədqiqatları üçün tənzimləyici tələblərə etiraz edən Avropa əczaçılıq şirkəti təşəbbüsü. Regul Toxicol Pharmacol 2008;50:345-352.

ICH S2B Təlimat: Genotoksisite: Əczaçılıq üçün Genotoksisite Testi üçün Standart Batareya; 1997-ci ilin iyulu.

ICH S1A Təlimat: Əczaçılıq Vasitələrinin Kanserogenlik Tədqiqatlarına Ehtiyac haqqında Təlimat; 1995-ci ilin noyabrı.

ICH Q3A(R2) Təlimat: Yeni Dərman Maddələrindəki çirklər; Oktyabr 2006.

ICH Q3B(R2) Təlimat: Yeni Dərman Məhsullarında çirklər; İyun 2006.

ICH S8 Təlimat: İnsan Əczaçılıq Məhsulları üçün İmmunotoksiklik Tədqiqatları; 2005-ci ilin sentyabrı.

Sakai T., Takahashi M., Mitsumori K., Yasuhara K., Kawashima K., Mayahara H. et al. Siçovullarda 2 həftəlik təkrar dozalı toksiklik tədqiqatları ilə kişi reproduktiv orqanlarının toksikliyini qiymətləndirmək üçün birgə iş. Araşdırmalara ümumi baxış. J Toxicol Sci 2000;25:1-21.

Sanbuissho A., Yoshida M., Hisada S., Sagami F., Kudo S., Kumazawa T. et al. Dişi siçovullarda təkrar doza və məhsuldarlıq tədqiqatları ilə yumurtalıq toksikliyinin qiymətləndirilməsi üzrə birgə iş. J Toxicol Sci 2009;34:1-22.

Əlavə YES (istinad üçün). İstinad edilmiş beynəlxalq sənədlərin Rusiya Federasiyasının milli standartlarına uyğunluğu haqqında məlumat

Ərizə BƏLİ
(məlumatlandırıcı)

Cədvəl DA.1

Elektron sənəd mətni
Kodeks ASC tərəfindən hazırlanmış və aşağıdakılarla təsdiqlənmişdir:
rəsmi nəşr
M.: Standartinform, 2016

İndi dünyada demək olar ki, bütün mövcud xəstəliklər üçün çox sayda dərman var. Yeni dərman yaratmaq nəinki uzun prosesdir, həm də bahalıdır. Dərman yaradıldıqdan sonra onun insan orqanizminə necə təsir etdiyini və nə dərəcədə təsirli olacağını yoxlamaq lazımdır. Bu məqsədlə məqaləmizdə danışacağımız klinik tədqiqatlar aparılır.

Klinik sınaqlar konsepsiyası

Hər hansı bir dərman araşdırması, yeni bir dərmanın inkişafının mərhələlərindən biri və ya mövcud olanın istifadəsinə dair göstərişləri genişləndirmək üçün sadəcə zəruridir. Əvvəlcə dərmanı qəbul etdikdən sonra bütün tədqiqatlar mikrobioloji material və heyvanlar üzərində aparılır. Bu mərhələ preklinik tədqiqat da adlanır. Dərmanların effektivliyinə dair sübut əldə etmək üçün aparılır.

Lakin heyvanlar insanlardan fərqlidir, ona görə də eksperimental siçanların dərmana reaksiya verməsi eyni reaksiyanın insanlarda da baş verəcəyi demək deyil.

Klinik tədqiqatın nə olduğunu müəyyən etsək, deyə bilərik ki, bu, bir dərmanın insanlar üçün təhlükəsizliyini və effektivliyini müəyyən etmək üçün müxtəlif üsullardan istifadə sistemidir. Dərmanın öyrənilməsi zamanı bütün nüanslar aydınlaşdırılır:

• Bədənə farmakoloji təsirlər.
• Emiş sürəti.
• Dərmanın bioavailability.
• Çıxarma müddəti.
• Maddələr mübadiləsinin xüsusiyyətləri.
• Digər dərmanlarla qarşılıqlı əlaqə.
• İnsanlar üçün təhlükəsizlik.
• Yan təsirlərin təzahürü.

Laboratoriya tədqiqatları sponsorun və ya sifarişçinin qərarı ilə başlayır, o, yalnız təşkilat üçün deyil, həm də bu prosedurun nəzarəti və maliyyələşdirilməsi üçün cavabdeh olacaq. Çox vaxt bu şəxs dərmanı hazırlayan əczaçılıq şirkətidir.

Klinik sınaqların bütün nəticələri və onların gedişatı protokolda ətraflı təsvir edilməlidir.

Araşdırma statistikası

Dərman vasitələrinin tədqiqi bütün dünyada aparılır, bu, dərmanın qeydiyyata alınmasından və tibbi istifadə üçün kütləvi şəkildə buraxılmasından əvvəl məcburi bir mərhələdir. Tədqiqatdan keçməyən dərmanlar qeydiyyata alınaraq dərman bazarına çıxarıla bilməz.

Amerika dərman istehsalçıları assosiasiyalarından birinə görə, 10 min tədqiq olunan dərmandan yalnız 250-si preklinik tədqiqatlar mərhələsinə çatır; nəticədə yalnız 5-ə yaxın dərman üzərində klinik tədqiqatlar aparılacaq və 1-i kütləvi istehsala və qeydiyyata düşəcəkdir. . Bunlar statistikadır.

Laboratoriya tədqiqatının məqsədləri

Hər hansı bir dərman üzərində tədqiqat aparmaq bir neçə məqsəd daşıyır:

1. Bu dərmanın insanlar üçün nə qədər təhlükəsiz olduğunu müəyyənləşdirin. Bədən buna necə dözəcək. Bunun üçün araşdırmada iştirak etməyə razı olan könüllülər tapılır.
2. Tədqiqat zamanı maksimum effekt əldə etmək üçün optimal dozalar və müalicə sxemləri seçilir.
3. Dərmanın təhlükəsizlik dərəcəsini və müəyyən bir diaqnozu olan xəstələr üçün effektivliyini təyin etmək.
4. Arzuolunmaz yan təsirlərin öyrənilməsi.
5. Dərmanın istifadəsini genişləndirməyi düşünün.

Çox vaxt klinik sınaqlar eyni vaxtda iki və ya hətta üç dərman üzərində aparılır ki, onların effektivliyi və təhlükəsizliyi müqayisə olunsun.

Tədqiqatların təsnifatı

Dərman tədqiqatlarının təsnifatı kimi bir məsələyə müxtəlif aspektlərdən yanaşmaq olar. Amildən asılı olaraq tədqiqat növləri fərqli ola bilər. Bəzi təsnifat üsulları bunlardır:

1. Xəstənin idarəetmə taktikasına müdaxilə dərəcəsinə görə.
2. Tədqiqatlar məqsədlərinə görə fərqlənə bilər.

Bundan əlavə, laboratoriya testlərinin növləri də var. Bu suala daha ətraflı baxaq.

Xəstənin müalicəsində müdaxilə tədqiqatlarının növləri

Təsnifatı standart müalicəyə müdaxilə baxımından nəzərdən keçirsək, tədqiqatlar aşağıdakılara bölünür:

1. Müşahidə xarakterli. Belə bir araşdırma zamanı heç bir müdaxilə baş vermir, məlumat toplanır və bütün proseslərin təbii gedişi müşahidə olunur.
2. Müdaxiləsiz və ya müdaxiləsiz tədqiqat. Bu vəziyyətdə dərman adi rejimə uyğun olaraq təyin edilir. Tədqiqat protokolu xəstənin hər hansı müalicə taktikasına təyin edilməsi məsələsini əvvəlcədən həll etmir. Dərmanın resepti xəstənin tədqiqata daxil edilməsindən aydın şəkildə ayrılır. Xəstə heç bir diaqnostik prosedurdan keçmir, məlumatlar epidemioloji metodlardan istifadə etməklə təhlil edilir.
3. Müdaxilə araşdırması. Hələ qeydiyyatdan keçməmiş dərmanları öyrənmək və ya məlum dərmanların istifadəsində yeni istiqamətlər tapmaq lazım olduqda həyata keçirilir.

Təsnifat meyarı - tədqiqatın məqsədi

Məqsəddən asılı olaraq ümumi klinik sınaqlar ola bilər:

• Profilaktik. Onlar əvvəllər əziyyət çəkmədiyi bir insanda xəstəliklərin qarşısını almaq və ya residivlərin qarşısını almaq üçün ən yaxşı yolları tapmaq məqsədi ilə həyata keçirilir. Adətən peyvəndlər və vitamin preparatları belə öyrənilir.
• Skrininq tədqiqatları xəstəlikləri aşkar etmək üçün ən yaxşı üsul tapmağa imkan verir.
• Xəstəliyin diaqnozu üçün daha təsirli yol və üsulları tapmaq üçün diaqnostik tədqiqatlar aparılır.
• Terapevtik tədqiqatlar dərmanların və müalicə üsullarının effektivliyini və təhlükəsizliyini öyrənmək imkanı verir.

• Həyat keyfiyyəti tədqiqatları müəyyən xəstəlikləri olan xəstələrin həyat keyfiyyətinin necə yaxşılaşdırıla biləcəyini anlamaq üçün aparılır.
• Genişlənmiş giriş proqramları həyati təhlükəsi olan xəstəlikləri olan xəstələrdə eksperimental preparatın istifadəsini nəzərdə tutur. Tipik olaraq, bu cür dərmanlar laboratoriya testlərinə daxil edilə bilməz.

Tədqiqat növləri

Tədqiqat növlərinə əlavə olaraq, tanış olmanız lazım olan növlər də var:

• Dərmanın öyrənilməsinin növbəti mərhələləri üçün lazımi məlumatları toplamaq üçün pilot tədqiqat aparılır.
• Randomizasiya xəstələrin qruplara təsadüfi təyin edilməsini nəzərdə tutur, onlar həm tədqiqat dərmanını, həm də nəzarət dərmanını almaq imkanına malikdirlər.

• Nəzarət edilən dərman araşdırması effektivliyi və təhlükəsizliyi hələ tam məlum olmayan bir dərmanı araşdırır. Artıq yaxşı öyrənilmiş və tanınmış dərmanla müqayisə edilir.
• Nəzarətsiz tədqiqat xəstələrin nəzarət qrupunu nəzərdə tutmur.
• Tədqiq olunan dərmanı qəbul edən bir neçə xəstə qrupunda paralel bir araşdırma aparılır.
• Krossover tədqiqatlarında hər bir xəstə müqayisə edilən hər iki dərmanı alır.
• Tədqiqat açıqdırsa, bütün iştirakçılar xəstənin qəbul etdiyi dərmanı bilirlər.
• Kor və ya maskalı tədqiqat xəstələrin qrup təyinatından xəbərsiz iki tərəfi əhatə edir.
• Nəticə baş verməzdən əvvəl tədqiqat dərmanını almaq və ya almamaq təyin olunan xəstələrlə perspektivli bir araşdırma aparılır.
• Retrospektiv olduqda, artıq aparılan tədqiqatların nəticələri nəzərə alınır.
• Tək mərkəzli və ya çox mərkəzli tədqiqatlardan asılı olaraq bir və ya bir neçə klinik tədqiqat mərkəzi iştirak edə bilər.
• Paralel tədqiqatda, bir neçə qrup subyektin nəticələri müqayisə edilir, bunlardan biri nəzarət, iki və ya daha çox başqası isə tədqiqat dərmanını alır.
• Keys tədqiqatı nəticə ilə müəyyən amillərə əvvəlki məruz qalma arasında əlaqəni müəyyən etmək üçün müəyyən bir xəstəliyi olan xəstələri olmayanlarla müqayisə etməyi nəzərdə tutur.

Tədqiqat mərhələləri

Dərman istehsal edildikdən sonra o, bütün tədqiqatlardan keçməlidir və onlar preklinik olanlardan başlayır. Heyvanlar üzərində aparılır, onlar əczaçılıq şirkətinə dərmanın daha çox araşdırılmağa dəyər olub olmadığını anlamağa kömək edir.

Dərman yalnız müəyyən bir vəziyyəti müalicə etmək üçün istifadə oluna biləcəyi və təhlükəli olmadığı sübut edildikdən sonra insanlarda sınaqdan keçiriləcək.

Hər hansı bir dərmanın inkişaf prosesi 4 mərhələdən ibarətdir, hər biri ayrıca bir araşdırmanı təmsil edir. Üç uğurlu mərhələdən sonra dərman qeydiyyat şəhadətnaməsi alır, dördüncüsü isə qeydiyyatdan sonrakı araşdırmadır.

Birinci mərhələ

İlk mərhələdə dərmanın klinik tədqiqi 20-dən 100 nəfərə qədər könüllülərin cəlb edilməsi ilə məhdudlaşır. Çox zəhərli bir dərman, məsələn, onkologiyanın müalicəsi üçün öyrənilirsə, bu xəstəlikdən əziyyət çəkən xəstələr seçilir.

Çox vaxt tədqiqatın birinci mərhələsi səriştəli və təlim keçmiş kadrların olduğu xüsusi müəssisələrdə aparılır. Bu mərhələdə siz öyrənməlisiniz:

• Dərman insanlar tərəfindən necə tolere edilir?
• Farmakoloji xüsusiyyətləri.
• Bədəndən sorulma və xaric olma dövrü.
• Onun istifadəsinin təhlükəsizliyini əvvəlcədən qiymətləndirin.

Birinci mərhələdə müxtəlif tədqiqat növləri istifadə olunur:

1. Dərmanın tək artan dozalarının istifadəsi. Birinci qrup subyektlərə dərmanın müəyyən bir dozası verilir, yaxşı tolere edilirsə, növbəti qrup üçün doza artırılır. Bu, nəzərdə tutulan təhlükəsizlik səviyyələrinə çatana və ya yan təsirlər görünməyə başlayana qədər edilir.
2. Təkrar artan doza tədqiqatları. Bir qrup könüllü dərmanın kiçik dozasını dəfələrlə qəbul edir, hər dozadan sonra testlər aparılır və dərmanın orqanizmdə davranışı qiymətləndirilir. Növbəti qrupda artan doza təkrar-təkrar tətbiq edilir və müəyyən bir səviyyəyə qədər.

Tədqiqatın ikinci mərhələsi

Dərmanın təhlükəsizliyi əvvəlcədən qiymətləndirildikdən sonra klinik tədqiqat metodları növbəti mərhələyə keçir. Bu məqsədlə artıq 50-100 nəfərlik qrup işə götürülür.

Dərmanın öyrənilməsinin bu mərhələsində əsas məqsəd tələb olunan dozanı və müalicə rejimini müəyyən etməkdir. Bu mərhələdə xəstələrə verilən dərmanın miqdarı ilk mərhələdə xəstələrin qəbul etdiyi ən yüksək dozadan bir qədər aşağıdır.

Bu mərhələdə nəzarət qrupu olmalıdır. Dərmanın effektivliyi ya plasebo ilə, ya da xəstəliyin müalicəsində yüksək effektivliyi sübut edilmiş başqa bir dərmanla müqayisə edilir.

Mərhələ 3 tədqiqat

İlk iki mərhələdən sonra üçüncü mərhələdə dərmanların tədqiqi davam edir. 3000 nəfərə qədər böyük bir qrup insan iştirak edir. Bu mərhələnin məqsədi dərmanın effektivliyini və təhlükəsizliyini təsdiqləməkdir.

Həmçinin bu mərhələdə nəticənin dərmanın dozasından asılılığı öyrənilir.

Dərman bu mərhələdə təhlükəsizliyini və effektivliyini təsdiq etdikdən sonra qeydiyyat sənədi hazırlanır. Tədqiqatın nəticələri, dərmanın tərkibi, son istifadə müddəti və saxlama şərtləri haqqında məlumat var.

Mərhələ 4

Bu mərhələ artıq qeydiyyatdan sonrakı tədqiqat adlanır. Mərhələnin əsas məqsədi dərmanın çoxlu sayda insan tərəfindən uzunmüddətli istifadəsinin nəticələri haqqında mümkün qədər çox məlumat toplamaqdır.

Dərmanların digər dərmanlarla necə qarşılıqlı təsiri, terapiyanın ən optimal müddəti nədir və dərmanın müxtəlif yaşlarda olan xəstələrə necə təsir etməsi məsələsi də öyrənilir.

Tədqiqat protokolu

İstənilən tədqiqat protokolunda aşağıdakı məlumatlar olmalıdır:

• Təbabəti öyrənməkdə məqsəd.
• Tədqiqatçıların qarşısına qoyduğu vəzifələr.
• Təhsil dizaynı.
• Öyrənmə üsulları.
• Statistik məsələlər.
• Tədqiqatın özünün təşkili.

Protokolun inkişafı bütün tədqiqatlar başlamazdan əvvəl başlayır. Bəzən bu prosedur bir neçə il çəkə bilər.

Tədqiqat başa çatdıqdan sonra protokol auditorların və müfəttişlərin onu yoxlaya biləcəyi sənəddir.

Son zamanlarda klinik laboratoriya tədqiqatlarının müxtəlif üsulları getdikcə daha çox istifadə olunur. Bu, sübuta əsaslanan təbabətin prinsiplərinin səhiyyəyə fəal şəkildə daxil olması ilə bağlıdır. Onlardan biri sübut edilmiş elmi məlumatlara əsaslanaraq xəstə terapiyası üçün qərarlar qəbul etməkdir və hərtərəfli araşdırma aparmadan onları əldə etmək mümkün deyil.

Bu gün Rusiyada dərmanların çoxlu sayda beynəlxalq klinik sınaqları keçirilir. Bu, rusiyalı xəstələrə nə verir, akkreditə olunmuş mərkəzlərə hansı tələblər qoyulur, tədqiqatın iştirakçısı olmaq üçün necə və onun nəticələrini saxtalaşdırmaq olarmı, Tatyana Serebryakova, Rusiya və MDB ölkələrində beynəlxalq əczaçılıq üzrə klinik tədqiqatların direktoru Bu barədə MedNews-a MSD (Merck Sharp & Dohme) şirkəti məlumat verib.

Tatyana Serebryakova. Foto: şəxsi arxivdən

Dərman icad edildiyi andan apteklər şəbəkəsinə daxil olana qədər hansı yolu keçir?

— Hər şey preklinik tədqiqatların aparıldığı laboratoriyadan başlayır. Yeni dərmanın təhlükəsizliyini təmin etmək üçün o, laboratoriya heyvanları üzərində sınaqdan keçirilir. Preklinik tədqiqat zamanı hər hansı bir risk, məsələn, teratogenlik (anadangəlmə deformasiyaya səbəb olmaq qabiliyyəti) aşkar edilərsə, belə bir dərman istifadə edilməyəcəkdir.

Keçən əsrin 50-ci illərində Talidomid dərmanının istifadəsinin dəhşətli nəticələrinə səbəb olan tədqiqatların olmaması idi. Onu qəbul edən hamilə qadınlar deformasiyalı uşaq dünyaya gətiriblər. Bu, klinik farmakologiya üzrə bütün dərsliklərdə verilmiş və bütün dünyanı yeni dərman vasitələrinin bazara çıxarılmasına nəzarəti gücləndirməyə sövq edən, tam hüquqlu tədqiqat proqramının aparılmasını məcburi edən parlaq nümunədir.

Klinik sınaqlar bir neçə mərhələdən ibarətdir. Birincisi, bir qayda olaraq, dərmanın təhlükəsizliyini təsdiqləyən sağlam könüllüləri əhatə edir. İkinci mərhələ dərmanın az sayda xəstədə xəstəliyin müalicəsində effektivliyini qiymətləndirir. Üçüncüsü, onların sayı genişlənir. Və tədqiqat nəticələri dərmanın təsirli və təhlükəsiz olduğunu göstərirsə, istifadə üçün qeydiyyata alına bilər. Səhiyyə Nazirliyi bununla məşğuldur.

Rusiyada qeydiyyat üçün sənədlərin təqdim edilməsi zamanı xaricdə hazırlanmış dərmanlar, bir qayda olaraq, artıq ABŞ-da (Qida və Dərman İdarəsi, FDA) və ya Avropada (Avropa Dərman Agentliyi, EMA) qeydiyyata alınır. Bir dərmanı ölkəmizdə qeydiyyata almaq üçün Rusiyada aparılan klinik tədqiqatların məlumatları tələb olunur.

Dərmanın istehsalı tədqiqat mərhələsində başlayır - kiçik miqdarda - və qeydiyyatdan sonra genişləndirilir. Bir dərmanın istehsalında müxtəlif ölkələrdə yerləşən bir neçə fabrik iştirak edə bilər.

Rusların tədqiqatlarda iştirak etməsi niyə bu qədər vacibdir?

“Söhbət konkret xəstəliklərdən əziyyət çəkən rusiyalı xəstələrdən gedir, bu tələblər sağlam könüllülərə şamil edilmir. Dərmanın digər ölkələrdəki tədqiqat iştirakçıları kimi rus xəstələri üçün də təhlükəsiz və effektiv olmasını təmin etmək lazımdır. Fakt budur ki, bir dərmanın təsiri müxtəlif amillərdən (genotip, müalicəyə davamlılıq, qayğı standartları) asılı olaraq müxtəlif populyasiyalarda və bölgələrdə dəyişə bilər.

Bu, peyvəndlərə gəldikdə xüsusilə vacibdir. Müxtəlif ölkələrin sakinləri fərqli toxunulmazlığa malik ola bilər, buna görə yeni bir peyvəndi qeydiyyatdan keçirmək üçün Rusiyada klinik sınaqların keçirilməsi məcburidir.

Rusiyada klinik sınaqların aparılması prinsipləri dünya təcrübəsində qəbul edilənlərdən bir qədər fərqlidirmi?

— Dünyada baş verən bütün klinik sınaqlar Good Clinical Practice (GCP) adlı vahid beynəlxalq standarta uyğun aparılır. Rusiyada bu standart GOST sisteminə daxil edilmişdir, onun tələbləri qanunvericilikdə təsbit edilmişdir. Hər bir beynəlxalq çoxmərkəzli tədqiqat protokola (tədqiqatın aparılması üçün ətraflı təlimat), bütün ölkələr üçün vahid formada və bütün iştirakçı tədqiqat mərkəzləri üçün məcburi olan qaydada aparılır. Bir tədqiqat Böyük Britaniya, Cənubi Afrika, Rusiya, Çin və ABŞ-ı əhatə edə bilər. Ancaq vahid protokol sayəsində onun şərtləri bütün ölkələrdən olan iştirakçılar üçün eyni olacaq.

Uğurlu klinik sınaqlar yeni dərmanın həqiqətən effektiv və təhlükəsiz olduğuna zəmanət verirmi?

"Buna görə də saxlanılırlar." Tədqiqat protokolu, digər məsələlərlə yanaşı, alınan məlumatların emalı üçün statistik üsulları və statistik cəhətdən etibarlı nəticələr əldə etmək üçün tələb olunan xəstələrin sayını müəyyən edir. Bundan əlavə, yalnız bir araşdırmanın nəticələrinə əsasən dərmanın effektivliyi və təhlükəsizliyi ilə bağlı nəticə verilə bilməz. Bir qayda olaraq, tamamlayıcı tədqiqatların bütöv proqramı həyata keçirilir - müxtəlif kateqoriyalı xəstələrdə, müxtəlif yaş qruplarında.

Qeydiyyatdan keçdikdən və gündəlik tibbi praktikada istifadə edildikdən sonra dərmanın effektivliyi və təhlükəsizliyinin monitorinqi davam edir. Hətta ən böyük tədqiqata bir neçə mindən çox xəstə daxildir. Və qeydiyyatdan sonra əhəmiyyətli dərəcədə daha çox insan bu dərmanı alacaq. İstehsalçı şirkət qeydiyyatda olub-olmamasından və istifadə üçün təlimatlara daxil edilib-edilməməsindən asılı olmayaraq, preparatın hər hansı əlavə təsirinin baş verməsi barədə məlumat toplamaqda davam edir.

Kimin kliniki tədqiqat aparmaq hüququ var?

— Tədqiqatı planlaşdırarkən, istehsal şirkəti onu konkret ölkədə aparmaq üçün icazə almalıdır. Rusiyada belə icazə Səhiyyə Nazirliyi tərəfindən verilir. O, həmçinin klinik sınaqların aparılması üçün akkreditə olunmuş tibb müəssisələrinin xüsusi reyestrini aparır. Və hər bir belə müəssisədə bir çox tələblər yerinə yetirilməlidir - kadrlar, avadanlıqlar və tədqiqat həkimlərinin təcrübəsi üçün. İstehsalçı Səhiyyə Nazirliyi tərəfindən akkreditasiya olunmuş mərkəzlər arasından öz tədqiqatı üçün uyğun olanları seçir. Konkret araşdırma aparmaq üçün seçilən mərkəzlərin siyahısı da Səhiyyə Nazirliyinin təsdiqini tələb edir.

Rusiyada belə mərkəzlər çoxdurmu? Onlar harada cəmləşiblər?

— Yüzlərlə akkreditasiya olunmuş mərkəz var. Bu rəqəm sabit deyil, çünki kiminsə akkreditasiya müddəti başa çatır və onlar daha işləyə bilmirlər və bəzi yeni mərkəzlər, əksinə, tədqiqata qoşulur. Elə mərkəzlər var ki, yalnız bir xəstəlik üzərində işləyir, multidissiplinarları da var. Ölkənin müxtəlif bölgələrində belə mərkəzlər var.

Tədqiqat üçün kim ödəyir?

- Dərman istehsal edən şirkət. O, tədqiqatın sifarişçisi kimi çıxış edir və qanunvericiliyə uyğun olaraq onun həyata keçirilməsi ilə bağlı xərcləri tədqiqat mərkəzlərinə ödəyir.

Onların keyfiyyətinə kim nəzarət edir?

— Yaxşı klinik təcrübə (GCP) keyfiyyəti təmin etmək üçün bütün tədqiqatların standart qaydalara uyğun aparılmasını tələb edir. Onların uyğunluğuna nəzarət müxtəlif səviyyələrdə həyata keçirilir. Tədqiqatın aparılmasında lazımi keyfiyyətin təmin edilməsi tədqiqat mərkəzinin özünün hüquqi məsuliyyətidir və buna təyin olunmuş baş müstəntiq tərəfindən nəzarət edilir. İstehsalçı şirkət isə öz növbəsində tədqiqata nəzarət edir, mütəmadi olaraq öz şirkət nümayəndəsini tədqiqat mərkəzinə göndərir. Protokolun və GCP standartlarının bütün tələblərinə uyğunluğunu yoxlamaq üçün müstəqil, o cümlədən beynəlxalq auditlərin aparılmasının məcburi təcrübəsi mövcuddur. Bundan əlavə, Səhiyyə Nazirliyi də öz yoxlamalarını aparır, akkreditasiya olunmuş mərkəzlər tərəfindən tələblərə əməl olunmasına nəzarət edir. Bu çoxsəviyyəli nəzarət sistemi tədqiqatda əldə edilən məlumatların etibarlı olmasını və xəstələrin hüquqlarına hörmət edilməsini təmin edir.

Tədqiqat nəticələrini saxtalaşdırmaq mümkündürmü? Məsələn, müştəri şirkətin maraqlarına görə?

— İstehsalçı şirkət ilk növbədə etibarlı nəticələr əldə etməkdə maraqlıdır. Əgər zəif aparılan araşdırmaya görə dərmandan istifadə etdikdən sonra xəstələrin səhhəti pisləşirsə, bu, məhkəmə çəkişmələri və milyonlarla dollar cərimə ilə nəticələnə bilər.

Tədqiqat prosesi zamanı yeni dərman insanlarda sınaqdan keçirilir. Bu nə dərəcədə təhlükəlidir?

"Hamilə Alison Lapper" (heykəltəraş Mark Quinn). Rəssam Alison Lapper, ananın hamiləlik zamanı talidomid istifadəsi ilə əlaqəli doğuş qüsuru olan fokomeliyanın ən məşhur qurbanlarından biridir. Foto: Qalereya/Flickr

- Hər zaman və hər yerdə təhlükə var. Ancaq müalicənin faydası risklərdən daha çox olduqda yeni dərman insanlarda sınaqdan keçirilir. Bir çox xəstələr, xüsusən də ağır xərçəngi olanlar üçün klinik sınaqlar hazırda mövcud olan ən yaxşı terapiya olan ən son dərmanlara çıxış əldə etmək şansıdır. Tədqiqatların özləri iştirakçılar üçün riskləri minimuma endirəcək şəkildə təşkil edilir; ilk növbədə, dərman kiçik bir qrupda sınaqdan keçirilir. Ciddi xəstə seçim meyarları da var. Bütün təhsil iştirakçıları xüsusi sığorta ilə təmin olunurlar.

Tədqiqatda iştirak xəstənin şüurlu seçimidir. Həkim ona öyrənilən dərmanla müalicənin bütün riskləri və mümkün faydaları barədə məlumat verir. Və xəstə məlumatlı olduğunu təsdiq edən sənədi imzalayır və tədqiqatda iştirak etməyə razıdır. Sağlam könüllülər də tədqiqata cəlb edilir və iştiraklarına görə ödəniş alırlar. Amma qeyd etmək lazımdır ki, könüllülər üçün xüsusi əhəmiyyət kəsb edən əxlaqi və əxlaqi tərəfdir, onların tədqiqatda iştirakı ilə xəstələrə kömək etdiklərini başa düşmək.

Xəstə insan yeni dərmanlar üzərində tədqiqatda necə iştirak edə bilər?

— Əgər xəstə tədqiqatın aparıldığı klinikada müalicə alırsa, çox güman ki, ona iştirakçı olmaq təklif olunacaq. Siz özünüz də belə bir klinika ilə əlaqə saxlaya və tədqiqata daxil olma ehtimalını öyrənə bilərsiniz. Məsələn, hazırda Rusiyada yeni immuno-onkoloji preparatımızın 30-a yaxın tədqiqatı aparılır. Ölkə üzrə 300-dən çox akkreditə olunmuş tədqiqat mərkəzi iştirak edir. Biz xüsusi olaraq “qaynar xətt” (+7 495 916 71 00, daxili 391) açmışıq ki, bu xətt vasitəsilə həkimlər, xəstələr və onların yaxınları bu tədqiqatların aparıldığı şəhərlər və tibb müəssisələri haqqında məlumat əldə edə, həmçinin imkan əldə edə bilərlər. onlarda iştirak etmək.