Kistik fibroz gen mutasiyası dərman zəhərlənməsi. B-Kistik fibroz

Kistik fibroz, həyatın keyfiyyəti və uzunluğu birbaşa vaxtında diaqnozdan və davam edən aktiv müalicədən asılı olan ümumi anadangəlmə xəstəliklər qrupuna aiddir. Buna görə də, valideynlərin onun əsas klinik təzahürlərini başa düşmələri çox vacibdir.

Kistik fibroz nədir

Kistik fibroz və ya xroniki kistik fibroz– müxtəlif növ sekresiya istehsal edən bütün vəzilərin funksiyalarının pozulduğu ağır irsi xəstəlik. Nəticədə, yavaş-yavaş, lakin davamlı şəkildə bütün orqanlarda, xüsusən də mədə-bağırsaq traktında və bronxopulmoner sistemdə zədələnmələr inkişaf edir.

Bronxial bezlərin qalın, bol, viskoz mucus azaldır və sonra bronxların lümenini bağlayır, alveolları doldurur, tez-tez pnevmoniya və bronxitə səbəb olur, hətta müalicə zamanı da mütərəqqi tənəffüs çatışmazlığına səbəb olur.

Mədə-bağırsaq traktında həzm vəzilərinin sekresiyalarının fiziki-kimyəvi xüsusiyyətlərinin pozulması ağır enzimatik çatışmazlığa gətirib çıxarır, həmçinin mədəaltı vəzində kistlərin əmələ gəlməsinə. Nəticədə qidanı tam həzm edə və mənimsəyə bilməyən xəstədə tədricən ağır distrofiya əmələ gəlir.

Tər vəzilərinin ifrazı ilə natrium və xlor ionlarının ifrazının artması səbəbindən susuzlaşdırma qeyd olunur, bu, bütün ifrazat vəzilərindən axıdmanın daha da qalınlaşması, ifrazat kanallarında toplanması, kistlərin inkişafı və çapıq toxumasının böyüməsi (skleroz) ilə tıxanması deməkdir. Bu, bütün orqanların funksiyasını daha da azaldır.

Kistik fibrozun klinik təzahürləri

1. Tənəffüs sistemindən: Körpəlikdə baş verən, yaş öskürəyə çevrilən, fit çalan quru və müxtəlif səsli yaş öskürəkləri olan quru, obsesif öskürək. Xəstəliyin klinik mənzərəsində ağciyər zədələnməsi üstünlük təşkil edən uşaqlar üçün həyatın ilk ilində təkrarlanan obstruktiv bronxit və təkrarlanan pnevmoniya çox xarakterikdir. Hər bir kəskin viral infeksiya tənəffüs çatışmazlığı ilə ağciyər ağırlaşmaları ilə müşayiət olunur.

Köməkçi əzələlərin (qabırğalararası, servikal, qarın ön divarı) iştirakı tədricən tənəffüs və ekshalasiya zamanı ortaya çıxır və istirahətdə qalır. Kiçik bronxların qalın seliklə tıxanması, həddindən artıq şişmiş ağciyər sahələrinin meydana gəlməsinə gətirib çıxarır, çökmüş lobüllərlə əvəzlənir, birləşdirici toxuma ilə əvəz olunur və artıq qaz mübadiləsində iştirak etmir. Nəticədə, oksigen aclığı səbəbindən xəstə yaşa bağlı fiziki fəaliyyətə dözə bilmir və tez yorulur.

Tipik olaraq, xroniki adenoidit, tonzillit və polipoz sinüzitin sürətli inkişafı.

2. Həzm orqanlarından: Bağırsaq forması olan beş uşaqdan ikisində kistik fibroz artıq yeni doğulmuş dövrdə həyatın ikinci və ya üçüncü günündə baş verən mekonium bağırsaq obstruksiyası şəklində özünü göstərir. Özlü orijinal nəcis bağırsaqlarda qazların yığılmasına, regurgitasiya və qusma, intoksikasiya və susuzlaşdırmanın artmasına, şişkinliyə səbəb olur. Bəzi hallarda, bağırsağın yırtılması (perforasiyası) təhlükəsi olduqda və ya peritonit meydana gəldikdə, körpələr təcili cərrahi yardım tələb edir.

Tüpürcəyin özlülüyünün artması səbəbindən xəstələrdə dodaqlar və ağız selikli qişası quruyur və udmaqda çətinlik çəkir. Eyni zamanda, uşaq çoxlu maye qəbul edir.

Ana südü ilə qidalanan uşaqlarda mədə-bağırsaq traktının həzm fermentlərinin çatışmazlığı yalnız qeyri-sabit nəcislə şübhələnə bilər. Onların qəbizliyi çoxlu tez-tez nəcislə, həmişə qazların artması ilə əvəzlənir. Tamamlayıcı qidaların tətbiqindən sonra və "böyüklər" qidalanma növünə tədricən keçidlə, klinik simptomlar getdikcə daha aydın olur. Bunlar boş, yağlı nəcislər, pis qoxulu qazlar, şişkin qarın, yüksək keyfiyyətli, bol qidalanma fonunda qeyri-kafi çəki artımı və iştahın davamlı azalmasıdır.

Mədəaltı vəzidən özlü həzm sekresiyalarının keçməsinin çətinliyi kistik skleroza səbəb olur ki, bu da qidadan olan yağların həzmini pozur və bəzi hallarda şəkərli diabetin inkişafına səbəb olur.

Qalın öd ifrazının aşağı sürəti kalkulyoz xolesistitin əmələ gəlməsinə, qaraciyərin böyüməsinə və sirrozuna səbəb olur.

3. Dəri tərəfində: Kistik fibrozun tipik əlaməti, tərkibindəki natrium və xlor ionlarının artması səbəbindən çox duzlu tərdir. Sürətlə inkişaf edən multivitamin və protein distrofiyası boz solğunluq, sallanma və quru dəri ilə özünü göstərir. Bir qayda olaraq, subkutan damarların nümunəsi aydın görünür.

Xəstəliyin klinik mənzərəsində hansı orqanların təsirləndiyindən asılı olaraq, kistik fibroz bağırsaq, ağciyər və ya qarışıq formalarda, mekoneal bağırsaq obstruksiyası, silinmiş (zəif ifadə edilmiş) və atipik formalarda baş verə bilər. Ancaq bütün hallarda bütün bədəndə patoloji dəyişikliklər diaqnoz qoyulur.

Kistik fibroz necə diaqnoz qoyulur?

Yenidoğulmuşlarda quru bir qan damcısı, tərkibindəki immunoreaktiv tripsinin kəmiyyət tərkibi üçün araşdırılır. Bu üsuldan istifadə edərək, yalnız kistik fibrozun aşkarlanması üçün risk qrupu seçilir. Təkrar müayinə müsbət nəticə verərsə, uşağa tər testi verilir.

Ən azı üç dəfə aparılan tər testi tər nümunəsində xlor və natrium ionlarının yüksək tərkibini təsdiq etməlidir.

Koproqramda yağların və yağ turşularının yüksək miqdarı kistik fibroz üçün xarakterik hesab olunur.

18 həftəlik hamiləlikdən sonra amniotik mayenin molekulyar genetik testi 96% dəqiqdir.

Kistik fibrozun müalicəsi

Bu günə qədər bu ciddi xəstəliyi tamamilə müalicə etmək üçün bir yol yoxdur. Patoloji prosesin inkişafını yavaşlatmaq və xəstənin rifahını yaxşılaşdırmaq üçün bütün tədbirlər kompleksi istifadə olunur. Müraciət etmək məcburidir:

  • qalın mucusun boşalmasını yaxşılaşdırmaq üçün vibrasiya sinə masajı və nəfəs məşqləri;
  • bəlğəmin viskozitesini azaldan və onun boşalmasını təşviq edən dərmanlar. Bunlar tripsin, asetilsistein, soda, inhalyasiya şəklində və oral tətbiq üçün bitki mənşəli və sintetik ekspektoranlardır;
  • ağciyər çatışmazlığının inkişafı zamanı oksigenin inhalyasiyası;
  • tam bitki və heyvan zülalları, duz və yağların, həzm edilməsi çətin olan qidaların, karbohidratların məhdudlaşdırılması ilə yüksək məzmunlu bir pəhriz;
  • mümkünsə mədə-bağırsaq traktının həzm funksiyasının normallaşmasına nail olmaq üçün koproqramın nəzarəti altında həzm fermentlərinin böyük dozalarının daimi qəbulu;
  • müxtəlif orqanların zədələnməsi ilə əlaqəli simptomlar üçün terapiya.

Kistik fibrozun ağırlaşmaları

  1. Bağırsaq divarının perforasiyası səbəbindən kəskin peritonit.
  2. Ağciyərlərdə abseslərin inkişafı ilə tez-tez pnevmoniya.
  3. Barmaqların terminal falanqlarının "baraban çubuqları" kimi deformasiyası.
  4. Fiziki inkişafın ləngiməsi ilə ümumi ağır distrofiya.
  5. Oksigen aclığına görə - daimi astenik sindrom, məktəb performansının azalması, düşüncə və yaddaş proseslərinin yavaş inkişafı.
  6. Proqressiv ağciyər ürək çatışmazlığı.
  7. Xolestaz sindromu (dəri qaşınması, dərinin ikterik boyanması).
  8. Portal hipertenziya sindromunun inkişafı ilə qaraciyərin sirozu və fibrozu.
  9. Ürək dekompensasiyası, ağır ağciyər hipoksiyası, ağır pnevmoniya, qaraciyər fibrozu, ağır pankreas çatışmazlığı və tükənmə nəticəsində uşaqlıq, yeniyetmə və gənc yetkinlik dövründə ölüm. Rusiyada xəstələrin ömrü nadir hallarda 30 ildən çox olur.

Kistik fibrozun yayılması

Planetdəki hər iyirminci insan kistik fibrozun əmələ gəlməsindən məsul olan genlərin heterozigot daşıyıcısıdır. Bu o deməkdir ki, onlar sağlamdırlar, orqanizmində heç bir patoloji dəyişiklik baş vermir. Xəstəlik yalnız hər iki valideyn uşağına qüsurlu irsi material ötürdükdə inkişaf edir. Kistik fibroz genlərinin belə bir homozigot daşıyıcısının doğulması ehtimalı 25% təşkil edir ki, bu da genetika elmi baxımından çox yüksək risk hesab olunur. Bunun nəticəsidir ki, yeni doğulmuş və körpələrin həyatının ilk ilində hərtərəfli skrininq müayinəsinin tətbiq olunduğu ölkələrdə xəstəlik bütün sosial təbəqələrdə 1:2000 uşaq tezliyi ilə qeydə alınır.

Nəzəri olaraq, kistik fibrozlu bir xəstənin olduğu ailələrdə qohumların 75% -ə qədəri patoloji genlərin heterozigot daşıyıcıları ola bilər. Ona görə də belə hallarda hamiləliyin ilkin dövrlərində və doğuşdan qısa müddət sonra ailə qurmaq, övlad planlaşdırmaq, genetik skrininq məsələlərinə çox diqqətlə yanaşmaq lazımdır.

– toxuma zədələnməsi və ekzokrin vəzilərin ifrazat fəaliyyətinin pozulması, həmçinin, ilk növbədə tənəffüs və həzm sistemlərinin funksional pozğunluqları ilə özünü göstərən ağır anadangəlmə xəstəlik. Kistik fibrozun ağciyər forması ayrıca fərqlənir. Bundan əlavə, bağırsaq, qarışıq, atipik formalar və mekonik bağırsaq tıkanıklığı var. Ağciyər kistik fibrozu uşaqlıqda qalın bəlğəm, obstruktiv sindrom, təkrar uzunmüddətli bronxit və sətəlcəm, tənəffüs funksiyasının mütərəqqi pozulması, döş qəfəsinin deformasiyasına və xroniki hipoksiya əlamətlərinə səbəb olan paroksismal öskürək kimi özünü göstərir. Diaqnoz anamnez, döş qəfəsinin rentgenoqrafiyası, bronxoskopiya və bronxoqrafiya, spirometriya və molekulyar genetik testlərə əsasən qoyulur.

ICD-10

E84 Kistik fibroz

Ümumi məlumat

– toxuma zədələnməsi və ekzokrin vəzilərin ifrazat fəaliyyətinin pozulması, həmçinin, ilk növbədə tənəffüs və həzm sistemlərinin funksional pozğunluqları ilə özünü göstərən ağır anadangəlmə xəstəlik.

Kistik fibrozda dəyişikliklər mədəaltı vəzi, qaraciyər, tər, tüpürcək vəziləri, bağırsaqlar və bronxopulmoner sistemə təsir göstərir. Xəstəlik irsi xarakter daşıyır, otosomal resessiv irsi (mutant genin daşıyıcısı olan hər iki valideyndən). Kistik fibrozlu orqanlarda pozğunluqlar artıq inkişafın intrauterin mərhələsində baş verir və xəstənin yaşı ilə tədricən artır. Kistik fibroz nə qədər tez özünü büruzə versə, xəstəliyin gedişi bir o qədər ağır, proqnozu isə bir o qədər ciddi olur. Patoloji prosesin xroniki gedişi ilə əlaqədar olaraq, kistik fibrozlu xəstələr bir mütəxəssis tərəfindən daimi müalicə və nəzarət tələb edir.

Kistik fibrozun səbəbləri və inkişaf mexanizmi

Kistik fibrozun inkişafında üç əsas amil var: ekzokrin bezlərin zədələnməsi, birləşdirici toxumanın dəyişməsi, su və elektrolitlərin pozulması. Kistik fibrozun səbəbi bronxopulmoner sistemi, mədəaltı vəzi, qaraciyər, mədə-bağırsaq traktını əhatə edən epitelin su-elektrolit mübadiləsində iştirak edən CFTR proteininin (kistik fibroz transmembran tənzimləyicisi) strukturunu və funksiyasını pozan gen mutasiyasıdır. və reproduktiv sistemin orqanları.

Kistik fibroz ilə ekzokrin bezlərin (mucus, gözyaşardıcı maye, tər) ifrazının fiziki-kimyəvi xassələri dəyişir: qalınlaşır, tərkibində elektrolitlər və zülallar çoxalır və ifrazat kanallarından praktiki olaraq evakuasiya edilmir. Kanallarda viskoz sekresiyaların saxlanması onların genişlənməsinə və kiçik kistlərin əmələ gəlməsinə səbəb olur, xüsusən də bronxopulmoner və həzm sistemlərində.

Elektrolit pozğunluqları ifrazatlarda yüksək kalsium, natrium və xlor konsentrasiyası ilə əlaqələndirilir. Mucusun durğunluğu vəzi toxumasının atrofiyasına (qurutmasına) və mütərəqqi fibroza (vəzi toxumasının birləşdirici toxuma ilə tədricən əvəz edilməsi), orqanlarda sklerotik dəyişikliklərin erkən görünüşünə səbəb olur. Vəziyyət ikincil infeksiya halında irinli iltihabın inkişafı ilə çətinləşir.

Kistik fibrozda bronxopulmoner sistemin zədələnməsi bəlğəmin ifrazının çətinləşməsi (özlü selik, kirpikli epitelin funksiyasının pozulması), selikli qişanın inkişafı (mucusun durğunluğu) və xroniki iltihab nəticəsində baş verir. Kistik fibrozda tənəffüs sistemində patoloji dəyişikliklərin əsasında kiçik bronxların və bronxiolların keçiriciliyinin pozulması dayanır. Ölçüsü artan selikli-irinli məzmunlu bronxial bezlər bronxların lümenini çıxarır və bloklayır. Saccular, silindrik və "gözyaşardıcı formalı" bronxoektazlar əmələ gəlir, ağciyərin emfizematoz sahələri əmələ gəlir, bronxların bəlğəmlə tam tıxanması - atelektaz zonaları, ağciyər toxumasında sklerotik dəyişikliklər (diffuz pnevmoskleroz).

Kistik fibrozda bronxlarda və ağciyərlərdə patoloji dəyişikliklər bakterial infeksiyanın (Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa) əlavə edilməsi, absesin əmələ gəlməsi (ağciyər absesi) və dağıdıcı dəyişikliklərin inkişafı ilə çətinləşir. Bu, yerli immunitet sistemindəki pozğunluqlarla bağlıdır (antikorların səviyyəsinin azalması, interferon, faqositar aktivlik, bronxial epitelin funksional vəziyyətində dəyişikliklər).

Bronxopulmoner sistemdən əlavə, kistik fibroz mədə, bağırsaq, mədəaltı vəzi və qaraciyərin zədələnməsinə səbəb olur.

Kistik fibrozun klinik formaları

Kistik fibroz müəyyən orqanlarda (ekzokrin bezlər) dəyişikliklərin şiddətindən, ağırlaşmaların mövcudluğundan və xəstənin yaşından asılı olan müxtəlif təzahürlərlə xarakterizə olunur. Kistik fibrozun aşağıdakı formaları baş verir:

  • ağciyər (kistik fibroz);
  • bağırsaq;
  • qarışıq (tənəffüs orqanları və həzm sistemi eyni vaxtda təsirlənir);
  • mekonium ileus;
  • ayrı-ayrı ekzokrin bezlərin təcrid olunmuş lezyonları ilə əlaqəli atipik formalar (siroz, ödem-anemiya), həmçinin silinmiş formalar.

Kistik fibrozun formalara bölünməsi ixtiyaridir, çünki tənəffüs yollarının üstünlük təşkil etdiyi zədələnmə ilə həzm orqanlarının pozğunluqları da müşahidə olunur və bağırsaq forması ilə bronxopulmoner sistemdə dəyişikliklər inkişaf edir.

Kistik fibrozun inkişafında əsas risk faktoru irsiyyətdir (CFTR zülalında qüsurun ötürülməsi - kistik fibroz transmembran tənzimləyicisi). Kistik fibrozun ilkin təzahürləri ümumiyyətlə uşağın həyatının ən erkən dövründə müşahidə olunur: 70% hallarda aşkarlanma həyatın ilk 2 ilində, daha az hallarda isə daha yaşlı yaşda olur.

Kistik fibrozun ağciyər (tənəffüs) forması

Kistik fibrozun tənəffüs forması erkən yaşlarda özünü göstərir və dərinin solğunluğu, süstlük, halsızlıq, normal iştahla az çəki artımı, tez-tez kəskin respirator virus infeksiyaları ilə xarakterizə olunur. Uşaqlarda qalın selikli-irinli bəlğəmlə davamlı paroksismal, göy öskürək, təkrarlanan uzunmüddətli (həmişə ikitərəfli) pnevmoniya və bronxit, ağır obstruktiv sindrom var. Tənəffüs sərtdir, quru və nəmli rallar eşidilir və bronxial obstruksiya ilə - quru xırıltılar. İnfeksiya ilə əlaqəli bronxial astmanın inkişaf ehtimalı var.

Tənəffüs disfunksiyası davamlı olaraq inkişaf edə bilər, tez-tez kəskinləşmələrə, hipoksiyanın artmasına, ağciyərlərin (istirahətdə nəfəs darlığı, siyanoz) və ürək çatışmazlığının (taxikardiya, kor pulmonale, ödem) simptomlarına səbəb olur. Döş qəfəsinin deformasiyası (keeled, barrel formalı və ya huni şəklində), dırnaqlarda saat eynəkləri şəklində və barmaqların terminal falanqlarında baraban çubuqları şəklində dəyişikliklər var. Uşaqlarda kistik fibrozun uzun bir kursu ilə nazofarenksin iltihabı aşkar edilir: xroniki sinüzit, tonzillit, poliplər və adenoidlər. Xarici tənəffüs funksiyasında əhəmiyyətli pozuntularla, turşu-əsas balansının asidoza doğru dəyişməsi müşahidə olunur.

Pulmoner simptomlar ekstrapulmoner təzahürlərlə birləşdirilirsə, onda onlar kistik fibrozun qarışıq formasından danışırlar. Şiddətli bir kurs ilə xarakterizə olunur, başqalarından daha tez-tez baş verir və xəstəliyin pulmoner və bağırsaq simptomlarını birləşdirir. Həyatın ilk günlərindən ağır təkrarlanan pnevmoniya və uzun müddətli bronxit, daimi öskürək və həzmsizlik müşahidə olunur.

Kistik fibrozun şiddətinin meyarı tənəffüs yollarının zədələnməsinin təbiəti və dərəcəsidir. Bu meyarla əlaqədar olaraq, kistik fibroz tənəffüs sisteminin zədələnməsinin dörd mərhələsini ayırır:

  • Mərhələ I aralıq funksional dəyişikliklərlə xarakterizə olunur: bəlğəmsiz quru öskürək, məşq zamanı yüngül və ya orta dərəcədə nəfəs darlığı.
  • Mərhələ II xroniki bronxitin inkişafı ilə əlaqələndirilir və bəlğəm istehsalı ilə öskürək, orta dərəcədə nəfəs darlığı, gərginlik ilə ağırlaşır, barmaqların falanqlarının deformasiyası, sərt tənəffüs fonunda səslənən nəmli səslər ilə özünü göstərir.
  • III mərhələ bronxopulmoner sistemin lezyonlarının irəliləməsi və ağırlaşmaların inkişafı ilə əlaqələndirilir (məhdud pnevmoskleroz və diffuz pnevmofibroz, kistlər, bronxoektazlar, sağ mədəciyin ağır tənəffüs və ürək çatışmazlığı (“kor pulmonale”).
  • IV mərhələölümlə nəticələnən ağır ürək-ağciyər çatışmazlığı ilə xarakterizə olunur.

Kistik fibrozun ağırlaşmaları

Kistik fibrozun diaqnozu

Kistik fibrozun vaxtında diaqnozu xəstə uşağın həyatı üçün proqnoz baxımından çox vacibdir. Kistik fibrozun ağciyər forması obstruktiv bronxitdən, göy öskürəkdən, digər mənşəli xroniki pnevmoniyadan, bronxial astmadan fərqlənir; bağırsaq forması - çölyak xəstəliyi, enteropatiya, bağırsaq disbiozu, disakaridaz çatışmazlığı ilə baş verən pozulmuş bağırsaq udma ilə.

Kistik fibrozun diaqnozu aşağıdakıları əhatə edir:

  • Ailə tarixinin, xəstəliyin ilkin əlamətlərinin, klinik təzahürlərinin öyrənilməsi;
  • Ümumi qan və sidik analizi;
  • Koprogram - nəcisin yağ, lif, əzələ lifləri, nişastanın olması və tərkibinə görə müayinəsi (həzm traktının vəzilərinin fermentativ pozğunluqlarının dərəcəsini müəyyən edir);
  • Bəlğəmin mikrobioloji müayinəsi;
  • Bronxoqrafiya (xarakterik "damcıvari" bronxoektazların, bronxial qüsurların mövcudluğunu aşkar edir)
  • Bronkoskopiya (bronxlarda iplər şəklində qalın və viskoz bəlğəmin varlığını aşkar edir);
  • Ağciyərlərin rentgenoqrafiyası (bronxlarda və ağciyərlərdə infiltrativ və sklerotik dəyişiklikləri aşkar edir);
  • Spirometriya (ekshalasiya olunan havanın həcmini və sürətini ölçməklə ağciyərlərin funksional vəziyyətini müəyyənləşdirir);
  • Tər testi - tər elektrolitlərinin öyrənilməsi - kistik fibroz üçün əsas və ən informativ təhlil (kistik fibrozlu bir xəstənin tərində xlor və natrium ionlarının yüksək tərkibini aşkar etməyə imkan verir);
  • Molekulyar genetik test (kistik fibroz genində mutasiyaların olması üçün qan və ya DNT nümunələrinin yoxlanılması);
  • Prenatal diaqnoz - yeni doğulmuş uşaqların genetik və anadangəlmə xəstəliklərin müayinəsi.

Kistik fibrozun müalicəsi

Kistik fibrozun irsi xəstəlik kimi qarşısını almaq mümkün olmadığı üçün vaxtında diaqnoz və kompensasiya terapiyası böyük əhəmiyyət kəsb edir. Kistik fibroz üçün adekvat müalicə nə qədər tez başlasa, xəstə uşağın sağ qalma şansı bir o qədər çox olar.

Kistik fibroz üçün intensiv terapiya II-III dərəcəli tənəffüs çatışmazlığı, ağciyər destruksiyaları, "ağciyər ürəyi" dekompensasiyası və hemoptizi olan xəstələr üçün aparılır. Cərrahi müdaxilə bağırsaq obstruksiyası, şübhəli peritonit və pulmoner qanaxmanın ağır formaları üçün göstərilir.

Kistik fibrozun müalicəsi əsasən simptomatikdir, tənəffüs və mədə-bağırsaq traktının funksiyalarını bərpa etməyə yönəldilmişdir və xəstənin həyatı boyu həyata keçirilir. Kistik fibrozun bağırsaq forması üstünlük təşkil edərsə, karbohidratlar və yağların məhdudlaşdırılması ilə (yalnız asanlıqla həzm olunanlar) zülallarla zəngin bir pəhriz (ət, balıq, kəsmik, yumurta) təyin edilir. Kobud lif xaric edilir, laktaza çatışmazlığı halında süd xaric edilir. Yeməklərə duz əlavə etmək, artan miqdarda maye (xüsusilə isti mövsümdə) istehlak etmək və vitaminlər qəbul etmək həmişə lazımdır.

Kistik fibrozun bağırsaq forması üçün əvəzedici terapiya həzm fermentləri olan dərmanların qəbulunu əhatə edir: pankreatin və s. (doza lezyonun şiddətindən asılıdır və fərdi olaraq təyin olunur). Müalicənin effektivliyi nəcisin normallaşması, ağrının yox olması, nəcisdə neytral yağın olmaması və çəkinin normallaşması ilə qiymətləndirilir. Həzm sekresiyalarının viskozitesini azaltmaq və onların çıxışını yaxşılaşdırmaq üçün asetilsistein təyin edilir.

Kistik fibrozun ağciyər formasının müalicəsi bəlğəmin qalınlığını azaltmağa və bronxial açıqlığı bərpa etməyə, yoluxucu və iltihablı prosesin aradan qaldırılmasına yönəldilmişdir. Mukolitik maddələr (asetilsistein) aerozollar və ya inhalyasiya şəklində, bəzən həyat boyu gündəlik olaraq ferment preparatları (kimotripsin, fibrinolizin) ilə inhalyasiya şəklində təyin edilir. Fiziki müalicə ilə paralel olaraq, fiziki müalicə, vibrasiya sinə masajı, mövqe (postural) drenaj istifadə olunur. Terapevtik məqsədlər üçün bronxial ağacın bronkoskopik sanitarizasiyası mukolitik agentlərdən (bronxoalveolyar yuyulma) istifadə edilir.

Pnevmoniya və bronxitin kəskin təzahürləri olduqda antibakterial terapiya aparılır. Miokardın qidalanmasını yaxşılaşdıran metabolik preparatlar da istifadə olunur: kokarboksilaza, kalium orotat, qlükokortikoidlər, ürək qlikozidləri istifadə olunur.

Kistik fibrozlu xəstələr pulmonoloq və yerli terapevt tərəfindən dispanser müşahidəsinə məruz qalırlar. Uşağın qohumlarına və ya valideynlərinə vibrasiya masajı texnikası və xəstəyə qulluq qaydaları öyrədilir. Kistik fibrozdan əziyyət çəkən uşaqlar üçün profilaktik peyvənd məsələsi fərdi qaydada həll edilir.

Kistik fibrozun yüngül formaları olan uşaqlar sanatoriya müalicəsi alırlar. Kistik fibrozlu uşaqların məktəbəqədər müəssisələrdə qalmasını istisna etmək daha yaxşıdır. Məktəbə getmək imkanı uşağın vəziyyətindən asılıdır, lakin ona dərs həftəsi ərzində əlavə istirahət günü, müalicə və müayinə üçün vaxt verilir, imtahan imtahanlarından azad edilir.

Kistik fibrozun proqnozu və qarşısının alınması

Kistik fibrozun proqnozu son dərəcə ciddidir və xəstəliyin şiddəti (xüsusilə ağciyər sindromu), ilk simptomların başlama vaxtı, diaqnozun vaxtında aparılması və müalicənin adekvatlığı ilə müəyyən edilir. Ölümlərin böyük bir faizi var (xüsusilə həyatın 1-ci ilinin xəstə uşaqlarda). Bir uşaqda kistik fibroz nə qədər tez diaqnoz qoyulsa və məqsədyönlü terapiyaya başlansa, kursun əlverişli olacağı ehtimalı bir o qədər yüksəkdir. Son illərdə kistik fibrozdan əziyyət çəkən xəstələrin orta ömrü artıb və inkişaf etmiş ölkələrdə 40 ildir.

Ailənin planlaşdırılması, kistik fibrozlu cütlüklərin tibbi-genetik konsultasiyası, bu ağır xəstəliyi olan xəstələrin tibbi müayinəsi böyük əhəmiyyət kəsb edir.

Kistik fibroz (kistik fibroz) kistik fibroz transmembran tənzimləyici genində mutasiya nəticəsində yaranan irsi xəstəlikdir. Bu, ekzokrin bezlərin sistemli zədələnməsində özünü göstərir və mədə-bağırsaq traktının, tənəffüs sisteminin və bir sıra digər orqan və sistemlərin ciddi disfunksiyaları ilə müşayiət olunur.

ICD-10 E84
ICD-9 277.0
XəstəliklərDB 3347
MedlinePlus 000107
eTibb ped/535
OMIM 219700
MeSH D003550

Ümumi məlumat

Xəstəliyin ilk qeydi 1905-ci ilə təsadüf edir - o dövrdə avstriyalı həkim Karl Landsteiner, iki uşaqda mekonium ileus ilə mədəaltı vəzində kistik dəyişiklikləri təsvir edərkən, bu hadisələr arasında əlaqə fikrini ifadə etdi.

Xəstəlik ətraflı təsvir edilmiş, müstəqil nozoloji vahid kimi müəyyən edilmiş və irsi xarakterini 1938-ci ildə amerikalı patoloq Doroti Anderson sübut etmişdir.

"Kistik fibroz" adı (latınca mucus - selik, viskoz - viskoz) 1946-cı ildə amerikalı Sidney Farber tərəfindən təklif edilmişdir.

Fərqli etnik qruplar arasında insident geniş şəkildə dəyişir. Kistik fibroz Avropada ən çox rast gəlinir (orta hesabla 1:2000 - 1:2500), lakin xəstəlik bütün irqlərin nümayəndələrində qeyd edilmişdir. Afrika və Yaponiyanın yerli əhalisi arasında kistik fibrozun tezliyi 1:100.000-dir. Rusiyada xəstəliyin orta yayılması 1:10.000-dir.

Uşağın cinsiyyəti xəstəliyin tezliyinə təsir etmir.

Varislik otosomal resessiv şəkildə baş verir. Bir qüsurlu genin (alel) daşıyıcılarında kistik fibroz özünü göstərmir. Hər iki valideyn mutasiyaya uğramış genin daşıyıcısıdırsa, kistik fibrozlu uşaq dünyaya gətirmə riski 25% təşkil edir.

Avropada hər 30 nəfərdən biri qüsurlu genin daşıyıcısıdır.

Formalar

Lezyonun yerindən asılı olaraq, kistik fibroz aşağıdakılara bölünür:

  • Xəstəliyin ağciyər (tənəffüs) forması (bütün hallarda 15-20%). Kiçik və orta bronxlarda çoxlu miqdarda viskoz, çətin ayrılan bəlğəmin yığılması səbəbindən tənəffüs aparatının zədələnməsi əlamətləri kimi özünü göstərir.
  • Bağırsaq forması (bütün halların 5% -i). Bu, qidanın həzm və udulmasının pozulması, susuzluğun artması ilə özünü göstərir.
  • Qarışıq forma (halların 75-80% -ni təşkil edən ağciyər-bağırsaq). Bu forma kistik fibrozun tənəffüs və bağırsaq formalarının klinik əlamətlərini birləşdirdiyi üçün xəstəliyin daha ağır gedişi və təzahürlərinin dəyişkənliyi ilə xarakterizə olunur.

Ayrı-ayrılıqda, mədəaltı vəzi fermentlərinin fəaliyyətinin azalması və ifrazatın maye hissəsinin bağırsaq epitel hüceyrələri tərəfindən kifayət qədər istehsal olunmaması nəticəsində bağırsaq divarına yapışmış mekonium (orijinal nəcis) lümenini tıxayaraq bağırsağın lümenini tıxanaraq bağırsağın iltihabına səbəb olan meconium ileus fərqlənir. maneə.

CFTR genində mutasiya növləri də var:

  • endokrin bezlərin təcrid olunmuş lezyonlarında özünü göstərən atipik formalar (siroz, ödem-anemiya);
  • silinmiş formalar, adətən təsadüfən aşkar edilir, çünki onlar digər xəstəliklərə bənzər şəkildə davam edir və qaraciyər sirozu, sinüzit, xroniki obstruktiv ağciyər xəstəliyi, təkrarlanan bronxit və kişi sonsuzluğu kimi diaqnoz qoyulur.

İnkişafın səbəbləri

Kistik fibroz 7-ci xromosomun uzun qolunda yerləşən CFTR genindəki mutasiyalar nəticəsində yaranır. Bu gen bir çox heyvanlarda (inək, siçan və s.) olur. Təxminən 250.000 əsas cütdən ibarətdir və 27 ekzondan ibarətdir.

Bu gen tərəfindən kodlaşdırılan və xlor və natrium ionlarının hüceyrə membranı vasitəsilə daşınmasına cavabdeh olan zülal əsasən tənəffüs yollarının, bağırsaqların, mədəaltı vəzin, tüpürcək və tər vəzilərinin epitel hüceyrələrində yerləşir.

CFTR geninin özü 1989-cu ildə müəyyən edilmişdir və bu günə qədər onun mutasiyalarının 2000-ə yaxın variantı və 200 polimorfizmi (DNT ardıcıllığında dəyişən bölgələr) aşkar edilmişdir.
Avropa irqinin nümayəndələrində ən çox rast gəlinən mutasiya F508deldir. Bu mutasiya hallarının maksimum sayı Böyük Britaniya və Danimarkada (85%), minimum isə Yaxın Şərq əhalisi arasında (30%-ə qədər) qeydə alınıb.

Bəzi mutasiyalar müəyyən etnik qruplarda yaygındır:

  • Almaniyada - mutasiya 2143delT;
  • İslandiyada - Y122X mutasiyası;
  • Aşkenazi yəhudiləri üçün - W1282X.

Rusiyada kistik fibroza səbəb olan mutasiyaların 52%-i F508del mutasiyası, 6,3%-i CFTRdele2.3(21kb) mutasiyası, 2,7%-i W1282X mutasiyasıdır. N1303K, 2143delT, G542X, 2184insA, 3849+10kbC-T, R334W və S1196X kimi mutasiya növləri də var, lakin onların tezliyi 2,4%-i keçmir.

Xəstəliyin şiddəti mutasiyanın növündən, müəyyən bir bölgədə lokalizasiyasından və kodlaşdırılmış zülalın funksiyasına və quruluşuna təsirinin spesifikliyindən asılıdır. Xəstəliyin ağır gedişi və müşayiət olunan ağırlaşmaların və ekzokrin pankreas çatışmazlığının olması F508del, CFTRdele2,3(21kb), W1282X, N1303K və G542X mutasiyaları ilə fərqlənir.

Kistik fibrozun ağır hallarına DF508, G551D, R553X, 1677delTA, 621+1G-A və 1717-1G-A mutasiyasının səbəb olduğu xəstəlik də daxildir.

R117H, 3849+10kbC-T, R 374P, T338I, G551S mutasiyalarının səbəb olduğu kistik fibroz daha yüngül formada baş verir.

G85E, R334W və 5T mutasiyaları ilə xəstəliyin şiddəti dəyişir.

Zülal sintezini bloklayan mutasiyalara G542X, W1282X, R553X, 621+1G-T, 2143delT, 1677delTA mutasiyaları daxildir.

Zülalların translasiyadan sonrakı modifikasiyasının pozulmasına və onların yetkin RNT-yə çevrilməsinə (emal) səbəb olan mutasiyalara DelF508, dI507, S549I, S549R, N1303K mutasiyaları daxildir.

Mutasiyalar da müəyyən edilmişdir:

  • protein tənzimləməsinin pozulması (G551D, G1244E, S1255P);
  • xlor ionlarının keçiriciliyinin azaldılması (R334W, R347P, R117H);
  • protein və ya normal RNT səviyyəsinin azaldılması (3849+10kbC-T, A455E, 5T, 1811+1.6kbA-G).

Mutasiya nəticəsində CFTR zülalının strukturu və funksiyaları pozulduğundan daxili sekresiya vəzilərinin ifrazatları (tər, selik, tüpürcək) qalın və özlü olur. Sekresiyada zülal və elektrolitlərin tərkibi artır, natrium, kalsium və xlor konsentrasiyası artır və ifrazat kanallarından ifrazatların boşaldılması xeyli çətinləşir.

Qalın sekresiyaların saxlanması nəticəsində kanallar genişlənir və kiçik kistlər əmələ gəlir.

Mucusun daimi durğunluğu (mukostaz) vəzi toxumasının atrofiyasına və onun tədricən birləşdirici toxuma ilə əvəzlənməsinə (fibroz) səbəb olur və orqanlarda erkən sklerotik dəyişikliklər inkişaf edir. İkincil infeksiya ilə xəstəlik irinli iltihabla çətinləşir.

Patogenez

Kistik fibroz qüsurlu zülalın öz funksiyalarını tam yerinə yetirə bilməməsi nəticəsində yaranır.
Zülal disfunksiyası nəticəsində hüceyrələrdə artan miqdarda xlorid ionları tədricən toplanır və hüceyrənin elektrik potensialı dəyişir.

Elektrik potensialının dəyişməsi natrium ionlarının hüceyrəyə daxil olmasına səbəb olur. Natrium ionlarının həddindən artıq olması pericellular boşluqdan suyun udulmasının artmasına səbəb olur və pericellular boşluqda suyun olmaması ekzokrin bezlərin sekresiyasının qalınlaşmasına səbəb olur.

Qalın sekresiyaların boşaldılması çətin olduqda, ilk növbədə bronxopulmoner və həzm sistemi təsirlənir.

Kiçik bronxların və bronxiolların pozulmuş keçiriciliyi xroniki iltihabın inkişafına və birləşdirici toxuma çərçivəsinin məhvinə səbəb olur. Xəstəliyin daha da inkişafı ağciyərin kisəcikli, silindrik və “gözyaşı formalı” bronxoektazların (bronxların genişlənməsi) və emfizematoz (şişirilmiş) sahələrinin əmələ gəlməsi ilə müşayiət olunur.

Bronşektazi ağciyərlərin yuxarı və aşağı loblarında bərabər tezlikdə müşahidə olunur. Əksər hallarda, həyatın ilk ayında uşaqlarda aşkar edilmir, lakin 6-cı aya qədər onlar 58% hallarda, altı aydan sonra isə 100% hallarda müşahidə olunur. Bu yaşda bronxlarda müxtəlif dəyişikliklər (kataral və ya diffuz bronxit, endobronxit) aşkar edilir.

Bronxların epiteli bəzi yerlərdə qabıqlanır, qadacıq hüceyrələrinin hiperplaziyası və yastı metaplaziya ocaqları müşahidə edilir.

Bronxlar seliklə tamamilə bağlandıqda, ağciyər lobunun çökmə zonaları (atelektaziya), həmçinin ağciyər toxumasında sklerotik dəyişikliklər (diffuz pnevmoskleroz inkişaf edir) əmələ gəlir. Bronxial divarın bütün təbəqələrində limfositlərin, neytrofillərin və plazma hüceyrələrinin infiltrasiyası var.

Bronxların selikli qişasının ağızları genişlənir, onlarda irinli tıxaclar aşkarlanır, bronxoektazların lümenlərində çoxlu miqdarda fibrin, parçalanan leykositlər, bronxların nekrotik epiteli və kokk koloniyaları olur. Əzələ təbəqəsi atrofiyaya uğrayır, bronxoektazın divarları nazikləşir.

Əgər toxunulmazlığın zəifləməsi fonunda bakterial infeksiya baş verərsə, abses formalaşması başlayır və dağıdıcı dəyişikliklər inkişaf edir (30% hallarda Pseudomonas aeruginosa becərilir). Köpük hüceyrələrinin və lipidlərin daxil edilməsi ilə eozinofilik kütlələrin yığılması ilə, homeostazın pozulması səbəbindən ikincili lipoproteonoz inkişaf edir.

24 yaşa qədər pnevmoniya 82% hallarda aşkar edilir.

Kistik fibroz ilə gözlənilən ömür bronxopulmoner sistemin vəziyyətindən asılıdır, çünki xəstə ağciyər dövranının damarlarında mütərəqqi dəyişikliklər səbəbindən qanda oksigenin miqdarını tədricən azaldır və ürəyin sağ hissələri artır və genişlənir ( "ağciyər ürəyi" inkişaf edir).

Ürək sahəsində digər dəyişikliklər də müşahidə olunur. Xəstələrə diaqnoz qoyulur:

  • interstisial skleroz ilə miyokard distrofiyası (ürək əzələsinin metabolik pozğunluğu);
  • miyokard miksomatozunun ocaqları;
  • əzələ liflərinin incəlməsi;
  • yerlərdə eninə zolaqların olmaması;
  • damar nahiyəsində sklerotik fokuslar (interstisial skleroz);
  • damar endotelinin orta dərəcədə şişməsi;
  • müxtəlif dərəcələrdə ifadə edilən ürək distrofiyası.

Qapaq və parietal endokardit mümkündür.

Pankreasın sekresiyası qalınlaşdıqda, onun kanallarının tıxanması çox vaxt intrauterin inkişaf dövründə baş verir. Belə hallarda bu vəzin normal miqdarda istehsal etdiyi mədəaltı vəzi fermentləri onikibarmaq bağırsağa çata bilmədiyi üçün vəzin özündə toplanır və toxumaların parçalanmasına səbəb olur. Həyatın ilk ayının sonuna qədər belə xəstələrin mədəaltı vəzi lifli toxuma və kistlərin yığılmasıdır.

Kist lobülarası və göz içi kanallarının genişlənməsi və epitelin düzləşməsi və atrofiyası nəticəsində yaranır. Lobulların içərisində və onların arasında birləşdirici toxumanın çoxalması və onun neytrofillər və limfohistiositik elementlər tərəfindən infiltrasiyası var. Adacık aparatının hiperplaziyası, vəzi parenximasının atrofiyası və toxumanın yağlı degenerasiyası da inkişaf edir.

Bağırsaq epiteli düzləşir və artan sayda qədəh hüceyrələrini ehtiva edir və kriptlərdə mucus yığılması mövcuddur. Selikli qişa neytrofillər də daxil olmaqla limfoid hüceyrələrlə infiltrasiya olunur.

Xlorid ionlarının keçiriciliyinin və ya protein və ya normal RNT səviyyəsinin azalması ilə müşayiət olunan mutasiyalar uzun müddət pankreas funksiyasının nisbi qorunması ilə xroniki pankreatitin yavaş inkişafına səbəb olur.

Yenidoğulmuşlarda kistik fibroz 20% hallarda nazik bağırsağın distal hissələrinin qalın mekoniumla tıxanmasına gətirib çıxarır.

Bəzi hallarda xəstəlik ödün viskozitesi və bilirubinin formalaşmasının artması nəticəsində yaranan uzun müddətli neonatal sarılıq ilə müşayiət olunur.

Demək olar ki, bütün xəstələrdə birləşdirici toxumanın qalınlaşması və qaraciyərdə çapıq dəyişiklikləri (fibroz) müşahidə olunur. 5-10% hallarda patoloji irəliləyir və biliyer siroz və portal hipertenziyaya səbəb olur.

Qaraciyərdə də var:

  • hüceyrələrin fokus və ya diffuz yağ və protein degenerasiyası;
  • interlobular safra kanallarında safra durğunluğu;
  • interlobulyar təbəqələrdə limfohistiositik infiltratlar.

Kistik fibroz tər vəzilərinin anormal funksiyası ilə müşayiət olunur - sekresiyada natrium və xlorun konsentrasiyası artır və duzun miqdarı normadan təxminən 5 dəfə çoxdur. Bu patoloji xəstənin həyatı boyu müşahidə olunur, buna görə də isti iqlim kistik fibrozdan əziyyət çəkən insanlar üçün kontrendikedir (isti vuruş riski artır və metabolik alkalozun inkişafı səbəbindən konvulsiyalar mümkündür).

Simptomlar

Kistik fibroz əksər hallarda bir yaşından əvvəl özünü göstərir.

10% hallarda 2-3 trimestrdə dölün inkişafı zamanı ultrasəs müayinəsi zamanı xəstəliyin əlamətləri (mekonium ileus və ya mekonium ileus) aşkar edilir.

Bəzi uşaqlarda bağırsaq obstruksiyası həyatın ilk günlərində aşkar edilir. Mekonium ileusun əlamətləri:

  • mekoniumun fizioloji ifrazının olmaması;
  • şişkinlik;
  • narahatlıq;
  • regurgitasiya;
  • qusmada safra varlığının təsbit edildiyi qusma.

İki gün ərzində uşağın vəziyyəti pisləşir - dərinin solğunluğu və quruluğu görünür, toxuma turgoru azalır, letarji və adinamiya görünür. Dehidrasiya inkişaf edir və intoksikasiya artır. Bəzi hallarda ağırlaşmalar inkişaf edə bilər (bağırsaq perforasiyası və peritonit).

Bağırsaq kistik fibrozu əksər hallarda mədəaltı vəzi fermentlərinin çatışmazlığı səbəbindən tamamlayıcı qidaların və ya süni qidalanmanın tətbiqindən sonra özünü göstərir. Xəstəliyin bu formasının simptomları aşağıdakılardır:

  • şişkinlik;
  • tez-tez bağırsaq hərəkətləri
  • nəcisin əhəmiyyətli dərəcədə artması;
  • fetidlik və nəcisin açıq rəngi, içərisində əhəmiyyətli miqdarda yağın olması.

Bir qazanda oturarkən mümkün rektal prolaps (xəstələrin 10-20% -ində müşahidə olunur).

Tez-tez ağızda quruluq hissi var, bu da tüpürcəyin özlülüyünə görə baş verir, buna görə quru yemək yemək çətindir və yemək zamanı xəstələr çox miqdarda maye içməyə məcbur olurlar.

İlkin mərhələlərdə iştah artmış və ya normal ola bilər, lakin həzm pozğunluqları səbəbindən sonradan hipovitaminoz və qida çatışmazlığı inkişaf edir. Xəstəlik inkişaf etdikcə siroz və xolestatik hepatit əlamətləri (yorğunluğun artması, arıqlama, sarılıq, sidiyin qaralması, davranış və şüurun pozulması, qarın ağrısı və s.) görünür.

Bronxopulmoner sistemdə viskoz sekresiyaların həddindən artıq istehsalı səbəbindən ağciyərlərin kistik fibrozu obstruktiv sindroma səbəb olur, bu da özünü göstərir:

  • ekshalasiyanın uzadılması;
  • fit səs-küylü nəfəsin görünüşü;
  • boğulma hücumları;
  • köməkçi əzələlərin tənəffüs aktında iştirak.

Məhsuldar olmayan öskürək mümkündür.

Yoluxucu-iltihabi proses xroniki və təkrarlanandır. Fəsadlar irinli-obstruktiv bronxit və abses formalaşmasına meylli ağır pnevmoniya şəklində müşahidə olunur.

Xəstəliyin ağciyər formasının simptomları bunlardır:

  • solğun torpaq dəri tonu;
  • kifayət qədər qan tədarükünün olmaması səbəbindən dərinin mavi rənginin dəyişməsi;
  • istirahətdə nəfəs darlığının olması;
  • sinənin barrel şəklində deformasiyası;
  • barmaqların deformasiyası (terminal falanqlar barabanlara bənzəyir) və dırnaqların (saat eynəklərinə bənzəyir);
  • fiziki fəaliyyətin azalması;
  • iştahanın azalması;
  • aşağı bədən çəkisi.

kistik fibroz ilə.

Bronxial məzmuna adətən Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus və Haemophilus influenzae daxildir. Flora antibiotiklərə davamlı ola bilər.

Ağciyər forması ağır tənəffüs və ürək çatışmazlığı səbəbindən ölümcül olur.

Qarışıq formada kistik fibrozun əlamətlərinə bağırsaq və pulmoner formaların simptomları daxildir.
Xəstəliyin silinmiş formalarına adətən yetkinlik dövründə diaqnoz qoyulur, çünki CFTR genindəki xüsusi mutasiya növləri xəstəliyin daha yüngül gedişatına səbəb olur və onun simptomları sinüzit, təkrarlayan bronxit, xroniki obstruktiv ağciyər xəstəlikləri, qaraciyər sirozu ilə üst-üstə düşür. və ya kişi sonsuzluğu.

Yetkinlərdə kistik fibroz çox vaxt sonsuzluğa səbəb olur. Kistik fibrozlu kişilərin 97% -ində anadangəlmə yoxluq, atrofiya və ya spermatik kordun obstruksiyası var və kistik fibrozlu qadınların əksəriyyətində servikal mucusun viskozitesinin artması səbəbindən məhsuldarlıq azalır. Eyni zamanda, bəzi qadınlar reproduktiv funksiyasını saxlayırlar. CFTR geninin mutasiyalarına bəzən kistik fibroz əlamətləri olmayan kişilərdə də rast gəlinir (belə hallarda 80% mutasiya vas deferens aplaziyası ilə nəticələnir).

Kistik fibroz zehni inkişafa təsir göstərmir. Xəstəliyin şiddəti və onun proqnozu xəstəliyin təzahürünün vaxtından asılıdır - ilk simptomlar nə qədər gec görünsə, xəstəlik bir o qədər yumşaqdır və proqnoz daha əlverişlidir.

Kistik fibroz, çox sayda mutasiya variantına görə, klinik təzahürlərin polimorfizmi ilə xarakterizə olunduğundan, xəstəliyin şiddəti bronxopulmoner sistemin vəziyyəti ilə qiymətləndirilir. 4 mərhələ var:

  • 1-ci, qeyri-sabit funksional dəyişikliklər, bəlğəm istehsalı olmadan quru öskürək, fiziki güc zamanı yüngül və ya orta dərəcədə nəfəs darlığı ilə xarakterizə olunur. Birinci mərhələnin müddəti 10 ilə çata bilər.
  • Xroniki bronxitin inkişafı, bəlğəmlə müşayiət olunan öskürənin olması, istirahətdə orta dərəcədə təngnəfəslik və gərginlik zamanı pisləşmə, barmaqların terminal falanqlarının deformasiyası ilə xarakterizə olunan 2-ci mərhələ. Dinləyərkən nəmli, "çatlayan" hırıltı ilə sərt nəfəsin olması aşkar edilir. Bu mərhələ 2 ildən 15 ilə qədər davam edir.
  • 3-cü mərhələ, bu zaman fəsadlar yaranır və bronxopulmoner sistemdə patoloji proses irəliləyir. Bronşektazi, diffuz pnevmofibroz zonaları və məhdud pnevmoskleroz və kistlərin əmələ gəlməsi baş verir. Ürək çatışmazlığı (sağ mədəciyin növü) və ağır tənəffüs çatışmazlığı müşahidə olunur. Mərhələnin müddəti 3 ildən 5 ilə qədərdir.
  • Bir neçə ay ərzində ölümlə nəticələnən ağır kardiorespirator çatışmazlığı ilə xarakterizə olunan 4-cü mərhələ.

Diaqnostika

Kistik fibrozun diaqnozu aşağıdakılara əsaslanır:

  • kas-iskelet sisteminin diaqnostik əlamətləri, o cümlədən ailə tarixi, xəstəliyin təzahür müddəti, mütərəqqi gedişi, həzm və bronxopulmoner sistemlərə xarakterik zədələnmənin olması, doğuşla bağlı problemlər (sonsuzluq və ya məhsuldarlığın azalması);
  • əsas laboratoriya diaqnostik üsullarından məlumatlar;
  • DNT diaqnostikası.

Uşaqlarda kistik fibrozu aşkar etmək üçün laboratoriya üsullarına aşağıdakılar daxildir:

  • Yenidoğulmuşlarda yalnız həyatın ilk ayında məlumat verən IRT (pankreas fermenti immunoreaktiv tripsin üçün test). Bu test qanda bu fermentin səviyyəsini təyin edir. Kistik fibrozlu yenidoğulmuşlarda immunoreaktiv tripsinin səviyyəsi 5-10 dəfə artır. Körpənin vaxtından əvvəl doğulması, çoxlu anadangəlmə qüsurlar (MCD) və ya doğuşdan asfiksiya olması halında test yanlış müsbət nəticələr verə bilər.
  • Gibson-Cook metodu ilə həyata keçirilən tər testi. Metod iontoforezdən istifadə edərək zəif elektrik cərəyanından istifadə edərək dəriyə pilokarpinin (tər vəzilərini stimullaşdıran dərman) yeridilməsini nəzərdə tutur. Ən azı 100 qram miqdarında tərləyin. toplanır, çəkilir, bundan sonra tərkibindəki natrium və xlor ionlarının konsentrasiyası müəyyən edilir. Tər analizatorlarının olması ilə metodun istifadəsi sadələşdirilir. Normalda tər vəzilərinin sekresiyasında natrium və xlorun konsentrasiyası 40 mmol/l-dən çox olmur. Əgər uşaqda adrenogenital sindrom, HİV infeksiyası, hipoqammaqlobulinemiya, hipotiroidizm, ailəvi qlikogenoz tip 2, qlükoza-6-fosfataza və ya Klaynfelter çatışmazlığı, mukopolisakkaridoz, nefrojenik diabet insipidus, psevdohipoalaz və ya psevdohipozis, sefalester və ya müsbət testlər ola bilər. müalicə olunduqda bəzi antibiotiklərlə - yalançı mənfi.
  • Burun elektrik potensialında transepitelial fərqin ölçülməsindən ibarət olan NPD testi. Normal potensial fərqi -5 mV ilə -40 mV arasındadır.

DNT diaqnostikası kistik fibrozun ən dəqiq diaqnozunu qoymağa kömək edir. Tədqiqat üçün adətən istifadə olunur:

  • Təxminən 1 ml miqdarında bir antikoaqulyant olan bir sınaq borusuna yerləşdirilən maye qan (heparin istifadə edilməməlidir).
  • Təxminən 2 sm diametrli qan ləkəsi, otaq temperaturunda qurudulur, cuna və ya filtr kağızına qoyulur. Nümunələr bir neçə il ərzində öyrənilə bilər.
  • Ölən şəxsin analizi üçün istifadə olunan histoloji nümunələr.

Mümkün istifadə:

  • Müəyyən bir gendə müəyyən bir mutasiyanı müəyyən etməyə imkan verən birbaşa diaqnostika.
  • Xəstəlik geni ilə əlaqəli genetik markerlərin irsiliyini təhlil edən dolayı diaqnoz. Bu, yalnız ailədə kistik fibrozlu uşaq olduqda mümkündür, çünki molekulyar markeri yalnız onun DNT-sini təhlil etməklə müəyyən etmək mümkündür.

Əksər hallarda tədqiqat üçün PCR (polimeraza zəncirvari reaksiya) üsulundan istifadə olunur. CFTR genində ən çox yayılmış mutasiya növləri bir neçə mutasiyanı eyni vaxtda aşkar etməyə imkan verən xüsusi hazırlanmış diaqnostik dəstlərdən istifadə etməklə aşkar edilir.

Kistik fibrozun diaqnozuna instrumental müayinə üsulları da kömək edir:

  • ağciyərlərdə xarakterik dəyişikliklərin varlığını müəyyən etməyə imkan verən rentgenoqrafiya (infiltrasiya, amfizem, ağciyərlərin köklərinin genişlənməsi, pulmoner modelin deformasiyası);
  • bronxların budaqlarının sayının azalması, onların doldurulmasında fasilələr, silindrik və ya qarışıq bronşektazi varlığını müəyyən etməyə kömək edən bronxoqrafiya;
  • yüksək viskoz mukopurulent sekresiya və diffuz irinli endobronxitin mövcudluğunu aşkar etmək üçün istifadə edilə bilən bronxoskopiya;
  • obstruktiv-məhdudlaşdırıcı tipli xarici tənəffüs funksiyalarının pozulmasının mövcudluğunu aşkar etməyə imkan verən spiroqrafiya;
  • çox miqdarda həzm olunmayan yağın varlığını aşkar etməyə imkan verən koproqram.

Kistik fibroz da duodenal məzmunun araşdırılması ilə diaqnoz qoyulur, bu da duodenal şirədə fermentlərin miqdarının azalması və ya onların olmamasını müəyyən etməyə kömək edir.

Ekzokrin pankreas funksiyası nəcis pankreatik elastaz 1 (E1) testi ilə qiymətləndirilir. Kistik fibroz, elastaz 1-in tərkibində əhəmiyyətli bir azalma ilə özünü göstərir (orta dərəcədə azalma xroniki pankreatit, pankreas şişi, xolelitiyaz və ya diabetin mövcudluğunu göstərir).

Kistik fibroz prenatal diaqnoz vasitəsilə də aşkar edilə bilər. DNT nümunələri hamiləliyin 9-14 həftələrində xorion villus nümunəsindən təcrid olunur. Ailə təmaslarının sonrakı mərhələlərində diaqnoz üçün amniotik maye (16-21 həftə) və ya kordosentezlə alınan döl qanı (21 həftədən sonra) istifadə olunur.

Prenatal diaqnoz hər iki valideyndə mutasiya olduqda və ya ailədə xəstə uşaq homozigot olduqda aparılır. Yalnız bir valideyndə mutasiyalar olsa belə, prenatal diaqnoz tövsiyə olunur. Döldə müəyyən edilmiş oxşar mutasiya homozigot genin inaktivasiyası və asemptomatik heterozigot daşıma arasında fərqləndirməni tələb edir. Diferensial diaqnoz üçün 17-18 həftədə amniotik mayenin biokimyəvi tədqiqi aminopeptidaza, qamma-glutamil transpeptidaza və qələvi fosfatazanın bağırsaq forması (kistik fibroz bunların miqdarının azalması ilə xarakterizə olunur) üçün biokimyəvi tədqiqat aparılır. bağırsaq fermentləri).

CFTR geninin mutasiyaları müəyyən edilə bilmirsə və kistik fibrozlu uşaq artıq ölübsə, döl biokimyəvi üsullarla müayinə olunur, çünki bu halda prenatal molekulyar genetik diaqnoz qeyri-informativ hesab olunur.

Müalicə

Uşaqlarda kistik fibrozu ixtisaslaşmış mərkəzlərdə müalicə etmək daha məqsədəuyğundur, çünki xəstələrin hərtərəfli tibbi yardıma, o cümlədən həkimlərin, kinezioterapevtlərin və sosial işçilərin köməyinə ehtiyacı var.

Kistik fibroz bir genetik xəstəlik kimi sağalmaz olduğundan, terapiyanın məqsədi sağlam uşaqların həyat tərzinə mümkün qədər yaxın olan həyat tərzini saxlamaqdır. Kistik fibrozlu xəstələrə lazımdır:

  • adekvat, zülalla zəngin və yağ miqdarına məhdudiyyət olmadan, pəhriz qidası təmin etmək;
  • tənəffüs yoluxucu infeksiyalara nəzarət;
  • pankreas preparatlarından istifadə edərək ferment terapiyası;
  • bronxial sekresiyaların meydana gəlməsini maneə törətməyə və onları seyreltməyə yönəlmiş mukolitik terapiya;
  • antimikrobiyal və antiinflamatuar terapiya;
  • vitamin terapiyası;
  • fəsadların vaxtında müalicəsi.

Pankreas fermentlərinin çatışmazlığı nəticəsində yaranan malabsorbsiya sindromunu (həzm sisteminə daxil olan qida maddələrinin itirilməsi) müalicə etmək üçün pankreas fermentləri mikroqranullar şəklində istifadə olunur (Creon 10000, Creon 25000). Dərmanlar yeməklə qəbul edilir və doza fərdi olaraq seçilir.

Kistik fibrozda pankreas çatışmazlığı tamamilə düzəldilmədiyindən, dozanın kifayət qədər olması nəcisin xarakteri və tezliyinin normallaşması, həmçinin laboratoriya məlumatları ilə göstərilir (koproqramda steatoreya və kreatorreya aşkar edilmir, trigliseridlərin konsentrasiyası normallaşdırılır). lipid profili).

Tənəffüs kistik fibrozu aşağıdakıların istifadəsini tələb edir:

  • Bronxial sekresiyaları effektiv şəkildə sulandıra bilən tiolların istifadəsini ehtiva edən mukolitik terapiya. Yalnız mukolitik deyil, həm də antioksidan təsir göstərən N-asetilsistein ağızdan, venadaxili və ya inhalyasiya yolu ilə istifadə olunur. Rekombinant insan DNT-dən (Pulmozyme, Dornase alfa) istifadə edərək maska ​​vasitəsilə inhalyasiya effektivdir. Hipertonik natrium xlorid məhlulu (7%) ilə inhalyasiya bəlğəmi yaxşı sulandırır və boşaldır.
  • Kineziterapiya. Bronxial ağacın patoloji sekresiyalarını təmizləmək və ağciyərlərin infeksion lezyonlarının qarşısını almaq üçün postural drenaj, autogen drenaj, perkussiya və klopf masajı (sinə vibrasiyasından ibarətdir) istifadə olunur. Aktiv tənəffüs dövrü, PEP maskaları və flutter istifadə edərək nəfəs məşqləri də istifadə olunur.
  • Antibiotik terapiyası. Dərman bronxial sekresiyadan təcrid olunmuş mikroorqanizmlərin növündən və antibiotiklərə həssaslıq üçün laboratoriya testlərinin nəticələrindən asılı olaraq seçilir. Müxtəlif antibiotik rejimlərinin istifadəsi bronxopulmoner sistemin xroniki infeksiyasının inkişafının qarşısını aldığı və ya gecikdirdiyi üçün antibiotiklər uzun müddət istifadə olunur və profilaktik məqsədlər üçün təyin edilə bilər.

Pseudomonas aeruginosa infeksiyasını müalicə etmək üçün antibiotiklər adətən venadaxili verilir.
Antibiotik terapiyasının dayandırılması meyarı xəstə üçün kəskinləşmənin əsas simptomlarının ilkin vəziyyətə qayıtmasıdır.

Kistik fibroz antitüsiv dərmanların istifadəsinə əks göstərişdir.

Kistik fibrozda qaraciyərin proqressiv zədələnməsinin effektiv müalicəsi hazırda işlənməmişdir. Tipik olaraq, qaraciyərin zədələnməsinin ilkin əlamətləri olan xəstələrə gündə ən azı 15-30 mq/kq dozada ursodeoksixol turşusu təyin edilir.

Ağciyər toxumasının zədələnməsi bədənin həddindən artıq immun reaksiyasından təsirləndiyindən, iltihab əleyhinə terapiya olaraq makrolidlər, qeyri-steroid iltihab əleyhinə dərmanlar, sistemli və yerli qlükokortikoidlər istifadə olunur.

Kistik fibroz xəstənin xarici tənəffüs funksiyasının müayinəsi, koproqram, antropometriya, ümumi sidik və qan testləri də daxil olmaqla mütəmadi olaraq ətraflı müayinələrə ehtiyac duyduğu xəstəlikdir. İldə bir dəfə döş qəfəsinin rentgenoqrafiyası, exokardioqrafiya və qarın boşluğu orqanlarının ultrasəs müayinəsi aparılır, sümük yaşı müəyyən edilir, immunoloji və biokimyəvi qan analizləri aparılır.

Səhv tapdınız? Onu seçin və vurun Ctrl + Enter

çap versiyası

Protein sintezi. DNT transkripsiyası zamanı yaradılmış xəbərçi RNT istifadə edərək zülal sintezini göstərən təfərrüat.

Kistik fibroz hüceyrələrdə xlor ionlarının daşınmasından məsul olan CFTR zülalının fəaliyyətinin pozulduğu irsi xəstəlikdir. Xəstəlik 7-ci xromosomda yerləşən genin mutasiyası nəticəsində yaranır. Bu genin 1000-ə yaxın müxtəlif mutasiyaları məlumdur ki, bu da CFTR zülalında müxtəlif dəyişikliklərə səbəb olur: onun tam olmaması, miqdarının azalması, struktur və funksiyasının dəyişməsi və müvafiq olaraq xəstəliyin fərqli gedişatına səbəb olur. KF-də mutasiyaların növləri və onların təzahürləri haqqında sizə bu məqalədə ətraflı məlumat verəcəyik.

Hüceyrədə protein sintezi

Zülal, müəyyən bir şəkildə qatlanan uzun bir amin turşusu qalıq zəncirindən ibarət üzvi bir molekuldur. Zəncirdə amin turşusu qalıqlarının ardıcıllığının pozulması zülalın düzgün qatlanmamasına və funksiyasının pozulmasına gətirib çıxarır.

Hüceyrədə zülal sintezi DNT molekulunun əsas rol oynadığı çoxmərhələli kompleks prosesdir. Bir zülalın quruluşu haqqında məlumat ehtiva edən DNT parçasına gen deyilir. Bir DNT molekulunda bir neçə yüz gen var.

Zülal zəncirindəki amin turşusu qalıqlarının ardıcıllığı haqqında məlumat DNT-də xüsusi olaraq uyğun gələn nukleotidlər şəklində qeyd olunur. Hər bir protein amin turşusu üç bitişik nukleotiddən ibarət DNT zəncirinin bir hissəsinə uyğundur. DNT-də 4 növ nukleotid var: purin - adenin (A), qunin (G) və pirimidin - sitozin (C) və timin (T).

DNT hüceyrə nüvəsində yerləşdiyindən və sitoplazmada zülal sintezi baş verdiyindən məlumatı DNT-dən ribosomlara ötürən bir vasitəçi var. Belə bir vasitəçi i-RNT-dir (messenger RNT):

Zülal sintezinin əsas mərhələlərini ayırd etmək olar:

  1. Birinci mərhələ, messenger RNT (mRNT) sintezi nüvədə baş verir, bu müddət ərzində DNT genində olan məlumat mRNT-yə köçürülür. Bu proses transkripsiya adlanır (latınca "transkript" - yenidən yazmaq).
  2. İkinci mərhələdə amin turşuları üç nukleotiddən ibarət olan tRNT (transfer RNT) molekulları ilə birləşir.
  3. Üçüncü mərhələ tərcümə adlanan polipeptid bağlarının birbaşa sintezi prosesidir. Mərhələ ribosomlarda baş verir.
  4. Dördüncü mərhələdə zülalın ikincili (spiral) və üçüncü (qlobular) strukturunun formalaşması, yəni zülalın son strukturunun formalaşması baş verir.
  5. PC proteini düzgün işləməsi üçün vacib olan şəkər zəncirlərinə bağlanır. Zülal öz funksiyasını yerinə yetirdiyi yerə daşınır.

Bu mərhələlər şəkildə sxematik şəkildə göstərilmişdir.

Aşağıda RNT (mavi) boyunca sürünən ribosom (yaşıl) və tədricən görünən bir amin turşuları zənciri (sarı) var.

Protein sintezi. Ribosom tərəfindən sintez edilən zülalın kompüter təsviri. Ribosomlar hüceyrə sitoplazmasında olan zülal hissəcikləridir. Hər bir ribosomun böyük və kiçik bir alt bölməsi var. Messenger ribonuklein turşusu (mRNT, bənövşəyi) iki alt bölmə arasında keçir və amin turşularından bir zülal (polipeptid) zəncirinin (sarı) yığılması üçün təlimatları təmin edir. mRNT hüceyrənin nüvəsində yaranır və DNT-də (dezoksiribonuklein turşusu) kodlanmış məlumatın surətidir. Ribosomlarda mRNT-dən protein sintezi prosesi tərcümə kimi tanınır. mRNT-nin müxtəlif ardıcıllığı müxtəlif zülallar istehsal edir.

Beləliklə, DNT-də, nukleotid ardıcıllığında gələcək zülalın quruluşu haqqında məlumat kodlanır. Buna görə də gendə (DNT-nin bir hissəsi) hər hansı dəyişiklik (mutasiya) sintez olunan zülalda dəyişikliklərə səbəb olur.

Mutasyonun hansı sinifləri var?

KF-də mutasiyalar 6 sinfə bölünür.

mRNT sintezini pozan mutasiyalar. Nəticədə qüsurlu, qısa mRNT meydana çıxır və CFTR zülalı sintez olunmur və ya fəaliyyət göstərməyən qısa, natamam zülal sintez olunur.

Sintez olunan zülalın ikinci və üçüncü strukturunun əmələ gəlməsi pozulur və belə bir zülal olması lazım olan hüceyrə membranına çatmır, ona gedən yolda, sitoplazmada parçalanır. Kistik fibrozda ən çox rast gəlinən mutasiya F508del bu sinfə aiddir.

III sinif mutasiyaları nəticəsində CFTR-nin tənzimləyici sahələrinin fəaliyyəti pozulur (daha ətraflı bax). Normal miqdarda qeyri-funksional CFTR protein hüceyrə membranında istehsal olunur.

IV sinif mutasiyalar - çox sürətli bağlanması səbəbindən xloridlərin ion kanalı vasitəsilə daşınması azalır. Bununla belə, kanallar qismən işləyir, yəni zülalın qalıq funksiyası qorunur. IV və sonrakı siniflərin mutasiyaları "daha yumşaq" olaraq təsnif edilir.

V sinif mutasiyaları mRNT-nin yetişmə prosesinin pozulması səbəbindən normal mRNT və normal zülalın miqdarının azalmasına səbəb olur.

VI sinif. . Bəzi mutasiyalar CFTR-nin hüceyrədəki digər ion kanallarına (məsələn, natrium kanalı) malik olduğu tənzimləyici təsirini poza bilər.

Şəkildə CF-də 6 növ mutasiya göstərilir

Kistik fibroz genindəki mutasiyalar tezliyə (ən çox rast gəlinən mutasiya F508del-dir) və müxtəlif populyasiyalarda paylanmasına görə dəyişir. Məsələn, W1282X Aşkenazi yəhudilərində, Almaniyada 2143delT, İslandiyada Y122X, Sardiniyada T338I və Şimal-Şərqi İtaliyada 2183AA>G və R1162X daha çox yayılmışdır. Ümumilikdə, yalnız az sayda mutasiya dünya üzrə halların 0,1%-dən daha tez-tez baş verir.

Rusiyada aşağıdakı CF mutasiyaları ən çox yayılmışdır:

Rusiya əhalisində mutasiyaların faiz tərkibi [Petrova N.V.]

Mutasiya Baş vermənin nisbi tezliyi
F508del 55,9%
CFTRdele2,3(21kb) 6,9%
2143delT 2,0%
W1282X 1,8%
3849+10kbC>T 1,8%
2184insA 1,7%
N1303K G542X 1,5%
91677delTA 1,4%
R334W 0,8%
L138ins 3821delT 394delTT 0,5%
S1196X 0,4%
3944delTG 0,3%
604insA 621+1G>T 2789+5G>A 2183AA>G 0,2%
R347P
R1162X
1898-1G>A
W1282R
3667insTCAA
D572N
K598ins
3120+1G>A
G480C
R668C ex4-10 üçün		 0,06%
müəyyən edilməmişdir 21,2%

Ümumi mutasiyaların siniflərə bölünməsi

Protein sintezinin pozulması

Emal və ya nəqlin pozulması

Tənzimləmənin pozulması

Azaldılmış keçiricilik

Normal protein və ya RNT molekullarının səviyyəsinin azalması

Digər ion kanallarının tənzimləyici xüsusiyyətlərində dəyişikliklər
G542X F508del G551D R334W 3849+10kbCAT G551D
W1282X N1303K G1244E R347P A455E
R553X I507del S1255P R117H IVS8(5T)
621+1CAT S549I D1270N L206W 1811+1.6kbAAG
2143delT S549R ,D836Y 2789+5GRA
1677delTA R1066C P205S 3272+26GRA
711+1GRT M1137V
1609delCA I1139V
R1162X M1140
1717-8GRA D1152H
1782delA D1154G
Q890X
1898+3ARG
CFTRdele19
936delTA
Y122X

Genotip və fenotip

Ümumiyyətlə, sinif I-III mutasiyalar CFTR protein funksiyasının IV və ya V sinif mutasiyalarından daha ciddi pozulmasına səbəb olur. Hər iki mutasiyanın I-III siniflərinə aid olduğu xəstələrdə mədəaltı vəzinin ciddi zədələnməsi, qidalanma pozğunluğu, mekonium ileus, MISD, ağciyər funksiyasının pozulmasının daha erkən və daha ağır təzahürləri, tər xloridlərinin yüksək səviyyəsi müşahidə olunur.

IV-V siniflərinin mutasiyaları adətən ağciyər zədələnməsinin daha yüngül forması ilə müşayiət olunur, mədəaltı vəzin funksiyası kifayətdir.

IV-V və I-III sinif mutasiyaları birləşdirildikdə, IV-V sinif mutasiyaları fenotipə dominant təsir göstərir. Yəni “Yüngül” mutasiyalar dominant təsirə malikdir. İki "yüngül" mutasiya olan xəstələrdə CFTR zülalının funksiyası qismən qorunur. Nəticədə, pankreas funksiyası, tər xloridlərinin normal və ya sərhəd dəyərləri qorunur və ağciyər funksiyası uzun müddət saxlanılır. CF-nin bu variantı çox vaxt atipik adlanır. İki "yüngül" mutasiya olduqda, CF əlamətlərindən yalnız biri müşahidə edilə bilər: burun polipləri, tez-tez sinüzit, təkrarlanan pankreatit, qaraciyər sirozu, portal hipertenziya, bronxoektaz əlamətləri, obstruktiv azospermiya, mekonium ileus, astma, böyümə geriliyi , allergik bronxopulmoner aspergilloz, diffuz panbronxiolit, psevdo-yağ sindromu. Bu əlamətlər varsa, ixtisaslaşdırılmış tibbi genetik mərkəzdə KF-nin müayinəsi və həkimlərin mütəmadi monitorinqi tövsiyə olunur.

Genotip və CF-nin klinik təzahürləri arasında ən aydın əlaqə yalnız pankreas patologiyası üçün müşahidə olunur. Ağciyər patologiyası üçün genotip və fenotip arasındakı əlaqə daha az ifadə edilir. KF-də ağciyər zədələnməsinin şiddətinə təsir edən bir sıra immun cavab dəyişdirici genlər aşkar edilmişdir. Bu genlərin olması, onların immun reaksiyanın formalaşmasına, P aerugenoza həssaslığına, həmçinin ətraf mühit amillərinin təsiri (siqaret çəkmə, allergenlərə məruz qalma, təyin edilmiş terapiyanın düzgünlüyü) daşıyıcılarda CF-nin müxtəlif gedişatını izah edir. eyni mutasiyaların və hətta eyni ailənin üzvlərinin.

Genotip və pankreas disfunksiyası

I-III sinif mutasiyaları ilə pankreas funksiyası pozulur, IV-V sinif mutasiyaları ilə pankreas funksiyası kifayət qədər qalır. I-III və IV-V siniflərinin mutasiyalarının birləşməsi pankreas funksiyasını kompensasiya olunmuş səviyyədə saxlamaq üçün kifayətdir. Ancaq yaşla, hətta bu vəziyyətdə, pankreas çatışmazlığı inkişaf edə bilər, həmçinin təkrarlanan kəskin və xroniki pankreatit.

CF gen mutasiyalarının pankreas funksiyasına təsiri [Petrova N.V.; G. Castellani və başqaları.]

Kifayət qədər pankreas funksiyası, "yumşaq" mutasiyalar Pankreasın ciddi zədələnməsi, "ağır" mutasiyalar
3272-26A>G
3849+10kbC>T
711+3A>G
A455E
D110H
D1152H
D1270N
D565G
G178R
G576A
K598ins
L138ins
L206W
R117C
R117H
R334W
R347P
R347P
R352Q
R668C
V232D		 l507del;
R1162X;
1078delT
1609delCA
1677delTA;
1717-1G>A;
1811+1.6kbA>G
1898+1G>A
1898+5G>T
2143delT
2183AA>G
2184delA;
2184insA;
2751+2T>A
2789+5G>A
2869insG
296+1G>C
3120+1G>A
3659 delC
3667insTCAA;
3821delT;
Y122X
3905insT
3944delTG
394delTT;
604insA;
621+1G>T;
711+1G>T
CFTRdele2,3(21kb);
E822X
F508del;
G542X;
G551D;
G85E;
K710X
N1303K;
Q890X
R1066C
R1070Q-S466X
R1158X
R553X;
R560T;
S1196X;
S549N
W122X;
W1282X;
W496X

CF genotipi və ağciyərin zədələnməsi

I-III sinif mutasiyaları ilə ağciyər funksiyasının azalması dərəcəsi IV-V sinif mutasiyalarına nisbətən daha yüksəkdir.

Müşahidə edilmişdir ki, F508del mutasiyası üçün homozigot, F508del mutasiyası üçün heterozigot və nukleotid bağlayan domenləri (NBF) kodlayan gen bölgələrindəki mutasiyalar P.aeruginosa infeksiyasına daha çox həssasdır. F508del mutasiyası üçün homozigot olan bütün KF xəstələrinin ağciyərlərinin ciddi zədələnməsi var.

Bundan əlavə, yüngül mutasiyalar və bütöv pankreas funksiyası olan KF xəstələrinin daha az ağır ağciyər zədələnməsi və P.aeruginosa kolonizasiyası riskinin daha az olduğu aşkar edilmişdir ki, bu da pankreas disfunksiyasının təzahürü ilə ağciyər funksiyası arasında əlaqə olduğunu göstərir. Bununla belə, digər müəlliflərin fikrincə, ağciyər zədələnməsinin təbiəti, mədəaltı vəzinin zədələnməsinin təbiətindən fərqli olaraq, birbaşa CFTR genotipindən asılı deyil.

CF-nin digər təzahürləri

I-III sinif mutasiyaları ilə qaraciyərin zədələnməsi, mekonium ileus, distal interstisial obstruksiya sindromu və kistik fibroza bağlı diabetes mellitus kimi kistik fibrozun təzahürləri daha tez-tez və daha aydın olur. Bununla belə, spesifik mutasiya ilə bu ağırlaşmaların inkişafı arasında əlaqə sübut edilməmişdir.

Kişi sonsuzluğu. Obstruktiv azospermiya, demək olar ki, bütün CF olan kişilərdə baş verir və vas deferenslərin anadangəlmə ikitərəfli olmaması ilə əlaqələndirilir. CF olan məhsuldar kişilər adətən 3849+10kbC>T mutasiyasını daşıyırlar.

Müxtəlif növ mutasiyalar üçün xüsusi terapiya

Hazırda CFTR zülalının normal sintezini və funksiyasını bərpa edə bilən dərmanların aktiv axtarışı aparılır.

Maddələrin 3 əsas qrupu var

  1. Korrektorlar - II sinif mutasiyaları üçün zülalın düzgün strukturu formalaşdırmasına və hüceyrə membranına daxil olmasına kömək edir: 4-fenilbutirat/genistin, sildenafil analoqu-KM11060, curcumin, VX-809, bitazol (korrektor 29).
  2. Potensiatorlar - xlor kanalının fəaliyyətini bərpa edir (III-IV sinif mutasiyaları): genistin; VX-770.
  3. Düzgün mRNT sintezini təşviq edən maddələr (I sinif mutasiyalar): aminoqlikozidlər, ataluren (PTC124)
  4. Alternativ xlorid kanalı stimulyatorları: duramisin.

Bütün tədqiqatlar müxtəlif mərhələlərdədir və yalnız G551D mutasiyası (sinif VI) üçün Vertex tərəfindən hazırlanmış Kalydeco dərmanı 2012-ci ildə FDA tərəfindən təsdiqlənmiş və müalicə üçün istifadə edilmişdir.

Eyni şirkət Kalydeco və V890 kod adlı dərmanın birləşməsini sınaqdan keçirir. Tərtibatçılar ən çox yayılmış mutasiya olan F508del() üçün homozigot olan xəstələrdə bu dərmanlarla ağciyər funksiyasının əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdığını bildirdilər. Kurkuminin (bitki mənşəli preparat) II sinif mutasiyaları üçün korrektor kimi istifadə edilməsinin mümkünlüyü ilə bağlı araşdırmalar aparılır.

Qüsurlu mRNT-nin sintez olunduğu I sinif G542X, Y122X və R553X mutasiyaları üçün göstərilmişdir ki, aminoqlikozid antibiotiklərdən (gentamisin) istifadə edildikdə, tam zəncirli mRNT-nin sintezi və müəyyən miqdarda normal CFTR zülalının əmələ gəlməsi müşahidə olunur. . Lakin bu antibiotiklərin istifadəsi əhəmiyyətli yan təsirlərə səbəb olur. Daha az zəhərli analoqların axtarışı davam edir.

I sinif mutasiyaları olan xəstələrdə ataluren adlı yeni maddənin istifadəsi ilə bağlı tədqiqatlar daha uğurludur. İnkişaf 3-cü mərhələdədir (klinik sınaqlar) və 2012-ci ilin iyun ayında PTC Therapeutics (inkişafçı şirkət) bu dərmanın istifadəsi ilə ağciyər funksiyasında əhəmiyyətli irəliləyişlər elan etdi.

Beləliklə, CFTR zülalının müxtəlif disfunksiya mexanizmləri ilə CF-də mutasiyaların 6 sinfi müəyyən edilmişdir. Mutasiyaların müxtəlif siniflərində patoloji prosesin inkişafının səbəblərini başa düşmək hər bir mutasiya sinfinə xas olan dərman preparatları hazırlamağa imkan verir.

Genotip və pankreas zədələnməsi arasında aydın əlaqə var. Ağciyər patologiyasının növü immun cavabı tənzimləyən genlərdən əhəmiyyətli dərəcədə təsirlənir, buna görə də genotip və pozulmuş ağciyər funksiyası arasında açıq bir əlaqə tapılmadı.

Mümkündür ki, KF simptomlardan yalnız birinin üstünlük təşkil etdiyi atipik kursa malik ola bilər. CF simptomlarından biri olsa belə, adekvat terapiyanın vaxtında təyin edilməsi üçün diaqnostik müayinənin aparılması vacibdir ki, bu da yaşla birlikdə ciddi orqan zədələnməsinin inkişafına mane olur.

Ədəbiyyat:

Kapranov N.İ., Kaşirskaya N.Yu., Sherman V.D. və b. Kistik fibroz. Müasir nailiyyətlər və mövcud problemlər. Təlimatlar. M., 2011.

N.İ. Kapranov, Kaşirskaya N.Yu., Petrova N.V. Kistik fibroz . Müasir mərhələdə nailiyyətlər və problemlər

J. HullvəA. Tomson Kistik fibrozda xəstəliyin şiddətinə CFTR-dən başqa genetik faktorların töhfəsi

Salvatore F, Scudiero O, Castaldo G. Kistik fibrozda genotip-fenotip korrelyasiyası: dəyişdirici genlərin rolu.

Ronald L. Gibson, Jane L. BurnsvəBonnie W. Ramsey. Kistik fibrozda ağciyər infeksiyalarının patofiziologiyası və idarə edilməsi

J de Gracia, F Mata, A Aґ lvarez, T Casals, S Gatner, M Vendrell, D de la Rosa, L Guarner,

E Hermosilla. Kistik fibrozda ağciyər funksiyası üçün genotip-fenotip korrelyasiyası

. . Isabelle Sermet-Gaudelus, Mişel Renuil, Anne Fajac, Laure Bidou və başqaları. Kistik fibrozlu xəstələrdə venadaxili gentamisin tərəfindən stop-kodon bastırılmasının in vitro proqnozu: pilot tədqiqat

Rebecca K Rowntree və Ann Harris CFTR mutasiyasının fenotipik nəticəsi. Baxış-icmal

T.Gembitskaya, A. Chermensky, E. Boytsova Bu gün kistik fibroz: nailiyyətlər və problemlər, etiopatogenetik terapiyanın perspektivləri

Kistik fibroz (MV, sinonim - pankreasın sistofibrozu) orqanizmin ekzokrin vəzilərinə təsir edən irsi xəstəlikdir. Xarici sekresiya vəzilərinə bronxopulmoner sistemin bezləri, mədəaltı vəzi, qaraciyər, tər vəziləri, tüpürcək vəziləri, bağırsaq vəziləri və cinsi bezlər daxildir. Kistik fibrozun simptomları bu vəzilərin ifrazatlarının özlü və qalın olması, onların ifrazını çətinləşdirməsi ilə bağlıdır. Ağciyərlərdə, çətin ayrılan və bronxlarda yığılan viskoz, tez-tez irinli ifrazat (bəlğəm) səbəbindən iltihabi proseslər olduqca tez inkişaf edir (bəzən artıq həyatın ilk aylarında) - təkrarlanan bronxit və / və ya pnevmoniya tədricən. xroniki bronxopulmoner prosesin formalaşması. Uşaqlarda daimi qıcıqlandırıcı (boğmacalı) öskürək və nəfəs darlığı olur. Pankreas fermentlərinin çatışmazlığı səbəbindən kistik fibrozlu uşaqlar qidaları yaxşı həzm etmirlər, buna görə də çəkidə geri qalırlar, uşaq bezlərindən və ya potdan yuyulması çətin olan bol, yağlı, iyli nəcisləri var. Ödün zəif ayrılması səbəbindən bəzi uşaqlarda qaraciyər sirrozu yaranır, öd daşı əmələ gələ bilər. Analar körpənin dərisində duzlu bir dad hiss edirlər ki, bu da tər vasitəsilə natrium və xlor ionlarının itkisinin artması ilə əlaqələndirilir. Ağciyərlərin (ağciyər forması) və ya mədə-bağırsaq traktının (bağırsaq forması) üstünlük təşkil etdiyi zədələnmiş uşaqlar var, lakin əksər hallarda kistik fibrozun qarışıq forması müşahidə olunur.
Həkim kistik fibrozdan şübhələnirsə, o, xəstəni tər testinə yönəldəcək - xlorid ionlarının konsentrasiyasının müəyyən edilməsinə əsaslanan xəstəliyin diaqnostik meyarı. Kistik fibrozlu uşaqda bu göstərici adətən normadan bir neçə dəfə yüksəkdir. Nəticə şübhə doğurursa, tər testi təkrarlanır. Bundan əlavə, genetik analiz də mümkündür. Bu, yalnız diaqnozu təsdiqləmək üçün deyil, həm də sonrakı hamiləliklərdə prenatal diaqnoz üçün vacibdir.
Kistik fibrozun tezliyi ilə bağlı məlumatlar dəyişkəndir, orta hesabla 1: 5000 yeni doğulmuş körpədir. Kistik fibroz autosomal resessiv şəkildə miras alınır. Bu o deməkdir ki, kistik fibroz hər iki valideyndən - həm anadan, həm də atadan mutasiya olan bir gen almış uşaqda baş verir. Kistik fibroz oğlan və qızlarda eyni dərəcədə yaygındır.
Kistik fibroz gendəki mutasiya ilə əlaqələndirilir CFTR (KİSTİK FİBROZ TRANSMEMBRAN KEÇİRİLMƏSİNİN TƏNİZLƏYİCİ, və ya MVTR -kistik fibrozun transmembran tənzimləyicisi). Bu gen 7-ci xromosomun uzun qolunda lokallaşdırılmışdır (7q31.2). Hal-hazırda bu gendə bir yarım mindən çox müxtəlif mutasiya təsvir edilmişdir, lakin onlardan yalnız bir neçəsi 1% -dən çox tezlikdə baş verir. Ən çox rast gəlinən mutasiya Del F508-dir (508-ci mövqedə fenilalanini kodlayan 3 nukleotidin silinməsi). Rusiyada onun payı kistik fibrozun bütün mutasiyaları arasında təxminən 55% təşkil edir.

Molekulyar Genetika Mərkəzi CFTR genində ən çox görülən 30 mutasiyanı müəyyən edir: CFTRdele2,3 (del21kb), F508del, I507del, 1677delTA, 2143delT, 2184insA, 394delTT, 3821delT, R138X, N138X, G1382 W, 3849+ 10kbC>T , 604insA, 3944 delGT, S1196X, 621+1g>t, E92K, 3272-26A>G, ​​4015delA, 4022insT, W1282R, 2789+5G>A, 369A, T482, 368> 1 G>A, 3120+1G>A, R347P, S945L.

CFTR geninin kodlaşdırma ardıcıllığında mutasiyaların axtarışı həmçinin birbaşa avtomatik ardıcıllığın və MLPA metodundan istifadə edərək gendə böyük silinmələrin/dublikasiyaların axtarışından istifadə etməklə həyata keçirilir.

Geniş silmələr (yerləşdirmə) CFTR genindəki bütün mutasiyaların 1-3%-ni təşkil edir. Böyük silinmələr (yerləşdirmələr) əsasən 2-3 və 20-ci ekzonlar bölgəsində lokallaşdırılır; CFTRdele2,3 (del21kb) istisna olmaqla, bu dəyişikliklər nadirdir - slavyan populyasiyasında ikinci ən çox yayılmış mutasiya (qeydiyyatı aparılır). CFTR genindəki 30 tez-tez mutasiya arasında). Molekulyar Genetika Mərkəzində CFTR genində (CFTR gen nüsxə sayı təhlili) digər əsas dəyişikliklərin axtarışı kəmiyyət multipleks ligaz reaksiyasından sonra gücləndirmə (MLPA-PCR analizi) istifadə edərək həyata keçirilir.

Biz inkişaf etmişik. Dəstlər molekulyar genetik diaqnostika laboratoriyalarında istifadə üçün nəzərdə tutulub.

Müəyyən bir xəstəliyə münasibətdə prenatal (antenatal) DNT diaqnostikasını apararkən, mövcud fetal materialdan istifadə edərək ümumi anevloidləri (Daun, Edvards, Şereşevski-Törner sindromu və s.) Diaqnostikanın mənası var, bənd 54.1. Bu tədqiqatın aktuallığı anevloidiyanın yüksək ümumi tezliyi ilə bağlıdır - təxminən 300 yeni doğulmuş körpədən 1-i və fetal materialın təkrar nümunə götürülməsinə ehtiyac olmaması.