Dərmanların orqanizmdə daşınması və paylanması. Dərmanların plazma zülalları ilə bağlanması
Absorbsiya mexanizmləri (dərman maddələrinin daşınma mexanizmləri) Şəkildə təqdim olunur. 2.3.
Dərman nəqlinin ən çox yayılmış mexanizmi bağırsaq divarı hüceyrələrinin (enterositlərin) membranları vasitəsilə passiv diffuziyadır. Bu vəziyyətdə udma sürəti maddələrin konsentrasiyası qradiyenti ilə mütənasibdir və onların membranda həll olunma qabiliyyətindən əhəmiyyətli dərəcədə asılıdır (onlar passiv diffuziya ilə ən asanlıqla udulur). lipofilik qeyri-polar maddələr ).
düyü. 2.3.
A - diffuziya; IN - filtrasiya; İLƏ - aktiv nəqliyyat; D - pinositoz
Bir qayda olaraq, dissosiasiya olunmamış vəziyyətdə olan elektrolitlər diffuziyaya məruz qalırlar. Dərmanın həllolma qabiliyyəti və ionlaşma dərəcəsi mədə və bağırsaqların tərkibinin pH ilə müəyyən edilir. Dərmanların rektumda passiv diffuziya ilə yaxşı sorulduğunu vurğulamaq lazımdır ki, bu da dərmanların rektal tətbiqi üçün əsasdır. Passiv nəqliyyat növləri Şəkildə təqdim olunur. 2.4.
düyü. 2.4.
Su, elektrolitlər və kiçik hidrofilik molekullar (məsələn, karbamid) qana başqa bir mexanizmlə daşınır - məsamələrdən filtrasiya bağırsaq epitelində. Məsamələrdən filtrasiya molekulyar çəkisi 100 Da-dan az olan dərmanların udulması üçün vacibdir və konsentrasiya qradiyenti boyunca baş verir.
Konsentrasiya gradientinə qarşı xüsusi ionları və ya molekulları nəql etmək üçün enerji sərf etmək üçün hüceyrə membranlarında xüsusi mexanizmlərdən istifadə edir. Seçicilik və doyma ilə xarakterizə olunur. Aktiv daşınma zamanı maddələr arasında ümumi daşıma mexanizmi (məsələn, müəyyən vitamin və mineralların sorulması zamanı) üçün rəqabət yaranır. Udulma dərəcəsi dərmanın dozasından asılıdır, çünki "daşıyıcı zülallarla doyma" fenomeni mümkündür. Aktiv nəqliyyatın xüsusiyyətləri Şəkildə təqdim olunur. 2.5.
Əsas emiş mexanizmi ksenobiotiklər (sintezləşdirilmiş dərman maddələri) – passiv diffuziya. üçün təbii mənşəli maddələr, amin turşuları, vitaminlər, əsas mikroelementlər və s. kimi orqanizmin xüsusi aktiv daşıma mexanizmləri vardır. Bu zaman əsas sorulma yolu aktiv nəqliyyatdır və passiv diffuziya yalnız çox yüksək konsentrasiyalarda rol oynamağa başlayır.
Böyük molekulları olan dərmanlar və ya böyük nəqliyyat molekulu olan bir dərmanın kompleksləri tərəfindən udulur pinositoz. Bu zaman bağırsaq epitel hüceyrə membranının invaginasiyası baş verir və dərmanla birlikdə sıxılmış maye ilə dolu vezikül (vakuol) əmələ gəlir. Vakuol hüceyrənin sitoplazması ilə qarşı tərəfə miqrasiya edir və tərkibini bədənin daxili mühitinə buraxır. Bununla belə, pinositoz dərmanların udulması üçün vacib deyil və yalnız istifadə olunur
nadir hallarda (məsələn, zülal ilə siyanokobalamin kompleksini udarkən - daxili Castle faktoru).
düyü. 2.5.
Dərman istehsalında müasir idarə olunan buraxılış texnologiyaları aşağıdakı texnoloji üsullardan istifadə edir:
- köməkçi maddələrin istifadəsi;
- qranulyasiya;
- mikrokapsulyasiya;
- xüsusi presləmədən istifadə;
- qabıqlarla örtülməsi və s.
Onların köməyi ilə siz tabletin parçalanma müddətini, dərmanın həll olunma və ya buraxılma sürətini, buraxılma yerini və mədə-bağırsaq traktının müəyyən zonasında (udma pəncərəsinin üstündə) qalma müddətini dəyişə bilərsiniz. Və bu, öz növbəsində, udulmanın sürətini və tamlığını, qanda dərman konsentrasiyasının dinamikasını, yəni. dərmanın bioavailability. Bəzi dərmanlar üçün tabletlər selikli qişaya "yapışan" yapışan xüsusiyyətlərə malik mikrohissəciklərdən və ya mədədə o qədər şişən tabletlərdən hazırlanır ki, səthdə üzür və (və ya) pilorik sfinkterdən bağırsağa keçə bilmir. Tabletlərin mədədə parçalanma sürəti onların istehsal üsulundan təsirlənir. Beləliklə, adi (sıxılmış) tabletlər triturasiya edilmiş (qəliblənmiş) tabletlərdən daha güclüdür. Parçalanma sürəti həm də tablet qarışığına lazımi xassələri (axıcılıq, plastiklik, sıxılma, nəmlik və s.) vermək üçün istifadə olunan köməkçi maddələrdən asılıdır.
Bağırsaq həbləri onların mədəyə davamlı örtüklə örtülməsi və ya əvvəllər belə örtüklərlə örtülmüş qranulların və ya mikrokapsulların sıxılması ilə hazırlanır. Lazım gələrsə, qabıqlar tabletin mədədə keçirdiyi 1 saatdan daha uzun bir həll gecikməsini təmin edə bilər. Kaplama kifayət qədər qalın ola bilər, məsələn, şəkər örtüyü, bəzən dərman maddəsi olan tablet nüvəsindən daha böyük kütləyə malikdir. İncə film qabıqları (tablet çəkisinin 10%-dən az) sellüloza, polietilen qlikol, jelatin, ərəb saqqızı və s. Qabıq seçmək və əlavə maddələr daxil etməklə, arzuolunmaz reaksiyanın inkişaf riskini azaltmaq üçün vacib olan qanda aktiv maddənin konsentrasiyasının artımını yavaşlatmaq və (və ya) çatmaq üçün vaxtı dəyişdirmək mümkündür. dərmanın təsirini uzatmaq və bununla da uyğunluğu artırmaq üçün qəbul tezliyini azaltmaq lazımdırsa, maksimum bir neçə saat. Məsələn, uzadılmış buraxılış tabletləri (retard), adətən preparatın mikroqranullarını biopolimer qabığında sıxaraq və ya biopolimer matrisində paylamaqla hazırlanır. Baza və ya qabığın tədricən (qat-qat) əriməsi ilə dərman maddəsinin ardıcıl hissələri sərbəst buraxılır. Müasir yüksək texnologiyalı çatdırılma üsulları, məsələn, aktiv maddə ilə kapsulun içərisində osmotik təzyiq yaratmaqla, dərmanın tədricən, vahid buraxılmasına nail olmağa imkan verir. Bu prinsipə əsaslanaraq, məşhur nifedipin (Corinfar Uno), indapamid (Indapamide retard-Teva), piribedil (Pronoran®), tamsulosin (Omnic Okas), qlipizid (Glibenez retard), trazodone (Trittiko) dərmanlarının yeni dozaj formaları yaradılmışdır. yaradılmışdır. Nəzarətli buraxılış, tabletlərdə xüsusi polimerlə örtülmüş dərman maddəsi olan mikrokapsullardan istifadə etməklə əldə edilə bilər. Xarici təbəqə həll edildikdən sonra maye kapsula axmağa başlayır və nüvə həll edildikdən sonra dərman tədricən sərbəst buraxılır və kapsul membranı vasitəsilə yayılır. Bu cür dozaj formalarının istehsalını və istifadəsini məhdudlaşdıran əsas amil mədə-bağırsaq traktında dərmanın sorulmasının əsas yerlərindən - 4-5 saat ərzində tabletin keçməsi zamanı bütün aktiv prinsipin sərbəst buraxılması tələbi olaraq qalır.
Son illərdə dərmanların çatdırılması üçün nanohissəcik sistemləri istifadə olunur. Lipid nanohissəcikləri (liposomlar) yüksək biouyğunluq və çox yönlülük dərəcəsinə görə aşkar üstünlüklərə malikdir. Bu sistemlər yerli, oral, inhalyasiya və ya parenteral administrasiya yolları üçün dərman preparatlarının yaradılmasına imkan verir. Liposom əsaslı dərmanların sübut edilmiş təhlükəsizliyi və effektivliyi onları əczaçılıq məhsulları, həmçinin peyvəndlər, diaqnostika və nutraceuticals üçün cəlbedici namizədlər etdi. Hüceyrədəki lipozom Şəkil 1-də göstərilmişdir. 2.6. Liposomlar çox, az və ya yalnız bir fosfolipid ikiqatından ibarət olan veziküllərə bənzəyir. Nüvənin qütb təbiəti kapsullaşdırılmalı olan qütb dərman molekullarının təkmilləşdirilmiş çatdırılmasına imkan verir. Bir lipozomda kapsullaşdırılmış dərman Şəkil 1-də göstərilmişdir. 2.7. Amfifilik və lipofilik molekullar fosfolipidlərə yaxınlıqlarına görə fosfolipid ikiqatında həll olurlar. İkiqatlı niosomların əmələ gəlməsi fosfolipidlərin əvəzinə qeyri-ionik səthi aktiv maddələrin iştirakı ilə mümkündür.
düyü. 2.6.
düyü. 2.7.
Optimal udma üçün müxtəlif şərtlər tələb edən bir neçə aktiv maddə olan kombinasiyalı dərmanlar tərtibatçılara xüsusi texnoloji problemlər qoyur. Təbii ki, komponentlər üçün udulma yeri və vaxtı ilə bağlı tələblər eyni olarsa, siz sadəcə qarışığı həbləşdirə və ya lazım olduqda (məsələn, saxlama zamanı komponentlər arasında təması məhdudlaşdırmaq üçün) əvvəlcədən qranullaşdıra və kapsullaya bilərsiniz. komponentlər. Komponentlər optimal udma üçün mədə-bağırsaq traktının müxtəlif hissələrini tələb edirsə, onda tabletlər müxtəlif həll sürəti olan qranullardan sıxılır. Bu halda çox qatlı tabletləmə və ya idarə olunan buraxılış texnologiyalarından istifadə etmək də mümkündür. Tipik olaraq, birləşmiş dərmanın tərkibinə bir-birinin təhlükəsizliyinə, sorulmasına və ya farmakoloji təsirinə mənfi təsir göstərən komponentlər daxil deyil.
Mürəkkəb bir dərmanın komponentləri müxtəlif vaxtlarda (lakin mədə-bağırsaq traktında eyni yerdə) udulmalıdırsa, ayrı-ayrı administrasiyaya alternativ yoxdur.
Sublingual idarəetmə nitrogliserin üçün istifadə olunur, çünki dərman dərhal bağırsaq divarını və qaraciyərini keçərək ümumi qan dövranına daxil olur. Bununla belə, əksər dərmanlar bu şəkildə qəbul edilə bilməz, çünki onlar daha az aktivdir və ya qıcıqlandırır.
Rektal administrasiya xəstənin ürəkbulanma, udma qabiliyyətinin olmaması və ya yemək yeyə bilməməsi (məsələn, əməliyyatdan sonra) səbəbindən dərmanı ağızdan qəbul edə bilmədiyi hallarda istifadə olunur. Rektal süpozituarda dərman rektuma daxil edildikdən sonra həll olunan aşağı əriyən bir maddə ilə qarışdırılır. Düz bağırsağın nazik selikli qişası qanla yaxşı təmin olunur, buna görə də dərman ilk keçiddə qaraciyəri keçərək tez sorulur.
Enjeksiyon yolu ( parenteral administrasiya ) Dərman qəbulunun subkutan, əzələdaxili və venadaxili üsullarını əhatə edir. Şifahi qəbuldan fərqli olaraq, parenteral olaraq tətbiq olunan dərmanlar bağırsaq divarını və qaraciyərini keçərək qan dövranına daxil olur, buna görə də belə administrasiya daha sürətli və daha çox təkrarlanan reaksiya ilə müşayiət olunur. Parenteral administrasiya aşağıdakı hallarda istifadə olunur: xəstə dərmanları şifahi olaraq qəbul edə bilməz, dərman bədənə tez və müəyyən bir dozada daxil olmalıdır, həmçinin zəif və ya gözlənilməz şəkildə sorulur.
At subkutan enjeksiyonlar iynə dərinin altına daxil edilir və dərman kapilyarlara daxil olur və sonra qan axını ilə aparılır. Subkutan administrasiya, ağızdan alındıqda mədə-bağırsaq traktında həzm olunan insulin kimi bir çox protein dərmanı üçün istifadə olunur. Bu cür inyeksiya üçün dərmanlar süspansiyonlar və ya nisbətən həll olunmayan komplekslər ola bilər: bu, onların qana daxil olmasını yavaşlatmaq (bir neçə saatdan bir neçə günə və ya daha uzun müddətə) və qəbul tezliyini azaltmaq üçün lazımdır.
Böyük həcmdə dərman qəbul etmək lazımdırsa, əzələdaxili enjeksiyonlar subkutan inyeksiyalara üstünlük verilir. Belə enjeksiyonlar üçün daha uzun bir iynə istifadə olunur.
At venadaxili enjeksiyonlar iynə birbaşa venaya daxil edilir. Xüsusilə nazik, mobil və ya sklerotik damarları olan insanlarda digər idarəetmə üsulları ilə müqayisədə bunu yerinə yetirmək texniki cəhətdən daha çətindir. İntravenöz tətbiq yolu, bir inyeksiya və ya davamlı damcı, dərmanı tez və dəqiq dozada təyinat yerinə çatdırmağın ən yaxşı yoludur.
Transdermal administrasiya dəriyə tətbiq olunan yamaqdan istifadə edərək bədənə daxil edilə bilən dərmanlar üçün istifadə olunur. Dəriyə nüfuz etməyi asanlaşdırmaq üçün bəzən kimyəvi maddələrlə qarışdırılan bu cür dərmanlar qan dövranına yavaş-yavaş və davamlı olaraq saatlar, günlər və hətta həftələr ərzində enjeksiyonsuz daxil olur. Bununla belə, bəzi insanlar yamaq ilə təmas yerində dərinin qıcıqlanması ilə qarşılaşırlar. Bundan əlavə, bu administrasiya ilə dərman dəri vasitəsilə kifayət qədər tez çatdırılmaya bilər. Yalnız nitroqliserin (stenokardiya üçün), nikotin (siqareti dayandırmaq üçün) və fentanil (ağrıları azaltmaq üçün) kimi nisbətən kiçik gündəlik dozalarda təyin olunan dərmanlar transdermal yolla verilir.
Ümumi anestezik qazlar və aerozollaşdırılmış astma müalicəsi kimi bəzi dərmanlar bədənə tətbiq oluna bilər. inhalyasiya yolu ilə (inhalyasiya). Onlar ağciyərlərə daxil olur və oradan qan dövranına daxil olurlar. Nisbətən az sayda dərman bu şəkildə qəbul edilir.
Absorbsiya dərəcəsi sabiti (TO a) inyeksiya yerindən qana daxil olma sürətini xarakterizə edir.
Dərmanların farmakokinetik diaqramı Şek. 2.8.
düyü. 2.8. Dərmanların farmakokinetikası(sxem)
Dərmanların paylanması, maddələr mübadiləsi, ifrazı
Bölüşmə qan-beyin baryerinin keçiriciliyinin artması (meningit, ensefalit, baş zədəsi, şok, kofein, aminofilin) və qan-beyin baryerinin (prednizolon, insulin) keçiriciliyinin azalması ilə dəyişir.
Hidrofilik birləşmələr qan-beyin baryerinə daha az nüfuz edir (mərkəzi sinir sisteminə yan təsirlərin daha az tezliyi).
Piylənmə zamanı dərman toxumalarda (lipofil birləşmələr) həddindən artıq yığıldıqda paylanma dəyişir. Dərmanın paylanma həcmi ( V d) onun qan plazmasından (zərdab) toxumalar tərəfindən mənimsənilməsi dərəcəsini xarakterizə edir. V d ( V d = D/C 0) – bədənə daxil olan dərmanın bütün dozasının həll edilməli olduğu mayenin şərti həcmi ( D ) seruma mv (C0). Dağılım hipoproteinemiya (hepatit, oruc, glomerulonefrit, qocalıq), hiperproteinemiya (Kron xəstəliyi, romatoid artrit), hiperbilirubinemiya ilə dəyişir.
Dərmanın biotransformasiyasının mərhələləri Şəkildə göstərilmişdir. 2.9. Lipofilik dərmanların metabolizması qaraciyər patologiyası (dərmanların dozasını və ya dozaların tezliyini azaltmaq lazımdır) və bir neçə dərmanın eyni vaxtda qəbulu ilə dəyişir. Bir çox vitaminlər, xüsusilə B6 vitamini, dərman metabolizə edən fermentlər üçün kofaktorlardır. Belə ki, B6 vitamini ilə zəngin qidalar levodopanın parçalanma sürətini artırır. Bu, qanda dopaminin konsentrasiyasını azaldır. Antiparkinson dərmanlarının təsirinin şiddəti azalır. Digər tərəfdən, vitamin B6 çatışmazlığı izoniazid və başqaları kimi dərmanların metabolizma sürətini azalda bilər.
Dərmanın ümumi təmizlənməsi (C1 t) preparatın orqanizmdən təmizlənməsi sürətini xarakterizə edir. Böyrək (Clr) və ekstrarenal ( Cl er) dərman maddəsinin müvafiq olaraq sidik və digər yollarla (ilk növbədə ödlə) xaric olmasını əks etdirən klirenslər. Ümumi klirens böyrək və ekstrarenal klirensin cəmidir. Yarı həyat ( T 1/2) - qanda dərmanın konsentrasiyasını yarıya endirmək üçün tələb olunan vaxt xaricetmə sürətinin sabitindən asılıdır ( T 1/2 = 0,693/K el) . Eliminasiya dərəcəsi sabitləri (TO el) və ifrazat (TO ate) müvafiq olaraq biotransformasiya və ifrazat yolu ilə dərmanın orqanizmdən yoxa çıxma sürətini, sidiklə, nəcislə, tüpürcəklə və s. ilə xaric olma sürətini xarakterizə edin. dərmanların sayı və ya dozaların tezliyi), ürək çatışmazlığı.
Dərmanların aradan qaldırılması mikrosomal qaraciyər fermentlərinin (cimetidin) fəaliyyətini maneə törədən dərmanların eyni vaxtda qəbulu ilə dəyişir, hidrofilik dərmanların ifrazı sidik pH-nin dəyişməsi, aktiv boru sekresiyasının azalması (hipoksiya, infeksiya, intoksikasiya) ilə dəyişir. Nefronda elektrolitlərin və qeyri-elektrolitlərin reabsorbsiyası və ifrazı Şəkildə göstərilmişdir. 2.10.
- Kuznetsova N.V. Klinik farmakologiya. M., 2013.
- Katzung B.G.Əsas və klinik farmakologiya. M.: Binom, 1998.
Narkotik vasitələrin daşınması bədəndə, onların hərəkətlərinin tətbiqi yerinə bədənin maye toxumaları - qan və limfa tərəfindən həyata keçirilir. Qanda dərman sərbəst vəziyyətdə və zülallar və qan hüceyrələri ilə əlaqəli bir vəziyyətdə ola bilər. Farmakoloji cəhətdən aktiv, yəni. qandan hədəf toxumalara nüfuz edə və təsir göstərə bilən dərmanın sərbəst hissəsidir.
Dərmanın bağlanmış hissəsi dərmanın qeyri-aktiv anbarını təmsil edir və onun orqanizmdə daha uzun müddət mövcud olmasını təmin edir.
Bir qayda olaraq, əsas dərmanlar qan plazmasında asidik a1-qlikoproteinlərə bağlanır, turşu dərmanlar isə albuminlə nəql olunur. Bəzi dərmanlar (hormonal, vitamin və ya vasitəçi maddələr) xüsusi daşıyıcı zülallar (tiroksin bağlayan qlobulin, transteritin, cinsi qlobulin və s.) üzərində daşına bilər. Bəzi dərmanlar LDL və ya HDL-yə bağlana və nəql edilə bilər.
Zülallara bağlanma qabiliyyətindən asılı olaraq bütün dərmanları 2 sinfə bölmək olar:
· Sinif I: Zülal bağlayan yerlərin sayından az dozada tətbiq olunan dərmanlar. Qanda bu cür dərmanlar demək olar ki, tamamilə (90-95%) zülala bağlanır və onların sərbəst hissəsinin nisbəti kiçikdir;
· II sinif: Zülal bağlayan yerlərin sayından çox dozada tətbiq olunan dərmanlar. Qandakı bu cür dərmanlar əsasən sərbəst vəziyyətdədir və onların bağlanmış hissəsinin nisbəti 20-30% -dən çox deyil.
Əgər 95% zülalla əlaqəli I sinif dərmanı qəbul edən xəstə (məsələn, tolbutamid) başqa bir dərmanla eyni vaxtda qəbul edilirsə, o, bağlanma yerləri uğrunda yarışacaq və ilk dərmanın bir hissəsini sıxışdıracaq. Köçürülən dərmanın nisbətinin cəmi 10% olduğunu fərz etsək belə, I sinifdən olan dərmanın sərbəst fraksiyasının səviyyəsi 5 + 10 = 15% olacaqdır, yəni. 3 dəfə (!) artacaq və belə bir xəstədə toksik təsirlərin inkişaf riski çox yüksək olacaq.
Əgər xəstə 30% zülalla birləşən II sinifdən dərman qəbul edirsə, onda 10% başqa bir dərman təyin etməklə yerdəyişsə, sərbəst fraksiya yalnız 70 + 10 = 80% olacaq və ya 1,14 dəfə artacaq.
Sxem 3. I və II sinif dərmanlarının ayrıca və birlikdə təyin olunduqda albuminlə bağlanması. A. I sinif dərmanları. Dərmanın dozası mövcud bağlama yerlərinin sayından azdır. Dərman molekullarının əksəriyyəti albuminlə bağlanır və sərbəst dərman fraksiyasının konsentrasiyası aşağıdır.
B. II sinif dərman vasitələri. Doza mövcud bağlama yerlərinin sayından çoxdur. Əksər albumin molekulları bağlı dərman ehtiva edir, lakin sərbəst fraksiyanın konsentrasiyası hələ də əhəmiyyətlidir.
C. I və II sinif dərmanlarının birgə resepti. Eyni vaxtda tətbiq edildikdə, I sinif dərmanı zülalla əlaqədən kənarlaşdırılır və onun sərbəst hissəsinin səviyyəsi artır.
Beləliklə, zülala əhəmiyyətli dərəcədə bağlanan dərmanlar daha uzunmüddətli təsir göstərir, lakin onları qəbul edərkən xəstəyə ilk dərmanın dozasını tənzimləmədən əlavə bir dərman təyin edərsə, zəhərli reaksiyaların inkişafına səbəb ola bilər.
Bəzi dərmanlar qanda formalaşmış elementlərlə əlaqəli bir vəziyyətdədir. Məsələn, pentoksifillin eritrositlərdə, amin turşuları və bəzi makrolidlər isə leykositlərdə daşınır.
Paylanma Dərman sistem dövriyyəsinə daxil olduqdan sonra onun orqan və toxumalar vasitəsilə yayılması prosesidir. Dərmanın hədəf hüceyrələrə çatmasını təmin edən paylanmasıdır. Dərmanların paylanması aşağıdakı amillərdən asılıdır:
· Dərman maddəsinin təbiəti - molekulyar ölçülər nə qədər kiçik olarsa və dərman nə qədər lipofil olarsa, onun paylanması bir o qədər tez və vahid olur.
· Orqan ölçüsü - orqan ölçüsü nə qədər böyükdürsə, konsentrasiya gradientini əhəmiyyətli dərəcədə dəyişdirmədən daha çox dərman daxil ola bilər. Məsələn, skelet əzələsinin həcmi çox böyükdür, buna görə də dərmanın tərkibindəki konsentrasiyası əhəmiyyətli miqdarda dərman qəbul edildikdən sonra da aşağı qalır. Əksinə, beynin həcmi məhduddur və hətta kiçik miqdarda dərmanın ona daxil olması mərkəzi sinir sisteminin toxumasında konsentrasiyasının kəskin artması və gradientin yox olması ilə müşayiət olunur.
· Orqanda qan axını. Yaxşı perfuziya edilmiş toxumalarda (beyin, ürək, böyrəklər) maddənin terapevtik konsentrasiyası zəif perfuziya edilmiş toxumalara (yağ, sümük) nisbətən daha erkən yaranır. Dərman sürətlə parçalanırsa, zəif perfuziya edilmiş toxumalarda onun konsentrasiyası heç vaxt arta bilməz.
· Histohematik maneələrin (HB) olması. HGB kapilyar divar və onun təmin etdiyi toxuma arasında bioloji membranların toplusudur. Dokuda zəif müəyyən edilmiş HGB varsa, dərman asanlıqla onun vasitəsilə nüfuz edir. Bu vəziyyət sinusoidal tipli kapilyarların (yəni divarında deşikləri olan kapilyarların - fenestrae) olduğu qaraciyər, dalaq və qırmızı sümük iliyində baş verir. Əksinə, sıx HGB olan toxumada dərmanların paylanması çox zəif baş verir və yalnız yüksək lipofilik birləşmələr üçün mümkündür. İnsan bədənində ən güclü HGB-lər bunlardır:
[Qan-beyin maneəsi qan kapilyarları və beyin toxuması arasında bir maneədir. Hipofiz və dördüncü mədəciyin alt hissəsi istisna olmaqla, bütün beyin toxumalarını əhatə edir. İltihab zamanı maneənin keçiriciliyi kəskin şəkildə artır.
[ Qan-oftalmik maneə - göz almasının kapilyarları və toxumaları arasında maneə;
[ Qan-tiroid maneəsi qalxanabənzər vəzin kapilyarları və follikulları arasında maneədir;
[ Qan-plasental maneə - ana və dölün qan dövranını ayırır. Ən güclü maneələrdən biridir. Lipofilliyindən asılı olmayaraq, Mr>600 Bəli olan narkotik maddələrin keçməsinə praktiki olaraq imkan vermir. Baryerin keçiriciliyi hamiləliyin 32-35 həftəsindən artır. Bu, onun incələşməsi ilə əlaqədardır.
[Qan-testis baryeri qan damarlarını və xaya toxumasını ayıran maneədir.
· Dərmanın plazma zülallarına bağlanması. Dərmanın bağlanmış hissəsi nə qədər böyükdürsə, toxumada paylanması da bir o qədər pis olur. Bu, kapilyardan yalnız sərbəst molekulların çıxa bilməsi ilə əlaqədardır.
· Dərmanın toxumalarda çökməsi. Dərmanın toxuma zülallarına bağlanması onlarda toplanmasına kömək edir, çünki Perivaskulyar boşluqda sərbəst dərmanın konsentrasiyası azalır və qan və toxumalar arasında yüksək konsentrasiya gradienti daim saxlanılır.
Dərman paylanmasının kəmiyyət xarakteristikası görünən paylanma həcmidir (V d). Görünən paylanma həcmi, qan plazmasında konsentrasiyaya bərabər bir konsentrasiya yaratmaq üçün dərmanın bütün tətbiq olunan dozasının paylana biləcəyi mayenin hipotetik həcmidir. Bu. V d, qəbul edilən dozanın (orqanizmdəki dərmanın ümumi miqdarı) onun qan plazmasındakı konsentrasiyasına nisbətinə bərabərdir:
.
Gəlin iki hipotetik vəziyyəti nəzərdən keçirək (diaqram 4-ə baxın). Müəyyən bir maddə A hipotetik orqanizmin həm damar, həm də ekstravaskulyar bölmələrində makromolekullara (diaqramda qalın, dolama xətləri) praktiki olaraq bağlanmır. Buna görə də, A maddəsi bu iki bölmə arasında sərbəst şəkildə yayılır. Bədənə 20 vahid maddə daxil edildikdə, A maddəsinin qanda konsentrasiyası 2 vahid/l və paylanma həcmi müvafiq olaraq 10 l olduqda sabit tarazlıq vəziyyəti yaranır. B maddəsi, əksinə, qan zülallarına sıx bağlanır və maddənin yayılması əhəmiyyətli dərəcədə məhdudlaşır. Tarazlıq yarandıqda B maddəsinin ümumi miqdarından yalnız 2 vahid damardankənar həcmə diffuz olur, qalan 18 vahid isə qanda qalır və paylanma həcmi 1,1 l-dir. Hər bir halda, orqanizmdə dərmanın ümumi miqdarı eynidir (20 vahid), lakin asanlıqla göründüyü kimi, hesablanmış paylanma həcmləri çox fərqlidir.
Sxem 4. Maddələrin toxumalarla bağlanmasının onların paylanma həcminə təsiri. Mətndə izahatlar.
Beləliklə, görünən paylanma həcmi nə qədər böyükdürsə, dərman toxumaya bir o qədər çox paylanır. 70 kq ağırlığında olan bir şəxs üçün maye mühitin həcmi cəmi 42 litrdir (diaqram 5-ə baxın). Sonra əgər:
[V d =3-4 l, sonra bütün dərmanlar qanda paylanır;
[V d<14 л, то все лекарство распределено во внеклеточной жидкости;
[V d =14-48 l, onda bütün dərmanlar bədəndə təxminən bərabər paylanır;
[ V d >48 l, onda bütün dərmanlar əsasən hüceyrədənkənar boşluqda yerləşir.
Sxem 5. Dərmanların paylanmasının 70 kq ağırlığında bir insanda baş verdiyi bədən mayelərinin müxtəlif həcmlərinin nisbi böyüklüyü.
Görünən paylanma həcmi tez-tez yükləmə dozalarını hesablamaq üçün dozaj rejimlərini planlaşdırarkən istifadə olunur ( D n) və onların düzəlişləri. Yükləmə dozası bədəni dərmanla tamamilə doyurmağa və qanda onun terapevtik konsentrasiyasını təmin etməyə imkan verən bir dərman dozasıdır:
DARMANLARIN ARTIRILMASI
Dərmanların aradan qaldırılması ( lat. aradan qaldırmaq- eşikdən kənara çıxmaq) - dərmanın aktiv formasını bədəndən çıxarmağa və qan plazmasında konsentrasiyasını azaltmağa kömək edən metabolik və ifrazat prosesləri toplusudur. Eliminasiya 2 prosesi əhatə edir: biotransformasiya (metabolizm) və dərmanların xaric edilməsi. Əsas xaricetmə orqanları qaraciyər və böyrəklərdir. Qaraciyərdə eliminasiyası biotransformasiya, böyrəklərdə isə ifrazat yolu ilə baş verir.
Absorbsiya dərmanın qəbul yerindən sistemli dövriyyəyə keçməsidir. Təbii ki, enteral qəbul yolu ilə, dozaj formasından azad edilən dərman mədə-bağırsaq traktının epitel hüceyrələri vasitəsilə qana daxil olur və sonra bütün bədənə paylanır. Bununla belə, hətta parenteral tətbiq üsulları ilə də, farmakoloji təsirinin həyata keçirildiyi yerə çatmaq üçün, hədəfə çatmaq üçün, ən azı, damar endotelindən keçməlidir, yəni hər hansı bir tətbiq üsulu ilə. orqan, dərman epiteliya və (və ya) endotel hüceyrələrinin müxtəlif bioloji membranlarına nüfuz etməlidir.
Membran zülallarla nüfuz edən iki qatlı lipidlər (fosfolipidlər) ilə təmsil olunur. Hər bir fosfolipidin içəriyə baxan 2 hidrofobik quyruğu və hidrofilik başı var.
Dərmanın bioloji membranlardan keçməsi üçün bir neçə variant var:
Passiv diffuziya.
Məsamələrdən filtrasiya.
Aktiv nəqliyyat.
Pinositoz.
Passiv diffuziya - dərmanın sorulmasının əsas mexanizmi. Dərmanların ötürülməsi lipid membranı vasitəsilə konsentrasiya qradiyenti boyunca baş verir (daha yüksək konsentrasiya sahəsindən aşağı konsentrasiya sahəsinə). Bu halda, molekulların ölçüsü filtrasiya ilə olduğu kimi əhəmiyyətli deyil (şəkil 2).
düyü. 2. Passiv diffuziya
Passiv diffuziya sürətinə təsir edən amillər:
Emiş səthi(əksər dərmanların əsas sorulduğu yer nazik bağırsağın proksimal hissəsidir).
qan axını udma yerində (nazik bağırsaqda mədədən daha böyükdür, buna görə də absorbsiya daha böyükdür).
Əlaqə vaxtı Absorbsiya səthi olan dərmanlar (bağırsaq peristaltikasının artması ilə dərmanın sorulması azalır və zəifləmiş peristaltika ilə artır).
Həlledicilik dərəcəsi Lipidlərdə olan dərmanlar (membranda lipidlər olduğundan, lipofilik (qütb olmayan) maddələr daha yaxşı sorulur).
İonlaşma dərəcəsi PM. Bədən mühitinə xas olan pH dəyərlərində dərman əsasən qeyri-ionlaşmış formadadırsa, lipidlərdə daha yaxşı həll olunur və bioloji membranlardan yaxşı keçir. Bir maddə ionlaşırsa, membranlara zəif nüfuz edir, lakin daha yaxşı suda həll olur.
Konsentrasiya qradiyenti.
Membran qalınlığı.
Fizioloji şəraitdə bədən mayeləri 7.3-7.4 pH-a malikdir. Mədə və bağırsaqların, sidik, iltihablı toxumaların və hipoksiya vəziyyətində olan toxumaların məzmunu fərqli bir pH-a malikdir. Mühitin pH-ı Henderson-Hasselbax düsturuna əsasən zəif turşuların və zəif əsasların molekullarının ionlaşma dərəcəsini təyin edir (dərmanlar arasında zəif turşulardan daha çox zəif əsaslar var).
Zəif turşular üçün:
zəif əsaslar üçün:
Mühitin pH-ını və maddənin pKa-sını (cədvəl məlumatları) bilməklə, dərmanın ionlaşma dərəcəsini və buna görə də onun mədə-bağırsaq traktından udulma dərəcəsini, böyrəklər tərəfindən reabsorbsiyasını və ya ifrazını müəyyən etmək mümkündür. sidik pH dəyərləri.
Buradan belə çıxır ki, mədənin turşu mühitində atropinin ionlaşmamış formaları ionlaşmışlara nisbətən xeyli azdır (1 ionlaşmamış forma üçün 10 var. 7,7 ionlaşmış), yəni mədədə praktiki olaraq sorulmayacaq.
Misal 2.
Fenobarbitalın (pKa 7.4) “turşu” sidikdə (pH 6.4) reabsorbsiya edilib-edilməyəcəyini müəyyənləşdirin. Fenobarbital zəif əsasdır.
Belə çıxır ki, bu şəraitdə ionlaşmamış fenobarbital molekullar ionlaşmışlara nisbətən 10 dəfə azdır, buna görə də o, “turşu” sidikdə zəif reabsorbsiya olunacaq və yaxşı xaric ediləcək.
Fenobarbitalın həddindən artıq dozası halında, sidiyin turşulaşdırılması intoksikasiya ilə mübarizə üsullarından biridir.
filtrasiya mədə-bağırsaq mukozasının epidermal hüceyrələri, buynuz qişa, kapilyar endotel və s. arasında mövcud olan məsamələr vasitəsilə həyata keçirilir (beyin kapilyarlarının əksəriyyətində belə məsamələr yoxdur (şək. 3)). Epitel hüceyrələri çox dar boşluqlarla ayrılır, oradan yalnız kiçik suda həll olunan molekullar (sidik cövhəri, aspirin, bəzi ionlar) keçər.
düyü. 3. Filtrasiya
Aktiv nəqliyyat konsentrasiya gradientinə qarşı dərmanların daşınmasıdır. Bu nəqliyyat növü enerji xərclərini və xüsusi ötürmə sisteminin mövcudluğunu tələb edir (şək. 4). Aktiv nəqliyyat mexanizmləri çox spesifikdir, onlar orqanizmin təkamülü zamanı formalaşmışdır və onun fizioloji ehtiyaclarını ödəmək üçün lazımdır; Buna görə aktiv nəqliyyat vasitəsilə hüceyrə membranlarına nüfuz edən dərmanlar kimyəvi quruluşuna görə bədən üçün təbii maddələrə yaxındır (məsələn, bəzi sitostatiklər purinlərin və pirimidinlərin analoqlarıdır).
düyü. 4. Aktiv nəqliyyat
Pinositoz . Onun mahiyyəti ondan ibarətdir ki, daşınan maddə membran səthinin müəyyən sahəsi ilə təmasda olur və bu sahə içəriyə doğru əyilir, girintilərin kənarları bağlanır və daşınan maddə ilə qabarcıq əmələ gəlir. O, membranın xarici səthindən ayrılaraq hüceyrəyə keçir (makrofaqlar tərəfindən mikrobların faqositozunu xatırladır). Molekulyar çəkisi 1000-dən çox olan dərmanlar hüceyrəyə yalnız pinositoz yolu ilə daxil ola bilər. Bu şəkildə yağ turşuları, protein fraqmentləri və B12 vitamini köçürülür. Pinositoz dərmanın udulmasında kiçik rol oynayır (Şəkil 5). .
düyü. 5. Pinositoz
Sadalanan mexanizmlər, bir qayda olaraq, paralel olaraq "işləyir", lakin adətən onlardan biri üstünlük təşkil edir. Hansı dərmanın yeri və fiziki-kimyəvi xüsusiyyətlərindən asılıdır. Beləliklə, ağız boşluğunda və mədədə əsasən passiv diffuziya və daha az dərəcədə filtrasiya həyata keçirilir. Digər mexanizmlər praktiki olaraq iştirak etmir. İncə bağırsaqda yuxarıda göstərilən bütün udma mexanizmlərinin həyata keçirilməsinə heç bir maneə yoxdur. Yoğun bağırsaqda və düz bağırsaqda passiv diffuziya və filtrasiya prosesləri üstünlük təşkil edir. Onlar həm də dərmanların dəri vasitəsilə udulmasının əsas mexanizmləridir.
Variant 2. (qeyri-dəqiq)
İnhalyasiya Aşağıdakı dozaj formaları tətbiq olunur:
aerozollar (β-adrenergik agonistlər);
qazlı maddələr (uçucu anesteziklər);
incə tozlar (natrium kromoglikat).
Bu tətbiq üsulu həm yerli (adrenergik agonistlər), həm də sistemli (anestezik) təsirləri təmin edir. Dərmanların inhalyasiyası xüsusi avadanlıqdan istifadə etməklə həyata keçirilir (xəstələr tərəfindən özünü idarə etmək üçün ən sadə sprey qutularından stasionar cihazlara qədər). Tənəffüs edilən havanın qanla sıx təması, eləcə də nəhəng alveolyar səthi nəzərə alsaq, dərmanın rezorbsiya sürəti çox yüksəkdir. Qıcıqlandırıcı xüsusiyyətlərə malik dərmanları inhalyasiya etməyin. Yadda saxlamaq lazımdır ki, inhalyasiya zamanı maddələr dərhal pulmoner damarlar vasitəsilə ürəyin sol tərəfinə daxil olur və bu, kardiotoksik təsirin təzahürü üçün şərait yaradır.
Metodun üstünlükləri:
təsirin sürətli inkişafı;
dəqiq dozaj imkanı;
presistemik eliminasiyanın olmaması.
Bu metodun çatışmazlıqları:
mürəkkəb texniki cihazlardan (anesteziya maşınları) istifadə ehtiyacı;
yanğın təhlükəsi (oksigen).
Absorbsiya, ifrazat, sinir impulslarının keçirilməsi, əzələlərin daralması, ATP sintezi, sabit ion tərkibinin və suyun tərkibinin saxlanması kimi həyati proseslərin əksəriyyəti maddələrin membranlar vasitəsilə ötürülməsi ilə bağlıdır. Bioloji sistemlərdə bu proses deyilir nəqliyyat . Hüceyrə ilə onun ətraf mühiti arasında maddələr mübadiləsi daim baş verir. Maddələrin hüceyrəyə daxil və xaricə daşınma mexanizmləri daşınan hissəciklərin ölçüsündən asılıdır. Kiçik molekullar və ionlar hüceyrə tərəfindən birbaşa membran vasitəsilə passiv və aktiv nəqliyyat şəklində daşınır.
Passiv nəqliyyat sadə diffuziya, filtrasiya, osmos və ya asanlaşdırılmış diffuziya yolu ilə konsentrasiya qradiyenti boyunca enerji xərcləri olmadan həyata keçirilir.
Diffuziya – maddələrin konsentrasiya qradiyenti boyunca membrandan keçməsi (konsentrasiyasının daha yüksək olduğu ərazidən onların konsentrasiyasının aşağı olduğu sahəyə); bu proses molekulların xaotik hərəkəti səbəbindən enerji sərfiyyatı olmadan baş verir. Maddələrin (su, ionlar) diffuz nəqli molekulyar məsamələri olan (həll olunmuş molekulların və ionların keçdiyi kanallar) və ya lipid fazasının (yağda həll olunan maddələr üçün) iştirakı ilə inteqral membran zülallarının iştirakı ilə həyata keçirilir. . Diffuziya köməyi ilə həll edilmiş oksigen və karbon qazı molekulları, həmçinin zəhərlər və dərmanlar hüceyrəyə nüfuz edir.
düyü. Membran vasitəsilə daşıma növləri: 1 – sadə diffuziya; 2 – membran kanalları vasitəsilə diffuziya; 3 – daşıyıcı zülalların köməyi ilə asanlaşdırılmış diffuziya; 4 - aktiv nəqliyyat.
Asanlaşdırılmış diffuziya. Sadə diffuziya yolu ilə maddələrin lipid iki qatı vasitəsilə daşınması aşağı sürətlə, xüsusilə yüklü hissəciklər halında baş verir və demək olar ki, nəzarətsizdir. Buna görə də, təkamül prosesində bəzi maddələr üçün xüsusi membran kanalları və membran daşıyıcıları meydana çıxdı ki, bu da ötürmə sürətini artırmağa kömək edir və əlavə olaraq seçici nəqliyyat. Daşıyıcılardan istifadə edərək maddələrin passiv daşınması deyilir asanlaşdırılmış diffuziya. Xüsusi daşıyıcı zülallar (permease) membrana qurulur. Permeazlar seçici olaraq bu və ya digər ion və ya molekula bağlanır və onları membrandan keçir. Bu vəziyyətdə hissəciklər adi diffuziya ilə müqayisədə daha sürətli hərəkət edir.
Osmos – hipotonik məhluldan suyun hüceyrələrə daxil olması.
filtrasiya - məsamə maddələrinin aşağı təzyiq qiymətlərinə doğru sızması. Bədəndə filtrasiya nümunəsi qan plazmasını böyrək borularına sıxaraq qan damarlarının divarları vasitəsilə suyun ötürülməsidir.
düyü. Kationların elektrokimyəvi qradiyent boyunca hərəkəti.
Aktiv nəqliyyat. Hüceyrələrdə yalnız passiv nəqliyyat mövcud olsaydı, hüceyrənin xaricində və içərisində konsentrasiyalar, təzyiqlər və digər dəyərlər bərabər olardı. Buna görə də elektrokimyəvi gradientin əksinə işləyən və hüceyrənin enerji sərf etməsi ilə baş verən başqa bir mexanizm var. Metabolik proseslərin enerjisi hesabına hüceyrə tərəfindən həyata keçirilən molekulların və ionların elektrokimyəvi gradientə qarşı ötürülməsi yalnız bioloji membranlara xasdır. Bir maddənin membrandan aktiv şəkildə ötürülməsi hüceyrə daxilində kimyəvi reaksiyalar zamanı sərbəst buraxılan sərbəst enerji hesabına baş verir. Bədəndə aktiv nəqliyyat konsentrasiyaların, elektrik potensiallarının, təzyiqlərin gradientlərini yaradır, yəni. bədəndə həyatı saxlayır.
Aktiv nəqliyyat daşıyıcı zülalların (porinlər, ATPazlar və s.) köməyi ilə maddələrin konsentrasiya gradientinə qarşı hərəkətindən ibarətdir. diafraqma nasosları, ATP enerjisinin xərclənməsi ilə (kalium-natrium nasosu, hüceyrələrdə kalsium və maqnezium ionlarının konsentrasiyasının tənzimlənməsi, monosaxaridlərin, nukleotidlərin, amin turşularının tədarükü). Na, K, Ca, H ionlarının membrandan keçməsini təmin edən 3 əsas aktiv nəqliyyat sistemi tədqiq edilmişdir.
Mexanizm. K + və Na + ionları membranın müxtəlif tərəflərində qeyri-bərabər paylanır: Na + konsentrasiyası xarici > K + ionları və hüceyrənin içərisində K + > Na +. Bu ionlar membran vasitəsilə elektrokimyəvi qradient istiqamətində yayılır və bu da onun bərabərləşməsinə səbəb olur. Na-K nasosları sitoplazmik membranların bir hissəsidir və ADP molekullarının və qeyri-üzvi fosfatın əmələ gəlməsi ilə ATP molekullarının hidroliz enerjisi hesabına işləyir. F n: ATP=ADP+P n. Nasos tərs işləyir: ion konsentrasiyası gradientləri ADP və Ph n molekullarından ATP molekullarının sintezini təşviq edir: ADP + Ph n = ATP.
Na + / K + nasosu, konformasiya dəyişikliklərinə qadir olan transmembran zülaldır, bunun nəticəsində həm "K +", həm də "Na +" əlavə edə bilir. Bir əməliyyat dövründə nasos hüceyrədən üç "Na +" çıxarır və ATP molekulunun enerjisi hesabına iki "K +" təqdim edir. Hüceyrənin işləməsi üçün tələb olunan bütün enerjinin demək olar ki, üçdə biri natrium-kalium nasosunun işinə sərf olunur.
Yalnız fərdi molekullar deyil, həm də bərk maddələr ( faqositoz), həllər ( pinositoz). Faqositoz – böyük hissəciklərin tutulması və udulması(hüceyrələr, hüceyrə hissələri, makromolekullar) və pinositoz – maye materialın tutulması və udulması(məhlul, kolloid məhlul, suspenziya). Nəticədə meydana gələn pinositotik vakuolların ölçüləri 0,01 ilə 1-2 mkm arasında dəyişir. Daha sonra vakuol sitoplazmaya daxil olur və özünü parçalayır. Bu zaman pinositotik vakuolun divarı onu əmələ gətirən plazma membranının strukturunu tamamilə qoruyub saxlayır.
Bir maddə hüceyrəyə daşınırsa, bu nəqliyyat növü adlanır endositoz ( birbaşa pinot və ya faqositoz yolu ilə hüceyrəyə köçürmə), əgər xaric olarsa, onda – ekzositoz (əks pinot və ya faqositozla hüceyrədən köçürmə). Birinci halda, membranın xarici tərəfində bir invaginasiya meydana gəlir, bu da tədricən vezikülə çevrilir. Vezikül hüceyrənin içərisindəki membrandan qoparaq ayrılır. Belə bir veziküldə bilipid membran (vezikül) ilə əhatə olunmuş daşınan maddə var. Sonradan vezikül bəzi hüceyrə orqanoidləri ilə birləşir və içindəkiləri buraxır. Ekzositoz vəziyyətində proses tərs qaydada baş verir: vezikül hüceyrənin daxilindən membrana yaxınlaşır, onunla birləşir və tərkibini hüceyrələrarası boşluğa buraxır.
Pinositoz və faqositoz prinsipcə oxşar proseslərdir ki, burada dörd fazanı ayırd etmək olar: maddələrin pinositoz və ya faqositoz yolu ilə daxil olması, lizosomlar tərəfindən ifraz olunan fermentlərin təsiri altında onların parçalanması, parçalanma məhsullarının sitoplazmaya köçürülməsi (keçiriciliyin dəyişməsi səbəbindən). vakuol membranlarının) və metabolik məhsulların xaricə buraxılması. Bir çox protozoa və bəzi leykositlər faqositoz qabiliyyətinə malikdir. Bağırsaq epitel hüceyrələrində və qan kapilyarlarının endotelində pinositoz müşahidə edilir.