Ominięcie bariery krew-mózg. Bariera krew-mózg Pacjenci różnych oddziałów chirurgicznych

Naukowcy przypisują coraz większą liczbę chorób dysfunkcji bariery krew-mózg (BBB). Jego patologiczna przepuszczalność rozwija się w prawie wszystkich typach patologii ośrodkowego układu nerwowego. Z drugiej strony, aby zapewnić przenikanie niektórych leków do mózgu, pokonanie bariery BBB staje się zadaniem priorytetowym. Techniki umożliwiające specyficzne pokonanie bariery ochronnej między krwiobiegiem a strukturami mózgu mogą dać znaczący impuls w leczeniu wielu chorób.

W jednym ze swoich słynnych eksperymentów z barwnikami znany obecnie naukowiec Paul Ehrlich odkrył pod koniec XIX wieku ciekawe zjawisko, które do dziś zajmuje umysły naukowców: po wprowadzeniu barwnika organicznego do krwi eksperymentalnej myszy , obserwując pod mikroskopem komórki różnych narządów, w tym komórki należące do narządów ośrodkowego układu nerwowego, Ehrlich zauważył, że barwnik przenika do wszystkich tkanek z wyjątkiem mózgu. Po tym, jak asystent naukowca wstrzyknął barwnik bezpośrednio do mózgu, obraz obserwowany pod mikroskopem był dokładnie odwrotny: substancję mózgową zabarwiono ciemnofioletowo-niebieskim barwnikiem, natomiast w komórkach innych narządów nie znaleziono barwnika. Na podstawie swoich obserwacji Ehrlich doszedł do wniosku, że musi istnieć jakiś rodzaj bariery pomiędzy mózgiem a ogólnoustrojowym krwiobiegiem.

Pół wieku po odkryciu Paula Ehrlicha, wraz z pojawieniem się potężniejszych mikroskopów, które umożliwiły obserwację obiektów w powiększeniu 5000 razy większym niż mikroskop używany przez Ehrlicha, możliwe było prawdziwe zidentyfikowanie bariery krew-mózg. Leży w ścianach wielu kilometrów naczyń krwionośnych, które zaopatrują każdą z setek miliardów komórek nerwowych w ludzkim mózgu. Podobnie jak wszystkie naczynia krwionośne, naczynia mózgu są wyłożone od wewnątrz komórkami śródbłonka. Jednakże śródbłonki tworzące jednostkę nerwowo-naczyniową mózgu przylegają do siebie bliżej niż w pozostałej części łożyska naczyniowego. Kontakty międzykomórkowe między nimi nazywane są „połączeniami ścisłymi”. Zdolność do tworzenia zwartej, niefenestowanej monowarstwy oraz ekspresja wysoce wyspecjalizowanych cząsteczek transportowych i białek adhezyjnych komórek, pozwalają komórkom śródbłonka na utrzymanie niskiego poziomu transcytozy. Śródbłonek podlega również regulacji przez perycyty, astrocyty, neurony i cząsteczki macierzy pozakomórkowej, co jasno pokazuje, że BBB to nie tylko warstwa komórek śródbłonka, ale aktywny organ obejmujący różne typy komórek. To oddziaływanie komórek, które pełni funkcję barierową, uniemożliwiającą swobodny przepływ cieczy, makrocząsteczek i jonów, wyjaśnia, dlaczego ani barwnik Paula Ehrlicha, ani niektóre leki nie mogą przedostać się z krwi do tkanki mózgowej.

Jeszcze zanim obecność BBB stała się jasna, lekarze i naukowcy byli świadomi jego znaczenia. A ingerowanie w funkcjonowanie tej bariery uznano za zły pomysł. Z biegiem czasu pomysł ten uległ zmianie, gdyż BBB okazał się strukturą wysoce aktywną. Komórki po obu stronach bariery pozostają w ciągłym kontakcie, wywierając na siebie wzajemny wpływ. Różnorodność wewnątrzkomórkowych szlaków sygnalizacji molekularnej determinuje pojemność BBB w stosunku do różnych typów cząsteczek (w tym miejscu chciałbym przypomnieć szlak sygnalizacyjny Wnt, który koordynuje wiele procesów związanych z różnicowaniem komórek, a także bierze udział w utrzymaniu integralności BBB). Na przykład leukocyty, długo uważane za zbyt duże, aby przeniknąć przez BBB, w rzeczywistości przekraczają je, przeprowadzając „nadzor immunologiczny”. Technologia mikroskopowa i same mikroskopy nawet teraz nie przestają się rozwijać, stają się coraz bardziej złożone i otwierają coraz większe możliwości wizualizacji drobno uporządkowanych struktur żywego organizmu. Przykładowo zastosowanie mikroskopu dwufotonowego pozwala na obserwację żywej tkanki kory mózgowej na głębokości około 300 mikronów, co przeprowadziła dr Maiken Nedergaard z Uniwersytetu w Rochester. Przeprowadziła następujące manipulacje: usunięto część czaszki myszy, następnie do krwioobiegu wstrzyknięto barwnik, co umożliwiło obserwację BBB w akcji w czasie rzeczywistym. Naukowiec był w stanie prześledzić, w jaki sposób poszczególne komórki przemieszczały się z krwioobiegu przez ścianę naczyń włosowatych – przez tę samą warstwę komórek śródbłonka, którą jeszcze 20 lat temu uważano za dla nich nieprzeniknioną.

Zanim zbudowano mikroskop dwufotonowy, badacze stosowali metody klasyczne: na przykład obserwowali pod mikroskopem komórki martwych tkanek, co nie dostarczyło zbyt wielu wyjaśnień na temat funkcjonowania BBB. Warto obserwować funkcjonowanie BBB w dynamice. W serii eksperymentów Nedergaard i jej współpracownicy stymulowali określoną grupę komórek nerwowych, co ujawniło niesamowitą dynamikę BBB: naczynia krwionośne otaczające neurony rozszerzały się pod wpływem stymulacji komórek nerwowych, umożliwiając zwiększony przepływ krwi, gdy stymulowane neurony zaczęły propagować potencjały czynnościowe; wraz ze spadkiem irytujących impulsów naczynia natychmiast ponownie się zwęziły. Również przy ocenie funkcji BBB należy zwrócić uwagę nie tylko na komórki śródbłonka, ale także na wspomniane już astrocyty i perycyty, które otaczają naczynia i ułatwiają interakcję pomiędzy krwią, śródbłonkiem i neuronami. Nie należy lekceważyć krążących wokół komórek mikrogleju, gdyż defekty w ich funkcjonowaniu mogą odgrywać istotną rolę w występowaniu chorób neurodegeneracyjnych, gdyż w tym przypadku ochrona immunologiczna BBB jest osłabiona. Kiedy komórki śródbłonka umierają – czy to z przyczyn naturalnych, czy w wyniku uszkodzenia – w barierze krew-mózg powstają „luki”, a komórki śródbłonka nie są w stanie natychmiast zamknąć tego obszaru, ponieważ utworzenie połączeń ścisłych wymaga czasu. Oznacza to, że komórki śródbłonka w tym obszarze muszą zostać tymczasowo zastąpione komórkami innego typu. I na ratunek przychodzą komórki mikrogleju, przywracając barierę do czasu całkowitego przywrócenia komórek śródbłonka. Wykazano to w eksperymencie przeprowadzonym przez zespół dr Nedergaarda, w którym 10–20 minut po uszkodzeniu naczyń włosowatych mózgu myszy przez promienie lasera komórki mikrogleju wypełniły uszkodzenia. Z tego powodu jedną z hipotez, za pomocą których naukowcy próbują wyjaśnić występowanie chorób neurodegeneracyjnych, jest dysfunkcja komórek mikrogleju. Na przykład potwierdzono rolę zakłóceń BBB w rozwoju ataków stwardnienia rozsianego: komórki odpornościowe migrują w dużych ilościach do tkanki mózgowej, wyzwalając syntezę przeciwciał atakujących mielinę, w wyniku czego dochodzi do zniszczenia osłonki mielinowej aksonów .

Patologiczna przepuszczalność BBB również odgrywa rolę w występowaniu i przebiegu padaczki. Od dawna wiadomo, że napady padaczkowe wiążą się z przejściowym zaburzeniem integralności bariery krew-mózg. To prawda, że ​​​​do niedawna uważano, że jest to konsekwencja ataków epilepsji, a nie przyczyna. Jednak wraz z nowymi wynikami badań ten punkt widzenia stopniowo się zmieniał. Na przykład, według laboratorium na Uniwersytecie w Amsterdamie, częstotliwość napadów u szczurów wzrastała wraz z otwarciem BBB. Im wyraźniejsze przerwanie bariery, tym większe prawdopodobieństwo, że u zwierząt rozwinie się padaczka płata skroniowego. Dane te korelują także z wynikami uzyskanymi w Cleveland Clinic (USA) w badaniach na świniach, a także na ludziach: w obu przypadkach napady wystąpiły po otwarciu BBB, ale nigdy wcześniej.

Naukowcy badają także związek pomiędzy funkcjonowaniem BBB a chorobą Alzheimera. Na przykład udało się zidentyfikować dwa białka BBB, które prawdopodobnie odgrywają rolę w rozwoju tej choroby. Jedno z tych białek, RAGE, pośredniczy w przenikaniu cząsteczek beta-amyloidu z krwi do tkanki mózgowej, drugie zaś, LRP1, je transportuje. Jeśli równowaga w działaniu tych białek zostanie zakłócona, tworzą się charakterystyczne blaszki amyloidowe. I choć zastosowanie tej wiedzy w terapii ma jeszcze przyszłość, już istnieją obiecujące wyniki: w modelu mysim udało się zapobiec odkładaniu się beta-amyloidu poprzez zablokowanie genu odpowiedzialnego za syntezę białek RAGE w komórkach śródbłonka . Możliwe, że leki blokujące białko RAGE, które są już opracowywane, będą miały podobny efekt u ludzi.

Oprócz problemu przywrócenia integralności BBB, kolejnym problemem związanym z jego funkcjonowaniem jest, jak już wspomniano, przenikanie leków przez barierę pomiędzy krwiobiegiem a mózgiem. Metabolizm prowadzony poprzez BBB podlega pewnym zasadom. Aby przekroczyć tę barierę, substancja musi albo mieć masę nieprzekraczającą 500 kDa (większość leków przeciwdepresyjnych, przeciwpsychotycznych i nasennych odpowiada temu parametrowi), albo wykorzystywać naturalne mechanizmy przenikania przez BBB, jak ma to miejsce np. L-dopa, która jest prekursor dopaminy, transportowany przez BBB specjalnym nośnikiem; lub substancja musi być lipofilowa, ponieważ powinowactwo do związków zawierających tłuszcz zapewnia przejście przez błonę podstawną. 98% leków nie spełnia jednego z tych trzech kryteriów, co oznacza, że ​​nie mogą realizować swojego działania farmakologicznego w mózgu. Technolodzy bezskutecznie próbują wdrożyć powyższe kryteria podczas opracowywania postaci dawkowania. Chociaż formy rozpuszczalne w tłuszczach z łatwością przenikają przez BBB, część z nich jest natychmiast uwalniana z powrotem do krwioobiegu, a inne utkną w grubości błony nie osiągając ostatecznego celu. Ponadto lipofilowość nie jest selektywną właściwością błon BBB, dlatego takie leki mogą przenikać przez błony komórkowe dowolnych narządów ciała niemal bezkrytycznie, co jest również oczywiście minusem.

Sposoby na pokonanie bariery krew-mózg

Prawdziwym przełomem było zastosowanie metody chirurgicznej w celu pokonania BBB, opracowanej przez neurochirurga z Uniwersytetu Teksasu w Dallas. Metoda polega na wstrzyknięciu hiperosmolarnego roztworu mannitolu do tętnicy prowadzącej do mózgu. Ze względu na efekt osmolarny (ilość substancji rozpuszczonej w hiperosmolarnym roztworze mannitolu jest większa niż wewnątrz komórek śródbłonka, zatem zgodnie z prawem osmozy woda przemieszcza się w kierunku wyższego stężenia rozpuszczonej substancji), komórki śródbłonka tracą wodę, kurczą się, szczelne połączenia między nimi zostają zerwane i w BBB powstaje tymczasowy defekt, który umożliwia przedostanie się leków wstrzykniętych do tej samej tętnicy do tkanki mózgowej. To tymczasowe otwarcie BBB trwa od 40 minut do 2 godzin, po czym przywracane są komórki śródbłonka i kontakty między nimi. Technika ta okazuje się ratować życie pacjentom ze zdiagnozowanymi guzami mózgu, gdy guz dobrze reaguje na chemioterapię, ale tylko wtedy, gdy lek chemioterapeutyczny dotrze do tkanki mózgowej i zgromadzi się w strefie nacieku komórek złośliwych w wymaganym stężeniu.

To tylko jeden ze sposobów na pokonanie BBB. Nie ma mniej interesujących metod, zostały one przedstawione w skrócie na poniższym schemacie. Mam nadzieję, że po ich przeczytaniu ktoś będzie chciał zgłębić temat, aby zrozumieć możliwości manipulowania barierą krew-mózg i to, jak dokładne kontrolowanie jej funkcjonowania może pomóc w walce z różnymi chorobami.

Źródła:
Angażowanie neuronauki na rzecz rozwoju badań translacyjnych w biologii bariery mózgowej – pełny tekst artykułu, którego fragmenty wykorzystano w poście, na temat udziału BBB w rozwoju różnych chorób i sposobów jego przezwyciężenia
J. Interlandi Wege durch die Blut-Hirn-Schranke, Spektrum der Wissenschaft, spezielle Auflage, 2/2016
Otwarcie bariery krew-mózg - przegląd metod otwierania BBB
Komórki progenitorowe śródbłonka w rozwoju i odbudowie śródbłonka mózgu – o tworzeniu i modelowaniu BBB

Bariera krew-mózg jest niezwykle ważna dla zapewnienia homeostazy mózgu, jednak wiele pytań dotyczących jej powstawania wciąż nie jest w pełni poznanych. Ale jest już całkowicie jasne, że BBB stanowi najbardziej wyraźną barierę histohematyczną pod względem zróżnicowania, złożoności i gęstości. Jego główną jednostką strukturalną i funkcjonalną są komórki śródbłonka naczyń włosowatych mózgu.

Metabolizm mózgu, jak żadnego innego narządu, zależy od substancji dostających się do krwioobiegu. Liczne naczynia krwionośne zapewniające funkcjonowanie układu nerwowego wyróżniają się tym, że proces przenikania substancji przez ich ściany jest selektywny. Komórki śródbłonka naczyń włosowatych mózgu są połączone ze sobą ciągłymi, ścisłymi połączeniami, więc substancje mogą przechodzić tylko przez same komórki, ale nie między nimi. Do zewnętrznej powierzchni naczyń włosowatych przylegają komórki glejowe, drugi składnik bariery krew-mózg. W splocie naczyniówkowym komór mózgu anatomiczną podstawą bariery są komórki nabłonkowe, również ściśle ze sobą połączone. Obecnie barierę krew-mózg uważa się nie za strukturę anatomiczną i morfologiczną, ale za formację funkcjonalną zdolną do selektywnego przenikania, a w niektórych przypadkach dostarczania różnych cząsteczek do komórek nerwowych za pomocą aktywnych mechanizmów transportu. Bariera pełni zatem funkcje regulacyjne i ochronne

W mózgu znajdują się struktury, w których bariera krew-mózg jest osłabiona. Jest to przede wszystkim podwzgórze, a także szereg formacji na dnie trzeciej i czwartej komory - najbardziej tylne pole (obszar postrema), narządy podskórne i podspoidłowe, a także szyszynka. Integralność BBB zostaje zakłócona podczas zmian niedokrwiennych i zapalnych mózgu.

Uważa się, że bariera krew-mózg jest w pełni uformowana, gdy właściwości tych komórek spełniają dwa warunki. Po pierwsze, stopień endocytozy w fazie ciekłej (pinocytozy) powinien być w nich wyjątkowo niski. Po drugie, pomiędzy ogniwami muszą powstać specyficzne połączenia ścisłe, które charakteryzują się bardzo dużą rezystancją elektryczną. Osiąga wartości 1000-3000 Ohm/cm2 dla naczyń włosowatych pia mater i od 2000 do 8000 m/cm2 dla śródmiąższowych naczyń włosowatych mózgu. Dla porównania, średni przezśródbłonkowy opór elektryczny naczyń włosowatych mięśni szkieletowych wynosi tylko 20 omów/cm2.

O przepuszczalności bariery krew-mózg dla większości substancji w dużej mierze decydują ich właściwości, a także zdolność neuronów do samodzielnej syntezy tych substancji. Substancjami, które mogą pokonać tę barierę, są przede wszystkim tlen i dwutlenek węgla, a także jony różnych metali, glukoza, niezbędne aminokwasy i kwasy tłuszczowe niezbędne do prawidłowego funkcjonowania mózgu. Transport glukozy i witamin odbywa się za pomocą transporterów. Jednocześnie D- i L-glukoza mają różną szybkość przenikania przez barierę - po raz pierwszy jest ona ponad 100 razy większa. Glukoza odgrywa główną rolę zarówno w metabolizmie energetycznym mózgu, jak i w syntezie szeregu aminokwasów i białek.

Wiodącym czynnikiem determinującym funkcjonowanie bariery krew-mózg jest poziom metabolizmu komórek nerwowych.

Zaopatrywanie neuronów w niezbędne substancje odbywa się nie tylko za pomocą odpowiednich dla nich naczyń włosowatych, ale także dzięki procesom błon miękkich i pajęczynówkowych, przez które krąży płyn mózgowo-rdzeniowy. Płyn mózgowo-rdzeniowy znajduje się w jamie czaszki, w komorach mózgu i przestrzeniach między błonami mózgu. U ludzi jego objętość wynosi około 100-150 ml. Dzięki płynowi mózgowo-rdzeniowemu zachowana jest równowaga osmotyczna komórek nerwowych i usunięte są produkty przemiany materii toksyczne dla tkanki nerwowej.

Przejście substancji przez barierę krew-mózg zależy nie tylko od przepuszczalności dla nich ściany naczyń (masa cząsteczkowa, ładunek i lipofilowość substancji), ale także od obecności lub braku aktywnego układu transportu.

Komórki śródbłonka naczyń włosowatych mózgu są bogate w stereospecyficzny, insulinoniezależny transporter glukozy (GLUT-1), który zapewnia transport tej substancji przez barierę krew-mózg. Aktywność tego transportera może zapewnić dostarczenie glukozy w ilości 2-3 razy większej niż wymagana przez mózg w normalnych warunkach.

Charakterystyka układów transportowych bariery krew-mózg (wg: Pardridge, Oldendorf, 1977)

U dzieci z zaburzeniami funkcjonowania tego transportera dochodzi do znacznego obniżenia poziomu glukozy w płynie mózgowo-rdzeniowym oraz zaburzeń w rozwoju i funkcjonowaniu mózgu.

Kwasy monokarboksylowe (L-mleczan, octan, pirogronian) oraz ciała ketonowe transportowane są przez odrębne układy stereospecyficzne. Choć intensywność ich transportu jest mniejsza niż glukozy, stanowią one ważny substrat metaboliczny u noworodków i w okresie postu.

Transport choliny do ośrodkowego układu nerwowego również odbywa się za pośrednictwem transporterów i może być regulowany przez szybkość syntezy acetylocholiny w układzie nerwowym.

Witaminy nie są syntetyzowane przez mózg i dostarczane są z krwi za pomocą specjalnych systemów transportu. Pomimo tego, że układy te mają stosunkowo niską aktywność transportową, w normalnych warunkach są w stanie zapewnić transport niezbędnej dla mózgu ilości witamin, jednak ich niedobór w pożywieniu może prowadzić do zaburzeń neurologicznych. Niektóre białka osocza mogą również przekraczać barierę krew-mózg. Jednym ze sposobów ich penetracji jest transcytoza za pośrednictwem receptorów. W ten sposób przez barierę przenikają insulina, transferyna, wazopresyna i insulinopodobny czynnik wzrostu. Komórki śródbłonka naczyń włosowatych mózgu mają specyficzne receptory dla tych białek i są zdolne do endocytozy kompleksu białko-receptor. Ważne jest, aby w wyniku kolejnych zdarzeń kompleks uległ rozpadowi, nienaruszone białko mogło zostać uwolnione po przeciwnej stronie komórki, a receptor mógł ponownie wbudować się w błonę. W przypadku białek polikationowych i lektyn metodą przenikania przez BBB jest również transcytoza, ale nie jest ona związana z pracą specyficznych receptorów.

Wiele neuroprzekaźników obecnych we krwi nie jest w stanie przeniknąć przez BBB. Zatem dopamina nie ma takiej zdolności, natomiast L-DOPA przenika do BBB za pomocą układu transportu obojętnych aminokwasów. Ponadto komórki kapilarne zawierają enzymy metabolizujące neuroprzekaźniki (cholinoesterazę, transaminazę GABA, aminopeptydazy itp.), leki i substancje toksyczne, co chroni mózg nie tylko przed neuroprzekaźnikami krążącymi we krwi, ale także przed toksynami.

Bariera krew-mózg występuje u wszystkich kręgowców. Przechodzi pomiędzy ośrodkowym układem nerwowym i układem krążenia. Następnie przyjrzyjmy się bliżej pojęciu „bariera krew-mózg”: czym jest, jakie zadania spełnia.

Informacje historyczne

Pierwszy dowód na istnienie bariery krew-mózg uzyskał Paul Ehrlich w 1885 roku. Odkrył, że barwnik wstrzyknięty do krwiobiegu szczura dotarł do wszystkich tkanek i narządów z wyjątkiem mózgu. Ehrlich zasugerował, że substancja nie przedostała się do tkanki mózgowej podczas podawania dożylnego, gdyż nie była z nimi powiązana. Wniosek ten okazał się błędny. W 1909 roku uczeń Ehrlicha, Goldman, ustalił, że barwnik błękitu trypanu po podaniu dożylnym nie przenika do mózgu, lecz plami splot naczyń komorowych. W 1913 roku wykazał, że środek kontrastowy wprowadzony do płynu mózgowo-rdzeniowego konia lub psa ulega dystrybucji po tkankach rdzenia kręgowego i mózgu, ale nie wpływa na narządy i układy obwodowe. Na podstawie wyników eksperymentów Goldman postawił hipotezę, że pomiędzy krwią a mózgiem istnieje przeszkoda, która uniemożliwia przenikanie związków neurotoksycznych.

Ludzka psychologia

Mózg waży około 2% całkowitej masy ciała. Zużycie tlenu przez ośrodkowy układ nerwowy mieści się w granicach 20% całkowitej objętości wprowadzanej do organizmu. Mózg różni się od innych narządów najmniejszym zapasem składników odżywczych. Komórki nerwowe nie są w stanie zaspokoić swoich potrzeb energetycznych wykorzystując wyłącznie beztlenową glikolizę. Kiedy dopływ krwi do mózgu ustanie, w ciągu kilku sekund następuje utrata przytomności, a neurony obumierają po 10 minutach. Fizjologia człowieka jest zaprojektowana w taki sposób, że potrzeby energetyczne struktur mózgu są zaspokajane poprzez aktywny transport składników odżywczych i tlenu przez BBB. Naczynia krwionośne ośrodkowego układu nerwowego mają pewne cechy strukturalne i funkcjonalne. To odróżnia je od sieci krążenia innych układów i narządów. Te charakterystyczne cechy zapewniają odżywianie, utrzymanie homeostazy i usuwanie produktów przemiany materii.

Bariera krew-mózg: fizjologia

Prawidłowa aktywność mózgu jest możliwa tylko w warunkach homeostazy biochemicznej i elektrolitowej. Wahania poziomu wapnia, pH i innych wskaźników we krwi nie powinny wpływać na stan tkanki nerwowej. Należy go także chronić przed wnikaniem neuroprzekaźników, które krążą we krwi i mogą zmieniać aktywność neuronów. Do mózgu nie powinny przedostawać się obce czynniki: mikroorganizmy chorobotwórcze i ksenobiotyki. Cechy strukturalne BBB sprawiają, że jest on również przeszkodą immunologiczną, ponieważ jest nieprzenikniony dla dużej liczby przeciwciał, mikroorganizmów i leukocytów. Zaburzenia bariery krew-mózg mogą powodować uszkodzenie centralnego układu nerwowego. Wiele patologii neurologicznych jest pośrednio lub bezpośrednio związanych z uszkodzeniem BBB.

Struktura

Jaka jest struktura bariery krew-mózg? Głównym elementem są komórki śródbłonka. Bariera krew-mózg obejmuje także astrocyty i perycyty. W naczyniach mózgowych znajdują się ścisłe połączenia pomiędzy komórkami śródbłonka. Szczeliny pomiędzy elementami BBB są mniejsze niż w innych tkankach organizmu. Komórki śródbłonka, astrocyty i perycyty stanowią strukturalną podstawę bariery krew-mózg nie tylko u ludzi, ale także u większości kręgowców.

Tworzenie

Do końca XX wieku panowała opinia, że ​​u noworodków i zarodków bariera krew-mózg i jej funkcje nie są w pełni rozwinięte. Ta dość powszechna opinia wynikała z kilku nieudanych doświadczeń. Podczas eksperymentów zarodkom i dorosłym zwierzętom wstrzykiwano barwniki związane z białkami lub inne markery. Pierwsze tego typu eksperymenty przeprowadzono w 1920 r. Markery wstrzyknięte do zarodków rozprzestrzeniają się po tkance mózgowej i płynie rdzeniowym. Nie zaobserwowano tego u dorosłych zwierząt. Podczas eksperymentów popełniono pewne błędy. W szczególności w niektórych doświadczeniach stosowano zbyt dużą ilość barwnika, w innych zwiększano ciśnienie osmotyczne. W rezultacie doszło do częściowego uszkodzenia ściany naczyń, powodując rozprzestrzenienie się markera w całej tkance mózgowej. Przy prawidłowym przeprowadzeniu eksperymentu nie zaobserwowano przejścia przez barierę krew-mózg. We krwi zarodka cząsteczki związków takich jak transferyna, alfa1-fetoproteina i albumina są obecne w dużych ilościach. Substancji tych nie wykrywa się, jednakże w przestrzeni międzykomórkowej tkanki mózgowej, w śródbłonku embrionalnym, zidentyfikowano transporter glikoproteiny P. To z kolei wskazuje na obecność bariery krew-mózg w okresie prenatalnym.

Przepuszczalność

W trakcie rozwoju organizmu obserwuje się poprawę BBB. W przypadku spolaryzowanych małych cząsteczek, na przykład sacharozy i inuliny, przepuszczalność bariery krew-mózg u noworodka i płodu jest znacznie wyższa niż u dorosłych. Podobny efekt stwierdzono dla jonów. Przejście insuliny i aminokwasów przez barierę krew-mózg ulega znacznemu przyspieszeniu. Jest to prawdopodobnie spowodowane dużymi wymaganiami rosnącego mózgu. Jednocześnie zarodek ma barierę między tkanką a płynem mózgowo-rdzeniowym - „kontakty pasa” między elementami wyściółki.

Mechanizmy przejścia przez BBB

Barierę można pokonać na dwa główne sposoby:

Małe cząsteczki (np. tlen) lub pierwiastki łatwo rozpuszczalne w składnikach błon lipidowych znajdujących się w komórkach glejowych (np. etanol) najłatwiej przedostają się przez barierę krew-mózg. Wykorzystując wysoce wyspecjalizowane mechanizmy pokonywania bariery krew-mózg, przenikają przez nią grzyby, bakterie i wirusy. Na przykład patogeny opryszczki przechodzą przez komórki nerwowe słabego ciała i dostają się do centralnego układu nerwowego.

Wykorzystanie właściwości BBB w farmakologii

Nowoczesne skuteczne leki opracowywane są z uwzględnieniem przepuszczalności bariery krew-mózg. Na przykład przemysł farmaceutyczny produkuje syntetyczne środki przeciwbólowe na bazie morfiny. Ale w przeciwieństwie do tego leki nie przechodzą przez BBB. Dzięki temu leki skutecznie łagodzą ból, nie uzależniając pacjenta od morfiny. Istnieją różne antybiotyki, które przekraczają barierę krew-mózg. Wiele z nich uważa się za niezbędne w leczeniu niektórych patologii zakaźnych. Należy pamiętać, że przedawkowanie leków może wywołać poważne powikłania - paraliż i śmierć nerwów. W związku z tym eksperci zdecydowanie odradzają samoleczenie antybiotykami.

Leki przechodzące przez BBB

Bariera krew-mózg jest selektywnie przepuszczalna. Zatem niektóre związki biologicznie czynne – na przykład katecholaminy – nie przechodzą bariery BBB. Jednakże w pobliżu przysadki mózgowej, szyszynki i kilku obszarów podwzgórza znajdują się małe obszary, w których substancje te mogą przenikać przez barierę krew-mózg. Przepisując leczenie, lekarz bierze pod uwagę charakterystykę BBB. Przykładowo w praktycznej gastroenterologii przepuszczalność bariery brana jest pod uwagę w procesie oceny nasilenia skutków ubocznych niektórych leków na narządy trawienne. W tym przypadku starają się preferować leki, które gorzej przechodzą przez BBB. Jeśli chodzi o antybiotyki, wśród tych, które dobrze przenikają przez barierę, należy zwrócić uwagę na lek „Nifuratel”. Jest również znany jako „McMirror”. Prokinetyka pierwszej generacji dobrze pokonuje BBB. Należą do nich w szczególności takie leki jak Bimaral i Metoklopramid. Substancją czynną w nich jest bromopryd.

Następna generacja leków prokinetycznych również dobrze przechodzi przez BBB. Wśród nich są takie leki jak „Motilak”, „Motilium”. Substancją czynną w nich jest domperydon. Leki takie jak Itomed i Ganaton gorzej przenikają przez barierę krew-mózg. Substancją czynną w nich jest itopryd. Najlepszy stopień przejścia przez BBB obserwuje się w przypadku leków takich jak ampicylina i cefazolina. Należy również stwierdzić, że zdolność przenikania bariery krew-mózg jest większa w przypadku związków rozpuszczalnych w tłuszczach niż w wodzie.

Bariera krew-mózg to rodzaj bariery uniemożliwiającej przenikanie substancji toksycznych, mikroorganizmów i antybiotyków z krwi do tkanki mózgowej.
Bariera mózgowa to filtr, przez który przydatne substancje dostają się do mózgu z tętnicy, a różne produkty przemiany materii są usuwane do łożyska żylnego. Bariera na drodze do mózgu jest mechanizmem chroniącym tkanki przed obcymi elementami i regulującym niezmienność składu płynu międzykomórkowego.

Ogólne informacje na temat bariery krew-mózg

Naturalna bariera pomaga chronić tkankę mózgową przed wszelkiego rodzaju ciałami obcymi i toksycznymi odpadami, które przedostały się do krwi lub powstały bezpośrednio w organizmie. Bariera zatrzymuje składniki, które mogą uszkodzić bardzo wrażliwe komórki mózgu i rdzenia kręgowego.
Funkcją BBB jest ustanowienie swego rodzaju osłony, która promuje selektywną przepuszczalność.

Naturalna bariera na drodze do tkanki mózgowej pozwala niektórym substancjom przejść, a dla innych jest nieprzenikniona. To prawda, że ​​​​nieprzenikliwość tej bariery jest względna i zależy od stanu zdrowia danej osoby, czasu pobytu i stężenia różnych substancji we krwi, od wszelkiego rodzaju przyczyn zewnętrznych. Sama bariera składa się z różnych elementów anatomicznych. I nie tylko chronią mózg, ale także monitorują jego odżywianie, zapewniają funkcje życiowe i usuwają produkty przemiany materii.

BBB to mechanizm ułatwiający przedostawanie się korzystnych składników obecnych we krwi do płynu mózgowo-rdzeniowego i tkanki nerwowej. Nie jest to jakiś zbiór organów, ale koncepcja funkcjonalna. Najbardziej przydatne substancje dostają się do tkanki mózgowej nie drogami alkoholowymi, ale przez naczynia włosowate.

Fizjologia - jak działa BBB

Bariera mózgowa nie jest oddzielnym narządem ciała, ale zbiorem różnych elementów anatomicznych. Składniki te działają jako bariery i mają inne korzystne właściwości. Kapilary mózgowe są pierwszymi elementami wchodzącymi w skład struktury tej osobliwej bariery.
Głównym zadaniem naczyń włosowatych mózgu jest dostarczanie krwi bezpośrednio do mózgu człowieka. Całe niezbędne odżywianie przenika przez ściany komórkowe do mózgu, a produkty przemiany materii, wręcz przeciwnie, są wydalane. Proces ten zachodzi w sposób ciągły. Ale nie wszystkie substancje we krwi mogą przenikać przez te ściany.

Naczynia włosowate w mózgu są rodzajem początkowej linii obrony. Dla niektórych substancji jest przepuszczalny, dla innych jest półprzepuszczalny lub całkowicie nieprzenikalny. Budowa naczyń włosowatych, a dokładniej ich wewnętrzna warstwa, jest taka, że ​​różne składniki przedostają się z krwi do płynu mózgowo-rdzeniowego przez pęknięcia między komórkami, a także przez najcieńsze strefy tych komórek.
Ponadto ściany naczyń włosowatych nie mają takich porów jak komórki innych narządów. Elementy te są po prostu ułożone jeden na drugim. Połączenia między nimi są zasłonięte specjalnymi płytkami. Odstępy między komórkami są zbyt wąskie. Ruch płynu z naczyń włosowatych do tkanki nerwowej następuje przez ich ściany.

Struktura komórek kapilarnych ma pewne cechy. Komórki składają się z zestawu mitochondriów, co jest oznaką zachodzących w nich procesów energetycznych. W komórkach kapilarnych jest zbyt mało wakuoli, szczególnie po stronie przylegającej do światła naczyń włosowatych. Ale na granicy z materią nerwową ich liczba jest znacznie większa. A to wskazuje, że przepuszczalność naczyń włosowatych w kierunku od układu krążenia do tkanki mózgowej jest znacznie niższa niż w kierunku przeciwnym.

Ważną rolę w realizacji zadania blokującego naczynia włosowate odgrywa bardzo stabilna membrana z warstwą glikokaliksu zlokalizowaną pod osłoną elementów śródbłonka. A składniki tworzące tę warstwę tworzą rodzaj sieci, która jest kolejną barierą dla cząsteczek różnych składników. Kapilary mózgowe zawierają enzymy, które zmniejszają aktywność niektórych składników chemicznych przedostających się z krwi do tkanki mózgowej człowieka.
Jednak same kapilary nie wystarczą, aby spełnić zadanie barierowe. Druga linia niedrożności znajduje się pomiędzy naczyniami włosowatymi i neuronami. W tym miejscu natura stworzyła przeplatanie się astrocytów z ich procesami i utworzenie kolejnej warstwy ochronnej - neurogleju.

Prawie cała warstwa powierzchniowa naczyń włosowatych mózgu jest pokryta łapkami przyssawkowymi astrocytów. Mogą również rozszerzać światło kapilary lub odwrotnie, zmniejszać je. Za ich pomocą neurony są odżywione. Stopy ssące wyciągają z krwi składniki odżywcze potrzebne neuronom i zwracają produkty przemiany materii.
Ale naturalna bariera składa się nie tylko z neurogleju. Miękkie błony otaczające mózg, a także sploty naczyniowe jego komór bocznych charakteryzują się właściwościami obturacyjnymi. Przepuszczalność splotów naczyniowych, a właściwie ich naczyń włosowatych, jest znacznie większa niż przepuszczalność naczyń włosowatych mózgu. A szczeliny między ich komórkami są znacznie szersze, ale zamykają je bardzo silne kontakty. To tutaj znajduje się trzeci etap BBB.

Bariera mózgowa nie tylko chroni mózg przed obcymi i toksycznymi składnikami obecnymi we krwi, ale także stabilizuje skład pożywki, w której znajdują się komórki nerwowe.

Mózg otrzymuje składniki potrzebne do życia dzięki przyssawkom komórek, a także poprzez płyn mózgowo-rdzeniowy. Mózg zawiera obszary zewnątrzkomórkowe. A na dnie mikrorowków mózgu znajdują się maleńkie przejścia, które otwierają się do obszarów międzykomórkowych. Dzięki nim płyn odżywczy wpływa do mózgu i służy jako pokarm dla neuronów.

Istnieją 2 sposoby karmienia mózgu:
dzięki płynowi mózgowo-rdzeniowemu;
przez ściany naczyń włosowatych.

U osoby zdrowej główną drogą przedostawania się składników do tkanki nerwowej jest droga krwiopochodna, dodatkową drogą jest płyn mózgowo-rdzeniowy. BBB decyduje, które składniki przedostają się do mózgu, a które nie.

Przepuszczalność bariery

Bariera mózgowa nie tylko zatrzymuje i uniemożliwia przedostanie się do mózgu niektórych substancji obecnych we krwi, ale także dostarcza składniki niezbędne do metabolizmu tkanki nerwowej. Składniki hydrofobowe, a także peptydy, przedostają się do tkanki mózgowej kanałami błony komórkowej, wykorzystując różne systemy transportu lub dyfuzję.

Istnieją takie sposoby poruszania się po BBB:

1. Międzykomórkowy. Istota systemu: pożywne pokarmy przedostają się do mózgu przez ściany komórkowe.
2. Dzięki kanałom. W błonie komórkowej występują luki - akwapory. Przez nie dostaje się woda. W przypadku glicerolu istnieją również specjalne przejścia na powierzchni błon komórkowych - akwagliceroporyny.
3. Dyfuzja. Ruch składników może odbywać się przez błony komórkowe i kontakty międzykomórkowe. Im bardziej lipofilowa i mniej przepuszczalna jest substancja, tym łatwiej przenika przez błonę komórkową.
4. Dyfuzja (ułatwiona). Wiele składników korzystnych dla mózgu (różne aminokwasy) jest zbyt dużych, aby przejść przez błonę komórkową. Dla nich na powierzchni komórek znajdują się specjalne transportery, a także cząsteczki białek.
5. Aktywni transportowcy. Transfer różnych substancji wymaga wydatku energii komórkowej i odbywa się dzięki aktywnym transporterom.
6. Pęcherzykowy. Składniki korzystne dla mózgu są wiązane, przenoszone do obszarów zewnątrzkomórkowych, a związane elementy są uwalniane.

BBB jest obecny w wielu obszarach mózgu. Ale nie występuje w sześciu formacjach anatomicznych. Nie ma bariery na dnie komory czwartej, w szyszynce, w neuroprzysadce mózgowej, w blaszce przyczepnej mózgu, w narządach podskrzydłowych i podspoidłowych.
O przepuszczalności naturalnej bariery decyduje stan zdrowia człowieka, a także zawartość hormonów we krwi. Bolesny stan prowadzi do zwiększonej przepuszczalności.

Uszkodzenie tarczy barierowej występuje w następujących chorobach:

• infekcja bakteryjna ośrodkowego układu nerwowego;
• wirusy;
• nowotwór mózgu;
• cukrzyca.

Zatem u zdrowego człowieka tarcza mózgowa działa doskonale i stanowi barierę dla przedostawania się różnych składników do mózgu. Dzieje się tak dzięki kapilarom mózgu. Ich komórki nie mają porów. Ponadto astrogleje pełnią również rolę dodatkowej bariery lipidowej. Formacje polarne nie przechodzą łatwo przez naturalne bariery. Jednak cząsteczki lipofilowe bardzo łatwo przedostają się do mózgu. Barierę pokonuje się głównie poprzez dyfuzję lub aktywny ruch. W organizmie są obszary mózgu, w których bariera ta nie funkcjonuje (tylna ściana przysadki mózgowej, szyszynka). Jeśli dana osoba jest chora, przepuszczalność staje się wyższa.

Zastosowanie BBB w farmakologii

Bariera mózgowa jest selektywnie przepuszczalna dla różnych leków. Aby wyleczyć choroby mózgu, leki muszą przedostać się do tkanki mózgowej. A to nie zawsze jest możliwe. Ale podczas chorób zapalnych mózgu przepuszczalność bariery nieznacznie wzrasta, w wyniku czego przechodzą przez nią leki, które w normalnych warunkach nie pokonałyby tej przeszkody.
Podczas procesów zapalnych ważne jest pokonanie bariery blokującej. W końcu konieczne jest osiągnięcie penetracji leków do mózgu. Kiedy jednak sztucznie pokona się naturalną przeszkodę, do mózgu przedostają się czasami nie tylko leki, ale także szkodliwe toksyny.

W praktyce medycznej najskuteczniejszą metodą leczenia mózgu jest wstrzyknięcie leku do komór mózgu, czyli ominięcie bariery.

Leki, które nie przenikają dobrze przez barierę mózgową, można wstrzykiwać pod błony mózgu. W ten sposób leczy się zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, a także zapalenie mózgu.
Leki opracowywane są z uwzględnieniem przepuszczalności bariery mózgowej.

Przeciwnie, syntetyczne środki przeciwbólowe zawierające morfinę są wymagane jedynie w celu złagodzenia bólu, ale nie przekraczają BBB. Istnieją antybiotyki, które leczą procesy zapalne, które doskonale przenikają przez barierę mózgową. Należą do nich: Nifuratel, Macmiror, Bimaral, Metoklopramid. Leki dobrze przenikają przez barierę: Motilium, Motilak. Ampicylina i Cefazolina mają najlepszy stopień penetracji bariery mózgowej. Zdolność penetracji BBB jest znacznie większa w przypadku związków rozpuszczalnych w tłuszczach niż w przypadku substancji rozpuszczalnych w wodzie.

Ukryte możliwości naszego mózgu Michaił G. Weisman

Unikalny system samoobrony czy przyczyna nieuleczalnych chorób? lub Jaka jest bariera krew-mózg w mózgu?

Unikalny system samoobrony czy przyczyna nieuleczalnych chorób?

lub Jaka jest bariera krew-mózg w mózgu?

Nie tylko wirusy i infekcja mogą uniemożliwić neuronom pełne funkcjonowanie. Powodują nieodwracalne uszkodzenia wszystkich tkanek, a nie tylko neuronów. Dlatego w tej chwili znany jest tylko jeden rodzaj tkanki, do rozwoju którego w pewnym sensie przyczyniają się. To prawda, że ​​\u200b\u200bmówimy o tkankach złośliwych, więc lepiej odmówić takiej „pomocy”…

Bakterie, które mają zdolność atakowania komórek krwi, jeśli przedostaną się do mózgu – zarówno w głowie, jak i w rdzeniu kręgowym – mogą sprawić wiele kłopotów. Dobrze, jeśli zakres skutków ogranicza się do jakiegoś rodzaju przewlekłego oczopląsu (chaotycznego, niekontrolowanego ruchu białek oczu) lub skurczów mięśni!

Są przynajmniej zgodne z życiem, tak jak epilepsja. A obecnie dzięki wysokiemu rozwojowi przemysłu farmaceutycznego możliwe jest zatrzymanie większości tych przejawów. Bardzo przydają się tu środki zwiotczające mięśnie, które zazwyczaj pokazują swoją najlepszą stronę.

Co się stanie, jeśli nastąpi paraliż lub upośledzona zostanie ruchliwość płuc?.. Co więcej, gdy czynniki układu odpornościowego - leukocyty i T-kills - również otwierają „sezon polowań” na „agresora”? Nawet jeśli działają całkowicie poprawnie, bez uwzględnienia możliwych (i coraz częstszych w naszym świecie) reakcji autoimmunologicznych? Jeśli się nad tym zastanowić, okazuje się, że naprawdę nie powinieneś pozwalać im na zakładanie sobie „terenów łowieckich” bezpośrednio w mózgu!

Dlatego komórki odpornościowe, podobnie jak wszelkiego rodzaju infekcje, są blokowane przed wejściem do tkanek mózgu i rdzenia kręgowego. Ponadto bariera krew-mózg chroni tkankę nerwową przed toksynami i produktami przemiany materii zawartymi we krwi. W rzeczywistości nie „dopuszcza” niczego zbędnego do centralnego układu nerwowego, co mogłoby zakłócić stałość jego wewnętrznego środowiska. I dlatego zakłócić jego ugruntowaną pracę.

Jednocześnie odpiera zdecydowaną większość ataków zewnętrznych na to środowisko. A wszystko to razem zapewnia pewną niezależność od stanu układu odpornościowego i wielu innych procesów zachodzących w organizmie.

Jak to w ogóle możliwe – aby wszystko, co niezbędne, docierało do komórek z krwi bez przeszkód i nic niepotrzebnego nie wyciekało?

Pierwszą linię „obrony” mózgu krwi i mózgu tworzy specjalna gęstość ścian naczyń włosowatych, które go zasilają. Nie jest tajemnicą, że ściany naczyń krwionośnych w całym ciele mają pewną przepuszczalność. Przecież nie sposób sobie wyobrazić układu naczyń krwionośnych, w którym do każdej komórki prowadzi osobna kapilara, prawda? Ich liczba przekroczyłaby jedną dziesiątą miliarda, nawet gdyby liczyć na palcach jednej ręki od ręki do łokcia! Dlatego każda gałąź naczynia musi w jakiś sposób dostarczać składniki odżywcze krwi do co najmniej kilkuset otaczających ją komórek!

Tak naprawdę każda kapilara jest w stanie zaspokoić potrzeby znacznie większej ich liczby. A wszystko dzięki temu, że jego ścianki są swobodnie przepuszczalne dla składników odżywczych i białek – najeźdźców na powierzchni błon komórkowych. Ta przepuszczalność nie jest wszędzie taka sama i może się różnić w zależności od rodzaju tkanki. Jednak aż do całkowitej „głuchoty” zmienia się tylko w naczyniach prowadzących bezpośrednio do mózgu.

Komórki ścian naczyń krwionośnych przechodzące przez tkanki ośrodkowego układu nerwowego są ułożone zgodnie z zasadą płytek - jedna warstwa częściowo zachodzi na elementy drugiej. Oprócz szczelności dopasowania komórki naczyń włosowatych mózgu mają jeszcze jedną cechę. Zawierają znacznie więcej mitochondriów niż inne komórki śródbłonka (wyściółki ścian naczyń). Z czego wynika, że ​​procesy metaboliczne i energetyczne w nich zachodzą znacznie intensywniej.

Pod warstwą komórek śródbłonka samej ściany naczynia znajduje się dodatkowa, charakterystyczna jedynie dla struktury bariery krew-mózg, błona podstawna. Co więcej, jest trójwarstwowy. Pełni tę samą funkcję, co sieć rybacka, tyle że łapie nie ryby, ale cząsteczki o określonych rozmiarach... Ciekawe jest również, że w komórkach naczyń mózgowych jest więcej mitochondriów, ale jest mniej wakuoli.

Wakuole to pęcherzyki cytoplazmatyczne, w których komórka zwykle zamyka produkty rozpadu, które mają zostać uwolnione do krwi, aby następnie „w komfortowych warunkach” się ich pozbyć. Co więcej, są prawie całkowicie nieobecne w komórkach znajdujących się bliżej światła naczynia. A w tych, które sąsiadują bezpośrednio z tkanką mózgową, ich liczba jest zbliżona do normy.

Wszystko to może oznaczać tylko jedno: komórki naczyń włosowatych mózgu są wyraźnie skupione na usuwaniu odpadów z pracy komórek mózgowych, ale ich funkcja zaopatrzeniowa jest zawężona do minimum.

Jednak wszystkie wymienione już środki ostrożności nie wystarczyły naturze. Na taki wniosek nasuwa się fakt, że neurony, w odróżnieniu od innych komórek, nie przylegają bezpośrednio do powierzchni naczyń włosowatych. Sąsiadują ze sobą wszędzie, ale nie w mózgu.

Ściana każdej kapilary jest otoczona warstwą pośrednią innych specjalnych komórek - astrocyty. Ich nazwę „gwiazdy” tłumaczy się obecnością gęstej sieci procesów - dendrytów, która nadaje astrocytom podobieństwo do promiennej gwiazdy. Warstwa tych komórek pokrywa 85–90% powierzchni naczyń włosowatych mózgu i nazywa się neuroglej.

Neuroglia nie jest tkanką nerwową ani tkanką śródbłonkową, ale pełni funkcję pośredniczącą między jednym a drugim. Tworzące go astrocyty wychwytują niezbędne pierwiastki z krwiobiegu. I przekazują je dalej, do procesów docelowych komórek mózgowych. Ponadto astrocyty są wyposażone we własny system sygnalizacyjny. Zgodnie z jej „rozkazem” przepuszczalność bariery krew-mózg może się zwiększać lub zmniejszać. Efekt ten osiąga się poprzez zmniejszenie lub zwiększenie zdolności oksydacyjnej astrocytów, a w konsekwencji ich ładunku elektrycznego. Oznacza to, że gdy potencjał oksydacyjny maleje, astrocyt zaczyna przyciągać więcej cząsteczek z krwi ze względu na różnicę ładunków. Gdy jest zwiększany, bariera staje się gęstsza.

Wiadomo, że wszystkie elementy krwi są naładowane ujemnie, co zapobiega ich sklejaniu się. Głównie też komórki. Aby przyciągnąć substancje, które „unoszą się” wraz z krwią, zwykle wykorzystują nie prawa elektryczności, ale białka połączone z tymi substancjami - receptory na powierzchni własnych błon. Przyciąganie pierwiastków poprzez nagłą zmianę ładunku z ujemnego na dodatnie „może” wykorzystać, oprócz neurogleju, tylko sam śródbłonek naczyniowy. Dzieje się tak podczas urazu i ma na celu przyciągnięcie płytek krwi z krwiobiegu do miejsca urazu.

Dlaczego śródbłonek potrzebuje tak specyficznego mechanizmu, jest jasne: płytki krwi nie mogą zostać aktywowane jednocześnie i wszędzie. W przeciwnym razie układ sercowo-naczyniowy w różnych miejscach zostanie jednocześnie zablokowany przez setki skrzepów krwi o różnej wielkości. Aby tego uniknąć, swój ładunek zmieniają jedynie ogniwa znajdujące się na krawędziach ściany. Oznacza to, że płytki krwi aktywujące krzepnięcie przyklejają się tylko wokół nich. Neuroglia w podobny sposób może, w zależności od sytuacji, regulować stopień pokonania bariery krew-mózg dla różnych składników.

Nietrudno zgadnąć w takich warunkach, że bariera krew-mózg, choć jest naprawdę pomysłową naturalną strukturą, sama w sobie może stać się źródłem kłopotów. Co jeszcze oprócz toksyn, produktów rozkładu i przeciwciał okresowo pojawia się we krwi? Zgadza się, leki. Antybiotyki, związki onkotoksyczne do chemioterapii, różnego rodzaju markery diagnostyczne, elementy zastępcze, do celów korekcyjnych i profilaktycznych... Nie pomija ich również wielopoziomowa ochrona - po prostu nie jest na tyle mądrze, aby rozróżniać takie subtelności.

Jednocześnie praktyka pokazuje, że niektóre infekcje mogą skutecznie przedostać się przez sito bariery krew-mózg. Tężec, stwardnienie rozsiane, wirusowe zapalenie mózgu, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych - to nie jest pełna lista chorób ośrodkowego układu nerwowego wywoływanych przez różne patogeny. Są leczone, ale nadal są bardzo trudne, pomimo doskonałości współczesnych antybiotyków. I to właśnie układom ochronnym centralnego układu nerwowego należy za to „dziękować”. Technicznie rzecz biorąc, barierę krew-mózg można częściowo ominąć, wstrzykując przepisane leki bezpośrednio do jamy czaszki. Ale metoda ma wiele wad, które czynią ją gorszą, znacznie zwiększają ryzyko powikłań i zmniejszają jej skuteczność.

Po pierwsze, wstrzyknięcie leku do wypełnionych płynem jam oddzielających jedną błonę od drugiej oznacza niezbędną kraniotomię. Oznacza to radykalną interwencję chirurgiczną, która ma swój własny zakres konsekwencji i niesie ryzyko wtórnej infekcji obszarów mózgu, które nie zostały jeszcze dotknięte.

Po drugie, same opony mózgowe, jak już wspomniano, mają swój własny zestaw „kontrargumentów” dla wszelkich prób ich penetracji. Zatem otwarcie czaszki i wstrzyknięcie pod nią leku wcale nie gwarantuje, że będzie to miało zauważalny wpływ na zakażone obszary. Ma całkiem spore szanse, że po prostu nie dotrze do komórek docelowych.

Po trzecie, konieczna jest bardzo dokładna kontrola objętości dostarczanych płynów, ponieważ własnego płynu mózgowo-rdzeniowego jest wystarczająco dużo. Poza tym czaszka jak mówią nie jest gumowa...

Po czwarte, częściowej penetracji leków przez pia mater mózgu nie można nawet dokładnie porównać z pełnoprawnym zakraplaczem. Zatem opcja z bezpośrednią penetracją do jamy czaszki jest odpowiednia, jak mówią, tylko dla najbardziej zręcznych i zaradnych cząsteczek. Zupełnie jak dobór naturalny. Ale nie należy od niego oczekiwać więcej.

Oczywiście taka liczba niedociągnięć prześladuje naukowców przez wiele lat z rzędu. Wydaje się, że wraz z odkryciem nanotechnologii sprawy posunęły się do przodu. W tej chwili nadal nie można mówić o wynalezieniu przez któregokolwiek z nanotechnologów całkowicie niezawodnych, bezpiecznych i skutecznych sposobów „przenoszenia” cząsteczek leków przez „reduty” bariery. Oznacza to, że sam kierunek pracy tutaj nie jest trudny do ustalenia. Istnieją jednak pewne niedociągnięcia w zrozumieniu, które substancje w organizmie bariera bez wątpienia wpuści. I oczywiście, w jaki sposób można zaprojektować substancję o rozmiarze molekularnym wystarczająco małym, aby zapewnić skuteczną penetrację.

Istota nanotechnologii polega na laboratoryjnym, sztucznym tworzeniu cząsteczek o strukturze niemożliwej do wytworzenia w przyrodzie. W najszerszym znaczeniu nanotechnologia umożliwia zmianę struktury naturalnych cząsteczek - nadanie substancjom nowych właściwości, ale przy zachowaniu podstawowych właściwości. Ta metoda pozwala łączyć nie tylko kompatybilne. Skrajnym, graniczącym z absurdem przykładem jest nanotechnologia, która umożliwia przyłączanie atomów metali do cząsteczek tłuszczu lub białka. Lub zintegrować je z dość długą, jak wiadomo, strukturą cząsteczek benzenu. Oczywiście ciekawe jest zbieranie takich absurdalnych modyfikacji tylko na potrzeby „testu pióra”, jako testu możliwości podejścia. Hybrydy te raczej nie znajdą praktycznego zastosowania. Chociaż... W jednej z części kultowego „Terminatora” pamiętam, pojawił się robot z przyszłości, odlany z ciekłego metalu. Wydawało się nawet, że ma niezrównany talent do mimikry... No, może do takich celów!

Oznacza to, że choć nie mówi się o nadchodzącej wojnie humanoidalnych maszyn, to nanotechnologia jest szeroko wprowadzana do medycyny. Tutaj mogą (i rzeczywiście) przynieść więcej korzyści. Na nich opiera się wiele nowoczesnych rozwiązań kontrastowych do badań radiologicznych. Załóżmy, że kontrastem dla PET (pozytronowej tomografii emisyjnej) są zwykłe substancje biologicznie czynne - glukoza lub białka. Do cząsteczki tych substancji dodaje się jedynie izotop radioaktywny. Znaczenie zabiegu jest jasne: w badaniu PET najczęściej wykrywane są nowotwory złośliwe i ich przerzuty. Komórki nowotworowe uwielbiają jeść, więc bezkrytycznie zjadają prawie wszystko, co przydatne we krwi. Jeśli tym razem „zjadli” źródło promieniowania radioaktywnego, tomograf z pewnością zarejestruje najaktywniej emitujące obszary tkanki. Guz zostanie znaleziony. Aby izotop dostał się do komórki złośliwej, potrzebna jest glukoza. Pamiętajmy, że substancja ta stanowi uniwersalne źródło energii dla wszystkich komórek i tkanek organizmu. Oczywiście chętnie i natychmiast rozdadzą wstrzykniętą porcję do krwi!

Bez nanotechnologii istnienie takich leków byłoby niemożliwe. Trzeba by po prostu napromieniować ampułkę roztworem, ryzykując podwojenie dawki promieniowania dla pacjenta lub otrzymanie substancji zupełnie niepodobnej do glukozy. Promieniowanie niszczy wiązania atomowe w cząsteczkach! Jest mało prawdopodobne, aby po prostu napromieniowany lek został wchłonięty przez komórki tak szybko i łatwo, jak lek skonstruowany w nanolabie. Jest taka możliwość, ale nie aż tak duża – wydaje się, że tłuszcze trans też się wchłaniają… Ale nie do końca w taki sam sposób, jak zwykłe tłuszcze. Jednak problem rakotwórczości tłuszczów trans to tylko kwestia opóźnionych skutków. Ale w przypadku PET mówimy o trafności diagnostycznej, a tego typu błędy są niedopuszczalne!

Jeśli chodzi o przepuszczalność bariery krew-mózg, naukowcy mają największe trudności z wielkością cząsteczek. Różne bariery korpusu są zaprojektowane tak, aby umożliwić przejście elementów o różnych rozmiarach. Zatem bariera krew-mózg jest najmniejszym „sitem” spośród nich. Zasadniczo system obronny mózgu filtruje substancje na podstawie wielkości ich cząstek – a jego taktyka ma sens. Jednocześnie, gdyby materia była ograniczona jedynie rozmiarem, nauka otrzymałaby to, czego szukała, prawdopodobnie do roku 2000...

Przede wszystkim rozkład jakichkolwiek substancji w organizmie jest naturalny - to znaczy podlega pewnym prawom. Składniki rozpuszczalne w tłuszczach będą oczywiście najpierw gromadzić się w tkankach tłuszczowych. Rozpuszczalny w wodzie - we krwi i cytoplazmie komórek. Z tego punktu widzenia istnieją substancje bardziej i mniej uniwersalne i można je umieszczać według pozycji tej skali, być może nawet bez szczególnie skomplikowanych obliczeń. Jednak po zakończeniu tej analizy należy od razu przejść do kolejnej – cząsteczki niektórych substancji rozpadają się w środowisku wewnętrznym organizmu częściej, a innych rzadziej.

Rozpad to nie to samo, co wchłonięcie. Chodzi o to, że pewna część cząsteczek absolutnie dowolnej substancji traci swoją strukturę natychmiast po wejściu do organizmu. To znaczy zanim rozpocznie się proces asymilacji. Istnieje wiele przyczyn przedwczesnego rozpadu cząsteczek na jony. Powiedzmy, że krew ma swój własny ładunek elektryczny. Ponadto jest to środowisko aktywne chemicznie. A samą cząsteczkę można po prostu bezskutecznie „skleić”. Zjawisko to obserwuje się wszędzie, nie tylko w organizmie. Incydent z burzą został już opisany powyżej. Kto więc może dokładnie powiedzieć, dlaczego niektóre wiązania walencyjne w cząsteczce tlenu rozrywają się pod wpływem ładunków statycznych i tworzą wolne jony? Przecież większość cząsteczek tlenu znosi absolutnie spokojnie zaburzenia pól atmosferycznych i wychwytuje później uwolnione jony, tworząc ozon!

Takie elementy przedwczesnego rozkładu nie mogą przedostać się przez żadną barierę organizmu. Dlatego też należy wziąć pod uwagę stabilność uzyskanej w laboratorium konstrukcji. Następnie wymieniliśmy tylko właściwości, które sam lek może mieć lub nie. Ale są też indywidualne cechy strukturalne ciała - i mogą powodować nie mniej problemów!

W tkance mózgowej udział tłuszczu jest dość wysoki, szczególnie w porównaniu z mięśniami i kościami szkieletu. Nie jest jednak tajemnicą, że szpik kostny zawiera również dużo lipidów. Ogólnie rzecz biorąc, tłuszcz jest potrzebny organizmowi do budowy wielu elastycznych i przepuszczalnych błon - błon komórkowych, skóry, włosów, paznokci... Zatem idea lipidów w naszym organizmie nie ogranicza się do koncepcji cellulitu sam. Może się jednak zdarzyć, że całkowita ilość tkanki tłuszczowej w organizmie ulegnie znacznemu zmniejszeniu. Niekoniecznie winna jest nieuzasadniona dieta – często dzieje się tak na skutek zaburzeń metabolizmu tłuszczów. Na przykład coś takiego może wywołać cukrzycę. Lub istnieje choroba, której towarzyszy demielinizacja aksonów istoty białej - podczas gdy osłonka mielinowa aksonów powstaje z udziałem cholesterolu tłuszczopodobnego. Czy zmieni się skuteczność leku przeznaczonego do akumulacji w warstwie lipidowej takiego mózgu? Oczywiście!

Ludzki układ odpornościowy jest jeszcze bardziej złożony i subtelny niż bariera krew-mózg. Jeśli ten drugi jest w stanie zmienić przepuszczalność ścian, to ten pierwszy może zrobić coś więcej - wyznaczyć cele do ataku i całkowicie pokonać „wroga”. Co więcej, układ odpornościowy ustala priorytety (i dzieli wszystkie elementy organizmu na „swoje” i „inne”) na podstawie czysto indywidualnego, nie zawsze wykalkulowanego doświadczenia. Jak już wspomniano, mechanizm ten nie ma „władzy” w jamie czaszki właśnie ze względu na nadmiernie bezkompromisowy charakter metod walki. Najważniejsze dla nas jest to, że układ odpornościowy ma jedną nieprzyjemną właściwość: większość modyfikowanych substancji, których zakres jest coraz większy, wywołuje jego reakcję. Tylko specjalna reakcja – autoimmunologiczna. Jej „specjalność” polega na tym, że odporność nie atakuje samej obcej substancji, ale komórki organizmu - i to nie zawsze nawet te, które są przez nią dotknięte.

Podwójny problem polega na tym, że układ odpornościowy nie klasyfikuje neuronów mózgu ani rdzenia kręgowego jako „własnych”. Są poza jej zasięgiem – jak więc mogłaby „poznać” ich wcześniej? Zgadza się, żaden. Oznacza to, że są dla niej takimi samymi „obcymi”, jak wirusy. Z tego wynika, że ​​substancje specjalnie zaprojektowane do ukierunkowanego działania na komórki mózgowe mają wszelkie szanse, że po prostu nie „dopłyną” do bariery. Aby to zrobić, wystarczy, że będą się zbytnio różnić od wszystkiego, co jest znane układowi odpornościowemu pacjenta z wcześniejszych doświadczeń. Przynajmniej przy sposobie podawania, o którym teraz mówimy - po wprowadzeniu do krwi, a nie bezpośrednio do jamy czaszki.

Jednak wykonalność opracowania takich leków jest kwestionowana przez samych naukowców. Przecież wiele substancji ustrojowych codziennie przenika przez barierę krew-mózg, bez przeszkód i w dużych ilościach. Logiczne byłoby, aby najpierw spróbować uczynić z nich „posłańców” substancji czynnej. W rzeczywistości jeden z pierwszych badaczy poszedł tą drogą i udało mu się skonstruować cząsteczkę zdolną do skutecznego przekraczania bariery krew-mózg.

Założyciel amerykańskiej firmy biotechnologicznej Technologie ArmaGenu W. Pardridge bada barierę krew-mózg od około 40 lat. Odkrył i udowodnił, że receptory insulinowe w naczyniach włosowatych obsługujących mózg pełnią także funkcję transportową. Jak już wspomniano, ludzki mózg jest w niewielkim stopniu zależny od poziomu insuliny i w zasadzie w ogóle może się bez niej obejść. Jednak podczas normalnej pracy nadal kontroluje jego poziom we krwi, do czego potrzebuje tych receptorów. Insulina wytwarzana przez trzustkę (wysepki specjalnych komórek w jej tkankach) służy jako katalizator wychwytu glukozy przez komórki. Znaczenie tego hormonu jest niezastąpione. Dlatego kontrola nad jego produkcją jest z pewnością jednym z zadań mózgu. Jednak fakt, że receptory wychwytują go również z krwiobiegu i wysyłają do tkanek naszego „ośrodka myślowego”, przez długi czas pozostawał nieznany. Tyle, że nikt nie zakładał, że mózg może wykorzystywać insulinę, chociaż zwykle wystarczą do tego same wysiłki tworzenia siatkówki.

Na podstawie tych obserwacji profesor Pardridge stworzył syntetyczną strukturę molekularną zdolną do penetracji tkanki mózgowej. Dokładniej, jako pierwszy opracował technikę przekraczania bariery za pomocą przeciwciał monoklonalnych (atakujących tylko jeden rodzaj cząsteczki). Elementy te należą do formacji odpornościowych i dlatego naturalnie nie są w stanie samodzielnie pokonać bariery krew-mózg. A dr Pardridgeowi udało się związać przeciwciało z cząsteczką insuliny tak, aby nie zakłócało to „rozpoznawania” tej cząsteczki przez receptor na ścianie naczynia. Sprawozdanie z tej pracy przedstawił w 1995 r. I od razu zabrał się za stworzenie cząsteczki, w której miejsce antygenu zastąpiłaby substancja terapeutyczna. W związku z tym białko wybrano z grupy ligandów (czynników cząsteczek, które przyłączają się do receptorów po wychwyceniu), która składa się z czterech neuronalnych czynników wzrostu.

Od dawna można zauważyć zwiększoną uwagę na elementy tej grupy - wszak są one w stanie spowolnić niszczenie neuronów pod wpływem wszelkiego rodzaju wpływów. Co więcej, rozpoczyna proces aktywnego wzrostu nowych połączeń w miejscu martwych komórek. W przypadku choroby Parkinsona, Alzheimera i Huntingtona ta właściwość nie może być bardziej użyteczna! Nikomu jednak jak dotąd nie udało się dostarczyć go do mózgu skuteczną metodą. Syntetyczny lek W. Pardridge'a niezawodnie i łatwo dostarcza ok 2 % całkowitej ilości wprowadzonego białka. I to bez interwencji chirurgicznej. Jest to w przybliżeniu taka sama ilość, jak każdy inny lek, który może samodzielnie przekroczyć barierę krew-mózg. Są to zazwyczaj leki o zwartej budowie molekularnej, np. leki przeciwdepresyjne.

Pierwsze cząsteczki zmodyfikowanego białka były rzeczywiście zbyt duże, aby przejść przez barierę, ale grupie Pardridge'a w końcu udało się je „upakować” ciaśniej. Firma opracowała swój własny Technologie ArmaGenu o imieniu AGT-190.

Osobno należy zauważyć, że w tej chwili badania leku nie zostały zakończone. Pozwolenie na ich prowadzenie od FDA (Administracja Jedzenia i Leków, w USA – Food and Drug Administration) wydano dopiero w 2010 roku. Co więcej, z punktu widzenia czystej teorii, przeszkody związane z poziomem bezpieczeństwa tego białka są bardzo prawdopodobne. Faktem jest, że metoda W. Pardridge’a prowadzi do równomiernego rozłożenia substancji we wszystkich obszarach tkanki mózgowej. A substancja ta powoduje intensywny wzrost tkanki nerwowej – także tam, gdzie nie ma takiej potrzeby…

Jest rzeczą naturalną, że tę uwagę jako pierwsi wysunęli bezpośredni konkurenci Technologie ArmaGenu, i nawet z bardzo spółgłoskowym imieniem Amgen. Firma ta zajmuje się udoskonalaniem cewników i innych elementów technologii tradycyjnego, przezczaszkowego (do jamy czaszki) wstrzykiwania tego samego czynnika wzrostu. Nie oznacza to jednak, że ich ostrzeżenie jest pozbawione znaczenia medycznego. Na koniec profesor W. Pardridge również nie omieszkał w odpowiedzi przypomnieć swoim przeciwnikom o wszystkich najbardziej i najmniej istotnych niedociągnięciach opracowanej przez firmę techniki trepanacji Amgen. W każdym razie, jeśli badanie białka AGT-190 zakończy się sukcesem, nie byłoby niesprawiedliwe stwierdzenie, że przyszłość medycyny leży właśnie w pracy Pardridge'a i jego zespołu. Cewniki ewidentnie nie są metodą leczenia infekcji mózgu i im szybciej staną się przestarzałe (oczywiście w odniesieniu do tego typu operacji), tym lepiej dla wszystkich…