Хроническая форма гепатита в. Классификация и лечение хронического гепатита в

Лечение - это сложный и длительный процесс, требующий постоянного наблюдения за пациентом. При этом могут использоваться препараты определенной группы, которые подавляют вирус в организме, а также способствуют повышению работы иммунной системы.

Для того чтобы современная медицина смогла эффективно лечить , прежде всего, специалист должен провести диагностику пациента и установить, какой вид вируса развивается в организме больного.

Современная медицина разделяет гепатит В на два вида:

1. Позитивный, его еще называют – дикий. Первый вид относится к первоначальному виду вирусов, которые существуют в природе и вызывают данное заболевание. Дикий вид больше всего развит в таких регионах, как Европа и Азия. Он поражает как детей, так и взрослых. В организме такой вирус может мутировать, то есть приспосабливаться к особенностям иммунной системы и избегать ее воздействия.
2. Негативный, его еще называют – мутантный. Второй вид вирусов, как установили медики, появляется в организме двумя способами. Либо путем заражения от вирусоносителя, либо путем мутирования позитивного (дикого) вируса. Благодаря тому, что он более адаптирован к иммунитету, лечить его немного сложнее, чем в первом случае.

Из этого следует, что перед назначением курса лечения, лечащий врач обязан вести постоянную диагностику пациента. Она производится только с помощью исследований крови на различные показатели.

Любой пациент, который имеет хронический гепатит В, должен понимать, что на протяжении всей жизни он подвержен следующим рискам:

• развитие цирроза печени, что может привести к летальному исходу;
• развитие карциномы печени, что однозначно приведет к летальному исходу.

Хроническая форма наступает после первоначального инфицирования организма, и характерна тем, что на протяжении длительного времени, пациента может, вообще, ничего не беспокоить. Но в один прекрасный момент, может наступить кризисный момент, который влечет за собой бурное развитие болезни с перерастанием ее в цирроз или карциному.

Лечение гепатита В

Разобравшись в том, какие виды вирусов гепатита В могут прогрессировать в организме больного, можно перейти к вопросу о том, как лечить этот недуг.

Современная медицина предлагает следующие группы медицинских препаратов, которые назначаются пациентам:

• Интерферон.

Интерферон - это современное лекарственное средство, которое имеет противовирусное действие. В его функцию входит подавление развитие вируса обоих типов в организме и доведения их количества до нужной нормы, чтобы организм уверенно справлялся с болезнью. По общим клиническим исследованиям, Интерфероном можно лечить не только положительный, но и отрицательный вирус.

• Глюкокортикоиды.

Глюкокортикоиды относятся к препаратам преднизолоновой группы. Они способствуют подавлению развития вируса, снижают его количество, но при этом оказывают воздействие и на иммунную систему, которая, после окончания их приема, увеличивает свои функции в несколько раз. При медицинских исследованиях было установлено, что этой группой препаратов можно эффективно лечить как положительный, так и отрицательный вид вируса.

Такой препарат, как Ламивудин, имеет особенное действие. Его элементы внедряются в ДНК вирусов, разрушая их, и препятствуя, таким образом, делению и дальнейшему распространению вирусов в организме. Он эффективен как для детей, так и взрослых.

Клинические исследования показали его высокую эффективность. Он одинаково эффективно справляется не только с положительным, но и отрицательным вирусом гепатита.

• Фамцикловир.

Фамцикловир - это препарат, основу которого составляют противовирусные вещества. Он имеет большую эффективность, но при проведении клинических исследований было установлено, что Ламивудин более эффективен. Исходя из этого, Фамцикловир больше используют как дополнительное средство при проведении лечения гепатита В.

• Адефовир дипивоксил.

Адефовир дипивоксил является препаратом направленного действия, то есть он подавляет ДНК вирусов и не дает им эффективно размножаться. Но к сожалению, это одна из последних фармакологических разработок, и некоторые специалисты установили, что в больших дозах этот препарат способен вызывать некоторые побочные эффекты. Поэтому клинические исследования его проводятся до сегодняшнего времени.

Все эти препараты выпускаются как в таблетках, так и в инъекциях. Медики отмечают, что более эффективными являются инъекции.

Сразу нужно сказать, что лечить данный недуг долго. В большинстве случаев, стандартный курс поддерживающей терапии может длиться порядка 6-10 недель, и зависит от того, как в организме пациента развивается вирус.

Существуют группы риска, наличие вируса в организме которых может привести к циррозу печени или карциноме.

Сюда можно отнести следующие категории лиц:

• мужчины, которые имеют в организме мутированный вид вируса гепатита В;
• лица, которые злоупотребляют алкоголем, а также употребляют наркотические вещества;
• лица, которые курят;
• также в группу риска входят люди, которые имеют излишний вес и различные заболевания печени.

Важно знать, что те, кто болен хроническим гепатитом, в обязательном порядке должны посещать врачей и наблюдаться у них. Коварность данной болезни в том, что она может на протяжении нескольких десятков лет не давать о себе знать, а затем за короткий промежуток времени привести человека к циррозу печени или карциноме.

Образ жизни

Одним из самых важных фактором избавления от данного недуга и минимизации его воздействия на организм, является образ жизни. Это рекомендуют даже врачи.

• Прежде всего, необходимо обратить внимание на соблюдение диеты и правильного питания. Гепатит поражает печень, поэтому продукты, которые употребляет пациент, должны минимизировать нагрузку на нее. Для того чтобы правильно питаться, лучше всего обратиться к грамотному специалисту по диете.
• Следующий момент, это занятие спортом и прогулки на свежем воздухе. Конечно, если пациент ощущает сильное обострение, и это также подтверждается анализами, он подлежит немедленной госпитализации. Но в других случаях лучшим стимулятором для иммунной системы организма будет прогулка на свежем воздухе и занятие спортом либо специально разработанными физическими нагрузками.
• Но и последнее, это, конечно, отказ от вредных привычек. Выше было указано, какие пациенты входят в группы риска, среди них те, кто имеет такие привычки, как употребление алкоголя, наркотиков и табакокурение. Все это, однозначно приведет к тому, что рано или поздно находящийся в организме вирус, приведет к циррозу печени или карциноме.

При лечении хронического гепатита необходимо учитывать его этиологию, фазу развития вируса, наличие суперинфекции (вирусом гепатита D). Основу лечения составляет этиотропная противовирусная терапия. В настоящее время используют препарат а-интерферон для лечения хронического гепатита - препарат с доказанной противовирусной активностью.

Вирусный хронический гепатит - лечение, препараты

Постельный режим показан при лечении обострений хронического гепатита с высокой активностью. При хроническом гепатите с умеренной и минимальной активностью для лечения показан щадящий режим с ограничением физических и эмоциональных нагрузок. Противопоказаны при лечении хронического гепатита препаратами вакцинации, инсоляции, тепловые процедуры, переохлаждение. Устраняют профессиональные и бытовые вредности, санируют хронические очаги инфекции. Диета должна быть полноценной, содержащей 100-120 г белков, 80-100 г жиров, 400-500 г углеводов. Ограничения животного белка оправданы при печёночной энцефалопатии, соли - при асците.

Препарат интерферон для лечения хронического гепатита

Препарат а-Интерферон в подавляющем большинстве случаев не элиминирует вирусы гепатита, а прекращает их репликацию. При хроническом гепатите В наибольшее распространение получила следующая схема лечения: а-интерферон вводят по 5 млн ЕД п/к ежедневно или 10 млн ЕД 3 раза в неделю в течение 4-6 мес. В результате лечения у 40-50% больных нормализуется активность аминотрансфераз, исчезает HBeAg из сыворотки крови и появляются AT к нему, улучшается гистологическая картина печени. При возникновении рецидива хронического гепатита проводят повторный курс лечения интерферонотерапии, так как это снижает риск возникновения цирроза печени и печёночно-клеточной карциномы. Если перед началом лечения препаратом уровень аминотрансфераз низкий, то до назначения интерферонотерапии проводят лечение преднизолоном в течение 6 нед по схеме: 2 нед по 60 мг/сут, 2 нед по 40 мг/сут, 2 нед по 20 мг/сут. Через 2 нед назначают интерферон в дозе 5 млн ЕД 3 раза в неделю в течение 3 мес. Преднизолон вызывает эффект "иммунного рикошета", после его отмены происходит стимуляция иммунных механизмов, увеличение выработки эндогенного интерферона, усиление лизиса инфицированных гепатоцитов. В последние годы наиболее предпочтительным в лечении хронического гепатита В считают ламивудин в дозе 100 мг внутрь ежедневно в течение 1-4 лет. Ламивудин даёт значительно меньше побочных эффектов по сравнению с а-интерфероном, однако на поздних сроках лечения он может вызвать мутации генома вируса гепатита В, о чём может свидетельствовать нарастание уровня АЛТ и появление HBV-ДНК в сыворотке крови.

Для лечения хронического гепатита С препарат а-интерферон используют для лечения в дозе 3 млн ЕД 3 раза в неделю в течение 6-12 мес. Стабильные положительные результаты лечения препаратом а-интерфероном удаётся получить у 20- 25% больных. В пожилом возрасте эффективность ниже, положительные результаты наблюдают только у 5-10%. Это объясняют высокой склонностью вируса к мутациям, а также активной внепечёночной репликацией. В лечении хронического вирусного гепатита С получила комбинация а-интерферона с рибавирином (предпочтительно 1000-1200 мл ежедневно в течение 12 мес), позволяющая добиться стойкого эффекта лечения хронического гепатита у 40-50% пациентов. Урсодезоксихолевая кислота обладает антихолеста-тическим, иммуномодулирующим эффектом и эффективна при холеста-тическом синдроме, нередко сопутствуующем хроническому гепатиту С. Назначают в дозе 10-15 мг/кг/сут в течение месяца.

Хронический гепатит D характеризуется высокой резистентностью к противовирусной терапии, поэтому а-интерферон назначают в дозе 9-10 млн ЕД 3 раза в неделю в течение 12-18 мес. Стойкий эффект лечения препаратами достигается у 25% больных с хроническим гепатитом, но высокая доза увеличивает риск развития побочных эффектов. Действие а-интерферона развивается медленнее, чем при других видах гепатита, поэтому оценку результата проводят не ранее чем через 12 мес после начала лечения хронического гепатита.

Противопоказания к назначению препарата а-интерферона для лечения хронического гепатита : гиперчувствительность к препарату, наличие декомпенсированного цирроза печени, тяжёлой печёночной недостаточности, беременность, лейко- и тромбоцитопения, тяжёлое заболевание почек, сердечно-сосудистой и центральной нервной систем, при наличии психических расстройств, бронхиальной астмы, аутоиммунных заболеваний.

Побочные эффекты препарата интерферона при лечении хронического гепатита

Наиболее распространённый побочный эффект препарата интерферона при лечении хронического гепатита - гриппопо-добный синдром (лихорадка, миалгии, артралгии). Он развивается у 75-90% больных через 2-5 ч после первых инъекций препарата. Спустя 2-3 нед от начала лечения его выраженность уменьшается или он полностью исчезает. У ряда больных в первые недели лечения развивается цитолитический криз, проявляющийся повышением активности аминотрансфераз. Он свидетельствует о массовой гибели заражённых гепатоцитов. Значительно реже наблюдают другие побочные реакции: уменьшение массы тела, депрессию, алопецию, лейко- и тромбоцитопению.

Лечение аутоиммунного хронического гепатита препаратами

В лечении аутоиммунного хронического гепатита препаратами ведущая роль принадлежит иммуносупрессивной терапии.

Показания к проведению иммуносупрессивной терапии для лечения хронического гепатита:

• Тяжёлые клинические проявления хронического гепатита, угрожающие жизни больного.
• Длительное повышение активности аминотрансфераз более чем в 5 раз, гипергаммаглобулинемия.
• Наличие ступенчатых, мостовидных или мультилобулярных некрозов в ткани печени при морфологическом исследовании.

Противопоказания к иммуносупрессивной терапии препаратами при хроническом гепатите : выраженная портальная гипертензия с отёчно-асцитическим синдромом, тяжёлая печёночная недостаточность, хронические инфекции и общие противопоказания для назначения глюкокортикоидов и цитостатиков.

Иммуносупрессивную терапию препаратами проводят преднизолоном (30-40 мг/сут) или метилпреднизолоном (24-32 мг/сут). После достижения эффекта дозу постепенно снижают до поддерживающей дозы 15-20 мг/сут, которую пациенты принимают длительно (от 6 мес до 2 лет) после наступления ремиссии.

Недостаточная эффективность глюкокортикоидов или развитие побочных эффектов служит показанием к назначению препарата азатиоприна для лечения хронического гепатита. В этом случае препарат преднизолон назначают в дозе 15-25 мг/сут, препарат азатиоприн - 50-100 мг/сут. Поддерживающая доза препарата азатиоприна для лечения хронического гепатита составляет 50 мг/сут, преднизолона - 10 мг/сут. Длительность лечения такая же, как при монотерапии преднизолоном. Обе схемы лечения препаратами хронического гепатита одинаково эффективны, но при сочетанном применении осложнения наблюдают в 4 раза реже. Терапия азатиоприном в сочетании с преднизолоном наиболее эффективна на ранних стадиях заболевания.

Алкогольный хронический гепатит - лечение препаратами

Обязательное условие лечения алкогольного гепатита - полное прекращение приёма алкоголя. Диета при лечении хронического гепатита должна быть полноценной (3000 ккал/сут), богатой белком (1 - 1,5 г/кг). При наличии анорексии проводят зондовое энтеральное питание для лечения или осуществляют внутривенное введение аминокислотных смесей. Лекарственное лечение предусматривает назначение препаратов для лечения хронического гепатита: урсодезоксихолевой кислоты в дозе 750-1000 мг/сут в течение нескольких месяцев. У этих больных необходимо выявление вирусов гепатита В и С с помощью ПЦР.

Препараты для лечения хронического лекарственного гепатита

При лекарственных гепатитах необходима отмена препарата или прекращение контакта с токсическим веществом, вызвавшим гепатит для лечения. Устранение этиологического фактора приводит к постепенному стиханию патологического процесса и восстановлению структуры и функций печени. При наличии симптомов холестаза при хроническом гепатите назначают антихолестатические препараты для лечения (урсодезокси-холевая кислота в дозе 750-1000 мг/сут, адеметионин в дозе 800 мг 2 раза в сутки) до достижения клинико-лабораторного эффекта.

Для лечения болезни Уилсона-Коновалова при хронической гепатите используют для лечения препарат пеницилламин (способствует элиминации меди) в дозе 1500 мг/сут пожизненно, при этом дозу изменяют, например, при беременности, развитии цитопении.

Профилактика хронического гепатита

Профилактика препаратами разработана для хронического вирусного гепатита В (вакцина). Вакцинация препаратами даёт возможность снизить заболеваемость хроническим гепатитом В в 10-15 раз. В первую очередь её необходимо проводить лицам, входящим в группы риска: медицинскому персоналу, детям, родившимся от матерей - носителей HBsAg. Критерий эффективности вакцинации препаратами против хронического гепатита - появление в сыворотке крови AT к HBsAg в защитных титрах. Вакцины против вируса гепатита С ввиду его большой изменчивости не существует. Профилактика HCV-инфекции включает эффективное лечение хронического гепатита С в группах риска, а также защиту от факторов риска (наркомания и т.д.)

Прогноз лечения хронического гепатита

Прогноз зависит от стадии болезни, гистологических признаков активности процесса, типа некроза. Возможность полного выздоровления незначительна. Признаками стабилизации процесса хронического гепатита считают стойкую клиническую ремиссию и улучшение биохимических показателей в течение не менее чем 1,5-2 лет. У 10-25% больных хроническим гепатитом возникают спонтанные ремиссии. В 30-50% случаев хронические гепатиты переходят в цирроз печени. Длительная персистенция HBV-ДНК и HCV-PHK может предрасполагать к развитию печёночно-клеточной карциномы, особенно если заболевание началось в детстве или имеется злоупотребление алкоголем. Угроза малигнизации при хроническом гепатите D меньше, чем при гепатите В. Гепатит D сопровождается высокой летальностью; значительная часть больных не доживает до печёночно-клеточной карциномы.

Прогноз лечения аутоиммунного гепатита наименее благоприятен по сравнению с другими формами гепатита. Частота перехода в цирроз выше, а пятилетняя выживаемость при лечении наименьшая по сравнению с аналогичным показателем при других формах гепатита.

Хронический гепатит В (ХГВ) является исходом острого гепатита В. Заболевание обусловлено персистированием вируса в организме. Хронический вирусный гепатит В классифицируется по двум видам: НВeAg-позитивный («дикий») и НВeAg-негативный (мутантный). Оба варианта неравномерно распространены по регионам Земли, имеют разные репликационные и биохимические профили, отличаются ответом на терапию.

На ранних стадиях заболевания встречается как НВe-позитивный, так и НВe-негативный штамм. С увеличением продолжительности инфицирования, из-за воздействия иммунитета организма, «дикий» штамм эволюционирует и доля мутантных форм начинает превалировать, а в дальнейшем мутантная разновидность вытесняет «дикий» вирус вовсе. Отсюда сделан вывод о HBеAg-позитивном ХГВ как об одной из фаз развития хронической инфекции, а не самостоятельной нозологической форме.

Также различается с высокой и низкой активностью репликации (хронический репликативный и хронический интегративный гепатит В соответственно). Клинические проявления ХГВ находятся в зависимости от репликативных способностей возбудителя. На репликацию HBV указывает присутствие HBeAg, на ее отсутствие – ДНК HBV. Если репликационные маркеры отсутствуют и выявляются анти-НВе, анти-НВс IgG и HBsAg – речь идет об интегративной фазе.

Применение ПЦР дало возможность выявления пациентов с низким показателем виремии, и определить зависимость между перманентно повышенной вирусной нагрузкой и исходом болезни в цирроз или рак печени. Перманентно высокая вирусная нагрузка рассматривается как один из критериев для применения противовирусной терапии.

Однако основным фактором для постановки диагноза является морфологическое исследование, в результате которого можно определить активность и стадию заболевания по таким признакам, как выраженность воспалительного процесса и фиброза. Больные с определяемым показателем HBV рассматривается как пациенты с ХГВ, а морфологически выявленная степень активности гепатита и фиброза, вместе с динамикой показателя АЛТ и вирусной нагрузки, дает возможность клиницисту определиться с диагнозом и принять решение о тактике лечения.

Маркеры бессимптомного носительства HBV:

• персистенция HBsAg на протяжении полугода или более того, если отсутствуют серологические симптомы репликации HBV (анти-НВcIgM, HBeAg);
• нормальные уровни трансаминаз печени;
• отсутствие изменений гистологического характера в печени или хронический гепатит с незначительным некрозовоспалительными процессами.

Неактивное носительство HBsAg (с морфологической позиции) – персистирующая инфекция без выраженного некрозо-воспалительного процесса и фиброза. Невзирая на в целом благоприятный прогноз для большей части подобных пациентов, неактивное вирусоносительство не является постоянным состоянием, поскольку вероятна реактивация HBV-инфекции, что приведет к выраженному некрозо-воспалительного процессу в печени.

Среди данной категории больных не исключено развитие цирроза и возникновение гепатоцеллюлярной карциномы, что служит обоснованием для пожизненного наблюдения за этой частью пациентов. Нужно отметить, что ежегодно у 0,5% лиц из числа неактивных носителей HBsAg случается спонтанная элиминация HBsAg, при этом у большей части таких пациентов в дальнейшем в крови фиксируются анти-НВs.

HBV-инфекция характерна расширенным спектром клинических разновидностей течения и возможных исходов болезни. В зависимости от степени роста АЛТ, наличия в крови HBeAg и уровня виремии рассматриваются 3 фазы хронической HBV-инфекции:

• фаза иммунной толерантности;
• фаза иммунного цитолиза;
• фаза интеграции.

Факторы, повышающие риск исхода в гепатоцеллюлярную карциному:

• принадлежность к мужскому полу;
• злоупотребление алкоголем;
• курение;
• наличие HBeAg;
• перманентно повышенный показатель ДНК HBV (>10 5 копий/мл);
• завышенный уровень АЛТ.

НВe-позитивный хронический гепатит В

Данное заболевание, спровоцированное HBV-инфекцией, распространено прежде всего в Северной Америке и Европе, но также часто регистрируется в регионах, где высок уровень носительства HBsAg. Заболеванию свойственна высокая активность аминотрансфераз и повышенный уровень виремии.

Хронический вирусный гепатит этого подвида протекает по разному – в зависимости от возраста больных. У детей, инфицированных перинатально или внутриутробно, отмечается фаза иммунной толерантности – отсутствие клинической симптоматики заболевания, нормальный показатель АЛТ, несущественные гистологические изменения в печени. При этом выявляется HBeAg и повышенная репликация ДНК HBV.

С наступлением совершеннолетия у некоторых больных наступает спонтанный клиренс HBeAg. Течение иммунного клиренса HBeAg может быть бессимптомным или характеризоваться клиническими В. В будущем может возникнуть ремиссия болезни и трансформация в хроническую фазу HBV-инфекции с показателем HBV ДНК на неопределяемом уровне при устойчивой HBsAg-eмии.

У немалой части людей, подвергшихся перинатальному инфицированию, в дальнейшем возникает HBеАg-позитивный ХГВ. Наблюдается высокий показатель АЛТ в сыворотке, но так и не отмечается сероконверсия HBeAg/aнти-HBе, а развивается прогрессирующее течение гепатита с потенциальным исходом в цирроз печени. При инфицировании в детском возрасте большая часть НВе Ag-позитивных больных имеет высокий уровень АЛТ, а сероконверсия обычно наступает между 13–16 годами.

У людей, которые были инфицированы взрослыми (характерно для стран Северной Америки и Европы), болезнь отличается присутствием клинических симптомов, устойчиво высокой активностью АЛТ, присутствием ДНК HBV и HBeAg в крови, гистологическим данными, указывающими на хронический гепатит В. Спонтанная элиминация из организма HBeAg, среди больных с HBV-инфекцией всех возрастных категорий, встречается у 8–12% пациентов.

Спонтанный клиренс HBsAg происходит в 0,5–2% случаев. С вероятностью 70–80% больные с хронической формой HBV-инфекции станут бессимптомными носителями. Примерно у половины пациентов с хронической HBV-инфекцией зарождается прогрессирующее течение заболевания, что за несколько десятков лет (10–50 лет) влечет цирроз или рак печени.

НВeАg-негативный ХГВ

Заболевание, спровоцированное мутантным видом HBV, отличается отсутствием в крови HBeAg, присутствием анти-HBe и относительно низкой концентрацией HBV в сравнении с HBеAg-позитивным ХГВ. HBeAg-негативный ХГВ – самая распространенная форма в Азии и Латинской Америке, а в США и Северной Европе ее доля составляет 10–40% зарегистрированных случаев HBV-инфекции. В средиземноморском регионе заражение данным вариантом вируса обычно происходит в детском возрасте. Заболевание протекает без симптомов на протяжении 30–40 лет, и примерно к 45 годам приводит к циррозу печени.

Развитие HBeAg-негативного ХГВ происходит в одной из двух вариаций:

• устойчиво высокая активность АЛТ и АСТ (3-4-кратно выше нормы) – фиксируется у 3–40% больных;
• флюктуирующая активность АЛТ и АСТ (в 45–65% случаев);
• редко отмечаемые продолжительные спонтанные ремиссии (6–15 случаев).

Самопроизвольное выздоровление или трансформация HBeAg-негативного ХГВ в нерепликативную неактивную стадию вирусоносительства практически не встречается.

Лечение хронического гепатита В

Критериями ответа на лечение являются:

• биохимический ответ – оптимизация уровня АЛТ как следствие лечения (подразумевается увеличенный показатель АЛТ до терапии);
• гистологический ответ – изменение в лучшую сторону (на 2 балла и более) гистологических данных (индекс гистологической активности измеряется по шкале ИГА – от 0 до 18 единиц) без нарастания или с улучшением показателей фиброза при сопоставлении результатов печеночной биопсии до начала лечения по его завершении;
• вирусологический ответ – уменьшение показателей вирусной нагрузки до неопределяемого уровня (в зависимости от чувствительности тест-системы и используемой методики) и избавление от HBeAg у пациента с HBeAg в крови до проведения терапии;
• полный ответ – зафиксированные вирусологический и биохимический ответ, отсутствие HBeAg.

Кроме того, медицинскую значимость имеют такие факторы:

• ответ на лечение на терапевтическом фоне;
• постоянный ответ на терапевтическом фоне;
• ответ по завершении терапии;
• устойчивый ответ по завершении терапии на 6 месяце;
• устойчивый ответ по завершении терапии на 12 месяце.

Для описания обострений используются такие термины:

• вирусологическое обострение – возникновение или более чем десятикратный рост (1xIg10) вирусной нагрузки HBV ДНК после получения вирусологического ответа при противовирусном лечении;
• вирусологический прорыв – рост показателей вирусной нагрузки HBV ДНК свыше 10000 копий/мл или если такой рост превышает зарегистрированный до проведения терапии на фоне противовирусного лечения.

Лечение ХГВ осуществляется препаратами интерферона, кортикостероидами, а также аналогами нуклеозидов. Пациенты с ХГВ обычно трудоспособны, но подлежат регулярным обследованиям. При ферментативном обострении заболевания необходимо освобождение от трудовой деятельности, а при более чем десятикратном увеличении активности АЛТ необходимо госпитализировать больного. Цирроз печени является указанием на ограничение трудоспособности при отсутствии декомпенсации, и полной нетрудоспособности при наличии признаков декомпенсации болезни.

Интерферон

Стандартный интерферон назначается больным, у которых хронический гепатит В развивается с небольшой вирусной нагрузкой и высокими показателями аминотрансфераз (свыше 2 норм), поскольку при повышенной вирусной нагрузке и норме АЛТ лечение является малоэффективным. Терапия стандартным интерфероном пациентов с НВe-позитивным ХГВ позволяет добиться сероконверсии HBeAg/aнти-HBe в 18–20%, вирусологического ответа – в 37%, а стойкого биохимического ответа – в 23–25% случаев.

Полный ответ на терапию, в виде исчезновения HBsAg, наблюдается у 8% пациентов. При HBeg-негативном ХГВ, невзирая на более высокую долю ответа на терапию (показатель биологического и вирусологического ответа – 60–70%), стойкий ответ фиксируется лишь у 20% пациентов.

Вслед за отменой лечения чаще всего наблюдается обострение заболевания. Терапия проводится в течение 16 недель – по 5 млн ME ежесуточно или 10 млн ME подкожно трижды в неделю.

Пегилированный Интерферон альфа-2 показан в тех же случаях, что и стандартный Интерферон, но более результативен, когда речь заходит о сероконверсии (27–32%). Пегилированный интерферон назначается по 180 мкг раз в неделю подкожно на протяжении 48 недель.

Ламивудин

Пероральный прием (100 мг в сутки) Ламивудина пациентами с НВе-позитивным ХГВ в 16–18% случаев позволяет добиться сероконверсии HBeAg/aнти-НВе в течение года. За двухлетний период данный показатель увеличивается до 27%. Независимо от сероконверсии, гистологическая картина печени улучшается примерно в 50% случаев. Препарату свойственен высокий профиль безопасности.

У пациентов с HBeAg-негативным ХГВ после 48–52 недель приема Ламивудина в 70% случаев отмечается биохимический и вирусологический ответ. Однако после отмены лечения у 90% больных фиксируется возврат к виремии и увеличение активности АЛТ.

Комбинация Ламивудина и Интерферона не показала преимуществ относительно монотерапии пегилированными интерферонами. Важный недостаток Ламивудина – высокий риск возникновения резистентности к препарату (до 30% в течение 2 лет) из-за вирусной мутации.

Преднизолон

Препарат принимается пациентами по 30–40 мг ежесуточно на протяжении 6–8 недель. У пациентов с ХГВ с колеблющейся или субнормальной активностью АлАТ (1,5–2 нормы) происходит увеличение частоты сероконверсии HBeAg, что вызвано восстановлением функций иммунитета вслед за отменой кортикостероидов.

Лечение Преднизолоном связано с риском резкого возрастания активности инфекции на цирротической стадии заболевания. В связи с этим требуется жесткий отбор пациентов для допуска к этому виду противовирусной терапии, в том числе процедура биопсии печени для исключения цирроза печени.

Поскольку под действием глюкокортикоидов вероятна репликация вируса, в некоторых ситуациях проводится комбинированное лечение противовирусными средствами и Преднизолоном. Пациентам, которые пребывают в фазе интеграции, назначается недельный курс терапии, где препаратом выбора является Преднизолон (40 мг в сутки) или Метипред (60 мг в сутки), со снижением дозировок в дальнейшем до поддерживающих доз.

Далее проводится лечение противовирусным препаратом согласно общепринятой практике. Подобная схема лечения способствует исчезновению HBeAg и ДНК-полимеразы. Одновременно уменьшается активность аминотрансфераз, показатели гамма-глобулина, менее выраженными становятся морфологические признаки заболевания.

Стартовая доза Преднизолона равна 20–30 мг ежесуточно. При положительной биохимической и клинической динамике через 3–4 недели дозировки начинают снижать – по 2,5 мг каждые 7–10 дней. При этом контролируются состояние пациента, уровень гамма-глобулина, аминотрансфераз, сывороточных маркеров вируса.

Терапия продолжается поддерживающими дозами (обычно 5–10 мг ежесуточно) на протяжении 8–10 месяцев. С течением времени суточная доза сокращается по 2,5 мг в месяц. В отдельных случаях терапия растягивается до 2–3 лет.

Аденин-арабинозид

Данный противовирусный препарат принимается по 7,5–15 мг ежесуточно на протяжении 3 недель. Аденин-арабинозид угнетает способность вируса к репликации, способствует снижению активности ДНК-полимеразы в 73% случаев и исчезновению HBsAg у 40 % пациентов. Побочное действие препарата проявляется в нейромиопатии и пирогенных реакциях, вероятность которых повышается при длительной терапии (более 8 недель).

Рибавирин

Препарат характерен широкой активностью в отношении ДНК- и РНК-вирусов. Рибавирин ингибирует некоторые этапы репликации вирусов. Применяется по 1 000–1 200 мг двумя приемами на протяжении 3–4 месяцев. Вероятные побочные эффекты – гемолитическая анемия и абдоминальный дискомфорт.

Монотерапия Рибавирином является неэффективной. Доказана целесообразность одновременного лечения Рибавирином и Интроном.

Телбивудин

Препарат способен подавлять репликацию вируса на протяжении 48 недель терапии. Телбивудин эффективен в 60% случаев при НВе-позитивном хроническом гепатите, в 88% – при НВе-негативном типе заболевания. Возникновение биохимической ремиссии происходит в 70% всех исследованных случаев болезни. Гистологический ответ наблюдается у двух третей пациентов. Сероконверсия регистрируется не более чем в 23% случаев. Резистентность к препарату развивается с меньшей вероятностью в сравнении с Ламивудином, но чаще, чем при терапии Энтекавиром.

Дозировка Телбивудина – 600 мг в сутки. Продолжительность консолидирующего лечения при НВе-позитивном ХГВ – не менее полугода.

Энтекавир

Препарат селективно активен к ДНК-полимеразе HBV. Энтекавир быстро и эффективно угнетает репликативные функции вируса (при НВe-позитивном ХГВ – в 67%, а при НВe-негативном ХГВ – в 90% случаев), отличается невысоким показателем резистентности (меньше 1% спустя пятилетний период после начала лечения).

Падение вирусной нагрузки отмечается и у больных с изначально повышенной репликативной активностью. У 70–72% пациентов после 48 недель терапии фиксируется гистологический ответ. Уровень частоты сероконверсии НВe/анти-НВe после годичного лечения не выше 21%, но увеличивается при продлении сроков терапии.

Клинический эффект Энтекавира подтвержден в 6 клинических испытаниях II–III фазы. Планируются исследования II–IV фазы для изучения результативности препарата у отдельных подгрупп больных, а также для сравнительного тестирования с другими препаратами.

Энтекавир показан к терапии больных хроническим гепатитом В при компенсированной функции и воспалении печени, а также активной вирусной репликации.

Курс лечения растягивается на 6 месяцев и более. Препарат принимается по 0,5 мг в сутки, а при наличии рефрактерности к Ламивудину или развивающейся резистентности суточную дозу увеличивают до 1 мг.

Бараклюд

Этот противовирусный препарат эффективен в борьбе с ХГВ, хорошо переносится пациентами, имеет высокий профиль безопасности. В США и странах Европы Бараклюд рекомендуется как препарат выбора.

Бараклюд принимается внутрь натощак (через 2 часа после приема пищи и не ранее 2 часов до следующего). Рекомендуемая доза препарата – 0,5 мг в сутки одним приемом. Пациентам, рефрактерным к Ламивудину (при резистентности к препарату, а также при наличии в анамнезе виремии, остающейся несмотря на терапию лекарственным средством), рекомендуемая доза – 1 мг Энтекавира в сутки одним приемом.

Профилактика

Новорожденные дети должны вакцинироваться в течение суток с момента рождения. Для полного завершения вакцинации необходимо еще две-три дозы вакцины. Оптимальным является один из двух указанных ниже вариантов:

• схема с тремя дозами вакцины, когда стартовая доза вакцины (моновалентной) применяется непосредственно после рождения, а последующие две дозы (комбинированной или моновалентной вакцины) предоставляются вместе с дозами вакцины АКДС;
• схема с четырьмя дозами вакцины предусматривает, что после применения при рождении первой дозы используются еще три дозы комбинированной или моновалентной вакцины.

После вакцинации примерно у 95% детей возникают защитные антитела, которые оберегают организм на протяжении, как минимум, 20 лет, а иногда и всю жизнь.

Группы риска:

• заключенные;
• потребители наркотиков инъекционного типа;
• пациенты, которым проводится диализ;
• реципиенты крови и ее продуктов;
• лица, перенесшие трансплантации;
• половые партнеры и родственники лиц с хроническим гепатитом В;
• лица, склонные к частной смене сексуальных партнеров;
• работники медицинских учреждений, работающие с кровью и ее продуктами;
• лица, не прошедшие вакцинацию и отправляющиеся в эндемичные регионы.

Предотвращению инфицирования способствует создание условий для безопасного переливания крови, в том числе скрининг качества сданной крови и ее компонентов. Еще одним элементом профилактики является практика безопасных инъекций. Защищенный секс, ограничение случайных связей также способствуют профилактике заболевания.

Хронический гепатит - полиэтиологический диффузный воспалительный процесс в печени, продолжающийся более б месяцев, характеризуюшийся гистиолимфоплазмоцитарной инфильтрацией портальных полей, гиперплазией звездчатых ретикулоэндотелиоцитов, умеренным фиброзом в сочетании с дистрофией гепатоцитов при сохранении архитектоники печени.
Основными причинами, вызывающими развитие хронического гепатита являются:
1. Вирусная инфекция - вирусы гепатита В, D, С Хронический гепатит чаще всего развивается после перенесенного ост-рого вирусного гепатита В, D, С - хронический вирусный ге-патит.
II. Хроническое злоупотребление алкоголем приводит к развитию хронического алкогольного гепатита.
III. Выраженные аутоиммунные процессы (первичные, изначальные, вне связи с вирусной инфекцией) с ярко выраженной направленностью против собственных гепатоцитов приводят к развитию аутоиммунного ("люпоидного") гепатита. IV. Другие причины хронического гепатита имеют малое клиническое значение, так как вызываемые ими варианты заболевания встречаются редко.
А. Влияние лекарственных препаратов. 1. Облигатные гепатотоксические средства (салицилаты, тетрациклины, 6-меркаптопурин, метотрексат). Вызывают поражение печени при употреблении в больших суточных дозах. 2. Факультативно гепатотоксичные средства. Поражение печени при их применении зависит лекарственной идиосинкразии (фторотан, изониазид, (альфа-метилдофа, нитрофурантоин и др.).
В. Токсическое влияние химических веществ (четыреххлористый углерод, тринитротолуол, инсектофунгициды и др.).
С. Наследственные метаболические дефекты.
1. При болезни Вильсона-Коновалова (гепатолентикулярная дегенерация с накоплением меди в печени, головном мозге).
2. При гемохроматозе (нарушение обмена железа с накоплением его в печени и других органах и тканях).
3. При недостаточности альфа1-анититрипсина.
С клинической и морфологической точек зрения большинство гепатологов выделяют хронический активный гепатит с умеренной и выраженной активностью и хронический персистирующий гепатит
В этой главе обсуждается лечение больных хроническим вирусным гепатитом, хроническим аутоиммунным и хроническим алкогольным гепатитом как наиболее частых вариантов, имеющих наибольшее клиническое значение.
1. Лечение хронического вирусного гепатита с выраженной активностью
При хроническом вирусном гепатите с выраженной активностью лечебная программа включает:
1. Лечебный режим.
2. Лечебное питание.
3. Противовирусное лечение.
4. Иммунодепрессантную терапию. $ Иммуномодулирующую терапию.
6. Метаболическую и коферментную терапию-
7. Дезинтоксикационную терапию.
1.1. Лечебный режим
Соблюдение лечебного режима позволяет подлерживать состояне компенсации функций печени.
Лечебный режим предусматривает: - исключение алкоголя; - исключение приема гепатотоксичных лекарственных средств, - исключение контакта с гепатотоксичными веществами (гепатотропными ядами) на производстве, на котором занят больной, - исключение работы с физической и нервно-эмопиональной нагрузкой и стрессовых ситуаций; - предоставление бальному в течение дня кратковременного отдыха; - в периоде обострения заболевания соблюдение постельного режима, что создает более благоприятные условия для функции печени в результате улучшения печеночного кровотока: - исключение лекарственных препаратов, медленно обезвреживаюшихся печенью (транквилизаторы, седативные средства, - исключение физиотерапевтических процедур на область печени и бальнеотерапию; - исключение желчегонных средств (они могут ухудшить функциональное состояние печени, повысите ее энергетические потребности); 1.2 Лечебное питание Больному хроническим вирусным активным гепатитом в фазе ремиссии показана диета № 5. Эта диета энергетически полноценна, содержит белков - 100 г, жиров - 80 г, углеводов - 45 г, энергетическая ценность - 2800-3000 ккал. Количество белка 100110 г в сутки обеспечивает пластические потребности гепатоцитов. Содержание жира соответствует физиологической норме, причём 2/3 должны составлять жиры животного происхождения, а 1/3 растительного. Растительные масла обеспечивают желчегонный эффект, Липолитическое действие, улучшают обмен холестерина. В периоде ремиссии больному разрешаются следующие блюда: вегетерианские, молочные, фруктовые супы, вегетерианские щи; нежирные сорта мяса (кролик, говядина, курица) и рыбы в отварном, запеченном виде; творог (некислый) и изделия из творога (сырники, ленивые вареники, пудинги, запеканки); молоко во всех видах (при хорошей переносимости); яйца (1-2) 2-3 раза в неделю при хорошей переносимости или омлеты, кефир, простокваша; масло сливочное и растительное; сметана как приправа к блюдам; очень осторожно неострые, некопченые закуски: сыр, вымоченная сельдь, нежирная ветчина, докторская колбаса; соусы неострые; овощи в виде салатов и гарниров (картофель, морковь, капуста, помидоры); фрукты можно давать в натуральном виде, а также в виде киселей, компотов, желе; овощные и фруктовые соки; хлеб белый и черный вчерашний: сухое несдобное печенье, сахар, мед, варенье; чай некрепкий, чай с молоком.
Из рациона исключаются жирные сорта мяса и рыбы: жареные блюда: острые закуски; соленые и копченые продукты; изделия из мяса гуся. утки, баранины, жирной свинины; мясо внутренних органов, сало; мозги; бараний жир: бобовые, шпинат, шавель: кислые фрукты; крепкий кофе, какао. Пища принимается небольшими порциями 4-5 раз в день.
Приводим примерное меню диеты №5 (Е. А. Беюл, 1992).
Первый завтрак Омлет белковый 150г
Каша овсяная молочная 250г
Чай с молоком 200г
Второй завтрак Яблоко 100г
Обед Суп овощной 500г
Биточки мясные, паровые, запеченные в 100г
сметане
Морковь тушеная 150г
Полдник Сок фруктовый 100г
Сухари 300г
Ужин Салат из моркови и яблок 120г
Рыба отварная (треска) 100г
Пюре картофельное 150г
Чай 200г
На ночь Кефир 200г
На весь день Хлеб пшеничный 150г
Хлеб ржаной 150 г
Сахар 40 г
Масло сливочное 10 г ______________________________________________________________ Энергетическая ценность - 2605 ккал
При выраженном обострении ХАГ, при высокой активности процесса, а также при выраженных диспептических явлениях больным назначают диету №5а (из протертых блюд), механически и химически щадящую.
Овощи и зелень дают в протертом виде, мясо в виде фрикаделей, кнелей, паровых котлет. Грубую растительную клетчатку (ржаной хлеб, капусту) исключают. Количество жиров ограничивают до 70 г, в том числе растительных - до 15-20 г.
Приводим примерное меню диеты № 5а(Е. А. Беюл, 1992).
Первый завтрак Сыр 30 г
Каша геркулесовая молочная 230 Г
Чай 200 г
Второй завтрак Яблоко печеное с сахаром 100 г
Обед Суп протертый вегетарианский +10г сме- 500 г
таны
Рыба отварная (треска) 100 г
Картофельное пюре 150 г
Кисель из фруктового сока (яблочного) 200 г
Полдник Отвар шиповника 200 г
Сухари 35 г
Ужин Котлеты мясные, пяровые 100 г
Морковь тушеная в молочном соусе 180 г
На ночь Кефир 180 г
На весь день Хлеб пшеничный 250 г
Сахар 30 г
Масло сливочное 10 г ____________________________________________________________ Энергетическая ценность - 2430 ккал
1.3. Противовирусное лечение
Этиологическое противовирусное лечение производится в фазе репликации вируса. Противовирусная терапия сокращает сроки репликативной фазы, приводит к эрадикации вируса, способствует переходу в интегративную фазу, предупреждает развитие цирроза печени, возможно, гепатоцеллюлярного рака (А. Р. Златкина, 1994)
Выделены две качественно различные биологические фазы развития вируса гепатита В:
1. Ранняя, репликанионная фаза, при которой вирусная ДНКполимераза реплицирует ДНК вируса гепатита В, все вирусные субкомпоненты копируются в большом количестве, т.е. происходит воспроизводство вируса.
2. Интегративная фаза, при которой фрагмент вируса гепатита В несущий ген НВsАg, интегрируется в ДНК гепатоцита с последующим образованием преимущественно НВсAg.
Репликация вируса гепатита D происходит только в присутствии вируса гепатита В.
Маркерами фазы репликации вируса гепатита В являются: - обнаружение в крови больного HВeАg. НВсАg, IgМ, вирусной ДНК-полимеразы, полиальбумина, вирусной ДНК; - выявление в биоптатах печени НВсАg.
Для подавления репликации вирусных частиц применяются следующие противовирусные средства.
Интерфероны - особые низкомолекулярные белки, обладающие противовирусным, антипролиферативным и иммуномодулирующим действием.
Семейство интерферонов включает три типа интерферонов: алфаинтерферон, бетта-интерферон и гамма-интерферон. Альфа-интерферон - основными его эффектами являются противовирусный и антипролиферативный. альфа-Интерферон вырабатывает ся В-лимфоцитами. Кроме того, в последнее время путем клониро вания гена а-интерферона в клетках кишечной палочки и дрожжей получен рекомбинантный а-интерферон (реаферон).
а-Интерферон ингибирует репликацию вируса, оказывает регулирующее влияние на Т-лимфоциты, NК-клетки, спонтанно лизирующие инфицированные вирусом клетки. Интерферон подавля ет также репликацию дельта-вируса.
Для лечения вирусного ХАГ применяется реаферон в дозе 3,000,000 ЕД 3 раза в неделю в течение 12 недель (А. Р. Златкина 1994). Н. П. Блохина и Е. С. Кетиладзе (1991) для лечения хронического гепатита Е) применяли реаферон внутримышечно 2 раза в сутки по 300,000 ЕД, длительность курса - 1-2 месяца, интервал между курсами - 2-5 месяцев. Есть данные об эффективности реаферона при вирусном гепатите С. В-интерферон - носит название фибробластный. Так как получают его из культивируемых фибробластов. Кроме того, в настояшее время получен рекомбинантный В-интерферон, способный подавлять репликацию не только вируса В, но и дельта-вируса. Использование одного В-интерферона малоэффективно, его целесообразно сочетать с а-интерфероном, интерлейкинами, препаратами тимуса.
Введение рекомбинантного В-интерферона в некоторых случаях может приводить к неожиданному противоположному эффекту - нарушению иммунной функции, обострению гепатита.
Y-интерферон - вырабатывается Т-хелперами, но при участии Т-супрессоров и макрофагов, является важным естественным регулятором иммунного ответа (более активным, чем а- и В-интерферон) и обладает мощным противовирусным и противопролиферативным действием. Методики лечения вирусных гепатитов неразработаны.
В 1993 г. П. Е. Крель. с сотрудниками опубликовали методику комплексного лечения хронического вирусного гепатита В а-интерфероном и цитокинами.
Лечение проводилось человеческим лейкоцитарным интерфероном для инъекций (ЧЛИ), а также лейк-интерфероном для инъекций и в виде ректальных свечей (ЛФ), изготовленных В НИИЭМ им. Н. Ф. Гамалея. ЧЛИ является концентрированным и очищенным препаратом а-интерферона, он обладает высоким потенпиалом противовирусного действия. ЛФ - новый препарат комплекса ци токинов первой (неспецифической) фазы иммунного ответа, про дуцируемых донорскими лейкоцитами в ответ на вирусную инфекцию. Наряду с а-интерфероном (10,000 МЕ в ампулах или 100,000 МЕ в свече) препарат содержит интерлейкин-1, фактор некроза опухоли, макрофаг-, лейкоцитингибирующий и другие факторы участвующие в межклеточных взаимодействиях макрофагов, Тлимфоцитов и нейтрофилов в ответ на антиген. ЛФ обладает выраженной иммуномодулирующей активностью, повышающей эффективность иммунного распознавания антигена и его элиминацию. ЧЛИ вводили внутримышечно в дозе 1,000,000-1,500,000 МЕ 3 раза в неделю, ЛФ - внутримышечно или в свечах 1-3 раза в неделю Недели назначения ЧЛИ чередовались с неделями введения ЛФ Как правило, проводили 12недельный курс лечения, количество курсов колебалось от 1 до 5, интервалы между ними составляли от до 36 недель (в зависимости от клинико-морфологических и иммунологических данных).

Комплекс а-интерферона с цитокинами обеспечивает сочетание выраженной способности первого подавлять репродукцию вируса с иммуностимулирующим и иммунокорригирующим эффектами второго.
При лечении ХАГ вирусной этиологии с высокой активностью комплексом а-интерферона с цитокинами получена сероконверсия в системе "е" (HBeAg в НВеАЬ) и клинико-лабораторная ремиссия печеночного процесса.
1.3.2. Интерлейкины
Интерлейкины являются медиаторами и модуляторами им мунных реакций. Выделено 12 типов интерлейкинов, но при лече нии хронического вирусного гепатита используется интерлейкин-2 Он продуцируется преимущественно Т-лимфоцитами-хеллерами и является основным индуктором Y-интерферона, чем объясняется противовирусный эффект.
Появились работы о лечении хронических вирусных тепатитов внутривенными инъекциями интерлейкина-2 (Oamaguchi, 1988 При этом на фоне лечения наблюдалось исчезновение маркеров вируса гепатита В, повышение количества Т-хеллеров.
Kanai (19SS) показал положительное влияние комбинированной терапии интерлейкином-2 и катергеном. У 4 из 12 больных исчезли из крови HBeАg И ДНК-полимераза и нормализовался уровень аминотранефераз.
1.3.3. Аденин-арабинозид
Аденин-арабинозид (видарабин) - противовирусный препарат. По данным Quazan (1988), его назначают в дозе 7.3-15 мг в сутки в течение 3 недель. Первый трехдневный курс тормозил репликацию вируса гепатита В, повторный курс вызывал стойкий эффект со снижением активности ДНК-полимеразы у 73% и исчезновением HBeAg у 40% больных. Сходные результаты получены Sherlo (1988). Побочные эффекты: нейромиопатия, возникающая при лечении в течение более 8 недель, пирогенные реакции.
1.3.4. Новые противовирусные препараты
Сейчас испытываются флуоройодоарабино-фуранозил-урацил и 3-тиоцидин при лечении хронических вирусных гепатитов. Они принимаются внутрь, имеют мало побочных действий.
1.4. Иммунодепрессантная терапия
Среди иммунодепрессантных препаратов можно выделить две группы: #
1. Глюкокортикоидные средства.
2. Негормональные иммунодепрессанты (цитостатики). 1.4.1. Глюкокортикоидные средства
Вопрос о применении глюкокортикоидных средств при лечении ХАГ вирусной этиологии до сих пор остается спорным.
С одной стороны, глюкокортикоиды подавляют иммунопатологические реакции, снижают образование иммунных комплексов, обладают выраженным противовоспалительным действием, анаболическим влиянием на печень.
С другой стороны, в значительном числе исследований отмечается отрицательный результат лечения хронического вирусного гепатита: выявлено усиление репликации вируса гепатита B (Wu. 1982), констатировано неблагоприятное течение заболевания и отсутствие улучшения при морфологическом исследовании пунктата печени (Lain, 1981; Paradinaa, 1981).
Кроме того. известно, что глюкокортикоиды подавляют функцию макрофагов, это задерживает элиминацию вируса из организма (X. X. Мансуров. 1981).
С. Д. Подымова (1993) считает, что в связи с вполне обоснованной опасностью задержки персистирования вируса гепатита В под влиянием лечения преднизолоном, следует ограничить назначение иммунодепрессантов у этих больных
По данным С. Д. Подымовой, X. X. Мансурова, Summerskill, Shcriock, показанием к назначению преднизолона при хроническом вирусном гепатите с высокой активностью служит лишь тяжелое клиническое течение болезни с резкими изменениями функциональных проб и активности ферментов, с выявлением при гистологическом исследовании мостовидных или мультилобулярных некрозов гепатоцитов
Начальная доза предпизолона составляет 20-30 МГ в сутки. Не смотря на то, что улучшение общего состояния больного отмечается уже через 1-2 недели после начала лечения. Дозу препарата начинают снижать не раньше чем через 3-4 недели при наличии положительной клинической и биохимической динамики.
Дозу снижают медленно, на 2.5 мг через 7-10 дней при контроле состояния больного и содержания в крови аминотрансфераз, у-глобулинов, сывороточных маркеров вируса гепатита В.
При появлении признаков обострения под влиянием интеркуррентной инфекции, инсоляции или в связи с неадекватным быстрым снижением дозы преднизолона показано увеличение дозы последнего.
При достижении нормального уровня биохимических тестов лечение продолжают индивидуально подобранными поддерживающими дозами (10-15 мг в сутки) в течение 8-10 месяцев, после чего суточную доэу снижают каждый месяц на 25 мг. Иногда лечение подолжается до 2-3 лет.
При лечении преднизолоном необходимо помнить о возможных побочных явлениях: артериальная гипертензия, кушингоидный синдром, гипергликемия, образование стероидной язвы желудка или 12-перстной кишки, остеопороз. Учитывая возможность индуцирования репликации вируса гепатита В под влиянием глюкокортикоидов, Sherlock (1988) рекомендует комбинированную терапию преднизолоном и противовирусными средствами. Предварительно проводится недельный курс лечения преднизолоном (40 мг в сутки) или метипредом (60 мг в сутки) с последующим снижением доз до поддерживающих. Затем проводится курс лечения противовирусным препаратом видарабином в суточной дозе от 10 до 15 мг/кг парентерально на протяжении 20-25 дней.
Такое лечение приводит к исчезновению ДНК-полимеразы и HBcAg из крови Одновременно снижаются показатели аминотрансфераз, Y-глобулина, уменьшаются воспалительный процесс и патологические морфологические изменения в печени.
1.4.2. Негормональные иммунодепрессанты (цитостатики)
Цитостатики обладают способностью подавлять иммунопатологический процесс, образование антител (в том числе аутоантител). Кроме того. они вызывают противовоспалительный эффект.
Из препаратов этой группы наиболее часто используется имуран (азатиоприн).
По данным А. Р. Златкиной имуран при ХАГ вирусной этиологии назначается по следующим показаниям:
- ХАГ с высокой степенью активности и тяжелым клиническим течением при отсутствии эффекта от преднизолона (т.е. если на фоне лечения преднизолоном активность процесса не уменьшается, (отсутствует существенная положительная динамика иммунологических показателей, биохимических функциональных проб печени);
- при развитии системных побочных действий преднизолона, значительно выраженных; в этом случае добавление к преднизолону имурана позволяет снизить дозу глюкокортикоида и, следовательно, уменьшить выраженность побочных действий преднизолона (артериальная гипертензия, сахарный диабет, остеопороз, кушингоидный синдром).
Моннтерапия ХАГ имураном (азатиоприном) не проводится. По мнению Sherlock (1992), результаты применения одного азатиоприна такие же, как приём плацебо.
А. Р. Златкина (1994) рекомендует при ХАГ вирусной этиологии с высокой активностью при отсутствии эффекта от преднизолона к 30 мг преднизолона добавить азатиоприн (имуран) по 100150 г в сутки и проводить лечение до улучшения состояния. Затем дозы препаратов постепенно снижаются, темп снижения индивидуальный, при этом необходимо руководствоваться реакцией больного на снижение дозы, динамикой лабораторных данных.
Поддерживающая доза преднизолона составляет 5-10 мг, азатиоприна - 12.5 мг. Лечение проводится в течение нескольких месяцев (3-6 и более). При лечении имураном следует помнить о возможных побочных явлениях: цитопении, обострении очагов инфекции, угнетающем влиянии на половые железы, возможном ухудшении состояния печени (в связи с повреждающим влиянием препарата на гепатоциты).
Исходя из всего вышеизложенного, необходимо подчеркнуть еще раз. что иммунодепрессанты при хроническом вирусном гепатите могут индуцировать репликацию вируса и назначать их надо только по строгим показаниям.
При умеренной и малой активности патологического процесса при ХГ вирусной природы иммунодепрессанты (преднизолон, имуран и др.) противопоказаны.
1.5. Иммуномодулирующая терапия
Иммуномодуляторы оказывают стимулирующее и нормализующее влияние на иммунную систему, усиливают клеточную иммунореактивность, устраняют дефект иммунной системы у больного ХАГ в ответ на вирус гепатита В и, таким образом, способствуют элиминации вируса. Применяются следующие иммуномодуляторы: препараты тимуса, натрия нуклеинат, D-пеницилламин.
1.5.1. Д-пенициламин
Многими гепатологами (X. X. Мансуров, 1981; Lang, 1972 и др.) D-пеницилламин рекомендуется для лечения больных ХАГ и рассматривается как иммуномодулирующее средство.
При ХАГ вирусной этиологии D-пеницилламин оказывает коллагенингибирующее (в случае раннего фиброза) и иммуномодулирующее действие (увеличивает количество Т-супрсссоров, снижает соотношение Т-хелперы/Тсупрессоры), ингибирует аутоиммунные реакции, способствует снижению активности патологического процесса
Показания к назначению Д-пеницилламина: наличие молодого коллагена в ткани печени, аутоиммунные реакции на фоне дисбаланса иммунорегуляторных клеток (С. Д. Подымова, 1993).
Доза препарата составляет 600-900 мг в сутки с последующим снижением дозы после улучшения состояния больного. Лечение проводится в течение 1-6 месяцев.
1.5.2. Натрия нуклеонат
Препарат получен из дрожжей, оказывает мягкое иммупомодулирующее действие, хорошо переносится, назначается по 0.2 г 3 раза в день в течение 30 дней. 1.5.3. Препараты вилочковой железы Тималин, тимоген, Т-активин содержат биологически активные вещества тимуса, увеличивают количество Т-лимфоцитов улучшают функцию макрофагов, снижают цитопатическое действие лимфоцитов, повышают функцию Т-супрессоров.
Тималин - вводится внутримышечно по 10-20 мг 1 раз в день в течение 5-7 дней, повторный курс - через 1-6 месяцев.
Тимоген - назначают по 1 мл 0.01% раствора внутримышечно 1 раз в день в течение 10-14 дней.
Т-активин - назначают по 1 мл 0.01% раствора внутримышечно 1 раз в день в течение 10-14 дней, повторный курс - через 16 месяцев.
В комплексной терапии ХАГ вирусной этиологии целесообразно применение метаболической коферментной терапии, что положительно влияет на функциональное состояние гспатоцитов.
Поливитаминные сбалансированные комплексы - ундевит, декамевит, олиговит дуовит и другие.
Витамин Е активно угнетает процессы перекисного окисления липидов и образования свободных радикалов, участвующих в синдроме цитолиза гепатоцитов. В результате включения витамина Е в лечебный комплекс быстрее купируется обострение заболевания, улучшается функциональное состояние печени.
Витамин Е назначается я капсулах 2-3 раза в день в течение 12 месяцев.
Пиридоксальфосфат- кофермент витамина В6, участвует в декарбоксилировании аминокислот, триптофана, метионина, улучшает липидный обмен. Назначается мнутрь по 001-004 г 3 раза в день после еды или внутримышечно по 0.01 г 1-3 раза в день. Продолжительность лечения - 20-30 дней.
Кокарбоксилаза - кофермент витамина В1, участвует в декарбоксилировании а-кетокислот. Вводится внутримышечно по 0.05 г 1 раз в день в течение 20 дней.
Липоевая кислота - регулирует липидный, углеводный обмен, уменьшает жировую инфильтрацию печени, улучшает ее функцию. Назначается внутрь по 0.025-0.05 г 3 раза в день после еды в течение 20-30 дней, внутримышечно вводится по 2-4 мл в день.
Фосфаден (аденозинмонофосфат, аденил) - фрагмент АТФ, улучшает окислительно-восстановительные процессы в печени, принимается внутрь по 0.025-0.05 г 3 раза в день в течение 25-30 дней. Рибоксин (инозин. инозие-F) - предшественник АТФ, стимулирует синтез нуклеотидов, повышает активность ферментов цикла Кребса. Применяется внутрь по 2 таблетки по 0.2 г 3 раза в день в течение месяца или вводится внутривенно по 10 мл 2% раствора 1-2 раза в день в течение 10-12 дней.

Эссенциале - комплексный препарат в капсулах, содержит фосфолипиды, линолевую кислоту, витамины B1, В2, В12,Е, РР, натрия пантотенат. Стабилизирует мембраны гепатоцитов, подавляет перекисное окисление липидов, значительно улучшает функциональную способность печени. Принимается внутрь по 2 капсулы 3 раза в день в течение 1-2 месяцев Выпускается также в ампулах по 5 и 10 мл (в ампулах не содержится витамин Е). Вводится внутривенно по 5-10 мл на собственной крови больного или 5% глюкозе.
1.7. Дезинтоксикационная терапия
При тяжелом течении ХАГ вирусной этиологии с выраженными явлениями интоксикации проводится дезинтоксикационная терапия. С этой целью внутривенно капельно вводят гемодез - 400 мл 1 раз в день, 1-1.5 л 5% раствора глюкозы, 1 л изотонического раствора натрия хлорида. Введение проводится при одновременном контроле ЦВД, артериального давления, диуреза.
2. Лечение хронического вирусного гепатита с низкой и умеренной активностью

1. Лечебный режим. 2. Лечебное питание. 3. Противовирусное лечение. 4. Иммуномодулирующую терапию. 5. Метаболическую и коферментную терапию.
2.1. Лечебный режим
Больному следует исключить употребление алкоголя, гепатотоксичных веществ, избегать стрессовых ситуаций, тяжелого физического труда.
Больные трудоспособны, в периоде обострения заболевания трудоспособность может быть снижена, лечение обострения заболевания может проводиться в стационаре. Физиотерапевтическое лечение нецелесообразно.
2.2. Лечебное питание Больному рекомендуется диета № 5 (см. выше).
2.3. Противовирусное лечение
Противовирусное лечение проводится в фазе репликапии ви руса так же, как было изложено в разделе "Лечение ХАГ вирусной ЭТИОЛОГИИ С высокой активностью"
2.4. Иммуномодулирующая терапия
Обоснования применения иммуномодулирующей терапии те же, что при хроническом вирусном гепатите с выраженной активностью. Применяются следующие иммуномодулирующие средства. Левамизол (декарис) - стимулирует все субпопуляции Т-лимфоцитов, но прежде всего Т-супрессоры, нормализует взаимодействие Т- и В-лимфоцитов, способствует уменьшению дисбаланса Т-хелперов и Т-супрессоров.
У ряда больных, согласно наблюдениям X. X. Мансурова (1980) и Н. И. Ниссвича (1984), при лечении левамизолом снижается репликация вируса, что проявляется исчезновением HBeAg и HBsAg из крови, снижением уровня ДНК-полимеразной активности, а также уменьшением количества гепатоцитов, содержащих HBcAg и HBsAg
В то же время А. С. Логинов не выявил существенного влияния левамизола на персистирования вируса, хотя биохимические критерии патологического процесса в печени нормализовались.
При лечении левамизолом происходит ускорение лизиса некоторых гепатоцитов (т.е. усиливается синдром цитолиза), что приводит к элиминации вируса. Однако цитолитический эффект левамизола может оказаться чрезмерно выраженным и способствовать развитию тяжелых форм поражения печени. Поэтому наличие высокой активности патологического процесса и тяжелой печеночной недостаточности является противопоказанием к назначению левамизола. С. Д. Подымова приводит следующие показания к назначению левамизола при хроническом активном вирусном гепатите В. Клинические критерии: - отсутствие признаков тяжелого течения болезни. - уровень билирубина в сыворотке крови ниже 100 мкмоль/л; - активность АлАТ не превышает норму в 5 раз. Иммунологические критерии: - нарушение иммунорегуляции (дефицит супрессорной активности); - наличие маркеров вируса гепатита В, фазы репликации в сыворотке крови или ткани печени. Морфологические критерии: - проникновение ступенчатых некрозов и воспалительной инфильтрации до середины печеночной дольки. Можно использовать две схемы лечения левамизолом: 1. По 100-150 мг в сутки 3 дня в неделю. 2. По 100-150 МГ в сутки через день, всего 7-10 раз. Поддерживающие дозы составляют 50-100 мг в неделю, курс лечения - от 1 месяца до 1 года и более.

Для предотвращения выраженного синдрома цитолиза С.Д.Подымова рекомендует применять левамизол в сочетании с небольшими дозами преднизолона (по 5-7.5 мг в сутки).
Следует помнить о возможном развитии лейкопении и агранулоцитоза (чаще у женщин с HLA В27) и контролировать анализ крови в ходе лечения левамизолом. "
Препараты тимуса (тималин, Т-активин, тимоптин) применяются так же, как при хроническом вирусном гепатите с высокой активностью.
Иммунодепрессантная терапия, в том числе глюкокортикоидная, при хроническом вирусном гепатите с малой и умеренной активностью не показана.
2.5. Метаболическая и коферментная терапия Проводится так же, как при ХАГ с выраженной активностью.
3. Лечение хронического аутоиммунного ("Люпоидного") гепатита
Лечебная программа включает:
1. Лечебный режим. 2. Лечебное питание. 3. Иммунодепрессантную терапию. 4. Коферментную и метаболическую терапию. Иммунодепрессантная терапия
Вирусная этиология этого варианта хронического гепатита не доказана, не известны другие этиологические факторы. Главным направлением в лечении больных хроническим аутоиммунным гепатитом является применение иммунодепрессантных средств. Основными иммунодепрессантами, используемыми при лечении хронического аутоиммунного гепатита, являются преднизолон и имуран (азатиоприн), реже применяется делагил.
Преднизолон - снижает активность патологического процесса в печени, что обусловлено иммуносупрессивным влиянием на Клетки, повышением активности Т-супрессоров, значительным снижением интенсивности аутоиммунных реакций, направленных против гепатоцитов.
Имуран (азатиоприн) - подавляет активность пролиферирующего клона иммунокомпетентных клеток, снижает уровень В-лимфоцитов и Т-хелперов, тем самым активно тормозит аутоиммунные реакции, направленные против гепатоцитов и специфического печеночного липопротеина.
С.Д.Подымова (1993) предлагает следующие критерии к назначению иммунодепрессантной терапии при хроническом аутоиммунном гепатите. Клинические критерии:
тяжелое течение болезни с яркими клиническими признаками (желтуха, выраженные системные проявления, прекома, кома). Биохимические критерии:
- повышение активности аминотрансфераз более чем в 5 раз;
- повышение тимоловой пробы более чем в 3 раза.
Иммунологические критерии:
- увеличение содержания иммуноглобулина G выше 2000 мг/100 мл;
- высокие титры антител к гладкой мускулатуре;
- нарушение иммунорегуляции (повышенная хелперная активность, дефект супрессорной активности). Морфологические критерии:
- наличие ступенчатых, мостовидных или мультилобулярных некрозов.
При лечении иммунодепрессантами используется одна из двух схем.
1. Монотерапия глюкокортикоидным иммунодепрессантом - преднизолоном.
Начальная суточная доза преднизолона составляет 30-40 мг (редко 50 мг), длительность - 4-10 недель с последующим снижением дозы до поддерживающей - 10-20 мг. Суточную дозу препарата уменьшают медленно (под контролем биохимических показателей активности) на 2.5 мг каждые 1-2 недели до поддерживающий дозы, которую больной принимает до достижения полной клиниколабораторной и гистологический ремиссии.
Лечение поддерживающими дозами должно быть длительным - от 6 месяцев до 2 лет, а у ряда больных - до 4 лет и даже в течение всей жизни.
При достижении поддерживающей дозы во избежание угнетения надпочечников целесообразно проводить альтернирующую терапию, т.е. принимать препарат через день в, двойной дозе. При назначении других глюкокортикоидных препаратов можно воспользоваться следующим соотношением: 5 мг преднизолона = 4 мг триамцинолона = 4 мг метилпредпизолона = 0.75 мг дексаметазона.
2. Комбинированная терапия преднизолоном и неглюкокортикоидным иммунодепрессантом азатиоприном. Преднизолон с самого начала сочетают с азатиоприном или при уменьшении дозы комбинируют с азатиоприном для предотвращения побочных эффектов преднизолона.
В начале курса лечения преднизолон назначают в дозе 15-25 мг в сутки и азатиоприн в доза 50-100 мг в сутки.
Поддерживающая доза преднизолона составляет 10 мг, азатиоприна - 50 мг.
Длительность лечения та же, что при лечении только преднизолоном.
Обе системы лечения одинаково эффективны, но при комбинированной терапии преднизолоном и азатиоприном частота осложнений значительно меньше, в том числе реже гепатотоксический эффект азотиоприна.
По данным С.Д.Подымовой (1993), клиническое улучшение развивается у большинства больных в первые недели лечения, биохимическая ремиссия наступает у 3/4 больных к концу первого года лечения; гистологическая ремиссия с переходом в неактивный ХГ или ХПГ наступает у 2/3 больных через 2 года после начала лечения.
Делагил (хлорохин, резохин) - обладает умеренным иммунодепрессантным эффектом. Его назначают при нерезко выраженной активности хронического аутоиммунного гепатита.
Суточная доза делагила составляет 0.25-0.5 мг в сочетании с 10-15 мг преднизолона, в последующем дозу преднизолона уменьшают до 5 мг в сутки, а затем назначают только делагил. Длительность курса лечения может быть от 1.5 до 6 месяцев, а у отдельных больных - до 1.5-2 лет.
С.Д.Подымова указывает, что комбинированная терапия преднизолоном с делагилом в дозе 0.25-0.5 г не ухудшает функцию печени и обычно хорошо переносится.
4. Лечение хронического персистирующего гепатита
Хронический персистирующий гепатит (ХПГ, как правило, имеет благоприятный прогноз, нередко может представлять собой неактивную фазу более активного заболевания печени.
Основными этиологическими факторами являются вирус гепатита В, С, воздействие алкоголя.
Лечебная программа включает: 1. Лечебный режим. 2. Лечебное питание. 3. Противовирусную терапию. 4. Коферментную и метаболическую терапию, поливитаминотерапию. 4.1. Лечебный режим
Лечебный режим должен быть облегченным с ограничением физических нагрузок. Необходимо обеспечить 8-9 часовой сон, спокойную обстановку. При обострении заболевания показан постельный режим. Не рекомендуется прием алкоголя. Следует исключить влияние гепатотоксических веществ и лекарственных препаратов.
4.2. Лечебное питание При ХПГ в фазе ремиссии без сопутствующих заболеваний рекомендуется диета № 15, но все-таки необходимо исключить из употребления жирные сорта мяса (свинина, утки, гуси. баранина), сало, консервированные, копченые продукты, шоколад. При обострении заболевания назначается диета № 5.
4.3. Противовирусная терапия
Противовирусная терапия при ХПГ показана в случае наличия маркеров фазы репликации вируса гепатита В без тенденции к сероконверсии.
Лечение противовирусными средствами в этом случае проводится так же, как при хроническом активном вирусном гепатите.
С. Д. Подымова (1994) указывает, что больные ХПГ с маркерами фазы репликации вируса гепатита В представляют "группу риска" с возможным развитием ХАГ и даже цирроза печени, если предоставить такой вариант гепатита естественному течению.
Показательны в этом отношении данные Bianchi (1989), на которые ссылается С. Д. Подымова, о том, что при 3-4-летнем наблюдении за больными с гистологической картиной ХПГ и наличием HBeAg и HBsAg в сыворотке крови у 62% отмечается переход в ХАГ и цирроз печени, в то время как при выявлении в сыворотке крови маркеров перенесенной инфекции анти-HBs и анти-НВс перехода ХПГ в цирроз печени не бывает.
4.4. Иммуномодулирующая терапия
С. Д. Подымова (1993) рекомендует при наличии клинических, биохимических (повышение уровня тимоловой пробы, у-глобулинов) признаков активности, иммунодефицита, нарушений в системе иммунорегуляции в сочетании с гистологическими показателями обострения у больных ХПГ вирусной этиологии применять левамизол по 50-100 мг в сутки 2-3 раза в неделю в течение 14-30 дней.
4.5. Коферментная и метаболическая терапия, поливитаминотерапия
Коферментная и метаболическая терапия, поливитаминотерапия проводится в период обострения так, как это было изложено выше.
Следует еще раз подчеркнуть, что при отсутствии признаков репликации вируса гепатита В течение ХПГ благоприятное, перехода в ХАГ и цирроз печени практически не происходит и потому в медикаментозном лечении эти больные обычно не нуждаются. Необходимо лишь диспансерное наблюдение и тщательное лечение сопутствующих заболеваний органов пищеварения.
В прежние годы в лечении ХПГ применяли гепатопротекторы препараты растительного происхождения, которые стабилизируют мембраны гепатоцитов, увеличивают содержание в них белка
Силимарин (легалон, карсил) - драже по 35 и 70 мг, получен из растения "остро-пестро", применяется внутрь по 70-140 мг 3 раза в день в течение 1-2 месяцев.
Силибор - в таблетках по 0.04 г, получен из растения расторопша, назначается по 0.04-0.08 г 3 раза в день в течение 1-2 месяцев.
Катерген (цианиданол) - получен из акации индийской, обладает также иммуномодулирующим эффектом, назначается в таблетках по 0.5 г 3 раза в день до еды в течение 1-2 месяцев.
Современные гепатологи утверждают, что гепатопротекторы не эффективны, а при активном воспалительном процессе в печени могут ухудшить ее состояние, усилить холестаз.
Однако многие практические врачи до сих пор продолжают лечить заболевания печени этими препаратами.
Если все-таки врач решит использовать эти лекарства, следует учесть, что их применение в какой-то мере допустимо лишь при ХПГ, но в ходе лечения необходимо осуществлять контроль за функциональным состоянием печени.
5. Лечение хронического алкогольного гепатита
Различают два морфологических варианта хронического алкогольного гепатита: хронический персистирующий и хронический активный.
Важнейшим мероприятием при лечении любого варианта хронического алкогольного гепатита является полное прекращение употребления алкоголя.
Лечебное питание осуществляется в пределах стола № 5 с содержанием белка 1-1.5 г на 1кг массы.
Широко проводится лечение коферментными, метаболическими и поливитаминными препаратами. При отсутствии холестатического компонента проводят курс внутривенных вливаний эссенциале по 5-10 мл в растворе глюкозы струйно или капельно, 10-30 инъекций. Одновременно эссенциале принимается внутрь по 2 капсулы 3 раза в день в течение 1-2 месяцев и далее по 3-4 капсулы до 3-6 месяцев.
Можно также применять мембраностабилизирующие препараты - легалон и особенно катерген в течение 1-2 месяцев под контролем функционального состояния печени.
В периоде обострения хронического алкогольного гепатита показана дезинтоксикационная терапия в виде внутривенных капельных вливаний 5% раствора глюкозы, гемодеза, раствора Рингера.
Согласно данным McCullugh (1990), глюкокортикоиды следует рассматривать как важнейшую составную часть лечения больных алкогольным гепатитом и циррозом печени с энцефалопатией при отсутствии у них желудочно-кишечного кровотечения.
6. Диспансерное наблюдение
Диспансеризацию больных хроническим гепатитом осуществляет участковый терапевт.
При ХПГ диспансеризация носит профилактический характер: ограничение физических нагрузок, рациональное трудоустройство, лечебное питание, поливитаминотерапия, лечение сопутствующих заболеваний органов пищеварения.
Контрольные осмотры проводят 1 раз в 2-4 месяца в течение первых двух лет, а затем 1-2 раза в год. Исследование функциональных проб проводят 2 раза в год, УЗИ печени - 1 раз в год, 1-2 раза в год исследуют кровь больного на маркеры вируса гепатита В.
При ХАТ диспансеризация предусматривает режим с ограничением физических нагрузок, лечебное питание, трудоустройство. При тяжелом течении решается вопрос о группе инвалидности. Продолжаются поддерживающие курсы иммунодепрессантной терапии.
Контрольные осмотры и лабораторные обследования проводятся каждые 3-4 месяца, а при продолжении иммунодепрессантной терапии -1-2 раза в месяц.

Лечение хронического вирусного гепатита В направлено на подавление контагиозности, уничтожение вируса, предотвращение развития цирроза печени и, возможно, гепатоцеллюлярной карциномы. Ни один метод лечения не избавляет больного от вируса, тем не менее успешная противовирусная терапия позволяет уменьшить выраженность процесса и обусловленный им некроз гепатоцитов.

Интерферон-а

Следует рассмотреть возможность применения интерферона-а (ИФН-а), как лимфобластоидного, так и рекомбинантного. Интерферон улучшает экспрессию белков HLA класса I и может увеличивать активность интерлейкина-2 (ИЛ-2) и, таким образом, разрушать поражённые гепатоциты.

Интерферон в лечении HBeAg-положительных больных: метаанализ (15 исследований)

Интерферон-а применяют только у больных с реплицирующимся HBV, что устанавливают по положительным тестам на HBeAg и HBV-ДНК и, если необходимо, HBeAg в гепатоцитах.

По схеме, принятой в США, вводят 5 млн ЕД ежедневно либо 10 млн ЕД 3 раза в неделю подкожно в течение 16 нед. Эти дозы выше принятых в Европе и вызывают множество побочных эффектов, в связи с чем высока частота прерывания лечения. Увеличение продолжительности лечения или применение более высоких доз препарата не сказываются на эффективности лечения.

Ранние системные побочные эффекты обычно имеют преходящий характер, возникают в течение 1-й недели лечения через 4-8 ч после инъекции и купируются парацетамолом. Поздние осложнения в виде психических расстройств, особенно на фоне уже существовавшего психического заболевания, являются показанием для прекращения лечения интерфероном. Наличие в анамнезе психических расстройств является противопоказанием к назначению интерферона. Аутоиммунные изменения развиваются через 4-6 мес от начала лечения и включают появление антинуклеарных, антимитохондриальных и антитиреоидных антител. Наличие антител к микросомам щитовидной железы до начала лечения является противопоказанием к назначению интерферона. Возможно также развитие бактериальной инфекции, особенно при циррозе печени.

Позитивный ответ характеризуется исчезновением HBeAg и HBV-ДНК и преходящим повышением активности сывороточных трансаминаз приблизительно на 8-й неделе, что обусловлено лизисом инфицированных гепатоцитов. Биопсия печени выявляет уменьшение воспаления и гепатоцеллюлярного некроза. Репликативные формы HBV исчезают из печени. Анти-НВе появляются примерно через 6 мес. HBsAg исчезает только у 5-10%, обычно когда лечение начинают в самые ранние сроки заболевания. Элиминация HBsAg может затягиваться на многие месяцы.

Побочные эффекты интерферона

• Гриппоподобный синдром
• Миалгии, обычно преходящие
• Головная боль
• Тошнота

Поздние

• Слабость
• Миалгии
• Раздражительность
• Тревожность и депрессия
• Уменьшение массы тела
• Диарея
• Алопеция
• Миелосупрессия
• Бактериальные инфекции
• Появление аутоиммунных антител
• Нейропатия зрительного тракта
• Обострение красного плоского лишая

Лечение интерфероном, несомненно, эффективно. По данным метаанализа 15 контролированных исследований эффективности интерферона, у HBeAg-положительных больных отмечается в 4 раза более частое исчезновение HBsAg и в 3 раза более частое исчезновение HBeAg по сравнению с контролем.

Больные с декомпенсированным циррозом страдают от побочных эффектов, особенно от инфекций, которые служат поводом для прекращения лечения интерфероном или снижения дозы. В группе А по Чайлду даже низкие дозы (например, 1 млн ЕД 3 раза в неделю) дробно вводимого интерферона-а могут оказаться эффективными, но в группах В или С результаты лечения плохие и наблюдается множество побочных эффектов.

Эффективность лечения интерфероном-а выражалась в длительной ремиссии заболевания печени у 8 из 15 больных с хронической HBV-инфекцией и гломерулонефритом. В течении заболевания почек обычно отмечается улучшение.

Эти результаты получены у взрослых больных белой расы с хорошим общим состоянием и компенсированным заболеванием печени. Менее благоприятные результаты получены у больных, китайцев по происхождению, среди которых обострения после ремиссии, достигнутой с помощью интерферона, наблюдаются у 25%, а HBV-ДНК перестаёт выявляться только у 17 % больных, у которых исчезает HBeAg.

Интерферон может быть эффективным у детей. Общая доза 7,5 млн ЕД/м 2 при введении 3 раза в неделю в течение 6 мес привела у 30% к развитию сероконверсии HBeAg в анти-НВе.

Низкий показатель успешных результатов в сочетании с высокой стоимостью лечения и побочными эффектами затрудняют подбор больных для лечения интерфероном. Оно показано медицинским работникам (хирурги, стоматологи, медсестры, студенты-медики, лаборанты) и лицам, часто меняющим полового партнёра. Наибольшая эффективность лечения наблюдается у лиц, перенёсших острый вирусный гепатит, имеющих высокую активность АлАТ и низкий уровень виремии.

Аналоги нуклеозидов

В настоящее время исследуется эффективность аналогов нуклеозидов в лечении хронической HBV-инфекции. Аденин-арабинозид-5-монофосфат (АРА-АМФ) является синтетическим пуриновым нуклеозидом, обладающим противовирусной активностью в отношении HBV. Ранние наблюдения подтвердили этот эффект, но дальнейшие исследования не проводились из-за нейротоксичности (миалгии, периферическая невропатия), отмечавшейся на всем протяжении лечения. В недавних исследованиях было показано, что в результате лечения АРА-АМФ у 37% больных с хронической HBV-инфекцией в крови исчезает HBV-ДНК, но полный и стойкий ответ достигается только при низком уровне репликации HBV. Миалгии послужили причиной прекращения лечения у 47% больных.

Аналоги нуклеозидов не обладают собственной активностью против HBV и активируются энзимами, находящимися в клетках. Эти энзимы высокоспецифичны для каждого вида хозяина (человек или животное), каждого типа клетки и каждой стадии клеточного цикла. Это обусловливает трудности в сравнении данных экспериментальных исследований, проведённых, например, на культуре клеток животных, инфицированных гепаднавирусами, с данными, полученными при обследовании людей. Видовые особенности также могут обусловливать различия в токсичности этих соединений.

Новые пероральные аналоги нуклеозидов включают фиалуридин, ламивудин и фамцикловир. Профиль токсичности определяется их сродством к митохондриальной и ядерной ДНК. Если преобладает сродство к ядерной ДНК, то токсичность проявляется в течение нескольких недель. Однако если превалирует сродство к митохондриальной ДНК, симптомы токсического действия появляются лишь через несколько месяцев от начала лечения. Это можно объяснить большим функциональным резервом митохондрий и значительным количеством копий ДНК, приходящихся на одну митохондрию. Тяжёлые проявления токсического синдрома включают миопатию, невропатию, панкреатит, нарушения функции печени и лактацидоз.

В предварительном исследовании выявлены хорошие результаты лечения фиалуридином со значительным снижением уровня HBV-ДНК. Однако долгосрочное исследование было обоснованно приостановлено в связи с развитием тяжёлой митохондриальной токсичности и летальными исходами у добровольцев.

Ламивудин ингибирует обратную транскриптазу, необходимую для транскрипции прегенома HBV-PHK в HBV-ДНК. Лечение в дозах 100-300 мг/сут в течение 12 нед даёт обнадеживающие результаты. HBV-ДНК исчезает. Контролированные исследования в настоящее время продолжаются. Особое внимание должно уделяться возможной митохондриальной токсичности. Отмена препарата может сопровождаться обострением гепатита.

Ламивудин и фамцикловир применялись для предотвращения реинфицирования после трансплантации у HBV-ДНК-положительных больных циррозом печени.

Кортикостероиды

Кортикостероиды усиливают репликацию вируса, а после их отмены отмечается «иммунный рикошет» в виде падения концентрации HBV-ДНК. После кортикостероидов назначают полный курс лечения интерфероном. Но тяжёлым больным его не назначают, так как усиление иммунного ответа может приводить к печёночно-клеточной недостаточности. Более того, контролированное исследование, сравнивающее монотерапию интерфероном с лечением преднизолоном с последующим назначением интерферона, не выявило преимуществ комбинированной терапии. Однако у больных с исходной активностью сывороточных трансаминаз менее 100 МЕ/л добавление к лечению преднизолона улучшало его результаты.

Мутации HBV

Специфические мутации core-протеина препятствуют осуществлению Т-клетками своей функции при более поздней стадии хронической HBV-инфекции и способны снизить эффективность лечения интерфероном. Эти мутации развиваются на протяжении заболевания и влияют на способность иммунного распознавания организмом хозяина. Данные некоторых исследований о связи мутаций с плохим ответом на интерферон противоречивы и не подтверждены в других исследованиях. Появление рге-core-мутантов на фоне терапии обычно предвещает неудачу в попытках избавления от вируса, но изменения в core-области не влияют на исход заболевания в целом. Pre-core-мутанты могут обусловить тяжёлые рецидивы HBV-инфекции после трансплантации печени.

Факторы, определяющие ответ больных хроническим гепатитом В на противовирусную терапию

• Благоприятные
  • Женский пол
  • Гетеросексуальность
  • Приверженность лечению
  • Малая давность инфекции
  • Высокая активность трансаминаз сыворотки
  • Наличие гистологических признаков активности
  • Низкий уровень HBV-ДНК
• Неблагоприятные
  • Гомосексуализм
  • ВИЧ-инфекция
  • Давнее инфицирование
  • Восточное происхождение

При наблюдении в течение 3-7 лет за 23 больными, ответившими на лечение интерфероном, обострение выявлено у 3, в то время как 20 оставались HBeAg-отрицательными и бессимптомными, а 13 стали HBsAg-отрицательными.

HBeAg- и HBV ДНК отрицательные больные

Для этих больных характерны более пожилой возраст и более поздняя стадия заболевания печени. Специфического лечения для этой категории больных нет, оно в основном симптоматическое и включает весь комплекс известных средств. Урсодезоксихолевая кислота - безопасная, нетоксичная гидрофильная жёлчная кислота - ослабляет действие токсичных жёлчных кислот, задерживающихся у больных с гепатоцеллюлярным поражением. В суточной дозе 500 мг она снижает активность сывороточных трансаминаз у больных с хроническим гепатитом. В некоторых случаях выявляются анти-НВе, но при наличии в сыворотке HBV-ДНК.

Скрининг больных для выявления гепатоцеллюлярной карциномы

HBsAg-положительные больные, страдающие хроническим гепатитом или циррозом, особенно мужчины старше 45 лет, регулярно должны проходить профилактическое обследование с целью раннего выявления гепатоцеллюлярной карциномы, когда возможна резекция печени. Исследование сывороточного а-фетопротеина и ультразвуковое исследование проводят с 6-месячными интервалами