Schemat leczenia eradykacyjnego Helicobacter pylori. Wybór schematu leczenia eradykacyjnego Helicobacter pylori w przypadku konieczności ponownego leczenia

Catad_tema Wrzód trawienny - artykuły

Wybór schematu leczenia eradykacyjnego Helicobacter pylori w przypadku konieczności ponownego leczenia

T. Lapina, kandydat nauk medycznych,
MMA im. I. M. Sechenova

Leczenie zakażenia Helicobacter pylori (Hp) można uznać za szczegółowe: jest ustandaryzowane pod względem kombinacji leków, ich dawek i czasu trwania leczenia. W Rosji terapia ta jest zatwierdzona w odpowiednich standardach opieki medycznej i systemie recepturowym. Zalecenia krajowe wielu krajów europejskich oraz krajowe standardy diagnostyki i leczenia HP opierają się na algorytmach opracowanych pod auspicjami europejskiej grupy ds. badania tej infekcji. Ponieważ pierwsze konferencje mające na celu wypracowanie tego konsensusu odbyły się w Maastricht, zalecenia nazwano Maastricht (konferencje odbyły się w latach 1996, 2000 i 2005).

Schematy terapii eradykacyjnej są ściśle regulowane i wydaje się, że takie leczenie nie powinno budzić żadnych wątpliwości. Jednak wdrożeniu jakiegokolwiek standardu w praktyce nie zawsze towarzyszy 100% skuteczność. Najwięcej palących pytań dotyczy wyboru schematu leczenia po niepowodzeniu pierwszej (a czasem drugiej i trzeciej) próby.

Dlaczego czasami w przypadku HP konieczne jest przeprowadzenie drugiego cyklu terapii eradykacyjnej (w literaturze anglojęzycznej używa się określenia „terapia drugiej lub trzeciej linii”)? Wszystkie zalecenia z Maastricht jako wskaźnik wskazujący na optymalność schematu leczenia wskazują na 80% eradykację Hp. Oznacza to, że odsetek eradykacji drobnoustrojów zgodnie z kryterium zamiaru leczenia musi być równy lub przekraczać 80%. Ten „docelowy” odsetek skutecznej eradykacji zaproponowano na podstawie analizy danych z wielu badań klinicznych dotyczących różnych schematów leczenia, ich dostępności i tolerancji; uwzględnia także charakterystykę HP (wrażliwość mikroorganizmu na leki, charakterystykę siedliska). Stały wysoki procent zniszczenia mikroorganizmów powinien być łatwo powtarzalny w różnych populacjach oraz różnych regionach i krajach.

Decydujące znaczenie ma oczywiście terapia pierwszego rzutu, która powinna mieć na celu osiągnięcie eradykacji HP u jak największej liczby pacjentów. Jako terapię pierwszego rzutu w zaleceniach Maastricht III zaproponowano następujące trzyskładnikowe schematy leczenia (tab. 1): inhibitor pompy protonowej w dawce standardowej 2 razy na dobę + klarytromycyna – 500 mg 2 razy na dobę + amoksycylina – 1000 mg 2 razy na dobę dziennie lub metronidazol - 400 lub 500 mg 2 razy dziennie. Minimalny czas trwania potrójnej terapii wynosi 7 dni, ale w przypadku tego schematu stwierdzono większą skuteczność 14-dniowej terapii (o 12%; 95% przedział ufności – CI: 7-17%). Jednakże 7-dniowa terapia potrójna może być akceptowalna, jeśli lokalne badania wykażą jej wysoką skuteczność. We wszystkich krajach zaleca się to samo leczenie pierwszego rzutu, chociaż w różnych krajach mogą być zatwierdzone różne dawki leku.

Tabela 1. Standardowe schematy potrójnej terapii HP

Czteroskładnikowy schemat leczenia obejmuje inhibitor pompy protonowej w standardowej dawce 2 razy dziennie + subsalicylan bizmutu/dicytrynian trikotasu – 120 mg 4 razy dziennie + metronidazol – 500 mg 3 razy dziennie + tetracyklina – 500 mg 4 razy dziennie (Tabela 2). W zaleceniach Maastricht II schemat czteroskładnikowy został przypisany jako leczenie drugiej linii. Jednym z nowych zapisów zaleceń Maastricht III jest możliwość stosowania takiego schematu w określonych sytuacjach klinicznych, jako terapii pierwszego rzutu (alternatywna terapia pierwszego rzutu).

Tabela 2. Schematy czteroskładnikowej terapii eradykacyjnej HP

Dlaczego wytyczne z Maastricht zmieniły rozumienie optymalnej terapii pierwszego rzutu? Dlaczego trwają poszukiwania lepszych schematów leczenia? Pojawiły się wyniki badań klinicznych standardowej terapii potrójnej (inhibitor pompy protonowej + amoksycylina + klarytromycyna) w różnych krajach, z których wynika, że ​​nie udaje się osiągnąć „ukierunkowanej” eradykacji, tj. jest poniżej 80%. Najważniejszą przyczyną spadku skuteczności standardowej terapii eradykacyjnej jest oporność drobnoustroju na środki przeciwdrobnoustrojowe. W zaleceniach z Maastricht III wiele uwagi poświęca się zagadnieniom planowania leczenia w zależności od wrażliwości Hp na leki przeciwbakteryjne. Dlatego skojarzenie inhibitora pompy protonowej + klarytromycyna + amoksycylina lub metronidazol pozostaje zalecaną terapią pierwszego rzutu w populacjach, w których odsetek szczepów opornych na klarytromycynę wynosi mniej niż 15–20%. W populacjach, w których odsetek oporności na metronidazol jest mniejszy niż 40%, preferowany jest schemat leczenia inhibitorem pompy protonowej + klarytromycyną + metronidazolem.

Rozważmy bardziej szczegółowo problem oporności Hp na antybiotyki. Według danych międzynarodowych oporność HP na amoksycylinę wynosi 0 lub mniej niż 1%. Istnieją niezwykle rzadkie doniesienia o powstaniu oporności w wyniku mutacji genu pbp-1A. Zatem oporność na amoksycylinę jest zjawiskiem niezwykle rzadkim i nie ma znaczenia klinicznego. Równie rzadka jest oporność na tetracyklinę, która w wielu krajach nie jest w ogóle opisywana. Jest to spowodowane mutacją 3 sąsiadujących nukleotydów w genie 16S rRNA (AGA 926–928 →TTC). Według danych eksperymentalnych, jeśli mutacja występuje tylko w 1 lub 2 z tych nukleotydów, oporność jest nieistotna klinicznie; jedynie potrójna mutacja prowadzi do stabilnej oporności, która może mieć wpływ na wyniki leczenia.

Zasadnicze znaczenie ma wrażliwość Hp na klarytromycynę i metronidazol. Według wieloośrodkowego badania europejskiego liczba szczepów Hp opornych na klarytromycynę wynosi średnio 9,9% (95% CI: 8,3–11,7). Stwierdzono istotne różnice w zakresie tego wskaźnika: w krajach skandynawskich częstość występowania oporności na klarytromycynę jest niska (4,2%; 95% CI: 0–10,8%); jest wyższy w Europie Środkowo-Wschodniej (9,3%; 95% CI: 0–22%), a najwyższy w Europie Południowej (18%; 95% CI: 2,1–34,8%) (ryc. 1). Ryzyko oporności na klarytromycynę jest związane z częstością przepisywania makrolidów w danej populacji. Ze względu na fakt, że w wielu krajach europejskich makrolidy były powszechnie przepisywane w praktyce pediatrycznej np. przy chorobach układu oddechowego, częstość występowania oporności szczepów Hp na klarytromycynę u dzieci jest bardzo wysoka, co sprawia, że ​​wybór taktyki leczenia eradykacyjnego jest problem.

Ryż. 1. Występowanie makrolidoopornych szczepów Hp w krajach europejskich (wg Głupczyńskiego Y. i in., 2000)

Za oporność na klarytromycynę odpowiedzialna jest mutacja genu 23S rDNA, która prowadzi do zaburzenia konfiguracji przestrzennej rybosomu. Uznaje się, że przyczynia się do rozwoju oporności krzyżowej na antybiotyki makrolidowe; nie jest jednak jasne, czy wszystkie makrolidy przenikające przez błonę śluzową żołądka na różne sposoby mogą prowadzić do selekcji szczepów opornych in vivo.

Zróżnicowane są także dane dotyczące wpływu oporności na klarytromycynę na wyniki leczenia eradykacyjnego. Maksimum opisanych efektów wynosi: 87,8% eradykacji Hp w obecności szczepów wrażliwych, 18,3% w obecności szczepów opornych.

Liczba szczepów Hp opornych na metronidazol w Europie i USA waha się od 20 do 40%. Wiadomo, że w krajach rozwijających się liczba szczepów opornych na metronidazol jest większa. W selekcji szczepów opornych największe znaczenie ma zastosowanie metronidazolu w populacji. Mechanizm oporności na metronidazol nie jest do końca jasny: podejrzewa się zmiany w genie rdxA, ale dokładne mutacje nie są znane.

Obserwacja (1996–2001) dynamiki oporności na pochodne nitroimidazolu (metronidazol), makrolidy (klarytromycyna) i β-laktamy (amoksycylina) u szczepów Hp wyizolowanych w Moskwie wykazała, że ​​różni się ona od europejskiej (ryc. 2). Tym samym w populacji osób dorosłych poziom pierwotnej oporności Hp na metronidazol już w 1996 roku przekroczył średnią europejską (25,5%) i wyniósł 36,1%. W latach 1996–1999 odnotowano wzrost liczby szczepów Hp pierwotnie opornych na metronidazol, którego wówczas nie wykryto.

Ryż. 2. Dynamika oporności (w%) na metronidazol, klarytromycynę i amoksycylinę szczepów Hp izolowanych od dorosłych w Moskwie w latach 1996–2001. (Kudryavtseva L., 2004)

W przeciwieństwie do danych uzyskanych w Europie w 1996 roku, gdzie w populacji dorosłych poziom pierwotnej oporności Hp na makrolidy (klarytromycynę) wynosił 7,6%, w Moskwie nie zidentyfikowano wówczas żadnych szczepów Hp opornych na ten antybiotyk. Względny wzrost liczby szczepów Hp pierwotnie opornych na klarytromycynę w populacji osób dorosłych wyniósł 8% w pierwszym roku obserwacji, 6,4% w drugim roku i 2,7% w trzecim roku. W 2000 r. poziom oporności Hp na klarytromycynę nieznacznie się obniżył: jeśli w 1999 r. wynosił 17,1%, to w 2000 r. wynosił 16,6%. W 2001 roku można było zaobserwować wyraźną tendencję spadkową tego wskaźnika (13,8%).

W 1996 roku w Moskwie wyizolowano 3 szczepy Hp oporne na amoksycylinę; W przyszłości takie znaleziska nie powtórzyły się, a dane te można uznać za jedyne w Federacji Rosyjskiej i unikalne.

Najnowsze dostępne dane dotyczące wrażliwości Hp na antybiotyki w Moskwie pochodzą z 2005 roku: u dorosłych liczba szczepów opornych na metronidazol wynosiła 54,8%, na klarytromycynę – 19,3%; u dzieci - odpowiednio 23,8 i 28,5% (Kudryavtseva L., 2006: komunikacja osobista).

Zatem, jak wynika z najnowszych danych, w Rosji panują niekorzystne warunki dla standardowej terapii potrójnej ze względu na wysoki odsetek oporności HP zarówno na klarytromycynę, jak i metronidazol. Niemniej jednak wyniki krajowych badań klinicznych wskazują, że w naszym kraju oporność na metronidazol ma większe znaczenie dla wyniku leczenia niż na klarytromycynę. Ekstremalne występowanie szczepów opornych na metronidazol znacznie ograniczyło stosowanie tego środka przeciwbakteryjnego. Zatem według V. Ivashkina i wsp. w kontrolowanym badaniu schemat „inhibitor pompy protonowej + amoksycylina + metronidazol” (zatwierdzony w zaleceniach z Maastricht I i wykluczony w ich drugiej rewizji) był skuteczny tylko w 30% przypadków. Jeśli chodzi o oporność na makrolidy, należy pamiętać, że grupa pacjentów, od których wyizolowano szczepy materiału biopsyjnego w celu określenia oporności, była szczególna, zwłaszcza że było wśród nich wielu pacjentów hospitalizowanych. Ponadto, analizując szczepy uzyskane od osób mieszkających w różnych miastach Federacji Rosyjskiej, ujawniono istotne różnice. Tym samym w Abakanie nie zarejestrowano szczepów Hp opornych na klarytromycynę (tab. 3). Sugeruje to, że ich częstość występowania poza Moskwą i Petersburgiem jest niższa od średniej europejskiej.

Tabela 3. Częstotliwość występowania oporności na antybiotyki Hp w różnych miastach Rosji w 2001 r. (Kudryavtseva L. i in., 2004)

Nie należy zapominać, że wysoki procent zniszczenia HP zapewniają nie tylko antybakteryjne składniki schematu leczenia, ale także inhibitory pompy protonowej. Przekonująco udowodniono, że bez inhibitora pompy protonowej, przy stosowaniu tylko 2 takich samych antybiotyków w tych samych dawkach, eradykacja HP ​​zmniejsza się o 20–50%. Podstawowymi lekami schematu leczenia są inhibitory pompy protonowej, które poprzez silne hamowanie wydzielania soku żołądkowego stwarzają korzystne warunki do realizacji działania antybiotyków. Jeśli jakość inhibitora pompy protonowej jest niska i ma on niewielki wpływ na pH w żołądku, wówczas procent eradykacji drobnoustroju nie osiągnie progu „docelowego”. Z drugiej strony wysoki efekt przeciw Helicobacter wskazuje na skuteczną kontrolę wydzielania żołądkowego przez inhibitor pompy protonowej i jakość tego leku.

Duża liczba krajowych badań klinicznych wykazała skuteczność standardowej terapii potrójnej nawet przy czasie trwania 7 dni. I tak w pracy V. Pasechnikova i in. (2004) pacjenci z zaostrzeniem choroby wrzodowej dwunastnicy (92 osoby) otrzymywali standardową potrójną terapię przez 7 dni: Omez® (omeprazol, Dr. Reddy's Laboratories Ltd.) w dawce 40 mg/d. w skojarzeniu z amoksycyliną (2000 mg/d. ) i klarytromycynę (1000 mg/dzień). Następnie przeprowadzono randomizację: pacjenci z grupy 1 kontynuowali przyjmowanie omeprazolu (40 mg/dzień) przez kolejne 2 tygodnie; pacjenci z grupy 2 nie otrzymali żadnego leczenia. Erdykacja Hp zakończyła się sukcesem u 82,6% pacjentów (zamiar leczenia; zgodnie z protokołem – 91,6%). W grupie I było to 84,2% (zamiar leczenia; według protokołu – 92,8%), w grupie II – 82,2% (zamiar leczenia; według protokołu – 90,2%). Zasadnicze znaczenie ma fakt, że wygojenie owrzodzeń uzyskano u 91,5% pacjentów, którzy otrzymali Omez® w monoterapii po kursie anty-Helicobacter i u 93,3% pacjentów, którzy otrzymali jedynie cotygodniowy cykl eradykacji Hp i nie stosowali dalszego leczenia. Zatem w tym badaniu 7-dniowa standardowa potrójna terapia przyczyniła się do osiągnięcia „docelowego” odsetka eradykacji, a co więcej, wygojenia wrzodów nawet bez kontynuowania monoterapii omeprazolem, co pośrednio wskazuje na skuteczność kursu przeciw Helicobacter.

Podejmowano różne próby poprawy skuteczności standardowej terapii potrójnej. Zatem istnieją dowody na to, że połączenie schematu leczenia przeciw Helicobacter z probiotykiem prowadzi do zwiększenia szybkości eradykacji Hp i zmniejszenia częstości występowania zdarzeń niepożądanych. Niedawno w Moskwie przeprowadzono badanie z dodatkiem prebiotycznej laktulozy (Normaze) do standardowej terapii potrójnej. Omez® (40 mg/d) w skojarzeniu z amoksycyliną (2000 mg/d) i klarytromycyną (1000 mg/d) przepisano na 12 dni, a w jednej grupie pacjentów skojarzono go z Normaze. Eradykację Hp w tej grupie uzyskano w 85% przypadków, w drugiej grupie – w 90% przypadków (różnica nie jest istotna). Pomimo tego, że laktuloza nie zwiększała eliminacji Hp (procent nadal przekraczał „docelową” granicę), zmniejszała częstotliwość wypróżnień i wzdęć.

Terapia I linii – standardowa potrójna– nie straciło na znaczeniu dla Rosji. Sukces eradykacji Hp zależy od dokładnego przestrzegania tego standardu przez lekarza i pacjenta. Im wyższy wynik, tym mniejsze prawdopodobieństwo ponownego leczenia. Najrozsądniejszym sposobem na zwiększenie efektywności standardowej potrójnej terapii jest wydłużenie jej czasu trwania do 14 dni.

Jak zaplanować terapię drugiej linii w przypadku niepowodzenia terapii pierwszej linii? Należy unikać przepisywania antybiotyków, które pacjent już otrzymał. Jest to jeden z podstawowych (ale nie powszechnie akceptowanych) postulatów, na których opiera się takie planowanie. Z punktu widzenia ekspertów – autorów III Zaleceń z Maastricht, najwłaściwszym wyborem w tej sytuacji jest terapia poczwórna preparatem bizmutu. Do tego samego wniosku doszli autorzy amerykańskich wytycznych dotyczących diagnostyki i leczenia Hp. Analiza kilkudziesięciu badań klinicznych, w których stosowano terapię poczwórną jako terapię drugiej linii, wykazała, że ​​średni stopień eradykacji drobnoustroju wyniósł 76% (60–100%). Schemat ten jest dostępny, stosunkowo tani i skuteczny. Do jego wad można zaliczyć dużą liczbę tabletek i kapsułek, które należy przyjmować codziennie (do 18 sztuk dziennie), czterokrotny schemat dawkowania oraz stosunkowo częste występowanie działań niepożądanych.

W niektórych krajach preparaty bizmutu nie są dostępne, jak sugerują zalecenia z Maastricht III możliwości potrójnej terapii: inhibitor pompy protonowej i amoksycylina oraz tetracyklina lub metronidazol występują jako środki przeciwbakteryjne. W Rosji nie ma systematycznych doświadczeń w stosowaniu takich schematów, choć istnieją dowody na bardzo niską skuteczność 7-dniowej potrójnej terapii: inhibitor pompy protonowej + amoksycylina + metronidazol.

W grupie pacjentów, u których standardowa potrójna terapia zakończyła się niepowodzeniem, 12-dniowe leczenie inhibitorem pompy protonowej w skojarzeniu z amoksycyliną i ryfabutyną (150 mg) doprowadziło do eradykacji Hp w 91% przypadków i udowodnionej oporności na metronidazol i klarytromycyna nie miała wpływu na wynik. Atrakcyjnym aspektem stosowania ryfabutyny jest bardzo niskie prawdopodobieństwo rozwinięcia się na nią oporności Hp (opisywanej jedynie w pojedynczych przypadkach). Mechanizm powstawania oporności (krzyżowej na wszystkie ryfamycyny) polega na mutacji punktowej genu rpoB. Zalecenia z Maastricht III nalegają na ostrożne przepisywanie tego antybiotyku, ponieważ jego powszechne stosowanie może prowadzić do selekcji opornych szczepów prątków.

Wygodna w zastosowaniu i dość skuteczna wydaje się terapia potrójna lewofloksacyną: inhibitor pompy protonowej w standardowej dawce dwa razy dziennie w połączeniu z amoksycyliną (2000 mg/d) i lewofloksacyną (500 mg/d). Jako leczenie drugiego rzutu po niepowodzeniu standardowej terapii potrójnej, schemat ten jest wysoce skuteczny. Jednak stosowanie lewofloksacyny wiąże się z problemem powstawania oporności na chinolony z powodu szeregu mutacji genu gyrA. W niedawno opublikowanym francuskim badaniu, w którym zbadano dużą liczbę szczepów Hp, oporność wykryto u 17,2% z nich. W pracach autorów włoskich (przy znacznie mniejszej liczbie badanych szczepów) oporność na lewofloksacynę stwierdzono w 30,3% przypadków; wskaźnik skutecznej eradykacji drobnoustroju wrażliwego na ten antybiotyk wynosi 75% w porównaniu z 33,3% w przypadku występowania oporności.

W najnowszych zaleceniach ekspertów i recenzjach dotyczących tego problemu, bardzo dużą uwagę poświęca się nowemu schematowi eradykacji Hp – terapii sekwencyjnej. Dobrze terapię sekwencyjną trwa 10 dni: przez pierwsze 5 dni przepisywany jest inhibitor pompy protonowej w standardowej dawce dwa razy dziennie w połączeniu z amoksycyliną (2000 mg/dzień); następnie przez kolejne 5 dni – inhibitor pompy protonowej w standardowej dawce 2 razy dziennie w skojarzeniu z klarytromycyną (1000 mg/d) i tynidazolem (1000 mg/d). We włoskim badaniu, w którym stosowano terapię sekwencyjną, eradykacja Hp (zamiar leczenia) wyniosła 91 w porównaniu z 78% w grupie porównawczej (10-dniowa standardowa terapia potrójna). W grupie pacjentów zakażonych szczepami opornymi na klarytromycynę odsetek ten wyniósł 89 w porównaniu do 29%.

Aby uniknąć niepowodzenia eradykacji Hp, należy przepisać standardową terapię potrójną w pełnych dawkach i, jeśli to możliwe, przez 14 dni. Wybór schematów leczenia w przypadku niepowodzenia terapii pierwszego rzutu jest dość szeroki i pozwala uwzględnić indywidualną charakterystykę pacjenta.

LITERATURA
1. Ivashkin V. T., Lapina T. L., Bondarenko O. Yu. i in. Azytromycyna w terapii eradykacyjnej zakażenia Helicobacter pylori: wyniki badania klinicznego i aspekty farmakoekonomiczne // Ros. czasopismo żołądkowy., hepatol., koloproktol. – 2001; XI: 2 (załącznik nr 13b); 58–63.
2. Kudryavtseva L.V. Regionalne genotypy i poziomy oporności na leki przeciwbakteryjne Helicobacter pylori. Streszczenie autora. ...doktor. Miód. Nauka. – M., 2004. – s. 40.
3. Minushkin O. N., Zverkov I. V., Ardatskaya M. D. i in. Leczenie eradykacyjne z normalizacją choroby wrzodowej dwunastnicy związanej z Helicobacter pylori // Klin. perspektywy gastroenterologii, hepatologii. – 2007; 5:21–25.
4. Pasechnikov V.D., Minushkin O.N., Alekseenko SA i in. Czy eradykacja Helicobacter pylori wystarczy do wyleczenia choroby wrzodowej dwunastnicy? // Klin. perspektywy gastroenterologii, hepatologii. – 2004; 5:27–31.
5. Borody T. J., Pang G., Wettstein A. R. i in. Skuteczność i bezpieczeństwo „terapii ratunkowej” zawierającej ryfabutynę w leczeniu opornego zakażenia Helicobacter pylori // Aliment. Farmakol. Tam. – 2006; 23:481–488.
6. Cattoir V., Nectoux J., Lascols C. i in. Aktualizacja oporności Helicobacter pylori na fluorochinolony: nowe mutacje prowadzące do oporności i pierwszy opis polimorfizmu gyrA związanego z nadwrażliwością // Int. J. Antimicrob. Agenci. – 2007; 29: 389–396.
7. Chey W. D., Wong B. C. Y. i in. Wytyczne American College of Gastroenterology dotyczące postępowania w przypadku zakażenia Helicobacter pylori // Popr. J. Gastroent. – 2007; 102:1808–1825.
8. Cheng H. C., Chang W. L., Chen W. Y. i in. Terapia potrójna zawierająca lewofloksacynę w celu eradykacji przetrwałego zakażenia H. pylori po nieudanej konwencjonalnej terapii potrójnej // Helicobacter. – 2007; 12: 359–363.
9. Aktualna europejska koncepcja postępowania w zakażeniu Helicobacter pylori. Raport konsensusu z Maasticht. Europejska grupa badawcza Helicobacter pylori (EHPSG) // Gut. – 1997; 41:8–13.
10. Di Mario F., Cavallaro L. G., Scarpignato C. Terapie „ratunkowe” w leczeniu zakażenia Helicobacter pylori // Dig. Dis. – 2006; 24: 113–130.
11. Egan B. J., Katicic M., O’Connor H. J. i in. Leczenie Helicobacter pylori // Helicobacter. – 2007; 12:31–37.
12. Ford A., Moayyedi P. W jaki sposób można ulepszyć obecne strategie terapii eradykacyjnej Helicobacter pylori? //Móc. J. Gastroenterol. – 2003; 17 (dodatek B): 36–40.
13. Głupczyński Y., Megraud F., Lopez-Brea M. i in. Europejskie wieloośrodkowe badanie oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe in vitro u Helicobacter pylori // Eur. J. Clin. Mikrobiol. Infekować. Dis. – 2000; 11:820–823.
14. Graham D. Y., Lu H., Yamaoka Y. Karta raportu dotycząca oceny terapii Helicobacter pylori // Helicobacter. – 2007; 12: 275–278.
15. Hojo M., Miwa H., Nagahara A. i in. Zbiorcza analiza skuteczności schematów leczenia drugiej linii zakażenia Helicobacter pylori // Scand. J. Gastroenterol. – 2001; 36: 690–700.
16. Malfertheiner P., Megraud F., O`Morain C. i in. Aktualna koncepcja postępowania w zakażeniu Helicobacter pylori – Raport Konsensusu z Maasticht 2 – 2000 // Aliment. Farmakol. Tam. – 2002; 16: 167–180.
17. Malfertheiner P., Megraud F., O`Morain C. i in. Aktualna koncepcja postępowania w przypadku zakażenia Helicobacter pylori: raport konsensusu z Maasticht III // Gut. – 2007; 56:772–781.
18. Oporność na antybiotyki Megraud F. H. pylori: rozpowszechnienie, znaczenie i postępy w testowaniu // Gut. – 2004; 53:1374–1384.
19. Perna F., Zullo A., Ricci C. i in. Potrójna terapia oparta na lewofloksacynie w powtórnym leczeniu Helicobacter pylori: rola oporności bakterii // Dig. Wątroba. Dis. – 2007; 39: 1001–1005.
20. Tong J. L., Ran Z. H., Shen J. i in. Metaanaliza: wpływ suplementacji probiotykami na wskaźniki eradykacji i zdarzenia niepożądane podczas terapii eradykacyjnej Helicobacter pylori // Aliment Pharmacol Ther. – 2007; 15: 155–168.
21. Vaira D., Zullo A., Vakil N. i in. Terapia sekwencyjna w porównaniu ze standardową terapią trójlekową w celu eradykacji Helicobacter pylori: randomizowane badanie // Ann. Stażysta. Med. – 2007; 146:556–563.

Helicobacter pylori to bakteria, która może powodować choroby dwunastnicy i żołądka. Wrzody, zapalenie żołądka, zapalenie dwunastnicy, a nawet nowotwory są często konsekwencją rozprzestrzeniania się tego mikroorganizmu. Dzięki specjalnej budowie bakterii możliwe jest przenikanie przez błonę śluzową i ciche tworzenie tam kolonii.

Podczas leczenia chorób związanych z Helicobacter pylori ważne jest zapewnienie zestawu środków pozwalających na całkowite zniszczenie bakterii. Uważa się, że jest skuteczny tylko wtedy, gdy prawdopodobieństwo wyzdrowienia zbliża się do 80%. Średni czas trwania takiego leczenia wynosi około dwóch tygodni, a prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych nie powinno przekraczać 15%. Większość z nich nie jest poważna, to znaczy nie ma potrzeby przerywania z ich powodu stosowania leków przepisanych przez gastroenterologa.

Schematy leczenia

Schemat leczenia musi przede wszystkim zapewniać stały, wysoki poziom eradykacji bakterii. Schemat eradykacji Helicobacter pylori dobierany jest indywidualnie w zależności od wrażliwości bakterii i reakcji organizmu na lek.

Schematów zwalczania (likwidacji) jest wiele, a ich liczba z czasem wzrasta. Co więcej, wszystkie one mają na celu osiągnięcie szeregu celów, m.in.:

Rozwój obwodu

Obecnie we wszystkich powyższych obszarach udało się osiągnąć znaczące rezultaty dzięki współpracy naukowców i firm farmaceutycznych. Pod koniec ubiegłego wieku powstała grupa najbardziej wpływowych ekspertów branżowych, której wysiłki miały na celu dzielenie się wiedzą na temat zwalczania.

Pozwoliło to na przełom w opracowaniu terapii i skuteczniejszych badaniach. Największy postęp osiągnięto na konferencji w Maastricht w 1996 r. Na cześć tego wydarzenia nazwano następnie kompleksy do leczenia Helicobacter pylori.

• amoksycylina (0,5 g 4 razy dziennie lub 1 g - 2 razy);
• klarytromycyna lub jozamycyna lub nifuratel (dawki standardowe);
• dicytrynian tripotasu bizmutu (240 mg dwa razy dziennie lub połowa dawki - cztery razy).

Powyższy schemat stosuje się tylko u pacjentów z zanikiem błony śluzowej żołądka.

Opcja czwarta (dla pacjentów w podeszłym wieku):

• standardowe dawkowanie inhibitorów;
• cytrynian tripotasu bizmutu;

Czwartą opcją (alternatywą) jest przyjmowanie cytrynianu trójpotasu bizmutu w standardowych dawkach przez 28 dni z możliwością krótkotrwałego stosowania inhibitorów.

Druga linia

W przypadku braku widocznego efektu stosuje się drugą linię eradykacji w celu zwiększenia efektywności zabiegu.

Opcja pierwsza:

Opcja druga:

• inhibitory;
• cytrynian tripotasu bizmutu;
• leki z grupy nitrofuranowej;

Opcja trzecia:

• inhibitor pompy protonowej;
• dicytrynian tripotasu bizmutu (tylko 120 mg cztery razy dziennie);
• rifaksymina (0,4 g dwa razy na dobę).

Trzecia linia

Istnieje również trzecia linia, ale jej dystrybucja jest minimalna ze względu na wysoką wydajność wymienionych powyżej opcji. Stosowanie tego schematu ma miejsce jedynie w przypadkach, gdy wskazania nie pozwalają na zastosowanie dwóch pierwszych ze względu na reakcje alergiczne lub niezadowalającą reakcję na leczenie.

Helicobacter pylori to spiralna bakteria występująca w błonie śluzowej żołądka. Zaraża ponad 30% światowej populacji, a według niektórych szacunków – ponad 50%. Helicobacter pylori powoduje około 95% wrzodów dwunastnicy i do 70% wrzodów żołądka, a jej obecność wiąże się ze zwiększonym ryzykiem raka żołądka.

Bakterie te są przyzwyczajone do życia w kwaśnym środowisku żołądka. Potrafią zmieniać otoczenie wokół siebie i zmniejszać kwasowość, co pozwala im przetrwać. Forma H. ​​pylori pozwala im przenikać przez błonę śluzową żołądka, co chroni je przed kwasem i komórkami odpornościowymi organizmu.

Do lat 80. XX wieku, kiedy odkryto Helicobacter pylori, za główne przyczyny wrzodów uważano ostre potrawy, kwasy, stres i styl życia. Większości pacjentów przepisano długotrwałe stosowanie leków zmniejszających kwasowość żołądka. Leki te łagodziły objawy i pomagały w gojeniu się wrzodów, ale nie leczyły infekcji. Po odstawieniu tych leków większość wrzodów powróciła. Lekarze już wiedzą, że większość wrzodów jest spowodowana przez tę bakterię, a odpowiednie leczenie może skutecznie wyeliminować infekcję u niemal wszystkich pacjentów i zminimalizować ryzyko nawrotów.

Jak wykrywa się H. pylori?

Istnieją dokładne i proste testy umożliwiające identyfikację tych bakterii. Należą do nich badanie krwi na obecność przeciwciał H. pylori, badanie oddechu, badanie antygenu w kale i biopsja endoskopowa.

Wykrycie przeciwciał przeciwko H. pylori we krwi można przeprowadzić szybko i łatwo. Jednakże przeciwciała te mogą być obecne we krwi wiele lat po całkowitym wyeliminowaniu bakterii za pomocą antybiotyków. Dlatego badanie krwi może być przydatne w diagnozowaniu infekcji, ale nie jest odpowiednie do oceny skuteczności leczenia.

Mocznikowy test oddechowy to bezpieczna, łatwa i dokładna metoda wykrywania H. pylori w żołądku. Opiera się na zdolności tej bakterii do rozkładania substancji zwanej „mocznikiem” na dwutlenek węgla, który jest wchłaniany w żołądku i wydalany z organizmu poprzez oddychanie.

Po doustnym podaniu kapsułki z mocznikiem, która jest oznaczona radioaktywnym węglem, pobierana jest próbka wydychanego powietrza. Próbkę tę bada się na obecność znakowanego węgla w dwutlenku węgla. Jego obecność wskazuje na aktywną infekcję. Po wyeliminowaniu H. pylori wynik testu staje się bardzo szybko negatywny. Oprócz węgla radioaktywnego można stosować nieradioaktywny węgiel ciężki.

Endoskopia pozwala na pobranie małego fragmentu błony śluzowej żołądka do dalszych badań.

Na czym polega eradykacja Helicobacter pylori?

Eradykacja Helicobacter pylori polega na wyeliminowaniu tych bakterii z żołądka poprzez leczenie kombinacją antybiotyków i leków, które hamują wytwarzanie kwasu i chronią błonę śluzową żołądka. Lekarz może przepisać pacjentowi kombinację następujących leków:

• Antybiotyki (amoksycylina, klarytromycyna, metronidazol, tetracyklina, tynidazol, lewofloksacyna). Z reguły przepisywane są dwa leki z tej grupy.
• Inhibitory pompy protonowej (PPI – Esomeprazol, Pantoprazole, Rabeprazol), które zmniejszają wytwarzanie kwasu w żołądku.
• Preparaty bizmutu pomagające zabić H. Pylori.

Terapia eradykacyjna może polegać na przyjmowaniu bardzo dużej liczby tabletek codziennie przez 10 do 14 dni. Choć jest to bardzo trudne dla pacjenta, ważne jest, aby dokładnie stosować się do zaleceń lekarza. Jeśli pacjent nie przyjmuje antybiotyków prawidłowo, bakterie w jego organizmie mogą uodpornić się na nie, co bardzo utrudnia leczenie. Miesiąc po leczeniu lekarz może zalecić wykonanie testu oddechowego w celu oceny skuteczności leczenia.

Istnieje kilka schematów leczenia H. pylori. Wybór schematu leczenia opiera się na występowaniu szczepów opornych na antybiotyki w regionie zamieszkania danej osoby.

• Siedmiodniowy kurs IPP z amoksycyliną i klarytromycyną lub metronidazolem.
• W przypadku pacjentów uczulonych na penicylinę stosuje się schemat składający się z IPP, klarytromycyny i metronidazolu.

• Pacjentom, u których leczenie pierwszej linii nie powiodło się, przepisuje się IPP, amoksycylinę i klarytromycynę lub metronidazol (wybierz lek, który nie był dotychczas stosowany w terapii pierwszej linii).
• Do schematu leczenia można włączyć lewofloksacynę lub tetracyklinę.

Niepowodzenie leczenia najczęściej wiąże się ze złym przestrzeganiem przez pacjenta zaleceń lekarza, a także opornością H. pylori na antybiotyki. Zalety eradykacji Helicobacter Pylori:

• poprawia wskaźniki wyzdrowienia w przypadku wrzodów dwunastnicy i żołądka, zmniejsza liczbę ich nawrotów;
• zmniejsza częstotliwość krwawień z wrzodów dwunastnicy;
• przydatny u pacjentów z niestrawnością związaną z H. pylori.
• przeprowadza się u pacjentów z chłoniakiem żołądka, u których zdiagnozowano H. pylori.

W 1985 roku w Medical Journal of Australia naukowcy Barry Marshall i Robin Warren opublikowali wyniki swoich eksperymentów, które wykazały, że infekcja Helicobacter pylori powoduje zapalenie żołądka. Za odkrycie roli tego drobnoustroju w rozwoju chorób przewodu pokarmowego naukowcy otrzymali w 2005 roku Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny. Od tego czasu minęło wiele lat, a rola i wpływ H. pylori na przewód pokarmowy są nadal aktywnie badane. Główne pytania nurtujące naukowców to: czy warto tę bakterię zwalczać i jaki schemat leczenia antybiotykami jest najskuteczniejszy?

Czy warto leczyć bakterie?

Choć istnieją przeciwnicy teorii, że Helicobacter pylori jest główną przyczyną zapalenia i wrzodów żołądka, większość lekarzy i badaczy nalega na eradykację (zniszczenie) tego mikroorganizmu.

Częstość występowania zakażenia Helicobacter pylori u ludzi na całym świecie sięga 50%.

Helicobacter jest przyczyną większości przypadków zapalenia błony śluzowej żołądka oraz wrzodów żołądka i dwunastnicy

Według statystyk bakteria Helicobacter pylori powoduje ponad 90% wrzodów dwunastnicy i 70–80% wrzodów żołądka oraz ponad 90% zapalenia błony śluzowej żołądka.

Jeśli zapytasz lekarzy starszego pokolenia, dowiesz się, że wraz z wprowadzeniem leczenia opartego na niszczeniu infekcji liczba powikłań, czasami wymagających traumatycznych interwencji chirurgicznych, zmniejszyła się kilkukrotnie.

Wskazania do eradykacji Helicobacter pylori

Wskazania do eradykacji bakterii:

• wrzód żołądka i/lub dwunastnicy (czynny lub zagojony, powikłania wrzodu trawiennego);
• zanikowe zapalenie żołądka;
• chłoniaki MALT żołądka;
• krewni I stopnia z rakiem żołądka;
• stan po częściowym lub po leczeniu endoskopowym z powodu nowotworu żołądka (chłoniak MALT, gruczolak, nowotwór);
• ciężkie zapalenie obejmujące cały żołądek;
• zapalenie ograniczone głównie do trzonu żołądka;
• intensywne zmiany zanikowe;

Raz na 5–6 lat zbiera się kongres naukowców i lekarzy, który wydaje zalecenia dotyczące eradykacji Helicobacter pylori. Nazywa się je Konsensusem z Maastricht. Ostatni taki konsensus (czwarty) zebrano w 2010 roku we Florencji, podczas którego dyskutowano także o tym, ile leku należy przyjmować.

• długotrwałe (ponad 1 rok) leczenie, które zmniejsza wydzielanie kwasu żołądkowego;
• zwiększone czynniki ryzyka rozwoju: palenie w dużych ilościach, intensywne narażenie na pył, węgiel, kwarc, cement i/lub praca w kopalni;
• pragnienie pacjenta, który boi się zachorować na raka;
• niestrawność niezwiązana z wrzodami trawiennymi (niestrawność czynnościowa);
• niezdiagnozowana niestrawność (w ramach strategii „testuj i lecz”);
• choroba refluksowa przełyku;
• zapobieganie rozwojowi owrzodzeń i ich powikłań przed lub w trakcie długotrwałego leczenia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi;
• niewyjaśniona niedokrwistość z niedoboru żelaza;
• pierwotna plamica małopłytkowa immunologiczna;
• niedobór witaminy B12.

Jeśli istnieją takie wskazania, pacjent musi zostać poddany badaniom. W przypadku wykrycia infekcji należy rozpocząć leczenie.

Jakie są schematy leczenia?

Celem eradykacji jest wyleczenie choroby, zapobieganie nawrotom choroby wrzodowej i zmniejszenie ryzyka zachorowania na raka żołądka. Przy ustalaniu schematu leczenia bierze się pod uwagę częstość występowania szczepów Helicobacter pylori opornych na klarytromycynę w miejscu zamieszkania pacjenta, ceny leków, reakcje alergiczne i niepożądane oraz łatwość przyjmowania leków.

Optymalny schemat eradykacji H. pylori powinien zapewniać ≥95% skuteczności u pacjentów zakażonych wrażliwymi szczepami bakterii i ≥85% skuteczności u pacjentów z opornymi szczepami drobnoustrojów. Pożądane jest, aby leki te były łatwe w przyjmowaniu, wtedy pacjent będzie bardziej skłonny do leczenia.H. pylori, jak każdy inny drobnoustrój, wykształcił oporność na działanie leków przeciwbakteryjnych, co doprowadziło do stworzenia kilku metod leczenia.

Kryteriami wyboru konkretnego schematu leczenia jest obecność oporności bakterii na klarytromycynę w miejscu zamieszkania pacjenta. Jeżeli w danym kraju oporność Helicobacter na ten antybiotyk przekracza 15–20%, nie stosuje się go w trakcie leczenia.

Wszystkie schematy eradykacji H. pylori, oprócz leków przeciwbakteryjnych, obejmują inhibitory pompy protonowej (PPI). Hamują powstawanie kwasu żołądkowego i zwiększają kwasowość w żołądku, tworząc niekorzystne warunki dla życia tego mikroorganizmu, tym samym go zabijając.Inhibitory pompy protonowej obejmują omeprazol, pantoprazol, esomeprazol, lanzoprazol.

Galeria inhibitorów pompy protonowej (PPI)

Pantoprazol Lanzoprazol Omeprazol

Leczenie w krajach o niskiej opornościH.pylori na klarytromycynę (<15–20% штаммов)

Pierwsza linia leczenia (klasyczna terapia potrójna)

Pierwsza linia zawiera:

• tradycyjna terapia potrójna: przez 7 dni PPI + klarytromycyna + amoksycylina lub metronidazol (w przypadku alergii na penicyliny). Aby zwiększyć skuteczność leczenia, można rozważyć podwojenie dawki IPP i/lub wydłużenie czasu leczenia do 10-14 dni;
• poczwórna terapia zawierająca bizmut (podcytrynian bizmutu (subsalicylan) + chlorowodorek tetracykliny + metronidazol lub tynidazol + IPP przez 10–14 dni).

Druga linia

• terapia poczwórna zawierająca bizmut (podcytrynian bizmutu (subsalicylan) + chlorowodorek tetracykliny + metronidazol lub tynidazol + IPP przez 10–14 dni) – jeśli w pierwszej linii zastosowano tradycyjną potrójną terapię;
• terapia potrójna oparta na lewofloksacynie (lewofloksacyna + amoksycylina + IPP przez 10–14 dni).

Trzecia linia

W przypadku niepowodzenia dwóch pierwszych linii leczenia zaleca się terapię zindywidualizowaną na podstawie określenia wrażliwości hodowli H. pylori wyizolowanej po biopsji żołądka na leki przeciwbakteryjne (najczęściej klarytromycynę i lewofloksacynę).

W przypadku wrażliwości Helicobacter na klarytromycynę zaleca się terapię potrójną: amoksycylina + klarytromycyna lub tinidazol lub metronidazol + IPP przez 10–14 dni

Jeśli jest wrażliwa na lewofloksacynę, przepisuje się następującą listę leków: lewofloksacyna + PPI + amoksycylina przez 14 dni.

Kraje o wysokiej oporności bakteriina klarytromycynę (>15–20% szczepów)

Terapia pierwszej linii

• Terapia poczwórna zawierająca bizmut (podcytrynian bizmutu (subsalicylan) + chlorowodorek tetracykliny + metronidazol lub tynidazol + IPP przez 10–14 dni);
• terapia sekwencyjna (pierwsze pięć dni - PPI + amoksycylina; kolejne 5 dni - PPI + klarytromycyna + metronidazol lub tinidazol); ten schemat nie jest wskazany w przypadku jednoczesnej oporności H. pylori na klarytromycynę i metronidazol;
• terapia skojarzona (PPI + amoksycylina + klarytromycyna + metronidazol lub tynidazol przez 10–14 dni) – tzw. terapia poczwórna bez preparatów bizmutu.

Druga linia

W przypadku niepowodzenia leczenia pierwszego rzutu zaleca się terapię trójlekową opartą na lewofloksacynie (pić lewofloksacynę + amoksycylinę + IPP przez 10–14 dni).

Trzecia linia

Schematy leczenia opierają się na określeniu wrażliwości Helicobacter pylori na antybiotyki (najczęściej lewofloksacynę lub klarytromycynę).

Należy pamiętać, że tylko lekarz może przepisać konkretny schemat leczenia, bazując na indywidualnych cechach zdrowotnych pacjenta, wynikach badań oraz danych dotyczących częstości występowania w danym regionie antybiotykoopornych szczepów H. pylori.

Przeciwwskazania i skutki uboczne

Skutki uboczne podczas przyjmowania leków zwalczających bakterie występują u 5–20% pacjentów. Zwykle nie są one ciężkie i nie wymagają przerwania leczenia.

Odkrycie metody leczenia antybiotykami (wideo)

Zakażenie Helicobacter pylori pozostaje jedną z głównych przyczyn zapalenia i wrzodów żołądka. Terminowe leczenie pozwala zabić tę bakterię i zmniejszyć prawdopodobieństwo nawrotów chorób, ich powikłań i rozwoju raka żołądka.