Patologia molekularna raka płuc. Testy molekularne dla onkologii w Izraelu

Medycyna molekularna w leczeniu nowotworów

Tworzenie leków opartych na genach markerowych i białkach markerowych pozwala, działając wyłącznie na nie, selektywnie niszczyć ich nośniki, nie powodując przy tym skutków ubocznych. Jest to medycyna molekularna lub genetyczna.

W nadchodzących latach XXI wieku lek ten powinien zastąpić dotychczasowy, nazywany obecnie „starym”. Przecież w „starej” medycynie leki tworzone są metodą „prób i błędów”, dlatego często powodują u pacjentów poważne skutki uboczne. W tym sensie standardowa chemioterapia nowotworów znajduje się dziś w trudnej sytuacji.
Główne przyczyny tego stanu rzeczy: 1) komórka nowotworowa jest eukariontem wśród normalnych komórek ludzkiego ciała, także eukariontów; 2) opóźnienie nauki do ostatnich lat na temat źródeł kancerogenezy i jej przyczyn molekularnych.

Standardowe leki stosowane w chemioterapii same w sobie nie są w stanie odróżnić komórki nowotworowej od komórek prawidłowych i mają na celu zabicie nadmiernie szybko dzielących się komórek, do których należy każda komórka nowotworowa.

Niedawno odkryto, że karcynogeneza ma dwa źródła: 1) z normalnej komórki tkanki, która wcześniej stała się komórką macierzystą, lub 2) z tkankowej komórki macierzystej.

Okazało się również, że skład komórek nowotworowych jest inny:

Większość komórek składa się z komórek nienowotworowych: szybko się dzielą i po wykonaniu funkcji tkankowych same umierają w wyniku apoptozy; to właśnie te komórki są celem standardowych leków stosowanych w chemioterapii;
- znacznie mniejszą część stanowią komórki nowotworowe: są to nowotworowe komórki macierzyste, które kopiują się poprzez asymetryczny podział i wytwarzają komórki nienowotworowe jako część komórek nowotworowych.

Jednocześnie nowotworowe komórki macierzyste dzielą się rzadko i powoli. Z tego powodu standardowe leki stosowane w chemioterapii są nieskuteczne wobec nowotworowych komórek macierzystych (JE. Trosko i in., 2005).
Do tej pory w praktyce klinicznej dominują pacjenci z objawami nowotworu, a pacjenci z nowotworem „in situ” są niezwykle rzadcy, tj. na miejscu.

Kiedy już występują objawy, jest już za późno na rozpoczęcie leczenia raka. Przecież komórki nowotworowe zaczynają rozprzestrzeniać się po całym organizmie, gdy wielkość nowotworu w tkance dowolnego narządu wynosi zaledwie 2 mm średnicy, tj. z początkiem angiogenezy i limfangiogenezy w guzku.

Teraz, gdy nadejdzie medycyna eramolekularna, leczenie pacjenta zacznie się jeszcze zanim pojawią się pierwsze objawy choroby, w tym raka: na samym jej początku – na poziomie pierwszej komórki nowotworowej i jej pierwszych potomków, a nawet jeszcze zanim jego początek - na poziomie komórek przedrakowych.

Po zidentyfikowaniu genu markerowego choroby można określić, które białko ją powoduje, co oznacza, że ​​​​konieczne jest stworzenie leku przeciwko temu białku lub jego genowi - to „magiczna kula”, o której marzył P. Ehrlich. Na tym zostanie zbudowana farmakologia przyszłości.
Nowe leki i produkty oparte na genach markerowych i markerach białkowych konkretnej choroby będą atakować wyłącznie wadliwe komórki, niszcząc je, bez uszkadzania zdrowych komórek. Dzięki temu pacjent nie będzie odczuwał skutków ubocznych stosowania leków.

Rakowaty komórka macierzysta powstaje z normalnej komórki lub tkankowej komórki macierzystej w wyniku derepresji znajdujących się w niej genów białek płodowych i jednoczesnej represji genów supresorowych poprzez metylację dinukleotydów CpG promotora tych genów lub mutacji w genach. Jednocześnie staje się bardziej wytrzymała niż zwykła komórka tego samego typu.
Komórka nowotworowa kryje w sobie szereg sztuczek, które czynią ją niezniszczalną i zdolną do samodzielnego istnienia w organizmie pacjenta. Te. Ta wadliwa komórka to nie tylko komórka, ale cały organizm jednokomórkowy.

1. Stan przedchorobowy.

Każda choroba zaczyna się od patologii komórki lub komórek. Zmiany w konkretnym genie lub genach komórki nie są diagnozą choroby, a jedynie ustaleniem prawdopodobnej predyspozycji do niej.
Przy takich zmianach w komórce rozrodczej stosuje się termin - predyspozycja do choroby, a w komórce somatycznej częściej mówi się - przed chorobą.
Podczas stanu przed chorobą taki gen jeszcze się nie objawia, ponieważ komórka nie ma jeszcze syntezy produktu genu - białek. Kiedy takie zmiany w genach zachodzą w normalnej komórce, jest to komórka przedrakowa.
„Naprawa” takiego genu lub genów, czyli zastąpienie go w komórce genem normalnym, „wyłączenie” genów ze względu na właściwości komórki nowotworowej, eliminuje stan przedchorobowy.

2. Choroba.

Kiedy komórka pod kontrolą genu lub genów ma już syntezę swojego produktu – białek, to jest to znak, że gen rozpoczął już w komórce destrukcyjną pracę, prowadząc do choroby.
W tym przypadku zmiany w genie lub genach są podstawową przyczyną chorób komórkowych, a zmiany we właściwościach komórek są powodowane przez produkt genu, tj. jego białka. Właściwości te następnie tworzą objawy konkretnej choroby.
Gen przyczyny w komórce jest genem markerowym, a jego białko jest białkiem markerowym. Zahamowanie genu sprawczego i jego produktów – białek w komórce – może zatrzymać chorobę.

3. Wczesna diagnostyka choroby.

Do tej pory wiele chorób, także tych poważnych, w tym nowotworowych, diagnozuje się na etapie ich wystąpienia. Leczenie wielu chorób na tym etapie jest niezwykle trudne lub wręcz niemożliwe.
Teraz diagnoza każdej choroby, w tym większości niebezpieczna choroba- rak stanie się możliwy w okresie przedobjawowym.

„Przed początkiem”. Zostanie to osiągnięte poprzez identyfikację markera genowego określonej choroby w komórce lub komórkach pacjenta. W przypadku raka będzie to diagnoza komórki lub komórek przedrakowych.

"Od samego początku". Zostanie to osiągnięte poprzez identyfikację w komórce lub komórkach nie tylko genu markerowego, ale także białka markerowego dla konkretnej choroby. W przypadku nowotworu będzie to identyfikacja pierwszej komórki nowotworowej i jej bliskich potomków w organizmie pacjenta.
Materiałem do tych badań mogą być: próbki tkanek z procesu tła odpowiedniego narządu - biopsja, a także krew i inne płyny biologiczne pacjenta.

W każdym miejscu nowotworu u pacjenta, ze względu na mozaikowy charakter naczyń włosowatych guzka nowotworowego, we krwi można wykryć zarówno same komórki nowotworowe, jak i ich markery: geny markerowe w osoczu krwi oraz białka markerowe z pnia nowotworowego komórek w surowicy krwi.
Osocze krwi może zawierać geny markerowe z komórek przedrakowych, a także geny markerowe z komórek nowotworowych, ale ich rozróżnienie jest prawie niemożliwe.
Teoretycznie różnice te można znaleźć stosując MS-PCR i PCR-MMK oraz mikromacierze białkowe.

Jeśli w osoczu krwi pacjenta zostaną wykryte geny markerowe charakterystyczne dla komórki nowotworowej, ale w surowicy tej samej próbki krwi nie będzie odpowiadających im białek markerowych, może to wskazywać na obecność komórek przedrakowych.
Wykrycie genów markerowych z komórki nowotworowej w osoczu krwi pacjenta można określić jako poziom I wczesna diagnoza raka, ponieważ nieprawidłowości w genach są podstawową przyczyną transformacji normalnej komórki w komórkę nowotworową. Wówczas wykrycie białek markerowych komórek nowotworowych w surowicy krwi pacjenta stanowi drugi poziom wczesnej diagnostyki nowotworu, gdyż białko markerowe jest produktem genu.

4. Leczenie choroby.

W tym celu geny markerowe i białka markerowe komórek każdej choroby zostaną wykorzystane jako cele dla leków i środków.
Są to nowe leki i środki, które będą działać specyficznie tylko na wadliwe komórki, a w przypadku raka są to nowotworowe komórki macierzyste, bez wpływu na normalne komórki macierzyste. Oznacza to, że te leki i środki będą selektywne i indywidualne dla konkretnego pacjenta (A.I. Archakov, 2000).

5. Kryteria wyleczenia i zwalczania choroby.

Geny markerowe i białka markerowe pozwolą na wykrycie uszkodzonych komórek w każdej chorobie, gdy nie można ich jeszcze wykryć w organizmie pacjenta innymi metodami.
Umożliwią one wykrycie nowotworu u pacjenta, gdy wielkość guzka komórek nowotworowych w tkance osiągnie średnicę 2 mm (A.S. Belokhvostov, 2000).
Liczba lub miano genów markerowych i białek markerowych we krwi komórek wadliwych danej choroby lub komórek macierzystych nowotworu pozwoli na monitorowanie procesu leczenia choroby i wyników leczenia pacjenta.
Jeżeli w trakcie leczenia miano markerów nie zmniejszy się, należy zmienić taktykę leczenia. Kompletna nieobecność markery dwa do trzech tygodni po zakończeniu leczenia - znak, że pacjent wyzdrowiał z choroby.

Bardzo wygodne będzie przeprowadzenie takiej kontroli za pomocą biochipów: chipów DNA dla genów markerowych i chipów białkowych dla markerów białkowych komórek wadliwych konkretnej choroby i nowotworowych komórek macierzystych.

Źródło: Materiały trzeciej dorocznej Rosyjskiej Konferencji Onkologicznej
29 listopada - 1 grudnia 1999 r., Petersburg

PERSPEKTYWY DIAGNOSTYKI MOLEKULARNEJ W ONKOLOGII. K.P. Hansona
Instytut Badawczy Onkologii im. prof. N.N. Petrowa

Osiągnięcia genetyki i Biologia molekularna Ostatnie dziesięciolecia wywarły ogromny wpływ na zrozumienie natury inicjacji i progresji formacji nowotworowych. Ostatecznie ustalono, że nowotwory to niejednorodna grupa chorób, z których każda jest spowodowana zespołem zaburzeń genetycznych, które determinują właściwość niekontrolowanego wzrostu i zdolność do przerzutów. Ta współczesna wiedza otworzyła zasadniczo nowe możliwości w diagnostyce i leczeniu nowotworów złośliwych.

Wpływ specyficznych zaburzeń genetycznych leżących u podstaw wzrostu nowotworu umożliwił odkrycie specyficznych markerów molekularnych i opracowanie na ich podstawie testów umożliwiających wczesną diagnostykę nowotworów.

Wiadomo, że transformacja nowotworowa komórek następuje w wyniku kumulacji dziedzicznych (kiełkujących) i nabytych (somatycznych) mutacji w protoonkogenach lub genach supresorowych. To właśnie te zaburzenia genetyczne można przede wszystkim wykorzystać do wykrywania komórek złośliwych w materiale klinicznym.

Najbardziej odpowiednim substratem do diagnostyki molekularnej jest DNA, ponieważ Utrzymuje się długo w próbkach tkanek i można go łatwo rozmnażać za pomocą tzw. reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR). Dzięki temu diagnostykę można przeprowadzić już przy minimalnej ilości materiału badawczego.

Oprócz określenia mutacji w onkogenach i genach supresorowych, w celach diagnostycznych wykorzystuje się zmiany wykryte w powtarzających się sekwencjach DNA, tzw. mikro satelity.

Porównując sparowane próbki nowotworu i prawidłowe tkanki, można wykryć utratę jednego z alleli w guzie (utratę heterozygotyczności (HL)), co odzwierciedla obecność delecji chromosomalnych leżących u podstaw inaktywacji genów supresorowych.

W ostatnie lata opracowano i wdrożono metody badań molekularnych i genetycznych komórek złośliwych. Badania te pozwalają określić stopień agresywności nowotworu i w rezultacie zalecić najwłaściwsze leczenie raka w Niemczech.

W niektórych przypadkach należy ograniczyć się wyłącznie do interwencji chirurgicznej, a nawet bez zastosowania chemioterapii i radioterapii choroba nie powróci. Możliwa jest także analiza niektórych receptorów wzrostu komórek nowotworowych, których zablokowanie za pomocą specjalnych przeciwciał może zapobiec ich dalszej proliferacji.

Ponadto we współczesnej onkologii możliwe jest określenie mutacji (uszkodzeń genetycznych) w enzymach komórek nowotworowych, które odpowiadają za to, czy ten nowotwór lub brak specyficznej chemioterapii.

Oferujemy Ci, nawet bez przyjazdu do Izraela lub Niemiec, przesłanie nam pocztą bloku z patologią Twojej biopsji lub operacji. W oparciu o laboratorium „Genomic” przeprowadzamy analizę genetyczną i molekularną materiału, po czym na podstawie charakteru nowotworu czołowi onkolodzy w Izraelu i Niemczech przedstawią Państwu konkretne zalecenia w leczeniu nowotworu, aby osiągnąć jak największe skuteczny skutek z przyczyną najmniej zaszkodzić ciało.

‹‹OncotypeDX›› nie jest badaniem eksperymentalnym. Wyniki tych badań opierają się na monitorowaniu pacjentów przez ponad 8 lat. Są szeroko stosowane w największych ośrodków onkologicznychświecie i ocaliła setki tysięcy ludzi przed stosowaniem nieskutecznej chemioterapii.

Jakie badania istnieją i dla kogo są odpowiednie?

Oncotype DX na raka piersi

1.a) Pierś Oncotype DX®

‹‹Oncotype DX ® piersi›› to badanie diagnostyczne, które wykonuje się po leczenie chirurgiczne rak piersi. Odpowiedni dla kobiet po menopauzie z inwazyjnym rakiem piersi, nowotworami z dodatnim receptorem estrogenowym (ER+) i HER 2-ujemnym z naiwnymi węzłami chłonnymi.

Test piersi ‹‹Oncotype DX›› zapewnia Dodatkowe informacje, za pomocą którego lekarze podejmują decyzje dotyczące przebiegu dalsze leczenie.

Dzieje się tak dlatego, że wyniki badania określają stopień agresywności nowotworu, ryzyko nawrotu choroby i konieczność zastosowania chemioterapii.

Test ‹‹Oncotype DX›› prezentuje niezbędne informacje oprócz standardowych pomiarów charakterystyki nowotworu, takich jak wielkość guza, stopień guza i stan węzłów chłonnych, które są tradycyjnie stosowane przez lekarzy do oceny. W przeszłości na podstawie tych parametrów podejmowano decyzje dotyczące dalszej taktyki leczenia. Wraz z pojawieniem się testu na 21 genów lekarze ‹‹Oncotype DX Breast›› dysponują skutecznym narzędziem wskazującym stopień skuteczności chemioterapii lub leczenie hormonalne.

Dziś wyniki badania Oncotype są najważniejsze przy podejmowaniu decyzji o zastosowaniu chemioterapii w leczeniu raka piersi, radykalnie zmienia to decyzję w porównaniu do tych, które stosowano w przeszłości bez jej stosowania. Ponieważ rodzaj nowotworu jest inny dla każdego, czasami zdarza się, że mały guz z nienaruszonymi węzłami chłonnymi może być bardzo agresywny. Dlatego konieczna jest intensywna chemioterapia. Natomiast w przypadkach gdy tak nie jest, przy pomocy testu Oncotype można uchronić się przed niepotrzebną chemioterapią i związanymi z nią skutkami ubocznymi.

Poniżej przedstawiamy historie kilku pacjentów, którym pomógł test ‹‹Oncotype DX››.

U Susan, lat 59, podczas rutynowej mammografii zdiagnozowano raka.

Po operacji usunięcia guza i biopsji węzła chłonnego Susan przeszła szereg badań, w tym badanie PET/CT, aby ocenić stopień rozprzestrzenienia się nowotworu. Poczuła ulgę, gdy wszystkie testy dały wynik negatywny, ale Susan chciała mieć pewność, że jej choroba nie wróci. Po usłyszeniu o Oncotype DX ®›› od przyjaciółki Susan zapytała lekarza, czy test jest dla niej odpowiedni. Wstępne wyniki badań nowotworu nadawały się do badań, ponieważ guz miał dodatni receptor estrogenowy i ujemne węzły chłonne. Lekarz Susan był bardzo zaskoczony, gdy zobaczył wynik Oncotype DX, wyniósł 31, co wskazuje na duże ryzyko nawrotu nowotworu, a chemioterapia jest w tym przypadku niezbędnym dodatkowym leczeniem. Na podstawie wyniku testu Oncotype DX lekarz Susan zalecił Susan kilka rund chemioterapii, którą natychmiast rozpoczęła, aby uniknąć ewentualnego nawrotu choroby. Przed badaniem lekarz Susan był pewien, że chemioterapia nie jest konieczna, jednak gdy dowiedział się o dużym ryzyku nawrotu choroby, zmienił zdanie.

Diana, lat 50, pilotka linii lotniczych z 27-letnim doświadczeniem, podczas samobadania odkryła niewielki guzek w lewej piersi.

Biopsja tkanki potwierdziła jej najgorsze obawy. Rak Diany przybrał postać wielu małych guzów rozsianych po całej klatce piersiowej. Natychmiast została zoperowana – usunięto jej całą pierś. Chociaż same guzy były bardzo małe, lekarz Diany nie mógł z całą pewnością wykluczyć konieczności chemioterapii w oparciu o standardowe pomiary, takie jak wielkość i stopień zaawansowania guza. Diana martwiła się o swoje przyszłe zdrowie i bezpieczeństwo pracy. „Ponieważ jestem mała, obawiano się, że będę mniej odporna na poważne skutki uboczne chemioterapii” – powiedziała Diana. „Ponadto linia lotnicza monitorowała stan zdrowia swoich pilotów, a diagnoza raka mogła oznaczać trwałe zawieszenie w lotach”.

Szukając informacji, lekarz Diany zwrócił się do Oncotype DX w celu przeprowadzenia analizy genomicznej jej choroby. Około tydzień później Diana dowiedziała się, że jej wynik to 13, co sugeruje, że ryzyko nawrotu (nawrotu choroby) jest u niej mniejsze. Podczas rozmów z lekarzem miała pewność, że uda jej się uniknąć chemioterapii i jej skutków ubocznych, nie zwiększając przy tym prawdopodobieństwa nawrotu choroby, a także będzie mogła kontynuować karierę zawodową i aktywny obrazżycie. Poza tym udało jej się ją zatrzymać długie włosy, którą wychowywałam od 23 roku życia. „Trzynastka jest moja szczęśliwa liczba obecnie” – stwierdziła Diana.

Test jest odpowiedni dla kobiet po menopauzie z inwazyjnym rakiem piersi, nowotworami z dodatnim receptorem estrogenowym (ER+) i HER-2-ujemnym oraz guzami bez przerzutów do węzłów chłonnych. Wykonuje się go na próbce tkanki pobranej z guza usuniętego podczas operacji.

1.b) Badanie immunohistochemiczne receptorów ER, PR, HER-2 w komórkach nowotworowych

Analiza genetyczna reakcji ryb na wrażliwość na przeciwciało ‹‹Trastuzumab›› (Herceptyna).

Badanie immunohistochemiczne: badanie guza pod kątem specjalnych białek – receptorów znajdujących się na powierzchni komórek nowotworowych, które są celem leków.

Analiza receptorów estrogenowych, progesteronowych, HER-2 pozwala określić ich wrażliwość na terapię hormonalną oraz na konkretne przeciwciało (lek biologiczny, a nie chemiczny, nowa generacja leków onkologicznych).

Test DNA guza, który bada geny w komórkach nowotworowych pod kątem wrażliwości na przeciwciało. Herceptin (reakcja ryb) jest odpowiedni u 20-25% pacjentek z rakiem piersi. To lekarstwo znacząco zwiększa długość życia w przypadku choroby przerzutowej i zapobiega nawrotowi choroby po operacji.

Opisane powyżej badania nadają się zarówno do nowotworu wykrytego początkowo w dowolnym stadium, jak i nowotworu przerzutowego.

1.c) Test CYP2D6

Po operacji pokazuje się wiele kobiet leczenie zapobiegawcze aby zapobiec nawrotom w przyszłości. Jeśli tkanki nowotworowe mają receptory estrogenowe i progesteronowe, często przepisuje się je pacjentom w okresie menopauzy terapia hormonalna, tabletki ‹‹Tamoksyfen›› przez 5 lat.

Niedawne badania odkryły specyficzny enzym w komórkach wątroby, który aktywuje lek ‹‹Tamoksyfen›› w substancja aktywna‹‹Endoksyfen››, który niszczy komórki nowotworowe.

W związku z tym o skuteczności leku w dużej mierze decyduje stopień aktywności enzymu wątrobowego CYP2D6, a o aktywności enzymu decydują geny pacjenta.

To badanie genetyczne wykrywa mutacje w genach związanych z enzymem CYP2D6 i pozwala dokładnie ocenić stopień aktywności enzymu oraz stopień skuteczności leku ‹‹Tamoksyfen››.

Określenie kodu genetycznego CYP2D6 pomaga w wyborze odpowiedniego leczenia hormonalnego i pozwala przewidzieć skuteczność stosowania Tamoksyfenu indywidualnie dla każdego pacjenta.

Z literatura medyczna Wiadomo, że 7-10% populacji Europy i USA ma nieefektywnie działający enzym, w takich przypadkach ‹‹Tamoksyfen›› jest lekiem nieskutecznym.
Bardzo ważne jest znalezienie tych kobiet, dla których leczenie Tamoksyfenem nie jest wskazane ze względu na nieefektywny metabolizm leku spowodowany niską aktywnością enzymu CYP2D6. U tych pacjentek występuje zwiększone ryzyko nawrotu raka piersi, jeśli przyjmują Tamoksyfen i muszą one przyjmować inne leki hormonalne.

Badanie przeznaczone jest dla pacjentów, którym należy przepisać ‹‹Tamoksyfen›› we wczesnym lub przerzutowym stadium choroby. Do badania wykorzystuje się ślinę pacjenta.

2. Oncotype DX ® okrężnica na raka okrężnicy

2A. Okrężnica Oncotype DX® to badanie diagnostyczne wykonywane po chirurgicznym usunięciu raka jelita grubego. Test okrężnicy ‹‹Oncotype DX›› pomaga mężczyznom i kobietom chorym na raka okrężnicy dowiedzieć się więcej o biologii nowotworu i określić prawdopodobieństwo nawrotu. W połączeniu z innymi informacjami wyniki badania ‹‹Oncotype DX jelita grubego›› mogą pomóc pacjentom i ich lekarzom w podjęciu osobistej decyzji o zastosowaniu chemioterapii w leczeniu kompleksowe leczenie rak jelita grubego.

Jednym z głównych problemów w leczeniu chorych na raka jelita grubego jest określenie ryzyka nawrotu choroby po operacji oraz ocena konieczności zastosowania chemioterapii pooperacyjnej w celu zmniejszenia ryzyka nawrotu choroby.

Oncotype DX zapewnia nowy sposób oceny ryzyka nawrotu raka jelita grubego w stadium 2 (bez zajęcia węzłów chłonnych) i zwiększa możliwość podjęcia świadomej decyzji indywidualnie dla każdego pacjenta.

Niedawno zdiagnozowano u Ciebie raka okrężnicy w stopniu II, bez węzłów chłonnych i przeszedłeś resekcję chirurgiczną. Czy Ty i Twój lekarz musicie decydować o chemioterapii?

Test ‹‹Oncotype DX›› dostarcza niezbędnych, dodatkowych informacji opartych na charakterystyce genomicznej nowotworu, na podstawie których lekarze decydują o taktyce leczenia. Wskazuje również na prawdopodobieństwo nawrotu choroby. Test okrężnicy Oncotype DX dostarcza informacji oprócz standardowych danych, takich jak stadium nowotworu i stan węzłów chłonnych, które lekarze i ich pacjenci tradycyjnie wykorzystują do oceny prawdopodobieństwa nawrotu choroby. W 15% przypadków guz jelita grubego jest całkowicie nieagresywny i w tym przypadku chemioterapia przynosi jedynie szkody dla organizmu, ponieważ choroba nie powróci.

Poniżej znajdują się odpowiedzi na najczęściej zadawane pytania dotyczące badania okrężnicy ‹‹Oncotype DX››

1. Na czym polega test okrężnicy Oncotype DX?

‹‹Oncotype DX colon›› - testuje komórki raka okrężnicy pod kątem aktywności 12 ludzkich genów w celu oceny prawdopodobieństwa nawrotu raka okrężnicy u pacjentów z rakiem okrężnicy we wczesnym stadium z nienaruszonymi węzłami chłonnymi.

2. Kto jest odpowiedni do badania ‹‹Oncotype DX okrężnicy››?

Mężczyźni i kobiety z nowo zdiagnozowanym rakiem jelita grubego w II stopniu zaawansowania.

3. Jak działa test na okrężnicę Oncotype DX?

DNA zawarte w komórce jest ekstrahowane z próbek nowotworu, a następnie analizowane w celu określenia poziomu aktywności każdego z 12 genów. Wyniki analizy oblicza się za pomocą równania matematycznego w celu przekształcenia wartości w wynik liczbowy.
Wynik ten odpowiada prawdopodobieństwu nawrotu raka okrężnicy w ciągu 3 lat od wstępnej diagnozy u osób z rakiem okrężnicy we wczesnym stadium (stadium 2), które przeszły operację usunięcia guza pierwotnego.

4. Jak długo trwa testowanie?

Zwykle trwa to od 10 do 14 dni kalendarzowych od momentu przybycia patologii do laboratorium. Wyniki testu mają postać liczby w skali od 0 do 100, wskazującej prawdopodobieństwo nawrotu choroby.

‹‹Oncotype DX jelita grubego›› to nowoczesna broń lekarza, która pozwala ocenić stopień agresywności raka jelita grubego i pomaga w przepisaniu indywidualnie dobranego leczenia.

2B. Sprawdzenie obecności mutacji w teście K-RAS jest wskazane u chorych na raka okrężnicy i odbytnicy z przerzutami

Jednym z receptorów charakterystycznych dla nowotworów okrężnicy jest receptor nabłonkowego czynnika wzrostu lub naskórkowego czynnika wzrostu EGFR. Te czynniki wzrostu ze specyficznym receptorem wzrostu uruchamiają łańcuch reakcji, które promują rozwój i podział komórek nowotworowych. Zmiany, mutacje (genetyczne nieprawidłowe działanie kodu determinującego strukturę receptora), aktywacja receptorów EGFR mogą prowadzić do ciągłego niekontrolowanego podziału komórek - są to warunki niezbędne do pojawienia się nowotworów złośliwych. Identyfikacja receptora EGFR (genu, który może prowadzić do transformacji nowotworowej) jest receptorem docelowym w celowanym leczeniu nowotworów okrężnicy i odbytnicy.

Przeciwciało leku Erbitux (Setuksymab) blokuje te receptory, zapobiegając w ten sposób dalszemu podziałowi i wzrostowi komórek złośliwych.

Co to jest K-RAS?

Jeden z „aktorów” uczestniczących w łańcuchu wydarzeń. Działanie następuje po aktywacji białka z rodziny EGFR. Receptor K-RAS jest białkiem będącym ogniwem w łańcuchu sygnałów podziału komórki, który kończy się w jądrze komórkowym.

W przypadku mutacji w receptorze K-RAS, nawet jeśli receptor EGFR zostanie zablokowany przez przeciwciało Erbitux, nadal będzie zachodzić reakcja łańcuchowa podziału komórki z pominięciem połączenia z receptorem EGFR, innymi słowy, przeciwciało będzie całkowicie nieskuteczne.

Z kolei w przypadku braku mutacji w genie K-RAS lek biologiczny Erbitux zapewnia statystycznie istotną poprawę przeżycia pacjentów z chorobą przerzutową. W 55-60% przypadków nie obserwuje się mutacji, co oznacza, że ​​możliwe jest leczenie przeciwciałami.

Kompleksowe leczenie ‹‹Erbitux›› w skojarzeniu z chemioterapią może zmniejszyć liczbę przerzutów, a w przyszłości w niektórych przypadkach nawet ich usunięcie chirurgiczne, co może prowadzić do całkowitego wyzdrowienia.

Jeśli 10 lat temu pacjenci z czwartym stadium przerzutowym choroby jelita grubego żyli średnio rok, obecnie żyją 3-5 lat, a w 20-30% przypadków możliwe jest całkowite wyleczenie.

Zatem badanie na obecność mutacji K-RAS pomaga ocenić skuteczność leczenia biologicznego w przerzutowym raku jelita grubego.

Test jest odpowiedni dla pacjentów z przerzutowym rakiem okrężnicy i odbytnicy.

Do wykonania badania potrzebny jest blok biopsyjny tkanki nowotworowej lub próbka usuniętego guza.

3. Sprawdzenie mutacji EGFR – niedrobnokomórkowy rak płuc

Komórki nowotworowe niedrobnokomórkowego raka płuc zawierają receptory wzrostu odpowiedzialne za proces podziału komórek.

Specjalne enzymy przekazujące sygnały podziału komórkowego nazywane są kinazą tyrozynową.
Inhibitory kinazy tyrozynowej to ukierunkowane terapie lekowe, które blokują sygnały sprzyjające wzrostowi nowotworu. Te nowe leki, drobnocząsteczkowa kinaza tyrozynowa i inhibitory receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) (Erlotynib, Gefitinib), zostały pierwotnie opracowane do stosowania jako terapia drugiego rzutu po niepowodzeniu chemioterapii.

W tym przypadku Erlotynib wykazał wzrost wskaźnika przeżycia, przy korzyściach o wielkości podobnej do chemioterapii drugiej linii, ale bez poważnych skutków ubocznych. Ponieważ jest to terapia celowana, atakuje się określone komórki nowotworowe, nie powodując przy tym uszkodzeń. normalne komórki, nie powodując w ten sposób szkody dla organizmu.

Badania kliniczne wykazały korelację pomiędzy obecnością i aktywacją specyficznych mutacji w regionie T3 receptora EGFR a zwiększoną aktywnością małocząsteczkowych leków Erlotynib i Gefitynib. Obecność mutacji stwierdzono u 15-17% pacjentów i zamiast ciężkiej chemioterapii skutki uboczne Odpowiednie są przeciwciała w tabletkach. Przeciwciało można podać jako pierwszą linię leczenia choroby z przerzutami. Lek ten może hamować wzrost guza przez lata, ponieważ blokuje jego receptor wzrostu.

Test jest odpowiedni dla pacjentów chorych na niedrobnokomórkowego raka płuc z przerzutami, zarówno przed rozpoczęciem jakiejkolwiek chemioterapii, jak i w przypadku progresji choroby w trakcie leczenia. Wykonuje się go na bloku biopsyjnym lub na materiale uzyskanym podczas operacji.

4. Nowe badanie – Target Now (Sprawdzanie celu)

Tak jak jest różnica pomiędzy różni ludzie, występuje także pomiędzy różnymi nowotworami złośliwymi, nawet jeśli są tego samego pochodzenia, z tego samego narządu.
Na przykład rak piersi może reagować na leczenie hormonalne u jednej kobiety, ale nie u innej. Dziś wraz z rozwojem medycyny opracowano testy, które pomagają lekarzom dobrać leczenie indywidualnie dla każdego pacjenta, tym samym znacznie zwiększając skuteczność leczenia i zmniejszając ryzyko wystąpienia niepożądanych skutków ubocznych.

Czym jest teraz Target?

Jest to badanie przeprowadzane na tkance nowotworowej usuniętej podczas operacji lub biopsji.

W badaniu testowano potencjalne cele w komórkach nowotworowych dla różnych leków.
Zgodnie z tymi celami (obecność lub brak określonych receptorów, mutacje lub ich brak) lekarz może wybrać ten lub inny lek, który zabije konkretny nowotwór.

Test ustala Komórki nowotworowe duża liczba cząsteczek, które można wykorzystać jako miejsca działania lub cele, leki chemiczne i/lub różne przeciwciała biologiczne. Zmiany molekularne mogą wskazywać, czy dane leczenie będzie skuteczne, czy nieskuteczne.

wyniki to badanie zostały wydane w 2009 roku na dorocznej konferencji Stowarzyszenie Amerykańskie badania nad rakiem. Badanie przeprowadzono u 66 chorych pacjentów rak przerzutowy. Na podstawie wyników testu Target Now wybrano pacjentów niezbędne leczenie, po tym jak standardowe leczenie stosowane w ich chorobie okazało się nieskuteczne.

Badanie wykazało, że cele molekularne można zidentyfikować w 98% przypadków.

Ponadto stwierdzono, że leczenie dostosowane zgodnie z wynikami testu „Target Now” u jednej trzeciej pacjentów wydłużyło czas do progresji choroby o 30% w porównaniu do poprzedniego leczenia przed testem Target. Wielu pacjentom życie przedłużyło się o wiele miesięcy, a nawet lat. Trzeba to podkreślić mówimy o o pacjentach, którym nie pomogło wiele leków przepisanych zgodnie z ogólnie przyjętym schematem leczenia ich choroby.

Na podstawie wyników Targeted Review odkryli, że leki, które często były odpowiednie dla konkretnego nowotworu, zwykle nie były odpowiednie dla ich rodzaju nowotworu w grupie ogólnej.

Z badania tego wynika, że ​​test Target Now pozwala wykryć leki specyficznie dopasowane do danego nowotworu, co dziś trudno określić w inny sposób. Ukierunkowany test umożliwia obecnie optymalne dostosowanie poszczególnych leków przed rozpoczęciem leczenia raka.

Badanie to jest odpowiednie dla pacjentów z chorobą przerzutową do dowolnego narządu, w przypadku których wcześniejsze leczenie nie przyniosło efektu.

Aby przeprowadzić badanie, musi być dostępna tkanka pobrana z biopsji lub po operacji.

5. Mamma Print – badanie określające ryzyko nawrotu raka piersi

MammaPrint to test diagnostyczny oceniający prawdopodobieństwo wznowy, który pozwala przewidzieć możliwość wystąpienia nawrotu raka piersi w ciągu 10 lat po leczeniu guza pierwotnego.

MammaPrint to jedyny test tego typu, który uzyskał aprobatę FDA w lutym 2007 roku.

Wyniki tego badania pozwalają na wybór techniki po leczeniu operacyjnym. Jeśli ryzyko nawrotu choroby jest duże, wskazana jest chemioterapia.

Zgodnie z zaleceniami FDA test ten zalecany jest pacjentom poniżej 61. roku życia, bez zajętych węzłów chłonnych i przy wielkości guza poniżej 5 cm. MamaPrint jest skuteczny w przypadku hormonozależnego raka piersi i innych typów nowotworów złośliwych.

Test ten opiera się na analizie 70 onkogenów związanych z rakiem piersi. Analiza tych genów pozwala z dużą dokładnością przewidzieć, jak będzie się zachowywał konkretny nowotwór złośliwy w przyszłości, co pozwoli lekarzowi prowadzącemu z dużą dokładnością wybrać niezbędne leczenie.
Badanie wykonuje się na tkance nowotworowej pobranej podczas biopsji lub po usunięciu chirurgicznym.

MamaPrint to pierwszy wysoce zindywidualizowany test diagnostyczny.
Dziś metoda ta jest bardzo popularna, wielu pacjentów z krajów WNP przyjeżdża do Izraela, aby poddać się jej diagnostyce.
Aby przystąpić do tego testu, należy wyjechać na kilka dni do Izraela i poddać się biopsji lub operacji, ponieważ do badania wymagane są świeże próbki tkanek. Następnie możesz wrócić do domu lub poczekać na wyniki diagnostyki w Izraelu. Oczekiwanie potrwa około 10 dni.

Leczenie w Izraelu z ośrodkiem Cancermed to organizacja zapewniająca wysokiej jakości opiekę medyczną.

Patologia molekularna raka płuc bada całość morfologicznych i molekularnych cech genetycznych danego nowotworu. Jednocześnie najwięcej ważne aspekty Problemy dotyczą oznaczania biomolekularnych i histogenetycznych markerów raka, a także patologii apoptozy w raku płuc.

Biomolekularne markery raka płuc są różnorodne, wydają się pokrywać się z markerami raka płuc niepromieniowanego i są reprezentowane przez różne geny, białka, hormony i inne cząsteczki.

Onkogeny komórkowe w raku płuc. W patogenezie raka płuc najwyższa wartość mają onkogeny komórkowe czterech rodzin: myc, ras, bcl, erb-B.

Rodzina onkogenów komórkowych myc - c-myc, L-myc, N-myc - jest reprezentowana przez geny natychmiast reagujące i koduje komórkowe białka regulatorowe, które indukują proliferację i hamują różnicowanie. Ustalono, że w przypadku braku czynników wzrostu wzrost ekspresji c-myc nie prowadzi do podziału komórki, lecz do apoptozy, którą bcl-2 może hamować. Amplifikację C-myc stwierdza się w 10-25% przypadków raka płuc, natomiast L-myc i N-myc stwierdza się jedynie w neuroendokrynnych guzach płuc (10-30%). Znacznie częściej odnotowuje się oznaczenie zwiększonej ekspresji myc onkoprotein.

Ekspresję L-myc stwierdza się jedynie w grupie neuroendokrynnych nowotworów płuc, a ekspresję c-myc zarówno w grupach drobnokomórkowego, jak i niedrobnokomórkowego raka płuc. W grupie drobnokomórkowego raka płuca stwierdzono istotną korelację pomiędzy ekspresją L-myc i c-myc a obecnością przerzutów i wielkością guza.

Rodzina ras onkogenów komórkowych często ulega zmianom podczas wzrostu nowotworu. Geny kodują syntezę białek p21, które wykazują aktywność GTPazy i wiążą się z GTP, wpływając w ten sposób na przekazywanie sygnału wzrostu do komórki. Opisano mutacje aktywujące geny ras zlokalizowane w kodonach 12, 13 i 61. Najczęstszymi mutacjami występującymi w przypadku raka płuc są mutacje K-ras, które są specyficzne dla niedrobnokomórkowego raka płuca, w przeciwieństwie do drobnokomórkowego raka płuc. rak. Częstość mutacji K-ras w gruczolakorakach płuc sięga do 30%, a w raku płaskonabłonkowym tylko 3%. Wykazano związek mutacji K-ras z paleniem tytoniu.

Mutacje K-ras stwierdzono w przypadku stanu przedrakowego płuc – atypowego rozrostu nabłonka pęcherzykowego. W tych samych zmianach opisano ekspresję p53. Stwierdzono korelacje pomiędzy wyższą ekspresją tego onkoproteiny a gruczołowym różnicowaniem raka płuc. Wysoką ekspresję produktów białka ras odnotowano także w ogniskach gruczolakowatości płuc oraz w owalnych i szczelinowych strukturach nabłonkowych w bliznach.

Rodzina bcl-2 składa się z bcl-2, bax, bak, bclXL, bclXS, produkty białkowe które są zdolne do tworzenia homo- i heterodimerów, które czasami mają diametralnie przeciwny wpływ na proliferację i apoptozę komórek nowotworowych. Najlepiej zbadana z tej rodziny, bcl-2, zlokalizowana jest na wewnętrznej błonie mitochondriów, a także w jądrze, stymuluje proliferację komórek i hamuje apoptozę, prawdopodobnie na skutek aktywność antyoksydacyjna. Przeciwnie, białka bax, których transkrypcja i synteza są regulowane przez p53, blokują proliferację i stymulują apoptozę komórek nowotworowych. BclXL hamuje apoptozę i stymuluje proliferację, podczas gdy bclXS, przeciwnie, indukuje apoptozę. Zatem równowaga pomiędzy produktami białkowymi bcl-2 - bax, bclXL-bclXS determinuje przesunięcie równowagi w kierunku proliferacji lub apoptozy w nowotworze.

Geny supresorowe w raku płuc. Rola genów supresorowych w rozwoju nowotworu sprowadza się do blokowania apoptozy i usuwania ich hamującego działania na onkogeny komórkowe, co ostatecznie kończy się aktywacją proliferacji. Aby zdać sobie sprawę ze skutków uszkodzenia genów supresorowych, zmiany muszą dotyczyć obu alleli genu, ponieważ zmutowany gen supresorowy jest zawsze klasyfikowany jako nienaruszony, jako gen recesywny w stosunku do genu dominującego. Na przykład mutacji lub delecji jednego z alleli genu supresorowego musi towarzyszyć utrata lub zmiana drugiego allelu.

Geny supresorowe w raku płuc zostały stosunkowo dobrze zbadane. Najbardziej znane delecje chromosomowe dotyczą następujących regionów: 3p21-24, 17p13, 13q14, 9p21-22 i 5q21. Delecja 3p21-24 występuje najczęściej: w raku drobnokomórkowym – w 100% iw raku niedrobnokomórkowym – w 85% przypadków. Jednak w tej strefie nie jest zlokalizowany ani jeden gen supresorowy. Inne miejsca odpowiadają znanym genom supresorowym. Na przykład p53 jest zlokalizowane w 17p13, gen siatkówczaka – 13q14, p16 INK4B(MTS1) i p15 INK4B(MTS2) – 9p21-22. Funkcje większości tych genów są dobrze znane i są związane z kontrolą fazy G1 cyklu mitotycznego i/lub apoptozy. Ich inaktywacja powoduje rozwój apoptozy. Wykrycie uszkodzeń genomu w lokalizacji genów supresorowych na etapie zmian przednowotworowych wskazuje na udział tych genów we wczesnych stadiach wzrostu nowotworu. Obecnie opisano wiele nowych genów supresorowych, które wydają się być istotne dla rozwoju raka płuc i są zlokalizowane na chromosomach 1 i 16.

Gen p53 ulega najczęstszym zmianom podczas wzrostu nowotworu. P53 typu dzikiego (naturalny) jest czynnikiem transkrypcyjnym o wielu funkcjach, w tym regulacji przejścia komórek z fazy G1 do S, naprawy DNA i apoptozy po uszkodzeniu genomu. Delecja jednego z alleli (17p13) w połączeniu z mutacją punktową w drugim allelu jest rearanżacją genetyczną obserwowaną w większości nowotworów złośliwych. Zmutowany p53 faktycznie działa jak onkogen komórkowy, stymuluje proliferację komórek nowotworowych i powoduje powstawanie przeciwciał, które wykrywane są we krwi pacjentów. Ta ostatnia stała się podstawą rozwoju immunodiagnostyki i immunoterapii raka płuc.

Mutacja powoduje zmiany konformacyjne w białku p53 i kumuluje się w jądrach komórkowych, co pozwala na jej oznaczenie metodami immunohistochemicznymi. Natomiast uważa się, że p53 typu dzikiego ma bardzo krótki okres półtrwania (20 minut) i dlatego jest niewykrywalny metodą immunohistochemiczną. Inaktywacja p53 w raku płuc występuje w około 70% przypadków. Badania korelujące ekspresję p53 z przeżyciem są niespójne. Ogólnie rzecz biorąc, jeśli takie działanie istnieje, jest ono bardzo nieistotne. Związek między p53 a transformacją złośliwą jest również niejasny. Jednocześnie dane eksperymentalne pokazują, że po aktywacji p53 typu dzikiego następuje spowolnienie wzrostu i rozwój apoptozy, co może prowadzić do odwrócenia fenotypu złośliwego.

Istnieją dowody na znaczenie mutacji p53 we wczesnych stadiach karcynogenezy płuc. Zmutowanych form p53 nigdy nie wykrywa się w przypadku rozrostu rezerwowych komórek podstawnych lub metaplazji płaskonabłonkowej bez objawów dysplazji. W dysplazji mutacje p53 wykrywa się w 12-53% przypadków, a raka in situ - w 60-90% przypadków w badaniach tkanki otaczającej raka płuc. Wykrycie p53 w ponad 20% komórek w zmianach dysplazji jest markerem nieodwracalnych zmian przednowotworowych. Jednak mutacja p53 nie jest zjawiskiem obligatoryjnym charakterystycznym dla raka płuc, dlatego też brak p53 nie jest korzystnym czynnikiem prognostycznym. Co więcej, ani akumulacja p53, ani jego mutacja nie wyczerpują mechanizmów molekularnych, dzięki którym p53 może zostać inaktywowany w nowotworach. Zakłócenie p53 następuje, gdy oddziałuje ono z innymi białkami regulującymi cykl mitotyczny - p21, Mdm2, bax.

Gen Rb zlokalizowany jest w miejscu 13q14, które w 80% przypadków drobnokomórkowego raka płuc (tak powszechnego jak w siatkówczaku) ulega delecji, koduje fosfoproteinę jądrową o masie 110 KDa i kontroluje wyjście komórki z kanału G1 faza. Hipofosforylacja Rb prowadzi do blokady komórek na etapie G1 i apoptozy. Inaktywację Rb w nowotworach osiąga się poprzez utratę jednego z alleli i mutację drugiego allelu genu.

Zatem inaktywacja genów supresorowych p53 i Rb ma większe znaczenie dla rozwoju i progresji drobnokomórkowego raka płuc.

Czynniki wzrostu, receptory czynników wzrostu i białka wiążące w raku płuc. W progresji raka czynniki płucne gra wzrostowa ważna rola, zapewniając wzrost guza za pomocą stymulacji autokrynnej i parakrynnej.

Cząsteczki adhezyjne i macierz pozakomórkowa w raku płuc. Cząsteczki adhezyjne, receptory integryn i macierz pozakomórkowa raka płuc mają modulujący wpływ na komórki nowotworowe i zapewniają wzrost nowotworu, inwazję i przerzuty, co omówiono w poprzednich częściach wykładu.

Pierwsza faza inwazji nowotworu charakteryzuje się osłabieniem kontaktów międzykomórkowych, czego dowodem jest zmniejszenie liczby kontaktów międzykomórkowych, zmniejszenie stężenia niektórych cząsteczek adhezyjnych z rodziny CD44 itp. wzrost ekspresji innych, które zapewniają mobilność komórek nowotworowych i ich kontakt z macierzą zewnątrzkomórkową. Stężenie jonów wapnia na powierzchni komórki maleje, co prowadzi do wzrostu ładunku ujemnego komórek nowotworowych. Zwiększa się ekspresja receptorów integryn, zapewniając komórkom przyłączenie się do składników macierzy zewnątrzkomórkowej – lamininy, fibronektyny, kolagenów. W drugiej fazie komórka nowotworowa wydziela enzymy proteolityczne i ich aktywatory, które zapewniają degradację macierzy zewnątrzkomórkowej, otwierając w ten sposób drogę do inwazji. Jednocześnie produkty degradacji fibronektyny i lamininy są chemoatraktantami dla komórek nowotworowych, które w trzeciej fazie inwazji migrują do strefy degradacji, po czym proces się powtarza.

Markery histogenetyczne różnych typów raka płuc. Rak płuc jest reprezentowany przez nowotwory o różnej histogenezie. W ostatnich latach wszystkie typy histologiczne raka płuca podzielono na drobnokomórkowego i niedrobnokomórkowego, które różnią się nie tylko objawami morfologicznymi, ale także kliniczną reakcją na chemioterapię i rokowaniem życia pacjentów.

Drobnokomórkowy rak płuc charakteryzuje się także specjalnymi markerami biomolekularnymi z grupy onkogenów komórkowych, genów supresorowych i czynników wzrostu. Ponadto rak drobnokomórkowy różni się również oznakami różnicowania neuroendokrynnego. W ponad 90% przypadków komórki nowotworowe wyrażają zarówno chromograninę, jak i pancytokeratynę. Chromograninę wykrywa się w postaci granulek w cytoplazmie komórek nowotworowych. Liczba komórek chromogranino-dodatnich i poziom ekspresji zmieniają się w zależności od stopnia dojrzałości nowotworu.

Niedrobnokomórkowy rak płuca to heterogenna grupa nowotworów należących do różnych grup histogenetycznych: rak kolczystokomórkowy(markerami są cytokeratyny i keratohyalina), gruczolakorak (cytokeratyny śluzu, środek powierzchniowo czynny), a także rak wielkokomórkowy, który może być reprezentowany zarówno przez słabo zróżnicowany gruczolakorak, jak i słabo zróżnicowany rak płaskonabłonkowy.

Sprzęt do wykładów

Makropreparaty: rozstrzenie oskrzeli i stwardnienie płuc, przewlekła obturacyjna rozedma płuc, serce płucne, płuco o strukturze plastra miodu w idiopatycznym włókniejącym zapaleniu pęcherzyków płucnych, krzemica płuc, centralny rak płuc, przerzuty raka płuc do nadnerczy.

Mikropróbki: przewlekłe obturacyjne zapalenie oskrzeli, rozstrzenie oskrzeli i stwardnienie płuc, przewlekła obturacyjna rozedma płuc, serce płucne, restrukturyzacja naczynia płucne z wtórnym nadciśnienie płucne, idiopatyczne włókniejące zapalenie pęcherzyków płucnych, sarkoidoza, krzemica płuc, obwodowy rak płuc, płaskonabłonkowy rak płuc, gruczolakorak płuc, drobnokomórkowy rak płuc.

Wzory dyfrakcji elektronów: przewlekła obturacyjna rozedma płuc (zatarcie naczyń włosowatych pęcherzykowych), gruczolakorak płuc, drobnokomórkowy rak płuc.