Metody randomizacji. Co to są randomizowane badania kliniczne? Randomizowane badania kliniczne z podwójnie ślepą próbą

Randomizowane, kontrolowane badania kliniczne (RCT), przeprowadzane są w szpitalach, rzadziej w innych zakładach opieki zdrowotnej, w celu oceny potencjalnej skuteczności środków, metod i schematów leczenia, diagnostyki i chorób.

Oceniając potencjalną skuteczność leku proponowanego do leczenia jakiejkolwiek choroby, populacja składa się z pacjentów z tym samym przebiegiem klinicznym tej choroby, stosunkowo tej samej płci i wieku oraz innymi cechami, które mogą mieć wpływ na wynik choroby.

Próba jest tworzona z uwzględnieniem pewnych ograniczeń, podczas gdy pacjenci reprezentują populację nieuwzględnione w próbce głównie z następujących powodów:

niespełnienie kryteriów selekcji czynników mogących mieć wpływ na oczekiwany efekt leczenia eksperymentalnego;

odmowa udziału w eksperymencie;

oczekiwana możliwość nieprzestrzegania przez jednostki warunków eksperymentalnych (na przykład nieregularne przyjmowanie przepisanego leku, naruszenie zasad obrotu itp.);

przeciwwskazania do leczenia eksperymentalnego.

W wyniku takiego doboru utworzona próba może być niewielka, co będzie miało wpływ na wyniki oceny wiarygodności różnic w częstości wyników w grupie eksperymentalnej i kontrolnej. Ponadto wygenerowana próbka może być ostra przesiedlony nawet wiarygodne dane będą miały istotne ograniczenia przy uogólnianiu wyników na całą populację pacjentów.

Randomizacja w RCT powinny zapewniać porównywalność grup na różnych podstawach i, co najważniejsze, według objawów wpływających na przebieg choroby . Można to jednak osiągnąć jedynie w przypadku wystarczająco dużych próbek, których uformowanie nie zawsze jest możliwe. Przy małej liczbie pacjentów porównywalność grup zostaje zazwyczaj naruszona w wyniku tego, że część osób z różnych powodów rezygnuje z eksperymentu, co może uniemożliwić uzyskanie miarodajnych wniosków.

Ryż. 7. Randomizowane, kontrolowane badanie oceniające wyniki wczesnego wypisu ze szpitala u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego.Źródło. Podstawy epidemiologii. R. Beaglehole i in. WHO, Genewa, 1994.

Zaprezentowane dane (ryc. 7) pokazują, jak z różnych powodów gwałtownie spadła liczba pacjentów biorących udział w eksperymencie. W rezultacie wyniki przetwarzania statystycznego okazały się niewiarygodne, a na podstawie danych z tego badania można jedynie wstępnie założyć, że wczesny wypis (po 3 dniach) jest bezpieczny dla osób, które przebyły zawał mięśnia sercowego.

Zmniejszając niezawodność Metody randomizacji stosowane w RCT są najczęściej dystrybuowane w następującej kolejności:

scentralizowana randomizacja telefoniczna przez niezależnego statystyka lub przedstawiciela firmy farmaceutycznej.

metoda kodowanych (numerowanych) identycznych pojemników dostarczanych przez firmę farmaceutyczną, przy czym kod i zawartość pojemników nie są znane ani pacjentom, ani lekarzom biorącym udział w badaniu;

metoda komputerowa scentralizowana – program komputerowy generuje losową sekwencję podziału pacjentów na grupy, podobną do kolejności w tabeli liczb losowych, w tym przypadku podziału pacjentów na grupy porównawcze dokonuje specjalista zaangażowany jedynie w proces randomizacji.

metoda kopert nieprzezroczystych, zapieczętowanych i numerowanych. Instrukcje wymaganej interwencji umieszczane są w kopertach ponumerowanych sekwencyjnie, zgodnie z tabelą liczb losowych. Niezwykle ważne jest, aby koperty były otwierane dopiero po wpisaniu przez badacza w izbie przyjęć imienia i nazwiska pacjenta oraz innych niezbędnych danych na jego temat;

Niezależnie od metody, randomizacja może być proste i warstwowe (istnieją inne, rzadziej stosowane rodzaje randomizacji). W przypadku prostej randomizacji nie bierze się pod uwagę dodatkowych czynników, a każdy pacjent ma 50/50 szans na przypisanie do tej czy innej grupy. Randomizację warstwową (wybór podgrup – warstw) stosuje się w przypadkach, gdy nie jest możliwe utworzenie wśród badanych grup o takim samym rokowaniu wyniku eksperymentu. Przykładowo, jeśli na wynik badania może mieć wpływ jeden z określonych parametrów (wiek, poziom ciśnienia krwi, przebyty zawał mięśnia sercowego itp.), pacjentów w pierwszej kolejności dzieli się na podgrupy. Następnie w każdej podgrupie przeprowadzana jest randomizacja. Niektórzy eksperci uważają, że randomizacja warstwowa jest niewystarczająco prawidłowa.

Pomimo wyjątkowego znaczenia informacji o metodzie randomizacji dla czytelnika dla oceny wiarygodności wyników badań, różni autorzy podają niemal takie same oceny badań tego parametru. Stwierdzono, że w latach 80-90-tych jedynie 25-35% raportów z RCT publikowanych w czasopismach specjalistycznych i 40-50% raportów publikowanych w czasopismach ogólnomedycznych informowało o zastosowaniu prawidłowej metody generowania losowej sekwencji włączanie uczestników do grup. Prawie we wszystkich tych przypadkach wykorzystano albo generator komputerowy, albo tabelę liczb losowych. W przeglądzie artykułów opublikowanych w czasopiśmie dermatologicznym na przestrzeni 22 lat stwierdzono, że zastosowanie właściwej metody generowania losowych sekwencji odnotowano jedynie w 1 z 68 raportów RCT.

Najważniejszym elementem organizacji RCT zabiegów jest stosowanie zaślepień (maskowania). Jak stwierdzono w poprzedniej sekcji, preferowane są badania z podwójnie, a nawet potrójnie ślepą próbą, ponieważ pacjenci lub personel medyczny uczestniczący w badaniu mogą nieświadomie lub celowo zniekształcić dane i tym samym wpłynąć na wynik badania.

Maskowanie interwencji przed pacjentami jest ważne, ponieważ wynik zastosowanej interwencji w dużej mierze zależy od stanu psychicznego pacjenta. Przy otwartości informacji pacjenci z grupy eksperymentalnej mogą albo żywić nieuzasadnione nadzieje na korzystny wynik leczenia, albo wręcz przeciwnie, martwić się faktem, że zgodzili się być „królikami doświadczalnymi”. Pacjenci z grupy kontrolnej mogą również zachowywać się inaczej, na przykład czuć się pozbawieni, zwłaszcza jeśli zauważą, że proces leczenia przebiega skuteczniej w grupie eksperymentalnej. Odmienny stan psychiczny pacjentów może prowadzić do ukierunkowanego poszukiwania oznak poprawy lub, odwrotnie, pogorszenia stanu zdrowia, co nieuchronnie wpłynie na ich własną ocenę stanu, w którym zmiany często okazują się wyimaginowane. Maskowanie przed lekarzem-naukowcem jest konieczne, ponieważ może on być w sposób oczywisty przekonany o korzyściach płynących z testowanego leku i subiektywnie interpretować zmiany w stanie zdrowia badanych.

Konieczność podwójnego maskowania obiektywnie potwierdza „efekt placebo”. Placebo to postać dawkowania, która jest nie do odróżnienia od badanego leku pod względem wyglądu, koloru, smaku i zapachu, ale nie wywołuje określonego efektu ani innej obojętnej interwencji stosowanej w badaniach medycznych w celu symulacji leczenia w celu wyeliminowania stronniczości związanej z placebo efekt. Efekt placebo to zmiana stanu pacjenta (odnotowana przez samego pacjenta lub lekarza prowadzącego) związana wyłącznie z faktem leczenia, a nie z biologicznym działaniem leku.

Liczne badania wykazały, że część pacjentów (w zależności od choroby aż do 1/3), przyjmując jako lek placebo, reaguje na niego w taki sam lub prawie taki sam sposób, jak pacjenci z grupy eksperymentalnej. Badanie efektu placebo pozwala nam to podkreślić konkretny elementy nowego leczenia. Dodatkowo, jeśli pacjenci nie wiedzą, do której grupy należą, dokładniej przestrzegają zasad eksperymentu.

Jak wspomniano w poprzedniej sekcji, aby zwiększyć wiarygodność wniosków, wprowadzamy trzecie oślepienie na etapie przetwarzania danych statystycznych powierzając te czynności niezależnym osobom.

Nie stosuje się ślepych badań klinicznych przy ocenie potencjalnej skuteczności zabiegów chirurgicznych, metod fizykoterapii, diety, wielu zabiegów diagnostycznych itp., tj. w przypadkach, gdy nie da się zamaskować efektu lub jest to niepraktyczne dla pacjentów lub lekarzy. W takich przypadkach nazywane są badania randomizowane otwarty.

Po ustalonym czasie obserwacji przeprowadza się obróbkę statystyczną zidentyfikowanych skutków (skutków) choroby w grupie eksperymentalnej i kontrolnej. Aby uniknąć błędów systematycznych, kryteria wyniku choroby w grupie eksperymentalnej i kontrolnej pacjentów muszą być specyficzne i identyczne. Aby zwiększyć wiarygodność wniosków, badanie często przeprowadza się nie jednocześnie, ale przez pewien okres, uwzględniając pacjentów nowo przyjętych.

Do statystycznego przetwarzania uzyskanych danych używana jest ta sama tabela dwa na dwa.

Tabela 11. Układ tabeli dwa na dwa do oceny wyników badań eksperymentalnych.

Większość wskaźników oceniających skuteczność interwencji eksperymentalnych w badaniach klinicznych i terenowych, mimo że mają różne nazwy (jak to ma miejsce w przeszłości), odpowiada zarówno sposobem obliczenia, jak i znaczeniem wartościom obliczonym w badaniach kohortowych.

Do ilościowego określenia efektywności stosuje się różne wskaźniki statystyczne, nie ma jednak ścisłego ujednolicenia ich nazw.

1. Wskaźnik względnej efektywności ( wskaźnik wydajności ):

Wartość ta odpowiada ryzyku względnemu obliczonemu w badaniach kohortowych . Wskaźnik wydajności określa ile razy , częstotliwość pozytywnych wyników w grupie eksperymentalnej jest większa niż ich częstość w grupie kontrolnej, tj. ile razy nową metodę leczenia, diagnozowania itp., lepszą niż dotychczas stosowana.

Kryteria oceny służą do interpretacji wskaźnika wydajności ryzyko względne (patrz przetwarzanie statystyczne danych z badań kohortowych). W tym przypadku odpowiednio zmienia się znaczenie preparatów, ponieważ ocenia się nie czynnik ryzyka choroby, ale skuteczność zastosowanej interwencji eksperymentalnej.

2. Efekt atrybutywny (dodatkowy). , odpowiada ryzyku przypisanemu (dodatkowemu), określonemu w badaniach kohortowych.

Pokazuje wielkość efektu atrybutywnego jak długo efekt interwencji eksperymentalnej jest większy niż efekt interwencji w grupie kontrolnej;

3 . Udział efektu oddziaływania (udział efektywności) odpowiada proporcji etiologicznej obliczonej na podstawie analizy danych z badań kohortowych.

Wartość ta pokazuje udział pozytywnych efektów przypisanych efektowi eksperymentalnemu w sumie pozytywnych efektów w grupie eksperymentalnej.

4. dodatkowa ilość, którą nazwano - liczba pacjentów potrzebnych do leczenia (NNT), aby zapobiec jednemu niekorzystnemu wynikowi.

Im wyższy ten wskaźnik, tym mniejsza potencjalna skuteczność badanego efektu.

Podobnie jak przy przetwarzaniu danych z badań kohortowych, wiarygodność danych uzyskanych w eksperymentach ocenia się za pomocą testu chi-kwadrat lub innymi metodami.

Podsumowując, zauważamy, że pomimo wszystkich zalet, randomizowane badania kliniczne są obarczone możliwością błędu systematycznego, zwłaszcza błędu związanego z pobieraniem próbek. W związku z tym wyniki jednego badania, nawet jeśli są nienaganne pod względem projektu, nie mogą być traktowane jako bezwarunkowe zalecenie stosowania nowego leku w praktyce klinicznej. Dlatego obecnie jedynie wyniki uważa się za wiarygodne badania wieloośrodkowe skuteczność tej samej interwencji (leczenia) w kilku klinikach, przy czym pożądane jest, aby badania były prowadzone w klinikach w różnych krajach.

Randomizacja jest kluczowym pojęciem w analizie danych medycznych.

Termin „randomizacja” nie odnosi się do próbki, ale do sposobu jej generowania.

Kiedy mówimy, że grupa o danej liczebności jest prostą próbą losową z większej grupy, mamy na myśli, że wszystkie możliwe próby tej liczebności są losowane z jednakowym prawdopodobieństwem.

Kiedy mówimy, że leczenie jest przydzielane obiektom losowo, mamy na myśli, że prawdopodobieństwo przypisania każdego rodzaju leczenia jest takie samo dla wszystkich obiektów.

Na potrzebę randomizacji jako pierwszy zwrócił uwagę R. Fisher.

Randomizacja ma trzy cele:

zapewnia, że ​​nasze preferencje nie wpływają na tworzenie się grup oferujących różne rodzaje zabiegów

zapobiega niebezpieczeństwom związanym z dokonywaniem wyborów na podstawie osobistego osądu

Wreszcie, przy losowym podziale terapii, najsurowszy krytyk nie będzie mógł powiedzieć, że grupy pacjentów były traktowane inaczej ze względu na nasze preferencje

Randomizacja w badaniach klinicznych

Załóżmy, że konieczne jest przeprowadzenie badań klinicznych leku w celu określenia jego skuteczności.

W tym celu na przykład 50 pacjentom przepisuje się lek, a pozostałym 50 pacjentom przepisuje się lek neutralny („obojętny”),

Załóżmy także, że pacjenci są przyjmowani do badań seriami, w czasie, a nie jednocześnie.

Przyjrzyjmy się dwóm metodom randomizacji.

Pierwsza metoda polega na wybraniu 50 różnych liczb od 1 do 100, a aktywny lek należy przepisać tym ze 100 pacjentów, których liczby mieszczą się w tym zestawie. Pozostałych 50 pacjentów otrzyma lek neutralny.

Metoda ta ma dwie wady. Po pierwsze, gdyby badanie zostało zakończone przedwcześnie, całkowita liczba pacjentów leczonych lekiem aktywnym prawdopodobnie nie byłaby równa liczbie pacjentów leczonych lekiem neutralnym.

Jednakże metody porównań statystycznych tracą czułość, jeśli wielkość próbek jest różna.

Po drugie, jeśli stan kliniczny pacjentów włączonych do badania w jednym momencie różni się od stanu klinicznego pacjentów włączonych w innym momencie lub zasady dawkowania leku ulegną zmianie, to pomimo randomizacji obie grupy mogą różnić się rodzajem pacjentów lub zgodnie z zasadami przyjmowania leków (patrz).

Druga możliwa metoda randomizacji nie ma wad pierwszej.

Metoda ta umożliwia niezależną losowość pacjentów przyjmowanych na krótkie okresy czasu do grup terapeutycznych.

Załóżmy, że co miesiąc dziesięciu pacjentów zaczyna brać udział w badaniu.

Rozsądne jest losowe przydzielenie pięciu pacjentów do jednego rodzaju leczenia, a pozostałych pięciu pacjentów do innego, powtarzając losowe przydzielenie co miesiąc w miarę nadejścia nowych grup pacjentów.

Procedurę tę można zrealizować na przykład wykorzystując wygenerowaną w programie tabelę liczb losowych STATYSTYKA.

Przeanalizujemy dziesięć liczb od 0 do 9, ponieważ wyboru dokonuje się spośród 10 pacjentów. Oznaczmy dziesiątego pacjenta przez zero.

Jeśli zaczniemy od piątej kolumny, to pierwszych pięć różnych liczb będzie wynosić 2, 5, 4, 8, 6. Oznacza to, że na dziesięciu pacjentów drugiemu, piątemu, czwartemu, ósmemu i szóstemu zostanie przepisany aktywny lek , a reszta - neutralny lek.

Kontynuując patrzenie na tabelę, zobaczymy, że z kolejnych dziesięciu pacjentów pierwszy, trzeci, piąty, ósmy i dziesiąty przyjmie lek aktywny, a pozostali lek neutralny. Po wykorzystaniu pierwszych cyfr w kolumnie możesz kontynuować przeglądanie drugich cyfr tej kolumny.

Dla każdej kolejnej grupy pacjentów należy uzyskać nowy zestaw liczb losowych, aby uniknąć błędów, które mogą powstać w wyniku ukrytej cykliczności w typie pacjentów lub w związku z faktem, że rodzaj leku wkrótce będzie jasny dla personelu kliniki ( nie powinno być znane personelowi mającemu kontakt z pacjentami).

Szczególnym przypadkiem tej metody są badania na parach pacjentów, gdzie jeden z dwóch pacjentów otrzymuje lek aktywny, a drugi lek neutralny.

W tym przypadku randomizacja jest bardzo prosta.

Po pierwsze, w jakiś sposób, na przykład według kolejności alfabetycznej nazwisk, jeden z dwóch pacjentów zostaje wyróżniony jako pierwszy.

Wyboru tego należy dokonać przed randomizacją. Następnie zaczynając od dowolnego dogodnego miejsca, przejrzyj liczby jednocyfrowe w tabeli liczb losowych.

Jeśli liczba jest nieparzysta - 1, 3, 5, 7 lub 9, wówczas pierwszy pacjent przyjmuje lek aktywny, a drugi lek neutralny. Jeżeli liczba jest parzysta – 0, 2, 4, b lub 8, lek aktywny przepisywany jest drugiemu pacjentowi.

JAKIE SĄ RODZAJE RANDOMIZOWANYCH BADAŃ KLINICZNYCH? ZALETY I WADY RANDOMIZOWANYCH BADAŃ KLINICZNYCH

Badania randomizowane mogą być otwarte lub ślepe (maskowane). Randomizowane badanie uważa się za otwarte, jeżeli zarówno pacjent, jak i lekarz bezpośrednio po randomizacji wiedzą, jaki rodzaj leczenia zostanie zastosowany u danego pacjenta. Podczas zajęć praktycznych studenci łatwo i szybko zapamiętują projekt „ślepego” badania. W badaniu ślepym pacjent nie jest informowany o rodzaju zastosowanego leczenia i kwestia ta jest omawiana z pacjentem wcześniej w momencie uzyskania świadomej zgody na badanie. Po zakończeniu procedury randomizacji lekarz będzie wiedział, jaką opcję leczenia otrzyma pacjent. W badaniu z podwójnie ślepą próbą ani lekarz, ani pacjent nie wiedzą, jaką interwencję stosuje się u konkretnego pacjenta. W badaniu z potrójną ślepą próbą pacjent, lekarz i badacz (statystyk) przetwarzający wyniki badania nie są świadomi rodzaju interwencji. Obecnie w praktyce światowej „złotym standardem” są badania randomizowane, kontrolowane (prospektywne) z kontrolą podwójnie lub potrójnie ślepą.

Badania mogą mieć charakter jednoośrodkowy lub wieloośrodkowy. Przy prowadzeniu wieloośrodkowych RCT w badaniach uczestniczy kilka instytucji, co zapewnia utworzenie w krótkim czasie dużej próby, jednorodnej pod względem wszystkich kryteriów prognostycznych.

Zalety i wady randomizowanych badań kontrolowanych

Zalety:

• · Wyniki badań nie zależą od opinii badaczy, błąd systematyczny nie ma dużego wpływu. gwarantuje brak różnic pomiędzy grupami.
• · Najbardziej przekonujący sposób postępowania
• Kontrole znanych i nieznanych czynników zakłócających
• Możliwość późniejszej metaanalizy

Wady:

• · Wysoka cena.
• · Metodologia jest złożona, dobór pacjentów trudny (zwykle w badaniach, niezależnie od ich wielkości, uwzględnia się jedynie 4-8% pacjentów z całej populacji z daną chorobą), co prowadzi do spadku możliwość uogólnienia wyników na populację, tj. Wyniki potwierdzone w badaniu można rozszerzyć jedynie na pacjentów identycznych z tymi objętymi badaniami z randomizacją.
• · Zagadnienia etyczne.

Randomizowane, kontrolowane badania kliniczne (RCT) prowadzone są od połowy ubiegłego wieku. Ich humanistyczna orientacja stała się odpowiedzią środowiska naukowego na prowadzenie eksperymentów na ludziach podczas II wojny światowej w faszystowskich obozach koncentracyjnych. RCT stanowią podstawę medycyny opartej na dowodach, gdyż na ich podstawie podejmowane są oparte na dowodach decyzje i przeprowadzana jest metaanaliza. Dlatego wskazane jest bardziej szczegółowe omówienie cech ich planowania i wdrażania. RCT polegają na zastosowaniu subtelnych i czułych metod operacyjnych i statystycznych podczas badania prospektywnego, w którym porównywane grupy otrzymują różnego rodzaju analizowane interwencje, a grupa kontrolna otrzymuje standardowe leczenie według współczesnych koncepcji.

Cechą charakterystyczną współczesnych RCT jest ścisłe przestrzeganie standardów etycznych. Przed rozpoczęciem jakiejkolwiek RCT jej protokół musi zostać zatwierdzony przez krajową lub regionalną komisję etyki (często obie). W przyszłości należy informować komisję etyczną o poważnych skutkach ubocznych, które wystąpiły podczas RCT i wszelkich zmianach w protokole. Potencjalny uczestnik przed włączeniem do badania musi dobrowolnie podpisać dokument świadomej zgody, który w jasny sposób określa cel badania, możliwe powikłania lub niedogodności, korzyści związane z udziałem pacjenta w badaniu oraz alternatywne metody leczenia. Pacjent powinien zostać poinformowany, że decyzja o jego udziale lub nieudziale w tym badaniu klinicznym na jakimkolwiek etapie jego realizacji nie będzie miała żadnego wpływu na dalszą taktykę jego prowadzenia, a także może w każdej chwili zrezygnować z udziału w RCT. Dopiero po uzyskaniu świadomej zgody pacjent może wziąć udział w badaniu. Jeżeli RCT obejmuje przeprowadzenie badania dodatkowego

W przypadkach wymagających dodatkowego badania konieczne jest także uzyskanie świadomej zgody pacjenta. W niektórych przypadkach, na przykład podczas przeprowadzania RCT u dzieci, świadoma zgoda jest podpisana przez rodziców lub opiekunów.

CELE I ZADANIA BADANIA

Istnieją dwa główne typy badań, które można wykorzystać do oceny nowych metod leczenia i diagnostyki: kontrolowane i niekontrolowane. Niekontrolowane badania kliniczne (bez porównania z istniejącą terapią lub placebo) nowych metod leczenia są dopuszczalne jedynie w wyjątkowych przypadkach, gdy nowa metoda może uratować życie lub radykalnie poprawić rokowanie pacjentów cierpiących na nieuleczalną chorobę (obecnie większość tych badań dotyczy zakażenie wirusem HIV). Należy podkreślić, że nawet w tym przypadku oczekiwana korzyść wynikająca z nowej metody musi być przekonująca i porównywalna np. z działaniem insuliny w cukrzycy typu I.

Niekontrolowane badania kliniczne wyróżniają się badaniem nowych leków na etapie I i II fazy badania klinicznego, kiedy określa się właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne nowej metody leczenia na zdrowych ochotnikach i ograniczonej liczbie pacjentów.

Znaczenie prowadzenia kontrolowanych badań klinicznych znacznie wzrosło, gdyż są one niezbędne nie tylko w medycynie opartej na faktach, ale także podczas wykonywania rutynowej pracy naukowej, w tym badań rozpraw klinicznych.

Planowanie RCT rozpoczyna się od sformułowania celu i założeń badania, które wyróżniają się nowością i praktycznym znaczeniem. Cel badań powinien wyróżniać się zarówno nowatorstwem naukowym, jak i znaczeniem praktycznym. Takim właśnie badaniem było np. SYST-EUR, którego wyniki w dużej mierze zrehabilitowały antagonistów wapnia w leczeniu nadciśnienia tętniczego, gdy uderzyła ich fala krytyki oparta na wynikach nie do końca trafnej metaanalizy.

Dlatego z reguły duże, wieloośrodkowe RCT planują znani specjaliści w swojej dziedzinie. Każde nowe RCT ma oryginalny projekt i uczestniczącą w nim populację pacjentów (określoną na podstawie kryteriów włączenia i wyłączenia), dlatego istniejących protokołów nie można ponownie w całości odtworzyć, chociaż mogą one służyć jako pewna podstawa do adaptacji. Jako przykład rozwiązania podobnego problemu możemy przytoczyć dwa bardzo różne protokoły badawcze, ALLHAT i ASCOT, zarówno pod względem projektowania, jak i wyników końcowych. Precyzyjne określenie głównego celu ma kluczowe znaczenie. Jako przykład można przytoczyć badanie ELITE I, w którym porównano skuteczność inhibitora ACE kaptoprylu i antagonisty receptora angiotensyny II losartanu u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. Nie było znaczących różnic między tymi dwoma schematami leczenia, ale celem badania było „udowodnienie korzyści ze stosowania losartanu”, czego nie osiągnięto. Ważnym wydarzeniem dla kardiologów była jednak nowa klasa leków, która okazała się nie gorsza od standardowych inhibitorów ACE. Gdyby celem badania było wykazanie równoważnej skuteczności losartanu i kaptoprilu w leczeniu przewlekłej niewydolności serca, nie byłoby żadnych dalszych kontrowersji.

Problemy rozwiązywane w RCT nie powinny być liczne, gdyż może to prowadzić do fałszywie pozytywnych wyników i utrudniać interpretację uzyskanych danych w praktyce.

PUNKTY KOŃCOWE

W RCT ocenia się „twarde” i „miękkie” (zastępcze) punkty końcowe. Twarde punkty końcowe obejmują na przykład śmiertelność ogólną i z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego. Przykładami zastępczych punktów końcowych są przerost lewej komory, frakcja wyrzutowa, poziom lipidów, poziom glukozy we krwi itp. R.J. Temple definiuje zastępcze punkty końcowe jako „...pośredni punkt końcowy w badaniu klinicznym – wartość laboratoryjna lub objaw, który zastępuje klinicznie istotny wynik, który bezpośrednio charakteryzuje dobrostan, stan funkcjonalny i przeżycie pacjenta. Zmiany pośrednie

miary wyniku wywołanego leczeniem muszą odzwierciedlać zmiany w klinicznie istotnej mierze wyniku.” Konieczność stosowania zastępczych punktów końcowych wynika z faktu, że aby uzyskać statystycznie istotny efekt interwencji w twardych punktach, konieczne jest zbadanie dużej liczby pacjentów i ich długa obserwacja. Zastępcze punkty końcowe (typowe dla każdej nozologii) mogą znacząco skrócić czas trwania badania i liczbę uczestniczących w nim pacjentów. Należy jednak pamiętać: wybrane punkty zastępcze muszą mieć udowodniony wpływ na rokowanie badanej choroby. Oczywiście wybrane punkty końcowe muszą mieć znaczenie nie tylko naukowe, ale także kliniczne. Preferowane są kryteria obiektywne (na przykład rozwój udaru potwierdzony tomografią komputerową), kryteria standaryzowane (wskaźnik masy lewej komory według echokardiografii) i dyskretne wskaźniki sprawności (wskaźniki takie jak tak/nie, żywy/martwy, hospitalizacja/nie hospitalizacja, poprawa/pogorszenie), na podstawie których obliczany jest bezwzględny i względny efekt interwencji i który jest łatwy do interpretacji dla lekarza.

Wiele RCT ma pierwszorzędowe punkty końcowe, które mierzą skuteczność interwencji, oraz drugorzędowe punkty końcowe, które uwzględniają inne aspekty interwencji (np. skutki uboczne, jakość życia, zaburzenia funkcji poznawczych, parametry laboratoryjne itp.). Chociaż w niektórych przypadkach te ostatnie same w sobie mogą stać się pierwszorzędowym punktem końcowym (np. zmiany poznawcze w badaniu SCOPE, poziom cholesterolu w badaniach dotyczących miażdżycy, poziom kreatyniny w badaniach dotyczących niewydolności nerek, nadciśnienia tętniczego i cukrzycy).

Ostatnio w RCT powszechnie stosuje się tzw. połączone punkty końcowe, łączące kilka wskaźników. Na przykład w badaniu PREAMI punktem końcowym był zgon + hospitalizacja z powodu niewydolności serca + przebudowa serca. Jak widać, stosowane są tutaj zarówno twarde, jak i zastępcze punkty końcowe.

Wykorzystanie istniejących baz danych dotyczących wyników klinicznych może znacznie ułatwić wybór optymalnych punktów końcowych podczas planowania badań (tabela 7.1).

Tabela 7.1.Źródła informacji zalecane do oceny wskaźników klinicznych w trakcie badań

Kolejną cechą współczesnych RCT jest prowadzenie badań cząstkowych (podprotokołów) w ramach głównego RCT, które wykorzystują dodatkowe metody ankietowe i pozwalają odpowiedzieć na dodatkowe pytania, które pozostawały poza zakresem głównego RCT.

Czas trwania badania (odstęp czasu od momentu randomizacji pacjenta i wdrożenia interwencji do momentu

ocena końcowego wyniku choroby) jest zdeterminowana celem i zadaniami badania, zależy od charakteru patologii, cech naturalnego przebiegu choroby, ryzyka wystąpienia badanych powikłań oraz czasu potrzebnego na badanie interwencja ma potencjalny wpływ na wybrane punkty końcowe.

WYBÓR PACJENTÓW

Drugą najważniejszą sekcją RCT (po sformułowaniu celu i założeń badania) jest określenie kryteriów włączenia i wyłączenia z badania. Kryteria włączenia są z góry określone celem badania, szersze ułatwiają rekrutację pacjentów i pozwalają na ekstrapolację uzyskanych wyników na większą populację pacjentów. Jednak w tym przypadku istnieje niebezpieczeństwo powstania heterogenicznych grup badawczych pacjentów zarówno pod względem wyjściowych wskaźników klinicznych i demograficznych, jak i pod względem skuteczności badanej interwencji. Zazwyczaj do RCT włącza się pacjentów z umiarkowanym nasileniem choroby, chociaż u pacjentów z wyższym wyjściowym ryzykiem powikłań można szybciej ocenić wpływ interwencji na twarde punkty końcowe. Populacja pacjentów niskiego ryzyka z łagodną chorobą wymaga długoterminowej obserwacji i jest potencjalnie obarczona ryzykiem uzyskania statystycznie istotnego efektu interwencji, choć faktycznie może ona być skuteczna.

Kryteria wykluczenia powinny minimalizować możliwość błędów w prowadzeniu badania (np. wykluczenie z badania pacjentów ze schyłkową fazą choroby, upośledzoną czynnością wątroby i nerek). O ile dana populacja pacjentów nie jest przedmiotem RCT, zwykle wyklucza ona nieletnich, kobiety w ciąży i laktację, niestosujące antykoncepcji, pacjentów onkologicznych i pacjentów psychiatrycznych. Ważnym celem kryteriów wykluczenia jest zapewnienie takiego samego leczenia i postępowania z pacjentami w grupie badanej i kontrolnej, a także wykluczenie stosowania w trakcie badania leków podobnych do badanego.

Ogólnie rzecz biorąc, im większe RCT i im szybciej planuje się jego zakończenie, tym szersze powinny być kryteria włączenia i tym mniej kryteriów wykluczenia.

ROZMIAR BADANIA

Nie ma innych standardów niż uzyskanie niezbędnej wiarygodności statystycznej przy ustalaniu liczby pacjentów biorących udział w badaniu. Mała liczba pacjentów nie pozwala na osiągnięcie jednorodności porównywanych grup i statystycznie istotnego efektu interwencji. Wielkość RCT zależy od oczekiwanego klinicznie istotnego efektu interwencji.

Typową miarą wyniku niezbędną do obliczenia wielkości RCT jest oczekiwany wynik choroby przy standardowym leczeniu konwencjonalnym w momencie projektowania badania. Ponadto bardzo przydatne są dane z zakończonych RCT dotyczących podobnych tematów.

Ogólnie przyjmuje się, że zmniejszenie względnego ryzyka wystąpienia choroby o 20% jest istotne klinicznie. W tym przypadku stopień wiarygodności uzyskania wyniku fałszywie dodatniego ustala się zwykle na 0,05 („błąd „a” lub „błąd typu I”). Z kolei stopień wiarygodności wyniku fałszywie ujemnego zwykle przyjmuje się na poziomie 0,1 („b” lub „błąd II rodzaju”).

Rozmiar RCT, w którym dyskretne miary wyniku stosuje się jako miary skuteczności interwencji, jest zawsze większy niż rozmiar tego samego RCT, ale w którym ciągłe pomiary wyniku choroby (średnie wartości wskaźnika lub wyniku funkcjonalnego) są kryterium skuteczności interwencji.

Wystarczalność grup obserwacyjnych zależy od stopnia oczekiwanych różnic w efekcie interwencji w grupie eksperymentalnej i kontrolnej, rodzaju statystycznego wskaźnika efektu interwencji (częstotliwości, wartości średnie). Naturalnie, im większa oczekiwana różnica efektu między nimi, tym mniejsza będzie wymagana liczba obserwacji.

Przy tym samym stopniu precyzji wymagana liczba obserwacji będzie znacznie mniejsza, jeśli do oszacowania efektu interwencji zastosuje się średnie, a nie częstotliwości.

Podczas prowadzenia badań bardzo ważne jest, aby jak najszybciej uzyskać wiarygodną informację o skuteczności interwencji. W tym celu wykorzystuje się wieloośrodkowe RCT. Współpracują (często międzynarodowo) i standaryzują ośrodki badawcze według jednego programu i metod obserwacji, co pozwala na uzyskanie porównywalnych danych z różnych instytucji.

RANDOMIZACJA

Wiarygodność danych RCT zależy bezpośrednio od porównywalności porównywanych grup. Absolutnie niemożliwe jest porównanie grup, z których jedna obejmowała pacjentów objętych analizowaną interwencją, a druga – tych, którzy odmówili udziału w RCT i otrzymali „tradycyjną” terapię. Nie da się także porównać wyników nowej metody leczenia w różnych klinikach, jeśli nie oceniano jej według jednego wspólnego protokołu (różnice w wyposażeniu technicznym, kwalifikacjach personelu i przyjętych standardach leczenia). Metoda „kontroli historycznej” ma podobne wady.

Jednym z obowiązkowych warunków rzetelności badania jest porównywalność porównywanych grup. Bardzo często w publikowanych badaniach łamana jest ta ważna zasada. Na przykład grupy nie są porównywalne, jeśli w jednej są pacjenci leczeni nową metodą, a w drugiej pacjenci, którzy się na nią nie zgodzili. Zgoda pacjenta na leczenie nową metodą uzależniona jest od rodzaju aktywności nerwowej, ciężkości choroby, stanu ogólnego, wieku i innych czynników mogących mieć znaczenie prognostyczne. Czasami wyniki nowej metody leczenia prowadzonej w jednej klinice porównuje się ze skutecznością standardowej metody leczenia stosowanej w innych placówkach medycznych. W tym przypadku niejednorodność grup pogłębia się ze względu na różnice w wyposażeniu technicznym i kwalifikacjach personelu, stosowanie różnych metod leczenia pomocniczego itp. Mniej więcej tymi samymi mankamentami charakteryzuje się metoda tzw. „kontroli historycznej”, gdy wyniki leczenia przed wprowadzeniem nowej metody porównuje się ze skutecznością nowoczesnego leczenia, tj. porównać grupę pacjentów specjalnie wyselekcjonowaną do zastosowania nowej metody leczenia z niewyselekcjonowaną grupą „byłych” pacjentów. Randomizacja nie obejmuje także metod, w których pacjenci przydzielani są do grupy eksperymentalnej i kontrolnej według kolejności przyjęcia, według pierwszych liter imion i nazwisk, nieparzystych i parzystych dni włączenia do badania oraz daty urodzenia. Przy takim doborze lekarz może być stronniczy, włączając pacjenta, który jego zdaniem ma dobry efekt interwencji w „właściwej” grupie i odwrotnie.

Randomizacja jest kluczowym punktem podczas przeprowadzania RCT. Musi zapewniać losowy rozkład pacjentów,

niezależnie od woli lekarza lub innych czynników oraz porównywalność porównywanych grup pod względem cech klinicznych i demograficznych pacjentów, ciężkości głównej badanej choroby, współistniejącej patologii i terapii.

Przy małej liczbie pacjentów w grupach nawet prawidłowo przeprowadzona randomizacja nie może zapewnić ich jednorodności. W tym przypadku stosuje się wstępną stratyfikację (warstwa- warstwa, warstwa), w którym rozkład opcji interwencyjnych występuje w bardziej jednorodnych grupach pacjentów, początkowo utworzonych według jednej lub kilku ważnych cech. Różnice między pacjentami w zakresie tych kluczowych cech powinny być minimalne. Takie podejście praktycznie gwarantuje wiarygodne wyniki i brak błędu systematycznego. Brak błędu systematycznego w RCT nazywa się trafnością.

Najczęstszą przyczyną nieporównywalności porównywanych grup po randomizacji może być włączenie do analizy nie wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu.

Metod randomizacji jest bardzo dużo: metoda nieprzezroczystych, zapieczętowanych i kolejno ponumerowanych kopert, metoda komputerowa (procedura randomizacji oparta na metodzie generowania liczb losowych przeprowadzana jest przez specjalistę niezaangażowanego bezpośrednio w leczenie), metoda ponumerowanych identycznych pojemników przygotowanych przez firmę farmaceutyczną (kod i faktyczna zawartość pojemników nie jest znana ani pacjentom, ani lekarzom biorącym udział w badaniu), scentralizowana randomizacja telefoniczna (IVRS) przez specjalistę z firmy farmaceutycznej. Ostatnia z nich uznawana jest za najbardziej obiektywną, a najmniej obiektywną jest metoda obwiedniowa.

Przy randomizacji musi zostać spełniony jeden ważny warunek – nieprzewidywalny charakter podziału pacjentów na grupy (nie da się przewidzieć, czy pacjent trafi do grupy interwencyjnej, czy kontrolnej). Ani pacjent, ani badacz nie powinni wiedzieć, do jakich grup należą pacjenci. Osiąga się to poprzez selekcję „w ciemno”, „podwójnie w ciemno”, a nawet „potrójnie w ciemno”. Jeśli zamierzona interwencja jest znana tylko lekarzowi, projekt RCT nazywa się „badaniem z pojedynczą ślepą próbą”. Jeśli wszystkie osoby z centrum badawczego, komunikuję się

Osoby pracujące z pacjentami nie wiedzą, który z nich otrzymuje jakie leczenie, jest to zatem „podwójnie ślepa próba”. Taka organizacja RCT jest absolutnie konieczna w przypadkach, gdy istotna jest rola leczenia skojarzonego, np. antybiotykami i chemioterapią.

Często proces oślepiania jest dość złożony, np. tradycyjna terapia polega na stosowaniu tabletek, ale nową interwencją są zastrzyki. W takim przypadku w pierwszej grupie leczenie będzie musiało zostać uzupełnione podaniem soli fizjologicznej, a w drugiej grupie – placebo. za os. Warto zaznaczyć, że rodzaj, właściwości organoleptyczne i częstość podawania porównywanych leków powinny być takie same.

Obecnie istnieje kilka powodów, dla których randomizacja nie jest stosowana w badaniach naukowych:

Nieznajomość przez badaczy medycyny podstaw medycyny opartej na faktach;

Ślepe trzymanie się tradycyjnej praktyki i obawa przed uzyskaniem wyników odbiegających od ogólnie przyjętych i opinii autorytetów;

Istnieje obawa stosowania u pacjenta mniej skutecznej metody interwencji, jednak właśnie w celu ustalenia jej rzeczywistej skuteczności przeprowadza się RCT;

Istnieje negatywna opinia publiczna, która utożsamia RCT z badaniami na ludziach.

Jednocześnie w ostatnich latach autorzy publikacji zaczęli używać terminu „randomizacja” jako „magicznego zaklęcia”, które gwarantuje autorom brak krytyki i podnosi ich samoocenę naukową. Prawdziwą randomizację zastępuje jej deklaracja, która objawia się nieporównywalnością porównywanych grup i „szumem informacyjnym” wynikającym z wniosków opartych na źle przeprowadzonych badaniach. Zatem K. F. Schultz i in. uważają, że tylko 9–15% artykułów w czasopismach medycznych miało prawdziwą randomizację.

PROJEKT BADAWCZY

Obecnie, aby rozwiązać konkretny problem kliniczny, zidentyfikowano optymalne typy (tabela 7.2) i projekty (ryc. 7.1) badań. Każdy rodzaj badań ma swoje zalety i wady (tabela 7.4).

Tabela 7.2. Pytania kliniczne i optymalne rodzaje badań, aby je rozwiązać

Ważne jest, aby zrozumieć, że struktura badania, w dużej mierze zdeterminowana postawionym pytaniem klinicznym, bezpośrednio wpływa na stopień wiarygodności uzyskanych danych (tabela 7.3).

Ryż. 7.1. Najczęściej stosowane projekty badań klinicznych

Tabela 7.3. Poziom dowodów badań w zależności od ich projektu przy ocenie skuteczności interwencji

Tabela 7.4. Zalety i wady badań o różnych schematach

ANALIZA I INTERPRETACJA WYNIKÓW

Głównym zadaniem analizy statystycznej RCT jest ustalenie różnicy i stopnia jej wiarygodności w wynikach (końcowych

punktów) pomiędzy grupą interwencyjną a grupą kontrolną. Obecnie istnieje wiele statycznych pakietów oprogramowania do analizy uzyskanych wyników (BMDP, SOLO, Statistica i inne). Aby uzyskać obiektywną informację o skuteczności interwencji, należy uwzględnić w analizie wszystkich początkowo randomizowanych pacjentów (analiza zamiaru leczenia), a nie tylko tych, którzy byli leczeni ściśle według protokołu badania (na podstawie analizy protokołu ). Jest to jeden z głównych sposobów minimalizacji możliwych błędów, gdy analiza zamiaru leczenia zakłada, że ​​wszyscy pacjenci otrzymali leczenie przepisane podczas randomizacji.

Odrzucenie pacjentów z badania z różnych powodów (odmowa dalszego udziału, skutki uboczne i zła tolerancja leczenia, naruszenie protokołu przez pacjentów lub badaczy) nie powinno przekraczać 15% początkowej liczby randomizowanych pacjentów. Jeśli odsetek jest wyższy, wyniki badań są nieprawidłowe. Takie podejście znacznie zmniejsza prawdopodobieństwo uzyskania fałszywie dodatniego wyniku, gdy w rzeczywistości go nie ma. Uważa się, że jeśli do końca badania obserwowano ponad 80% włączonych pacjentów, jego wyniki mogą być w miarę wiarygodne.

W przypadku analizy statystycznej dużej tablicy dyskretnych punktów końcowych oblicza się c-kwadrat. Dla małej próby (liczba pacjentów w każdej grupie interwencyjnej jest mniejsza niż 30) stosuje się nieparametryczne metody statystyczne (test Fishera lub Yatesa).

Wyniki badania przedstawiono za pomocą następujących wskaźników: liczby pacjentów, których należy leczyć, aby zapobiec jednemu niepożądanemu wynikowi choroby, bezwzględnego/względnego ryzyka wystąpienia niepożądanego wyniku i jego redukcji, ze wskazaniem istotności statystycznej.

PUBLIKACJA WYNIKÓW

Często artykuł zawierający wyniki RCT jest poprzedzony publikacją jego najważniejszych wyników i wniosków w materiałach najważniejszych międzynarodowych konferencji i kongresów. Struktura artykułu jest normalna. Konieczne jest przedstawienie możliwie najszerszego projektu i aspektów statystycznych RCT. Dyskusja na temat wyników może być szczególnie interesująca, ponieważ

może dostarczyć dodatkowych informacji na temat kwestii kontrowersyjnych w trakcie jego wdrażania.

Obecnie opracowano standardy etyczne i metodologiczne prowadzenia RCT. Należy pamiętać, że badania kontrolowane placebo mają uzasadnienie w przypadku braku alternatywnego leczenia o udowodnionej skuteczności.

Dziś lekarze, badacze i organizatorzy badań muszą stale podnosić nie tylko swój profesjonalizm, ale także poziom wiedzy z zakresu medycyny opartej na faktach, prawa i GCP. Jednocześnie samo prowadzenie RCT to nie tylko nauka, ale także szczególny (i dość dochodowy) biznes medyczny, który stawia przed wszystkimi jego uczestnikami jeszcze wyższe wymagania etyczne.

Literatura

1. Pocock S.J. Badania kliniczne. Praktyczne podejście. - John Wiley i synowie

2. Guyatt G.H. i in. Przewodniki dla użytkowników po literaturze medycznej. II. Jak korzystać z artykułu o terapii lub profilaktyce. A. Czy wyniki badania są aktualne // JAMA. - 1993. - Vol. 270. - R. 2598-2601.

3. Guyatt G.H. i in. Przewodniki dla użytkowników po literaturze medycznej. II. Jak skorzystać z artykułu o terapii lub profilaktyce. B. Jakie były rezultaty i czy pomogą mi w opiece nad moimi pacjentami // JAMA. - 1994. - Vol. 271. - P 59-63.

4. Begg C. i in. Poprawa jakości raportowania randomizowanych badań kontrolowanych. Oświadczenie CONSORT // JAMA. - 1996. - Cz. 276 -

5. Jadad A. Randomizowane badania kontrolowane. Przewodnik użytkownika BMJ Publishing Group. - Londyn, 1998.

Randomizowane badania kliniczne(RCT) pozostają podstawową metodą i złotym standardem w badaniu bezpieczeństwa i skuteczności nowych leków i produktów biologicznych, takich jak szczepionki, interwencje chirurgiczne i systemowe. Randomizowane badania kliniczne (RCT) mają wiele charakterystycznych cech. Są kontrolowani, randomizowani i zwykle zaślepieni; dodatkowo istotność wyników określana jest metodami statystycznymi według z góry ustalonego algorytmu. Randomizowane badania zazwyczaj porównują dwa lub więcej sposobów leczenia (na przykład lek A z lekiem B), aby określić, czy są one podobne lub lepsze w leczeniu, diagnozowaniu lub zapobieganiu chorobie. Chociaż niewiele istniejących kodeksów etyki badawczej, wytycznych lub dokumentów regulacyjnych odnosi się do konkretnych kwestii moralnych związanych z randomizowanymi badaniami klinicznymi, projekt takich badań stwarza wyjątkowy zestaw problemów etycznych.
„Podczas pracy losowe przeciętny członek komisji etyki jest zdumiony ich złożonością i wieloma problemami, które się pojawiają”.

Etyczne uzasadnienie postępowania próba losowa zwykle opisywana jako „hipoteza zerowa”, równowaga lub równowaga kliniczna. W randomizowanym badaniu klinicznym właściwości interwencji A i B uważa się za zrównoważone klinicznie, chyba że istnieją przekonujące dowody na to, że jedna z nich jest lepsza (na przykład dowód na to, że lek A jest skuteczniejszy lub mniej toksyczny niż B). Celem randomizowanych badań klinicznych jest zachwianie tej równowagi poprzez dostarczenie dowodów opartych na dowodach na temat względnej wartości każdej z tych metod.

Pomysł " równowaga„ to idea, że ​​nawet w badaniu klinicznym pacjentom należy zastosować skuteczniejsze leczenie, a nie to, które uznano za mniej skuteczne, i nie należy odmawiać pacjentom bardziej skutecznego dostępnego leczenia. W randomizowanych badaniach klinicznych przypisanie każdej grupie pacjentów innego leczenia jest etycznie dopuszczalne, ponieważ pacjenci nie wiedzą, które leczenie jest bardziej lub mniej skuteczne; z tego samego powodu wszyscy uczestnicy badania mają równe szanse na otrzymanie skutecznej metody leczenia. Mówiąc o „równowadze”, należy wspomnieć o wielu kontrowersyjnych kwestiach.
Niektórzy twierdzą, że „ równowaga„ wynika z niedopuszczalnego łączenia pracy badawczej z opieką nad pacjentem, dlatego takie podejście powinno być zabronione.

Są też inne kontrowersyjne kwestie. Na przykład nie ma ogólnie przyjętego poglądu na temat tego, czym jest „przekonujący dowód”. Ogólnie przyjęta definicja istotności statystycznej przy wartości p wynoszącej 0,05, co oznacza, że ​​różnice między interwencjami w randomizowanych badaniach klinicznych wynikają z przypadku w mniej niż 5% przypadków, stwarza możliwość wykluczenia metod istotnych klinicznie, ale nieistotnych statystycznie. Nie ma również zgody co do zakresu, w jakim wyniki wstępne, dane z poprzednich badań, badań niekontrolowanych i pilotażowych oraz dane historyczne wpływają na równowagę dowodów. W niektórych przypadkach istnienie tego typu danych uniemożliwia osiągnięcie „równowagi”. Jednakże wykorzystanie danych z małych, niekontrolowanych badań może prowadzić do błędnych przekonań na temat bezpieczeństwa i skuteczności leczenia, które w rzeczywistości może być szkodliwe.

Niewystarczająca ilość przekonujący dowód długoterminowe korzyści wynikające z określonego leczenia w określonej grupie pacjentów niekoniecznie zakłócają decyzję o tym, co jest najlepsze dla konkretnego pacjenta w danym czasie. Unikalne objawy, skutki uboczne, korzyści, preferencje i inne czynniki mogą sprawić, że u danego pacjenta jedna opcja leczenia będzie preferowana w stosunku do innych; w tym przypadku jest mało prawdopodobne, aby pacjent był odpowiednim kandydatem do udziału w randomizowanym badaniu klinicznym. Lekarze odpowiedzialni za opiekę nad pacjentem powinni zawsze brać te czynniki pod uwagę. Jeżeli lekarz jest jednocześnie badaczem w badaniu, w którym uczestniczy jego pacjent, może wystąpić konflikt ról. W takiej sytuacji poszanowanie praw pacjenta może wymagać pomocy pozostałych członków zespołu badawczego, poinformowania pacjenta lub, w niektórych przypadkach, podziału obowiązków badacza i klinicysty.

Inne ważne problem naukowy i etyczny polega na wyborze zmiennych, które będą wynikami badania i ocenie zalet konkretnej metody. Stosowanie różnych parametrów do oceny skuteczności leczenia, np. przeżycia, kurczenia się guza, regresji objawów klinicznych, sztucznych punktów końcowych jakości życia, może prowadzić do różnych wniosków. Wybór punktów końcowych nigdy nie jest kwestią czysto naukową.

W randomizowane badania kliniczne Pacjenci przydzielani są do leczenia na podstawie randomizacji. Oznacza to, że każdy uczestnik randomizowanego badania klinicznego jest losowo przydzielany do leczenia przy użyciu programów komputerowych lub tabel liczb losowych, a nie na podstawie indywidualnych potrzeb i cech. Celem randomizacji jest kontrola czynników zakłócających poprzez utworzenie dwóch lub więcej grup terapeutycznych o podobnym znaczeniu i innych parametrach, których w inny sposób nie można kontrolować. Oprócz randomizacji w badaniach często stosuje się metodę pojedynczej ślepej próby (pacjent nie wie, jakie leczenie zostało przydzielone) lub podwójną ślepą próbę (ani pacjent ani badacz nie wiedzą, jakie leczenie zostało przydzielone).

Randomizacja a zaślepianie stosuje się w celu ograniczenia błędów i uzyskania bardziej wiarygodnych wyników. Chociaż randomizacja i zaślepienie przyczyniają się do osiągnięcia celów badania, nie zawsze leżą w najlepszym interesie pacjenta. Wykazano, że w niektórych zaślepionych badaniach kontrolowanych placebo zarówno badacz, jak i badany mogą odgadnąć (częściej niż można by się tego spodziewać na podstawie losowego przydziału), czy pacjent otrzymuje lek, czy placebo.37 Zatem potrzeba i skuteczność zaślepienia i randomizacji należy oceniać jeszcze na etapie planowania badania i studiowania protokołu. Jeżeli randomizację i zaślepianie uważa się za przydatne i odpowiednie do zastosowania w badaniu, pojawiają się dwie główne kwestie etyczne: (1) preferencje dotyczące określonej metody leczenia oraz informacja o tym, jakie leczenie zostanie przydzielone, mogą być ważne dla niezależnego podejmowania decyzji; (2) W przypadku zapewnienia opieki medycznej w przypadku skutków ubocznych i innych sytuacji nagłych może być wymagana informacja na temat leczenia.

Odnośnie pierwszego punkt W przypadku wyrażenia przez pacjenta zgody na udział w badaniu z randomizacją zostaje on poinformowany o celu badania i poproszony o wyrażenie zgody na randomizację leczenia oraz o chwilową niewiedzę, jakie leczenie otrzymuje. Aby zrównoważyć obiektywizm naukowy z poszanowaniem zapotrzebowania ludzi na informacje do podejmowania decyzji, badacze muszą zapewnić uczestnikom badania wystarczające informacje na temat celów i metod randomizacji i zaślepiania oraz ocenić ich zrozumienie przez uczestników badania. Uczestnicy badania proszeni są o wyrażenie zgody na to, że nie otrzymają informacji na temat leczenia do czasu jego zakończenia lub innego wcześniej ustalonego momentu, w którym zostaną w pełni poinformowani.

Informacja o zaakceptowanych pacjent leki mogą być wymagane w celu złagodzenia skutków ubocznych i innych powikłań spowodowanych przez leki ze względu na bezpieczeństwo i zdrowie uczestników badania. Aby zachować równowagę między wymogami obiektywizmu naukowego a bezpieczeństwem pacjentów, badacze muszą aktywnie wprowadzić przepisy dotyczące odślepiania w celu leczenia działań niepożądanych. W szczególności protokół musi wskazywać miejsce umieszczenia kodów, okoliczności umożliwiające ich ujawnienie (jeśli występują), osobę do tego upoważnioną, sposób przekazania informacji (tj. czy badacz, pacjent, komisja etyki i lekarz prowadzący zostanie poinformowany).lekarz) oraz w jaki sposób ujawnienie danych wpłynie na analizę wyników. Uczestnicy badania powinni wiedzieć, z kim się skontaktować w sytuacji awaryjnej. Komisja etyczna musi upewnić się, że opracowany plan działania spełnia wymogi bezpieczeństwa pacjenta.

Obecnie poświęca się temu wiele uwagi pytanie na temat dostępności badanych skutecznych terapii dla uczestników badania po zakończeniu badań. Argumentuje się, że ochotnicy biorący udział w randomizowanych badaniach klinicznych zasługują na gwarantowany dostęp do terapii, których skuteczność została wykazana w badaniu. Oznacza to, że uczestnicy badania przypisani do leczenia, które uznano za skuteczniejsze, będą nadal je otrzymywać, a ci, którzy zostali przydzieleni do grupy, która została przydzielona do leczenia mniej skutecznego, będą mieli dostęp do leczenia, które uznano za lepsze . Istnieje wiele zastrzeżeń co do obowiązków badaczy i grantodawców w zakresie zapewniania takiego dostępu. Konieczne jest rozwiązanie kwestii praktycznej realizacji takiego dostępu i niezbędnych do tego zasobów.

Wyraź zgodę na randomizacja Pacjentowi może być trudniej, jeśli jedna z grup stosuje placebo. Wielu pacjentom trudno jest przepisać placebo, ponieważ może to uniemożliwić im otrzymanie potrzebnego leczenia. Z drugiej strony, jeśli leki są „klinicznie równoważne” i nie ma dowodów na korzyści z leczenia eksperymentalnego, pacjentom otrzymującym placebo po prostu oszczędza się toksycznego działania bezużytecznego leku. Z naukowego punktu widzenia porównanie eksperymentalnego leku lub terapii z placebo jest najskuteczniejszą i najbardziej wiarygodną metodą oceny jego skuteczności.

Alternatywnie, w randomizowane badania nowe leczenie można porównać z istniejącym, co pozwala badaczom określić, czy jedno z nich jest lepsze od drugiego, czy równoważne (tj. nie ma różnicy między lekiem eksperymentalnym a standardowym leczeniem stosowanym w grupie kontrolnej). Badania kontrolowane placebo są odpowiednie, gdy nie opracowano innego leczenia, gdy nowe dowody podają w wątpliwość skuteczność standardowego leczenia lub u pacjentów, którzy są oporni na standardowe leczenie lub odmawiają jego stosowania.40 W badaniach spełniających te kryteria stosuje się placebo nie szkodzi jej uczestnikom i nie stanowi naruszenia ich praw. Legalność stosowania placebo w obecności dostępnych alternatywnych metod leczenia pozostaje wątpliwa. Niektórzy autorzy uważają stosowanie placebo w takich przypadkach za niedopuszczalne z samego faktu i sprzeczne z zasadami Deklaracji Helsińskiej.