Molekulyar onkologiya. Xəbərlər
“Biz nadir hallarda sevgilimizdən imtina edə bilərik
klinik fərziyyə və xəstələri belə bir şəkildə müalicə etməyə davam edir
onilliklər boyu onlarla necə rəftar edildi...
Bu arada, mövcud paradiqmaların dəyişdirilməsinin vaxtı çatıb”.
Riçard Şilski, ASCO-nun prezidenti
“Ən ağır xəstəliklər ən çox tələb edir güclü dərmanlar, dəqiq tətbiq..."
Hippokrat
Xərçəngin müalicəsi üçün proqnoz xəstəliyin klinik mərhələsindən (TNM), şiş biologiyasından və alınan müalicədən asılıdır. Klinik onkologiyada müasir nailiyyətlər danılmazdır. Bununla belə, yeni antikanser dərmanların yaradılmasında aşkar uğurlara baxmayaraq, hər gün minlərlə xərçəng xəstəsi onlara kömək etməyən dərmanlar qəbul edir. Bəzi xəstələr üçün empirik müalicə faydalı və təhlükəsiz olacaqdır. Bununla belə, bir çox digər xəstələr üçün terapiya həm faydasız, həm də zəhərli ola bilər.
90-cı illərin sonunda. XX əsr Sitotoksik kimyaterapiya son həddə çatmışdır. Molekulyar biologiyanın inkişafı və fərdiləşdirilmiş təbabətə diqqət yeni nəsil molekulyar hədəflənmiş dərmanlardan istifadə edərək xəstələrin müalicəsinə əsaslı şəkildə yeni yanaşmaya gətirib çıxardı. Xərçəng hüceyrələrinin yayılmasının blokadasına onun əsas siqnal yollarının - liqandların, membran reseptorlarının, hüceyrədaxili zülalların selektiv inhibəsi yolu ilə nail olunub.
Bununla belə, yeni yanaşmanın aşkar uğurlarına baxmayaraq, postgenomik eranın birinci onilliyinin sonunda bu yeni müalicə paradiqmasının yenidən nəzərdən keçirilməsinə təcili ehtiyac yarandı. böyük məbləğ qazanılmış şiş müqavimətinin inkişafı ilə əlaqədar klinik uğursuzluqlar.
Məqsədli terapiyanın hədəfləri və müqavimət mexanizmləri
Xərçəngin inkişafı və təkamülünün ən vahid görünüşü D. Hanaan və R. Weinberg (Cell, 2000, 2011) tərəfindən iki dərslik məqaləsində təqdim edilmişdir. Onların xüsusiyyətlərinə əsasən, terapiyanın hədəfləri yalnız qeyri-sabit genomu, xüsusi metabolizm növü, aktiv neoangiogenez və böyümə siqnallarından yayınmaq, qan dövranında dövr etmək və metastaz vermək qabiliyyətinə malik xərçəng hüceyrələri olmamalıdır. Terapiyanın hədəfləri həmçinin şiş mikromühitini, xərçəngin kök hüceyrələrini, eləcə də metastatik kaskadın bütün komponentlərini əhatə etməlidir.
Aydındır ki, bir neçə məqsədli dərmanın kombinasiyasından istifadə edərkən belə, müəyyən bir xəstə üçün müalicə protokolu çərçivəsində belə bir proqramı həyata keçirmək sadəcə mümkün deyil. Tək bir dərman, hətta unikal molekulyar təsir mexanizmi olsa belə, çoxsaylı müqavimət mexanizmlərinin meydana çıxdığı və qurulduğu genetik cəhətdən heterojen, mütərəqqi bir şişin müalicəsində təsirli ola bilməz.
Müxtəlif hədəflənmiş dərmanlara qarşı müqavimətin xüsusi mexanizmləri yaxşı öyrənilmişdir. Bunlara dərman zədələnməsinə cavab olaraq hüceyrələrin sağ qalmasına kömək edən alternativ EGFR yollarının aktivləşdirilməsi, onkogen bypass və avtokrin dövrənin əmələ gəlməsi, membran reseptorunun hüceyrədənkənar sahəsinin itirilməsi (kəsilmiş reseptorun əmələ gəlməsi), kinomanın yenidən proqramlaşdırılması, autofagiya, epitel-mezenximal proseslər daxildir. keçid, epigenetik mexanizmlər və s.
Proqressivləşmə zamanı və terapiyanın təsiri altında şişdə əlavə onkogen mutasiyalar meydana çıxır, onun molekulyar landşaftı dəyişir və genomik qeyri-sabitlik inkişaf edir ki, bu da bu gün geniş yayılmış genomik xaos adlanır (W. George, Jr. Sledge, 2011).
Fərdilik və dəyişkənlik ilə xarakterizə olunan təkcə xərçəng hüceyrələri deyil. İstisna epitel hüceyrələri dəyişikliklər şişlə əlaqəli stromada da baş verir. Stromal hüceyrələr də molekulyar təkamülə məruz qalır, baxmayaraq ki, onlar bərk şişin genetik cəhətdən daha sabit komponentidir.
Xoşxassəli stromal hüceyrələrdən, hüceyrələrdən ibarət mikromühit immun sistemi və iltihablı hüceyrələr, həmçinin bədxassəli klonun təkamülünə və terapiyaya ikincili müqavimətin formalaşmasına təsir göstərir.
Antitümör terapiyasının səmərəsizliyinin səbəbi kimi heterojenlik
Empirik terapiyanın aşağı effektivliyinin əsas səbəbi şişin heterojenliyidir.
Onilliklər ərzində histoloqlar xərçəng hüceyrələrinin müxtəlif növlərini və onların şiş stroması ilə əlaqəsini təsvir edərək, morfoloji xüsusiyyətlərə əsaslanaraq xərçəngləri təsnif etmişlər.
Xüsusilə post-genomik dövrdə sürətlə inkişaf edən molekulyar analiz üsulları şişin heterojenliyinin əsl dərəcəsini ortaya qoydu.
Fərdi (intertumoral) heterojenlik
Minlərlə genin ifadə səviyyəsini təhlil etmək üçün mikroarray texnologiyası ilkin olaraq (2000) xərçəngi təsnif etməyə imkan verdi. süd vəzi(RGC) luminal A, luminal B, HER/2 və bazal üçün. Bir qədər sonra, bazal xərçənglərə vurğu ilə molekulyar taksonomiyanın təkmilləşdirilməsi əlavə alt tipləri müəyyən etdi. Onların arasında, məsələn, Сlaudin-low (döş kök hüceyrələrinə bənzər gen ifadəsi ilə xarakterizə olunur), mezenximal şişlərin alt növləri (epitelial-mezenximal keçidi tənzimləyən genlər), androgen reseptorlarının ifadəsi və müvafiq aktivləşməsi ilə apokrin şişlərin alt növləri. siqnal yolu, immun cavabı tənzimləyən aktivlik genləri olan alt tiplər.
Döş xərçənginin sonrakı molekulyar tədqiqatları METABRIC (Döş Xərçəngi Beynəlxalq Konsorsiumunun Molekulyar Taksonomiyası) layihəsinin həyata keçirilməsi ilə əlaqələndirildi. Müəyyən edilmişdir ki, şişin genomik mənzərəsinə nöqtə mutasiyaları, daxiletmələr, silinmələr, gücləndirmələr, dublikasiyalar, translokasiyalar və inversiyalar kimi molekulyar hadisələr təsir edə bilər. Məlum olub ki, həm kanserogenezlə əlaqəli olmayan genlər, həm də xərçəngin inkişafı zamanı mutasiyaları tez-tez baş verən genlər (GATA3, TP53 və PIK3CA) somatik mutasiyaya məruz qala bilər. Döş xərçəngində genomik zədələnmə ilə yanaşı, müxtəlif epigenomik pozğunluqlar (DNT metilasiyası), transkripsiya və mikroRNT səviyyəsində zədələnmələr aşkar edilmişdir. Bu tədqiqatlar nəticəsində, yalnız luminal A alt tipində, xəstəliyin nəticəsini təsir edən daha 10 fərqli molekulyar inteqrativ çoxluq təsnif edildi. Həmçinin müəyyən edilmişdir ki, döş xərçənginin bütün dörd “əsas” alt sinifi və yeni “əlavə” molekulyar alt tipləri xərçəng əleyhinə dərmanlara fərqli həssaslıq profillərinə malikdir.
Mədə xərçəngi, kolorektal karsinoma, yumurtalıq xərçəngi və digər lokalizasiyalar üçün müalicə xüsusiyyətlərinə təsir edən molekulyar genetik təsnifatlar yaradılır.
İntratumoral heterojenlik
Onkologiyada əhəmiyyətli dərəcədə daha böyük bir fundamental problem intratumor heterojenlikdir. Müxtəlif molekulyar aberrasiya dəstləri və dərmanlara fərqli həssaslıqları olan bir şişdə bir neçə subklonun birgə mövcudluğu bütün şişə münasibətdə bir hüceyrə fraksiyasını yatırmaq strategiyalarını səmərəsiz edir. Əlavə əlverişsiz amil onun inkişafı zamanı şiş biologiyasında dəyişikliklərdir.
İntratumor heterojenlik adətən məkan (coğrafi) və müvəqqəti (təkamül) bölünür.
Məkan heterojenliyi molekulyar genetik fərqlərin mövcudluğunu göstərir ayrı-ayrı bölgələrşişlər, ilkin şiş və onun metastazları arasında genetik fərqlər, həmçinin müxtəlif anatomik yerlərin metastazları arasındakı fərqlər.
Genetik heterojenlik səviyyəsindən asılı olaraq monogenomik (müxtəlif coğrafi ərazilərdə eyni genetik profillər) və poligenomik şişlər (müxtəlif bölgələrdə müxtəlif subklonal hüceyrə populyasiyaları) müşahidə olunur.
Şişin inkişafı zamanı genomda fundamental dəyişikliklər üç zaman nöqtəsində baş verir: xərçəngin in situ invaziv xərçəngə keçidi anında, ilkin invaziv xərçəngin yavaş təkamülü zamanı və metastatik irəliləmə zamanı.
Xərçəngin özünü açıq, qeyri-sabit bir ekosistem kimi apardığına inanmaq üçün bir çox səbəb var, onun inkişafı immunitet sisteminin fəaliyyəti və hipoksiya kimi ətraf mühit amillərinin təzyiqindən asılıdır. Birincil şişin təkamül (müvəqqəti) heterojenliyinin formalaşmasına davam edən antitümör müalicəsi də fəal şəkildə təsir göstərir.
Möhkəm bir şişdə həmişə xəstəliyin son nəticəsini təyin edən kritik əhəmiyyət kəsb edən hüceyrələrin nadir subklonları var. Xəstənin ölümü ən çox ilkin diaqnoz zamanı dominant olmayan və bütün şiş hüceyrələrinin 1% -dən çoxunu təşkil edən bir hüceyrə klonunun bədəninə məruz qalma nəticəsində müşahidə olunur. Belə hüceyrələrin olması bədxassəli miyeloma, prostat xərçəngi və digər lokalizasiyanın şişləri nümunəsi ilə sübut edilmişdir. Xəstəliyin bütün tarixi boyunca təkrarlanan ardıcıl biopsiyaların təhlili (bu andan etibarən ilkin diaqnoz xəstənin ölümündən əvvəl) terapiya nəticəsində sağ qalan hüceyrələrin klonunun başlanğıcda dominant olmadığını və inkişafını digər, "əsas", sürətlə yayılan klonların dərmanla aradan qaldırılmasından sonra aldığını göstərdi.
Xəstənin ölümünə səbəb olan bu öldürücü hüceyrə klonunun müəyyən edilməsi və aradan qaldırılması zəruri terapevtik strategiyadır.
Hüceyrə səviyyəsində şiş heterojenliyi
Molekulyar aberrasiyaların ən müasir tədqiqatları ümumi şiş populyasiyasını təmsil edən hüceyrələr üzərində aparılmışdır. Eyni zamanda DNT-də meydana gələn struktur dəyişiklikləri erkən mərhələlərşiş inkişafı və genomik təkamülün partlamasına gətirib çıxarır ("böyük mutasiya saatı" adlanır). Bu üsulların dezavantajı tədqiqat zamanı əsas hüceyrələrin ümumi kütləsində gizlənmiş unikal genetik mutasiyaları olan nadir subklonların mövcudluğunu nəzərə almaması idi. Məhz bu hüceyrələrdə geniş subklonal genetik divergensiyaya (“kiçik mutasiya saatı”) töhfə verən nöqtə mutasiyalarının tədricən yığılması baş verir.
Hazırda bu çatışmazlığı aradan qaldırmaq üçün cəhdlər edilir (şişin bir, aparıcı, bədxassəli klon səviyyəsində öyrənilməsi). Müasir üsullar molekulyar profilləşdirmə bunu etməyə icazə verin. Müəyyən edilmişdir ki, şiş sözdə ehtiva edir “Sürücü mutasiyaları” və “sərnişin mutasiyaları”. Sürücü mutasiyalar bu cür mutasiyaları daşıyan hüceyrələrə selektiv böyümə üstünlüyü verir. Sərnişin mutasiyalarının bu təsiri yoxdur.
Tipik olaraq, terapevtik hədəflər kimi yalnız sürücü mutasiyaları araşdırılır. Bununla belə, son vaxtlar sərnişin mutasiyaları da tədqiqatçıların diqqətini cəlb edir, çünki onlar immun reaksiyanın induksiyası və proteotoksik stress kimi təsirlərə təsir edir. Sərnişin mutasiyaları da antitümör strategiyalarının hədəfi ola bilər.
Genomik və şişlər üçün xarakterik olan çoxsaylı mutasiyaların yığılması xromosom qeyri-sabitliyi, mutasiya böhranı ilə nəticələnə bilər. Genomik qeyri-sabitliyin optimal həddi aşıldığında canlılıq pozulur və bütün sistemin elementlərinin sayı azalır.
Şiş toxumasının analiz üsulları
Şiş toxumasının molekulyar analizi üsulları son dərəcə müxtəlifdir və klassik histologiyanın əhatə dairəsindən çox kənardadır. Bu gün bu üsullara aşağıdakılar daxildir: mikroarray metodu, Southern blotting, Northern blotting, Western blotting, in situ hibridizasiya, polimeraza zəncirvari reaksiya (PCR), real vaxt tərs transkriptaza PZR, immunohistokimya, immunofluoressensiya mikroskopiyası, maldimass spektrometriyası.
Şiş hüceyrəsinin təhlili genom (flüoresan in situ hibridləşmə, spektral karyotipləşdirmə, müqayisəli genomik hibridləşmə), transkripsiya (mikroarray texnologiyası: gen və RNT ifadəsi profili), proteom (iki ölçülü gel elektroforezi, kütlə) səviyyəsində aparıla bilər. spektrometriya, TOF rejimində səthi gücləndirilmiş lazer desorbsiya ionlaşması: matris texnologiyası + kütləvi spektrometriya).
Şiş toxumasının molekulyar tomoqrafiyası zülalların, peptidlərin, dərman birləşmələri, metabolitlər, həmçinin molekulyar proqnozlaşdırıcı biomarkerlər.
Birincil bərk şişin toxumaları, tamamlanmış hematogen metastazların toxumaları (sürətlə böyüyən və klinik cəhətdən əhəmiyyətli), həmçinin sirkulyasiya edən şiş hüceyrələri və sirkulyasiya edən şiş DNT-si (“yatmış” metastazların mövcudluğunun göstəricisi) molekulyar analizə məruz qalmalıdır. Şiş və metastaz biopsiyaları eyni bərk şişin müxtəlif coğrafi yerlərindən aparılmalıdır. Maye biopsiyanın daha informativ (və daha təhlükəsiz) olduğuna inanılır.
Empirikdən fərdi müalicəyə qədər
Açıq, qeyri-sabit bioloji sistem olan şiş təkcə fərdi heterojenlik nümayiş etdirmir, həm də təkamül zamanı, xüsusən də metastatik irəliləmə zamanı molekulyar xüsusiyyətlərini dəyişir. Bərk şiş hüceyrələrinin həm dominant, həm də qeyri-dominant klonları, həmçinin şiş mikromühitinin hüceyrələri dəyişikliklərə məruz qalır.
Bütün şiş hüceyrələrinin yayılmasının qarşısını almaq üçün kombinə edilmiş terapiya strategiyasından istifadə olunur. Kombinə edilmiş (sinxron və ya ardıcıl) müalicə konsepsiyası ilk dəfə 30 ildən çox əvvəl Qoldie və Coldman tərəfindən təklif edilmişdir. Konsepsiya şiş böyüməsi, onda mutasiyaların tezliyinin artması, davamlı hüceyrə klonlarının yaranması və müqavimətin inkişafı kimi anlayışları birləşdirdi.
Bu günün strategiyası müasir terapiya xərçəng sitostatiklərin, sitostatiklərin və hədəflənmiş dərmanların kombinasiyalarının istifadəsini və hətta iki hədəflənmiş dərmanın (tirozin kinaz inhibitorları və monoklonal antikorlar) birləşməsini əhatə edir. Bu strategiya, əsas, sürətlə yayılan hüceyrələri hədəf alan dərmanlardan istifadə edərək şişin yatırılmasına əsaslanır. Bu hüceyrələrin həyat dövrü sürücü mutasiyalarının fəaliyyəti ilə müəyyən edilir. Ümumiyyətlə, sistemin dayanıqlığı bir çox amillərlə, o cümlədən, terapevtik protokollarda rolu nəzərə alınmayan sərnişin mutasiyalarının aktivliyi ilə izah olunur.
Bu gün antitümör müalicəsinin əsas paradiqması olan fərdi terapiya strategiyası bütün "şiş sahəsinin" daim dəyişən mənzərəsini nəzərə alır: ilkin bərk şişin klonlarının heterojenliyi, dövranın heterojenliyi. şiş hüceyrələri, həmçinin sümük iliyi və visseral orqanların çoxsaylı metastatik nişlərində hərəkətsiz xərçəng hüceyrələrinin fenotipik və metabolik heterojenliyi.
Caris Molekulyar Kəşfiyyat Xidmətləri
Antitümör terapiyasının nəticələrini proqnozlaşdıra bilən fərdi proqnozlaşdırıcı şiş markerlərinin müəyyən edilməsi ideyası 2008-ci ildə professor Daniel D. Von Hoff Caris Molecular Intelligence Services (ABŞ) adlı unikal laboratoriyanı yaratdıqda ortaya çıxdı. Bu gün şiş toxumalarının molekulyar profilləşdirilməsi üçün laboratoriyada metodların kombinasiyası istifadə olunur - IHC, CISH, FISH, Next-Generation Sequencing, Sanger Sequencing, Pyro Sequencing, PCR (cobas ®), Fragment Analysis.
Bir neçə il ərzində bu laboratoriyada molekulyar tomoqrafiya 150-dən çox histopatoloji alt tipi olan 65 min xəstə üzərində aparılmışdır. bədxassəli şişlər. Kompleks yanaşma, bir metodun (məsələn, yalnız immunohistokimyəvi) istifadəsinə əsaslanan, lakin molekulyar metodların birləşməsinə əsaslanaraq, müəyyən bir xəstə üçün fərdi proqnozlaşdırıcı şiş markerlərini müəyyən etməyə və bu təhlil əsasında fərdiləşdirilmiş terapiya haqqında qərar qəbul etməyə imkan verir.
Bəzi zülalların ifadəsi (və ya gen gücləndirilməsi) müvafiq dərmanların təyin edilməsini tələb edir, digər zülalların ifadəsi müəyyən bir dərmanın reseptini istisna edir. Beləliklə, irinotekanın tətbiqi üçün TOPO1 ifadəsinə üstünlük verilir, RRM1 ifadəsi gemsitabinin tətbiqi üçün, MGMT ifadəsi temozolamid və ya dakarbazinin tətbiqi üçün əsasdır, HER2-nin eyni vaxtda gücləndirilməsi ilə TOPO2A ifadəsi imkan verir doksorubisin, liposomal doksorubisin və epirubisin ilə müalicə üçün.
Trastuzumab təyin etmək üçün dərmana qarşı müqaviməti proqnozlaşdırmaq üçün HER/2 ifadəsini/amplifikasiyasını aşkar etməklə yanaşı, PTEN (IHC) və PIK3CA (NGS) müayinəsi lazımdır.
Digər tərəfdən, TS ifadəsi fluorourasil, kapesitabin və pemetreksedin istifadəsindən qaçınmağı tələb edir; SPARC (IHC), TLE3 (IHC), Pgp (IHC) ifadəsi dosetaksel, paklitaksel, nab-paklitakseldən çəkinməyi tələb edir.
ER (IHC), HER2 (IHC), HER2 (CISH), PIK3CA (NGS), everolimus və temsirolimus kimi şiş markerlərinin belə bir kombinasiyası ilə təyin edilməməlidir.
Müasir bioloji görüntüləmə üsullarının birləşməsi bu gün klinik onkologiyada istifadə olunan hər bir məlum sitotoksik dərman və ya hədəflənmiş dərman üçün molekulyar proqnozlaşdırıcı şiş markerlərini müəyyən etməyə imkan verir. Əvvəlcə şiş toxumasının molekulyar profilinə, ondakı fərdi proqnozlaşdırıcı şiş markerlərinin müəyyən edilməsinə və yalnız bundan sonra müalicə strategiyası planının hazırlanmasına əsaslanan oxşar yanaşma bir sıra hallarda sübut əldə etmişdir. klinik sınaqlar. Onlardan biri TGen, Scottsdale Healthcare və Caris Dx-in iştirak etdiyi Bisgrove Araşdırmasıdır.
Bu tədqiqatın dizaynı inqilabi idi. Hər bir şişin fərdi olduğunu nəzərə alaraq, tədqiqat dizaynının müəllifləri xəstələri şişin anatomik yeri və ya yalnız bir immunohistokimyəvi xüsusiyyət əsasında bir neçə qrupa randomizə etməkdən imtina etdilər. IN bu araşdırma Heç bir müqayisə qrupları yox idi - hər bir xəstə öz nəzarəti kimi çıxış etdi.
Tədqiqatda ABŞ-ın 9 xərçəng mərkəzindən ümumilikdə 66 xəstə iştirak edib: 27% - döş xərçəngi, 17% - kolorektal xərçəng, 8% - yumurtalıq xərçəngi, 48% - digər lokalizasiyalar. Tədqiqata daxil edilməzdən əvvəl bütün xəstələr metastatik xərçəng üçün ümumi qəbul edilmiş standartlara uyğun olaraq terapiya aldılar - cəmi 2 ilə 6 sətir. Son inkişafdan sonra molekulyar profilləşdirməyə əsaslanan terapiya davam etdirildi.
Tədqiqatın nəticələri göstərdi ki, döş xərçəngi olan xəstələrdə irəliləmə müddəti 44%, kolorektal xərçəngdə - 36%, yumurtalıq xərçəngində - 20%, digər lokalizasiyalarda - 16% artıb. Qeyd etmək lazımdır ki, tədqiqata daxil edilərkən bütün xəstələrdə dərman terapiyasına ikincili müqavimət yarandı və onların sonrakı müalicəsi üçün ümumi qəbul edilmiş tövsiyələr yox idi. Beləliklə, belə qənaətə gəlinir ki, aqressiv, nadir şişlər, eləcə də müqaviməti inkişaf etmiş mütərəqqi şişlər üçün molekulyar profilləşdirmə və fərdi müalicəyə alternativ yoxdur.
Klinik sınaq dizaynında dəyişiklik
Ayrı-ayrılıqda qeyd etmək lazımdır ki, onkologiyada fərdiləşdirilmiş terapiya paradiqması klinik sınaqların ümumi qəbul edilmiş dizaynını fəal şəkildə dəyişdirir. Səslər getdikcə daha çox eşidilir ki, xəstələrin çoxsaylı populyasiyalara və kohortalara randomizə və təbəqələşdirilməsinə əsaslanan klinik sınaqların nəticələrinə fərdi intratumoral və intertumoral heterojenlik nəzərə alınmaqla yenidən baxılmalıdır. Nəticədə, müasir klinik sınaqların dizaynı getdikcə fərdiləşir.
Belə ən son müasir dizaynlara nümunələr Master protokolları, Səbət sınaqları, Adaptiv sınaq dizaynı və nəhayət, N-of-1 tədqiqatlarıdır. Yeni dizaynların əsas ideyası aşağıdakılardır. Tədqiqat bir neçə təşkilat tərəfindən maliyyələşdirilir əczaçılıq şirkətləri, müəyyən bir lokalizasiyanın xərçənginin müalicəsi üçün müxtəlif hədəfləri və müxtəlif molekulyar təsir mexanizmləri olan dərmanlara malik olan. Xəstələr, ehtimal ki, şişin tam molekulyar profilindən sonra tədqiqata daxil edilir. Bir araşdırmada iştirak edərək, xəstə, müvafiq hədəf zülalların mövcudluğundan asılı olaraq, alternativ olaraq ən çox qəbul edə bilər. təsirli dərmanlar. Terapiya zamanı dərmanın dozaya fərdi uyğunlaşdırılması həyata keçirilə bilər və ya birləşmələrin kokteyl qarışığından istifadə edilə bilər. müxtəlif dərmanlar, müalicə zamanı yaranan ehtiyac. Şişin inkişafı və toksiklik müalicənin dayandırılması üçün əsas deyil, yalnız terapiya növünün dəyişdirilməsi üçün əsasdır. Klinik qərara şişin irəliləməsindən və ya növbəti terapiya kursundan dərhal sonra aparılan şişin molekulyar profilinin nəticələri təsir edir. Beləliklə, tədqiqat zamanı xəstə əvvəlcə ona təyin olunduğundan tamamilə fərqli bir dərman ala bilər.
Nəhayət, yalnız bir xəstə üçün yollar var - N-of-1 tədqiqatları. Bu dizayn fərdiləşdirilmiş terapiya paradiqmasına ən uyğundur. Bu yanaşma yaxın gələcəkdə xərçəng müalicəsi üçün fərdi dərmanlar yaratmağa imkan verəcək.
Bununla belə, bu gün də şişin molekulyar profilinə əsaslanan fərdiləşdirilmiş terapiya protokolları ABŞ, Avropa və Yaponiyanın aparıcı onkoloji mərkəzlərinin klinik praktikasında geniş istifadə olunur və yeni səviyyəli klinik nəticələr əldə etməyə imkan verir. Belə qlobal mərkəzlərə Memorial Sloan-Kettering Xərçəng Mərkəzi, Harvardda Fərdiləşdirilmiş Genetik Tibb Mərkəzi, MD Andersonda Fərdiləşdirilmiş Tibb İnstitutu, Ohayo Dövlət Universitetində Fərdi Sağlamlıq Mərkəzi daxildir.
2014-cü ilin yanvar ayından Ukraynada Caris Molekulyar Kəşfiyyat Xidmətləri platforması əsasında şiş toxumalarının molekulyar profilinin təyin edilməsi mövcuddur. Bu, Caris Life Sciences şirkətinin ölkələrdə şiş toxumasının molekulyar profili sahəsində rəsmi tərəfdaşı olan AmaxaPharma sayəsində mümkün olub. Şərqi Avropanın. 2014-cü ilin yanvar ayından etibarən bu əməkdaşlıq sayəsində standart müalicə üsulları olmayan nadir şişləri olan onlarla xəstə, həmçinin ilkin və qazanılmış kimyəvi müqaviməti olan xərçəng xəstələri artıq Ukraynada Molekulyar İntellekt tərəfindən molekulyar profilləşdirmədən keçiblər. Empirik yanaşmanın nəticələrindən əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənən ilk nəticələr əldə edilmişdir.
Ölkəmizdə molekulyar profilləşdirmə imkanı fərdiləşdirilmiş xərçəng müalicəsi probleminin həllinə yaxınlaşmağa imkan verdi.
Nəticə
Şişin heterojenliyi üçün dərin klinik təsirlər var xərçəng xəstələri. Doğru etmək üçün klinik qərarlar xərçəng hüceyrəsinin biologiyası və onun mikromühiti haqqında ən dolğun təsəvvürə malik olmaq lazımdır. İlkin şiş toxumalarının, hematogen metastazların, sirkulyasiya edən şiş hüceyrələrinin və metastatik niş hüceyrələrinin molekulyar profili bizə fərdi xərçəng müalicəsi proqramının həyata keçirilməsi istiqamətində böyük addım atmağa imkan verir.
MÖVZUSUNDA MƏQALƏLƏR Onkologiya və hematologiya
06.01.2019 Onkologiya və hematologiya Promeneva yumurtalıq xərçənginin diaqnozu: gündəlik diaqnostik şəkillərin potensialı.Hematologiyada mikafunginin istifadəsi.
İnvaziv göbələk infeksiyaları (İFİ) ağır immun çatışmazlığı olan hematoloji xərçəng xəstələrində xəstələnməni, ölümü, xəstəxanaya yerləşdirmə müddətini və əlaqədar xərcləri artırır. Bu xəstələrdə var çoxlu sayda anatomik maneələrin pozulması, immun supressiya, kimyaterapiyanın səbəb olduğu neytropeniya, böyrək və ya İHİ inkişafı üçün qarşılıqlı əlaqəli risk faktorları qaraciyər çatışmazlığı, hiperqlikemiya və graft-versus host xəstəliyi, həmçinin geniş spektrli antibiotiklər və ya kortikosteroidlərlə müalicə, mərkəzi venoz kateterlərin quraşdırılması....
06.01.2019 Onkologiya və hematologiya Onkoloq və hematoloqların təcrübəsində trombositopeniya problemi ilə bağlı ekspertlər naminə iclasın qərarı
Trombositopeniya periferik qanda trombositlərin sayının azalması nəticəsində inkişaf edən hemorragik sindromla xarakterizə olunan xəstəlik və sindromlar qrupudur.<150×109/л....
- və kiçik olmayan hüceyrə Ağciyər xərçəngi. Bu tiplər hüceyrələrin mikroskop altında necə göründüyünə görə diaqnoz qoyulur. Müəyyən edilmiş növə əsasən müalicə variantları seçilir. Xəstəliyin proqnozunu və sağ qalma nisbətini anlamaq üçün mən 2014-cü il üçün açıq ABŞ mənbələrindən ağciyər xərçənginin hər iki növü üzrə statistikanı təqdim edirəm: Xəstəliyin yeni halları (proqnoz: 224210 Proqnozlaşdırılan ölümlərin sayı: 159260 Gəlin hər iki növü ətraflı nəzərdən keçirək. , spesifikasiyalar və müalicə variantları.">Ağciyər xərçəngi 4
- 2014-cü ildə ABŞ-da: Yeni hallar: 232,670 Ölüm: 40,000 Döş xərçəngi ABŞ-da qadınlar arasında ən çox rast gəlinən dəri olmayan xərçəngdir (açıq mənbələr, təxmini 62,570 pre-invaziv xəstəlik hadisəsi (in situ, 232,670 yeni ilə) 2014-cü ildə ağciyər xərçəngindən öləcək təxmini 72,330 amerikalı qadınla müqayisədə döş xərçəngi diaqnozu qoyulan hər altı qadından birindən azı bu xəstəlikdən öləcək. Kişilərdə döş xərçəngi vəziləri (bəli, bəli, belə bir şey var, bütün süd vəzi xərçəngi və bu xəstəlikdən ölüm hallarının 1%-ni təşkil edir.Geniş yayılan skrininq süd vəzi xərçənginin tezliyini artırdı və aşkarlanan xərçəngin xüsusiyyətlərini dəyişdi.Niyə artdı?Bəli, çünki istifadə Müasir üsullar xərçəng xəstəliyinin aşkarlanmasına imkan yaradıb aşağı risk, prekanseröz lezyonlar və duktal karsinoma in situ (DCIS. ABŞ və Böyük Britaniyada əhali əsaslı tədqiqatlar DCIS-də artım və 1970-ci ildən bəri invaziv döş xərçəngi hallarının olduğunu göstərir, bu, postmenopozal hormon terapiyası və mamoqrafiyanın geniş istifadəsi ilə əlaqələndirilir. In son onillikdə qadınlar postmenopozal hormon istifadəsindən çəkinirlər və döş xərçəngi halları azalıb, lakin mamoqrafiyanın geniş tətbiqi ilə əldə edilə biləcək səviyyəyə çatmayıb.Risk və qoruyucu amillərYaşın artması döş xərçəngi üçün ən mühüm risk faktorudur.Digər döş xərçəngi üçün risk faktorlarına aşağıdakılar daxildir: Ailənin tibbi tarixi o Əsas genetik həssaslıq BRCA1 və BRCA2 genlərində cinsi mutasiyalar və digər döş xərçənginə həssaslıq genləri Alkoqol istehlakı Döş toxumasının sıxlığı (mammoqrafik Estrogen (endogen: o Menstruasiya tarixi (erkən menstruasiya)) gec menopoz) Doğuş tarixinin olmaması o İlk doğuşda yaşlı yaş Hormon terapiyası tarixi: o Estrogen və progestin kombinasiyası (HRT Oral kontrasepsiya Piylənmə № fiziki məşğələ Şəxsi hekayə süd vəzi xərçəngi Xoşxassəli döş xəstəliyinin proliferativ formalarının şəxsi tarixi Döş vəzisinə radiasiyaya məruz qalma Döş xərçəngi olan bütün qadınların 5%-10%-də BRCA1 və BRCA2 genlərində cücərmə xətti mutasiyaları ola bilər. Araşdırmalar göstərib ki, BRCA1 və BRCA2 spesifik mutasiyaları yəhudi əsilli qadınlarda daha çox olur. BRCA2 mutasiyasını daşıyan kişilərdə də var artan risk döş xərçənginin inkişafı. Həm BRCA1, həm də BRCA2 genlərindəki mutasiyalar yumurtalıq xərçəngi və ya digər əsas xərçənglərin inkişaf riskini artırır. BRCA1 və ya BRCA2 mutasiyaları müəyyən edildikdən sonra digər ailə üzvlərinin genetik məsləhət və testdən keçməsi məsləhətdir. Döş xərçənginin inkişaf riskini azaltmaq üçün qoruyucu amillər və tədbirlərə aşağıdakılar daxildir: Estrogen istifadəsi (xüsusilə histerektomiyadan sonra İdman vərdişinin qurulması Erkən hamiləlik Ana südü ilə qidalanma Selektiv estrogen reseptor modulyatorları (SERMs) Aromataz inhibitorları və ya inaktivatorları Mastektomiya risklərinin azaldılması Ooferektomiya və ya spaying riskinin azaldılması Skrininq Klinik sınaqlar aşkar etmişdir ki, skrininq asemptomatik qadınlar mamoqrafiya ilə, ya da olmadan klinik müayinə döş, döş xərçəngindən ölümləri azaldır. Diaqnoz Döş xərçəngi şübhəsi varsa, xəstə adətən keçməlidir növbəti addımlar: Diaqnozun təsdiqi. Xəstəliyin mərhələsinin qiymətləndirilməsi. Terapiya seçimi. Döş xərçənginin diaqnozu üçün aşağıdakı test və prosedurlardan istifadə olunur: Mammoqrafiya. Ultrasəs. Döş vəzinin maqnit rezonans görüntüləməsi (MRT, əgər varsa) klinik göstəricilər. Biopsiya. Kontralateral döş xərçəngi Patoloji olaraq döş xərçəngi çox mərkəzli və ikitərəfli ola bilər. İkitərəfli xəstəlik invaziv fokal karsinoma olan xəstələrdə bir qədər daha çox rast gəlinir. Diaqnozdan sonra 10 il ərzində risk əsas xərçəng kontralateral döşdəki döş 3% ilə 10% arasında dəyişir, baxmayaraq ki, endokrin terapiya bu riski azalda bilər. İkinci döş xərçənginin inkişafı uzaqdan təkrarlanma riskinin artması ilə əlaqələndirilir. Əgər BRCA1/BRCA2 gen mutasiyası 40 yaşından əvvəl diaqnoz qoyulubsa, növbəti 25 ildə ikinci döş xərçəngi riski demək olar ki, 50%-ə çatır. Sinxron xəstəliyi istisna etmək üçün döş xərçəngi diaqnozu qoyulan xəstələr diaqnoz zamanı ikitərəfli mammoqrafiyadan keçməlidirlər. Qarşı tərəf döş xərçəngi üçün skrininqdə və döş qoruyucu terapiya ilə müalicə olunan qadınların monitorinqində MRT-nin rolu inkişaf etməkdə davam edir. Mammoqrafiyanın mümkün xəstəliklərin aşkarlanma sürətinin artması nümayiş etdirildiyinə görə, təsadüfi nəzarət edilən məlumatların olmamasına baxmayaraq, əlavə skrininq üçün MRT-nin seçmə istifadəsi daha tez-tez baş verir. MRT-müsbət tapıntıların yalnız 25%-i bədxassəli şişləri ifadə etdiyi üçün müalicədən əvvəl patoloji təsdiqlənmə tövsiyə olunur. Xəstəliyin aşkarlanmasının bu artan nisbətinin müalicə nəticələrinin yaxşılaşmasına səbəb olub-olmayacağı bilinmir. Proqnostik faktorlar Döş xərçəngi adətən cərrahiyyə, şüa terapiyası, kemoterapi və hormonal terapiyanın müxtəlif kombinasiyaları ilə müalicə olunur. Nəticələr və terapiyanın seçilməsinə aşağıdakı klinik və patoloji xüsusiyyətlər təsir edə bilər (ənənəvi histologiya və immunohistokimyaya əsaslanaraq: Xəstənin menopauza vəziyyəti. Xəstəliyin mərhələsi. İlkin şişin dərəcəsi. Estrogen reseptorlarının (ER və) vəziyyətindən asılı olaraq şişin vəziyyəti. progesteron reseptorları (PR).Histoloji tiplər Döş xərçəngi müxtəlif histoloji tiplərə təsnif edilir, bəziləri proqnostik əhəmiyyətə malikdir.Məsələn, əlverişli histoloji növlərə kolloid, medullar və boru xərçəngi daxildir.Döş xərçəngində molekulyar profilləşdirmənin istifadəsinə aşağıdakılar daxildir: ER və PR status testi.Reseptor testi HER2/Neu statusu.Bu nəticələrə əsasən döş xərçəngi aşağıdakı kimi təsnif edilir: Hormon reseptoru müsbət.HER2 müsbət.Üçlü mənfi (ER, PR və HER2/Neu mənfi. Bəzi nadir irsi mutasiyalar, məsələn, BRCA1 və BRCA2 kimi mutasiya daşıyıcılarında döş xərçənginin inkişafına meyllidir, lakin BRCA1/BRCA2 mutasiyasının daşıyıcıları haqqında proqnostik məlumatlar ziddiyyətlidir; bu qadınlar sadəcə olaraq ikinci döş xərçəngi inkişaf riski altındadırlar. Amma bunun baş verə biləcəyi fakt deyil. Hormon əvəzedici terapiya Diqqətlə nəzərdən keçirildikdən sonra ağır simptomları olan xəstələr hormon əvəzedici terapiya ilə müalicə edilə bilər. Nəzarət Döş xərçəngi I, II mərhələ və ya III mərhələ üçün ilkin müalicə başa çatdıqdan sonra müşahidənin tezliyi və skrininqin məqsədəuyğunluğu mübahisəli olaraq qalır. Randomizə edilmiş sınaqlardan əldə edilən məlumatlar göstərir ki, sümük skanları, qaraciyər ultrasəsi, döş qəfəsinin rentgenoqrafiyası və qaraciyər funksiyası üçün qan testləri ilə vaxtaşırı təqiblər adi sağlamlıq yoxlamaları ilə müqayisədə sağ qalmağı və ya həyat keyfiyyətini heç də yaxşılaşdırmır. Bu testlər xəstəliyin residivinin erkən aşkarlanmasına imkan verdikdə belə, bu, xəstələrin sağ qalmasına təsir göstərmir. Bu məlumatlara əsasən, məhdud skrininq və illik mamoqrafiya I-III mərhələdə süd vəzisi xərçəngindən müalicə almış asemptomatik xəstələr üçün məqbul davam ola bilər. Daha çox ətraflı məlumat məqalələrdə: "> Süd vəzi xərçəngi5
- , ureterlər və proksimal uretra keçid epiteli adlanan xüsusi selikli qişa ilə örtülmüşdür (həmçinin uroteliya adlanır. Sidik kisəsində, böyrək çanaqında, sidik axarında və proksimal uretrada əmələ gələn xərçənglərin əksəriyyəti keçid hüceyrəli karsinomalardır (həmçinin urotelial karsinomalar, transisional epiteliya adlanır). Keçid hüceyrəli sidik kisəsi xərçəngi aşağı dərəcəli və ya tam dərəcəli ola bilər: Aşağı dərəcəli sidik kisəsi xərçəngi müalicədən sonra tez-tez sidik kisəsində təkrarlanır, lakin nadir hallarda sidik kisəsinin əzələ divarlarını işğal edir və ya bədənin digər hissələrinə yayılır. Xəstələr nadir hallarda sidik kisəsindən ölürlər. aşağı dərəcəli xərçəng.Tam dərəcəli sidik kisəsi xərçəngi adətən sidik kisəsində təkrarlanır və həmçinin sidik kisəsinin əzələ divarlarını işğal edərək bədənin digər hissələrinə yayılmağa güclü meyllidir.Yüksək dərəcəli sidik kisəsi xərçəngi aşağı dərəcəli sidik kisəsi xərçəngindən daha aqressiv hesab edilir və ölümlə nəticələnmə ehtimalı daha yüksəkdir. Sidik kisəsi xərçəngindən ölümlərin demək olar ki, hamısı yüksək dərəcəli xərçəngə bağlıdır. Sidik kisəsi xərçəngi, həmçinin əzələ astarının (həmçinin sidik kisəsinin əzələ divarının dərinliyində yerləşən detrusor əzələsi adlanır) invazivliyinə görə əzələ-invaziv və əzələ-invaziv olmayan xəstəliklərə bölünür. bədənin digər hissələrinə yayılma ehtimalı daha yüksəkdir və adətən ya sidik kisəsinin çıxarılması, ya da sidik kisəsinin radiasiya və kimyaterapiya ilə müalicəsi ilə müalicə olunur.Yuxarıda qeyd edildiyi kimi, yüksək dərəcəli xərçənglərin əzələ invaziv xərçəngi olma ehtimalı aşağı olanlara nisbətən daha yüksəkdir. dərəcəli xərçənglər. Beləliklə, əzələ-invaziv xərçəng ümumiyyətlə qeyri-əzələ-invaziv xərçəngdən daha aqressiv hesab olunur. Əzələ-invaziv olmayan xəstəlik çox vaxt transuretral yanaşma və bəzən kemoterapi və ya digər prosedurlardan istifadə etməklə şişin çıxarılması ilə müalicə edilə bilər. dərman Xərçənglə mübarizə aparmaq üçün kateter vasitəsilə sidik kisəsinə daxil edilir. Xərçəng sidik kisəsində xroniki iltihabın, məsələn, hematobium Schistosoma parazitinin yaratdığı sidik kisəsi infeksiyası və ya skuamoz metaplaziya nəticəsində yarana bilər; Xroniki iltihab zamanı sidik kisəsinin skuamöz hüceyrəli karsinomasının tezliyi digər hallardan daha yüksəkdir. Sidik kisəsində keçid xərçəngi və skuamöz hüceyrəli karsinoma ilə yanaşı, adenokarsinoma, kiçik hüceyrəli karsinoma və sarkoma da əmələ gələ bilər. Birləşmiş Ştatlarda keçid hüceyrəli karsinomalar böyük əksəriyyəti (sidik kisəsi xərçənglərinin 90%-dən çoxu) təşkil edir. Bununla belə, keçid hüceyrəli karsinomaların əhəmiyyətli bir hissəsində skuamöz hüceyrə və ya digər diferensiallaşma sahələri var. Karsinogenez və risk faktorları kanserogenlərin sidik kisəsi xərçənginin yaranması və inkişafına təsiri.Sidik kisəsi xərçənginin inkişafı üçün ən çox görülən risk faktoru siqaret çəkməkdir.Təxmin edilir ki, bütün sidik kisəsi xərçəngi hallarının yarısına qədəri siqaretdən qaynaqlanır və siqaret çəkmə sidik kisəsinin inkişaf riskini artırır. Xərçəng əsas riskdən iki-dörd dəfə çoxdur.Daha az funksional polimorfizmə malik siqaret çəkənlər N-asetiltransferaza-2 (yavaş asetilyator kimi tanınır) daha çox yüksək risk digər siqaret çəkənlərlə müqayisədə sidik kisəsi xərçənginin inkişafı, yəqin ki, kanserogenləri detoksifikasiya etmək qabiliyyətinin azalması ilə əlaqədardır. Bəzi peşə təhlükələri də sidik kisəsi xərçəngi ilə əlaqələndirilmişdir və şin sənayesində toxuculuq boyaları və rezin səbəbiylə sidik kisəsi xərçənginin daha yüksək nisbətləri bildirilmişdir; rəssamlar arasında; dəri emalı sənayesi işçiləri; çəkməçilərdən; və alüminium, dəmir və polad işçiləri. Sidik kisəsi kanserogenezi ilə əlaqəli spesifik kimyəvi maddələrə beta-naftilamin, 4-aminobifenil və benzidin daxildir. Baxmayaraq ki, bu kimyəvi maddələr indi ümumiyyətlə qadağandır Qərb ölkələri Bu gün də istifadə edilən bir çox digər kimyəvi maddələrin də sidik kisəsi xərçənginə səbəb olduğundan şübhələnirlər. Kimyaterapiya agenti siklofosfamidə məruz qalma da sidik kisəsi xərçəngi riskinin artması ilə əlaqələndirilmişdir. Xroniki sidik yolları infeksiyaları və parazit S. haematobium tərəfindən törədilən infeksiyalar da sidik kisəsi xərçəngi və tez-tez skuamöz hüceyrəli karsinoma inkişaf riskinin artması ilə əlaqələndirilir. Xroniki iltihabın bu şəraitdə kanserogenez prosesində əsas rol oynadığına inanılır. Kliniki xüsusiyyətlər Sidik kisəsi xərçəngi adətən sadə və ya mikroskopik hematuriya ilə özünü göstərir. Daha az hallarda xəstələr tez-tez sidiyə getmə, nokturiya və dizuriyadan şikayət edə bilərlər ki, bu da karsinomalı xəstələrdə daha çox müşahidə olunur. Yuxarı sidik yollarının urotelial xərçəngi olan xəstələrdə şişin maneə törətməsi səbəbindən ağrılar ola bilər. Qeyd etmək lazımdır ki, urotelial karsinoma tez-tez multifokal olur və şiş aşkar edilərsə, bütün uroteliumun müayinəsini tələb edir. Sidik kisəsi xərçəngi olan xəstələrdə yuxarı sidik yollarının görüntülənməsi diaqnoz və təqib üçün vacibdir. Buna uretroskopiya, sistoskopiyada retrograd pieloqramma, venadaxili pyeloqramma və ya kompüter tomoqrafiyası (KT uroqramması) istifadə etməklə nail olmaq olar.Bundan əlavə, yuxarı sidik yollarının keçid hüceyrəli karsinoması olan xəstələrdə sidik kisəsi xərçənginin inkişaf riski yüksəkdir, bu xəstələr dövri sistoskopiyaya ehtiyac duyurlar. və əks yuxarı sidik yollarının monitorinqi.Diaqnoz Sidik kisəsi xərçəngindən şübhələnildikdə, ən faydalı diaqnostik test sistoskopiyadır. CT taramaları və ya ultrasəs kimi radioloji testlər sidik kisəsi xərçəngini aşkar etmək üçün faydalı olacaq qədər həssas deyil. Sistoskopiya da edilə bilər uroloji klinika. Sistoskopiya zamanı xərçəng aşkar edilərsə, xəstəyə adətən anesteziya altında bimanual müayinə və əməliyyat otağında təkrar sistoskopiya təyin edilir ki, transuretral şişin rezeksiyası və/və ya biopsiya aparılsın. Sağ qalma Sidik kisəsi xərçəngindən ölən xəstələrdə demək olar ki, həmişə sidik kisəsindən digər orqanlara metastazlar olur. Sidik kisəsi xərçəngi ilə aşağı səviyyə bədxassəli şiş nadir hallarda sidik kisəsinin əzələ divarına doğru böyüyür və nadir hallarda metastaz verir, ona görə də aşağı dərəcəli bədxassəli xassəsi (I mərhələ sidik kisəsi xərçəngi) olan xəstələr çox nadir hallarda xərçəngdən ölürlər.Lakin onlar rezeksiya edilməli olan çoxsaylı residivlərlə qarşılaşa bilərlər.Demək olar ki, bütün ölümlər ondan qaynaqlanır. olan xəstələrdə sidik kisəsi xərçəngi meydana gəlir yüksək səviyyə sidik kisəsinin əzələ divarlarına dərindən nüfuz etmək və digər orqanlara yayılmaq üçün daha böyük potensiala malik olan bədxassəli şiş. Yeni diaqnoz qoyulmuş sidik kisəsi xərçəngi olan xəstələrin təqribən 70%-80%-də səthi sidik kisəsi şişləri (yəni, Ta, TIS və ya T1 mərhələsi) olur. Bu xəstələrin proqnozu əsasən şişin dərəcəsindən asılıdır. Yüksək dərəcəli şişləri olan xəstələrdə Əzələ-invaziv xərçəng olmasa belə, xərçəngdən ölüm riski əhəmiyyətli dərəcədə yüksəkdir.Yüksək dərəcəli şişləri olan, səthi, əzələ-invaziv olmayan sidik kisəsi xərçəngi diaqnozu qoyulan xəstələrin əksər hallarda sağalma şansı yüksək olur və hətta əzələ-invaziv xəstəliyin olması bəzən xəstəni sağalda bilər.Tədqiqatlar göstərmişdir ki, bəzi uzaq metastazları olan xəstələrdə onkoloqlar kombinasiyalı kimyaterapiya rejimi ilə müalicədən sonra uzunmüddətli tam cavablar əldə etmişlər, baxmayaraq ki, bu xəstələrin əksəriyyətində metastazlar yalnız aşağıdakılarla məhdudlaşır. onların limfa düyünləri. İkinci dərəcəli xərçəng Sidik kisəsi xərçəngi diaqnoz zamanı qeyri-invaziv olsa belə, təkrarlanmaya meyllidir. Buna görə də, standart təcrübə sidik kisəsi xərçəngi diaqnozundan sonra sidik yollarının monitorinqinin aparılmasıdır. Bununla belə, müşahidənin irəliləmə sürətinə, sağ qalma və ya həyat keyfiyyətinə təsir edib-etmədiyini qiymətləndirmək üçün hələ heç bir araşdırma aparılmayıb; optimal təqib cədvəlini müəyyən etmək üçün klinik sınaqlar olmasına baxmayaraq. Urotelial karsinomanın, xərçəngin xəstənin sidik kisəsində və ya uroteliumda geniş şəkildə mövcud olan genetik mutasiyalar nəticəsində yarandığı sözdə sahə qüsurunu əks etdirdiyi düşünülür. Beləliklə, rezeksiya edilmiş sidik kisəsi şişi olan insanlarda sonradan sidik kisəsində, çox vaxt əsas şişdən başqa yerlərdə davam edən şişlər olur. Eynilə, lakin daha az tez-tez yuxarı hissədə şişlər inkişaf etdirə bilər sidik yolları(yəni, in böyrək çanağı və ya üreterlər. Bu residiv nümunələrinin alternativ izahı, şişin çıxarılması zamanı məhv edilən xərçəng hüceyrələrinin uroteliumun başqa bir yerində yenidən implantasiya edə bilməsidir. Bu ikinci nəzəriyyəyə dəstək, şişlərin əks istiqamətdə olduğundan daha aşağı təkrarlanma ehtimalının daha yüksək olmasıdır əsas xərçəng. Yuxarı yol xərçənginin yuxarı traktda təkrarlanma ehtimalı sidik kisəsi xərçəngindən daha çoxdur. Qalanları aşağıdakı məqalələrdədir: "> Sidik kisəsi xərçəngi4
- , həmçinin metastatik xəstəlik riskinin artması. Şişin differensiasiya dərəcəsi (mərhələsi) xəstəliyin təbii tarixinə və müalicə üsulunun seçilməsinə mühüm təsir göstərir.Uzun müddətli, qarşısıalınmaz estrogen məruz qalma ilə əlaqədar olaraq endometrial xərçəng hallarının artması aşkar edilmişdir ( səviyyəsi yüksəldi. Əksinə, kombinasiya terapiyası (estrogen + progesteron xüsusi olaraq estrogenin təsirlərinə qarşı müqavimətin olmaması ilə əlaqəli endometrial xərçəngin inkişaf riskinin artmasının qarşısını alır. Diaqnozun alınması ən yaxşı vaxt deyil. Lakin, bilməlisiniz - endometrium xərçəngi müalicə edilə bilən bir xəstəlikdir.Semptomları izləyin və hər şey yaxşı olacaq!Bəzi xəstələrdə endometrial xərçəngin "aktivatoru" rolunu oynaya bilər, əvvəlki tarixdə atipi ilə mürəkkəb hiperplaziyanın olmasıdır.Endometrium xərçəngi hallarının artması süd vəzi xərçənginin tamoksifenlə müalicəsi ilə də əlaqəli olduğu aşkar edilmişdir.Tədqiqatçıların fikrincə, bu, tamoksifenin endometriuma estrogen təsiri ilə əlaqədardır.Bu artım səbəbindən tamoksifenlə müalicə alan xəstələrə təyin edilir, onlar mütəmadi olaraq müayinələrdən keçməlidirlər. çanaq sahəsi və hər hansı bir patoloji diqqətli olmalıdır uterin qanaxma. Histopatologiya Bədxassəli endometrial xərçəng hüceyrələrinin paylanma sxemi qismən hüceyrə diferensiasiyasının dərəcəsindən asılıdır. Yaxşı differensiallaşmış şişlər, bir qayda olaraq, uşaqlığın selikli qişasının səthinə yayılmasını məhdudlaşdırır; miyometriyanın genişlənməsi daha az baş verir. Zəif diferensiallaşmış şişləri olan xəstələrdə miyometriumun invaziyası daha çox olur. Miyometriumun invaziyası tez-tez limfa düyünlərinin tutulması və uzaq metastazların xəbərçisi olur və çox vaxt diferensiasiya dərəcəsindən asılıdır. Metastaz adi şəkildə baş verir. Çanaq və para-aorta düyünlərinə yayılması çox yaygındır. Uzaq metastazlar meydana gəldikdə, ən çox baş verir: Ağciyərlər. Qasıq və supraklavikulyar düyünlər. Qaraciyər. Sümüklər. Beyin. Vagina. Proqnostik faktorlar Şişin ektopik və nodal yayılması ilə əlaqəli olan digər amil histoloji müayinədə kapilyar-limfa boşluğunun iştirakıdır. I klinik mərhələnin üç proqnostik qruplaşması ehtiyatlı əməliyyat mərhələləri ilə mümkün olmuşdur. Yalnız endometriumu əhatə edən 1-ci mərhələdə şişləri olan və intraperitoneal xəstəlik əlamətləri olmayan (yəni adneks uzantısı) xəstələr aşağı risk altındadırlar (">Endometrium Xərçəngi" 4
Döş xərçəngi (BC) Ukraynada ən çox yayılmış xərçəng xəstəliklərindən biridir. Ukraynanın Milli Xərçəng Reyestrinin məlumatına görə, 2009-cu ildə döş xərçənginin standartlaşdırılmış insident dərəcəsi 100 min nəfərə 60,5 haldır. qadın əhali. Baxmayaraq ki, insident bədxassəli neoplazmalar süd vəziləri daim artır, onlardan ölüm azalmağa meyllidir.
Döş xərçəngi morfologiyası ilə fərqlənən heterojen bir qrup şişdir. klinik kurs və müalicəyə qarşı həssaslıq. Bununla belə, hətta histoloji cəhətdən oxşar şişlər də müxtəlif təbii tarixlərə malikdir, bu da müəyyən məhdudiyyətlərlə bağlıdır morfoloji təsnifat RGZh. Döş xərçəngi hüceyrələrində gen ifadəsinin öyrənilməsi və onların əlaqəsi fenotipik təzahürlər bir sıra vurğulamağa imkan verdi bioloji alt tiplərŞişin təbii tarixini, kliniki, patoloji və molekulyar xüsusiyyətlərini təyin edən və həmçinin əsas amillər, sistemli dərman müalicəsinin proqnozunu və effektivliyini əvvəlcədən müəyyənləşdirmək. Gündəlik klinik praktikada əmək tutumlu və bahalı üsulların istifadəsi genetik analiz qeyri-mümkün. Şişdə gen ifadəsi ilə immunohistokimyəvi markerlər arasındakı əlaqənin öyrənilməsi döş xərçənginin bir sıra qondarma molekulyar alt növlərini müəyyən etməyə imkan verdi, onların müəyyən edilməsi adi klinik praktikada mümkündür. Döş xərçəngi hüceyrələri tərəfindən estrogen və progesteron reseptorlarının (ER və PR), həmçinin epidermal böyümə faktoru reseptoru tip 2 (Her2/neu, ErbB2) tərəfindən ifadəsinin immunohistokimyəvi tədqiqinə əsasən döş xərçəngi 4 molekulyar alt tipə təsnif edilə bilər. , kursun proqnozuna və dərman terapiyasına cavabına görə bir-birindən fərqlənir. Döş xərçənginin əsas molekulyar alt tipləri var klinik əhəmiyyəti, cədvəldə verilmişdir. 1.
Cədvəl 1. Döş xərçənginin molekulyar alt tiplərinin immunohistokimyəvi fenotipi
| Molekulyar alt tip | İmmunohistokimyəvi portret | Aşkarlanma dərəcəsi | ||
|---|---|---|---|---|
| ER | PR | Her2/neu | ||
| Luminal A | + | + | - | 56–61% |
| Luminal B | + | + | + | 9–16% |
| HER2+ | - | - | + | 8–16% |
| Üçlü mənfi (Bazal kimi) | - | - | - | 8–20% |
Döş xərçənginin luminal, HER2+ və üçlü mənfi (TN) molekulyar alt tipləri vardır. Luminal şişlərə ER və PR üçün reseptorları ifadə edən şişlər daxildir və Her2/neu ifadəsindən asılı olaraq, onlar A (Her2/neu ifadə etmir) və B (ekspress Her2/neu) kimi təsnif edilirlər. HER2+, Her2/neu-nun həddindən artıq ekspressiyası və ER və PR-nin olmaması olan şişlərdir. Yuxarıda göstərilən 3 əlamət üçün mənfi olan şişlər TN (bazal kimi) döş xərçəngi kimi təsnif edilir. Müəyyən edilmişdir ki, luminal tiplər daha az aqressiv kursla əlaqələndirilir və yaxşı proqnoz HER2+ və TN döş xərçəngi ilə müqayisədə. TN alt tipi yüksək mutasiya dərəcəsi ilə əlaqələndirilir BRCA1, aqressiv kurs, hormon terapiyasına və trastuzumaba cavabın olmaması, aşağı ümumi və residivsiz sağ qalma.
İmmunohistokimyəvi markerlər və şişin dərman müalicəsi üçün həssaslığı arasındakı əlaqə yaxşı öyrənilmiş və əsasdır. klinik tövsiyələr döş xərçənginin adjuvan müalicəsi haqqında. Bununla belə, döş xərçənginin molekulyar alt tipləri ilə klinik və bioloji xüsusiyyətləri arasındakı əlaqəni qiymətləndirən tədqiqatların sayı məhduddur.
Bu populyasiya tədqiqatının məqsədi molekulyar portretdən asılı olaraq döş xərçəngi olan xəstələrin yayılmasını, klinik və morfoloji xüsusiyyətlərini, ümumi və residivsiz sağ qalmasını öyrənməkdir.
Materiallar və metodlar
Xəstə seçimi
Tədqiqata 23-76 yaş arası döş xərçəngi olan 350 xəstə daxil edilib. orta yaş- 53±1,7 yaş), Milli Onkologiya şöbəsinin klinikasında müalicə olunanlar tibb universiteti A.A adına Bazada Bogomolets cərrahiyyə şöbəsi Kiyev Şəhər Klinikası xərçəng mərkəzi 1 yanvar 2005-ci ildən 31 dekabr 2006-cı il tarixinədək
Bütün xəstələrdə diaqnoz qoyulan zaman yaşı, menstrual funksiyası qeydə alınmış, şişin ölçüsü, histoloji növü və diferensiallaşma dərəcəsi, həmçinin regional limfa düyünlərində (RLN) metastazların olması müəyyən edilmişdir.
Şişin ölçüsü onun maksimal diametri ölçüldükdən sonra qiymətləndirilmiş və Beynəlxalq TNM Təsnifatına (5-ci nəşr, 1997) uyğun olaraq T1 (<2 см), Т2 (2–5 см), Т3 (≥5 см). Отсутствие менструаций у больных в течение 1 года до момента установления диагноза расценивалось как менопауза. Гистологический тип и степень дифференциации опухоли определяли в соответствии с национальными стандартами диагностики и лечения злокачественных новообразований, основанных на рекомендациях ведущих международных организаций. Для оценки метастатического поражения РЛУ из послеоперационного материала макроскопически отбирали 10 подозреваемых на наличие метастазов лимфатических узлов, из которых готовили гистологические препараты для микроскопического изучения.
Döş xərçənginin molekulyar alt tipləri ER, PR və Her2/neu ifadəsinin immunohistokimyəvi tədqiqatının nəticələrinə əsasən müəyyən edilmişdir. Bütün şişlər 4 alt tipə bölündü: luminal A (Luminal A) - ER+ və/və ya PR+, Her2/neu-, luminal B (Luminal B) - ER+ və/və ya PR+, Her2/neu+, HER2+ (ER- və PR-) , Her2/neu+), TN (Üçlü mənfi) - ER- və PR-, Her2/neu-.
Bütün xəstələr döş xərçənginin müalicəsi üçün milli standartlara uyğun olaraq adjuvan sistemli və radiasiya terapiyası aldılar. Bununla belə, Her2/neu həddindən artıq ekspressiyası ilə bu tədqiqata daxil edilən xəstələrin heç biri adjuvant trastuzumab qəbul etməmişdir.
İmmunohistokimyəvi tədqiqat
4-5 mikron qalınlığında bölmələr parafin bloklarından hazırlanmış və poli-L-lizinlə əvvəlcədən işlənmiş slaydlara yerləşdirilmişdir. Sonra material aşağıdakı antikorlardan istifadə etməklə ümumi qəbul edilmiş standart metoda uyğun olaraq tədqiq edilmişdir: ER - klon 1D5, PgR - klon 636, Her2/neu - CB11 klonu.
İmmunohistokimyəvi reaksiyanın nəticələrinin şərhi nüvə reaksiyasının keyfiyyətcə qiymətləndirilməsindən istifadə etməklə aparılmışdır: mənfi “-”, zəif müsbət “+”, orta müsbət “++”, güclü müsbət “+++” - və kəmiyyət sistemi reaksiyanın ləkələnmiş şiş hüceyrələrinin faizi kimi qiymətləndirilməsi üçün.
Her2/neu ifadəsini təyin edərkən, sitoplazmatik membranın rənglənməsinin şiddəti qeyd edildi: reaksiya "-", "+" - həddindən artıq ifadənin olmaması, "+++" reaksiyası - Her2/neu-nun həddindən artıq ifadəsi. “++” reaksiyası hallarında Her2/neu həddindən artıq ifadəsinin olması hibridləşdirmə metodundan istifadə etməklə qiymətləndirilmişdir. yerində floresan FISH etiketindən istifadə edərək (flüoresan yerində hibridləşmə - flüoresan yerində hibridləşmə). Tədqiqatlar Kiyev Şəhər Kliniki Onkologiya Mərkəzinin patohistoloji laboratoriyasında aparılıb (laboratoriyanın rəhbəri tibb elmləri doktoru L.M. Zaxartsevadır).
Statistik təhlil
Döş xərçənginin molekulyar növlərinin klinik və bioloji xüsusiyyətləri arasındakı fərqlərin statistik əhəmiyyəti birtərəfli dispersiya təhlili (ANOVA) istifadə edərək qiymətləndirilmişdir. Fərqlər əhəmiyyətlilik səviyyəsində statistik əhəmiyyətli hesab edildi (p)<0,05.
Ümumi və xəstəliksiz sağ qalma Kaplan-Meier metodu ilə müəyyən edilmişdir.
Bütün statistik hesablamalar MS Excel proqramından istifadə etməklə aparılmışdır.
nəticələr
Tədqiqat nəticəsində, ER, PR və Her2/neu ifadəsinin immunohistokimyəvi tədqiqatından əldə edilən məlumatlara əsaslanan bütün xəstələr 4 qrupa bölündülər: luminal A - 152 (57,5%) xəstə, TN - 49 (26,5). %), luminal B - 28 (9%) və HER2+ - 15 (7%) qadın.
Döş xərçənginin müxtəlif molekulyar növlərinin klinik və bioloji xüsusiyyətləri cədvəldə təqdim olunur. 2.
Cədvəl 2. Döş xərçənginin molekulyar alt tiplərinin klinik və bioloji xüsusiyyətləri
| Şişin xüsusiyyətləri | Ümumi n=350 (100%) |
Luminal A n=201 (57,5%) |
Luminal B n=31 (9%) |
HER2+ n=26 (7%) |
Üçqat mənfi n=92 (26,5%) |
səh |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Xəstəlik mərhələsi | 0,82516 | |||||
| Mərhələ I (T1N0M0) | 140 (40%) | 83 (41%) | 13 (42%) | 9 (35%) | 35 (38%) | |
| Mərhələ III (TisN1M0, T1N1M0, T2N0M0) | 119 (34%) | 63 (31,5%) | 10 (32%) | 9 (35%) | 37 (40%) | |
| Mərhələ IIB (T2N1M0, T3N0M0) | 91 (26%) | 55 (27,5%) | 8 (26%) | 8 (30%) | 20 (22%) | |
| Diaqnoz yaşı | 0,01335 | |||||
| <40 лет | 16 (5%) | 9 (4,5%) | 3 (10%) | 0 | 4 (4%) | |
| 40-49 yaş | 93 (27%) | 46 (23%) | 7 (22,5%) | 9 (34,5%) | 31 (34%) | |
| 50-59 yaş | 129 (37%) | 83 (41%) | 7 (22,5%) | 8 (31%) | 31 (34%) | |
| 60-69 yaş | 85(24%) | 48 (24%) | 10 (32%) | 6 (23%) | 21 (23%) | |
| 70 il və ya daha çox | 27 (8%) | 15 (7,5%) | 4 (13%) | 3 (11,5%) | 5 (5%) | |
| Menstrual funksiya | 0,03014 | |||||
| Premenopoz | 139 (40%) | 74 (37%) | 10 (32%) | 11 (42%) | 44 (48%) | |
| Menopoz | 211 (60%) | 127 (63%) | 21 (68%) | 15 (58%) | 48 (52%) | |
| Şiş ölçüsü | 0,1525 | |||||
| <2 см | 184 (52%) | 109 (54%) | 17 (55%) | 10 (38%) | 48 (52%) | |
| 2-5 sm | 160 (46%) | 87 (43%) | 14 (45%) | 16 (62%) | 43 (47%) | |
| >5 sm | 6 (2%) | 5 (3%) | 0 | 0 | 1 (1%) | |
| Histoloji növü | 0,04012 | |||||
| Lobulyar | 57 (16%) | 38 (19%) | 2 (6,5%) | 2 (8%) | 15 (16%) | |
| Kanal | 254 (73%) | 141 (70%) | 26 (84%) | 24 (92%) | 63 (69%) | |
| qarışıq* | 19 (5%) | 12 (6%) | 1 (3%) | 0 | 6 (6%) | |
| Digər** | 20 (6%) | 10 (5%) | 2 (6,5%) | 0 | 8 (9%) | |
| Şişin diferensiallaşma dərəcəsi | 0,04236 | |||||
| G1 | 17 (5%) | 10 (5%) | 2 (7%) | 1 (4%) | 4 (5%) | |
| G2 | 275 (78%) | 165 (82%) | 27 (86%) | 21 (80%) | 62 (67%) | |
| G3 | 58 (17%) | 26 (13%) | 2 (7%) | 4 (16%) | 26 (28%) | |
| RLU statusu | 0,53607 | |||||
| Metastaz yoxdur | 214 (61%) | 125 (62%) | 18 (58%) | 15 (58%) | 56 (61%) | |
| Limfa düyünlərində metastazlar | 136 (39%) | 76 (38%) | 13 (42%) | 11 (42%) | 36 (39%) | |
Qeydlər: *lobulyar kanal karsinoması; **selikli qişa, medullar, papiller karsinoma.
Tədqiqat qrupları arasında xəstəliyin mərhələsində statistik əhəmiyyətli fərqlər yox idi ki, bu da bu meyara görə qruplar üzrə xəstələrin homojen paylanmasını göstərir.
Döş xərçənginin müxtəlif molekulyar alt növlərinin aşkarlanma tezliyi statistik cəhətdən aşağıdakı klinik və morfoloji xüsusiyyətlərdən asılıdır: diaqnoz qoyulan zaman yaş və menstrual funksiya, histoloji tip və şişin differensiasiya dərəcəsi. 40-49 yaşlı xəstələrdə döş xərçənginin HER2+ və TN alt tipləri əhəmiyyətli dərəcədə daha çox diaqnoz qoyulur (müvafiq olaraq 34,5 və 34% hallarda). Molekulyar tip TN olan xəstələrin demək olar ki, yarısında (48%) premenopozda diaqnoz qoyulmuşdur. Diaqnoz zamanı menopozda olan xəstələrdə luminal A (63%) və luminal B (68%) növləri daha çox rast gəlinir.
Həmçinin, müxtəlif histoloji tiplər və şişlərin differensiasiya dərəcələri üçün immunohistokimyəvi alt tiplər arasında statistik əhəmiyyətli fərqlər müşahidə edilmişdir. Lobulyar karsinomalara daha çox luminal A (19%) və TN (16%) tiplərində diaqnoz qoyulmuşdur. Döş kanalının xərçəngi müvafiq olaraq HER2+ və luminal B molekulyar alt tiplərinin 84 və 92% hallarda qeydə alınıb. Döş xərçənginin luminal və TN növlərində lobulyar-duktal, selikli, medullar və papiller karsinoma eyni dərəcədə tez-tez aşkar edilir, lakin bu tədqiqatda HER2+ tipində yuxarıda göstərilən histoloji variantların heç bir halı qeydə alınmamışdır. Tədqiqat qruplarında eyni tezlikdə yaxşı differensiallaşmış (G1) şişlər aşkar edilmişdir. Orta dərəcədə differensiallaşmış (G2) döş xərçəngi luminal A (82%) və B (86%), həmçinin HER2+ (80%) növləri üçün xarakterikdir. Döş xərçənginin TN qrupundan olan xəstələrin 28% -ində zəif diferensiallaşmış (G3) şişlər müəyyən edilmişdir.
Döş xərçənginin immunohistokimyəvi fenotipi ilə ilkin şişin ölçüsü, eləcə də xəstəliyin mərhələsi ilə yanaşı, tədqiqatda xəstələrin bərabər paylanmasını göstərən limfa düyünlərinin vəziyyəti arasında statistik əhəmiyyətli əlaqə yox idi. bu göstəricilərə görə qruplar.
Döş xərçənginin müxtəlif molekulyar növləri olan xəstələrin 5 illik ümumi və residivsiz sağ qalma təhlilinin nəticələri Şəkil 1-də təqdim olunur. 1 və 2, həmçinin cədvəldə. müvafiq olaraq 3 və 4.
düyü. 1.
düyü. 2.
Cədvəl 3. Döş xərçənginin molekulyar növündən asılı olaraq xəstələrin ümumi sağ qalması
| Döş xərçənginin molekulyar növü | Xəstənin ümumi sağ qalma müddəti (illər) | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | |
| Luminal A | 99% | 95% | 92% | 80% | 74% |
| Luminal B | 100% | 100% | 92% | 83% | 58% |
| HER2+ | 100% | 71% | 57% | 57% | 57% |
| Üçlü mənfi | 98% | 90% | 86% | 69% | 60% |
Cədvəl 4. Döş xərçənginin molekulyar növündən asılı olaraq xəstələrin relapssız sağ qalması
| Döş xərçənginin molekulyar növü | Xəstələrin residivsiz sağ qalması (illər) | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | |
| Luminal A | 95% | 84% | 79% | 66% | 62% |
| Luminal B | 100% | 83% | 67% | 58% | 42% |
| HER2+ | 85% | 57% | 57% | 57% | 57% |
| Üçlü mənfi | 95% | 81% | 69% | 57% | 45% |
Ümumi sağ qalma luminal A tipi (74%) döş xərçəngi olan xəstələrdə ən yüksək, HER2+ və luminal B olan xəstələrdə isə ən aşağıdır (müvafiq olaraq 58 və 57%).
5 illik xəstəliksiz sağ qalma luminal A immunohistokimyəvi alt tipli xəstələrlə müqayisədə luminal B və TN döş xərçəngi (müvafiq olaraq 42 və 45%) olan xəstələrdə daha pisdir.
Müzakirə
Bu tədqiqatın nəticələri bu nozoloji formanın müxtəlif molekulyar növlərinin olmasından ibarət olan döş xərçənginin dəyişkənliyini təsdiqləyir. Döş xərçənginin öz təbii tarixi olan bioloji alt tiplərə bölünməsi gündəlik klinik praktikada getdikcə daha çox istifadə olunur, çünki onlar xəstəliyin proqnozunu müəyyənləşdirməyə kömək edir və sistemli dərman müalicəsi üçün taktikaların seçilməsində əsas amildir. Bununla belə, molekulyar tiplərə təsnifat diaqnoz zamanı menstrual funksiyanın yaşı və vəziyyəti, şişin ölçüsü və differensiasiya dərəcəsi, limfa düyünlərində metastazların olması kimi mühüm ənənəvi proqnoz meyarlarını əvəz etmir, əksinə tamamlayır. , həmçinin müşayiət olunan patologiyanın müəyyən edilməsi.
ER, PR və Her2/neu ifadəsinin immunohistokimyəvi qiymətləndirilməsi əsasında döş xərçənginin molekulyar növlərinin təyini ucuz və kifayət qədər informativdir, lakin eyni zamanda sadələşdirilmiş diaqnostik üsuldur. Yeni markerlərin tətbiqi sayəsində molekulyar təsnifat dəyişikliklərə məruz qalır ki, bu da onun proqnoz dəqiqliyini artırmağa imkan verir. Məsələn, hüceyrələrin yüksək mitotik aktivliyi ilə (Ki-67 >14%), luminal A fenotipinə malik olan şişlər, döş xərçənginin müalicəsi üzrə St Gallen Konqresinin (2011) tövsiyələrinə əsasən, luminal B kimi təsnif edilir. Her2/neu-mənfi molekulyar alt tip. Döş xərçənginin luminal B Her2/neu-mənfi növünü təcrid etmək zərurəti bu şişlərin təbii tarixinin xüsusiyyətləri ilə diktə olunur, bu da luminal A şişlərindən daha çox B lüminalının təbii tarixinə bənzəyir. Buna görə də, xəstəliyin pis proqnozunu müəyyən edən ER+ və/və ya PR+, şişin yüksək mitotik aktivliyi olan Her2/neu- döş xərçəngi olan xəstələr üçün antihormonal terapiya təyin edilməzdən əvvəl köməkçi polikimoterapiya göstərilir.
Bu populyasiyaya əsaslanan tədqiqatda əldə edilən nəticələr göstərir ki, ER, PR və Her2/neu ifadəsinin immunohistokimyəvi qiymətləndirilməsi əsasında müəyyən edilən döş xərçənginin müxtəlif molekulyar növlərinin aşkarlanması tezliyi eyni deyil. Döş xərçənginin ən çox görülən molekulyar alt növü luminal A (57,5%), ikinci ən çox görülən TN (26,5%), daha sonra luminal B (9%) və HER2+ (7%) növləridir.
Luminal Döş xərçənginin immunohistokimyəvi növü əksər hallarda menopozda olan 50 yaşdan yuxarı xəstələrdə diaqnoz qoyulur. Döş xərçənginin bu variantı ən çox lobulasiya olunmuş histoloji tip və orta dərəcədə şiş diferensasiyası ilə xarakterizə olunur. Döş xərçənginin bu molekulyar növü olan xəstələrin 5 illik ümumi və residivsiz sağ qalma nisbəti ən yüksəkdir və müvafiq olaraq 74 və 62% təşkil edir.
TN döş xərçəngi, menstrual funksiyanın vəziyyətindən asılı olmayaraq, 40-60 yaşlı xəstələrdə daha tez-tez aşkar edilir, 16% hallarda lobulasiya edilmiş histoloji tip ilə xarakterizə olunur və 28% -də bu şişlər zəif differensiallaşdırılır. Luminal A növü ilə müqayisədə, TN döş xərçəngi olan xəstələrdə 5 illik ümumi və residivsiz sağ qalma nisbəti daha aşağıdır və müvafiq olaraq 60 və 45% təşkil edir.
Luminal B molekulyar növü, luminal A kimi, postmenopozal olan 50 yaşdan yuxarı qadınlarda daha çox diaqnoz qoyulur. 80%-dən çox hallarda orta differensiallaşmış kanal karsinomasıdır. Luminal B döş xərçəngi olan xəstələrdə ən aşağı 5 illik ümumi və residivsiz sağ qalma nisbətləri müvafiq olaraq 58 və 42% təşkil edir.
HER2+ növü, TN kimi, ən çox menstrual funksiyanın vəziyyətindən asılı olmayaraq 40-60 yaşlı xəstələrdə baş verir və demək olar ki, həmişə orta dərəcədə differensiallaşmış karsinomadır. 5 illik ümumi və xəstəliksiz sağ qalma nisbətləri eynidir - 57%.
Deməli, süd vəzi xərçənginin proqnoz baxımından ən əlverişli molekulyar alt növü luminal A-dır. Lüminal B və HER2+ növlərinin əlverişsiz kliniki gedişi trastuzumab terapiyasının olmaması ilə bağlı ola bilər.
İstifadə olunmuş ədəbiyyatın siyahısı
1. Milli Xərçəng Reyestrinin bülleteni № 12. “Ukraynada xərçəng, 2009–2010”, Kiyev: 2011.
2. Perou C.M., Sorlie T., Eisen M.B. və b. (2000) İnsan döş şişlərinin molekulyar portretləri. Təbiət, 406(6797): 747–752.
3. Sorlie T., Perou C.M., Tibshirani R. et al. (2001) Döş karsinomalarının gen ifadə nümunələri şiş alt siniflərini klinik təsirləri ilə fərqləndirir. Proc. Natl. akad. Sci. ABŞ, 19(98): 10869–10874.
4. Sorlie T., Tibshirani R., Parker J. et al. (2003) Müstəqil gen ifadə məlumat dəstlərində döş şişi alt tiplərinin təkrar müşahidəsi. Proc. Natl. akad. Sci. ABŞ, 14(100): 8418–8423.
5. Sotiriou C., Neo S.Y., McShane L.M. və b. (2003) Döş xərçəngi təsnifatı və populyasiyaya əsaslanan bir araşdırmadan gen ifadə profillərinə əsaslanan proqnoz. Proc. Natl. akad. Sci. ABŞ, 18(100): 10393–10398.
6. Carey L.A., Perou C.M., Livasy C.A. və b. (2006) Karolina Döş Xərçəngi Araşdırmasında irq, döş xərçəngi alt növləri və sağ qalma. JAMA, 21(295): 2492–2502.
7. Foulkes W.D., Stefansson I.M., Chappuis P.O. və b. (2003) Germline BRCA1 mutasiyalar və döş xərçəngində bazal epitel fenotipi. J. Natl. Xərçəng İnstitutu, 19(95):1482-1485.
8. Liu H., Fan Q., Zhang Z. et al. (2008) Bazal-HER2 fenotipi, hormon reseptorları-mənfi invaziv döş xərçənglərində bazal fenotipdən daha zəif sağ qalmağı göstərir. zümzümə. Patol., 2 (39): 167-174.
9. Goldhirsch A., Wood W.C., Coates A.S. və b. (2011) Döş xərçənginin müxtəlifliyi ilə məşğul olan alt tiplər üçün strategiyalar: Erkən Döş Xərçənginin İlkin Müalicəsi üzrə St. Gallen Beynəlxalq Ekspert Konsensusunun əsas məqamları 2011. Ann. Onkol., 8(22): 1736–1747.
İmmunohistokimyəvi markerlər əsasında müəyyən edilən döş xərçənginin molekulyar növləri: klinik və bioloji xüsusiyyətlər və sağ qalma proqnozu
İ.B. Shchepotin¹, O.S. Zotov¹, R.V. Lyubota¹, M.F. Anikusko², I.I. Lyubota²
¹O.O. adına Milli Tibb Universiteti. Boqomoltsya, Kiyev
2 Kiyev Moskva Klinik Onkologiya Mərkəzi
Xülasə. Döş xərçəngi etiologiyası, morfoloji mənzərəsi, klinik gedişatı və müalicəyə həssaslığı ilə təsnif edilən heterojen şişlər qrupudur. Bu populyasiyaya əsaslanan araşdırmanın üsulu molekulyar tipdən asılı olaraq döş xərçəngi olan xəstələrin genişliyini, klinik və morfoloji xüsusiyyətlərini, ilkin və residivsiz sağ qalma müddətini araşdırmaq idi. 350 Patsіntok iz RGZh at VITSI VD 23-dən 76 Rock (Sredniy VIK - 53 ± 1.7 Rock), Yaki Onkologiya Milli Tibbi Klinitsky şöbəsində likivannya keçib Qeyri-Iminty O.O. Bogomolets 2005-2006-cı illərdə Kiyev Bələdiyyə Klinik Onkologiya Mərkəzinin cərrahiyyə şöbəsi əsasında. Döş xərçənginin molekulyar növü ilə klinik və morfoloji xüsusiyyətlər arasında statistik əhəmiyyətli fərqlər aşkar edilmişdir, həmçinin: diaqnoz zamanı menstrual funksiyanın yaşı və vəziyyəti, histoloji növü və differensiallaşma mərhələsi Mən şişkinəm və residiv də belədir. xəstələrin pulsuz yaşaması.
Açar sözlər: döş xərçəngi, molekulyar növləri, proqnozu, kliniki və morfoloji xüsusiyyətləri.
İmmunohistokimyəvi markerlər əsasında qurulan döş xərçənginin molekulyar növləri: klinik və bioloji xüsusiyyətlər və proqnoz
İ.B. Schepotin¹, A.S. Zotov¹, R.V. Liubota¹, N.F. Anikusko², I.I. Liubota²
¹A.A. Boqomolets Milli Tibb Universiteti, Kiyev
2 Kiyev Bələdiyyə Klinik Onkoloji Mərkəzi
Xülasə. Süd vəzi xərçəngi (BC) müxtəlif etiologiyası, morfoloji forması, kliniki gedişatı və müalicəyə həssaslığı olan heterojen şişlər qrupudur. Bu tədqiqatın məqsədi molekulyar tipdən asılı olaraq BC xəstələrinin populyasiyanın yayılmasını, klinik və morfoloji xüsusiyyətlərini, ümumi və xəstəliksiz sağ qalmasını araşdırmaq idi. Tədqiqatda 23 yaşdan 76 yaşa qədər (orta yaş 53±1,7 il) BC olan 350 xəstə iştirak etdi. Onlar onkologiya şöbəsinin klinikasında müalicə olunublar. Bogomolets Milli Tibb Universiteti, 2005-2006-cı illərdə Kiyev Şəhər Kliniki Xərçəng Mərkəzinin cərrahiyyə şöbəsinə əsaslanır. BC tipli molekulyar və morfoloji xüsusiyyətlər, yəni diaqnoz zamanı menstrual funksiyanın yaşı və vəziyyəti, histoloji növü və şişin differensiasiya dərəcəsi, habelə xəstələrin ümumi və xəstəliksiz sağ qalması arasında statistik əhəmiyyətli fərq.
Açar sözlər: döş xərçəngi, molekulyar növləri, proqnozu, kliniki və morfoloji xüsusiyyətləri.
Xərçəng haqqında silsilə məqalələri tamamlayırıq. Bu gün Atlas sizə molekulyar testin nə olduğunu və diaqnoza necə təsir etdiyini ətraflı izah edəcəkdir.
Molekulyar diaqnostikanın necə işlədiyini və onkologiyada hansı yeri tutduğunu anlamaq üçün əvvəlcə şişdə meydana gələn mexanizmləri başa düşməlisiniz.
Şişlərdə molekulyar proseslər
Hüceyrə bölünməsi və ölümünə cavabdeh olan protoonkogenlərdə və supressor genlərindəki mutasiyalar hüceyrənin təlimatlara əməl etməyi dayandırmasına və zülal və fermentləri səhv sintez etməsinə səbəb olur. Molekulyar proseslər nəzarətdən çıxır: hüceyrə daim bölünür, ölməkdən imtina edir və genetik və epigenetik mutasiyalar toplayır. Buna görə də, malign neoplazmalar tez-tez genomun xəstəliyi adlanır.
Şiş hüceyrələrində yüz minlərlə mutasiya baş verə bilər, lakin yalnız bir neçəsi şişin böyüməsinə, genetik müxtəlifliyə və irəliləməyə kömək edir. Onlara sürücülər deyilir. Qalan mutasiyalar, “sərnişin” mutasiyalar özlüyündə hüceyrəni bədxassəli etmir.
Sürücü mutasiyaları şiş müxtəlifliyini təmin edən fərqli hüceyrə populyasiyaları yaradır. Bu populyasiyalar və ya klonlar müalicəyə fərqli cavab verir, bəziləri davamlıdır və residivə səbəb olur. Bundan əlavə, klonların terapiyaya fərqli həssaslığı müalicə zamanı molekulyar profilin köklü dəyişməsinə səbəb ola bilər: hətta populyasiyanın əvvəlində əhəmiyyətsiz olan hüceyrələr də üstünlük əldə edə və müalicənin sonunda dominantlaşa bilər, bu da müqavimətə səbəb olur. və şiş inkişafı.
Molekulyar diaqnostika
Sürücü mutasiyalar, zülalların kəmiyyət və ya strukturunda dəyişikliklər biomarkerlər kimi istifadə olunur - müalicənin seçildiyi hədəflər. Hədəflər nə qədər çox bilinsə, potensial effektiv müalicə rejimlərinin seçimi bir o qədər dəqiq ola bilər.
Sürücü mutasiyalarını başqalarından ayırmaq və şişin molekulyar profilini təyin etmək asan deyil. Bu məqsədlə istifadə edilən texnologiya sıralama, flüoresan in situ hibridləşdirmə (FISH), mikrosatellit analizi və immunohistokimyadır.
Növbəti nəsil sekvensiya üsulları sürücü mutasiyalarını, o cümlədən şişi hədəflənmiş terapiyaya həssas edən mutasiyaları müəyyən edə bilər.
FISH texnologiyasından istifadə edərək, müəyyən bir genin yerləşdiyi xromosomların sahələri rənglənir. İki əlaqəli çox rəngli nöqtə kimerik və ya birləşmə genidir: xromosomların yenidən qurulması nəticəsində müxtəlif genlərin bölmələri bir-birinə bağlandıqda. Bu, onkogenin başqa bir daha aktiv genin tənzimlənməsinin təsiri altına düşməsi ilə nəticələnə bilər. Məsələn, EML4 və ALK genlərinin birləşməsi ağciyər xərçəngi vəziyyətində əsas əhəmiyyət kəsb edir. ALK proto-onkogeni onun yenidən təşkili "tərəfdaşının" təsiri altında aktivləşir ki, bu da hüceyrənin nəzarətsiz bölünməsinə gətirib çıxarır. Onkoloq, restrukturizasiyanı nəzərə alaraq, aktivləşdirilmiş ALK gen məhsuluna (Crizotinib) qarşı yönəldiləcək bir dərman istifadə edə bilər.
Flüoresan in situ hibridləşmə (FISH).
Mikrosatellit analizi DNT təmir sisteminin pozulma dərəcəsini, immunohistokimya isə şiş hüceyrələrinin səthində, sitoplazmasında və nüvələrində yerləşən protein biomarkerlərini göstərir.
Bütün bu tədqiqatlar Atlas biotibbi holdinqinin yeni məhsulu - Solo testinə daxildir. Bu test onkoloqa şişin molekulyar profili və onun geniş spektrli xərçəng əleyhinə dərmanların potensial effektivliyinə necə təsir etdiyi barədə məlumat verir.
Solo, bir şişin daha hədəflənmiş xərçəng müalicələrinə necə cavab verə biləcəyini qiymətləndirmək üçün 450-yə qədər gen və biomarkerləri araşdırır. Bunlardan bəziləri üçün biomarker analizi istehsalçı tərəfindən diktə edilir. Digərləri üçün klinik sınaq məlumatları və beynəlxalq onkoloji icmaların tövsiyələri istifadə olunur.
Məqsədli terapiya üçün hədəflərin seçilməsi ilə yanaşı, molekulyar profilləşdirmə şişi xüsusi müalicəyə davamlı edən mutasiyaları və ya artan toksiklik ilə əlaqəli və fərdi dərman dozasını tələb edən genetik xüsusiyyətləri müəyyən etməyə kömək edə bilər.
Tədqiqat üçün biopsiya materialı və ya əməliyyatdan sonrakı materialın parafinləşdirilmiş blokları istifadə olunur.
Molekulyar profilləşdirmə xəstəlik haqqında əlavə məlumat verir, lakin bu, həmişə müalicə qərarlarına aid edilmir. Məsələn, standart terapiyanın kifayət qədər effektiv olduğu və ya cərrahi müalicənin göstərildiyi hallarda. Bu cür testlərin ən faydalı ola biləcəyi klinik vəziyyətləri müəyyən etmək mümkündür:
- Nadir bir şiş növü;
- Əsas fokus naməlum olan şişlər (metastaz verən şişin ilkin olaraq harada meydana gəldiyi məlum deyil);
- Məqsədli terapiyadan istifadə üçün bir neçə variantın seçilməsi tələb olunan hallar;
- Standart terapiyanın imkanları tükənmişdir və eksperimental müalicə və ya xəstənin klinik sınaqlara daxil edilməsi tələb olunur.
Solo layihə mütəxəssisləri onkoloqlara və ya xəstələrə məsləhət verir və müəyyən bir vəziyyətdə testin lazım olub-olmadığını təklif edir.
Dəqiq Tibb və Klinik Tədqiqat
Tipik olaraq, tibbi təcrübə xüsusi diaqnozu olan xəstələri müalicə etmək üçün ümumi strategiyalardan istifadə edir. Bir strategiya kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi üçün, digəri isə kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi üçün istifadə olunur. Bu üsul həmişə onkoloji xəstəliklər üçün uyğun deyil. Molekulyar səviyyədəki fərqlərə görə, hətta eyni şiş növü daxilində xəstələr təsirsiz və ya lazımsız müalicə ala bilərlər.
Artan tədqiqatlar və hədəflənmiş dərmanların ixtirası ilə xərçəngin müalicəsinə yanaşma dəyişməyə başladı. Xəstənin residivsiz dövrünü və ömrünü artırmaq üçün şişin molekulyar profilini, bədənin dərmanlara və kemoterapiyaya reaksiyasını (farmakogenomika) nəzərə almaq və əsas biomarkerləri bilmək lazımdır.
Dəqiq tibb müəyyən bir xəstənin proqnozunu əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdıra, onkoloji dərmanların ciddi yan təsirlərinin qarşısını ala və xəstənin həyat keyfiyyətini əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdıra bilər. Ancaq bu metodun mənfi cəhətləri də var.
Məqsədli dərmanların sayı getdikcə artır və onların iki əsas məhdudiyyəti var: molekulyar məqsədli agentlərin əksəriyyəti siqnal yollarının yalnız qismən inhibəsini təmin edir və bir çoxları kombinasiyada istifadə oluna bilməyəcək qədər zəhərlidir.
Təsəvvür edin ki, siz Moskvada memarsınız. Qarşınızda çətin bir iş var - pik saatlarda tıxac problemini bir körpü tikməklə həll etmək. Molekulyar mexanizmləri avtomobillərin hərəkəti ilə müqayisə etmək olar və körpü əsas problemi həll etməli olan əsas dərmandır. Görünür, əsas molekulyar anormallıqları hədəf alan bir neçə dərman (bir sıra körpülər) bu problemi həll edə bilər. Ancaq dərmanların toksikliyi artır və gözlənilməz ola bilər.
Biz xərçəngin molekulyar proseslərini daha yaxşı başa düşdük, lakin dəqiq onkologiyanı klinik praktikaya çevirmək üçün mövcud üsullar çox geridə qalır. Məqsədli terapiyanın tədqiqini sürətləndirmək üçün elm adamları iki yeni yanaşma - Səbət və Umbrella inkişaf etdiriblər.
Basket metodunun mahiyyəti ondan ibarətdir ki, şişin yerindən və adından asılı olmayaraq tədqiqat üçün xüsusi biomarkerə malik xəstələr seçilir. 2017-ci ilin may ayında FDA mikrosatellit qeyri-sabitliyi yüksək (MSI-H) və ya uyğunsuzluq təmiri qüsuru (dMMR) adlı biomarker üçün belə bir müalicəni təsdiqlədi.
Molekulyar anomaliyalar təkcə xəstələr arasında deyil, eyni şiş daxilində də fərqlənir. Heterojenlik onkologiyada əsas problemdir və Umbrella tədqiqat dizaynı onu həll etmək üçün hazırlanmışdır. Umbrella metodu üçün xəstələr əvvəlcə bədxassəli şiş növünə görə seçilir, sonra isə genetik mutasiyalar nəzərə alınır.
Bu cür tədqiqatlar yalnız hədəflənmiş dərmanların hərəkəti haqqında məlumat toplamağa kömək etmir - bəzən bu, qeydiyyatdan keçmiş dərmanlarla standart müalicəyə cavab verməyən xəstələr üçün yeganə seçimdir.
Klinik nümunə
Qabaqcıl molekulyar profilləşdirmənin istifadəsinin necə görünə biləcəyinə dair aydın bir nümunə vermək qərarına gəldik.
Dəri melanoması və qaraciyər metastazları olan bir xəstə onkoloqa müraciət etdi. Həkim və xəstə xəstəlik haqqında daha dolğun məlumat əldə etmək üçün molekulyar profilləşdirmə aparmağa qərar verdilər. Xəstədən biopsiya aparıldı və toxuma nümunələri müayinə üçün göndərildi. Diaqnoz nəticəsində şişdə bir neçə mühüm genetik pozğunluq aşkar edilmişdir:
- BRAF genində mutasiya. Hüceyrə diferensiasiyası və sağ qalmasında iştirak edən RAS-RAF-MEK onkogen siqnal yolunun aktivləşməsini göstərir.
- NRAS genində mutasiya. RAS-RAF-MEK siqnal kaskadının əlavə aktivləşdirilməsini göstərir.
- TPMT geninin irsi variantı. Antitümör dərmanı Cisplatinin maddələr mübadiləsinin xüsusiyyətlərini göstərir.
Klinik tədqiqatların nəticələrinə və tövsiyələrə əsasən aşağıdakı nəticələrə gələ bilərik:
- BRAF inhibitorları sinfinin dərmanları (Vemurafenib) potensial olaraq təsirli ola bilər, üstəlik, NRAS mutasiyasının olması MEK inhibitorları (Trametinib) ilə birlikdə siqnal kaskadının ikiqat blokadasını təyin etmək üçün əlavə əsas ola bilər.
- Bilavasitə NRAS onkogenini hədəf alan təsdiq edilmiş terapiya olmasa da, onkogen mutasiyaların immunoterapiya (ipilimumab və pembrolizumab) verildikdə müalicənin uğur ehtimalını artırdığı məlumdur.
- TPMT genindəki irsi genetik variant sisplatinin artan fərdi toksikliyini göstərir, bu da platin tərkibli rejimlərin təyin edilməsi zamanı dozanın tənzimlənməsini tələb edir.
Fotoda: Vladislav Mileiko, Atlas biomedikal holdinqinin şöbə müdiri.
Beləliklə, həkim yalnız xəstənin klinik parametrlərinə deyil, həm də şişin molekulyar xüsusiyyətlərini nəzərə alaraq mümkün müalicə variantları arasında getmək imkanına malikdir.
Molekulyar diaqnostika bütün xərçəng xəstəlikləri üçün panacea deyil. Ancaq bu, onkoloq üçün vacib bir vasitədir, bədxassəli şişlərin müalicəsinə yeni bir baxımdan yanaşmağa imkan verir.
Onkologiya haqqında materiallarımızı oxuduğunuz və şərh etdiyiniz üçün təşəkkür edirik. Məqalələrin tam siyahısı budur: