Ağciyər xərçənginin molekulyar patologiyası. İsraildə onkologiya üçün molekulyar testlər

Xərçəngin müalicəsində molekulyar təbabət

Marker genləri və marker zülalları əsasında dərmanların yaradılması yalnız onlara təsir etməklə onların daşıyıcılarını yan təsirlərə səbəb olmadan seçici şəkildə məhv etməyə imkan verir. Bu molekulyar və ya genetik tibbdir.

21-ci əsrin yaxın illərində bu dərman indi "köhnə" adlanan mövcud dərmanı əvəz etməlidir. Axı, "köhnə" tibbdə dərmanlar "sınaq və səhv" üsulu ilə yaradılır, buna görə də xəstələrdə tez-tez ciddi yan təsirlərə səbəb olurlar. Bu mənada standart xərçəng kimyaterapiyası bu gün çətin vəziyyətdədir.
Bunun əsas səbəbləri: 1) xərçəng hüceyrəsi insan orqanizminin normal hüceyrələri arasında eukariot, həmçinin eukariotdur; 2) kanserogenezin mənbələri və onun molekulyar səbəbləri haqqında elmin son illərə qədər geriləməsi.

Standart kimyaterapiya dərmanları özləri xərçəng hüceyrəsi ilə normal hüceyrələr arasında fərq qoya bilmir və hər bir xərçəng hüceyrəsinin aid olduğu həddindən artıq sürətlə bölünən hüceyrələri öldürməyə yönəlib.

Bu yaxınlarda aşkar edilmişdir ki, kanserogenez iki mənbədən gəlir: 1) əvvəllər kök hüceyrəyə çevrilmiş normal toxuma hüceyrəsindən və ya 2) toxuma kök hüceyrəsindən.

Xərçəng hüceyrələrinin tərkibinin fərqli olduğu da məlum oldu:

Hüceyrələrin əsas hissəsini xərçəng olmayan hüceyrələr təşkil edir: onlar tez bölünür və toxuma funksiyalarını yerinə yetirdikdən sonra apoptoz vasitəsilə özləri ölürlər; standart kemoterapi dərmanları üçün hədəf olan bu hüceyrələrdir;
- əhəmiyyətli dərəcədə kiçik bir hissəsi xərçəng hüceyrələrindən ibarətdir: bunlar asimmetrik bölünmə ilə özlərini kopyalayan və xərçəng hüceyrələrinin bir hissəsi kimi xərçəng olmayan hüceyrələr yaradan xərçəng kök hüceyrələridir.

Eyni zamanda, xərçəng kök hüceyrələri nadir hallarda və yavaş bölünür. Standart kemoterapi dərmanlarının xərçəng kök hüceyrələrinə qarşı təsirsiz olmasının səbəbi budur (J.E. Trosko et al., 2005).
İndiyə qədər klinik praktikada xərçəng əlamətləri olan xəstələr üstünlük təşkil edir və "in situ" xərçəngi olan xəstələr olduqca nadirdir, yəni. yerində.

Semptomlar olduqda xərçəngin müalicəsinə başlamaq artıq çox gecdir. Axı, hər hansı bir orqanın toxumasında xərçəngin ölçüsü yalnız 2 mm diametrdə olduqda, xərçəng hüceyrələri bütün bədənə yayılmağa başlayır, yəni. nodüldə angiogenez və limfangiogenezin başlanğıcı ilə.

İndi, eramolekulyar tibb gəldikdə, xəstə xərçəng də daxil olmaqla xəstəliyin ilk simptomları görünməzdən əvvəl müalicə olunmağa başlayacaq: ən başlanğıcında - ilk xərçəng hüceyrəsi və onun ilk nəsilləri səviyyəsində və hətta əvvəllər. onun başlanğıcı - prekanser hüceyrələr səviyyəsində.

Xəstəliyin marker genini müəyyən etdikdən sonra hansı zülalın səbəb olduğunu müəyyən etmək mümkündür, bu isə o deməkdir ki, bu zülala və ya onun geninə qarşı dərman yaratmaq lazımdır - bu, P.Ehrlixin xəyal etdiyi “sehrli güllə”dir. Gələcəyin farmakologiyası bunun üzərində qurulacaq.
Müəyyən bir xəstəlik üçün marker genlərinə və protein markerlərinə əsaslanan yeni dərmanlar və məhsullar sağlam hüceyrələrə zərər vermədən yalnız qüsurlu hüceyrələri hədəf alacaq, onları məhv edəcək. Beləliklə, xəstədə dərmanların heç bir yan təsiri olmayacaq.

Xərçəng kök hüceyrə normal hüceyrədən və ya toxuma kök hüceyrəsindən, tərkibindəki fetal zülal genlərinin derepressiyası və eyni zamanda bu genlərin promotorunun CpG dinukleotidlərinin metilasiyası və ya genlərdəki mutasiyalar vasitəsilə supressor genlərin repressiyası nəticəsində yaranır. Eyni zamanda, eyni tipli normal hüceyrədən daha möhkəm olur.
Xərçəng hüceyrəsi onu toxunulmaz və xəstənin bədənində müstəqil yaşamağa qadir edən bir sıra fəndləri ehtiva edir. Bunlar. Bu qüsurlu hüceyrə sadəcə bir hüceyrə deyil, bütöv bir hüceyrəli orqanizmdir.

1. Xəstəlikdən əvvəl.

Hər hansı bir xəstəlik hüceyrə və ya hüceyrələrin patologiyası ilə başlayır. Hüceyrənin müəyyən bir genində və ya genlərində baş verən dəyişikliklər xəstəliyin diaqnozu deyil, yalnız ona ehtimal olunan meylin qurulmasıdır.
Reproduktiv hüceyrədə bu cür dəyişikliklərlə, termin istifadə olunur - xəstəliyə meyllilik, somatik hüceyrədə isə daha tez-tez deyirlər - xəstəlikdən əvvəl.
Xəstəlikdən əvvəlki dövrdə belə bir gen hələ özünü göstərmir, çünki hüceyrədə hələ gen məhsulunun - zülalların sintezi yoxdur. Genlərdə bu cür dəyişikliklər normal hüceyrədə baş verdikdə, bu, prekanser hüceyrədir.
Belə bir geni və ya genləri "təmir etmək" və ya hüceyrədə onu normal bir genlə əvəz etmək, xərçəng hüceyrəsinin xüsusiyyətlərinə görə genləri "söndürmək" əvvəlcədən xəstəliyi aradan qaldırır.

2. Xəstəlik.

Bir gen və ya genlərin nəzarəti altında olan bir hüceyrə artıq öz məhsulunun - zülalların sintezinə sahib olduqda, bu, genin hüceyrədə artıq dağıdıcı işə başladığının və xəstəliyə səbəb olduğuna işarədir.
Burada gen və ya genlərdə baş verən dəyişikliklər hüceyrə xəstəliyinin əsas səbəbidir və hüceyrə xassələrindəki dəyişikliklər gen məhsulundan qaynaqlanır, yəni. onun zülalları. Bu xüsusiyyətlər daha sonra müəyyən bir xəstəliyin əlamətlərini meydana gətirir.
Hüceyrədəki səbəb geni marker gen, zülalı isə marker zülaldır. Təsirə səbəb olan genin və onun məhsullarının - hüceyrədəki zülalların inhibəsi xəstəliyi dayandıra bilər.

3. Xəstəliyin erkən diaqnozu.

İndiyə qədər bir çox xəstəliklər, o cümlədən ağır xəstəliklər, onların simptomları mərhələsində diaqnoz qoyulur. Bu mərhələdə bir çox xəstəliklərin müalicəsi sağalma baxımından son dərəcə çətindir və ya hətta qeyri-mümkündür.
İndi ən çox daxil olmaqla hər hansı bir xəstəliyin diaqnozu təhlükəli xəstəlik- Xərçəng presimptomatik dövrdə mümkün olacaq.

"Başlanğıcdan əvvəl". Bu, xəstənin hüceyrəsində və ya hüceyrələrində müəyyən bir xəstəlik üçün gen markerinin müəyyən edilməsi ilə həyata keçiriləcək. Xərçənglə əlaqədar olaraq, bu, prekanser hüceyrə və ya hüceyrələrin diaqnozu olacaq.

"Əvvəldən". Bu, hüceyrə və ya hüceyrələrdə yalnız bir marker geni deyil, həm də müəyyən bir xəstəlik üçün marker zülalını müəyyən etməklə həyata keçiriləcək. Xərçənglə əlaqədar olaraq, bu, xəstənin bədənində ilk xərçəng hüceyrəsinin və onun yaxın nəsillərinin müəyyən edilməsi olacaq.
Bu tədqiqatlar üçün materiallar ola bilər: müvafiq orqanın fon prosesinin toxuma nümunələri - biopsiya, həmçinin xəstədən qan və digər bioloji mayelər.

Xəstədə xərçəngin istənilən yerində, xərçəng düyününün kapilyarlarının mozaik təbiətinə görə, həm xərçəng hüceyrələrinin özləri, həm də onların markerləri qanda aşkar edilə bilər: qan plazmasındakı marker genləri və xərçəng kökündəki marker zülalları. qan serumunda hüceyrələr.
Qan plazmasında xərçəng öncəsi hüceyrələrin marker genləri, həmçinin xərçəng hüceyrələrinin marker genləri ola bilər, lakin onları ayırd etmək demək olar ki, mümkün deyil.
Teorik olaraq, bu fərqlər MS-PCR və PCR-MMK və protein mikroarraylarından istifadə etməklə tapıla bilər.

Əgər xəstənin qan plazmasında xərçəng hüceyrəsi üçün xarakterik olan marker genləri aşkar edilərsə, lakin eyni qan nümunəsinin zərdabında müvafiq marker zülalları yoxdursa, bu, xərçəngdən əvvəlki hüceyrələrin mövcudluğunu göstərə bilər.
Xəstənin qan plazmasındakı xərçəng hüceyrəsindən marker genlərinin aşkarlanması I səviyyə kimi təyin edilə bilər. erkən diaqnoz xərçəng, çünki genlərdəki anormallıqlar normal hüceyrənin xərçəng hüceyrəsinə çevrilməsinin əsas səbəbidir. Sonra xəstənin qan zərdabında xərçəng hüceyrələrindən marker zülallarının aşkarlanması erkən xərçəng diaqnozunun ikinci səviyyəsidir, çünki marker protein gen məhsuludur.

4. Xəstəliyin müalicəsi.

Bunun üçün hər bir xəstəlik üçün marker genləri və hüceyrə marker zülalları dərmanlar və agentlər üçün hədəf kimi istifadə olunacaq.
Bunlar xüsusi olaraq yalnız qüsurlu hüceyrələrə təsir edəcək yeni dərmanlar və agentlərdir və xərçəng üçün bunlar normal kök hüceyrələrə təsir etmədən xərçəng kök hüceyrələridir. Yəni, bu dərmanlar və vasitələr müəyyən bir xəstə üçün seçici və fərdi olacaqdır (A.I.Archakov, 2000).

5. Xəstəliyin müalicəsi və nəzarət meyarları.

Marker genləri və marker zülalları xəstənin bədənində başqa üsullarla hələ aşkar edilə bilmədikdə, hər hansı bir xəstəlikdə qüsurlu hüceyrələri aşkar etməyə imkan verəcəkdir.
Onlar 2 mm diametrli toxumada xərçəng hüceyrələrinin nodülü ölçüsündə bir xəstədə xərçəngi aşkar etməyə imkan verəcəkdir (A.S. Belokhvostov, 2000).
Müəyyən bir xəstəliyin qüsurlu hüceyrələrindən və ya xərçəng kök hüceyrələrindən qanda marker genlərinin və marker zülallarının sayı və ya titri xəstəliyin müalicəsi prosesini və xəstənin müalicəsinin nəticəsini izləməyə imkan verəcəkdir.
Müalicə zamanı markerlərin titri azalmazsa, müalicə taktikasını dəyişdirmək lazımdır. Tam yoxluq müalicənin bitməsindən iki-üç həftə sonra markerlər - xəstənin xəstəlikdən sağaldığına işarədir.

Bu cür nəzarəti bioçiplərdən istifadə etməklə həyata keçirmək çox rahat olacaq: marker genləri üçün DNT çipləri və müəyyən bir xəstəliyin qüsurlu hüceyrələrinin və xərçəng kök hüceyrələrinin protein markerləri üçün protein çipləri.

Mənbə: Üçüncü illik Rusiya Onkologiya Konfransının materialları
29 noyabr - 1 dekabr 1999-cu il, Sankt-Peterburq

ONKOLOGİYADA MOLEKULAR DİAQNOSTİKA PEKSPEKTİVLƏRİ. K.P. Hanson
adına Elmi-Tədqiqat Onkologiya İnstitutu. prof. N.N. Petrova

Genetikanın nailiyyətləri və molekulyar biologiya Son onilliklər bədxassəli formasiyaların başlanması və inkişafının təbiətini başa düşməkdə böyük təsir göstərmişdir. Nəhayət müəyyən edilmişdir ki, xərçəng heterojen xəstəliklər qrupudur, onların hər biri nəzarətsiz böyümənin xüsusiyyətini və metastaz vermə qabiliyyətini müəyyən edən genetik pozğunluqlar kompleksindən qaynaqlanır. Bu müasir bilik bədxassəli yenitörəmələrin diaqnostikası və müalicəsində prinsipial olaraq yeni imkanlar açmışdır.

Şiş böyüməsinin əsasını təşkil edən spesifik genetik pozğunluqların təsiri xüsusi molekulyar markerləri kəşf etməyə və onların əsasında şişlərin erkən diaqnozu üçün testlər hazırlamağa imkan verdi.

Məlumdur ki, hüceyrələrin neoplastik transformasiyası protoonkogenlərdə və ya supressor genlərdə irsi (cücərmə) və qazanılmış (somatik) mutasiyaların toplanması nəticəsində baş verir. Məhz bu genetik pozğunluqlar ilk növbədə klinik materialda bədxassəli hüceyrələri aşkar etmək üçün istifadə edilə bilər.

Molekulyar diaqnostika üçün ən uyğun substrat DNT-dir, çünki toxuma nümunələrində uzun müddət davam edir və sözdə istifadə edərək asanlıqla yayıla bilər. polimeraza zəncirvari reaksiya (PCR). Bu, minimum miqdarda test materialı ilə belə diaqnostika aparmağa imkan verir.

Onkogenlərdə və supressor genlərində mutasiyaların müəyyən edilməsi ilə yanaşı, diaqnostik məqsədlər üçün təkrarlanan DNT ardıcıllığında aşkar edilən dəyişikliklərdən istifadə olunur. mikro peyklər.

Qoşalaşmış şiş nümunələrinin və normal toxumaların müqayisəsi zamanı şişdə allellərdən birinin itirilməsi (heterozigotluq itkisi (HL)) aşkar edilə bilər ki, bu da supressor genlərinin inaktivləşməsinin altında yatan xromosom delesiyalarının mövcudluğunu əks etdirir.

IN son illər bədxassəli hüceyrələrin molekulyar-genetik tədqiqi üsulları işlənib hazırlanmış və praktikada tətbiq edilmişdir. Bu tədqiqatlar şişin aqressivlik dərəcəsini müəyyən etməyə və nəticədə Almaniyada ən uyğun xərçəng müalicəsini təyin etməyə imkan verir.

Bəzi hallarda özünüzü yalnız cərrahi müdaxilə ilə məhdudlaşdırmaq lazımdır və xəstəlik kemoterapi və radiasiya istifadə etmədən belə geri dönməyəcəkdir. Xərçəng hüceyrələrinin müəyyən böyümə reseptorlarını da təhlil etmək mümkündür, xüsusi antikorlarla bloklanması onların sonrakı yayılmasının qarşısını ala bilər.

Bundan əlavə, müasir onkologiyada şiş hüceyrələrinin fermentlərində mutasiyaları (genetik zədələnmə) müəyyən etmək mümkündür ki, bu da bu şiş ya da spesifik kemoterapi yoxdur.

Biz sizə təklif edirik ki, hətta İsrailə və ya Almaniyaya gəlmədən biopsiya və ya əməliyyatınızın patologiyası olan bloku bizə poçtla göndərəsiniz. Genomik laboratoriyaya əsaslanaraq, biz materialın genetik və molekulyar analizini aparırıq, bundan sonra şişin təbiətinə əsaslanaraq, İsrail və Almaniyanın aparıcı onkoloqları sizə ən effektiv nəticə əldə etmək üçün xərçəngin müalicəsində xüsusi tövsiyələr verəcəklər. səbəb olmaqla ən az zərər bədən.

‹‹OncotypeDX›› eksperimental tədqiqat deyil. Bu testlərin nəticələri 8 ildən artıq xəstələrin monitorinqinə əsaslanır. Onlar ən böyüklərdə geniş istifadə olunur xərçəng mərkəzləri dünya və yüz minlərlə insanı səmərəsiz kimyaterapiyadan xilas etdi.

Hansı testlər mövcuddur və kimlər üçün uyğundur?

Döş xərçəngi üçün Oncotype DX

1.a) Oncotype DX ® döş

‹‹Oncotype DX ® döş ›› diaqnostik testdir və sonra həyata keçirilir. cərrahi müalicə döş xərçəngi. İnvaziv döş xərçəngi, estrogen reseptor-müsbət (ER+) və sadəlövh limfa düyünləri olan HER 2-mənfi şişləri olan postmenopozal qadınlar üçün uyğundur.

‹‹Oncotype DX döş ›› testi təmin edir Əlavə informasiya, onun köməyi ilə həkimlər gedişi ilə bağlı qərar verirlər əlavə müalicə.

Bu, tədqiqatın nəticələrinin şişin aqressivlik dərəcəsini, residiv şansını və kemoterapiya ehtiyacını müəyyən etməsi ilə əlaqədardır.

‹‹Oncotype DX›› testi təqdim edir zəruri məlumatlarənənəvi olaraq həkimlər tərəfindən qiymətləndirmə üçün istifadə edilən şiş ölçüsü, şiş dərəcəsi və limfa düyünlərinin vəziyyəti kimi şiş xüsusiyyətlərinin standart ölçülərinə əlavə olaraq. Əvvəllər bu parametrlər əsasında sonrakı müalicə taktikası ilə bağlı qərarlar qəbul edilirdi. 21 gen testinin meydana çıxması ilə ‹‹Oncotype DX döş›› həkimlər kimyaterapiyanın effektivlik dərəcəsini göstərən effektiv alətə və ya hormonal müalicə.

Bu gün Oncotype testinin nəticələri döş xərçənginin müalicəsində kemoterapinin istifadəsi ilə bağlı qərarların verilməsində ən vacibdir, keçmişdə istifadə edilmədən istifadə edilənlərlə müqayisədə qərarı kökündən dəyişdirir. Şişin növü hər kəs üçün fərqli olduğundan, bəzən elə olur ki, təsirlənməmiş limfa düyünləri olan kiçik bir şiş çox aqressiv ola bilər. Buna görə də intensiv kimyəvi terapiya lazımdır. Digər tərəfdən, belə olmadığı hallarda Oncotype testinin köməyi ilə siz özünüzü lazımsız kimyaterapiyadan və onunla əlaqəli yan təsirlərdən xilas edə bilərsiniz.

Aşağıda ‹‹Oncotype DX›› testindən kömək almış bir neçə xəstənin hekayələrini təqdim edirik.

59 yaşlı Syuzan adi mamogramda xərçəng diaqnozu qoyuldu.

Şişin çıxarılması və limfa düyünlərinin biopsiyası üçün əməliyyatdan sonra Syuzan xərçəngin yayılma dərəcəsini qiymətləndirmək üçün PET/CT taraması da daxil olmaqla bir sıra testlərdən keçdi. Bütün bu testlər mənfi nəticə verəndə rahatladı, lakin Syuzan xəstəliyinin geri dönməyəcəyinə əmin olmaq istəyirdi. Dostundan Oncotype DX ®›› haqqında eşitdikdən sonra Syuzan həkimindən testin onun üçün uyğun olub olmadığını soruşdu. Onun şişi estrogen reseptoru müsbət və mənfi limfa düyünlərinə malik olduğu üçün ilkin şiş tapıntıları sınaq üçün uyğun idi. Susanın həkimi Oncotype DX nəticəsini görəndə çox təəccübləndi, 31 idi ki, bu da xərçəngin təkrarlanma riskinin yüksək olduğunu göstərir və kimyaterapiya bu halda zəruri əlavə müalicədir. Oncotype DX testinin nəticələrinə əsasən, Susanın həkimi xəstəliyin mümkün təkrarlanmasının qarşısını almaq üçün dərhal başladığı bir neçə raund kimyaterapiya tövsiyə etdi. Testdən əvvəl Syuzanın həkimi kimyaterapiyaya ehtiyac olmadığına əmin idi, lakin xəstəliyin geri qayıtma riskinin yüksək olduğunu öyrəndikdən sonra fikrini dəyişdi.

27 illik təcrübəyə malik kommersiya aviaşirkətinin pilotu, 50 yaşlı Diana özünü müayinə zamanı sol döşündə kiçik bir şiş aşkarlayıb.

Bir toxuma biopsiyası onun ən pis qorxularını təsdiqlədi. Diananın xərçəngi döş qəfəsinə səpələnmiş çoxsaylı kiçik şişlər şəklini aldı. Dərhal əməliyyat olundu - bütün döşü çıxarıldı. Şişlərin özləri çox kiçik olsa da, Diananın həkimi şiş ölçüsü və mərhələsi kimi standart ölçülərə əsaslanaraq kimyaterapiya ehtiyacını inamla istisna edə bilməzdi. Diana gələcək sağlamlığı və iş təhlükəsizliyi ilə bağlı narahat idi. "Mən kiçik olduğum üçün, kimyaterapiyanın ciddi yan təsirlərinə daha az dözə biləcəyimdən narahatlıq var idi" dedi Diana. "Bundan əlavə, aviaşirkət öz pilotlarının sağlamlığını izləməkdə sayıq idi və xərçəng diaqnozu uçuşların daimi dayandırılması anlamına gələ bilər."

Məlumat axtaran Diananın həkimi xəstəliyinin genomik analizi üçün Oncotype DX-ə müraciət etdi. Təxminən bir həftə sonra Diana onun nəticəsinin 13 olduğunu öyrəndi və bu, onun residiv (xəstəliyin təkrarlanması) riskinin daha az olduğunu göstərirdi. Həkimi ilə müzakirələr zamanı o, xəstəliyin təkrarlanma ehtimalını artırmadan kimyaterapiyadan və onun yan təsirlərindən qaça biləcəyinə əmin oldu və karyerasını davam etdirə bildi və aktiv şəkil həyat. Bundan əlavə, onu saxlaya bildi uzun saç 23 yaşımdan böyütmüşəm. “On üç mənimdir uğurlu nömrə hazırda "dedi Diana.

Test invaziv döş xərçəngi, estrogen reseptor-müsbət (ER+) və HER-2-mənfi şişləri və limfa düyünləri-mənfi şişləri olan postmenopozal qadınlar üçün uyğundur. Əməliyyat zamanı çıxarılan şişdən alınan toxuma nümunəsi üzərində aparılır.

1.b) Şiş hüceyrələrində ER, PR, HER-2 reseptorlarının immunohistokimyəvi testi

Balıqların ‹‹Trastuzumab›› (Herceptin) antikoruna həssaslığına reaksiyasının genetik analizi.

İmmunohistokimyəvi tədqiqat: şişin xüsusi zülallar - şiş hüceyrələrinin səthində yerləşən və dərmanlar üçün hədəf olan reseptorlar üçün sınaqdan keçirilməsi.

Estrogen, progesteron, HER-2 reseptorlarının təhlili onların hormonal terapiyaya və müəyyən bir antikora (kimyaya deyil, bioloji dərmana, yeni nəsil onkoloji dərmanlara) həssaslığını təyin etməyə imkan verir.

Antikorlara qarşı həssaslıq üçün şiş hüceyrələrində genləri yoxlayan şiş DNT testi. Herceptin (Balıq reaksiyası) döş xərçəngi xəstələrinin 20-25% -ində uyğundur. Bu dərman metastatik xəstəlik halında gözlənilən ömür müddətini əhəmiyyətli dərəcədə artırır və əməliyyatdan sonra xəstəliyin geri qayıtmasının qarşısını alır.

Yuxarıda təsvir edilən testlər həm hər hansı mərhələdə ilkin aşkar edilmiş şiş, həm də metastatik şiş üçün uyğundur.

1.c) CYP2D6 testi

Əməliyyatdan sonra bir çox qadın göstərilir profilaktik müalicə gələcək residivin qarşısını almaq üçün. Şiş toxumalarında estrogen - reseptorlar və progesteron - reseptorlar varsa, menopoz xəstələri tez-tez təyin edilir. hormon terapiyası, tabletlər ‹‹Tamoxifen›› 5 il müddətinə.

Son tədqiqatlar qaraciyər hüceyrələrində ‹‹Tamoksifen›› aktivləşdirən spesifik bir ferment aşkar etmişdir. aktiv maddə Xərçəng hüceyrələrini məhv edən ‹‹Endoxifen››.

Nəticə etibarilə, dərmanın effektivliyi əsasən qaraciyər fermenti CYP2D6-nın fəaliyyət dərəcəsi ilə, fermentin fəaliyyəti isə xəstənin genləri ilə müəyyən edilir.

Bu genetik test CYP2D6 fermenti ilə əlaqəli genlərdə mutasiyaları aşkar edir və fermentin aktivliyinin dərəcəsini və ‹‹Tamoxifen›› preparatının effektivlik dərəcəsini dəqiq qiymətləndirməyə imkan verir.

CYP2D6 genetik kodunun müəyyən edilməsi düzgün hormonal müalicənin seçilməsinə kömək edir və hər bir xəstə üçün fərdi olaraq Tamoxifen istifadəsinin effektivliyini proqnozlaşdırmağa imkan verir.

From tibbi ədəbiyyat Məlumdur ki, Avropa və ABŞ əhalisinin 7-10%-nin səmərəsiz işləyən fermenti var, bu hallarda ‹‹Tamoksifen›› təsirsiz bir dərmandır.
CYP2D6 fermentinin aşağı aktivliyi səbəbindən dərmanın təsirsiz metabolizması səbəbindən Tamoksifen ilə müalicənin uyğun olmadığı qadınları tapmaq çox vacibdir. Bu xəstələr Tamoksifen qəbul etdikdə döş xərçənginin təkrarlanma riski artır və onlar digər hormonal dərmanlar qəbul etməlidirlər.

Test xəstəliyin erkən və ya metastatik mərhələsində ‹‹Tamoksifen›› təyin etməli olan xəstələr üçün nəzərdə tutulub. Test xəstənin tüpürcəyi ilə aparılır.

2. Kolon xərçəngi üçün Oncotype DX ® kolon

2A. Onkotip DX® kolon kolon xərçənginin cərrahi yolla çıxarılmasından sonra aparılan diaqnostik testdir. ‹‹Oncotype DX kolon›› testi kolon xərçəngi olan kişilərə və qadınlara şişin biologiyası haqqında daha çox məlumat əldə etməyə və təkrarlanma ehtimalını müəyyən etməyə kömək edir. Digər məlumatlarla birləşdirildikdə, ‹‹Oncotype DX colon›› sınağının nəticələri xəstələrə və onların həkimlərinə kimyaterapiyadan istifadə edib-etməmək barədə şəxsi qərar qəbul etməyə kömək edə bilər. kompleks müalicə kolon xərçəngi.

Yoğun bağırsaq xərçəngi olan xəstələrin müalicəsində əsas problemlərdən biri əməliyyatdan sonra xəstəliyin təkrarlanma riskinin müəyyən edilməsi və residiv şansını azaltmaq üçün əməliyyatdan sonra kimyəvi terapiyaya ehtiyacın qiymətləndirilməsidir.

Oncotype DX təmin edir yeni yol 2-ci mərhələdə kolon xərçəngində (limfa düyünlərinin iştirakı olmadan) residiv riskinin qiymətləndirilməsi və hər bir xəstə üçün fərdi olaraq məlumatlı qərar qəbul etmək qabiliyyətini artırır.

Bu yaxınlarda sizə II mərhələ limfa düyünləri-mənfi kolon xərçəngi diaqnozu qoyulub və cərrahi rezeksiyaya məruz qalmısınız. Siz və həkiminiz kimyaterapiya haqqında qərar verməlisiniz?

‹‹Oncotype DX›› testi həkimlərin müalicə taktikasına qərar verərkən istifadə etdikləri şişin genomik xüsusiyyətlərinə əsaslanan zəruri, əlavə məlumat verir. Bu, həmçinin residiv ehtimalını göstərir. Oncotype DX kolon testi, həkimlərin və onların xəstələrinin ənənəvi olaraq xəstəliyin təkrarlanma ehtimalını qiymətləndirmək üçün istifadə etdikləri şiş mərhələsi və limfa düyünlərinin vəziyyəti kimi standart məlumatlara əlavə olaraq məlumat verir. 15% hallarda kolon şişi tamamilə aqressiv deyildir və bu halda kemoterapi yalnız bədənə zərər verir, çünki xəstəlik geri qayıtmayacaq.

Aşağıda ‹‹Oncotype DX colon›› testi haqqında ən çox verilən suallara cavablar verilmişdir.

1. Oncotype DX kolon testi nədir?

‹‹Oncotype DX colon›› - limfa düyünləri zədələnməmiş erkən mərhələdə kolon xərçəngi olan xəstələrdə kolon xərçənginin geri qayıtma ehtimalını qiymətləndirmək üçün 12 insan geninin aktivliyi üçün kolon xərçəngi hüceyrələrini sınaqdan keçirir.

2. Oncotype DX kolon testi üçün kim uyğundur?

Yeni diaqnoz qoyulmuş II mərhələdə kolon xərçəngi olan kişilər və qadınlar.

3. Oncotype DX kolon testi necə işləyir?

Hüceyrənin tərkibində olan DNT şiş nümunələrindən çıxarılır və sonra 12 genin hər birinin aktivlik səviyyəsini müəyyən etmək üçün analiz edilir. Təhlilin nəticələri dəyəri ədədi nəticəyə çevirmək üçün riyazi tənlikdən istifadə edərək hesablanır.
Bu nəticə, ilkin şişi çıxarmaq üçün əməliyyat keçirmiş erkən mərhələdə (2-ci mərhələ) kolon xərçəngi olan şəxslər arasında ilkin diaqnozdan sonra 3 il ərzində kolon xərçənginin təkrarlanma ehtimalına uyğundur.

4. Test nə qədər vaxt aparır?

Bu, adətən, patologiyanın laboratoriyaya gəldiyi andan 10 ilə 14 təqvim günü çəkir. Test nəticələri 0-dan 100-ə qədər miqyasda bir rəqəm şəklində gəlir və residiv ehtimalını göstərir.

‹‹Oncotype DX colon›› kolon xərçənginin aqressivlik dərəcəsini qiymətləndirməyə imkan verən və fərdi seçilmiş müalicəni təyin etməyə kömək edən müasir həkim silahıdır.

2B. K-RAS testində mutasiyanın olub-olmadığını yoxlamaq metastazları olan kolon və rektum xərçəngi olan xəstələr üçün uyğundur.

Kolon şişləri üçün xarakterik olan reseptorlardan biri epitelial böyümə faktoru reseptoru və ya epidermal böyümə faktoru EGFR-dir. Xüsusi bir böyümə reseptoru olan bu böyümə faktorları şiş hüceyrələrinin inkişafı və bölünməsini təşviq edən reaksiyalar zəncirini tetikler. Dəyişikliklər, mutasiyalar (reseptorun strukturunu təyin edən kodun genetik nasazlıqları), EGFR reseptorlarının aktivləşdirilməsi daimi nəzarətsiz hüceyrə bölünməsinə səbəb ola bilər - bunlar bədxassəli şişlərin görünüşü üçün zəruri ilkin şərtlərdir. EGFR reseptorunun (xərçəng transformasiyasına səbəb ola bilən gen) identifikasiyası kolon və düz bağırsaq şişlərinin məqsədyönlü müalicəsi üçün hədəf reseptordur.

Dərman antikoru Erbitux (Setuximab) bu ​​reseptorları bloklayır və beləliklə, bədxassəli hüceyrələrin daha da bölünməsi və böyüməsinin qarşısını alır.

K-RAS nədir?

Hadisələr silsiləsində iştirak edən "aktyor"lardan biri. Hərəkət EGFR ailəsi zülalının aktivləşdirilməsindən sonra baş verir.K-RAS reseptoru hüceyrə bölünməsi siqnalları zəncirinin həlqəsi olan, hüceyrə nüvəsində bitən zülaldır.

K-RAS reseptorunda mutasiyalar olduqda, hətta EGFR reseptoru Erbitux antikoru tərəfindən bloklansa belə, EGFR reseptor bağından yan keçərək hüceyrə bölünməsinin zəncirvari reaksiyası hələ də baş verəcək, başqa sözlə, antikor tamamilə təsirsiz olacaq.

Digər tərəfdən, əgər K-RAS-da mutasiya yoxdursa, o zaman bioloji dərman Erbitux metastatik xəstəliyi olan xəstələrin sağ qalma müddətində statistik əhəmiyyətli yaxşılaşma təmin edir. 55-60% hallarda mutasiya müşahidə olunmur, yəni antikor müalicəsi mümkündür.

Kimyaterapiya ilə birlikdə ‹‹Erbitux›› ilə kompleks müalicə metastazları azalda bilər və gələcəkdə bəzi hallarda onların cərrahi çıxarılması, bu da tam sağalmaya səbəb ola bilər.

Əgər 10 il əvvəl kolon xəstəliyinin dördüncü metastatik mərhələsi olan xəstələr orta hesabla bir il yaşayırdılarsa, indi 3-5 il yaşayırlar və 20-30% hallarda tam sağalma mümkündür.

Beləliklə, K-RAS mutasiyalarının mövcudluğunun yoxlanılması metastatik kolon xərçəngində bioloji müalicənin effektivliyini qiymətləndirməyə kömək edir.

Test metastatik kolon və düz bağırsaq xərçəngi olan xəstələr üçün uyğundur.

Testi yerinə yetirmək üçün sizə şiş toxumasının biopsiya bloku və ya çıxarılan şişdən nümunə lazımdır.

3. EGFR mutasiyalarının yoxlanılması - kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi

Qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi şiş hüceyrələri hüceyrə bölünməsi prosesindən məsul olan böyümə reseptorlarını ehtiva edir.

Hüceyrə bölünməsi üçün siqnalları ötürən xüsusi fermentlərə tirozin kinaz deyilir.
Tirozin Kinaz inhibitorları, şiş böyüməsini təşviq edən siqnalları bloklayan hədəf dərman müalicəsidir. Bu yeni dərmanlar, kiçik molekullu tirozin kinaz və epidermal böyümə faktoru reseptoru (EGFR) inhibitorları (Erlotinib, Gefitinib) əvvəlcə kimyaterapiya uğursuzluğundan sonra ikinci sıra terapiya kimi istifadə üçün hazırlanmışdır.

Bu şəraitdə Erlotinib sağ qalma nisbətində artım göstərdi, fayda böyüklüyü ikinci sıra kimyaterapiyaya bənzər, lakin ciddi yan təsirləri olmadan. Bu məqsədyönlü bir terapiya olduğundan, xüsusi xərçəng hüceyrələri zərər vermədən hədəflənir. normal hüceyrələr, bununla da bədənə zərər vermir.

Klinik tədqiqatlar EGFR reseptorunun T3 bölgəsində spesifik mutasiyaların olması və aktivləşməsi ilə kiçik molekullu Erlotinib və Gefitinib dərmanlarının aktivliyinin artması arasında korrelyasiya olduğunu göstərdi. Mutasiyanın olması xəstələrin 15-17%-də aşkar edilib və ağır kimyaterapiya əvəzinə yan təsirlər Tabletlərdə antikor uyğun gəlir. Antikor metastatik xəstəlik üçün ilk müalicə xətti olaraq verilə bilər. Bu dərman illərlə şişin böyüməsini maneə törədə bilər, çünki onun böyümə reseptorunu bloklayır.

Test metastazları olan kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi olan xəstələr üçün, həm hər hansı kimyaterapiya başlamazdan əvvəl, həm də müalicə zamanı xəstəlik irəlilədikdə uyğundur. Biopsiya blokunda və ya əməliyyat zamanı əldə edilən material üzərində aparılır.

4. Yeni imtahan - İndi Hədəf (Hədəf yoxlaması)

Necə ki, arasında fərq var müxtəlif insanlar, eyni mənşəli, eyni orqandan olan müxtəlif bədxassəli şişlər arasında da mövcuddur.
Məsələn, döş xərçəngi bir qadında hormon müalicəsinə cavab verə bilər, başqa bir qadında deyil. Bu gün tibbin inkişafı ilə həkimlərə hər bir xəstə üçün fərdi olaraq müalicəni seçməyə kömək edən və bununla da müalicənin effektivliyini əhəmiyyətli dərəcədə artıran və arzuolunmaz yan təsirlərin riskini azaldan testlər hazırlanmışdır.

İndi Hədəf nədir?

Bu, əməliyyat və ya biopsiya zamanı çıxarılan xərçəngli toxuma üzərində aparılan bir testdir.

Tədqiqat müxtəlif dərmanlar üçün şiş hüceyrələrində potensial hədəfləri yoxlayır.
Bu məqsədlərə uyğun olaraq (müəyyən reseptorların olması və ya olmaması, mutasiyalar və ya onların olmaması) həkimə müəyyən bir şişi öldürən bu və ya digər dərmanı seçməyə imkan verir.

Test müəyyən edir xərçəng hüceyrələri hərəkət yeri və ya hədəf kimi istifadə edilə bilən çox sayda molekul, kimyəvi preparatlar və/və ya müxtəlif bioloji antikorlar. Molekulyar dəyişikliklər müəyyən bir müalicənin effektiv və ya təsirsiz olacağının gözlənildiyini göstərə bilər.

nəticələr bu araşdırma 2009-cu ildə illik konfransda buraxılmışdır Amerika Assosiasiyası xərçəng araşdırması. Test əziyyət çəkən 66 xəstə üzərində aparılıb metastatik xərçəng. Target Now testinin nəticələrinə əsasən xəstələr seçilib zəruri müalicə, onların xəstəliyi üçün istifadə edilən standart müalicənin nəticəsiz qalmasından sonra.

Araşdırma nəticəsində məlum olub ki, 98% hallarda molekulyar hədəflər müəyyən edilə bilər.

Bundan əlavə, müəyyən edilmişdir ki, ‹‹Target Now›› testinin nəticələrinə əsasən düzəldilmiş müalicə xəstələrin üçdə birində Hədəf testindən əvvəlki müalicə ilə müqayisədə xəstəliyin irəliləmə müddətini 30% artırmışdır. Bir çox xəstələrin ömrü aylarla, hətta illərlə uzadıldı. Bunu vurğulamaq lazımdır haqqında danışırıq xəstəlikləri üçün ümumi qəbul edilmiş rejimə uyğun olaraq təyin edilmiş bir çox dərman vasitəsi ilə kömək etməyən xəstələr haqqında.

Məqsədli İcmalın nəticələrinə əsasən, onlar müəyyən ediblər ki, çox vaxt onların spesifik şişinə uyğun olan dərmanlar ümumi qrupda onların xərçəng növünə uyğun gəlmir.

Bu araşdırma göstərir ki, Target Now testi xüsusi olaraq müəyyən bir şişə uyğun gələn dərmanları aşkar edə bilər, bu gün başqa cür müəyyən etmək çətindir. Məqsədli test indi xərçəng müalicəsi başlamazdan əvvəl fərdi dərmanlara optimal düzəlişlər etməyə imkan verir.

Bu tədqiqat əvvəlki müalicəsinin heç bir təsiri olmayan hər hansı orqanın metastatik xəstəliyi olan xəstələr üçün uygundur.

Tədqiqat aparmaq üçün biopsiyadan və ya əməliyyatdan sonra alınan toxuma mövcud olmalıdır.

5. Mamma Print - süd vəzisi xərçənginin təkrarlanma riskini təyin edən test

MammaPrint təkrarlanma ehtimalını qiymətləndirmək üçün diaqnostik testdir və ilkin şişin müalicəsindən sonra 10 il ərzində təkrar döş xərçənginin mümkün baş verməsini proqnozlaşdıra bilir.

MammaPrint, 2007-ci ilin fevralında FDA-nın təsdiqini almış yeganə testdir.

Bu testin nəticələri cərrahi müalicədən sonra texnika seçməyə imkan verir. Residiv riski yüksək olarsa, kemoterapi göstərilir.

FDA tövsiyələrinə əsasən, bu test 61 yaşdan kiçik, limfa düyünləri zədələnməmiş və şiş ölçüsü 5 sm-dən az olan xəstələr üçün tövsiyə olunur.MamaPrint hormondan asılı döş xərçəngi və digər bədxassəli şişlər üçün effektivdir.

Bu test döş xərçəngi ilə əlaqəli 70 onkogenin təhlilinə əsaslanır. Bu genlərin təhlili gələcəkdə xüsusi bir bədxassəli şişin necə davranacağını böyük dəqiqliklə proqnozlaşdırmağa imkan verir, bu, iştirak edən həkimə lazımi müalicəni böyük dəqiqliklə seçməyə imkan verəcəkdir.
Test biopsiya zamanı və ya cərrahi yolla çıxarıldıqdan sonra alınan şiş toxumasında aparılır.

MamaPrint ilk yüksək dərəcədə fərdiləşdirilmiş diaqnostik testdir.
Bu gün bu üsul çox populyardır, MDB ölkələrindən bir çox xəstə ondan istifadə edərək diaqnostikadan keçmək üçün İsrailə gəlir.
Bu testdən keçmək üçün bir neçə gün ərzində İsrailə səyahət etməli və biopsiya və ya əməliyyat keçirməlisiniz, çünki test təzə toxuma nümunələri tələb edir. Bundan sonra evə gedə və ya İsraildə diaqnostik nəticələri gözləyə bilərsiniz. Gözləmə təxminən 10 gün çəkəcək.

İsraildə Xərçəng mərkəzi ilə müalicə yüksək keyfiyyətli tibbi xidmət təşkilatıdır.

Ağciyər xərçənginin molekulyar patologiyası müəyyən bir şişin morfoloji və molekulyar genetik xüsusiyyətlərinin məcmusunu öyrənir. Eyni zamanda, ən çox mühüm aspektləri problemlər xərçəngin biomolekulyar və histogenetik markerlərinin, həmçinin ağciyər xərçəngində apoptozun patologiyasının müəyyən edilməsidir.

Ağciyər xərçənginin biomolekulyar markerləri müxtəlifdir, radiasiya olmayan ağciyər xərçənginin markerləri ilə üst-üstə düşür və müxtəlif genlər, zülallar, hormonlar və digər molekullarla təmsil olunur.

Ağciyər xərçəngində hüceyrə onkogenləri. Ağciyər xərçənginin patogenezində ən yüksək dəyər dörd ailənin hüceyrə onkogenləri var: myc, ras, bcl, erb-B.

Hüceyrə onkogenlərinin myc ailəsi - c-myc, L-myc, N-myc - dərhal cavab verən genlərlə təmsil olunur və proliferasiyaya səbəb olan və differensiasiyanı yatıran hüceyrə tənzimləyici zülalları kodlayır. Müəyyən edilmişdir ki, böyümə faktorları olmadıqda c-myc ifadəsinin artması hüceyrə bölünməsinə deyil, bcl-2 tərəfindən inhibə edilə bilən apoptoza səbəb olur. C-myc amplifikasiyası ağciyər xərçənglərinin 10-25% -də, L-myc və N-myc isə yalnız neyroendokrin ağciyər şişlərində (10-30%) rast gəlinir. Myc onkoproteinlərinin artan ifadəsinin təyini daha tez-tez qeyd olunur.

L-myc ifadəsi yalnız neyroendokrin ağciyər şişləri qrupunda, c-myc ifadəsi isə həm kiçik hüceyrəli, həm də kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi qruplarında olur. Kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi qrupunda metastazların olması və şiş ölçüsü ilə L-myc və c-myc ifadəsi arasında əhəmiyyətli bir əlaqə quruldu.

Hüceyrə onkogenlərinin ras ailəsi şiş böyüməsi zamanı tez-tez dəyişikliklərə məruz qalır. Genlər GTPaz aktivliyinə malik olan və GTP-yə bağlanan və bununla da böyümə siqnalının hüceyrəyə ötürülməsinə təsir göstərən p21 zülallarının sintezini kodlayır. Ras genlərini aktivləşdirən və 12, 13 və 61-ci kodonlarda lokallaşdırılmış mutasiyalar təsvir edilmişdir.Ağciyər xərçəngində ən çox rast gəlinən mutasiyalar kiçik hüceyrəli ağciyərdən fərqli olaraq qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçənginə xas olan K-ras mutasiyalarıdır. xərçəng. Ağciyər adenokarsinomalarında K-ras mutasiyalarının tezliyi 30%-ə qədər, skuamöz hüceyrəli ağciyər xərçəngində isə yalnız 3%-dir. K-ras mutasiyalarının tütün çəkmə ilə əlaqəsi göstərilmişdir.

K-ras mutasiyaları ağciyər xərçənginin əvvəlində aşkar edilmişdir - alveol epitelinin atipik hiperplaziyası. Eyni lezyonlarda p53 ifadəsi təsvir edilmişdir. Bu onkoproteinin daha yüksək ifadəsi ilə ağciyər xərçənginin glandular diferensiasiyası arasında korrelyasiya tapıldı. Ağciyər adenomatozunun ocaqlarında və çapıqlarda oval və yarıqvari epitelial strukturlarda ras zülal məhsullarının yüksək ifadəsi də qeydə alınıb.

bcl-2 ailəsi bcl-2, bax, bak, bclXL, bclXS, protein məhsulları homo- və heterodimerlər əmələ gətirməyə qadir olan, bəzən şiş hüceyrələrinin proliferasiyası və apoptozuna diametrik olaraq əks təsir göstərir. Bu ailədən ən çox öyrənilən bcl-2, mitoxondriyanın daxili membranında, eləcə də nüvədə lokallaşdırılmışdır, hüceyrə proliferasiyasını stimullaşdırır və apoptozu maneə törədir. antioksidant fəaliyyət. Əksinə, transkripsiyası və sintezi p53 ilə tənzimlənən bax zülalları proliferasiyanı bloklayır və şiş hüceyrələrinin apoptozunu stimullaşdırır. BclXL apoptozu maneə törədir və proliferasiyanı stimullaşdırır, bclXS isə əksinə apoptozu induksiya edir. Beləliklə, bcl-2 - bax, bclXL-bclXS protein məhsulları arasındakı tarazlıq şişdə tarazlığın proliferasiyaya və ya apoptoza doğru yerdəyişməsini müəyyən edir.

Ağciyər xərçəngində supressor genlər. Şişin inkişafında supressor genlərin rolu apoptozu maneə törətməyə və onların hüceyrə onkogenlərinə supressiv təsirini aradan qaldırmağa qədər azalır ki, bu da nəticədə proliferasiyanın aktivləşməsi ilə başa çatır. Supressor genlərə zərərin təsirini həyata keçirmək üçün dəyişikliklər genin hər iki allelinə təsir etməlidir, çünki mutasiyaya uğramış supressor gen həmişə dominant genə resessiv gen kimi bütöv olaraq təsnif edilir. Məsələn, supressor genin allellərindən birinin mutasiyası və ya silinməsi digər allelin itirilməsi və ya dəyişməsi ilə müşayiət olunmalıdır.

Ağciyər xərçəngində supressor genləri nisbətən yaxşı tədqiq edilmişdir. Ən çox məlum olan xromosom delesiyaları aşağıdakı bölgələrə təsir göstərir: 3p21-24, 17p13, 13q14, 9p21-22 və 5q21. 3p21-24 silinməsi ən çox baş verir: kiçik hüceyrəli xərçəngdə - 100% və qeyri-kiçik hüceyrəli xərçəngdə - 85% hallarda. Lakin bu zonada heç bir supressor gen lokallaşdırılmayıb. Digər saytlar məlum supressor genlərinə uyğundur. Məsələn, p53 17p13-də lokallaşdırılır, retinoblastoma geni - 13q14, p16 INK4B(MTS1) və p15 INK4B(MTS2) - 9p21-22. Bu genlərin əksəriyyətinin funksiyaları yaxşı məlumdur və mitotik dövrün G1 fazasının və/və ya apoptozun idarə edilməsi ilə əlaqələndirilir. Onların inaktivasiyası apoptozun inkişafına səbəb olur. Xərçəngdən əvvəlki dəyişikliklər mərhələsində supressor genlərin lokalizasiyasında genomik zədələnmənin aşkarlanması bu genlərin şiş böyüməsinin ilkin mərhələlərində iştirakını göstərir. Hal-hazırda, ağciyər xərçənginin inkişafı üçün vacib görünən və 1 və 16-cı xromosomlarda lokallaşdırılmış bir sıra yeni supressor genləri təsvir edilmişdir.

P53 geni şiş böyüməsi zamanı ən tez-tez dəyişikliklərə məruz qalır. Vəhşi tip p53 (təbii) G1-dən S fazasına hüceyrə keçidinin tənzimlənməsi, DNT təmiri və genomun zədələnməsindən sonra apoptoz daxil olmaqla, çoxlu funksiyaları olan transkripsiya faktorudur. Allellərdən birinin (17p13) digər alleldə nöqtə mutasiyası ilə birlikdə silinməsi əksər bədxassəli şişlərdə müşahidə edilən genetik yenidən qurulmadır. Mutasiya edilmiş p53 əslində hüceyrə onkogeni kimi çıxış edir, şiş hüceyrələrinin çoxalmasını stimullaşdırır və xəstələrin qanında aşkar edilən antikorların əmələ gəlməsinə səbəb olur. Sonuncu, ağciyər xərçəngi üçün immunodiaqnozun və immunoterapiyanın inkişafı üçün əsas olmuşdur.

Mutasiya p53 zülalında konformasiya dəyişikliklərinə səbəb olur və o, hüceyrə nüvələrində toplanır ki, bu da onu immunohistokimyəvi üsullarla təyin etməyə imkan verir. Bunun əksinə olaraq, vəhşi tipli p53-ün çox qısa bir yarımxaricolma dövrü (20 dəqiqə) olduğu düşünülür və buna görə də immunohistokimya ilə aşkar edilmir. Ağciyər xərçəngində p53-ün inaktivasiyası halların təxminən 70% -ində baş verir. p53 ifadəsini sağ qalma ilə əlaqələndirən tədqiqatlar uyğunsuzdur. Ümumiyyətlə, belə bir hərəkət varsa, bu, çox əhəmiyyətsizdir. p53 ilə bədxassəli transformasiya arasındakı əlaqə də aydın deyil. Eyni zamanda, eksperimental məlumatlar göstərir ki, vəhşi tip p53 aktivləşdirildikdə böyümə yavaşlayır və apoptoz inkişaf edir, bu da bədxassəli fenotipin geri dönməsinə səbəb ola bilər.

Ağciyər kanserogenezinin erkən mərhələlərində p53 mutasiyalarının əhəmiyyətinə dair sübutlar var. P53-ün mutant formaları heç vaxt displaziya əlamətləri olmayan ehtiyat bazal hüceyrə hiperplaziyası və ya skuamöz metaplaziyada aşkar edilmir. Displaziyada p53 mutasiyaları 12-53% hallarda, in situ xərçəngi isə ağciyər xərçəngini əhatə edən toxuma tədqiqatlarında 60-90% hallarda aşkar edilir. Displaziya lezyonlarında hüceyrələrin 20% -dən çoxunda p53-ün aşkarlanması geri dönməz prekanseröz dəyişikliklərin göstəricisidir. Bununla belə, p53 mutasiyası ağciyər xərçəngi üçün xarakterik olan məcburi bir fenomen deyil və buna görə də p53-ün olmaması əlverişli bir proqnoz faktoru deyil. Üstəlik, nə p53-ün yığılması, nə də mutasiyası p53-ün şişlərdə təsirsiz hala gətirilə biləcəyi molekulyar mexanizmləri tükəndirmir. p53-ün pozulması mitotik dövrü tənzimləyən digər zülallarla - p21, Mdm2, bax ilə qarşılıqlı əlaqədə olduqda baş verir.

Rb geni 13q14 yerində lokallaşdırılıb, kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi hallarının 80%-də silinir (retinoblastomada olduğu kimi), 110 KDa kütləsi olan nüvə fosfoproteini kodlayır və hüceyrənin G1-dən çıxmasına nəzarət edir. faza. Rb-nin hipofosforilasiyası G1 mərhələsində hüceyrə blokadasına və apoptoza səbəb olur. Rb-nin şişlərdə inaktivasiyası allellərdən birinin itirilməsi və genin ikinci allelinin mutasiyası ilə əldə edilir.

Beləliklə, p53 və Rb supressor genlərinin inaktivasiyası kiçik hüceyrəli ağciyər xərçənginin inkişafı və inkişafı üçün daha böyük əhəmiyyət kəsb edir.

Ağciyər xərçəngində böyümə faktorları, böyümə faktoru reseptorları və bağlayıcı zülallar. Xərçəngin inkişafında ağciyər faktorları böyümə oyunu mühüm rol, avtokrin və parakrin stimullaşdırmadan istifadə edərək şiş böyüməsini təmin edir.

Ağciyər xərçəngində yapışma molekulları və hüceyrədənkənar matris. Adezyon molekulları, inteqrin reseptorları və ağciyər xərçənginin hüceyrədənkənar matrisi şiş hüceyrələrinə modullaşdırıcı təsir göstərir və mühazirənin əvvəlki bölmələrində müzakirə edildiyi kimi şişin böyüməsini, invaziyasını və metastazını təmin edir.

Şişin invaziyasının birinci mərhələsi hüceyrələrarası təmasların sayının azalması, CD44 ailəsindən bəzi yapışma molekullarının konsentrasiyasının azalması və s., və əksinə, hüceyrələrarası təmasların zəifləməsi ilə xarakterizə olunur. şiş hüceyrələrinin hərəkətliliyini və hüceyrədənkənar matrislə təmasını təmin edən başqalarının ifadəsinin artması. Hüceyrə səthində kalsium ionlarının konsentrasiyası azalır, bu da şiş hüceyrələrinin mənfi yükünün artmasına səbəb olur. İnteqrin reseptorlarının ifadəsi artır, hüceyrədənkənar matrisin komponentlərinə - laminin, fibronektin, kollagenlərə qoşulmasını təmin edir. İkinci mərhələdə şiş hüceyrəsi hüceyrədənkənar matrisin deqradasiyasını təmin edən proteolitik fermentləri və onların aktivatorlarını ifraz edir və bununla da invaziyaya yol açır. Eyni zamanda, fibronektin və laminin deqradasiya məhsulları şiş hüceyrələri üçün kemoatraktantdır, onlar invaziyanın üçüncü fazası zamanı deqradasiya zonasına miqrasiya edir və sonra proses yenidən təkrarlanır.

Müxtəlif növ ağciyər xərçənginin histogenetik markerləri. Ağciyər xərçəngi müxtəlif histogenezin şişləri ilə təmsil olunur. Son illərdə ağciyər xərçənginin bütün histoloji növləri kiçik hüceyrəli və qeyri-kiçik hüceyrəli bölünür, bunlar yalnız morfoloji təzahürləri ilə deyil, həm də kliniki, kimyaterapiyaya cavab və xəstələrin həyat proqnozu ilə fərqlənir.

Kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi həmçinin hüceyrə onkogenləri, supressor genlər və böyümə faktorları qrupundan olan xüsusi biomolekulyar markerlər ilə xarakterizə olunur. Bundan əlavə, kiçik hüceyrəli xərçəng də neyroendokrin diferensiasiya əlamətləri ilə fərqlənir. 90%-dən çox hallarda şiş hüceyrələri həm xromoqranin, həm də pansitokeratinləri ifadə edir. Xromoqranin şiş hüceyrələrinin sitoplazmasında qranullar şəklində aşkar edilir. Xromoqranin-müsbət hüceyrələrin sayı və ifadə səviyyəsi şişin yetkinlik dərəcəsindən asılı olaraq dəyişir.

Qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi müxtəlif histogenetik qruplara aid olan heterojen şişlər qrupudur: skuamöz hüceyrəli karsinoma(markerlər sitokeratinlər və keratohyalindir), adenokarsinoma (mucus sitokeratinləri, səthi aktiv maddə), eləcə də həm zəif diferensiallaşmış adenokarsinoma, həm də zəif differensiallaşmış skuamöz hüceyrəli karsinoma ilə təmsil oluna bilən iri hüceyrəli xərçəng.

Mühazirə avadanlığı

Makropreparatlar: bronxoektaziya və pnevmoskleroz, xroniki obstruktiv ağciyər amfizemi, kor pulmonale, idiopatik fibrozan alveolitdə pətək ağciyər, ağciyər silikozu, mərkəzi ağciyər xərçəngi, böyrəküstü vəzilərə ağciyər xərçəngi metastazları.

Mikronümunələr: xroniki obstruktiv bronxit, bronşektazi və pnevmoskleroz, xroniki obstruktiv ağciyər amfizemi, kor pulmonale, restrukturizasiya ağciyər damarları ikinci dərəcəli ilə ağciyər hipertenziyası, idiopatik fibrozan alveolit, sarkoidoz, ağciyər silikozu, periferik ağciyər xərçəngi, skuamöz hüceyrəli ağciyər xərçəngi, ağciyər adenokarsinoması, kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi.

Elektron difraksiya nümunələri: xroniki obstruktiv ağciyər amfizemi (alveol kapilyarlarının obliterasiyası), ağciyər adenokarsinoması, kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi.