Choroba TTP. Zakrzepowa plamica małopłytkowa (choroba Moskowitza)

TTP to TMA spowodowana obecnością autoprzeciwciał przeciwko metaloproteinazie osoczowej ADAMTS 13, która rozszczepia „niezwykle duże” multimery czynnika von Willebranda (ULvWF). Znacząco obniżona aktywność ADAMTS 13 prowadzi do pojawienia się w osoczu ULvWF, który wiąże się z glikoproteinami na powierzchni płytek krwi, prowadząc do ich agregacji. W rezultacie powstają wewnątrznaczyniowe skrzepy krwi i małopłytkowość konsumpcyjna. Rozwija się na skutek zaburzeń mikrokrążenia niedokrwistość hemolityczna oraz objawy niedokrwienia różnych narządów, najczęściej ośrodkowego układu nerwowego. Objawy kliniczne zwykle występują po działaniu dodatkowego czynnika, na przykład infekcji lub ciąży.

OBRAZ KLINICZNY I PRZEBIEG NATURALNY Początek choroby jest nagły, najczęściej u młodego, wcześniej nie chorującego dorosłego pacjenta. Występują objawy trombocytopenii skaza krwotoczna i hemoliza (niedokrwistość i żółtaczka), objawy niedokrwienia OUN (u ≈65% pacjentów; często łagodne, takie jak amentacja i ból głowy, przejściowe objawy ogniskowe[zaburzenia i parestezje wzroku, afazja], rzadziej drgawki, udar, śpiączka), gorączka, bóle brzucha (często), rzadziej bóle klatka piersiowa, niewydolność nerek.

Śmiertelność u nieleczonych pacjentów wynosi 90%. TTP może nawrócić, co występuje częściej u młodych pacjentów z niską aktywnością ADAMTS-13 (<5–10 %) и антителами анти ADAMTS-13, сохраняющимися после достижения ремиссии.

Dodatkowe metody badawcze

1. Analiza ogólna krew obwodowa: niedokrwistość normocytowa, erytroblasty i schistocyty w rozmazie, zwiększona liczba retikulocytów, znaczna małopłytkowość.

2. Biochemiczne badanie krwi: podwyższony poziom wolnej bilirubiny i aktywności LDH, obniżone stężenie haptoglobiny; U niektórych pacjentów występują objawy zaburzenia czynności nerek.

3. Badanie moczu: białkomocz, krwiomocz i wały w osadzie (u niektórych pacjentów).

4. Badanie układu krzepnięcia krwi: objawy DIC → (u 15%, szczególnie w okresie wzmożonej hemolizy lub w przypadku sepsy).

5. Inne: Poziom i aktywność ADAMTS-13 są zwykle znacząco obniżone (<10 %), определяются антитела к ADAMTS-13; отрицательные пробы Кумбса.

Kryteria diagnostyczne Diagnozę zwykle stawia się na podstawie wyników badań klinicznych. Wystarczające jest potwierdzenie MAGA (z obecnością schizocytów) i trombocytopenii bez innej widocznej przyczyny. Przydatne jest wykrywanie zmniejszonej aktywności ADAMTS-13 i obecności przeciwciał przeciwko ADAMTS-13.

Diagnostyka różnicowa

Inne mikroangiopatie zakrzepowe →powyżej, zespół Evansa.

Rozpocznij natychmiast po wstępnej diagnozie TTP i pobraniu próbki krwi pacjenta do badania aktywności ADAMTS-13.

1.  Leczenie pierwszego rzutu:

1) plazmafereza wymienna w ilości 1–1,5 objętości osocza na dobę, kompensuje niedobór ADAMTS-13 i usuwa autoprzeciwciała anty-ADAMTS-13. Przygotowując się do plazmaferezy należy przetaczać FFP w dawce 30 ml/kg/dobę. Kontynuować leczenie do czasu ustąpienia objawów neurologicznych, normalizacji liczby płytek krwi i aktywności LDH. Jeśli liczba płytek krwi przekracza 150 000/µl, należy zastosować plazmaferezę przez dodatkowe 2 dni.

2) GCS (w połączeniu z plazmaferezą) – prednizon 1 mg/kg/d.doustnie przez ≥5 dni, a w przypadku braku całkowitej remisji – nawet przez 3–4 tygodnie lub metyloprednizolon 1 g/d. i.v. w ciągu 3 dni;

3) rytuksymab – 375 mg/m2 iv. 1 ×/tydz. w ciągu 4 tygodni należy rozważyć leczenie plazmaferezą i kortykosteroidami, zwłaszcza u pacjentów z ciężkim przebiegiem klinicznym i/lub bez szybkiej odpowiedzi na leczenie.

2. Leczenie chorób opornych i nawracających:

1) szukać innych przyczyn MAGA i trombocytopenii (infekcje, leki);

2) kontynuować lub wznowić plazmaferezę wymienną (w przypadku wystąpienia oporności rozważyć zwiększenie objętości wymienianego osocza do 1,5 l/dobę lub wykonanie 2 zabiegów w ciągu dnia);

3) GCS – metyloprednizolon 1 g/dzień IV przez 3 dni;

4) rytuksymab – 375 mg/m2 iv. 1 ×/tydz. w ciągu 4 tygodni;

5) u pacjentów opornych na powyższe metody należy rozważyć splenektomię, leki immunosupresyjne (cyklosporyna, cyklofosfamid, winkrystyna, mykofenolan mofetylu), leczenie eksperymentalne (bortezomib, acetylocysteina, kaplacyzumab, rekombinowany ADAMTS-13 i jego wariant niereaktywny z przeciwciałami);

3. Zapobieganie nawrotom:

1) rytuksymab – rozważyć u pacjentów z TTP w wywiadzie i utrzymującą się niską aktywnością ADAMTS-13;

2) splenektomię – rozważyć w okresie remisji po pierwszym nawrocie.

2) przetoczenie TM tylko w przypadku krwawienia zagrażającego życiu;

3) heparyna w dawkach terapeutycznych jest przeciwwskazana; może rozważyć LMWH w dawkach profilaktycznych, jeśli liczba płytek krwi > 50 000/µl.

Inne objawy mogą obejmować zmiany świadomości i niewydolność nerek. Diagnoza wymaga badań laboratoryjnych, które wykażą charakterystyczne zaburzenia. Leczenie obejmuje plazmaferezę i kortykosteroidy u dorosłych oraz leczenie wspomagające (czasami obejmujące hemodializę) u dzieci.

Patofizjologia

TTP i HUS obejmują nieimmunologiczne niszczenie płytek krwi. Odsłonięte płytki krwi i fibryna gromadzą się w kilku małych naczyniach i uszkadzają przechodzące płytki krwi i czerwone krwinki, powodując znaczną (mechaniczną) trombocytopenię i anemię. Płytki krwi są również zużywane w kilku małych skrzepach krwi. W niektórych narządach rozwijają się łagodne skrzepliny z udziałem czynnika von Willebranda (VWF) (bez ściany naczynia z naciekiem granulocytowym podobnym do zapalenia naczyń), tworzące się głównie na połączeniach tętniczo-włośniczkowych, określane jako mikroangiopatia zakrzepowa. Najprawdopodobniej dotknięty jest mózg, serce, a zwłaszcza nerki.

TTP i HUS różnią się głównie stopniem względnym niewydolność nerek. Zazwyczaj choroby u dorosłych określane są jako TTP i rzadko są powiązane z niewydolnością nerek. Termin HUS opisuje zaburzenie występujące u dzieci, które zwykle wiąże się z niewydolnością nerek.

Powoduje

Skrzepliny płytkowe tworzą się w łożysku mikronaczyniowym, zwłaszcza w nerkach i mózgu. Na skutek braku funkcjonującej proteazy dochodzi do nadmiernej agregacji płytek krwi, co powoduje powstawanie bardzo dużych cząsteczek czynnika von Willebranda. To jest związane z lekami choroby autoimmunologiczne i infekcje.

Dzieci. W większości przypadków ostre krwotoczne zapalenie jelita grubego występuje w wyniku działania toksyn Shiga z bakterii.

Dorośli ludzie. Wiele przypadków nieznanego pochodzenia. Znane przyczyny włączać:

• leki – chinina (najczęściej), leki immunosupresyjne i leki przeciwnowotworowe (np. cyklosporyna, mitomycyna C);
• ciąża (często nie do odróżnienia od ciężkiego stanu przedrzucawkowego lub rzucawki);
• krwotoczne zapalenie jelita grubego wywołane przez Escherichia coli 0157:H7.

Czynnikiem predysponującym dla wielu pacjentów jest wrodzony lub nabyty niedobór enzymu osoczowego ADAMTS13, który rozkłada VWF, eliminując w ten sposób nieprawidłowo duże multimery VWF, które mogą powodować skrzepy płytek krwi.

Objawy i oznaki

Obraz kliniczny określa pięć objawów - małopłytkowość, mikroangiopatyczna niedokrwistość hemolityczna, niestabilne objawy neurologiczne, pogorszenie czynności nerek i gorączka.

Wraz z rozwojem rozwijają się objawy niedokrwienia różnym stopniu nasilenie w kilku narządach. Objawy te obejmują osłabienie, splątanie lub śpiączkę, ból brzucha, nudności, wymioty, biegunkę i zaburzenia rytmu spowodowane uszkodzeniem mięśnia sercowego. U dzieci zwykle występują wymioty, bóle brzucha i biegunka. Może wystąpić lekka gorączka. Gorączka z dreszczami nie występuje w przypadku TTP ani HUS i wskazuje na sepsę. Objawy przedmiotowe i przedmiotowe TTP i HUS są nie do odróżnienia, z wyjątkiem tego, że objawy neurologiczne są rzadsze w HUS.

Diagnostyka

• Pełna morfologia krwi z płytkami krwi, rozmaz krwi obwodowej, test Coombsa.
• Wykluczenie innych chorób małopłytkowych.

Na obecność diagnozy wskazują następujące wskaźniki:

• małopłytkowość i niedokrwistość; „fragmentowane erytrocyty w rozmazie krwi obwodowej wskazują na hemolizę mikroangiopatyczną (schizocyty: erytrocyty hełmowate, erytrocyty trójkątne, erytrocyty zdeformowane);
• obecność hemolizy (spadek poziomu hemoglobiny, polichromazja, zwiększona ilość retikulocyty, podwyższony poziom LDH i bilirubiny);
• ujemny bezpośredni test antyglobulinowy (Coombsa).

W przeciwnym razie niewyjaśniona małopłytkowość i mikroangiopatyczna niedokrwistość hemolityczna są wystarczającą podstawą do postawienia wstępnej diagnozy.

Powoduje. Chociaż u niektórych pacjentów przyczyna lub związek jest jasny, u większości pacjentów z TTP HUS pojawia się nagle i spontanicznie, bez widocznej przyczyny. TTP-HUS jest często nie do odróżnienia nawet w biopsji nerki ze względu na zespoły wywołujące identyczne mikroangiopatie zakrzepowe (np. stan przedrzucawkowy, twardzina układowa, nadciśnienie złośliwe, ostre odrzucenie alloprzeszczepu nerki).

U pacjentów z podejrzeniem TTP-HUS wymagane jest badanie aktywności ADAMTS13, z wyjątkiem dzieci, u których zdiagnozowano biegunkę związaną z HUS. Wyniki testu ADAMTS13 nie mają wprawdzie wpływu na wstępne leczenie, ale mają istotne znaczenie dla rokowania.

U dzieci z biegunką oraz u dorosłych, którzy mieli krwawe stolce, zleca się badanie kału (specyficzna kulturowo E. coli 0157:H7 lub test na toksynę Shiga). Chociaż do czasu analizy organizm mógł zostać oczyszczony z toksyn.

Leczenie

• Plazmafereza i kortykosteroidy dla dorosłych.

Typowy HUS związany z biegunką u dzieci, spowodowany infekcją jelitowo-krwotoczną, zwykle ustępuje samoistnie i jest leczony raczej leczeniem podtrzymującym niż plazmaferezą; ponad połowa pacjentów wymaga hemodializy. W innych przypadkach nieuleczalny TTP-HUS prawie zawsze kończy się śmiercią. Jednak przy pomocy plazmaferezy ponad 85% pacjentów wraca do zdrowia.

Plazmaferezę wykonuje się codziennie aż do ustąpienia objawów choroby (wskaźnikiem jest prawidłowa liczba płytek krwi). Dorosłym chorym na TTP przepisuje się także kortykosteroidy. U pacjentów z nawrotami skuteczna może być bardziej intensywna immunosupresja rytuksymabem. U większości pacjentów występuje tylko jeden epizod TTP-HUS. Jednakże nawrót występuje u około 40% pacjentów z poważnym niedoborem aktywności ADAMTS13 spowodowanym inhibitorem autoprzeciwciał. Jeżeli objawy wskazują na nawrót choroby, należy niezwłocznie zbadać pacjentów.

Nieleczona śmiertelność sięga 90%, po leczeniu spada do 10-30%. świeżo mrożone osocze.

Zakrzepowa plamica małopłytkowa (choroba Moszkowicza) to częste uszkodzenie małych naczyń (mikroangiopatia), któremu towarzyszy niedokrwistość hemolityczna, wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, trombocytopenia, plamica, uszkodzenie nerek (często z rozwojem ostrej niewydolności nerek) i system nerwowy. Zakrzepową plamicę małopłytkową obserwuje się u osób dowolnej płci i wieku, częściej u młodych kobiet. Opisano przypadki rodzinne, a także przypadki zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP) w toczniu rumieniowatym układowym, podostrym bakteryjnym zapaleniu wsierdzia i nowotworach (w tym po leczeniu przeciwnowotworowym cytostatykami). Patogenetycznie i klinicznie podobną chorobę, ale bez objawów neurologicznych, obserwuje się u dzieci i nazywa się ją zespołem hemolityczno-mocznicowym.

Zakrzepowa plamica małopłytkowa powstaje na skutek uszkodzenia śródbłonka małych naczyń z podśródbłonkowym odkładaniem fibryny, następczą agregacją płytek krwi, częściowym lub całkowitym okluzją naczyń (mikroangiopatia zakrzepowa).

Etiologia choroby nie jest znana.

W patogenezie choroby rolę odgrywa zmniejszenie aktywności prostacykliny (inhibitora agregacji płytek krwi i środka rozszerzającego naczynia krwionośne), spowodowane zmniejszeniem czynnika osoczowego, który aktywuje uwalnianie prostacykliny z naczyń krwionośnych. Uszkodzenie śródbłonka naczyń i agregacji płytek krwi prowadzi do miejscowego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego z mikrozakrzepicą i rozwojem zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego. W niektórych przypadkach w naczyniach znajdują się immunoglobuliny i dopełniacz, co wskazuje możliwą rolę mechanizmy odpornościowe.

Klinika zakrzepowej plamicy małopłytkowej

Zakrzepowa plamica małopłytkowa zwykle rozwija się ostro. Czasami jest to poprzedzone oddechem lub innym choroba zakaźna, nietolerancja leków. Pierwszy znaki - słabość, ból głowy, zawroty głowy, nudności, wymioty, ból brzucha. Wkrótce pojawia się trombocytopenia zespół krwotoczny(wybroczyny, wybroczyny, krwotoki do siatkówki, krwawienia – z przewodu pokarmowego, nosa, macicy) i niedokrwistość hemolityczna (bladość, lekka żółtaczka). Następnie zaburzenia neurologiczne (drgawki, paraliż) nerwy czaszkowe, porażenie połowicze, zaburzenia mowy, czasami śpiączka, zachowania psychotyczne, majaczenie, osłupienie, splątanie) i uszkodzenie nerek (krwiomocz mikro i duży, białkomocz, azotemia, nadciśnienie, często ostra niewydolność nerek). Często obserwuje się tachykardię, rytm galopowy, powiększenie wątroby i śledziony oraz powiększenie węzłów chłonnych.

We krwi obwodowej wykrywa się trombocytopenię i niedokrwistość hemolityczną ze zwiększoną retikulocytozą; Szczególnie charakterystyczna jest ostra zmiana kształtu erytrocytów - anizocytoza, poikilocytoza, fragmenty erytrocytów i tzw. erytrocyty hełmowate. Zawartość bilirubiny jest nieznacznie zwiększona, poziom haptoglobiny w surowicy jest obniżony. Wyraźne laboratoryjne objawy wykrzepiania wewnątrznaczyniowego są rzadkie.

Przebieg choroby jest falisty, zwykle po kilku tygodniach lub miesiącach następuje śmierć z powodu niewydolności nerek lub zaburzeń neurologicznych. Opisano postać piorunującą i przewlekłą.

Diagnostyka, diagnostyka różnicowa zakrzepowej plamicy małopłytkowej

Rozpoznanie zakrzepowej plamicy małopłytkowej stawia się na podstawie danych klinicznych i laboratoryjnych (połączenie niedokrwistości hemolitycznej z fragmentacją czerwonych krwinek, małopłytkowość, gorączka, zaburzenia neurologiczne, niewydolność nerek). Rozpoznanie potwierdzają parametry koagulogramu, dane z biopsji skóry, mięśni i dziąseł, które ujawniają mikroangiopatię. Różnicować z idiopatyczną plamicą małopłytkową i wewnątrznaczyniowym kryzysem krzepnięcia.

Leczenie zakrzepowej plamicy małopłytkowej

Ze względu na wyjątkowo złe rokowanie należy jak najwcześniej wdrożyć kompleksowe leczenie. Wysokie dawki glikokortykosteroidów (100-1000 mg prednizolonu dziennie), leki przeciwzakrzepowe (heparyna), leki przeciwpłytkowe (dipirydamol do 600 mg/dzień, dekstran, kwas acetylosalicylowy 0,3 g dziennie); Kwas acetylosalicylowy może zwiększać ryzyko krwawienia i należy go stosować ostrożnie. Opisano przypadki skutecznego zastosowania splenektomii i leczenia winkrystyną. W razie potrzeby wskazana jest hemodializa.

Rokowanie w zakrzepowej plamicy małopłytkowej

Do niedawna choroba zawsze kończyła się śmiercią pacjenta. Obecnie rokowania nieco się poprawiły. Kiedy zacząłeś wcześnie kompleksowe leczenie Możliwa jest remisja, po której czasami następuje nawrót.

W korze. Małe tętnice i tętniczki doprowadzające są prawie całkowicie zatarte z powodu ciężkiego rozrostu błony wewnętrznej i złogów fibryny pod spodem. Przy wielokrotnym okluzji tętnic możliwa jest obustronna martwica kory. Mogą również rozwinąć się mikrotętniaki tętniczek, zawały kłębuszków nerkowych i nieswoiste zmiany ogniskowe. Na dotkniętych obszarach rozwija się obrzęk tkanki śródmiąższowej, martwica kanalików nerkowych i ostatecznie zwłóknienie.

Barwienie immunofluorescencyjne ujawnia złogi dopełniacza i immunoglobulin w tętniczkach. Złogi fibryny znajdują się w tętnicach, tętniczekach i naczyniach włosowatych kłębuszków nerkowych.

W patogenezie zakrzepowej plamicy małopłytkowej wyróżnia się kilka czynników: uogólnione zjawisko Schwartzmana wywołane drobnoustrojem lub endotoksyną, predyspozycje genetyczne i niedobór substancji o działaniu przeciwpłytkowym (na przykład prostacykliny). W niektórych przypadkach transfuzja wymienna i plazmafereza są stosunkowo skuteczne, co pośrednio wskazuje na udział określonej toksyny.

Klasyczna zakrzepowa plamica małopłytkowa charakteryzuje się pięcioma objawami:

Niedokrwistość hemolityczna z fragmentacją czerwonych krwinek i objawami hemolizy wewnątrznaczyniowej;

Obecność i nasilenie tych objawów zależy od liczby i umiejscowienia dotkniętych tętniczek.

Niedokrwistość może wahać się od bardzo łagodnej do bardzo ciężkiej. Nasilenie małopłytkowości zwykle odpowiada nasileniu niedokrwistości. Objawy neurologiczne i zaburzenia czynności nerek zwykle pojawiają się przy ciężkiej trombocytopenii (poniżej 20 000-30 000 1/μl). Gorączka nie zawsze występuje.

Początek choroby może być bardzo ostry, ale nawet w tych przypadkach trwa od kilku dni do kilku tygodni, a nawet miesięcy. Przyczyną śmierci jest często uszkodzenie mózgu lub nerek. Białkomocz i umiarkowany wzrost BUN można wykryć już w badaniu wstępnym. Wraz z rozwojem niewydolności nerek następuje dalszy wzrost BUN i spadek diurezy.

Objawy neurologiczne obserwowano u ponad 90% pacjentów zmarłych z powodu zakrzepowej plamicy małopłytkowej. Najpierw może pojawić się depresja świadomości lub splątanie. Obserwuje się napady padaczkowe, niedowład połowiczy, afazję i zaburzenia pola widzenia. Zaburzenia neurologiczne mogą mieć charakter okresowy i skutkować śpiączką.

Uszkodzenie naczyń krwionośnych serca może prowadzić do nagłej śmierci.

Ciężkość choroby ocenia się na podstawie nasilenia niedokrwistości i małopłytkowości, a także aktywności LDH w surowicy (wzrasta ona w wyniku hemolizy wewnątrznaczyniowej). PT, APTT, zawartość fibrynogenu i produkty degradacji fibryny są zwykle w normie lub nieznacznie od niej odbiegają. Jeżeli wskaźniki koagulogramu wskazują na znaczne zużycie czynników krzepnięcia, rozpoznanie zakrzepowej plamicy małopłytkowej jest wątpliwe.

Przeciwciała przeciwjądrowe wykrywane są u prawie 20% pacjentów.

Przyczyna zakrzepowej plamicy małopłytkowej jest nieznana, ale jej objawy można wytłumaczyć powstawaniem mikrozakrzepów płytkowych i odkładaniem fibryny. Tętniczki są wypełnione masami szklistymi, najwyraźniej składającymi się z fibryny i płytek krwi. Te same złogi znajdują się pod śródbłonkiem w naczyniach niezablokowanych przez skrzepy krwi.

Barwienie immunofluorescencyjne ujawnia immunoglobuliny i składniki dopełniacza w złogach. Często tworzą się mikrotętniaki tętniczek. Związek choroby z ciążą, AIDS, SLE, twardziną układową i zespołem Sjögrena potwierdza jej immunologiczny charakter. Choroba jest spowodowana uwolnieniem czynnika von Willebranda i innych substancji z uszkodzonego śródbłonka, które powodują samoistną agregację płytek krwi.

Przyczyny zakrzepowej plamicy małopłytkowej obejmują również przerzuty nowotworowe, chemioterapię w dużych dawkach i leczenie mitomycyną. Typowe predysponujące do jej rozwoju są trombocytopenia, skrzepliny szkliste z dodatnim barwieniem fibryny w małych naczyniach oraz mikroangiopatyczna niedokrwistość hemolityczna.

Obecnie leczenie ostrej zakrzepowej plamicy małopłytkowej uległo radykalnej zmianie. Terapia przeciwpłytkowa nie spełniła oczekiwań; heparyna, glukokortykoidy i splenektomia wyszły z użycia. Podstawą leczenia są obecnie wymienne transfuzje krwi lub masowa plazmafereza z zastąpieniem świeżo mrożonym osoczem. Umożliwiło to znacznie zmniejszenie śmiertelności, a w większości przypadków wcześniej nieuleczalna choroba kończy się teraz całkowitym wyzdrowieniem.

W rzadkiej, przewlekłej, nawracającej postaci zakrzepowej plamicy małopłytkowej konieczne jest leczenie podtrzymujące za pomocą plazmaferezy i transfuzji osocza; niektórym pacjentom można jedynie pomóc