Instrukcje stosowania Oseltamiwiru w języku rosyjskim. Ograniczenia określone w adnotacji

Zalecanym lekiem jest oseltamiwir (oseltamiwir). Organizacja Światowa Opieka zdrowotna w zakresie leczenia i zapobiegania grypie typu A i B. To środek przeciwwirusowy zapobiega rozmnażaniu się i rozprzestrzenianiu wirusów w organizmie.

Wskazania i dawkowanie:

Grypa typu A i B (leczenie i zapobieganie).

Lek należy przyjąć nie później niż 2 dni od wystąpienia objawów grypy; dorośli i dzieci powyżej 12. roku życia – w dawce 75 mg 2 razy dziennie przez 5 dni; zwiększenie dawki do ponad 150 mg/dobę nie powoduje nasilenia działania. Dzieci od 1 roku do 12 lat – w zależności od masy ciała.

Zapobieganie: dorośli i dzieci powyżej 12. roku życia – 75 mg raz dziennie przez 6 tygodni (w okresie epidemii grypy).

U pacjentów z Cl kreatyniną poniżej 30 ml/min konieczne jest dostosowanie dawki (75 mg 1 raz dziennie przez 5 dni); gdy kreatynina Cl jest mniejsza niż 10 ml/min, nie ma danych dotyczących stosowania.

Przedawkować:

Obecnie nie opisano żadnych przypadków przedawkowania. Pojedyncze dawki fosforan oseltamiwiru powodował nudności i (lub) wymioty.

Leczenie: leczenie objawowe. Nie ma swoistego antidotum.

Skutki uboczne:

Bezsenność
Zawroty głowy
Kaszel, zapalenie oskrzeli
Letarg, osłabienie
Ból głowy
Ból gardła
Ból brzucha

Przeciwwskazania:

Nietolerancja leków

Niewydolność nerek.

Ze względu na brak badań Oseltamiwir stosuje się ostrożnie:

Na niewydolność wątroby.

W dzieciństwo do 1 roku.

Pojawiają się także informacje, że nie ustalono stopnia skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku w profilaktyce grypy u dzieci do 13. roku życia.

W okresie ciąży i karmienia piersią lek można stosować jedynie w przypadku przekroczenia oczekiwanego efektu leczenia możliwe ryzyko dla płodu lub dziecka (również ze względu na brak badań).

Interakcje z innymi lekami i alkoholem:

Informacje uzyskane z badań farmakologicznych i farmakokinetycznych oseltamiwiru sugerują, że klinicznie istotne interakcje lekowe są mało prawdopodobne.

Interakcje leków, spowodowane konkurencją z esterazami, pod wpływem których przekształcany jest fosforan oseltamiwiru substancja aktywna, nie są szczegółowo omówione w literaturze. Niski stopień wiązania karboksylanu oseltamiwiru z białkami sugeruje, że interakcja spowodowana wyparciem leku z wiązania z białkami jest mało prawdopodobna.

Cymetydyna, która jest niespecyficznym inhibitorem izoenzymów układu cytochromu P450 i konkurentem wydzielania zasad i leków kationowych w kanalikach nerkowych, nie wpływa na stężenie oseltamiwiru i karboksylanu oseltamiwiru w osoczu.

Jednoczesne użycie zprobenecydem prowadzi do około 2-krotnego zwiększenia AUC aktywnego metabolitu (w wyniku zmniejszenia aktywnego anionowego wydzielania kanalikowego w nerkach), ale nie jest konieczne dostosowanie dawki.

Nie wykryto interakcji farmakokinetycznych z jednoczesne podawanie oseltamiwir z amoksycyliną, paracetamol, leki zobojętniające sok żołądkowy (wodorotlenek magnezu i glinu, węglan wapnia).

Skład i właściwości:

Substancja czynna: 1 kapsułka zawiera 98,5 mg fosforanu oseltamiwiru, co odpowiada 75 mg oseltamiwiru.

Substancje pomocnicze: skrobia żelowana, kroskarmeloza sodowa, powidon, talk, stearylofumaran sodu.

Formularz wydania:

Działanie farmakologiczne:

Oseltamiwir jest nazwa międzynarodowa leku, ta substancja czynna wchodzi także w skład leków Tamiflu (kapsułki i proszek do sporządzania zawiesiny), Tamigripp (kapsułki).

Warunki przechowywania:

Diazepam należy podawać w temperaturze do 25 stopni Celsjusza.

Istnieją przeciwwskazania. Skonsultuj się z lekarzem.

Od kilku lat, w szczycie sezonu grypowego (luty-marzec), Moskwa pozostaje bez Tamiflu. Nie ma w tym nic dziwnego, skoro dystrybucją leku w Rosji zajmuje się (nagle...) producent Arbidol (burzliwe brawa...). Bazując na doświadczeniach ubiegłych lat, lek ponownie pojawia się w aptekach, gdy grypa praktycznie zniknie. Zrób zapasy wcześnie!

Preparaty zawierające oseltamiwir lub oseltamiwir (Oseltamiwir, kod ATC J05AH02):

Nazwy handlowe za granicą (za granicą) - Agucort, Antiflu, Fluvir, Fluhalt, GPO-A-Flu, Omiflu, Rimivat, Virobin.

Nomides: recenzja lekarza

Pierwszy generyczny Tamiflu w Rosji. W wyszukiwarce wpisujemy „recenzje farmakosyntezy”.

Strona internetowa Antijob (http://antijob.net/black_list/oao_lauo_farmasintezrauo_/):

„Produkcja to tylko pakowanie. Sprzęt jest indyjski, nie może pracować stabilnie, ciągle się psuje, psuje, denerwuje się i w rezultacie zastępuje go praca fizyczna. Stosunek do pracowników jest obrzydliwy. Można się tylko domyślać jakość produktu... Dyrektor jest Hindusem. Na niższych poziomach jest personel, delikatnie mówiąc, niezbyt odpowiedni (alkoholicy, osoby upośledzone umysłowo itp.)."

Z ciekawości zajrzałem na tę samą stronę Antijob w poszukiwaniu recenzji firmy, w której pracuję (federalna sieć klinik zatrudniająca setki pracowników): negatywna informacja zwrotna JEDEN. I są dziesiątki złych recenzji dla małej firmy w Irkucku.

Generalnie uważam, że tabletki powstają z indyjskich substancji w Irkucku pod mądrym przywództwem Hindusa przy użyciu kiepskiego sprzętu. Moim skromnym zdaniem lek jest „indyjski”, tylko gorszy, ze względu na zwykły rosyjski bałagan.

Tamiflu i rosyjskie leki na grypę – opinia lekarza

Zacznę od daleka.

W Ameryce istnieje organizacja o nazwie FDA (Agencja ds. Żywności i Leków). produkty żywieniowe i leki). Doprowadził do jego powstania wysoki poziom znajomości prawa wśród Amerykanów. Częste procesy konsumenckie przeciwko producentom żywności i leków oraz ogromne kwoty kar i odszkodowań zmusiły władze kraju do stworzenia organu regulującego sprzedaż żywności i leków w Stanach Zjednoczonych.

Jeśli producent otrzymał zgodę FDA na sprzedaż w Stanach Zjednoczonych, w momencie, gdy zatwierdzenie jest ważne, jest praktycznie ubezpieczony od procesów sądowych dotyczących jego produktów.

Aby uzyskać pozwolenie, trzeba wydać dużo pieniędzy na badania nad produktem prawdziwi pacjenci przez długi okres czasu, tak zwane badania randomizowane, podwójnie ślepe i kontrolowane placebo. Z tego też powodu koszt opracowania i rejestracji nowego leku w Stanach Zjednoczonych jest bardzo wysoki – około miliarda dolarów.

Nie idealizuję FDA, błędy popełniają tylko ci, którzy nic nie robią, a nakład pracy tej agencji jest bardzo duży. Jednak na przykład organizacja ta wstrzymała sprzedaż w Stanach Zjednoczonych kilkunastu leków, które po rozpoczęciu sprzedaży komercyjnej okazały się mieć niebezpieczne właściwości.

Niestety w Rosji nie ma podobnego organu. A rosyjscy producenci leków nie mają takich pieniędzy. A badania nad lekami w Rosyjskie kliniki wiele międzynarodowych firmy farmaceutyczne wstrzymane ze względu na wysokie koszty i zawodność (czyli korupcję, nieprzestrzeganie wymogów badawczych i fałszowanie wyników).

Dlatego w Rosji możliwa jest rejestracja leku bez żadnych randomizowanych badań kontrolowanych placebo (czyli bez ścisłego dowodu skuteczności i bezpieczeństwa).

I – oto – już widzisz ten lek na półkach aptecznych.

A z ekranu telewizora sto razy dziennie nadawane są informacje o jego cudownych właściwościach.

A teraz jesteś w pełni dojrzałym nabywcą cudownego leku.

Na tym kończymy wprowadzenie i przechodzimy do leków stosowanych w leczeniu wirusowych infekcji dróg oddechowych.

Większość z nich - Produkcja rosyjska(patrz producent w odpowiedniej kolumnie tabeli), żadna FDA ich nie zarejestrowała, nikt nie prowadził żadnych długoterminowych badań na tysiącach pacjentów. Jednak wszystkie kosztują setki rubli za opakowanie.

Szczerze mówiąc, rozpoczynając leczenie tymi lekami, bierzesz na siebie pełną odpowiedzialność i faktycznie przeprowadzasz na sobie eksperymenty. Poważny skutki uboczne Wydaje się, że rosyjskie leki nie są odnotowane, ale ich skuteczność nie została udowodniona i, jak powiedziano w reklama telewizyjna Arbidol „lek może pomóc”. Spekuluję - może to nie pomoże...

Istnieje taka koncepcja - efekt placebo (smoczki). To znaczy brać dowolne przydatna substancja Tabletki mogą w pewnym procencie przypadków doprowadzić do poprawy stanu. Ale nie wszystkie placebo kosztują setki rubli Rosyjska rodzina przystępny. Wybierzcie tańsze placebo, panowie.

Szczególnie powiem o preparatach homeopatycznych. Adnotacja dotycząca leku Anaferon stwierdza, że zawiera on „przeciwciała przeciwko ludzki interferon zawierające nie więcej niż 10 do minus 15 stopni nanogramów.” Przykro mi, ale po pierwsze, jest to dużo mniej wagi jedna cząsteczka, po drugie, interferon jest substancją ochronną, a przeciwciała są produktem walki organizmu ze szkodliwymi obcymi cząsteczkami. Dlatego „przeciwciała przeciwko interferonowi” są produktem zabijania przez organizm własnych cząsteczek ochronnych. Wytrząśnijmy makaron z uszu, panowie.

Anaferon dla dorosłych i Anaferon dla dzieci mają dokładnie taką samą dawkę (przeczytaj instrukcję). Instrukcje „dla dorosłych” mówią, że lek dla dorosłych jest przeciwwskazany dla dzieci. To się nazywa pluralizm w jednej głowie i nieskrywana chęć zarabiania pieniędzy na miłości do dzieci.

A w instrukcjach dla Anaferonu czas trwania leczenia jest przyjemny - do 6 miesięcy!!! Oznacza to, że zwykły obywatel „aby zapobiec grypie” powinien kupić 9 paczek wspaniały środek Średnia cena 150 rubli za sztukę!!! Tamiflu jest już tańszy.

Oto taki wspaniały lek Anaferon.

Mały dotyk Rosyjskie narkotyki. Jeśli przeczytasz adnotację dotyczącą Tamiflu, bezpośrednio w instrukcji znajdziesz opis badań na tysiącach pacjentów, szczegółowy schemat dawkowania dla wszystkich kategorii pacjentów.

W żadnym rosyjskim abstrakcie nie znalazłem opisów badań tysięcy pacjentów.

I na przykład instrukcje dotyczące rosyjskiej remantadyny mówią, co następuje:

Schemat dawkowania:

Indywidualnie, w zależności od wskazań, wieku pacjenta i stosowanego schematu leczenia.

KROPKA!!! TO WSZYSTKO, NIE MA NIC WIĘCEJ O DAWKACH!!! Oznacza to, że ja, lekarz, nie mogę dowiedzieć się z powyższego oficjalne instrukcje Jak stosować to cudowne lekarstwo. Jest to prawdopodobnie oznaka wielkiego szacunku Rosyjska firma lekarzom i pacjentom oraz dowód wysoka wydajność lek.

Dlatego też, gdy ja lub moi bliscy zaczynamy chorować, nadal kupujemy Tamiflu, zarejestrowany w „burżuazyjnej” organizacji FDA.

Tamiflu (Oseltamiwir) - instrukcje użytkowania. Lek wydawany jest na receptę, informacje przeznaczone są wyłącznie dla pracowników służby zdrowia!

Grupa kliniczna i farmakologiczna:

Lek przeciwwirusowy

efekt farmakologiczny

Lek przeciwwirusowy. Fosforan oseltamiwiru jest prolekiem, jego aktywny metabolit karboksylan oseltamiwiru (OC) jest skuteczny i selektywny inhibitor neuraminidaza wirusów grypy typu A i B – enzym katalizujący proces uwalniania nowo powstałych cząstek wirusa z zakażonych komórek i ich przenikania do komórek nabłonkowych drogi oddechowe i dalsze rozprzestrzenianie się wirusa w organizmie.

Hamuje rozwój wirusa grypy in vitro oraz hamuje replikację wirusa i jego patogeniczność in vivo, ogranicza uwalnianie wirusów grypy A i B z organizmu. Badania klinicznych izolatów wirusa grypy wykazały, że stężenie OC wymagane do zahamowania neuraminidazy o 50% (IC50) wynosi 0,1-1,3 nM dla wirusa grypy A i 2,6 nM dla wirusa grypy B. Według opublikowanych badań mediana wartości IC50 dla wirusa grypy B jest nieco wyższa i wynosi 8,5 nM.

Skuteczność kliniczna

Skuteczność kliniczną Tamiflu® wykazano w badaniach eksperymentalnych grypy u ludzi oraz w badaniach III fazy dotyczących zakażeń grypą u ludzi. naturalne warunki. W przeprowadzonych badaniach Tamiflu® nie wpływał na powstawanie przeciwciał przeciw grypie, w tym na wytwarzanie przeciwciał w odpowiedzi na podanie inaktywowana szczepionka przeciwko grypie.

Badania nad naturalną infekcją grypy

W badaniach klinicznych III fazy prowadzonych na półkuli północnej w latach 1997-1998 podczas infekcji grypą sezonową, pacjenci rozpoczęli przyjmowanie Tamiflu nie później niż 40 godzin po pojawieniu się pierwszych objawów zakażenia grypą. 97% pacjentów było zakażonych wirusem grypy A, a 3% pacjentów wirusem grypy B. Tamiflu® znacząco skrócił ten okres objawy kliniczne zakażenie grypą (przez 32 godziny). U pacjentów z potwierdzoną grypą, którzy przyjmowali Tamiflu®, nasilenie choroby, wyrażone jako pole pod krzywą całkowitego wskaźnika objawów, było o 38% mniejsze niż u pacjentów, którzy otrzymywali placebo. Ponadto u młodych pacjentów bez choroby współistniejące Tamiflu® zmniejszył o około 50% częstość powikłań grypy wymagających stosowania antybiotyków (zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc, zapalenie zatok, zapalenie ucha środkowego). Te badania kliniczne III fazy dostarczyły wyraźnych dowodów na skuteczność leku pod względem drugorzędowych punktów końcowych dotyczących skuteczności związanych z działaniem przeciwwirusowym: Tamiflu powodował zarówno skrócenie czasu do usunięcia wirusa, jak i zmniejszenie pola pod krzywą miana wirusa w czasie.

Dane uzyskane w badaniu dotyczącym terapii Tamiflu® u osób w podeszłym wieku i podeszły wiek wykazali, że przyjmowaniu Tamiflu® w dawce 75 mg 2 razy dziennie przez 5 dni towarzyszyło istotne klinicznie skrócenie średniego okresu występowania objawów klinicznych zakażenia grypą, podobnie jak u dorosłych pacjentów ponad młody jednak różnice nie osiągnęły znaczenie statystyczne. W innym badaniu chorzy na grypę w wieku powyżej 13 lat, cierpiący na współistniejące choroby przewlekłe układu sercowo-naczyniowego i/lub oddechowego, otrzymywali Tamiflu® w takim samym schemacie dawkowania lub placebo. Nie było różnic w medianie okresu do czasu zmniejszenia się objawów klinicznych zakażenia grypą w grupach otrzymujących Tamiflu® i placebo, jednakże okres gorączki podczas przyjmowania Tamiflu® skrócił się o około 1 dzień. Odsetek pacjentów wydalających wirusa w dniach 2 i 4 stał się znacznie mniejszy. Profil bezpieczeństwa Tamiflu® u pacjentów z grupy ryzyka nie różnił się od profilu w ogólnej populacji dorosłych pacjentów.

Leczenie grypy u dzieci

U dzieci w wieku 1-12 lat ( średni wiek 5,3 roku), który miał gorączkę (powyżej 37,8°C) i jeden z objawów Układ oddechowy(kaszel lub nieżyt nosa) w okresie rozprzestrzeniania się wirusa grypy w populacji, przeprowadzono badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo. 67% chorych było zakażonych wirusem grypy A, a 33% chorych wirusem grypy B. Tamiflu® (przyjęty nie później niż 48 godzin od wystąpienia pierwszych objawów zakażenia grypą) istotnie skracał czas trwania choroby (o 35,8 godziny) w porównaniu z placebo. Czas trwania choroby definiowano jako czas do ustąpienia kaszlu, zatkanego nosa, ustąpienia gorączki i powrotu do normalnej aktywności. W grupie dzieci otrzymujących Tamiflu® częstość występowania ostrego zapalenia ucha środkowego zmniejszyła się o 40% w porównaniu do grupy placebo. Rekonwalescencja i powrót do normalnej aktywności nastąpił prawie 2 dni wcześniej u dzieci otrzymujących Tamiflu® w porównaniu z grupą placebo.

W innym badaniu wzięły udział dzieci w wieku 6-12 lat cierpiące na astma oskrzelowa; U 53,6% pacjentów zakażenie grypą zostało potwierdzone badaniem serologicznym i/lub posiewem. Mediana czasu trwania choroby w grupie pacjentów otrzymujących Tamiflu® nie zmniejszyła się istotnie. Jednak w ciągu ostatnich 6 dni terapii Tamiflu® natężona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy (FEV1) wzrosła o 10,8% w porównaniu z 4,7% u pacjentów otrzymujących placebo (p = 0,0148).

Zapobieganie grypie u dorosłych i młodzieży

Skuteczność zapobiegawcza Tamiflu® przeciwko naturalnym infekcjom grypy A i B została udowodniona w 3 oddzielnych badaniach klinicznych III fazy.

W badaniu III fazy dorośli i młodzież, którzy mieli kontakt z chorym członkiem rodziny, rozpoczęli przyjmowanie Tamiflu® w ciągu dwóch dni od wystąpienia objawów grypy u członków rodziny i kontynuowali je przez 7 dni, co znacząco zmniejszyło częstość występowania grypy w kontaktach o 92%.

W badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem nieszczepionych i poza tym zdrowych dorosłych w wieku 18-65 lat, przyjmowanie Tamiflu® podczas epidemii grypy znacząco zmniejszyło częstość występowania grypy (o 76%). Uczestnicy tego badania przyjmowali lek przez 42 dni.

W podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym wśród starszych i starczych mieszkańców domów opieki, z których 80% zostało zaszczepionych przed sezonem, w którym przeprowadzono badanie, Tamiflu® znacząco zmniejszył zapadalność na grypę o 92%. W tym samym badaniu Tamiflu® znacząco (o 86%) zmniejszyło częstość występowania powikłań grypy: zapalenia oskrzeli, zapalenia płuc, zapalenia zatok. Uczestnicy to badanie przyjmował lek przez 42 dni.

We wszystkich trzech badaniach klinicznych około 1% pacjentów zachorowało na grypę podczas przyjmowania Tamiflu®.

W tych badaniach klinicznych Tamiflu® znacząco zmniejszył także częstotliwość siewstwa wirusa i zapobiegł przenoszeniu wirusa z jednego członka rodziny na drugiego.

Zapobieganie grypie u dzieci

Profilaktyczną skuteczność Tamiflu® w walce z naturalną grypą wykazano w badaniu przeprowadzonym u dzieci w wieku od 1 do 12 lat po kontakcie z chorym członkiem rodziny lub osobą z ich najbliższego otoczenia. Głównym parametrem skuteczności w tym badaniu była częstość występowania potwierdzonego laboratoryjnie zakażenia grypą. W badaniu dzieci, które otrzymywały Tamiflu® (proszek do sporządzania zawiesiny doustnej) w dawce 30-75 mg 1 raz dziennie przez 10 dni i które początkowo nie rozsiewały wirusa, częstość występowania grypy potwierdzonej laboratoryjnie spadła do 4% (2/47) w porównaniu do 21% (15/70) w grupie placebo.

Opór

Podczas stosowania Tamiflu® w profilaktyce poekspozycyjnej (7 dni), profilaktyce kontaktów rodzinnych (10 dni) i profilaktyce sezonowej (42 dni) nie zaobserwowano przypadków lekooporności.

Szeroko badano ryzyko wystąpienia oporności na leki stosowane w leczeniu grypy. Według wszystkich sponsorowanych przez firmę Roche Badania kliniczne w leczeniu zakażenia grypą podczas przyjmowania Tamiflu® u dorosłych pacjentów/młodzieży, oporność na oseltamiwir stwierdzono w 0,32% przypadków (4/1245) metodą fenotypowania i w 0,4% przypadków (5/1245) metodą fenotypowania i genotypowania, oraz u dzieci w wieku od 1 roku do 12 lat odpowiednio w 4,1% (19/464) i 5,4% (25/464) przypadków. U wszystkich pacjentów występowało tymczasowe nosicielstwo wirusa OK-opornego. Nie miało to wpływu na eliminację wirusa i nie spowodowało pogorszenia stanu klinicznego.

W badaniach in vitro lub w literaturze zidentyfikowano kilka różnych, specyficznych dla podtypu mutacji neuraminidazy wirusowej. Stopień zmniejszenia czułości zależał od rodzaju mutacji, np. przy mutacji I222V w N1 czułość spadła 2-krotnie, a przy mutacji R292K w N2 30 000 razy. Nie stwierdzono mutacji zmniejszających czułość neuraminidazy wirusa grypy B in vitro.

U pacjentów leczonych oseltamiwirem zgłaszane mutacje neuraminidazy N1 (w tym wirusy H5N1) prowadzące do oporności/zmniejszonej wrażliwości na OC to H274Y, N294S (1 przypadek), E119V (1 przypadek), R292K (1 przypadek) i mutacje neuraminidazy N2 - N294S (1 przypadek) i SASG245-248del (1 przypadek). W jednym przypadku wykryto mutację G402S wirusa grypy B, która spowodowała 4-krotny spadek wrażliwości, a w jednym przypadku mutację D198N powodującą 10-krotny spadek wrażliwości u dziecka z niedoborami odporności.

Wirusy o genotypie opornej neuraminidazy różnią się opornością w różnym stopniu od szczepu naturalnego. Wirusy z mutacją R292K w N2 u zwierząt (myszy i fretki) mają znacznie gorszą zakaźność, patogeniczność i zaraźliwość od wirusów z mutacją E119V w N2 i D198N w B i różnią się nieznacznie od szczepu „dzikiego”. Wirusy z mutacją H274Y w N1 i N294S w N2 zajmują pozycję pośrednią.

Występuje u pacjentów, którzy nie otrzymywali oseltamiwiru naturalne warunki mutacje wirusa grypy A/H1N1, które miały zmniejszoną wrażliwość na lek in vitro. Stopień zmniejszenia wrażliwości na oseltamiwir i częstość występowania podobne wirusy Może się różnić w zależności od pory roku i regionu.

Wyniki badań przedklinicznych

Dane przedkliniczne oparte na standardowych badaniach bezpieczeństwa farmakologicznego, genotoksyczności i toksyczności przewlekłej nie wskazują na żadne szczególne zagrożenie dla człowieka.

Rakotwórczość: Wyniki trzech badań oceniających potencjał rakotwórczy (dwa 2-letnie badania na szczurach i myszach dotyczące oseltamiwiru i jedno 6-miesięczne badanie na transgenicznych myszach Tg:AC dotyczące aktywnego metabolitu) były negatywne.

Mutagenność: Standardowe testy genotoksyczności dla oseltamiwiru i jego aktywnego metabolitu dały wynik negatywny.

Wpływ na płodność: oseltamiwir w dawce 1500 mg/kg/dobę nie wpływał na funkcje rozrodcze u samców i samic szczurów.

Teratogenność: w badaniach oceniających teratogenność oseltamiwiru w dawce do 1500 mg/kg/dobę (u szczurów) i do 500 mg/kg/dobę (u królików) nie stwierdzono wpływu na rozwój zarodka i płodu. W badaniach oceniających okres przedporodowy i okresy poporodowe rozwoju u szczurów, po podaniu oseltamiwiru w dawce 1500 mg/kg/dobę zaobserwowano wydłużenie okresu porodu: granicę bezpieczeństwa pomiędzy ekspozycją dla ludzi a maksymalną nieskuteczną dawką u szczurów (500 mg/kg /dzień) dla oseltamiwiru jest 480 razy większa, a dla jego aktywnego metabolitu – 44 razy. Narażenie u płodu stanowiło 15–20% narażenia u matki.

Inne: Oseltamiwir i jego aktywny metabolit przenikają do mleka szczurów w okresie laktacji.

Około 50% testowanych świnki morskie podczas podawania substancji czynnej oseltamiwiru maksymalne dawki Zaobserwowano uczulenie skóry w postaci rumienia. Stwierdzono również odwracalne podrażnienie oczu u królików.

Chociaż fosforan oseltamiwiru w bardzo dużych, pojedynczych dawkach doustnych (657 mg/kg i więcej) nie miał wpływu na dorosłe szczury, dawki te efekt toksyczny na niedojrzałych 7-dniowych szczeniętach szczurów, m.in. doprowadziło do śmierci zwierząt. Nie zaobserwowano działań niepożądanych przy długotrwałym stosowaniu dawki 500 mg/kg/dobę od 7 do 21 dnia okresu poporodowego.

Farmakokinetyka

Ssanie

Fosforan oseltamiwiru łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego i ulega silnej przemianie w aktywny metabolit pod wpływem esterazy wątrobowej i jelitowej. Stężenia aktywnego metabolitu w osoczu określane są w ciągu 30 minut, czas do osiągnięcia Cmax wynosi 2-3 godziny i są ponad 20-krotnie wyższe od stężeń proleku. Co najmniej 75% dawki przyjętej doustnie dostaje się do krążenia ogólnoustrojowego w postaci aktywnego metabolitu, mniej niż 5% w postaci leku macierzystego. Stężenia w osoczu zarówno proleku, jak i aktywnego metabolitu są proporcjonalne do dawki i niezależne od spożycia pokarmu.

Dystrybucja

Aktywny metabolit Vss - 23 l.

Według badań przeprowadzonych na zwierzętach, po doustnym podaniu fosforanu oseltamiwiru, jego aktywny metabolit wykryto we wszystkich głównych ogniskach zakażenia (płucach, popłuczynach oskrzeli, błonie śluzowej nosa, uchu środkowym i tchawicy) w stężeniach zapewniających działanie przeciwwirusowe.

Wiązanie metabolitu z białkami osocza wynosi 3%. Wiązanie proleku z białkami osocza wynosi 42%, co nie jest wystarczające, aby spowodować znaczącą interakcję lekową.

Metabolizm

Fosforan oseltamiwiru ulega w dużym stopniu przemianie w aktywny metabolit pod wpływem esteraz zlokalizowanych głównie w wątrobie. Ani fosforan oseltamiwiru, ani jego aktywny metabolit nie są substratami ani inhibitorami izoenzymów cytochromu P450.

Usuwanie

Jest wydalany (>90%) w postaci aktywnego metabolitu, głównie przez nerki. Aktywny metabolit nie ulega dalszym przemianom i jest wydalany przez nerki (>99%) filtracja kłębuszkowa i wydzielanie kanalikowe. Klirens nerkowy(18,8 l/h) przekracza współczynnik przesączania kłębuszkowego (7,5 l/h), co wskazuje, że lek jest również eliminowany przez wydzielanie kanalikowe. Mniej niż 20% jest wydalane przez jelita wziął narkotyk. T1/2 aktywnego metabolitu wynosi 6-10 godzin.

Farmakokinetyka w szczególnych sytuacjach klinicznych

Pacjenci z uszkodzeniem nerek

Podczas stosowania Tamiflu® (100 mg 2 razy dziennie przez 5 dni) u pacjentów z różnym stopniu uszkodzenie nerek AUC jest odwrotnie proporcjonalne do pogorszenia czynności nerek.

Leczenie. Pacjenci z CC powyżej 30 ml/min nie wymagają dostosowania dawki. U pacjentów z CC od 10 do 30 ml/min dawkę Tamiflu® należy zmniejszyć do 75 mg raz dziennie przez 5 dni. Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów poddawanych przewlekłej hemodializie lub przewlekłej dializie otrzewnowej etap końcowy chroniczny niewydolność nerek, a u pacjentów z CC mniejszym niż 10 ml/min są nieobecne.

Zapobieganie. Pacjenci z CC powyżej 30 ml/min nie wymagają dostosowania dawki. U pacjentów z CC od 10 do 30 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki Tamiflu do 75 mg co drugi dzień; lub 30 mg kapsułki na dobę lub 30 mg zawiesiny na dobę. Nie ma zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów poddawanych przewlekłej hemodializie lub przewlekłej dializie otrzewnowej z powodu schyłkowej niewydolności nerek oraz u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 10 ml/min.

Pacjenci z uszkodzeniem wątroby

Dane uzyskane in vitro i badania na zwierzętach wskazują, że nie występuje znaczące zwiększenie AUC fosforanu oseltamiwiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, łagodnymi i łagodnymi stopień średni nasilenie potwierdzono także w badaniach klinicznych. Bezpieczeństwo i farmakokinetyka fosforanu oseltamiwiru u pacjentów z poważne naruszenie nie badano czynności wątroby.

U pacjentów w podeszłym wieku i w podeszłym wieku (65-78 lat) ekspozycja na aktywny metabolit w stanie stacjonarnym jest o 25-35% większa niż u młodszych pacjentów, którym przepisuje się podobne dawki Tamiflu. T1/2 leku u pacjentów w wieku podeszłym i starczym nie różniło się istotnie od u młodszych pacjentów. Biorąc pod uwagę dane dotyczące narażenia na lek i jego tolerancji u pacjentów w podeszłym wieku i starczych, nie jest konieczne dostosowanie dawki w leczeniu i zapobieganiu grypie.

Farmakokinetykę Tamiflu® badano u dzieci w wieku od 1 do 16 lat w badaniu farmakokinetyki po podaniu pojedynczej dawki oraz w badaniu klinicznym po podaniu wielokrotnym na małej liczbie dzieci w wieku od 3 do 12 lat. U dzieci młodszy wiek eliminacja proleku i aktywnego metabolitu następuje szybciej niż u dorosłych, co skutkuje niższymi wartościami AUC w porównaniu do określonej dawki. Przyjmowanie leku w dawce 2 mg/kg zapewnia taką samą wartość AUC karboksylanu oseltamiwiru, jaką osiąga się u dorosłych po podaniu pojedynczej dawki kapsułki zawierającej 75 mg leku (co odpowiada około 1 mg/kg). Farmakokinetyka oseltamiwiru u dzieci w wieku powyżej 12 lat jest taka sama jak u dorosłych.

Wskazania do stosowania TAMIFLU®

leczenie grypy u dorosłych i dzieci powyżej 1 roku życia;
profilaktyka grypy u dorosłych i młodzieży powyżej 12. roku życia w grupach zwiększone ryzyko zakażenie wirusem (w jednostkach wojskowych i dużych zespołach produkcyjnych, u osłabionych pacjentów);
profilaktyka grypy u dzieci powyżej 1. roku życia

Schemat dawkowania

Lek przyjmuje się doustnie, z posiłkami lub niezależnie od posiłków. Tolerancję leku można poprawić, jeśli lek zostanie przyjęty z jedzeniem.

Dorosłym, nastolatkom i dzieciom, które nie są w stanie połknąć kapsułki, można także podawać Tamiflu® w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.

W przypadku, gdy Tamiflu® nie jest dostępny w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej lub gdy kapsułki wykazują oznaki starzenia, należy otworzyć kapsułkę i wsypać jej zawartość do niewielkiej ilości (maksymalnie 1 łyżeczka) odpowiedniego słodzonego produktu spożywczego (syrop czekoladowy z dodatkiem cukier zwykły lub bez cukru, miód, cukier jasnobrązowy lub cukier stołowy rozpuszczony w wodzie, słodki deser, słodzone mleko skondensowane, mus jabłkowy lub jogurt), aby zatuszować gorzki smak. Mieszaninę należy dokładnie wymieszać i podać pacjentowi jako całości. Mieszankę należy połknąć bezpośrednio po przygotowaniu.

Standardowy schemat dawkowania

Lek należy przyjąć nie później niż 2 dni od wystąpienia objawów grypy.

Dla dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lek jest przepisywany w dawce 75 mg (1 kapsułka 75 mg lub 1 kapsułka 30 mg + 1 kapsułka 45 mg lub zawiesina) 2 razy dziennie przez 5 dni. Zwiększenie dawki powyżej 150 mg na dobę nie powoduje nasilenia działania.

Dzieciom w wieku 8 lat i starszym lub ważącym więcej niż 40 kg, które potrafią połykać kapsułki, można również przepisać Tamiflu® w postaci kapsułek 75 mg (1 kapsułka 75 mg lub 1 kapsułka 30 mg + 1 kapsułka 45 mg) 2 razy dziennie .

Zapobieganie

Lek należy przyjąć nie później niż 2 dni po kontakcie z pacjentem.

Dorosłym i młodzieży w wieku 12 lat i starszej Tamiflu® przepisuje się w dawce 75 mg (1 kapsułka 75 mg lub 1 kapsułka 30 mg + 1 kapsułka 45 mg lub zawiesina) 1 raz dziennie doustnie przez co najmniej 10 dni po kontakcie z pacjent. . W czasie epidemii grypy sezonowej – 75 mg 1 raz dziennie przez 6 tygodni. Akcja prewencyjna trwa tak długo, jak lek jest przyjmowany.

Dzieciom w wieku 8 lat i starszym lub o masie ciała powyżej 40 kg, które potrafią połykać kapsułki, lek można także przepisać profilaktycznie w dawce 75 mg (1 kapsułka 75 mg lub 1 kapsułka 30 mg + 1 kapsułka 45 mg) 1 raz dziennie .

Dla dzieci w wieku 1 roku i starszych lek w postaci zawiesiny lub kapsułek po 30 mg i 45 mg jest przepisywany profilaktycznie w następujących dawkach.

Do dozowania zawiesiny należy użyć dołączonej strzykawki oznaczonej 30 mg, 45 mg i 60 mg. Wymaganą ilość zawiesiny pobrać z butelki za pomocą strzykawki dozującej, przenieść do miarki i przyjąć doustnie.

Schemat dawkowania w szczególnych przypadkach

Pacjenci z uszkodzeniem nerek

Leczenie. W przypadku stosowania Tamiflu® u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i CC powyżej 30 ml/min nie jest konieczne dostosowanie dawki. Dla wartości CC od 10 do 30 ml/min dawkę należy zmniejszyć do 75 mg raz dziennie przez 5 dni. Nie ma zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów poddawanych przewlekłej hemodializie lub przewlekłej dializie otrzewnowej z powodu schyłkowej niewydolności nerek oraz u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 10 ml/min.

Zapobieganie. W przypadku stosowania Tamiflu® u pacjentów z CC większym niż 30 ml/min nie jest wymagane dostosowanie dawki. Dla wartości CC od 10 ml/min do 30 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki Tamiflu® do 75 mg co drugi dzień lub 30 mg zawiesiny dziennie.

Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów poddawanych przewlekłej hemodializie lub przewlekłej dializie otrzewnowej z powodu schyłkowej niewydolności nerek oraz u pacjentów z CC? 10 ml/min nie są dostępne.

Pacjenci z uszkodzeniem wątroby

Pacjenci w podeszłym wieku i starczy

Pacjenci w podeszłym wieku nie wymagają dostosowania dawki podczas leczenia i zapobiegania grypie.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności Tamiflu® u dzieci poniżej 1 roku życia.

Przygotowanie zawiesiny Tamiflu® z proszku

1. Delikatnie postukaj palcem zamkniętą butelkę kilka razy, tak aby proszek rozprowadził się na dnie butelki.

2. Odmierz za pomocą miarki 52 ml wody, napełniając ją do wskazanego poziomu.

3. Do butelki dodać 52 ml wody, zakręcić i dobrze wstrząsać przez 15 sekund.

4. Zdejmij zakrętkę i włóż adapter do szyjki butelki.

5. Dokładnie zakręć nakrętkę na butelkę, aby zapewnić prawidłowe umiejscowienie adaptera.

Data ważności przygotowanej zawiesiny powinna być podana na etykiecie butelki. Przed użyciem butelkę z przygotowaną zawiesiną należy wstrząsnąć. Do wydawania zawiesiny dołączona jest strzykawka dozująca z etykietami wskazującymi poziomy dawek 30 mg, 45 mg i 60 mg.

Doraźne przygotowanie zawiesiny Tamiflu® z kapsułek

W przypadku, gdy dorośli, młodzież i dzieci mają problem z połykaniem kapsułek, a Tamiflu® w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej nie jest dostępny lub gdy występują oznaki „starzenia się” kapsułek, należy otworzyć opakowanie kapsułkę i wysypać jej zawartość w niewielkiej ilości (maksymalnie 1 łyżeczka) odpowiedniego słodzonego produktu spożywczego (jak wyżej) tak, aby zakryć gorzki smak. Mieszaninę należy dokładnie wymieszać i podać pacjentowi jako całości. Mieszankę należy połknąć bezpośrednio po przygotowaniu.

Kapsułki 75 mg:

Jeśli pacjent wymaga dawki 75 mg, należy postępować zgodnie z poniższymi instrukcjami:

2. Dodać niewielką ilość (nie więcej niż 1 łyżeczkę) odpowiedniego słodzonego pokarmu (aby zakryć gorzki smak) i dobrze wymieszać.

3. Mieszankę dokładnie wymieszać i wypić bezpośrednio po przygotowaniu. Jeżeli w pojemniku pozostała niewielka ilość mieszanki, należy pojemnik przepłukać mała ilość wodę i wypij pozostałą mieszaninę.

Jeśli pacjenci wymagają dawki 30–60 mg, w celu prawidłowego dawkowania należy przestrzegać poniższych instrukcji:

1. Trzymając jedną kapsułkę Tamiflu® 75 mg nad małym pojemnikiem, ostrożnie otwórz kapsułkę i wsyp proszek do pojemnika.

2. Do proszku za pomocą strzykawki ze znacznikami wskazującymi ilość zebranego płynu dodać 5 ml wody. Dokładnie mieszaj przez 2 minuty.

3. Pobrać do strzykawki wymagana ilość mieszaninę z pojemnika zgodnie z poniższą tabelą.

Nie ma potrzeby zbierania nierozpuszczonego białego proszku, ponieważ jest to nieaktywny wypełniacz. Naciskając tłok strzykawki wstrzyknąć całą jej zawartość do drugiego pojemnika. Wszelkie pozostałości niewykorzystanej mieszaniny należy wyrzucić.

4. Do drugiego pojemnika dodać niewielką ilość (nie więcej niż 1 łyżeczkę) odpowiedniego słodzonego pokarmu, aby zakryć gorzki smak i dobrze wymieszać.

5. Mieszankę dokładnie wymieszać i wypić bezpośrednio po przygotowaniu. Jeżeli w pojemniku pozostała niewielka ilość mieszanki, należy przepłukać pojemnik niewielką ilością wody i wypić pozostałą mieszaninę.

Procedurę tę należy powtarzać przed każdą dawką leku.

Kapsułki 30 mg i 45 mg:

1. Ustal wymaganą liczbę kapsułek Tamiflu potrzebnych do przygotowania mieszaniny:

*U dzieci o masie ciała > 40 kg i dorosłych Tamiflu® można stosować do przygotowania mieszaniny 1 kapsułka 45 mg + 1 kapsułka 30 mg 2 razy dziennie w celach leczniczych lub 1 raz dziennie w celach profilaktycznych.

2. Upewnij się, że jest używany prawidłowa dawka leku (wg tabeli powyżej). Trzymając 1 lub więcej kapsułek Tamiflu® nad małym pojemnikiem, ostrożnie otwórz 1 lub więcej kapsułek i wsyp proszek do pojemnika.

3. Dodaj niewielką ilość (nie więcej niż 1 łyżeczka) odpowiedniego słodzonego pokarmu, aby zakryć gorzki smak i dobrze wymieszaj.

4. Mieszankę dokładnie wymieszać i wypić bezpośrednio po przygotowaniu. Jeżeli w pojemniku pozostała niewielka ilość mieszanki, należy przepłukać pojemnik niewielką ilością wody i wypić pozostałą mieszaninę.

Powtarzać Tej procedury przed każdą dawką leku.

Efekt uboczny

Badania kliniczne dotyczące leczenia grypy u dorosłych

Najpopularniejszy zdarzenia niepożądane U 2107 pacjentów (w tym pacjentów otrzymujących Tamiflu 75 mg dwa razy na dobę i 150 mg dwa razy na dobę oraz placebo) w badaniach III fazy wystąpiły nudności i wymioty. Miały one charakter przemijający, pojawiały się z reguły po przyjęciu pierwszej dawki i w większości przypadków nie wymagały odstawienia leku. W przypadku stosowania leku w zalecanej dawce (75 mg 2 razy dziennie) powodem wycofania się z badania były nudności u 3 pacjentów i wymioty u 3 pacjentów.

W badaniach III fazy u dorosłych częstość występowania niektórych działań niepożądanych była większa w przypadku stosowania leku Tamiflu niż w przypadku placebo. Działania niepożądane, które występowały najczęściej podczas stosowania zalecanej dawki leczniczej lub profilaktycznej, przedstawiono w tabeli 1. Obejmuje ona młodych dorosłych pacjentów bez współistniejąca patologia i pacjentów z grupy ryzyka, tj. pacjenci z wysokie ryzyko rozwój powikłań grypy (pacjenci w podeszłym wieku i starczy, pacjenci z choroby przewlekłe serce lub narządy oddechowe). Podczas leczenia Tamiflu® obserwowano nudności, wymioty, bóle brzucha i głowy (niezależnie od związku przyczynowego z badanym lekiem) z częstością 1% lub większą niż w przypadku przyjmowania placebo.

Tabela 1. Najczęstsze działania niepożądane zgłaszane w badaniach dotyczących leczenia i zapobiegania naturalnemu zakażeniu grypą.

Zdarzenia niepożądane	Leczenie* Placebo (n=1050)	Leczenie* Oseltamiwir 75 mg 2 razy dziennie (n=1057)	Zapobieganie Placebo (n=1434)	Zapobieganie Oseltamiwir 75 mg raz na dobę (n=1480)
Nudności (bez wymiotów)	71 (6.8%)	113 (10.7%)	56 (3.9%)	104 (7.0%)
Wymiociny	32 (3.0%)	85 (8.0%)	15 (1.0%)	31 (2.1%)
Biegunka	84 (8.0%)	58 (5.5%)	38 (2.6%)	48 (3.2%)
Zapalenie oskrzeli	52 (5.0%)	39 (3.7%)	17 (1.2%)	11 (0.7%)
Ból brzucha	21 (2.0%)	23 (2.2%)	23 (1.6%)	30 (2.0%)
Zawroty głowy	31 (3.0%)	20 (1.9%)	21 (1.5%)	24 (1.6%)
Ból głowy	16 (1.5%)	17 (1.6%)	251 (17.5%)	298 (20.1%)
Zaburzenia snu	10 (1.0%)	11 (1.0%)	14 (1.0%)	18 (1.2%)
Kaszel	12 (1.1%)	10 (0.9%)	86 (6.0%)	83 (5.6%)
Systemowe zawroty głowy	6 (0.6%)	9 (0.9%)	3 (0.2%)	4 (0.3%)
Słabość	7 (0.7%)	8 (0.8%)	107 (7.5%)	117 (7.9%)

* - Uwzględniono działania niepożądane najczęściej zgłaszane w badaniach dotyczących leczenia oseltamiwirem (75 mg dwa razy na dobę); reakcje ułożone są w kolejności malejącej w zależności od częstotliwości występowania w danej grupie.

W badaniach dotyczących leczenia grypy profil działań niepożądanych u pacjentów z ryzykiem powikłań grypy był zasadniczo taki sam, jak u młodych dorosłych bez chorób współistniejących.

Badania kliniczne dotyczące profilaktyki

W badaniach III fazy dotyczących zapobiegania grypie wzięło udział łącznie 3434 ochotników (młodzież, dorośli bez chorób współistniejących oraz dorośli w podeszłym wieku i starczy), z których 1480 otrzymywało zalecaną dawkę leku (75 mg raz na dobę) przez 6 tygodni. Pomimo dłuższego czasu dawkowania profil działań niepożądanych był bardzo podobny do obserwowanego w badaniach dotyczących leczenia (Tabela 1). Pacjenci przyjmujący profilaktycznie Tamiflu® odczuwali ból nieco częściej niż w grupie placebo i częściej niż w badaniach leczenia. różne lokalizacje, wyciek z nosa, niestrawność i infekcje górnych dróg oddechowych. Jednakże różnice w częstości występowania tych zdarzeń niepożądanych pomiędzy grupami Tamiflu® i placebo były mniejsze niż 1%. Profil bezpieczeństwa u 942 pacjentów w podeszłym wieku i starczych otrzymujących Tamiflu® i placebo nie różnił się klinicznie od profilu u młodszych pacjentów.

Badania dotyczące leczenia dzieci

Do badań III fazy dotyczących leczenia grypy włączono ogółem 1032 dzieci w wieku 1–12 lat (w tym 698 dzieci w wieku 1–12 lat bez chorób współistniejących i 334 pacjentów z astmą w wieku 6–12 lat). 515 pacjentów leczono zawiesiną Tamiflu®.

Działania niepożądane, które wystąpiły u więcej niż 1% dzieci, przedstawiono w tabeli 2. Najczęściej obserwowanymi były wymioty, a także ból brzucha, krwotok z nosa, uszkodzenie słuchu, zapalenie spojówek. Zjawiska te występowały nagle, ustępowały samoistnie pomimo kontynuacji leczenia i w zdecydowanej większości przypadków nie były powodem do przerwania leczenia.

Tabela 2. Najczęstsze działania niepożądane odnotowane w badaniach dotyczących leczenia i zapobiegania naturalnemu zakażeniu grypą u dzieci w wieku 1-12 lat. Zdarzenia niepożądane, które wystąpiły u >1% dzieci leczonych z powodu naturalnego nabytego zakażenia grypą w badaniach III fazy.

Zdarzenia niepożądane	Placebo (n=517)	Leczenie (Oseltamiwir 2 mg/kg dwa razy dziennie) (n=515)	Leczenie(b) (standardowa dawka oseltamiwiru (c) (n=158)	Zapobieganie(b) (standardowa dawka oseltamiwiru (c) (n=99)
Wymiociny	48 (9.3%)	77 (15.0%)	31 (19.6%)	10 (10.1%)
Biegunka	55 (10.6%)	49 (9.5%)	5 (3.2%)	1 (1.0%)
Zapalenie ucha środkowego	58 (11.2%)	45 (8.7%)	2 (1.3%)	2 (2.0%)
Ból brzucha	20 (3.9%)	24 (4.7%)	3 (1.9%)	3 (3.0%)
Astma (w tym zaostrzenie)	19 (3.7%)	18 (3.5%)	-	1 (1.0%)
Mdłości	22 (4.3%)	17 (3.3%)	10 (6.3%)	4 (4.0%)
Krwotok z nosa	14 (2.5%)	16 (3.1%)	2 (1.3%)	1 (1.0%)
Zapalenie płuc	17 (3.3%)	10 (1.9%)	-	-
Od strony narządu słuchu	6 (1.2%)	9 (1.7%)	-	-
Zapalenie zatok	13 (2.5%)	9 (1.7%)	-	-
Zapalenie oskrzeli	11 (2.1%)	8 (1.6%)	3 (1.9%)	-
Zapalenie spojówek	2 (0.4%)	5 (1.0%)	-	-
Zapalenie skóry	10 (1.9%)	5 (1.0%)	1 (0.6%)	-
Limfadenopatia	8 (1.5%)	5 (1.0%)	1 (0.6%)	-
Uszkodzenie błony bębenkowej	6 (1.2%)	5 (1.0%)	-	-

a - Zebrane dane z badań klinicznych III fazy leczenia naturalnym zakażeniem grypą Tamiflu®.

b - Badania bez grupy kontrolnej porównujące leczenie Tamiflu® w schemacie dawkowania 2 przez 5 dni i profilaktykę Tamiflu® raz dziennie przez 10 dni.

Z - Standardowa dawka- dawka zależna od wieku.

Uwzględniono wszystkie zdarzenia niepożądane zarejestrowane w badaniach leczenia oseltamiwirem (75 mg dwa razy na dobę) z częstością ≤1%.

Badania profilaktyczne u dzieci

Do badania wzięły udział dzieci w wieku 1-12 lat (odpowiednio 222 i 134 pacjentów) po kontakcie z chorym członkiem rodziny lub osobą z najbliższego otoczenia. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były objawy żołądkowo-jelitowe, zwłaszcza wymioty. W tym badaniu Tamiflu® był dobrze tolerowany, a zgłaszane objawy były zgodne z wcześniej występującymi (Tabela 2).

Nadzór po wprowadzeniu do obrotu

Określanie częstotliwości niepożądane efekty: bardzo często (?1/10); często (?1/100,<1/10); нечасто (?1/1000, <1/100); редко (?1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота не известна (по имеющимся данным частоту определить нельзя).

Reakcje dermatologiczne: rzadko - zapalenie skóry, wysypka skórna, egzema; bardzo rzadko - wysiękowy rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka.

Reakcje alergiczne: rzadko - pokrzywka, reakcje anafilaktyczne i rzekomoanafilaktyczne, obrzęk Quinckego.

Z układu pokarmowego: rzadko - krwawienia z przewodu pokarmowego po zażyciu Tamiflu® (w szczególności nie można wykluczyć związku pomiędzy zjawiskiem krwotocznego zapalenia jelita grubego a przyjmowaniem Tamiflu®, gdyż zjawiska te ustąpiły zarówno po wyzdrowieniu pacjenta z grypy, jak i po odstawieniu leku narkotyk).

Z wątroby: bardzo rzadko - zapalenie wątroby, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych u pacjentów z objawami grypopodobnymi otrzymujących Tamiflu®.

Od strony ośrodkowego układu nerwowego: u pacjentów (głównie dzieci i młodzieży) przyjmujących Tamiflu® w leczeniu grypy, drgawek i majaczenia (w tym takich objawów jak zaburzenia świadomości, dezorientacja w czasie i przestrzeni, nieprawidłowe zachowanie, urojenia, omamy, pobudzenie, niepokój, koszmary senne). Przypadki te rzadko dotyczyły działań zagrażających życiu. Rola Tamiflu® w rozwoju tych zjawisk jest nieznana. Podobne zaburzenia neuropsychiatryczne zaobserwowano także u pacjentów chorych na grypę, którzy nie otrzymywali Tamiflu®.

Z narządu wzroku: zaburzenia widzenia (częstość nieznana).

Z układu sercowo-naczyniowego: arytmia (częstość nieznana).

Przeciwwskazania do stosowania TAMIFLU®

przewlekła niewydolność nerek (ciągła hemodializa, przewlekła dializa otrzewnowa, CC poniżej 10 ml/min);
nadwrażliwość na składniki leku.

Lek należy przepisywać ostrożnie w okresie ciąży i laktacji (karmienia piersią).

Stosowanie TAMIFLU® w czasie ciąży i karmienia piersią

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję zwierząt (szczury, króliki) nie zaobserwowano działania teratogennego. Badania na szczurach nie wykazały żadnego negatywnego wpływu oseltamiwiru na płodność. Narażenie u płodu stanowiło 15–20% narażenia u matki.

Podczas badań przedklinicznych oseltamiwir i jego aktywny metabolit przenikały do mleka szczurów w okresie laktacji. Nie wiadomo, czy oseltamiwir lub jego aktywny metabolit przenikają do mleka ludzkiego, ale ich ilość w mleku matki może wynosić odpowiednio 0,01 mg/dobę i 0,3 mg/dobę.

Ponieważ Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania leku u kobiet w ciąży; Tamiflu należy przepisywać kobietom w ciąży lub karmiącym piersią tylko wtedy, gdy możliwe korzyści dla matki ze stosowania leku przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu lub niemowlęcia.

Stosować przy zaburzeniach czynności wątroby

Pacjenci z łagodną do umiarkowanej dysfunkcją wątroby nie wymagają dostosowania dawki w trakcie leczenia i profilaktyki grypy. Nie badano bezpieczeństwa i farmakokinetyki Tamiflu® u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Stosować w przypadku zaburzeń czynności nerek

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i CC powyżej 30 ml/min nie muszą dostosowywać dawki. Dla wartości CC od 10 do 30 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki Tamiflu do 75 mg raz dziennie przez 5 dni. Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów poddawanych przewlekłej hemodializie lub przewlekłej dializie otrzewnowej z powodu schyłkowej niewydolności nerek oraz u pacjentów z CC< 10 мл/мин отсутствуют. Поэтому препарат противопоказан при хронической почечной недостаточности (постоянный гемодиализ, хронический перитонеальный диализ, КК менее 10 мл/мин).

Specjalne instrukcje

U pacjentów (głównie dzieci i młodzieży) przyjmujących Tamiflu® w leczeniu grypy zgłaszano drgawki i zaburzenia neuropsychiatryczne przypominające majaczenie. Przypadki te rzadko dotyczyły działań zagrażających życiu. Rola Tamiflu® w rozwoju tych zjawisk jest nieznana. Podobne zaburzenia neuropsychiatryczne zaobserwowano także u pacjentów chorych na grypę, którzy nie otrzymywali Tamiflu®.

Nie ma danych dotyczących skuteczności Tamiflu® w leczeniu jakichkolwiek chorób wywołanych przez patogeny inne niż wirusy grypy A i B.

Podczas leczenia i zapobiegania grypie u pacjentów z CC od 10 do 30 ml/min konieczne jest dostosowanie dawki Tamiflu®. Nie ma zaleceń dotyczących dostosowania dawki u pacjentów poddawanych hemodializie, dializie otrzewnowej i u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 10 ml/min.

Jedna butelka Tamiflu® (30 g proszku do sporządzania zawiesiny doustnej) zawiera 25,713 g sorbitolu. Przyjmując Tamiflu® w dawce 45 mg 2 razy dziennie, do organizmu dostaje się 2,6 g sorbitolu. U pacjentów z wrodzoną nietolerancją fruktozy ilość ta przekracza dzienną normę sorbitolu.

Zastosowanie w pediatrii

Tamiflu® nie należy przepisywać dzieciom poniżej 1 roku życia.

Przedawkować

Obecnie nie opisano żadnych przypadków przedawkowania.

Podczas przyjmowania Tamiflu® w pojedynczych dawkach do 1000 mg obserwowano nudności i wymioty. Dlatego też można spodziewać się nudności i (lub) wymiotów będących objawami ostrego przedawkowania. Mogą również wystąpić zawroty głowy.

Interakcje leków

Według badań farmakologicznych i farmakokinetycznych klinicznie istotna interakcja leków jest mało prawdopodobna.

Fosforan oseltamiwiru jest w dużym stopniu przekształcany w aktywny metabolit przez esterazy, zlokalizowane głównie w wątrobie. Nie przedstawiono interakcji leków wynikających z konkurencji i wiązania z miejscami aktywnymi esteraz, które przekształcają fosforan oseltamiwiru w substancję czynną. Niski stopień wiązania oseltamiwiru i jego aktywnego metabolitu z białkami nie pozwala przypuszczać, że istnieje interakcja związana z wyparciem leków z wiązania z białkami.

In vitro fosforan oseltamiwiru i jego aktywny metabolit nie są preferowanym substratem dla wielofunkcyjnych oksydaz cytochromu P450 lub glukuronylotransferaz. Nie ma powodów do interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi.

Cymetydyna, niespecyficzny inhibitor izoenzymów układu cytochromu P450, konkurujący w procesie wydzielania kanalikowego z lekami zasadowymi i kationami, nie wpływa na stężenie oseltamiwiru i jego aktywnego metabolitu w osoczu.

Klinicznie istotna interakcja leków wynikająca z konkurencji o wydzielanie kanalikowe jest mało prawdopodobna, biorąc pod uwagę margines bezpieczeństwa dla większości podobnych leków, drogi eliminacji aktywnego metabolitu oseltamiwiru (przesączanie kłębuszkowe i anionowe wydzielanie kanalikowe) oraz zdolność wydalniczą każdej z tych dróg.

Probenecyd powoduje około 2-krotne zwiększenie AUC aktywnego metabolitu oseltamiwiru (w wyniku zmniejszenia aktywnego wydzielania kanalikowego w nerkach). Jednakże dostosowanie dawki nie jest wymagane w przypadku jednoczesnego stosowania zprobenecydem, biorąc pod uwagę margines bezpieczeństwa aktywnego metabolitu.

Jednoczesne podawanie z amoksycyliną nie wpływa na stężenie oseltamiwiru i jego składników w osoczu, co wskazuje na słabą konkurencję w eliminacji na drodze anionowego wydzielania kanalikowego.

Jednoczesne stosowanie z paracetamolem nie wpływa na stężenie oseltamiwiru i jego aktywnego metabolitu, czyli paracetamolu, w osoczu.

Nie wykryto interakcji farmakokinetycznych pomiędzy oseltamiwirem a jego głównym metabolitem podczas jednoczesnego stosowania z paracetamolem, kwasem acetylosalicylowym, cymetydyną lub lekami zobojętniającymi (wodorotlenek magnezu i glinu, węglan wapnia).

W badaniach klinicznych III fazy Tamiflu® przepisano z powszechnie stosowanymi lekami, takimi jak inhibitory ACE (enalapryl, kaptopril), leki moczopędne tiazydowe (bendroflumetiazyd), antybiotyki (penicylina, cefalosporyny, azytromycyna, erytromycyna i doksycyklina), blokery receptora histaminowego H2 (ranitydyna, cymetydyna), beta-blokery (propranolol), ksantyny (teofilina), sympatykomimetyki (pseudoefedryna), agoniści opioidów (kodeina), kortykosteroidy, wziewne leki rozszerzające oskrzela, kwas acetylosalicylowy, ibuprofen, paracetamol. Nie zaobserwowano żadnych zmian w charakterze ani częstotliwości zdarzeń niepożądanych.

Warunki wydawania z aptek

Lek dostępny jest na receptę.

Warunki i okresy przechowywania

Kapsułki należy przechowywać w temperaturze nie przekraczającej 25°C. Okres ważności - 7 lat. Po 5 latach przechowywania leku mogą wystąpić oznaki „starzenia się” kapsułek, które mogą prowadzić do ich zwiększonej łamliwości lub innych uszkodzeń fizycznych, które nie wpływają na skuteczność i bezpieczeństwo leku.

Proszek do sporządzania zawiesiny należy przechowywać w temperaturze nie przekraczającej 25°C. Okres ważności - 2 lata.

Po przygotowaniu zawiesinę przechowywać w temperaturze od 2° do 8°C przez 17 dni lub w temperaturze nie przekraczającej 25°C przez 10 dni i nie stosować po upływie terminu ważności.

Lek należy przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Substancja aktywna

Oseltamiwir

Forma wydania, skład i opakowanie

Kapsułki żelatyna twarda, rozmiar nr 2, korpus szary, nieprzezroczysty, wieczko jasnożółte, nieprzezroczyste; z napisem „ROCHE” (na korpusie) i „75 mg” (na wieczku) w kolorze jasnoniebieskim; zawartość kapsułek to proszek w kolorze białym do żółtawobiałego.

Substancje pomocnicze: skrobia żelowana, K30, kroskarmeloza sodowa, talk, stearylofumaran sodu.

Skład otoczki kapsułki: korpus – żelatyna, barwnik żelaza tlenek czarny (E172), dwutlenek tytanu (E171); kapsułka – żelatyna, barwnik żelaza tlenek czerwony (E172), barwnik żelaza tlenek żółty (E172), dwutlenek tytanu (E171).
Skład tuszu do pisania na kapsułce: etanol, szelak, butanol, dwutlenek tytanu (E171), lakier na bazie glinu, etanol denaturowany (alkohol metylowany).

10 kawałków. - blistry (1) - opakowania kartonowe.

Uwaga: po 5 latach przechowywania leku mogą wystąpić oznaki „starzenia się” kapsułek, które mogą prowadzić do ich zwiększonej łamliwości lub innych uszkodzeń fizycznych, które nie wpływają na skuteczność i bezpieczeństwo leku.

efekt farmakologiczny

Mechanizm akcji

Lek przeciwwirusowy. Fosforan oseltamiwiru jest prolekiem, jego aktywny metabolit (karboksylan oseltamiwiru, OK) jest skutecznym i selektywnym inhibitorem neuraminidazy wirusów grypy typu A i B – enzymu katalizującego proces uwalniania nowo powstałych cząstek wirusa z zakażonych komórek, ich penetrację do komórek nabłonka dróg oddechowych i dalej rozprzestrzeniać wirusa w organizmie.

Hamuje rozwój wirusa grypy in vitro oraz hamuje replikację wirusa i jego patogeniczność in vivo, ogranicza uwalnianie wirusów grypy A i B z organizmu. Stężenie OC wymagane do zahamowania neuraminidazy o 50% (IC50) wynosi 0,1-1,3 nM dla wirusa grypy A i 2,6 nM dla wirusa grypy B. Mediana wartości IC50 dla wirusa grypy B jest nieco wyższa i wynosi 8,5 nM.

Skuteczność kliniczna

W przeprowadzonych badaniach nie miał wpływu na powstawanie przeciwciał przeciw grypie m.in. do wytwarzania przeciwciał w odpowiedzi na podanie inaktywowanej szczepionki przeciw grypie.

Badania nad naturalną infekcją grypy

W badaniach klinicznych prowadzonych podczas zakażenia grypą sezonową pacjenci rozpoczynali przyjmowanie Tamiflu nie później niż 40 godzin od pojawienia się pierwszych objawów zakażenia grypą. 97% chorych było zakażonych wirusem grypy A, a 3% chorych wirusem grypy B. Tamiflu znacząco skracał okres objawów klinicznych zakażenia grypą (o 32 godziny). U pacjentów z potwierdzoną grypą, którzy przyjmowali Tamiflu, nasilenie choroby było o 38% mniejsze, wyrażone jako pole pod krzywą całkowitego wskaźnika objawów, w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali placebo. Ponadto u młodych pacjentów, bez chorób współistniejących, Tamiflu zmniejszył o około 50% częstość powikłań grypy wymagających stosowania antybiotyków (zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc, zapalenie zatok, zapalenie ucha środkowego). Istnieją wyraźne dowody na skuteczność leku w odniesieniu do drugorzędowych kryteriów skuteczności związanych z działaniem przeciwwirusowym: Tamiflu powodował zarówno skrócenie czasu wydalania wirusa z organizmu, jak i zmniejszenie pola pod krzywą miana wirusa w funkcji czasu.

Dane uzyskane w badaniu dotyczącym terapii Tamiflu u pacjentów w podeszłym wieku i starczych wykazują, że przyjmowaniu Tamiflu w dawce 75 mg 2 razy dziennie przez 5 dni towarzyszyło istotne klinicznie skrócenie mediany okresu występowania objawów klinicznych zakażenia grypą, podobne do niż u młodszych dorosłych pacjentów, jednak różnice nie osiągnęły poziomu istotności statystycznej. W innym badaniu pacjenci z grypą w wieku powyżej 13 lat, cierpiący na współistniejące choroby przewlekłe układu sercowo-naczyniowego i (lub) oddechowego, otrzymywali Tamiflu w takim samym schemacie dawkowania lub placebo. Nie stwierdzono różnic w medianie okresu do czasu zmniejszenia się objawów klinicznych zakażenia grypą w grupach otrzymujących Tamiflu i placebo, jednakże okres gorączki podczas przyjmowania Tamiflu skrócił się o około 1 dzień. Odsetek pacjentów wydalających wirusa w dniach 2 i 4 stał się znacząco niższy. Profil bezpieczeństwa Tamiflu u pacjentów z grupy ryzyka nie różnił się od profilu w ogólnej populacji dorosłych pacjentów.

Leczenie grypy u dzieci

U dzieci w wieku 1-12 lat (średni wiek 5,3 roku), które w okresie występowania wirusa grypy w populacji miały gorączkę (≥37,8°C) i jeden z objawów ze strony układu oddechowego (kaszel lub nieżyt nosa), należy przeprowadzić badanie metodą podwójnie ślepej próby przeprowadzono badanie kontrolowane placebo. 67% chorych było zakażonych wirusem grypy A, a 33% chorych wirusem grypy B. Tamiflu (przyjęty nie później niż 48 godzin od pojawienia się pierwszych objawów zakażenia grypą) istotnie skracał czas trwania choroby (o 35,8 godz.) w porównaniu z placebo. Czas trwania choroby definiowano jako czas do ustąpienia kaszlu, zatkanego nosa, ustąpienia gorączki i powrotu do normalnej aktywności. W grupie dzieci otrzymujących Tamiflu częstość występowania ostrego zapalenia ucha środkowego zmniejszyła się o 40% w porównaniu z grupą placebo. Rekonwalescencja i powrót do normalnej aktywności nastąpiły prawie 2 dni wcześniej u dzieci otrzymujących Tamiflu w porównaniu z grupą placebo.

W innym badaniu uczestniczyły dzieci w wieku 6–12 lat chore na astmę; U 53,6% pacjentów zakażenie grypą zostało potwierdzone badaniem serologicznym i/lub posiewem. Mediana czasu trwania choroby w grupie pacjentów otrzymujących Tamiflu nie uległa istotnemu zmniejszeniu. Jednak w ciągu ostatnich 6 dni terapii Tamiflu natężona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy (FEV 1) wzrosła o 10,8% w porównaniu z 4,7% u pacjentów otrzymujących placebo (p = 0,0148).

Zapobieganie grypie u dorosłych i młodzieży

Skuteczność zapobiegawcza Tamiflu przeciwko naturalnym infekcjom grypy A i B została udowodniona w 3 oddzielnych badaniach klinicznych III fazy. Podczas przyjmowania Tamiflu około 1% pacjentów zachorowało na grypę.Tamiflu znacząco zmniejszył także częstotliwość wydalania wirusa z dróg oddechowych i zapobiegł przenoszeniu wirusa z jednego członka rodziny na drugiego.

Dorośli i młodzież, którzy mieli kontakt z chorym członkiem rodziny, rozpoczęli przyjmowanie Tamiflu w ciągu dwóch dni od wystąpienia objawów grypy u członków rodziny i kontynuowali je przez 7 dni, co znacząco zmniejszyło częstość występowania grypy w kontaktach o 92%.

U nieszczepionych i ogólnie zdrowych osób dorosłych w wieku 18–65 lat przyjmowanie Tamiflu w czasie epidemii grypy znacząco zmniejszyło częstość występowania grypy (o 76%). Pacjenci przyjmowali lek przez 42 dni.

U osób starszych i starczych mieszkańców domów opieki, z których 80% zostało zaszczepionych przed sezonem, w którym przeprowadzono badanie, Tamiflu znacząco zmniejszył zapadalność na grypę, bo aż o 92%. W tym samym badaniu Tamiflu znacząco (o 86%) zmniejszyło częstość występowania powikłań grypy: zapalenia oskrzeli, zapalenia płuc, zapalenia zatok. Pacjenci przyjmowali lek przez 42 dni.

Zapobieganie grypie u dzieci

W badaniu przeprowadzonym u dzieci w wieku od 1 do 12 lat po kontakcie z chorym członkiem rodziny lub osobą z najbliższego otoczenia wykazano skuteczność profilaktyczną preparatu Tamiflu w walce z naturalną infekcją grypą. Głównym parametrem skuteczności była częstość występowania potwierdzonego laboratoryjnie zakażenia grypą. U dzieci, które otrzymywały Tamiflu (proszek do sporządzania zawiesiny do podawania doustnego) w dawce od 30 do 75 mg 1 raz dziennie przez 10 dni i które początkowo nie rozsiewały wirusa, częstość występowania grypy potwierdzonej laboratoryjnie spadła do 4% (2/47) w porównaniu z 21% (15/70) w grupie placebo.

Zapobieganie grypie u osób z obniżoną odpornością

U osób z obniżoną odpornością, zakażonych grypą sezonową i u których początkowo nie dochodziło do wydalania wirusa, profilaktyczne stosowanie Tamiflu doprowadziło do zmniejszenia częstości występowania laboratoryjnie potwierdzonych zakażeń grypą, którym towarzyszą objawy kliniczne, do 0,4% (1/232) w porównaniu do 3% ( 7/231) w grupie placebo. Zakażenie grypą potwierdzoną laboratoryjnie, któremu towarzyszą objawy kliniczne, rozpoznawano w przypadku wystąpienia temperatury w jamie ustnej powyżej 37,2°C, kaszlu i/lub ostrego nieżytu nosa (wszystko zarejestrowane tego samego dnia podczas przyjmowania leku/placebo), a także dodatni wynik testu powrotu Reakcja łańcuchowa polimerazy transkryptazy dla RNA wirusa grypy.

Opór

Badania kliniczne

Ryzyko wystąpienia wirusów grypy o zmniejszonej wrażliwości lub oporności na lek badano w badaniach klinicznych sponsorowanych przez firmę Roche. U wszystkich chorych będących nosicielami wirusa OKoopornego nosicielstwo miało charakter przejściowy, nie wpływało na eliminację wirusa i nie powodowało pogorszenia stanu klinicznego.

*W żadnym z badań nie przeprowadzono pełnego genotypowania.

Podczas stosowania Tamiflu w profilaktyce poekspozycyjnej (7 dni), profilaktyce kontaktów rodzinnych (10 dni) i profilaktyce sezonowej (42 dni) u osób z prawidłową pracą układu odpornościowego nie zaobserwowano przypadków lekooporności.

W 12-tygodniowym badaniu dotyczącym profilaktyki sezonowej nie stwierdzono żadnych przypadków oporności u osób z obniżoną odpornością.

Dane z indywidualnych przypadków klinicznych i badań obserwacyjnych

U pacjentów, którzy nie otrzymywali oseltamiwiru, wykryto naturalnie występujące mutacje wirusów grypy A i B, które powodowały zmniejszoną wrażliwość na oseltamiwir. W 2008 r. w ponad 99% szczepów wirusa H1N1 krążących w Europie w 2008 r. wykryto mutację substytucyjną H275Y prowadzącą do oporności. Wirus grypy H1N1 2009 („świńska grypa”) był w większości przypadków wrażliwy na oseltamiwir. Szczepy oporne na oseltamiwir wykryto u osób z prawidłową czynnością układu odpornościowego oraz u osób z obniżoną odpornością przyjmujących oseltamiwir. Stopień zmniejszenia wrażliwości na oseltamiwir i częstotliwość występowania podobnych wirusów może różnić się w zależności od pory roku i regionu. Oporność na oseltamiwir wykryto u pacjentów z pandemią grypy H1N1, którzy otrzymywali lek zarówno w celach leczniczych, jak i profilaktycznych.

Częstość występowania oporności może być większa u młodszych pacjentów i pacjentów z obniżoną odpornością. Laboratoryjne szczepy wirusów grypy oporne na oseltamiwir i wirusy grypy pochodzące od pacjentów leczonych oseltamiwirem niosą mutacje neuraminidazy N1 i N2. Mutacje prowadzące do oporności są często specyficzne dla podtypu neuraminidazy.

Podejmując decyzję o zastosowaniu Tamiflu, należy wziąć pod uwagę sezonową wrażliwość wirusa grypy na lek (najświeższe informacje można znaleźć na stronie WHO).

Dane przedkliniczne

Dane przedkliniczne oparte na standardowych badaniach bezpieczeństwa farmakologicznego, genotoksyczności i toksyczności przewlekłej nie wskazują na żadne szczególne zagrożenie dla człowieka.

Rakotwórczość: Wyniki trzech badań dotyczących potencjalnego działania rakotwórczego (dwóch dwuletnich badań na szczurach i myszach dotyczących oseltamiwiru i jednego 6-miesięcznego badania na transgenicznych myszach Tg:AC dotyczących aktywnego metabolitu) były negatywne.

Mutagenność: Standardowe testy genotoksyczności dla oseltamiwiru i aktywnego metabolitu dały wynik negatywny.

Wpływ na płodność: Oseltamiwir w dawce 1500 mg/kg/dobę nie wpływał na funkcje rozrodcze samców i samic szczurów.

Teratogenność: w badaniach oceniających teratogenność oseltamiwiru w dawce do 1500 mg/kg/dobę (u szczurów) i do 500 mg/kg/dobę (u królików) nie stwierdzono wpływu na rozwój embrionalny. W badaniach oceniających rozwój przed- i poporodowy szczurów, zaobserwowano wydłużenie okresu porodu po podaniu oseltamiwiru w dawce 1500 mg/kg/dobę: granica bezpieczeństwa pomiędzy ekspozycją u ludzi a maksymalną nieskuteczną dawką u szczurów (500 mg/kg/dzień) dla oseltamiwiru jest 480 razy większa, a dla jego aktywnego metabolitu - 44 razy większa. Narażenie u płodu stanowiło 15–20% narażenia u matki.

Inny: Oseltamiwir i jego aktywny metabolit przenikają do mleka szczurów w okresie laktacji. Ograniczone dane wskazują, że oseltamiwir i jego aktywny metabolit przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie wyników ekstrapolacji danych uzyskanych z badań na zwierzętach ich zawartość w mleku matki może wynosić odpowiednio 0,01 mg/dobę i 0,3 mg/dobę.

U około 50% badanych świnek morskich po podaniu maksymalnych dawek substancji czynnej oseltamiwiru zaobserwowano uczulenie skóry w postaci rumienia. Stwierdzono również odwracalne podrażnienie oczu u królików.

Chociaż bardzo wysokie, pojedyncze dawki doustne (657 mg/kg i więcej) fosforanu oseltamiwiru nie miały wpływu na dorosłe szczury, dawki te miały działanie toksyczne na niedojrzałe 7-dniowe młode szczury, w tym m.in. doprowadziło do śmierci zwierząt. Nie zaobserwowano działań niepożądanych przy długotrwałym stosowaniu dawki 500 mg/kg/dobę od 7 do 21 dnia okresu poporodowego.

Farmakokinetyka

Ssanie

Oseltamiwir łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego i jest w znacznym stopniu przekształcany w aktywny metabolit pod wpływem esterazy wątrobowej i jelitowej. Stężenia aktywnego metabolitu określane są w ciągu 30 minut i są ponad 20-krotnie wyższe od stężeń proleku, czas do osiągnięcia Cmax wynosi 2-3 h. Co najmniej 75% dawki przyjętej doustnie dostaje się do krążenia ogólnoustrojowego w w postaci aktywnego metabolitu, mniej niż 5% - w postaci leku oryginalnego. Stężenia w osoczu zarówno proleku, jak i aktywnego metabolitu są proporcjonalne do dawki i niezależne od spożycia pokarmu.

Dystrybucja

Aktywny metabolit Vd - 23 l. Według badań przeprowadzonych na zwierzętach, po doustnym podaniu fosforanu oseltamiwiru, jego aktywny metabolit wykryto we wszystkich głównych ogniskach zakażenia (płucach, popłuczynach oskrzeli, błonie śluzowej nosa, uchu środkowym i tchawicy) w stężeniach zapewniających działanie przeciwwirusowe. Wiązanie aktywnego metabolitu z białkami osocza wynosi 3%. Wiązanie proleku z białkami osocza wynosi 42%, co nie jest wystarczające, aby spowodować znaczącą interakcję lekową.

Metabolizm

Oseltamiwir jest w znacznym stopniu przekształcany do aktywnego metabolitu przez esterazy zlokalizowane głównie w wątrobie. Ani oseltamiwir, ani jego aktywny metabolit nie są substratami ani inhibitorami izoenzymów cytochromu P450.

Usuwanie

Jest wydalany (>90%) w postaci aktywnego metabolitu, głównie przez nerki. Aktywny metabolit nie ulega dalszym przemianom i jest wydalany przez nerki (>99%) na drodze filtracji kłębuszkowej i wydzielania kanalikowego. Klirens nerkowy (18,8 l/h) przekracza współczynnik przesączania kłębuszkowego (7,5 l/h), co wskazuje, że lek jest również eliminowany przez wydzielanie kanalikowe. Mniej niż 20% przyjętego leku jest wydalane przez jelita. Aktywny metabolit T1/2 6-10 godzin.

Farmakokinetyka w szczególnych sytuacjach klinicznych

Pacjenci z uszkodzeniem nerek. Podczas stosowania Tamiflu (100 mg 2 razy dziennie przez 5 dni) u pacjentów z różnym stopniem uszkodzenia nerek, wartość AUC jest odwrotnie proporcjonalna do pogorszenia czynności nerek. Farmakokinetyka oseltamiwiru u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (z CC<10 мл/мин), не находящихся на диализе, не изучалась.

Pacjenci z uszkodzeniem wątroby. Dane uzyskane in vitro i badania na zwierzętach, że nie stwierdzono istotnego zwiększenia AUC oseltamiwiru lub jego aktywnego metabolitu w łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby, zostały potwierdzone w badaniach klinicznych. Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani farmakokinetyki oseltamiwiru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Pacjenci w podeszłym wieku i starczy. U pacjentów w podeszłym wieku i w podeszłym wieku (65-78 lat) ekspozycja na aktywny metabolit w stanie stacjonarnym jest o 25-35% większa niż u młodszych pacjentów, którym przepisuje się podobne dawki Tamiflu. T1/2 leku u pacjentów w wieku podeszłym i starczym nie różniło się istotnie od u młodszych pacjentów. Biorąc pod uwagę dane dotyczące narażenia na lek i jego tolerancji u pacjentów w podeszłym wieku i starczych, nie jest konieczne dostosowanie dawki w leczeniu i zapobieganiu grypie.

Dzieci w wieku od 1 do 8 lat i młodzież. Farmakokinetykę Tamiflu badano u dzieci w wieku od 1 do 16 lat w badaniu farmakokinetyki po podaniu pojedynczej dawki oraz w badaniu klinicznym po podaniu wielokrotnym na małej liczbie dzieci w wieku od 3 do 12 lat. Szybkość eliminacji aktywnego metabolitu, dostosowana do masy ciała, jest większa u małych dzieci niż u dorosłych, co skutkuje niższymi wartościami AUC w stosunku do podanej dawki. Przyjmowanie leku w dawce 2 mg/kg i pojedynczych dawkach 30 mg lub 45 mg zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania dla dzieci podanymi w części Schemat dawkowania zapewnia takie samo AUC karboksylanu oseltamiwiru, jak osiągane u dorosłych po podaniu pojedynczej dawki kapsułki zawierającej 75 mg leku (co odpowiada około 1 mg/kg). Farmakokinetyka oseltamiwiru u dzieci w wieku powyżej 12 lat jest taka sama jak u dorosłych.

Wskazania

- leczenie grypy u dorosłych i dzieci powyżej 1. roku życia;

— profilaktyka grypy u dorosłych i młodzieży powyżej 12. roku życia, znajdujących się w grupach o podwyższonym ryzyku zakażenia wirusem (w jednostkach wojskowych i dużych zespołach produkcyjnych, u pacjentów osłabionych);

— profilaktyka grypy u dzieci powyżej 1 roku życia.

Przeciwwskazania

- nadwrażliwość na oseltamiwir lub którykolwiek składnik leku;

— schyłkowa niewydolność nerek (ES<10 мл/мин);

- ciężka niewydolność nerek;

- dzieci do 1 roku życia,

Z ostrożność Lek należy przepisywać w okresie ciąży i karmienia piersią.

Dawkowanie

Przyjmować doustnie, podczas posiłków lub niezależnie od posiłków. Tolerancję leku można poprawić, jeśli lek zostanie przyjęty z jedzeniem.

Dorosłym, nastolatkom i dzieciom, które nie są w stanie połknąć kapsułki, można także podawać Tamiflu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.

W przypadkach, gdy Tamiflu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej nie jest dostępny lub jeśli występują oznaki „starzenia się” kapsułek (na przykład zwiększona kruchość lub inne pogorszenie fizyczne), konieczne jest otwarcie kapsułki i jego zawartość wsypać do niewielkiej ilości (maksymalnie 1 łyżeczka) odpowiedniego słodzonego produktu spożywczego (syropu czekoladowego normalnego lub bez cukru, miodu, cukru jasnobrązowego lub rozpuszczonego w wodzie cukru stołowego, słodkiego deseru, słodzonego mleka skondensowanego, musu jabłkowego lub jogurtu) do zakryć gorzki smak. Mieszaninę należy dokładnie wymieszać i podać pacjentowi jako całości. Mieszankę należy połknąć bezpośrednio po przygotowaniu. Szczegółowe zalecenia podano w podrozdziale „Przygotowanie zawieszenia ex tempore”.

Standardowy schemat dawkowania

Leczenie

Lek należy przyjąć nie później niż 2 dni po wystąpieniu objawów choroby.

Dorośli i młodzież w wieku 12 lat i starsi- 75 mg 2 razy dziennie doustnie przez 5 dni. Zwiększenie dawki powyżej 150 mg/dobę nie powoduje nasilenia działania.

Dzieci o masie ciała powyżej 40 kg lub w wieku 8 lat i starsze Osoby, które potrafią połykać kapsułki, mogą również otrzymać leczenie poprzez przyjmowanie jednej kapsułki 75 mg 2 razy dziennie.

Dzieci w wieku od 1 do 8 lat Tamiflu proszek zaleca się do sporządzania zawiesiny doustnej 12 mg/ml lub kapsułek 30 i 45 mg (dla dzieci powyżej 2. roku życia). Aby określić zalecany schemat dawkowania, należy zapoznać się z instrukcją stosowania medycznego Tamiflu: proszek do sporządzania zawiesiny doustnej 12 mg/ml lub kapsułki 30 i 45 mg. Istnieje możliwość przygotowania zawiesiny ex tempore przy użyciu kapsułek 75 mg (patrz podrozdział „Przygotowanie zawiesiny ex tempore”).

Zapobieganie

Lek należy przyjąć nie później niż 2 dni po kontakcie z pacjentem.

Dorośli i młodzież w wieku > 12 lat- 75 mg 1 raz dziennie doustnie przez co najmniej 10 dni po kontakcie z pacjentem. Podczas epidemii grypy sezonowej – 75 mg 1 raz dziennie przez 6 tygodni. Efekt zapobiegawczy utrzymuje się tak długo, jak lek jest przyjmowany.

Dzieci o masie ciała > 40 kg lub w wieku od 8 do 12 lat osoby potrafiące połykać kapsułki, mogą także otrzymać terapię zapobiegawczą poprzez przyjmowanie jednej kapsułki 75 mg raz na dobę.

Dzieci w wieku 1 roku i starsze Tamiflu proszek zaleca się do sporządzania zawiesiny doustnej 12 mg/ml lub kapsułek 30 i 45 mg. W celu ustalenia zalecanego schematu dawkowania należy zapoznać się z instrukcją stosowania medycznego proszku Tamiflu do sporządzania zawiesiny doustnej 12 mg/ml lub kapsułek 30 i 45 mg. Istnieje możliwość przygotowania zawiesiny ex tempore przy użyciu kapsułek 75 mg (patrz „Przygotowanie zawiesiny ex tempore.”).

Dawkowanie w szczególnych przypadkach

Pacjenci z uszkodzeniem nerek

Leczenie

Dla pacjentówz CC większym niż 60 ml/min Dawkę Tamiflu należy zmniejszyć do 30 mg 1 raz dziennie przez 5 dni. Pacjenci na ciągła hemodializa Tamiflu w początkowej dawce 30 mg można przyjmować przed rozpoczęciem dializy, jeśli objawy grypy pojawią się w ciągu 48 godzin pomiędzy sesjami dializ. Aby utrzymać stężenie w osoczu na poziomie terapeutycznym, Tamiflu należy przyjmować w dawce 30 mg po każdej sesji dializy. Pacjentom poddawanym dializie otrzewnowej Tamiflu należy przyjmować w dawce początkowej 30 mg przed rozpoczęciem dializy, a następnie 30 mg co 5 dni. Farmakokinetyka u pacjentów z schyłkowa niewydolność nerek (CC≤10 ml/min) Nie badano pacjentów niedializowanych. W związku z tym nie ma zaleceń dotyczących dawkowania dla tej grupy pacjentów.

Zapobieganie

Pacjenci z CC powyżej 60 ml/min nie jest wymagane dostosowanie dawki. U pacjentów z Kontrola jakości od 30 do 60 ml/min Dawkę Tamiflu należy zmniejszyć do 30 mg 1 raz dziennie. U pacjentów z CC od 10 do 30 ml/min Zaleca się zmniejszenie dawki Tamiflu do 30 mg co drugi dzień. W przypadku pacjentów poddawanych ciągłej hemodializie Tamiflu w dawce początkowej 30 mg można przyjąć przed rozpoczęciem dializy („pierwsza sesja”). Aby utrzymać stężenie w osoczu na poziomie terapeutycznym, Tamiflu należy przyjmować w dawce 30 mg po każdej kolejnej nieparzystej sesji dializy. Pacjentom poddawanym dializie otrzewnowej Tamiflu należy przyjmować w dawce początkowej 30 mg przed rozpoczęciem dializy, a następnie 30 mg co 7 dni. Farmakokinetyka oseltamiwiru u pacjentów w stanie terminalnym stopień niewydolności nerek (CC≤10 ml/min) niepoddawanych dializie nie był badany. W związku z tym nie ma zaleceń dotyczących dawkowania dla tej grupy pacjentów.

Pacjenci z uszkodzeniem wątroby

Dostosowanie dawki, kiedy leczenie i profilaktyka grypa u pacjentów z łagodna do umiarkowanej dysfunkcja wątroby nie wymagane. Bezpieczeństwo i farmakokinetyka Tamiflu w pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynnościowymi wątroby nie badano.

Pacjenci w podeszłym wieku i starczy

Dostosowanie dawki dla profilaktyka lub leczenie nie jest wymagana grypa.

Pacjenci z obniżoną odpornością (po przeszczepieniu)

Dla profilaktyka sezonowa grypy u pacjentów z obniżoną odpornością powyżej 1 roku życia- w ciągu 12 tygodni, nie jest wymagana modyfikacja dawki.

Dzieci

dzieci poniżej 1 roku życia.

Przygotowanie zawiesiny Tamiflu ex tempore

W przypadku, gdy dorośli, młodzież i dzieci mają problem z połykaniem kapsułek, a Tamiflu w postaci dawkowania „proszek do sporządzania zawiesiny doustnej” nie jest dostępny lub gdy występują oznaki „starzenia się” kapsułek, konieczne jest otwarcie kapsułki i wsyp jego zawartość do niewielkiej ilości (maksymalnie 1 łyżeczka) odpowiedniego słodzonego produktu spożywczego (patrz wyżej), aby zakryć gorzki smak. Mieszaninę należy dokładnie wymieszać i podać pacjentowi jako całości. Mieszankę należy połknąć bezpośrednio po przygotowaniu.

Jeśli pacjenci wymagają dawki 75 mg, należy postępować zgodnie z poniższymi instrukcjami:

2. Dodać niewielką ilość (nie więcej niż 1 łyżeczkę) odpowiedniego słodzonego pokarmu (aby zakryć gorzki smak) i dobrze wymieszać.

3. Mieszankę dokładnie wymieszać i wypić bezpośrednio po przygotowaniu. Jeżeli w pojemniku pozostała niewielka ilość mieszanki, należy przepłukać pojemnik niewielką ilością wody i wypić pozostałą mieszaninę.

Jeśli pacjenci wymagają dawek 30-60 mg, wówczas w celu prawidłowego dawkowania należy postępować zgodnie z poniższymi instrukcjami:

1. Trzymając jedną kapsułkę Tamiflu 75 mg nad małym pojemnikiem, ostrożnie otwórz kapsułkę i wsyp proszek do pojemnika.

2. Do proszku za pomocą strzykawki ze znacznikami wskazującymi ilość zebranego płynu dodać 5 ml wody. Dokładnie mieszaj przez 2 minuty.

3. Pobrać do strzykawki potrzebną ilość mieszaniny z pojemnika zgodnie z poniższą tabelą.

4. Do drugiego pojemnika dodać niewielką ilość (nie więcej niż 1 łyżeczkę) odpowiedniego słodzonego pokarmu, aby zakryć gorzki smak i dobrze wymieszać.

Procedurę tę należy powtarzać przed każdą dawką leku.

Skutki uboczne

W badaniach dotyczących leczenia grypy u dorosłych i młodzieży najczęstszymi działaniami niepożądanymi (AP) były nudności, wymioty i ból głowy. Większość HP wystąpiła pierwszego lub drugiego dnia leczenia i ustąpiła samoistnie w ciągu 1-2 dni. W badaniach dotyczących zapobiegania grypie u dorosłych i młodzieży najczęstszymi objawami HP były nudności, wymioty, ból głowy i ból. Wymioty były najczęstszym objawem u dzieci. Opisane HP w większości przypadków nie wymagało odstawienia leku.

Leczenie i zapobieganie grypie u dorosłych i młodzieży

Tabela 1 przedstawia HP występujące najczęściej (≥1%) podczas przyjmowania zalecanej dawki Tamiflu w badaniach dotyczących zapobiegania i leczenia grypy u dorosłych i młodzieży (75 mg 2 razy dziennie przez 5 dni w leczeniu i 75 mg 1 czas/dzień do 6 tygodni w profilaktyce), a częstość występowania jest co najmniej o 1% większa w porównaniu z placebo. Badania dotyczące leczenia grypy obejmowały dorosłych/młodzież bez współistniejących patologii oraz pacjentów z grupy ryzyka, tj. pacjenci z grupy wysokiego ryzyka powikłań grypy (pacjenci w podeszłym wieku i osoby starsze, pacjenci z przewlekłymi chorobami serca lub układu oddechowego). Ogólnie profil bezpieczeństwa u pacjentów z grupy ryzyka był zgodny z profilem bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych/młodzieży bez chorób współistniejących.

W badaniach dotyczących zapobiegania grypie profil bezpieczeństwa pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę Tamiflu (75 mg raz na dobę przez maksymalnie 6 tygodni) nie różnił się od profilu bezpieczeństwa obserwowanego w badaniach dotyczących leczenia grypy, pomimo dłuższego dawkowania.

Tabela 1. Odsetek dorosłych/młodzieży z HP występującym z częstością ≥1% w grupie oseltamiwiru w badaniach dotyczących leczenia i zapobiegania grypie (różnica w porównaniu z placebo ≥1%)

Klasyfikacja układów i narządów/Działanie niepożądane	Leczenie		Zapobieganie		Kategoria częstotliwości a
Klasyfikacja układów i narządów/Działanie niepożądane	Oseltamiwir (75 mg 2 razy/dobę) n=2647	Placebo n=1977	Oseltamiwir (75 mg 1 raz/dzień) n=1945	Placebo n=1588
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
Mdłości	10%	6%	8%	4%	Często
Wymiociny	8%	3%	2%	1%	często

Ból głowy	2%	1%	17%	16%	Często
Zaburzenia ogólne
Ból	<1%	<1%	4%	3%	często

a stosowane są następujące kategorie częstotliwości: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100,<1/10).

Poniżej przedstawiono działania niepożądane, które wystąpiły z częstością ≥1% u dorosłych i młodzieży otrzymujących oseltamiwir w badaniach leczenia (n=2647) i zapobiegania (n=1945) infekcji grypą. Te działania niepożądane obserwowano częściej u pacjentów otrzymujących placebo lub różnice w częstości występowania pomiędzy grupami otrzymującymi oseltamiwir i placebo były mniejsze niż 1%.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe(Tamiflu vs placebo):

leczenie – biegunka (6% vs. 7%), bóle brzucha (w tym ból w górnej części brzucha, 2% vs. 3%);

profilaktyka - biegunka (3% vs. 4%), ból w górnej części brzucha (2% vs. 2%), niestrawność (1% vs. 1%).

Zakażenia i zarażenia(Tamiflu vs placebo):

leczenie - zapalenie oskrzeli (3% versus 4%), zapalenie zatok (1% versus 1%), opryszczka pospolita (1% versus 1%);

profilaktyka - zapalenie nosogardzieli (4% vs. 4%), infekcje górnych dróg oddechowych (3% vs. 3%), infekcja grypowa (2% vs. 3%).

Zaburzenia ogólne(Tamiflu vs placebo):

leczenie - zawroty głowy (w tym zawroty głowy, 2% w porównaniu do 3%);

profilaktyka - zmęczenie (7% versus 7%), hipertermia (2% versus 2%), choroby grypopodobne (1% versus 2%), zawroty głowy (1% versus 1%), ból kończyny (1% versus 1%) %).

Zaburzenia układu nerwowego(Tamiflu vs placebo):

leczenie – bezsenność (1% vs. 1%);

profilaktyka – bezsenność (1% vs. 1%).

(Tamiflu vs placebo):

leczenie – kaszel (2% vs 2%), przekrwienie nosa (1% vs 1%);

profilaktyka - przekrwienie nosa (7% versus 7%), ból gardła (5% versus 5%), kaszel (5% versus 6%), wyciek z nosa (1% versus 1%).

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej(Tamiflu vs placebo):

profilaktyka - bóle pleców (2% versus 3%), bóle stawów (1% versus 2%), bóle mięśni (1% versus 1%).

Schorzenia narządów płciowych i piersi(Tamiflu vs placebo):

profilaktyka - bolesne miesiączkowanie (3% vs 3%).

Leczenie i zapobieganie zakażeniom grypą u osób starszych i starczych

Profil bezpieczeństwa u 942 pacjentów w podeszłym wieku i starczych otrzymujących Tamiflu lub placebo nie różnił się klinicznie od profilu u młodszych pacjentów (do 65 lat).

Zapobieganie zakażeniom grypą u pacjentów z obniżoną odpornością

W 12-tygodniowym badaniu dotyczącym zapobiegania grypie, w którym wzięło udział 475 pacjentów z obniżoną odpornością (w tym 18 dzieci w wieku od 1 do 12 lat), profil bezpieczeństwa pacjentów otrzymujących Tamiflu (n=238) był zgodny z profilem opisanym wcześniej w badaniach dotyczących zapobiegania grypie.

Leczenie i zapobieganie zakażeniom grypą u dzieci w wieku 1-12 lat bez chorób współistniejących i chorych na astmę oskrzelową

W badaniach dotyczących leczenia naturalnego zakażenia grypą u dzieci w wieku od 1 do 12 lat działania niepożądane związane ze stosowaniem oseltamiwiru (n=858) obserwowano z częstością ≥1% i co najmniej 1% częściej w porównaniu z placebo (n=622). , wystąpiły wymioty.

U dzieci otrzymujących w domu zalecaną dawkę Tamiflu 1 raz dziennie w ramach profilaktyki poekspozycyjnej najczęściej występowały wymioty (8% w grupie oseltamiwiru w porównaniu z 2% w grupie nieotrzymującej leczenia profilaktycznego). W badaniach tych Tamiflu był dobrze tolerowany, a zgłoszone działania niepożądane były zgodne z tymi, które zgłaszano wcześniej w badaniach dotyczących grypy u dzieci i młodzieży.

Poniżej przedstawiono działania niepożądane zgłaszane u dzieci z częstością ≥1% w badaniach dotyczących leczenia grypy (n=858) lub z częstością ≥5% w badaniach dotyczących zapobiegania grypie (n=148). Te zdarzenia niepożądane obserwowano częściej w grupie otrzymującej placebo/niestosowanej profilaktyki, a różnice pomiędzy grupami otrzymującymi oseltamiwir i grupą otrzymującą placebo/bez profilaktyki były mniejsze niż 1%.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe(Tamiflu vs placebo):

leczenie - biegunka (9% vs. 9%), nudności (4% vs. 4%), bóle brzucha (w tym ból w górnej części brzucha, 3% vs. 3%).

Zakażenia i zarażenia(Tamiflu vs placebo):

leczenie - zapalenie ucha środkowego (5% versus 8%), zapalenie oskrzeli (2% versus 3%), zapalenie płuc (1% versus 3%), zapalenie zatok (1% versus 2%).

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia(Tamiflu vs placebo):

leczenie – astma (w tym zaostrzenie, 3% vs. 4%), krwawienia z nosa (2% vs. 2%);

profilaktyka - kaszel (12% wobec 26%), przekrwienie nosa (11% wobec 20%).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej(Tamiflu vs placebo):

leczenie - zapalenie skóry (w tym alergiczne i atopowe zapalenie skóry, 1% w porównaniu do 2%).

Zaburzenia słuchu i błędnika(Tamiflu vs placebo):

leczenie - ból ucha (1% vs 1%).

Zaburzenia wzroku(Tamiflu vs placebo):

leczenie - zapalenie spojówek (w tym zaczerwienienie oka, wydzielina z oka i ból oka, 1% vs.<1%).

Dodatkowe działania niepożądane zaobserwowane w badaniach grypy u dzieci, które nie spełniały kryteriów opisanych powyżej.

Zaburzenia krwi i układu limfatycznego(Tamiflu vs placebo):

leczenie - powiększenie węzłów chłonnych (<1% против 1%).

Zaburzenia słuchu i błędnika ( Tamiflu vs placebo):

leczenie - uszkodzenie błony bębenkowej (<1% против 1%).

Nadzór po wprowadzeniu do obrotu

Poniżej przedstawiono działania niepożądane związane ze stosowaniem leku Tamiflu, które zaobserwowano podczas nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu. Nie można ustalić częstości występowania tych zdarzeń niepożądanych i (lub) związku przyczynowo-skutkowego ze stosowaniem leku Tamiflu, ponieważ prawdziwa wielkość populacji nie jest znana ze względu na dobrowolny charakter zgłoszeń.

Schorzenia skóry i tkanki podskórnej: reakcje nadwrażliwości - zapalenie skóry, wysypka skórna, egzema, pokrzywka, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, alergie, reakcje anafilaktyczne i rzekomoanafilaktyczne, obrzęk Quinckego.

Schorzenia wątroby i dróg żółciowych: zapalenie wątroby, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych u pacjentów z objawami grypopodobnymi otrzymującymi Tamiflu, piorunujące zapalenie wątroby (w tym zakończone zgonem), niewydolność wątroby, żółtaczka.

Zaburzenia neuropsychiatryczne: Zakażenie grypą może wiązać się z różnymi objawami neurologicznymi i zmianami w zachowaniu, w tym z objawami takimi jak halucynacje, urojenia i nietypowe zachowanie. W niektórych przypadkach mogą być śmiertelne. Takie zjawiska mogą wystąpić zarówno na tle rozwoju encefalopatii lub zapalenia mózgu, jak i bez manifestacji tych chorób. Drgawki i majaczenie (w tym objawy takie jak zaburzenia świadomości, dezorientacja w czasie i przestrzeni, nieprawidłowe zachowanie, urojenia, omamy, pobudzenie, lęk, koszmary nocne). Przypadki te rzadko dotyczyły działań zagrażających życiu. Rola Tamiflu w rozwoju tych zjawisk jest nieznana. Podobne zaburzenia neuropsychiatryczne zaobserwowano także u pacjentów chorych na grypę, którzy nie otrzymywali Tamiflu.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: krwawienie z przewodu pokarmowego po zażyciu Tamiflu (w szczególności nie można wykluczyć związku pomiędzy zjawiskiem krwotocznego zapalenia jelita grubego a przyjmowaniem Tamiflu, gdyż zjawiska te ustąpiły zarówno po wyzdrowieniu pacjenta z grypy, jak i po odstawieniu leku).

Zaburzenia wzroku: niedowidzenie.

Zaburzenia serca: niemiarowość.

Przedawkować

W większości przypadków przedawkowaniu podczas badań klinicznych i stosowaniu Tamiflu po wprowadzeniu go do obrotu nie towarzyszyły żadne działania niepożądane. W pozostałych przypadkach objawy przedawkowania odpowiadały działaniom niepożądanym przedstawionym w części „Działania niepożądane”.

Interakcje leków

Na podstawie badań farmakologicznych i farmakokinetycznych mało prawdopodobne są klinicznie istotne interakcje leków.

Oseltamiwir jest w znacznym stopniu przekształcany do aktywnego metabolitu przez esterazy, zlokalizowane głównie w wątrobie. W literaturze nie są szeroko opisywane interakcje leków spowodowane konkurencją o wiązanie z miejscami aktywnymi esteraz. Niski stopień wiązania oseltamiwiru i jego aktywnego metabolitu z białkami osocza nie daje podstaw do przypuszczenia istnienia interakcji związanej z wypieraniem leków z wiązania z białkami.

Badania in vitro wskazują, że ani fosforan oseltamiwiru, ani jego aktywny metabolit nie są korzystnym substratem dla wielofunkcyjnych oksydaz cytochromu P450 ani glukuronylotransferaz. Nie ma powodów do interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi.

, niespecyficzny inhibitor izoenzymów układu cytochromu P450, konkurujący w procesie wydzielania kanalikowego z lekami alkalicznymi i kationami, nie wpływa na stężenie oseltamiwiru i jego aktywnego metabolitu w osoczu.

Klinicznie istotna interakcja lekowa spowodowana konkurencją o wydzielanie kanalikowe jest mało prawdopodobna, biorąc pod uwagę margines bezpieczeństwa dla większości podobnych leków, drogi eliminacji aktywnego metabolitu oseltamiwiru (filtracja kłębuszkowa i anionowe wydzielanie kanalikowe) oraz zdolność wydalania każdego z nich trasa.

Probenecyd prowadzi do około 2-krotnego zwiększenia AUC aktywnego metabolitu oseltamiwiru (w wyniku zmniejszenia aktywnego wydzielania kanalikowego w nerkach). Jednakże dostosowanie dawki nie jest wymagane w przypadku jednoczesnego stosowania zprobenecydem, biorąc pod uwagę margines bezpieczeństwa aktywnego metabolitu.

Jednoczesne użycie z amoksycylina nie wpływa na stężenie oseltamiwiru i jego metabolitów w osoczu, wykazując słabą konkurencję w eliminacji na drodze anionowego wydzielania kanalikowego.

Jednoczesne użycie z paracetamol nie wpływa na stężenie oseltamiwiru i jego aktywnego metabolitu lub paracetamolu w osoczu.

Nie wykryto interakcji farmakokinetycznych pomiędzy oseltamiwirem i jego głównym metabolitem podczas jednoczesnego stosowania z paracetamolem, cymetydyną, lekami zobojętniającymi sok żołądkowy (wodorotlenek magnezu i glinu, węglan wapnia), warfaryną, rymantadyną lub amantadyną.

Podczas stosowania Tamiflu z powszechnie stosowanymi lekami, takimi jak: inhibitory ACE (enalapryl, kaptopril), leki moczopędne tiazydowe (bendroflumetiazyd), antybiotyki (penicylina, cefalosporyny, azytromycyna, erytromycyna i doksycyklina), blokery receptora histaminowego H2 (ranitydyna, cymetydyna), leki beta-adrenergiczne blokery (propranolol), ksantyny (teofilina), sympatykomimetyki (pseudoefedryna), opiaty (kodeina), kortykosteroidy, wziewne leki rozszerzające oskrzela i nie-narkotyczne leki przeciwbólowe (kwas acetylosalicylowy, ibuprofen i paracetamol). Nie zaobserwowano żadnych zmian w charakterze ani częstotliwości zdarzeń niepożądanych.

Oseltamiwir należy stosować ostrożnie w połączeniu z lekami o wąskim działaniu terapeutycznym (na przykład chlorpropamidem, metotreksatem, butadionem).

Specjalne instrukcje

U pacjentów (głównie dzieci i młodzieży) przyjmujących Tamiflu w leczeniu grypy zgłaszano drgawki i zaburzenia neuropsychiatryczne przypominające majaczenie. Przypadki te rzadko dotyczyły działań zagrażających życiu. Rola Tamiflu w rozwoju tych zjawisk jest nieznana. Podobne zaburzenia neuropsychiatryczne zaobserwowano także u pacjentów chorych na grypę, którzy nie otrzymywali Tamiflu.

Ryzyko wystąpienia zaburzeń psychoneurologicznych u pacjentów otrzymujących Tamiflu nie jest większe niż u pacjentów chorych na grypę, którzy nie otrzymują leków przeciwwirusowych.

Zaleca się uważne monitorowanie zachowań pacjentów, zwłaszcza dzieci i młodzieży, w celu wykrycia oznak nieprawidłowego zachowania i oceny ryzyka kontynuacji stosowania leku w przypadku wystąpienia tych zjawisk.

Brak danych dotyczących skuteczności Tamiflu w leczeniu jakichkolwiek chorób wywołanych przez patogeny inne niż wirusy grypy A i B.

Tamiflu nie zastępuje szczepienia.

Profilaktyczne stosowanie Tamiflu jest możliwe ze względów epidemiologicznych.

Nie należy przepisywać Tamiflu w tej postaci dawkowania dzieci poniżej 1 roku życia.

Instrukcje użytkowania, obsługi i utylizacji

Należy minimalizować uwalnianie produktów leczniczych do środowiska. Leku nie należy wyrzucać do ścieków ani odpadów domowych. Jeśli to możliwe, należy stosować specjalne systemy do usuwania leków.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i maszyn

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ leku na zdolność prowadzenia pojazdów i wykonywania innych potencjalnie niebezpiecznych czynności wymagających zwiększonej koncentracji i szybkości reakcji psychomotorycznych. Biorąc pod uwagę profil bezpieczeństwa, wpływ Tamiflu na te działania jest mało prawdopodobny.

Ciąża i laktacja

Nie przeprowadzono badań kontrolowanych u kobiet w ciąży. Jednakże badania po wprowadzeniu do obrotu i badania obserwacyjne wykazały korzyści z proponowanego standardowego schematu dawkowania w tej populacji pacjentów.

Wyniki analizy farmakokinetycznej wykazały mniejszą ekspozycję na aktywny metabolit (o około 30% we wszystkich trymestrach ciąży) u kobiet w ciąży w porównaniu z kobietami niebędącymi w ciąży. Jednak obliczona wartość narażenia pozostaje powyżej stężeń hamujących (wartość IC 95) i wartości terapeutycznych dla wielu szczepów wirusa grypy. Nie zaleca się zmiany schematu dawkowania u kobiet w ciąży w trakcie leczenia lub profilaktyki.

Nie wykryto żadnych bezpośrednich ani pośrednich działań niepożądanych leku na ciążę, rozwój zarodka i płodu ani po urodzeniu.

Przepisując Tamiflu kobietom w ciąży, należy wziąć pod uwagę zarówno dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania, jak i przebieg ciąży oraz patogenność krążącego wirusa grypy.

Podczas badań przedklinicznych oseltamiwir i jego aktywny metabolit przenikały do mleka szczurów w okresie laktacji. Dane dotyczące przenikania oseltamiwiru do mleka matki u ludzi i stosowania oseltamiwiru u kobiet karmiących piersią są ograniczone. Oseltamiwir i jego aktywny metabolit przenikają do mleka matki w małych ilościach, tworząc stężenia subterapeutyczne we krwi niemowlęcia. Przepisując oseltamiwir kobietom karmiącym piersią, należy również wziąć pod uwagę choroby współistniejące i patogeniczność krążącego szczepu wirusa grypy. W czasie ciąży i karmienia piersią oseltamiwir stosuje się tylko wtedy, gdy spodziewana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu i dziecka.

Używaj w dzieciństwie

Nie należy przepisywać Tamiflu w tej postaci dawkowania dzieci poniżej 1 roku życia.

W przypadku zaburzeń czynności nerek

Dla leczenie pacjentów z uszkodzeniem nerek z CC większym niż 60 ml/min nie jest wymagane dostosowanie dawki. U u pacjentów z CC od 30 do 60 ml/min Dawkę Tamiflu należy zmniejszyć do 30 mg 2 razy dziennie przez 5 dni. U u pacjentów z CC od 10 do 30 ml/min Dawkę Tamiflu należy zmniejszyć do 30 mg 1 raz dziennie przez 5 dni. W przypadku pacjentów poddawanych przewlekłej hemodializie, Tamiflu w początkowej dawce 30 mg można przyjąć przed rozpoczęciem dializy, jeśli objawy grypopodobne pojawią się w ciągu 48 godzin pomiędzy sesjami dializy. Aby utrzymać stężenie w osoczu na poziomie terapeutycznym, Tamiflu należy przyjmować w dawce 30 mg po każdej sesji dializy. Pacjentom poddawanym dializie otrzewnowej Tamiflu należy przyjmować w dawce początkowej 30 mg przed rozpoczęciem dializy, a następnie 30 mg co 5 dni. Nie badano farmakokinetyki u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 10 ml/min), którzy nie są poddawani dializie. W związku z tym nie ma zaleceń dotyczących dawkowania dla tej grupy pacjentów.

Dla zapobieganie u pacjentów z CC powyżej 60 ml/min nie jest wymagane dostosowanie dawki. U u pacjentów z CC od 30 do 60 ml/min Dawkę Tamiflu należy zmniejszyć do 30 mg 1 raz dziennie. U u pacjentów z CC od 10 do 30 ml/min Zaleca się zmniejszenie dawki Tamiflu do 30 mg co drugi dzień. W przypadku pacjentów poddawanych ciągłej hemodializie Tamiflu w dawce początkowej 30 mg można przyjąć przed rozpoczęciem dializy („pierwsza sesja”). Aby utrzymać stężenie w osoczu na poziomie terapeutycznym, Tamiflu należy przyjmować w dawce 30 mg po każdej kolejnej nieparzystej sesji dializy. Pacjentom poddawanym dializie otrzewnowej Tamiflu należy przyjmować w dawce początkowej 30 mg przed rozpoczęciem dializy, a następnie 30 mg co 7 dni. Nie badano farmakokinetyki oseltamiwiru u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 10 ml/min) niepoddawanych dializie. W związku z tym nie ma zaleceń dotyczących dawkowania dla tej grupy pacjentów.

Warunki i okresy przechowywania

Lek należy przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie przekraczającej 25°C. Okres ważności – 7 lat.

Tamiflu.

Skład i forma uwalniania oseltamiwiru

Fosforan oseltamiwiru. Kapsułki (75 mg); proszek do sporządzania zawiesiny do podawania doustnego (w 1 g - 30 mg, w 1 ml gotowej zawiesiny - 12 mg).

Działanie farmakologiczne oseltamiwiru

Lek przeciwwirusowy. Fosforan oseltamiwiru jest prolekiem, jego aktywny metabolit (karboksylan oseltamiwiru) jest skutecznym i selektywnym inhibitorem neuraminidazy wirusów grypy typu A i B – enzymu katalizującego proces uwalniania nowo powstałych cząstek wirusa z zakażonych komórek, ich przenikania do dróg oddechowych komórek nabłonkowych i dalsze rozprzestrzenianie się wirusa do organizmu.

Hamuje rozwój wirusa grypy in vitro oraz hamuje replikację wirusa i jego patogeniczność in vivo, ogranicza uwalnianie wirusów grypy A i B z organizmu. Znacząco skraca okres objawów klinicznych zakażenia grypą, zmniejsza ich nasilenie oraz zmniejsza częstość występowania powikłań grypy wymagających stosowania antybiotyków (zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc, zapalenie zatok, zapalenie ucha środkowego), skraca czas izolacji wirusa z organizmu oraz zmniejsza powierzchnię pod krzywą „miana wirusa w czasie”.

U dzieci w wieku 1-12 lat oseltamiwir znacząco skraca czas trwania choroby (o 35,8 godziny) i częstość występowania ostrego zapalenia ucha środkowego. Rekonwalescencja i powrót do normalnej aktywności następuje niemal 2 dni wcześniej.

Przyjmowany w celach profilaktycznych oseltamiwir znacząco (o 92%) i niezawodnie zmniejsza zapadalność na grypę wśród osób, z którymi miał kontakt, o 76% - częstotliwość klinicznie ustalonej grypy w czasie wybuchu choroby, zmniejsza częstotliwość izolacji wirusa i zapobiega przenoszeniu wirusa z jednego członka rodziny na drugiego. U dzieci w wieku od 1 do 12 lat profilaktyczne podanie leku zmniejsza częstość występowania grypy potwierdzonej laboratoryjnie z 24% do 4%.

Oseltamiwir nie wpływa na powstawanie przeciwciał przeciw grypie, w tym na wytwarzanie przeciwciał w odpowiedzi na podanie inaktywowanej szczepionki przeciw grypie. Przy przyjmowaniu leku w celach profilaktycznych (7 dni), profilaktyki kontaktów rodzinnych (10 dni) i profilaktyki sezonowej (42 dni) nie zaobserwowano przypadków lekooporności. U dorosłych pacjentów i młodzieży oporność na oseltamiwir stwierdzono w 0,32% przypadków.

U wszystkich pacjentów występowało tymczasowe nosicielstwo wirusa opornego na oseltamiwir. Nie miało to wpływu na usuwanie wirusa. Odkryto kilka różnych, specyficznych dla podtypu mutacji neuraminidazy wirusowej. Stopień redukcji wrażliwości zależał od rodzaju mutacji. Nie stwierdzono mutacji zmniejszających czułość neuraminidazy wirusa grypy B in vitro.

Farmakokinetyka oseltamiwiru

Po podaniu doustnym fosforan oseltamiwiru jest całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego i pod wpływem esterazy wątrobowej i jelitowej ulega w dużej mierze biotransformacji do aktywnego metabolitu. Stężenie aktywnego metabolitu w osoczu określa się w ciągu 30 minut po doustnym przyjęciu leku, osiągane jest po 2-3 godzinach i znacznie (ponad 20-krotnie) przekracza stężenie proleku. Stężenia w osoczu zarówno proleku, jak i aktywnego metabolitu są proporcjonalne do dawki i niezależne od spożycia pokarmu.

Vd aktywnego metabolitu wynosi około 23 l. Po doustnym podaniu fosforanu oseltamiwiru jego aktywny metabolit wykryto w płucach, popłuczynach oskrzeli, błonie śluzowej nosa, uchu środkowym i tchawicy w stężeniach zapewniających działanie przeciwwirusowe.

Wiązanie aktywnego metabolitu z białkami osocza jest nieistotne (około 3%). Wiązanie proleku z białkami osocza wynosi 42% (co nie jest wystarczające, aby spowodować istniejącą interakcję leku). T1/2 aktywnego metabolitu wynosi 6-10 godzin.

Fosforan oseltamiwiru ulega silnej biotransformacji do aktywnego metabolitu pod wpływem esteraz zlokalizowanych głównie w wątrobie i jelitach. Ani fosforan oseltamiwiru, ani jego aktywny metabolit nie są substratami ani inhibitorami izoenzymów cytochromu P450. Oseltamiwir jest wydalany głównie (w ponad 90%) w postaci aktywnego metabolitu przez nerki, w drodze filtracji kłębuszkowej i wydzielania kanalikowego. Mniej niż 20% leku jest wydalane z kałem.

Wskazania dotyczące oseltamiwiru

Leczenie grypy u dorosłych i dzieci powyżej 1 roku życia, u dorosłych i młodzieży powyżej 12 roku życia znajdujących się w grupach zwiększonego ryzyka zakażenia wirusem (w jednostkach wojskowych i dużych zespołach produkcyjnych, u pacjentów osłabionych), profilaktyka grypa u dzieci powyżej 1. roku życia.

Stosowanie oseltamiwiru

Lek przyjmuje się doustnie podczas posiłków lub niezależnie od posiłków. Tolerancję leku można poprawić, jeśli lek zostanie przyjęty z jedzeniem. Leczenie należy rozpocząć nie później niż 2 dni od wystąpienia objawów grypy. Dla dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lek jest przepisywany 75 mg (kapsułki lub zawiesina) 2 razy dziennie doustnie przez 5 dni. Zwiększenie dawki powyżej 150 mg/dobę nie powoduje nasilenia działania.

Dzieciom w wieku 8 lat i starszym lub o masie ciała powyżej 40 kg, które potrafią połykać kapsułki, można również przepisać lek w postaci kapsułek po 75 mg 2 razy dziennie jako alternatywę dla zalecanej dawki zawiesiny. Dzieci w wieku od 1 do 7 lat powinny przyjmować lek w postaci zawiesiny.

Skutki uboczne oseltamiwiru

Na PS: nudności i wymioty (zwykle występują po przyjęciu pierwszej dawki, mają charakter przemijający i w większości przypadków nie wymagają odstawienia leku), biegunka, bóle brzucha, niestrawność, krwawienie z przewodu pokarmowego.

Z ośrodkowego układu nerwowego: zawroty głowy, ból głowy, zaburzenia snu, osłabienie; U pacjentów (głównie dzieci i młodzieży) przyjmujących lek w leczeniu grypy zgłaszano drgawki i majaczenie (w tym objawy takie jak zaburzenia świadomości, dezorientacja w czasie i przestrzeni, nieprawidłowe zachowanie, urojenia, omamy, pobudzenie, lęk, koszmary senne). .

Od strony DS: zapalenie oskrzeli, kaszel, możliwy wyciek z nosa, infekcje górnych dróg oddechowych.

Reakcje dermatologiczne: zapalenie skóry, wysypka skórna, egzema. AR: pokrzywka; rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna martwica naskórka, reakcje anafilaktyczne i rzekomoanafilaktyczne, obrzęk Quinckego. Inne: ból o różnych lokalizacjach.

U dzieci. Najczęściej: wymioty.
Możliwe: bóle brzucha, krwawienia z nosa, zaburzenia słuchu, zapalenie spojówek (wystąpiło nagle, ustąpiło pomimo kontynuacji leczenia i w zdecydowanej większości przypadków nie spowodowało przerwania leczenia), nudności, biegunka, astma (w tym zaostrzenia), zapalenie płuc, powiększenie węzłów chłonnych, zapalenie oskrzeli , zapalenie skóry.

Przeciwwskazania oseltamiwiru

Przewlekła niewydolność nerek (ciągła hemodializa, przewlekła dializa otrzewnowa, CC poniżej 10 ml/min), nadwrażliwość na fosforan oseltamiwiru lub którykolwiek składnik leku. Lek należy przepisywać ostrożnie w okresie ciąży i laktacji (karmienia piersią).

Wzór brutto: C16-H28-N2-04

Kod CAS: 196618-13-0

Opis

Charakterystyka: Pochodna kwasu aminocykloheksenokarboksylowego.

Fosforan oseltamiwiru jest białą, krystaliczną substancją. Masa cząsteczkowa 410,40.

efekt farmakologiczny

Farmakologia: Działanie farmakologiczne – przeciwwirusowe. Oseltamiwir jest prolekiem, który po podaniu doustnym ulega hydrolizie i przekształca się do aktywnej postaci, karboksylanu oseltamiwiru. Mechanizm działania karboksylanu oseltamiwiru jest związany z hamowaniem neuraminidazy wirusów grypy typu A i B. Neuraminidaza, glikoproteina powierzchniowa wirusa grypy, jest jednym z kluczowych enzymów biorących udział w replikacji wirusów grypy A i B. Znanych jest 9 antygenowych podtypów neuraminidazy wirusa grypy typu A – N1, N2 itd., które wraz z 16 antygenowymi podtypami hemaglutyniny – H1, H2 itd. determinują różne szczepy tego samego typu wirusa. W populacji ludzkiej jednocześnie krąży kilka szczepów wirusa grypy A z hemaglutyniną 1-5 oraz neuraminidazą 1 i 2, z których główne to H3N2 i H1N1.

Zahamowanie neuraminidazy powoduje upośledzenie zdolności cząstek wirusa do wnikania do komórki, a także uwalniania wirionów z zakażonej komórki, co prowadzi do ograniczenia rozprzestrzeniania się infekcji w organizmie.

Aktywność przeciwwirusową karboksylanu oseltamiwiru in vitro oceniano w hodowlach komórkowych przy użyciu szczepów laboratoryjnych i izolatów klinicznych wirusa grypy. Wykazano, że stężenia karboksylanu oseltamiwiru wymagane do hamowania wirusa grypy są bardzo zmienne i zależne od zastosowanej metody testowania i badanego wirusa. Wartości IC_50 i IC_90 (stężenia wymagane do zahamowania aktywności enzymu o 50 i 90%) wahają się odpowiednio od 0,0008 do >35 µM i od 0,004 do >100 µM (1 µM = 0,284 µg/ml). Nie ustalono związku pomiędzy działaniem przeciwwirusowym in vitro w hodowli komórkowej a hamowaniem replikacji wirusa u ludzi.

Opór. Izolaty wirusa grypy A o zmniejszonej wrażliwości na karboksylan oseltamiwiru pasażowano in vitro w obecności wzrastających stężeń karboksylanu oseltamiwiru. Analiza genetyczna tych izolatów wykazała, że zmniejszona wrażliwość na karboksylan oseltamiwiru jest powiązana z mutacjami prowadzącymi do zmian w aminokwasach zarówno neuraminidazy wirusowej, jak i hemaglutyniny. Mutacje nadające oporność in vitro to I222T i H274Y neuraminidazy N1 wirusa grypy A oraz I222T i R292K neuraminidazy N2 wirusa grypy A. W przypadku neuraminidazy N9 wirusa grypy A typowymi mutacjami u ptaków były E119V, R292K i R305Q; dla hemaglutyniny wirusa grypy A H3N2 - mutacje A28T i R124M, dla hemaglutyniny reasortowanego ludzkiego/ptasiego wirusa H1N9 - mutacja H154Q (reasortacja to konstrukcja genomu wirusa potomnego z genomów różnych rodziców, w tym przypadku wirus ptasiej grypy i wirus grypy ludzkiej).

Badanie kliniczne oporności (naturalnie nabytej) u pacjentów zakażonych wirusem grypy wykazało, że 1,3% (4/301) izolatów klinicznych po leczeniu od dorosłych i młodzieży oraz 8,6% (9/105) - od dzieci w wieku 1-12 lat zidentyfikowano odmiany o obniżonej wrażliwości wirusa neuraminidazy na karboksylan oseltamiwiru in vitro. Mutacje wirusa grypy A powodujące zmniejszoną czułość to H274Y w neuraminidazie N1 i E119V oraz R292K w neuraminidazie N2. Nie ma wystarczających informacji, aby w pełni scharakteryzować ryzyko oporności na fosforan oseltamiwiru podczas stosowania klinicznego.

W przypadku poekspozycyjnego i sezonowego profilaktycznego stosowania fosforanu oseltamiwiru określenie oporności było ograniczone ze względu na niską ogólną częstość występowania infekcji wirusowych.

Opór krzyżowy. Zaobserwowano oporność krzyżową między zmutowanymi szczepami grypy opornymi na zanamiwir i zmutowanymi szczepami grypy opornymi na oseltamiwir in vitro, której częstości nie można było określić.

Odpowiedź immunologiczna. Nie przeprowadzono badań interakcji ze szczepionką przeciw grypie. W badaniach z naturalnym i eksperymentalnym zakażeniem grypą leczenie fosforanem oseltamiwiru nie wpływało na prawidłową produkcję przeciwciał w odpowiedzi na zakażenie.

Rakotwórczość, mutagenność, wpływ na płodność

Nie ukończono jeszcze długoterminowych badań oceniających rakotwórcze działanie oseltamiwiru. Jednakże 26-tygodniowe badanie rakotwórczości skóry karboksylanu oseltamiwiru u myszy transgenicznych FVB/Tg.AC dało wyniki negatywne. Zwierzęta otrzymywały 40, 140, 400 lub 780 mg/kg/dzień w dwóch dawkach podzielonych. Najwyższa dawka odzwierciedlała maksymalną możliwą dawkę w oparciu o rozpuszczalność substancji w odpowiednim rozpuszczalniku. Kontrola (octan tetradekanoiloforbolu-13, 2,5 mg na dawkę 3 razy w tygodniu) dała wynik pozytywny (wywoływanie nowotworzenia).

W teście Amesa, teście aberracji chromosomowych na ludzkich limfocytach z aktywacją metaboliczną lub bez aktywacji metabolicznej ani w teście mikrojądrowym u myszy nie wykryto żadnych właściwości mutagennych oseltamiwiru. Pozytywny wynik uzyskano w teście transformacji komórkowej na komórkach SHE (embrion chomika syryjskiego). Karboksylan oseltamiwiru nie wykazywał działania mutagennego w teście Amesa, teście na mysich komórkach chłoniaka L5178Y z aktywacją metaboliczną lub bez niej; test na komórkach SHE był negatywny.

W badaniu wpływu na reprodukcję na szczurach samicom szczurów podawano oseltamiwir w dawkach 50, 250 i 1500 mg/kg/dobę przez 2 tygodnie przed kryciem, w trakcie krycia i do 6 dnia ciąży; samce szczurów otrzymywały oseltamiwir przez 4 tygodnie przed kryciem, w trakcie krycia i przez 2 tygodnie po kryciu. Nie stwierdzono wpływu którejkolwiek z badanych dawek na płodność, krycie lub wczesny rozwój embrionalny. Największa dawka była w przybliżeniu 100-krotnością ekspozycji ogólnoustrojowej u człowieka (AUC_0-24 h) na karboksylan oseltamiwiru.

Ciąża

Oceniano wpływ na rozwój zarodka i płodu zwierząt po podaniu doustnym szczurom w dawkach 50, 250 i 1500 mg/kg/dobę oraz królikom w dawkach 50, 150 i 500 mg/kg/dobę. Względne narażenie przy tych dawkach było odpowiednio 2, 13 i 100 razy (szczury) oraz 4, 8 i 50 razy (króliki) większe niż narażenie u ludzi. W badaniu na szczurach zaobserwowano minimalną toksyczność u matek po dawce 1500 mg/kg/dobę i nie obserwowano jej po dawkach 50 i 250 mg/kg/dobę. W badaniu na królikach toksyczność u matek była znacząca po dawce 500 mg/kg/dobę, niewielka po dawce 150 mg/kg/dobę i nieobecna po dawce 50 mg/kg/dobę. U szczurów i królików obserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania niewielkich nieprawidłowości szkieletowych u potomstwa narażonych na lek.

Oseltamiwir i karboksylan oseltamiwiru przenikają do mleka szczurów w okresie laktacji.

Toksykologia u zwierząt

W dwutygodniowym badaniu podanie fosforanu oseltamiwiru w pojedynczej dawce 1000 mg/kg 7-dniowym młodym szczurom spowodowało śmierć w wyniku niezwykle dużej ekspozycji na prolek. Jednakże u 14-dniowych młodych szczurów nie zaobserwowano zgonów ani innych znaczących działań niepożądanych po dawce 2000 mg/kg. Późniejsze badania wykazały, że u 7-dniowych martwych młodych szczurów stężenie proleku w mózgu było około 1500 razy wyższe niż w mózgach dorosłych szczurów, które otrzymały doustnie tę samą dawkę 1000 mg/kg i u których poziom aktywnego metabolitu była około 3 razy większa. Stężenie proleku w osoczu było 10 razy wyższe u 7-dniowych młodych szczurów w porównaniu do zwierząt dorosłych. Obserwacje te sugerują, że stężenia oseltamiwiru w mózgu szczura zmniejszają się wraz z wiekiem i najprawdopodobniej odzwierciedlają etap tworzenia BBB. Przy dawce 500 mg/kg/dzień nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych u 7-dniowych i 21-dniowych młodych szczurów; przy tej dawce ekspozycja na prolek była około 800 razy większa niż obliczona dla jednorocznego dziecka.

Farmakokinetyka

Oseltamiwir jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego po doustnym podaniu fosforanu oseltamiwiru i jest w znacznym stopniu przekształcany do karboksylanu oseltamiwiru, głównie przez esterazy wątrobowe. Co najmniej 75% przyjętej dawki dostaje się do krążenia ogólnoustrojowego w postaci karboksylanu oseltamiwiru, mniej niż 5% – w postaci niezmienionej. Po wielokrotnym podaniu doustnym 75 mg fosforanu oseltamiwiru w postaci kapsułek 2 razy dziennie (n=20), średnie wartości C_max oseltamiwiru i karboksylanu oseltamiwiru wyniosły 65,2 i 348 ng/ml, AUC_0-12 h - 112 i 2719 odpowiednio ng h/ml. Stężenia karboksylanu oseltamiwiru w osoczu są proporcjonalne do dawki przy podawaniu do 500 mg dwa razy na dobę. Jednoczesne przyjmowanie pokarmu nie ma istotnego wpływu na Cmax karboksylanu oseltamiwiru (551 ng/ml przyjmowany na czczo, 441 ng/ml przyjmowany po posiłku) i AUC (odpowiednio 6218 i 6069 ng h/ml) .

Objętość dystrybucji karboksylanu oseltamiwiru po podaniu dożylnym 24 ochotnikom wahała się od 23 do 26 l. Wiązanie oseltamiwiru z białkami osocza jest średnie (42%), karboksylan oseltamiwiru bardzo niskie (<3%).

Badania in vitro wykazały, że ani oseltamiwir, ani karboksylan oseltamiwiru nie są substratami ani inhibitorami wielofunkcyjnych oksydaz cytochromu P450.

Ponad 90% wchłoniętego oseltamiwiru ulega przemianie do karboksylanu oseltamiwiru; po podaniu doustnym T_1/2 z osocza dla oseltamiwiru - 1-3 h. Karboksylan oseltamiwiru nie jest dalej metabolizowany i jest wydalany przez nerki (ponad 99%); T_1/2 z osocza dla karboksylanu oseltamiwiru wynosi 6-10 godzin Klirens nerkowy (18,8 l/h) przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej (7,5 l/h), co wskazuje na eliminację poprzez wydzielanie kanalikowe, oprócz filtracji kłębuszkowej. Mniej niż 20% przyjętej dawki radioaktywnej jest wydalane z kałem.

Zależność parametrów farmakokinetycznych od określonych czynników

Niewydolność nerek. Podczas przepisywania fosforanu oseltamiwiru w dawce 100 mg 2 razy na dobę przez 5 dni pacjentom z różnym stopniem niewydolności nerek wykazano, że ekspozycja (AUC) na aktywny metabolit jest odwrotnie proporcjonalna do pogorszenia czynności nerek.

Dzieciństwo. Farmakokinetykę oseltamiwiru i karboksylanu oseltamiwiru badano po podaniu pojedynczej dawki dzieciom w wieku od 5 do 16 lat (n=18) oraz u niewielkiej liczby pacjentów w wieku od 3 do 12 lat (n=5) objętych badaniami klinicznymi. U małych dzieci eliminacja zarówno proleku, jak i jego aktywnego metabolitu była szybsza niż u dorosłych pacjentów, co skutkowało niższymi wartościami AUC przy tej samej dawce (mg/kg). Pozorny całkowity klirens karboksylanu oseltamiwiru zmniejszał się liniowo wraz z wiekiem (do 12 lat). Farmakokinetyka oseltamiwiru u dzieci w wieku powyżej 12 lat jest podobna jak u dorosłych pacjentów.

Starszy wiek. U pacjentów w wieku 65–78 lat wartość AUC karboksylanu oseltamiwiru w stanie stacjonarnym była o 25–35% większa niż u młodszych dorosłych pacjentów, którym podawano podobne dawki oseltamiwiru. Wartości T_1/2 u pacjentów w podeszłym wieku były porównywalne z obserwowanymi u młodych pacjentów. Biorąc pod uwagę ekspozycję na substancję (AUC) i tolerancję u pacjentów w podeszłym wieku, nie jest konieczne dostosowanie dawki podczas leczenia i profilaktyki.

Badania kliniczne

Leczenie grypy

Badania u dorosłych

W dwóch badaniach klinicznych III fazy, kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, wzięło udział 1355 pacjentów, którzy rozpoczęli przyjmowanie fosforanu oseltamiwiru do 40 godzin od wystąpienia objawów. Do badań tych włączono pacjentów z temperaturą ciała >37,8°C i co najmniej jednym objawem ze strony układu oddechowego (kaszel, nieżyt nosa, ból gardła) i jednym ogólnym objawem somatycznym (bóle mięśni, dreszcze/pocenie się, złe samopoczucie, osłabienie, ból głowy) w okresie krążenia krwi wirusa grypy wśród populacji. Spośród 1355 pacjentów u 849 (63%) potwierdzono rozpoznanie grypy. Spośród tych 849 pacjentów 95% miało grypę typu A, 3% miało grypę typu B, a 2% miało grypę niezidentyfikowanego typu. Wiek pacjentów wynosił od 18 do 65 lat, średni wiek 34 lata, 52% stanowili mężczyźni, 90% rasy kaukaskiej, 31% stanowili palacze). Podczas badania pacjenci oceniali nasilenie głównych objawów grypy jako „brak objawów”, „łagodnie wyrażone”, „umiarkowanie wyrażone”, „silnie wyrażone”. Głównym kryterium skuteczności był czas do ustąpienia objawów grypy, który obliczono jako czas od rozpoczęcia leczenia do ustąpienia wszystkich objawów grypy (przekrwienie nosa, ból gardła, kaszel; tępy, słabo zlokalizowany ból; osłabienie, ból głowy, dreszcze/ pocenie się), tj. gdy wszystkie objawy oceniono jako łagodne lub nieobecne.

W obu badaniach u pacjentów zakażonych wirusem grypy przyjmujących fosforan oseltamiwiru w zalecanych dawkach (75 mg dwa razy na dobę przez 5 dni) znacząco skrócono medianę czasu do ustąpienia objawów o 1,3 dnia w porównaniu z placebo. Skuteczność leczenia nie zależała od płci pacjentów (mężczyźni, kobiety) i nie zwiększała się wraz ze zwiększaniem dawek (150 mg 2 razy dziennie przez 5 dni).

Badania na pacjentach w podeszłym wieku

Przeprowadzono trzy badania z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, z udziałem pacjentów w wieku >=65 lat, w ciągu trzech kolejnych sezonów. Spośród 741 pacjentów 476 (65%) było zakażonych wirusem grypy, z czego 95% było zakażonych wirusem grypy typu A, a 5% wirusem grypy typu B. Zbiorcza analiza wykazała, że podczas przyjmowania fosforanu oseltamiwiru w zalecanych dawkach (75 mg 2 razy dziennie przez 5 dni), mediana czasu do ustąpienia objawów zmniejszyła się o 1 dzień (nieistotna statystycznie).

Badania pediatryczne

Skuteczność fosforanu oseltamiwiru wykazano w podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem dzieci w wieku od 1 do 12 lat (średni wiek 5 lat), które miały gorączkę (temperatura ciała > 37,8°C), której towarzyszył jeden z objawów ze strony układu oddechowego (kaszel). lub ostry nieżyt nosa). Badania przeprowadzono w okresie występowania wirusa grypy wśród populacji. W tym badaniu spośród 698 pacjentów 452 (65%) było zakażonych wirusem grypy (50% mężczyzn, 68% rasy kaukaskiej). Spośród tych 452 pacjentów 67% było zakażonych wirusem grypy A, a 33% wirusem grypy B.

Główną miarą wyniku w tym badaniu był czas trwania choroby, który zdefiniowano jako okres, w którym spełnione zostały 4 warunki: poprawa w zakresie kaszlu, kataru, ustąpienie gorączki oraz powrót do normalnego samopoczucia i normalnych zajęć. Leczenie fosforanem oseltamiwiru w dawce 2 mg/kg dwa razy dziennie, rozpoczęte w ciągu pierwszych 48 godzin od wystąpienia objawów, istotnie skróciło czas trwania choroby o 1,5 dnia w porównaniu z placebo. Skuteczność leczenia nie zależała od płci pacjentów.

Zapobieganie grypie

Skuteczność fosforanu oseltamiwiru w zapobieganiu grypie wykazano w trzech badaniach dotyczących profilaktyki grypy sezonowej oraz w badaniu dotyczącym profilaktyki poekspozycyjnej w rodzinach. Podstawowym parametrem skuteczności we wszystkich badaniach była częstość występowania potwierdzonych laboratoryjnie przypadków klinicznych grypy – temperatura w jamie ustnej >=37,2°C, obecność co najmniej jednego objawu ze strony układu oddechowego (kaszel, ból gardła, przekrwienie nosa) i co najmniej jednego ogólnego objawu somatycznego. objaw (tępy, słabo zlokalizowany ból; osłabienie, ból głowy, dreszcze/pocenie się) zarejestrowany w ciągu 24 godzin plus albo pozytywny wynik testu na obecność wirusa, albo czterokrotny wzrost miana przeciwciał wirusowych.

Zbiorcza analiza dwóch badań dotyczących profilaktyki grypy sezonowej u zdrowych, nieszczepionych dorosłych (w wieku 13–65 lat) wykazała, że stosowanie fosforanu oseltamiwiru w dawce 75 mg raz na dobę przez 42 dni podczas epidemii grypy populacyjnej zmniejsza częstość występowania potwierdzonych laboratoryjnie przypadków grypy z 48% (25/519) w grupie placebo do 1,2% (6/520) w grupie fosforanu oseltamiwiru.

Stosowanie fosforanu oseltamiwiru w dawce 75 mg raz na dobę przez 42 dni w sezonowej profilaktyce grypy u pacjentów w podeszłym wieku (mieszkających w domach opieki) zmniejszyło częstość występowania potwierdzonych laboratoryjnie przypadków klinicznych grypy z 4,4% (12/272) w w grupie placebo do 0,4% (1/279) w grupie otrzymującej fosforan oseltamiwiru. Około 80% pacjentów w tym badaniu zostało zaszczepionych, 14% miało przewlekłą obturacyjną chorobę dróg oddechowych, a 43% miało chorobę serca.

Badanie dotyczące profilaktyki poekspozycyjnej w rodzinach (wiek pacjentów >=13 lat) wykazało, że fosforan oseltamiwiru w dawce 75 mg raz na dobę, rozpoczęty w ciągu 48 godzin od wystąpienia objawów i kontynuowany przez 7 dni, zmniejszał częstość występowania potwierdzonych laboratoryjnie przypadków grypy 12% (24/200) w grupie placebo do 1% (2/205) w grupie fosforanu oseltamiwiru.

Wskazania do stosowania

Aplikacja: Grypa typu A i B (leczenie i zapobieganie).

Przeciwwskazania

Przeciwwskazania: Nadwrażliwość, niewydolność nerek.

Ograniczenia w stosowaniu: Niewydolność wątroby (skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u tej kategorii pacjentów nie zostały określone).

Dzieci poniżej 1 roku życia (nie określono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania). Fosforan oseltamiwiru nie jest wskazany w leczeniu lub zapobieganiu grypie u dzieci w wieku poniżej 1 roku, ponieważ Nie ma pewności co do czasu tworzenia się BBB u ludzi, a znaczenie kliniczne danych na zwierzętach dotyczących niemowląt jest nieznane (patrz Farmakologia. Toksykologia u zwierząt).

Nie określono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania fosforanu oseltamiwiru w zapobieganiu grypie u dzieci w wieku poniżej 13 lat.

Stosowanie w czasie ciąży i karmienia piersią: Możliwe, jeśli oczekiwany efekt leczenia przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu i dziecka (nie przeprowadzono odpowiednich i ściśle kontrolowanych badań bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży i karmiących piersią; nie wiadomo, czy oseltamiwir i karboksylan oseltamiwiru przenika do mleka kobiet).

Skutki uboczne

Skutki uboczne: Całkowita liczba pacjentów, którzy uczestniczyli w kontrolowanych badaniach klinicznych III fazy i otrzymywali fosforan oseltamiwiru w leczeniu grypy, wyniosła 1171 osób. Najczęściej zgłaszanymi w tych badaniach działaniami niepożądanymi były nudności i wymioty. Działania te były w większości przypadków łagodne lub umiarkowane i zwykle występowały w ciągu pierwszych 2 dni stosowania. Mniej niż 1% pacjentów przedwcześnie wycofało się z badań klinicznych z powodu nudności i wymiotów.

Działania niepożądane, które wystąpiły z częstością >=1% u 1440 pacjentów otrzymujących placebo lub fosforan oseltamiwiru w dawce 75 mg dwa razy na dobę w badaniu klinicznym III fazy u dorosłych w leczeniu grypy (nabytej naturalnie), przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1 przedstawia 1440 pacjentów było 945 młodych dorosłych bez chorób współistniejących i 495 pacjentów z grupy ryzyka (pacjenci w podeszłym wieku, pacjenci z przewlekłymi chorobami serca lub układu oddechowego). Najczęstszymi objawami liczbowymi u pacjentów otrzymujących fosforan oseltamiwiru w porównaniu z placebo były nudności, wymioty, zapalenie oskrzeli, bezsenność i zawroty głowy (patrz Tabela 1).

Tabela 1

Najczęstsze działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, dotyczących leczenia i zapobiegania wirusowej grypie u dorosłych

Dodatkowe działania niepożądane, które występowały z częstotliwością<1% у пациентов, получавших озельтамивира фосфат для лечения, были нестабильная стенокардия, анемия, псевдомембранозный колит, перелом плечевой кости, пневмония, лихорадка, перитонзиллярный абсцесс.

Całkowita liczba pacjentów, którzy wzięli udział w badaniach profilaktycznych fosforanu oseltamiwiru III fazy, wyniosła 3434 osoby (młodzież, zdrowi dorośli, osoby w podeszłym wieku), z czego 1480 dorosłych otrzymywało fosforan oseltamiwiru w zalecanej dawce 75 mg 1 raz na dobę przez 6 tygodni Spektrum działań niepożądanych było bardzo podobne do obserwowanego w badaniach nad leczeniem grypy, pomimo dłuższego czasu zażywania leku (patrz tabela 1). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa u 942 pacjentów w podeszłym wieku otrzymujących fosforan oseltamiwiru lub placebo w porównaniu z młodszymi pacjentami.

Badania kliniczne III fazy dotyczące fosforanu oseltamiwiru obejmowały 1032 dzieci w wieku od 1 do 12 lat (w tym 698 dzieci w wieku od 1 do 12 lat bez chorób współistniejących i 334 dzieci z astmą w wieku 6-12 lat); W celu leczenia 515 dzieci otrzymało fosforan oseltamiwiru w postaci zawiesiny doustnej.

Działania niepożądane zaobserwowane u >1% dzieci leczonych fosforanem oseltamiwiru przedstawiono w Tabeli 2. Najczęstszym działaniem niepożądanym były wymioty. Inne działania niepożądane zgłaszane częściej u dzieci i młodzieży otrzymujących fosforan oseltamiwiru obejmowały ból brzucha, krwawienie z nosa, zaburzenia słuchu i zapalenie spojówek. Działania te w większości przypadków wystąpiły jednorazowo i ustąpiły pomimo kontynuacji leczenia; w zdecydowanej większości przypadków nie wiązało się to z przerwaniem terapii.

Tabela 2

Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo dotyczących leczenia grypy u dzieci

Profil działań niepożądanych u młodzieży był zasadniczo taki sam, jak u pacjentów dorosłych i u dzieci w wieku od 1 do 12 lat.

W badaniach fosforanu oseltamiwiru po wprowadzeniu go do obrotu zaobserwowano szereg działań niepożądanych.

Ogólne: wysypka, obrzęk twarzy lub języka, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka.

Przewód pokarmowy: zapalenie wątroby, nieprawidłowe wartości testów czynności wątroby.

Arytmia serca.

Neurologiczne: drgawki, splątanie.

Metaboliczne: pogorszenie cukrzycy.

Ponieważ raporty dotyczące tych działań były różne w populacjach o nieznanej wielkości, nie jest możliwe wiarygodne ustalenie ich częstości występowania i związku przyczynowego z narażeniem na fosforan oseltamiwiru.

Interakcja: Informacje uzyskane z badań farmakologicznych i farmakokinetycznych oseltamiwiru sugerują, że klinicznie istotne interakcje lekowe są mało prawdopodobne.

Interakcje leków spowodowane konkurencją z esterazami, pod wpływem których fosforan oseltamiwiru przekształca się w substancję czynną, nie są szczegółowo omawiane w literaturze. Niski stopień wiązania karboksylanu oseltamiwiru z białkami sugeruje, że interakcja spowodowana wyparciem leku z wiązania z białkami jest mało prawdopodobna.

Jednoczesne stosowanie zprobenecydem prowadzi do około 2-krotnego zwiększenia AUC aktywnego metabolitu (w wyniku zmniejszenia aktywnego anionowego wydzielania kanalikowego w nerkach), ale nie jest konieczne dostosowanie dawki.

Jednoczesne stosowanie z amoksycyliną nie wpływa na stężenie obu leków w osoczu.

U 6 pacjentów po przyjęciu wielokrotnych dawek oseltamiwiru nie stwierdzono wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki paracetamolu.

Przedawkowanie: Obecnie nie opisano żadnych przypadków przedawkowania. Pojedyncze dawki fosforanu oseltamiwiru powodowały nudności i (lub) wymioty.

Leczenie: leczenie objawowe. Nie ma swoistego antidotum.

Dawkowanie i sposób podawania

Sposób użycia i dawkowanie: Wewnątrz. Leczenie: lek należy rozpocząć nie później niż 2 dni od wystąpienia objawów grypy; dorośli i dzieci powyżej 12. roku życia – w dawce 75 mg 2 razy dziennie przez 5 dni; zwiększenie dawki do ponad 150 mg/dobę nie powoduje nasilenia działania. Dzieci od 1 roku do 12 lat – w zależności od masy ciała.

Zapobieganie: dorośli i dzieci powyżej 12. roku życia – 75 mg 1 raz dziennie przez 6 tygodni (w okresie epidemii grypy).

Środki ostrożności: Brak danych dotyczących skuteczności fosforanu oseltamiwiru w leczeniu jakichkolwiek chorób wywołanych przez patogeny inne niż wirusy grypy typu A i B.

Nie ustalono skuteczności leku u pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie 40 godzin od wystąpienia objawów.

Nie ustalono skuteczności w leczeniu pacjentów z przewlekłymi chorobami serca i (lub) układu oddechowego. Nie stwierdzono różnic w częstości występowania powikłań pomiędzy grupami otrzymującymi fosforan oseltamiwiru w ramach leczenia i grupami otrzymującymi placebo w tej kategorii pacjentów. Brak dostępnych informacji dotyczących leczenia grypy u pacjentów z ciężkimi schorzeniami lub schorzeniami wymagającymi hospitalizacji.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności powtarzanych cykli leczenia lub profilaktyki.

Nie ustalono skuteczności w leczeniu i profilaktyce pacjentów z obniżoną odpornością.

Należy pamiętać, że ciężka infekcja bakteryjna może rozpocząć się od objawów grypopodobnych, towarzyszyć grypie lub być jej powikłaniem. Fosforan oseltamiwiru nie jest wskazany w zapobieganiu takim powikłaniom.

Instrukcje stosowania Oseltamiwiru w języku rosyjskim. Ograniczenia określone w adnotacji

Wskazania i dawkowanie:

Przedawkować:

Skutki uboczne:

Przeciwwskazania:

Interakcje z innymi lekami i alkoholem:

Skład i właściwości:

Nomides: recenzja lekarza

Tamiflu i rosyjskie leki na grypę – opinia lekarza

Tamiflu (Oseltamiwir) - instrukcje użytkowania. Lek wydawany jest na receptę, informacje przeznaczone są wyłącznie dla pracowników służby zdrowia!

Grupa kliniczna i farmakologiczna:

efekt farmakologiczny

Skuteczność kliniczna

Farmakokinetyka

Farmakokinetyka w szczególnych sytuacjach klinicznych

Wskazania do stosowania TAMIFLU®

Schemat dawkowania

Standardowy schemat dawkowania

Schemat dawkowania w szczególnych przypadkach

Efekt uboczny

Przeciwwskazania do stosowania TAMIFLU®

Stosowanie TAMIFLU® w czasie ciąży i karmienia piersią

Stosować przy zaburzeniach czynności wątroby

Stosować w przypadku zaburzeń czynności nerek

Specjalne instrukcje

Zastosowanie w pediatrii

Przedawkować

Interakcje leków

Warunki wydawania z aptek

Warunki i okresy przechowywania

Substancja aktywna

Forma wydania, skład i opakowanie

efekt farmakologiczny

Farmakokinetyka

Wskazania

Przeciwwskazania

Dawkowanie

Skutki uboczne

Przedawkować

Interakcje leków

Specjalne instrukcje

Ciąża i laktacja

Używaj w dzieciństwie

W przypadku zaburzeń czynności nerek

Skład i forma uwalniania oseltamiwiru

Działanie farmakologiczne oseltamiwiru

Farmakokinetyka oseltamiwiru

Wskazania dotyczące oseltamiwiru

Stosowanie oseltamiwiru

Skutki uboczne oseltamiwiru

Przeciwwskazania oseltamiwiru

Opis

efekt farmakologiczny

Wskazania do stosowania

Przeciwwskazania

Skutki uboczne

Dawkowanie i sposób podawania

Najnowszy

Musisz to wiedzieć