Problemy kobiet, czyli dlaczego lekarz każe Ci jeść więcej. Antagoniści kwasu foliowego

Antagoniści kwasu foliowego

Zajmują się antagoniści, z których głównym jest metotreksat specjalne miejsce między innymi: za ich pomocą uzyskano pierwszą całkowitą, choć krótkotrwałą remisję w białaczce (Farber i in., 1948) i po raz pierwszy udało się wyleczyć guz lity - raka kosmówki (Hertz, 1963). Sukcesy te były potężną zachętą do dalszego rozwoju. Zainteresowanie antagonistami kwas foliowy dodatkowo zwiększyło osiągnięcia chemioterapii wysokodawkowej w połączeniu z folinianem wapnia, co zmniejszyło toksyczność leków. Dzięki temu rozszerzyło się spektrum działania przeciwnowotworowego metotreksatu; teraz jest przepisywany na przykład dla kostniakomięsak, na które lek nie działał w standardowych dawkach.

Kiedy stało się jasne, że metotreksat oprócz reduktazy dihydrofolianowej bezpośrednio hamuje enzymy syntezy puryn i syntazę tymidylanową, których koenzymami są zredukowane foliany, rozpoczęto poszukiwania antagonistów kwasu foliowego, którzy selektywnie hamują te enzymy (ryc. 52.5). Zastępując atomy N-5, N-8 i N-10 oraz modyfikując łańcuchy boczne cząsteczki metotreksatu, udało się zsyntetyzować leki, które zachowały swoją wrodzoną zdolność do tworzenia trwałych poliglutaminianów wewnątrz komórki, ale lepiej penetrowały guz ( Messmann i Allegra, 2001): raltit-rexed, inhibitor syntazy tymidylanowej; lometreksol, inhibitor syntezy puryn, oraz pemetreksed, który łączy oba mechanizmy działania (Calvete i in., 1994; Beardsley i in., 1986; Chen i in., 1999).

Metotreksat nie tylko działa cytotoksycznie, ale także hamuje odporność komórkowa, dzięki czemu z powodzeniem stosuje się go jako lek immunosupresyjny w leczeniu łuszczycy (McDonald, 1981; rozdz. 65), a także do alotransplantacji szpik kostny, przeszczepianie narządów, zapalenie skórno-mięśniowe, reumatoidalne zapalenie stawów, ziarniniakowatość Wegenera i choroba Leśniowskiego-Crohna (Messmann i Allegra, 2001; Feagan i in., 1995; rozdz. 53).

Zależność strukturalno-funkcjonalna. Kwas foliowy to witamina, z której powstają zredukowane foliany (pochodne THFA), służące jako nośniki grup jednowęglowych w syntezie prekursorów kwasy nukleinowe- dTMP i puryny.

Antagoniści kwasu foliowego hamują przede wszystkim reduktazę dihydrofolianową (ryc. 52.5). Zmniejsza to podaż zredukowanych folianów potrzebnych do syntezy dTMP i puryn oraz powoduje akumulację poliglutaminianów kwasu dihydrofoliowego, które wraz z poliglutaminianami metotreksatu bezpośrednio hamują zredukowane enzymy zależne od kwasu foliowego syntezy puryn i syntazy tymidylanowej (ryc. 52.5); w rezultacie komórka umiera (Allegra i in., 1986, 1987b; Messmann i Allegra, 2001). Otrzymano preparaty o nierównym powinowactwie do reduktazy dihydrofolianowej różne rodzaje organizmy żywe; Niektóre leki prawie nie mają wpływu na ludzki enzym, ale są aktywne przeciwko bakteriom (trimetoprim) lub pierwotniakom (pirymetamina; rozdział 40). Jednocześnie metotreksat jest toksyczny dla wszystkich badanych gatunków. Za pomocą krystalografii badano interakcję metotreksatu i jego analogów z reduktazą dihydrofolianową różnych gatunków na poziomie pojedynczych atomów (Matthews i in., 1985; Stone i Morrison, 1986; Kraut i Matthews, 1987; Schweitzer i in., 1989; Bystroff i Kraut, 1991; Blakley i Sorrentino, 1998).

Będąc związkami polarnymi, kwas foliowy i wielu jego antagonistów są hydrofilowe i słabo przenikają przez barierę krew-mózg i dostają się do komórek przy użyciu białek nośnikowych (Elwoodj 1989; Dixon i in., 1994). U ssaków opisano dwa systemy transportu folianów; 1) białko wiążące foliany o dużym powinowactwie do kwasu foliowego. ale niskie powinowactwo do metotreksatu i jego analogów (El-wood. 1989) oraz 2) zredukowany transporter kwasu foliowego jest główną drogą transportu metotreksatu, raltitreksedu i większości innych antagonistów kwasu foliowego (Westerhof i wsp. 1995). W komórce syntaza folilopoliglutaminianowa przekształca te substancje z monoglutaminianów w poliglutaminiany (Cichowicz i Shane, 1987); Do metotreksatu można dodać maksymalnie 6 reszt kwasu glutaminowego. Błona komórkowa jest prawie nieprzepuszczalna dla poliglutaminianów, dlatego metotreksat gromadzi się i przez długi czas utrzymuje się w guzie i prawidłowych tkankach, takich jak wątroba. W porównaniu do monoglutaminianów, poliglutaminiany kwasu foliowego i jego antagonistów wykazują znacznie większe powinowactwo do enzymów syntezy puryn i syntazy tymidylanowej, ale nie do reduktazy dihydrofolianowej.

Rysunek 52.5. Miejsca zastosowania metotreksatu i jego pochodnych poliglutaminianowych.

Otrzymano nowych antagonistów kwasu foliowego o bardziej selektywnym powinowactwie do systemów transportu folianów. Na przykład silny inhibitor reduktazy dihydrofolianowej edatreksat (10-etylo-10-deazaminopteryna) przenika do komórek nowotworowych lepiej niż zdrowe; ten lek jest obecnie stosowany Badania kliniczne(Grant i in., 1993). Aby ominąć systemy transportu folianów i ułatwić przenikanie do ośrodkowego układu nerwowego, zsyntetyzowano lipofilowych antagonistów kwasu foliowego. Jednym z pierwszych leków w tej grupie był trimetreksat (ryc. 52.6). Ma umiarkowane działanie przeciwnowotworowe (w połączeniu z folinianem wapnia w celu zmniejszenia toksyczności), ale wykazano, że jest skuteczny przeciwko zapaleniu płuc wywołanemu przez Pneumocystis (Allegra i in., 1987a).

Pemetreksed to kolejny nowy antagonista kwasu foliowego (ryc. 52.6). Szybko ulega przemianie do poliglutaminianu i hamuje zarówno reduktazę dihydrofolianową, jak i enzymy syntezy puryn i syntazę tymidylanową. Wstępne badania wykazały aktywność w leczeniu raka okrężnicy, międzybłoniaka i komórek niedrobnokomórkowych rak płuc(Rusthoven i in., 1999).

Mechanizm akcji. Kwas foliowy musi zostać najpierw zredukowany przez reduktazę dihydrofolianową do THFA, po czym może przyłączać różne grupy jednowęglowe i przenosić je na inne cząsteczki. W reakcji katalizowanej przez syntazę tymidylanową deoksy-UMP przekształca się w deoksy-TMP, otrzymując grupę metylenową z 5,10-metyleno-THPA; ten ostatni utlenia się do kwasu dihydrofoliowego i musi zostać ponownie zredukowany, aby wziąć udział w dalszych reakcjach (ryc. 52.5). Metotreksat i inni antagoniści kwasu foliowego o dużym powinowactwie do reduktazy dihydrofolianowej (K, 0,01-0,2 nmol/l) zakłócają powstawanie THFA, powodując niedobór zredukowanych folianów i akumulację toksycznych poliglutaminianów kwasu dihydrofoliowego. Jednocześnie hamowane są reakcje przeniesienia grup jednowęglowych niezbędne do syntezy puryn i dTMP; W rezultacie synteza kwasów nukleinowych i inne procesy metaboliczne zostają zakłócone. Toksycznemu działaniu metotreksatu zapobiega folinian wapnia (salo 5-formylo-THFA) wapnia, który przedostaje się do komórki poprzez zredukowany transporter kwasu foliowego i jest przekształcany do innych pochodnych THFA (Boarman i in., 1990).

Podobnie jak większość antymetabolitów, metotreksat jest tylko częściowo selektywny wobec komórek nowotworowych, a także wpływa na szybko proliferujące komórki nowotworowe. normalne komórki w tym szpik kostny i błona śluzowa przewodu pokarmowego. Antagoniści kwasu foliowego działają w okresie S i są najbardziej aktywni wobec komórek w logarytmicznej fazie wzrostu.

Mechanizmy oporności. Modele eksperymentalne odtworzyły liczne mechanizmy nabywania oporności na metotreksat (ryc. 52.7) na wszystkich etapach jego działania: 1) zakłócenie transportu leku do komórek (Assaraf i Schimke, 1987; Trippett i in., 1992), 2) mutacje gen DHFR, kodujący reduktazę dihydrofolianową, co zmniejsza jego powinowactwo do metotreksatu (Srimatkandada i in., 1989), 3) zwiększenie stężenia reduktazy dihydrofolianowej poprzez amplifikację lub wzmocnienie ekspresji genu pHFR (Pauletti i in., 1990; Mat -herley i in., 1997), 4) zaburzenie syntezy poliglutaminianów metotreksatu (Li i in., 1992), 5) zmniejszona aktywność syntazy tymidylanowej (Curt i in., 1985). 24 godziny po leczeniu metotreksatem poziom reduktazy dihydrofolianowej wzrasta w komórkach białaczkowych, prawdopodobnie na skutek zwiększonej syntezy. Wykazano, że proces ten ulega samoregulacji na poziomie mRNA: wolny enzym wiąże się ze swoim mRNA, blokując translację, a po dodaniu metotreksatu translacja zostaje wznowiona (Chu i in., 1993). Długotrwałe leczenie prowadzi do selekcji komórek nowotworowych o gwałtownie zwiększonej aktywności reduktazy dihydrofolianowej. Zawierają wiele kopii genu DHFR w podwójnych mikrochromosomach, w równomiernie wybarwionych obszarach regularnych chromosomów lub w strukturach pozachromosomalnych (zwanych amplisomami). Amplifikację genów jako mechanizm oporności na leki przeciwnowotworowe opisano po raz pierwszy w odniesieniu do metotreksatu (Schimke i in., 1978), a podobny mechanizm odkryto później w przypadku wielu innych leków, w tym fluorouracylu i pentostatyny (Stark i Wahl, 1984). ). Wykazano, że amplifikacja genu DHFR ma znaczenie kliniczne w raku płuc (Curt i in., 1983) i białaczce (Goker i in., 1995).

Rysunek 52.6. Kwas foliowy i jego antagoniści.

Rysunek 52.7. Mechanizmy oporności na metotreksat.

W wysokie dawki metotreksat może przenikać do komórek z upośledzonym systemem transportu folianów i kumulować się tam w stężeniu wystarczającym do zahamowania zwiększonej ilości reduktazy dihydrofolianowej.

Skutki uboczne. Główne działania niepożądane metotreksatu i innych antagonistów kwasu foliowego są związane z uszkodzeniem szybko proliferujących komórek szpiku kostnego i błony śluzowej. Zapalenie jamy ustnej i hamowanie hematopoezy (w szczególności trombocytopenii) osiągają maksimum w 5-10 dniu po podaniu leku. W ciężkie przypadki możliwe jest samoistne krwawienie i zagrażający życiu infekcji, dlatego czasami takim pacjentom podaje się profilaktyczną transfuzję płytek krwi, a w przypadku gorączki przepisuje się antybiotyki o szerokim spektrum działania. Jeśli eliminacja metotreksatu nie jest zaburzona, działania niepożądane zwykle ustępują w ciągu 2 tygodni, ale niewydolność nerek wydalanie leku zostaje zakłócone i rozwija się trwałe hamowanie hematopoezy. W związku z tym dawkę metotreksatu w przewlekłej niewydolności nerek zmniejsza się proporcjonalnie do zmniejszenia GFR.

Metotreksat może powodować zapalenie płuc: w płucach pojawiają się ogniskowe nacieki, które szybko znikają po odstawieniu leku; ponowne leczenie czasami przechodzi bez tych powikłań. Założenie, że zapalenie płuc ma charakter alergiczny, nie zostało jeszcze udowodnione.

Najważniejszym działaniem niepożądanym w przypadku długotrwałego stosowania metotreksatu (w łuszczycy i reumatoidalnym zapaleniu stawów) jest zwłóknienie i marskość wątroby. U pacjentów z łuszczycą, którzy otrzymywali doustnie metotreksat przez 6 miesięcy lub dłużej, ryzyko zwłóknienie wrotne była wyższa niż w przypadku innych metod leczenia. To powikłanie wymaga odstawienia leku. Wysokie dawki metotreksatu mogą powodować przejściowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, ale jest to ryzykowne trwałe zmiany mały.

Metotreksat podawany dooponowo często powoduje objawy podrażnienia opony mózgowe i zmiany zapalne w płynie mózgowo-rdzeniowym. Rzadko występują napady padaczkowe następuje śpiączka i śmierć. Folinian wapnia nie pomaga w uszkodzeniu centralnego układu nerwowego.

Antagoniści kwasu foliowego mają działanie embriotoksyczne, a we wstępnych badaniach wykazano, że metotreksat w połączeniu z analogiem prostaglandyny, mizoprostolem, wysoka wydajność jako sposób na zakończenie ciąży w pierwszym trymestrze ciąży (Hausknecht, 1995).

Ponadto metotreksat powoduje łysienie, zapalenie skóry, uszkodzenie nerek, zaburzenia owulacji i spermatogenezy, a także ma działanie teratogenne.

Farmakokinetyka. Metotreksat przyjmowany doustnie w dawce do 25 mg/m2 jest dobrze wchłaniany; Biodostępność dużych dawek jest mniejsza, dlatego zazwyczaj podaje się je dożylnie. Maksymalne stężenie w surowicy wynosi 1–10 µmol/l dla dawek 25–100 mg/m2 pc. i 0,1–1 mmol/l dla dużych dawek (1,5 g/m2 i większych). Eliminacja metotreksatu przebiega w trzech fazach (Sonneveld i in., 1986). Faza początkowa odzwierciedla szybką dystrybucję leku w tkankach, faza środkowa - wydalanie przez nerki (T1/2 2-3 godziny). Końcowy Tch wynosi 8-10 godzin, ale ulega znacznemu wydłużeniu w przypadku niewydolności nerek, co może prowadzić do ciężkiego uszkodzenia szpiku kostnego i błon śluzowych. Metotreksat powoli przenika do jamy opłucnej i jamy otrzewnej. Jednakże jego kumulacja w wysięku opłucnowym i płynie puchlinowym, a następnie uwolnienie, może utrzymywać wysokie stężenie leku w surowicy przez długi czas i zwiększać toksyczność.

Około 50% metotreksatu wiąże się z białkami osocza (głównie albuminą), a wiele leków (salicylany, chloramfenikol, fenytoina) wypiera go z kompleksu z białkami. Leki takie należy stosować z metotreksatem z zachowaniem ostrożności. W ciągu 48 godzin (głównie w ciągu pierwszych 8-12 godzin) 90% metotreksatu jest wydalane w postaci niezmienionej przez nerki, niewielka część przedostaje się z kałem, prawdopodobnie z żółcią. Zwykle tylko niewielka część leku jest metabolizowana, ale po podaniu dużych dawek następuje kumulacja metabolitów, zwłaszcza nefrotoksycznego 7-hydroksymetotreksatu (Messmann i Allegra, 2001). Metotreksat przenika do moczu na drodze filtracji kłębuszkowej i wydzielania kanalikowego, dlatego jednoczesne podawanie leków zmniejszających przepływ krwi przez nerki (NLPZ), działających nefrotoksycznie (cisplatyna) lub słabych kwasy organiczne(aspiryna, piperacylina) mogą spowalniać eliminację metotreksatu i powodować poważne zahamowanie hematopoezy (Stoller i in., 1977; Iven i Brasch, 1988; Thyss i in., 1986). Należy zachować szczególne środki ostrożności w przypadku niewydolności nerek: u takich pacjentów dawkę zmniejsza się proporcjonalnie do zmniejszenia GFR.

Poliglutaminiany metotreksatu pozostają w organizmie długi czas- kilka tygodni w nerkach i kilka miesięcy w wątrobie. Istnieje również krążenie jelitowo-wątrobowe metotreksatu.

Należy podkreślić, że stężenie metotreksatu w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosi jedynie 3% średniego stężenia w surowicy, dlatego standardowe dawki nie są wystarczające do zniszczenia komórek nowotworowych w ośrodkowym układzie nerwowym. Wysokie dawki (> 1,5 g/m2) pozwalają na wytworzenie w płynie mózgowo-rdzeniowym stężenia terapeutycznego.

Aplikacja. W przypadku ciężkiej łuszczycy przepisuje się metotreksat w dawce 2,5 mg/dobę doustnie przez 5 dni (po czym należy zrobić przerwę co najmniej 2 dni) lub 10–25 mg dożylnie raz w tygodniu. Zaleca się rozpoczęcie od dawki testowej wynoszącej 5–10 mg podawanej pozajelitowo, aby wykluczyć osobliwości. W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów opornego na inne leki stosuje się przerywane kursy metotreksatu w małych dawkach (Hoffmeister, 1983). Wymagane jest leczenie chorób nienowotworowych metotreksatem specjalna uwaga na farmakokinetykę i skutki uboczne leku (Weinstein 1977).

Metotreksat jest skuteczny w leczeniu ostrej białaczki limfatycznej u dzieci i jest stosowany w schematach chemioterapii indukcyjnej, konsolidacyjnej, wysokodawkowej i podtrzymującej. W tym drugim przypadku podaje się go domięśniowo w dawce 30 mg/m2/tydzień (dla 2 podań) lub 175-525 mg/m2 przez 2 dni w miesiącu. Wykazano, że u dzieci skuteczność leczenia jest odwrotnie proporcjonalna do klirensu metotreksatu; wysokie średnie stężenia leku w surowicy podczas wlewu dożylnego zmniejszały ryzyko nawrotu choroby (Borsi i Moe, 1987). Aktywność leku w białaczce u dorosłych jest niska, z wyjątkiem neurobiałaczki. Dooponowe podanie metotreksatu stosuje się w zapobieganiu i leczeniu rozlanego nacieku nowotworu opon mózgowo-rdzeniowych w białaczce, chłoniakach i guzach litych. Jednocześnie powstaje w CSF wysokie stężenie leku, a remisję można uzyskać nawet w przypadku nieskuteczności podawania dożylnego, gdyż dzięki barierze krew-mózg komórki białaczkowe, które przedostały się do ośrodkowego układu nerwowego, były w niewielkim stopniu narażone na działanie metotreksatu podawanego dożylnie i mogły zachować na nie wrażliwość. Dawka do podawania dokanałowego u wszystkich pacjentów w wieku powyżej 3 lat wynosi 12 mg (Bleyer, 1978). Zastrzyki powtarza się co 4 dni, aż komórki nowotworowe znikną z płynu mózgowo-rdzeniowego. Czasami przepisywany jest folinian wapnia w celu wyeliminowania toksycznego działania metotreksatu przedostającego się do krążenia ogólnoustrojowego. Podczas nakłucia lędźwiowego metotreksat nie przenika dobrze z miejsca wstrzyknięcia do powierzchni superbocznej półkul, a zbiornik Ommaya z cewnikiem umieszczonym na stałe w półkulach pomaga uzyskać lepszą dystrybucję leku. komora boczna. Przepisywanie leku w dawce 1 mg co 12-24 godziny jest dość skuteczne i zmniejsza neurotoksyczność.

Metotreksat jest z powodzeniem stosowany w chorobie trofoblastycznej, przede wszystkim w raku kosmówki: w zaawansowanym stadium zapewnia wyleczenie w 75% przypadków (w połączeniu z daktynomycyną), we wczesnym stadium – w ponad 90% przypadków. Metotreksat podaje się domięśniowo w dawce 1 mg/kg w dniach 1, 3, 5 i 7; w dniach 2, 4, 6 i 8 przepisuje się folinian wapnia (0,1 mg/kg); w przypadku braku poważnych skutków ubocznych kursy powtarza się po 3 tygodniach. W celu uzyskania wyników leczenia oznacza się stężenie podjednostki beta hCG w moczu.

Metotreksat pomaga także przy mięsakach osteogennych i ziarniaku grzybiczym oraz w ramach polichemioterapii przy chłoniaku Burkitta i innych chłoniakach, raku piersi, jajnika i pęcherza moczowego, nowotworach głowy i szyi. Wysokie dawki metotreksatu przepisuje się w leczeniu mięsaka osteogennego, a także w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi w leczeniu białaczki i chłoniaka. Takie dawki powodują powstanie terapeutycznego stężenia metotreksatu w płynie mózgowo-rdzeniowym, co jest istotne w profilaktyce neurobiałaczki. Wysokie dawki metotreksatu (0,25-75 r/m2) podaje się w infuzji dożylnej trwającej 6-72 godziny. Aby ograniczyć uszkodzenie prawidłowych komórek i zmniejszyć skutki uboczne, jednocześnie przepisuje się folinian wapnia, np. po 6 godzinach wlewu metotreksatu. podawane w dawce 15 mg/m2 co 6 godzin (w sumie 7 razy). Optymalny schemat Nie opracowano jeszcze sposobu podawania metotreksatu i folinianu wapnia (Ackland i Schilsky, 1987). Chemioterapia wysokodawkowa jest obarczona poważnymi skutkami ubocznymi, ale jeśli zostaną podjęte pewne środki ostrożności, jest całkiem bezpieczna. Leczenie powinno być prowadzone przez doświadczonego chemioterapeutę pod kontrolą stężenia metotreksatu w surowicy. Jeśli po 48 godzinach wynosi 1 µmol/L lub więcej, należy podać folinian wapnia w dużych dawkach (100 mg/m2) aż do momentu, gdy stężenie spadnie poniżej poziomu toksycznego 0,02 µmol/L (Stoller i in., 1977). . Ważne jest utrzymanie wysokiej diurezy i reakcja alkaliczna moczu, ponieważ przy niskim pH metotreksat odkłada się w kanalikach nerkowych. wodobrzusze i wysięk opłucnowy spowalniają eliminację leku, zwiększając toksyczność. Według niepotwierdzonych doniesień, gdy rozwija się AKI oliguryczna, hemodializa eliminuje metotreksat z szybkością równą połowie szybkości eliminacji normalna funkcja nerki (Wall i in., 1996).

Analogi pirymidyny

Jest to grupa heterogeniczna leki przeciwnowotworowe(ryc. 52.8), które ze względu na podobieństwo do naturalnych metabolitów hamują syntezę nukleotydów pirymidynowych lub zakłócają powstawanie i funkcję kwasów nukleinowych. Zatem analogi deoksycytydyny blokują syntezę DNA, a analog uracylu fluorouracyl zakłóca syntezę dTMP, a także przetwarzanie i funkcje RNA. Analogi pirymidyny są stosowane w leczeniu różnych chorób, w tym nowotwory złośliwe, łuszczyca i infekcje wywołane przez grzyby i wirusy DNA. Znajomość szlaków aktywacji i metabolizmu tych leków pomaga w opracowaniu schematów polichemioterapii, w których różne leki wzmacniają wzajemne działanie.

Mechanizm akcji. Najlepiej zbadanymi analogami pirymidyn zawierających atom fluorowca przy atomie C-5 są fluorouracyl, floksurydyna i środek przeciwwirusowy idoksurydyna (5-jododeoksyurydyna). Fluor ma promień atomowy zbliżony do wodoru, podczas gdy większe atomy bromu i jodu odpowiadają grupie metylowej. Pod tym względem idoksurydyna działa jak analog tymidyny, a jej działanie wiąże się z fosforylacją i wbudowaniem do DNA zamiast dezoksy-TTP. Fluorouracyl, ze względu na mały rozmiar atomu fluoru, właściwości biochemiczne przypomina uracyl, ale wiązanie CF jest znacznie silniejsze Wiązania CH, co zapobiega zastąpieniu fluoru grupą metylową pod wpływem syntazy tymidylanowej. Zamiast tego metabolit fluorouracylu, fluorodeoksy-UMP, ściśle wiąże się z syntazą tymidylanową i jej koenzymem 5,10-metyleno-THPA, hamując ten enzym. Zatem zastąpienie wodoru atomem halogenu o odpowiedniej wielkości pozwala otrzymać związki, które ze względu na podobieństwo strukturalne do naturalnych nukleotydów wchodzą w reakcje charakterystyczne dla pirymidyn, ale jednocześnie zakłócają szereg ważnych procesów metabolicznych.

Rysunek 52.8. Analogi pirymidyny.

Wśród pochodnych fluorouracylu najważniejsza jest kapecytabina (M-4-pentoksykarbonylo-5"-deoksyfluorocytydyna), aktywna w leczeniu raka piersi i jelita grubego. Lek przyjmowany doustnie. W wątrobie, innych tkankach i nowotworze ulega przemianie w 5" - przez karboksyloesterazy. des-oksyfluorocytydyna. Następnie deaminaza cytydynowa przekształca tę ostatnią w 5"-deoksyfluorourydynę. W kolejnym etapie fosforylaza tymidynowa odszczepia 5"-deoksyrybozę, w wyniku czego wewnątrz komórki powstaje fluorouracyl. Guzy o zwiększonej aktywności fosforylazy tymidynowej są szczególnie wrażliwe na kapecytabinę (Ishikawa i in., 1998).

Nukleotydy RNA i DNA zawierają odpowiednio rybozę i 2"-deoksyrybozę. Badano analogi pirymidyn z różnymi modyfikacjami tych monosacharydów. Na przykład zastępując rybozę w cytydynie arabinozą, otrzymano cytarabinę (l-b-D-arabscyzylo-rybozę). Jak widać na ryc. 52.8, ryboza ma grupę 2 The „-hydroksylową zwróconą w dół (konfiguracja a), podczas gdy w arabinozie jest ona skierowana do góry (konfiguracja beta), dzięki czemu enzymy rozpoznają cytarabinę jako deoksycytydynę i fosforylują ją do tworzą trifosforan, który konkuruje z dezoksy-CTP o włączenie do DNA (Chabneret al., 2001). Włączenie trifosforanu cytarabiny do DNA zatrzymuje replikację i zakłóca transkrypcję.

Dużą uwagę poświęcono dwóm innym analogom cytydyny (ryc. 52.8). Azacytydyna, analog cytydyny, jest antymetabolitem; jest włączana głównie do RNA i działa w leczeniu białaczki; jednocześnie lek hamuje metylację cytydyny w DNA (niezbędne do normalne funkcjonowanie chromatyna) i indukuje różnicowanie komórek nowotworowych in vitro. Gemcytabina (2',2"-difluorodeoksycygidyna) jest wbudowywana w DNA i zapobiega kontynuacji replikacji. Jest aktywna w leczeniu różnych nowotworów litych, w tym raka trzustki, płuc i jajnika.

Fluoropirymidyny

Mechanizm akcji. Do manifestacji cyto efekt toksyczny fluorouracyl wymaga aktywacji poprzez rybozylację i fosforylację (ryc. S2.9). Istnieje kilka sposobów wytwarzania fluoru-UMF z fluorouracylu. Fluorouracyl przekształca się w wofluorourydynę pod wpływem fosforylazy urydynowej, a następnie w fluor-UMP pod wpływem kinazy urydynowej; w reakcji fluorouracylu z pirofosforanem fosforybozylu, katalizowanej przez fosforybozylotransferazę orotanową, w jednym etapie powstaje fluor-UMP. Następnie ten ostatni może ulegać innym zmianom, w tym integracji z RNA. Jednak kluczową rolę w działaniu cytotoksycznym odgrywa konwersja fluoru-UMP do fluoru-UDP, redukcja fluoru-UDP przez reduktazę rybonukleozydowo-fosforanową do fluorodeoksy-UDP i późniejsza defosforylacja do fluorodeoksy-UMP, silnego inhibitora tymidylanu syntaza. Ten ostatni można również utworzyć w dwóch etapach, gdy fosforylaza tymidynowa przekształca fluorouracyl w fluorodeoksyurydynę, która jest przekształcana w fluorodeoksy-UMP przez kinazę tymidynową. Część z tych szlaków metabolicznych można ominąć stosując floksurydynę (fluorodeoksyurydynę), z której pod wpływem kinazy tymidynowej natychmiast powstaje fluorodeoksy-UMP.

Fluorodeoksy-UMF tworzy wiązania kowalencyjne z syntazą tymidylanową i 5,10-metyleno-THPA (ryc. 52.10). Ten trójskładnikowy kompleks przypomina kompleks przejściowy powstający podczas konwersji deoksy-UMP do deoksy-TMP: zwykle w następnym etapie grupa metylenowa jest przenoszona ze zredukowanego kwasu foliowego do deoksy-UMP i kompleks rozpada się, ale w przypadku fluorodeoksy-UMP, wiązanie między atomami C i F jest zbyt silne i nie następuje żadne przeniesienie, co prowadzi do trwałego hamowania enzymu (Santi i in., 1974). Hamowanie syntazy tymidylanowej wyczerpuje deoksy-TTP, niezbędną do syntezy DNA.

Rysunek 52.9. Aktywacja fluorouracylu i fluorodeoksyurydyny (floksurydyna).

Ponadto fluorouracyl jest włączany do RNA i DNA. W obecności fluorouracylu w komórkach na tle niedoboru deoksy-TTP zamiast tego ostatniego włączane są fluorodeoksy-UTP i deoksy-UTP, substrat syntazy tymidylanowej, który gromadzi się w przypadku jej hamowania. Nie jest jasne, jak niebezpieczne jest takie naruszenie struktury DNA dla komórki (Canman i in., 1993). Uważa się, że aktywuje naprawę przez wycięcie, co może skutkować pęknięciami nici DNA, ponieważ do naprawy wymagana jest deoksy-TTP, która jest wyczerpana w wyniku hamowania syntazy tymidylanowej (Mauro i in., 1993). włączenie fluorouracylu do RNA wpływa również na komórkę, zakłócając zarówno przetwarzanie, jak i translację RNA (Armstrong, 1989; Danenberg i in., 1990).

Rysunek 52.10. Punkt aplikacji fluorodeoksy-UMF.

Opisano różne mechanizmy oporności na fluorouracyl i floksurydynę, obejmujące zaprzestanie syntezy lub zmniejszenie aktywności enzymów niezbędnych do aktywacji fluorouracylu, zmniejszoną aktywność kinazy cytydylanowej (co uniemożliwia jej włączenie do RNA), amplifikację genu syntazy tymidylanowej (Washtein , 1982) i zmiany w jego strukturze wraz ze zmniejszonym powinowactwem do fluorodeoksy-U MF (Barbour i in., 1990). Według eksperymentalnych i badania kliniczne aktywność fluorouracylu wzrasta wraz z niskim poziomem fosforylazy tymidynowej i dehydrogenazy dihydropirymidynowej, które biorą udział w jego katabolizmie, a także syntazy tymidylanowej, jego docelowego enzymu (van Triest i in., 2000). Wykazano, że poziom syntazy tymidylanowej podlega delikatnej samoregulacji zgodnie z zasadą informacja zwrotna: Enzym wiąże się ze swoim mRNA i zakłóca translację. Dzięki temu aktywność syntazy tymidylanowej zmienia się szybko w zależności od potrzeb komórki różne okresy cykl komórkowy. Opisany mechanizm może odgrywać ważną rolę w szybkim rozwoju oporności na fluorouracyl (Chu i in., 1991; Swain i in., 1989). W niektórych komórki nowotworowe stężenie 5,10-metyleno-THFA ulega zmniejszeniu, przez co nie tworzą się potrójne kompleksy hamujące pomiędzy nim, fluorodeoksy-U MF i syntazą tymidylanową. Dane eksperymentalne i kliniczne pokazują, że dodatek egzogennego zredukowanego kwasu foliowego w postaci folinianu wapnia sprzyja tworzeniu się tych kompleksów i zwiększa skuteczność fluorouracylu (Ullman i in., 1978; Grogan i in., 1993).

Należy zauważyć, że z wyjątkiem zmniejszonych stężeń zredukowanych folianów, nie ustalono klinicznego znaczenia innych mechanizmów oporności na fluorouracyl i jego analogi (Grem i in., 1987).

Aby zwiększyć aktywność, fluorouracyl jest przepisywany razem z wieloma lekami, które mają różne mechanizmy działania (tabela 52.2). Oprócz folinianu wapnia, największym zainteresowaniem cieszą się połączenia fluorouracylu z metotreksatem, interferonami i cisplatyną, wszystkie te połączenia są w fazie badań klinicznych. Substancje blokujące syntezę pirymidyn wczesne stadia(na przykład inhibitor karbamoilogranferazy asparaginianowej N-fosfonoacetylo-L-asparaginian) wzmacniają działanie fluorouracylu w warunkach eksperymentalnych, ale ich skuteczność kliniczna nie została udowodniona (Grem i in., 1988). Metotreksat blokując syntezę puryn, zwiększa poziom pirofosforanu fosforybozylu, co sprzyja aktywacji fluorouracylu i nasila jego działanie cytotoksyczne; metotreksat należy przepisywać przed fluorouracylem, a nie odwrotnie. Wykazano, że połączenie fluorouracylu z cisplatyną jest wysoce skuteczne w leczeniu nowotworów głowy i szyi, ale molekularne podstawy interakcji tych leków nie zostały dostatecznie zbadane (Grem, 2001).

Farmakokinetyka. Fluorouracyl i floksurydynę podaje się dożylnie, ponieważ ich biodostępność po podaniu doustnym jest niska i podlega silnym wahaniom. Ulegają zniszczeniu w wielu tkankach, zwłaszcza w wątrobie. Fosforylaza tymidynowa i fosforylaza deoksyurydynowa przekształcają floksurydynę w fluorouracyl, który jest inaktywowany przez dehydrogenazę dihydropirymidynową poprzez redukcję pierścienia pirymidynowego. Dehydrogenaza dihydropirymidynowa występuje w wątrobie, błonie śluzowej jelit i innych tkankach, a także w nowotworach; wrodzony niedobór tego enzymu gwałtownie zwiększa wrażliwość na fluorouracyl (Lu i in., 1993; Milano i in., 1999). W rzadkich przypadkach, gdy enzym jest całkowicie nieobecny, nawet normalne dawki fluorouracylu powodują poważne skutki uboczne. Takich pacjentów można zidentyfikować poprzez oznaczenie dehydrogenazy dihydropirymidynowej w leukocytach lub pomiar stosunku stężeń fluorouracylu i jego metabolitu 5,6-dihydrofluorouracylu w surowicy (Heidelberger, 1975; Zhang i in., 1992). Ta ostatnia ostatecznie przekształca się w a-fluoro-beta-alaninę (2-fluoro-3-amino-propionian).

Po podaniu dożylnym fluorouracylu jego stężenie w surowicy osiąga 0,1–1 mmol/l; T1/2 wynosi 10-20 minut. W ciągu 24 godzin po jednorazowym podaniu jedynie 5-10% leku jest wydalane z moczem. Pomimo wysoka aktywność dehydrogenazy dihydropirymidynowej w wątrobie, niewydolność wątroby nie wymaga zmniejszenia dawki, ponieważ enzym ten występuje w wątrobie w nadmiarze, a ponadto fluorouracyl może zostać zniszczony w innych tkankach. Przy długotrwałym wlewie dożylnym trwającym 24–120 godzin stężenie fluorouracylu w surowicy waha się w zakresie 0,5–8 µmol/l. Lek łatwo przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego: po podaniu zwykłych dawek jego stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym w ciągu 12 godzin przekracza 0,01 µmol/l (Grem, 2001).

Kapecytabina jest dobrze wchłaniana po podaniu doustnym, tworząc wysokie stężenie 5"-deoksyfluorourydyny w surowicy (T1/2 około 1 godziny) i 10-krotnie niższe stężenie fluorouracylu. Niewydolność wątroby spowalnia konwersję kapecytabiny do 5'-deoksyfluorourydyny i fluorouracylu, ale nie wiadomo, czy zwiększa to ryzyko toksyczności (Twelves i in., 1999).

Aplikacja. Fluorouracyl powoduje remisję u 10-20% pacjentów z przerzutowymi nowotworami piersi i przewodu pokarmowego; Ponadto pomaga przy raku jajników, szyjki macicy, pęcherza moczowego, prostaty, trzustki i części ustnej gardła. Pacjentom w zadowalającym stanie (bez wyczerpania i zaburzeń hematopoezy) przepisuje się fluorouracyl raz w tygodniu w dawce 750 mg/m2 (bez folinianu wapnia) lub 500-600 mg/m2 (z folinianem wapnia), leczenie trwa 6-8 tygodni. Inny schemat to 500 mg/m2/dobę przez 5 dni, powtarzając kurs co miesiąc; w połączeniu z folinianem wapnia dawkę zmniejsza się do 375-425 mg/m2 ze względu na ryzyko zapalenia jamy ustnej i biegunki. Dodatkowo foto

Metotreksat(Metotreksat) – analog kwasu foliowego; nieodwracalnie hamuje reduktazę dihydrofolianową i w ten sposób zakłóca konwersję kwasu dihydrofoliowego do kwasu tetrahydrofoliowego. W rezultacie edukacja zostaje zakłócona. zasady purynowe, tymidylan i odpowiednio synteza DNA i podział komórek. Metotreksat ma właściwości przeciwnowotworowe, immunosupresyjne i przeciwzapalne.

Metotreksat jest przepisywany doustnie, dożylnie i domięśniowo w leczeniu raka pęcherza moczowego, nabłoniaka kosmówkowego macicy i ostrej białaczki limfoblastycznej. W stosunkowo małych dawkach metotreksat stosuje się w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów jako środek przeciwzapalny i immunosupresyjny.

Skutki uboczne metotreksatu:

– wrzodziejące zapalenie jamy ustnej;

– zapalenie żołądka;

- biegunka;

– supresja szpiku kostnego (leukopenia, trombocytopenia);

– nefrotoksyczność.

Aby zmniejszyć skutki uboczne metotreksatu, jest przepisywany folinian wapnia(Folinian wapnia, leukoworyna wapniowa, czynnik citrovorum, kwas folinowy, Ν-5-formylotetrahydrofolian) jest antidotum na antagonistów kwasu foliowego, którzy w obecności metotreksatu mogą ulegać przemianie do koenzymów bez przekształcania kwasu dihydrofoliowego w tetrahydrofolian. Ponieważ normalne komórki, w przeciwieństwie do komórek nowotworowych, są w stanie skoncentrować kwas folinowy, celem folinianu wapnia jest zapobieganie śmierci komórek nienowotworowych w wyniku toksycznego działania metotreksatu; zapobiega hamującemu działaniu na szpik kostny. Na tle folinianu wapnia możliwe jest zwiększenie dawki metotreksatu. Folinian wapnia stosuje się domięśniowo lub dożylnie.

Analogi puryn

Merkaptopuryna(Merkaptopuryna; 6-merkaptopuryna) jest tioanalogiem hipoksantyny, która jest prekursorem adeniny i guaniny. Konkuruje z hipoksantyną i guaniną o fosforybozylotransferazę hipoksadeninowo-guaninową i w ten sposób zakłóca syntezę nukleotydów. Lek jest przepisywany doustnie ostra białaczka, przewlekła białaczka szpikowa, nabłoniak kosmówkowy macicy.

Tioguanina(Tioguanina) – antymetabolit purynowy; jego budowa i mechanizm działania są podobne do merkaptopuryny. Działa selektywnie na komórki szpiku kostnego. Przepisywany doustnie na ostrą białaczkę, erytremię.

Efekt uboczny merkaptopuryna i tioguanina – supresja szpiku kostnego.

Fludarabina(Fludarabina) hamuje polimerazę DNA i zakłóca syntezę DNA. Hamuje polimerazę RNA i zakłóca syntezę białek. Podawany dożylnie w leczeniu przewlekłej białaczki limfatycznej.

Analogi pirymidyny

Fluorouracyl(Ftoruracyl; 5-fluorouracyl) ulega w komórkach nowotworowych przemianie do monofosforanu 5-fluorodeoksyurydyny, co hamuje syntetazę tymidylanową i w ten sposób zakłóca syntezę DNA. Fluorouracyl podaje się dożylnie w leczeniu raka przełyku, żołądka, trzustki, okrężnicy i odbytnicy oraz szyjki macicy.

Skutki uboczne: supresja szpiku kostnego, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej i przewodu pokarmowego.

Tegafur(Tegafur; ftorafur) – prolek; w organizmie ulega przemianie do 5-fluorouracylu, który hamuje syntetazę tymidylanową i syntetazę uracylową biorące udział w syntezie kwasów nukleinowych. Lek jest przepisywany doustnie na raka żołądka, okrężnicy i odbytnicy.

Kapecytabina(Kapecytabina) w tkance nowotworowej pod wpływem fosforylazy tymidynowej przekształca się w 5-fluorouracyl, którego aktywność w nowotworze jest 4 razy większa niż w zdrowe tkanki. Przepisywany doustnie na raka piersi i jelita grubego.

Cytarabina(Cytarabina) – arabinozyd cytozyny. Hamuje polimerazę DNA. Ma wyraźny wpływ na leukocyty (fosforylacja cytarabiny zachodzi najintensywniej w mieloblastach, limfoblastach i limfocytach). Podawany dożylnie w leczeniu ostrej białaczki i limfogranulomatozy.

Skutkiem ubocznym jest supresja szpiku kostnego.

Gemcytabina(Gemcytabina) jest analogiem cytarabiny. Metabolity gemcytabiny są włączane do DNA i zakłócają jego syntezę. Lek podaje się dożylnie w leczeniu raka trzustki (lek z wyboru), niedrobnokomórkowego raka płuc i raka pęcherza moczowego. .

Altretamina(Altretamina; heksalen) to lek, którego metabolity tworzą kowalencyjne wiązania z DNA. Przepisywany doustnie na raka jajnika.

Substancje pochodzenie roślinne i ich syntetyczne pochodne

Substancje pochodzenia roślinnego obejmują:

1) Alkaloidy Vinca Rosea– winblastyna, winkrystyna, winorelbina;

2) Alkaloidy tarczycy Podophyllum– podofilotoksyna, etopozyd, tenipozyd;

3) taksany(otrzymywany z produktów obróbki igieł cisa) – paklitaksel, docetaksel;

4) kamptotheceps (alkaloidowe pochodne Campotheca acuminata)– topotekan, irynotekan.

Alkaloidy Vinca Rosea

Alkaloidy Vinca Rosea(Alkaloidy Vinca) – winblastyna, winkrystyna, winorelbina – zapobiegają polimeryzacji tubuliny i sprzyjają jej depolimeryzacji; pod tym względem zakłócają powstawanie i funkcje mikrotubul w komórkach nowotworowych, a tym samym zapobiegają podziałowi komórek.

Winblastyna(Winblastyna; Rosewina) podaje się dożylnie przy chłoniakach, raku jądra, a także przy limfogranulomatozie, przewlekła białaczka, rak płuc, nerek, pęcherza moczowego, jajnika, nabłoniak kosmówkowy macicy, mięsak Kaposiego.

Skutki uboczne: mielosupresja, parestezje.

Winorelbina(Winorelbina; navelbina) jest półsyntetyczną pochodną winblastyny. Podawany dożylnie w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuc i raka piersi.

Winkrystyna(Winkrystynę) podaje się dożylnie w leczeniu raka płuc, pęcherza moczowego, jajnika, nabłoniaka kosmówkowego macicy, ostrej białaczki, chłoniaka.

Skutki uboczne: neuropatie obwodowe(upośledzona funkcja mikrotubul w obwodowych włóknach nerwowych).

Alkaloidy tarczycy podofilowej

Alkaloidy tarczycy podofilowe i ich pochodne hamują topisomerazę II (gyrazę DNA), zakłócając w ten sposób replikację DNA i mitozę.

Podofilotoksyna(Podofilotoksyna) jest alkaloidem podofilowym. Stosowany na zewnętrzne brodawki narządów płciowych. Roztwór leku nakłada się na kłykciny.

Etopozyd(Etopozyd) jest półsyntetyczną pochodną podofilotoksyny. Lek podaje się dożylnie w przypadku raka płuc, żołądka, jajnika, jądra; limfogranulomatoza.

Efekt uboczny:

– supresja szpiku kostnego;

– łysienie;

- reakcje alergiczne.

Tenipozyd(Tenipozyd) jest pochodną podofilotoksyny. Podawany dożylnie w przypadku raka płuc i pęcherza moczowego; limfogranulomatoza, ostra białaczka.

Taksany

Paklitaksel(Paklitaksel; taksol) otrzymywany jest z kory cisa pacyficznego (Taxus baccata). Stymuluje tworzenie wadliwych mikrotubul z dimerów tubuliny, zapobiega depolimeryzacji tubuliny (stabilizuje strukturę mikrotubul), a tym samym zapobiega mitozie.

Paklitaksel podaje się dożylnie w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuc, raka jajnika, raka piersi i mięsaka Kaposiego u pacjentów z AIDS.

Efekt uboczny: neutropenia.

Docetaksel(Docetaksel; taksoter) jest półsyntetyczną pochodną związku otrzymywanego z igieł cisa europejskiego. Struktura i działanie są podobne do paklitakselu.

Docetaksel podaje się dożylnie w leczeniu raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc i raka jajnika.

Skutki uboczne:

– supresja szpiku kostnego;

– neurotoksyczność;

– reakcje nadwrażliwości.

Kamptotecyny

Kamptotecyna jest alkaloidem z drzewa Campotheca acuminata; inhibitor topisomerazy-1 (enzymu biorącego udział w superskręceniu DNA).

Topotekan(Topotekan) jest półsyntetycznym analogiem kamptotecyny. Lek podaje się dożylnie w leczeniu drobnokomórkowego raka płuc i raka jajnika.

Irynotekan(Irynotekan; kampto) jest półsyntetyczną pochodną kamptotecyny. Podawany dożylnie w leczeniu raka żołądka, trzustki, okrężnicy i odbytnicy.

Skutki uboczne kaptotecyn:

– supresja szpiku kostnego;

Znani są antagoniści zarówno biosyntezy, jak i wykorzystania kwasu foliowego. Historię odkrycia antybakteryjnych sulfonamidów, typowych przedstawicieli antagonistów jej biosyntezy, omówiliśmy już w rozdziale. 2.1 i 6.3.1.

W 1940 Woods wykazał, że działanie antybakteryjne streptocydu wynika z jego konkurencji z naturalnym metabolitem, kwasem paraaminobenzoesowym (PAB) (9,7). Następnie odkryto, że proces ten zachodzi w miejscu enzymu syntetazy dihydrofolianowej, który wykorzystuje PAB do budowy cząsteczki kwasu dihydrofoliowego (2.14).

Enzym myli streptocyd ze swoim normalnym substratem ze względu na duże podobieństwo ich struktury elektronowej i przestrzennej. PAB ma pKa = 4,9 i nie jest

amfoteryczny jon dwubiegunowy, taki jak glicyna; najwyraźniej biologicznie aktywna forma- jego anion (9,7). Streptocid jest zauważalnie słabszym kwasem (pKa = 10,3) i dlatego jest słabo zjonizowany w temperaturze wartości fizjologiczne pH. Pierwszorzędowe grupy aminowe obu substancji są słabo zasadowe (odpowiednio pKa 2,5 i 2,6) i są niezjonizowane w warunkach fizjologicznych wartości aktywne pH. Wielkości anionu PAB (2,12) i niezjonizowanej cząsteczki streptocidu (2,13) są prawie takie same. Obie cząsteczki są płaskie; w obu pierwszorzędowa grupa aminowa znajduje się w pozycji para w stosunku do grupy odciągającej elektrony. Zatem wymienione fakty wskazują na wysoki stopień podobieństwa między dwiema cząsteczkami, a tym samym na możliwość manifestacji aktywność biologiczna cząsteczka analogowa. Wskazane rozmiary omawianych substancji niewiele zmieniają się podczas jonizacji.

Kwas para-amiobenzoesowy (PAB)

Po wprowadzeniu streptocydu (9.2) do praktyka kliniczna Podejmowano próby modyfikacji jego cząsteczki w celu stworzenia bardziej aktywnych analogów. Stwierdzono, że najbardziej odpowiednie do tego celu są te sulfonamidy, w których rodnik R w cząsteczce (9.8) oznacza pierścień heterocykliczny. Bell i Roblin (1942) wykazali, że zwiększa to stopień jonizacji kwasu i że sulfonamidy, w pełni zjonizowane przy pH 7, a zatem najbardziej podobne do PAB, są najsilniejszymi środkami przeciwbakteryjnymi (sekcja 10.5). Sulfonamidy, które nie są zdolne do jonizacji kwasu, mogą również działać przeciwbakteryjnie (na przykład difenylosulfon, sulgina), ale zawsze jest to znacznie słabsze niż łatwo zjonizowane sulfonamidy. Zatem minimalne stężenie hamujące sulfazyny w stosunku do E. coli wynosi około 1,02 µmol/l. 100 razy mniej niż streptocyd. Jest to zgodne z większą łatwością jonizacji sulfazyny (pKa = 6,5), której 75% ulega przemianie w anion przy pH 7. We wszystkich tych N-podstawionych sulfonamidach rodnik R związany z atomem azotu jest usuwany płaszczyzny reszty cząsteczki i dlatego nie może stanowić przeszkody w jej adsorpcji na receptorze, zwykle zajmowanym przez anion PAB (9.7).

Selektywność działanie antybakteryjne sulfonamidy wynika z faktu, że ssaki nie są w stanie syntetyzować kwasu dihydrofoliowego i otrzymywać go z pożywienia. W tym samym czasie bakterie chorobotwórcze nie mogą wchłaniać egzogennego kwasu dihydrofoliowego i dlatego są podatne na działanie sulfonamidów, które hamują jego syntezę.

Sulfapirydyna, pierwszy sulfonamid z podstawnikiem heterocyklicznym, została wkrótce wyparta przez sulfatiazol, który z kolei został zastąpiony trzema bardziej selektywnymi sulfopirymidynami przedstawionymi w tabeli. 2,5 (tom 1). Te leki doustne stały się powszechnie stosowane w leczeniu duża liczba infekcje bakteryjne.

Obecnie antybakteryjne sulfonamidy są powszechnie stosowane jako środki uroantyseptyczne, np. przy chorobach wywoływanych przez E. coli i Proteus mirabilis. Są również przepisywane na nokardiozę płuc lub stóp, jaglicę oka, ziarniniak weneryczny i opryszczkowe zapalenie skóry. Ich znaczenie dla profilaktyki jest ogromne zakażenia paciorkowcami u pacjentów predysponowanych do ich wystąpienia, a także w celu zapobiegania nawrotom zapalenia reumatycznego.

Sulfonamidy antybakteryjne można podzielić na dwie główne klasy: (a) szybko eliminowane z organizmu oraz (b) krążące w krwiobiegu przez długi czas. Najczęściej stosowane związki klasy (a): 1) sulfazyna, M”-(pirymidyn-2-ylo)sulfonamid (9.9), jest w istocie związkiem wzorcowym, z którym porównuje się wszystkie inne (jego zakres stosowania rozszerza się o zdolność przenikania do stężeń terapeutycznych w płynie mózgowo-rdzeniowym); 2) sulfafurazol (9.10)-N”-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)sulfanilamid – lek o szerokim spektrum działania, charakteryzujący się wyższym stężeniem w płynie mózgowo-rdzeniowym mocz w porównaniu z sulfadiazyną; 3) sulfametoksazol (9.11), który ma dość długi okres półtrwania dla tej klasy, jest jednym z najlepsze leki, ze względu na jego synergizm z trimetoprimem (punkt 9.6); 4) sulfacytyna (9.12) i 5) sulfametyzol (9.13) są najbardziej preferowane jako środki uantyseptyczne ze względu na krótki okres okres półtrwania w krwiobiegu i brak zdolności do specyficznej akumulacji.

Sulfonamidy klasy (a), a także ich pochodne acetylowe, w które zawsze są przynajmniej częściowo przekształcane, muszą być szybko wydalane z organizmu i dlatego mają wysoką rozpuszczalność w moczu. Stosowanie leków niespełniających tych wymagań może stanowić zagrożenie dla życia pacjentów. Tak więc w latach 40. odnotowano wiele zgonów z powodu blokady nerek spowodowanej przyjmowaniem sulfatiazolu. Problemy tego rodzaju nie występują w przypadku sulfonamidów klasy (b), to znaczy takich, których wysokie stężenie we krwi utrzymuje się tak długo, że często wystarczy pojedyncza dawka, aby uzyskać efekt. Główną wadą tych leków jest czas trwania działań niepożądanych, które powodują, czasami nawet do kilku dni. Najniebezpieczniejszy reakcje negatywne Leki te to zespół Stevensa-Jonesa i erytremia mnoga, które choć rzadkie, mogą być śmiertelne. Najszerzej stosowane następujące leki w tej klasie: 1) sulfapirydazyna (9.14)-N"-(6-metoksypirydazyno-3-

ylo) sulfanilamid; 2) sulfametopirazyna, N"-(5-metoksypirymidyn-2-ylo)sulfanilamid; 3) sulfametopirazyna, N"-(3-metoksypirazyn-2-ylo)sulfanilamid (9.15); 4) sulfadimetoksyna, 1M"-(3,6-dimetoksypirymidyn-4-ylo)sulfonamid; 5) sulfadoksyna, N"-(5,6-dimetoksypirymidyn-4-ylo)sulfonamid - jeden z najmniej toksycznych sulfonamidów, powszechnie stosowanych razem z diaminopirymidyną w celu uzyskania sekwencyjnego blokowania (punkt 9.6). Poza tym w specjalne przypadki stosowane: sulfazyna srebra (zewnętrznie na poważne oparzenia), sulfacetamid sodu (9.16) ( infekcje oczu), sulfapirydyna (opryszczkowe zapalenie skóry), sulfasalazyna (zapalenie okrężnicy) i ftalilosulfatiazol (przed operacjami mającymi na celu zahamowanie flory jelitowej).

Czynniki determinujące rozkład leki sulfonamidowe, są omówione w rozdz. 10,5.

Istnieje wiele znanych analogów PAB, które nie są sulfonamidami. Spośród nich najczęściej stosowany jest diafenylosulfon (9.17), główny lek stosowany w leczeniu trądu. Niektóre leki tego typu nie zawierają atomu siarki, ale mają niezbędne podobieństwo przestrzenne i elektroniczne do PAB. Na przykład wprowadzenie atomu chloru w pozycję 2 lub 3 PAB powoduje utworzenie aktywnego antagonisty PAB. Diaminobenzyl (2,15) jest kilkukrotnie bardziej aktywnym lekiem przeciwbakteryjnym niż streptocyd, jednak jego działanie jest odwracalne pod wpływem PAB. Dodatkowo kwas paraaminobenzolarsonowy – atoksyl (6.2) wykazuje typowe działanie sulfonamidowe. Chociaż ogólnie kwasy arsenowy nie są leki przeciwbakteryjne, atoksyl jest wyjątkiem, ponieważ jest dość zbliżony do PAB zarówno pod względem parametrów geometrycznych, jak i elektronicznych i może być jego konkurentem.

o=s=o

Deafenylosulfon

Aby substancja mogła oddziaływać z syntetazą dihydrofolianową zamiast z PAB, konieczne są dwa warunki. Pierwsza i bardzo istotna substancja musi zawierać pierwszorzędową aromatyczną grupę aminową. W pozycji para zamiast grupy N można wprowadzić tylko te, które łatwo rozpadną się w organizmie i uwolnią pierwszorzędową grupę aminową. Jest oczywiste, że grupy azowe lub grupy azometynowe, w przeciwieństwie do grup acyloaminowych lub alkiloaminowych, są odszczepiane w ten sposób, na przykład w sulfahrizoidynie (3.30). Drugim warunkiem jest to, że cząsteczka musi zawierać grupę naładowaną ujemnie, zlokalizowaną w pozycji para względem grupy aminowej i w takiej samej odległości jak w PAB. Znaczenie odległości pomiędzy grupą aminową a grupą elektroujemną dla ujawnienia się właściwości antagonistycznych można zilustrować na przykładzie 4-amino-4"-sulfonamidodifenylu (9.18), który takich właściwości nie posiada.

Mafenid (4-aminometylobenzenosulfonamid) (9.19), którego wzór strukturalny przypomina streptocyd, jest substancją silnie zasadową o specyficznym działaniu
w stosunku do Clostridia (powodując gangrena gazowa). Lek nie jest antagonistą PAB i nie wydaje się odgrywać żadnej roli w metabolizmie kwasu foliowego.

Wiele z szeroko stosowanych leków zawierających grupy sulfonamidowe nie jest środkami przeciwbakteryjnymi, gdyż przy ich tworzeniu nie zabiegano o analogię z PAB; niektóre z nich to leki moczopędne (punkt 9.4.7), inne to leki przeciwcukrzycowe (punkt 12.4).

Enzym myli streptocyd ze swoim normalnym substratem ze względu na duże podobieństwo ich struktury elektronowej i przestrzennej. PAB ma pK a = 4,9 i nie jest amfoterycznym jonem dwubiegunowym, jak glicyna; Najwyraźniej formą biologicznie aktywną jest jego anion (9,7). Streptocid jest zauważalnie słabszym kwasem (pK a = 10,3) i dlatego jest słabo zjonizowany w fizjologicznych wartościach pH. Pierwszorzędowe grupy aminowe obu substancji są słabo zasadowe (odpowiednio pKa 2,5 i 2,6) i neojonizowane przy fizjologicznie aktywnych wartościach pH. Wielkości anionu PAB (2,12) i niezjonizowanej cząsteczki streptocidu (2,13) są prawie takie same. Obie cząsteczki są płaskie; w obu pierwszorzędowa grupa aminowa znajduje się w pozycji para w stosunku do grupy odciągającej elektrony. Zatem przytoczone fakty wskazują na wysoki stopień podobieństwa obu cząsteczek, a co za tym idzie, na możliwość, że cząsteczka analogowa wykazuje aktywność biologiczną. Wskazane rozmiary omawianych substancji niewiele zmieniają się podczas jonizacji.

Po wprowadzeniu do praktyki klinicznej streptocydu (9.2) podjęto próby modyfikacji jego cząsteczki w celu stworzenia bardziej aktywnych analogów. Stwierdzono, że najbardziej odpowiednie do tego celu są te sulfonamidy, w których rodnik R w cząsteczce (9.8) jest heterocyklicznym 7-pierścieniem. Bell i Roblin (1942) wykazali, że zwiększa to stopień jonizacji kwasu i że sulfonamidy, w pełni zjonizowane przy pH 7, a zatem najbardziej podobne do PAB, są najsilniejszymi środkami przeciwbakteryjnymi (sekcja 10.5). Sulfonamidy, które nie są zdolne do jonizacji kwasu, mogą również działać przeciwbakteryjnie (na przykład difenylosulfon, sulgina), ale zawsze jest to znacznie słabsze niż łatwo zjonizowane sulfonamidy. Zatem minimalne stężenie hamujące sulfazyny w stosunku do E. coli wynosi około 1,02 µmol/l. 100 razy mniej niż streptocyd. Jest to zgodne z większą łatwością jonizacji sulfazyny (pKa = 6,5), której 75% ulega przemianie w anion przy pH 7. We wszystkich tych N-podstawionych sulfonamidach rodnik R związany z atomem azotu jest usuwany płaszczyzny reszty cząsteczki i dlatego nie może stanowić przeszkody w jej adsorpcji na receptorze, zwykle zajmowanym przez anion PAB (9.7).

Selektywność działania przeciwbakteryjnego sulfonamidów wynika z faktu, że ssaki nie są w stanie syntetyzować kwasu dihydrofoliowego i otrzymywać go z pożywienia. Jednocześnie bakterie chorobotwórcze nie mogą wchłaniać egzogennego kwasu dihydrofoliowego i dlatego są podatne na działanie sulfonamidów, które hamują jego syntezę.

Sulfapirydyna, pierwszy sulfonamid z podstawnikiem heterocyklicznym, została wkrótce wyparta przez sulfatiazol, który z kolei został zastąpiony trzema bardziej selektywnymi sulfopirymidynami przedstawionymi w tabeli. 2,5 (tom 1). Te doustne leki stały się szeroko stosowane w leczeniu dużej liczby infekcji bakteryjnych.

Obecnie antybakteryjne sulfonamidy są powszechnie stosowane jako środki uroantyseptyczne, np. przy chorobach wywoływanych przez E. coli i Proteus mirabilis. Są również przepisywane na nokardiozę płuc lub stóp, jaglicę oka, ziarniniak weneryczny i opryszczkowe zapalenie skóry. Ich znaczenie jest ogromne w profilaktyce zakażeń paciorkowcami u pacjentów predysponowanych do ich wystąpienia, a także w zapobieganiu nawrotom zapalenia reumatycznego.

Sulfonamidy antybakteryjne można podzielić na dwie główne klasy: (a) szybko eliminowane z organizmu oraz (b) krążące w krwiobiegu przez długi czas. Najczęściej stosowane związki klasy (a): 1) sulfazyna, N”-(pirymidyn-2-ylo)sulfonamid (9.9), jest właściwie związkiem wzorcowym, z którym porównuje się wszystkie inne (zakres jego zastosowania rozszerza się o zdolność przenikania do stężeń terapeutycznych w płynie mózgowo-rdzeniowym); 2) sulfafurazol (9.10)-N”-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)sulfanilamid – lek o szerokim spektrum działania, charakteryzujący się wyższym stężeniem w płynie mózgowo-rdzeniowym mocz w porównaniu z sulfadiazyną; 3) sulfametoksazol (9.11), który ma dość długi okres półtrwania jak na tę klasę, jest jednym z najlepszych leków ze względu na jego synergię z trimetoprimem (rozdz.

9,6); Jako uantyseptyki najbardziej preferowane są 4) sulfacytyna (9.12) i 5) sulfametyzol (9.13) ze względu na ich krótki okres półtrwania w krwiobiegu i brak specyficznej akumulacji.

Streptocid (anion) (R=H)

we wzorze (9.8):

Sulfonamidy klasy (a), a także ich pochodne acetylowe, w które zawsze są przynajmniej częściowo przekształcane, muszą być szybko wydalane z organizmu i dlatego mają wysoką rozpuszczalność w moczu. Stosowanie leków niespełniających tych wymagań może stanowić zagrożenie dla życia pacjentów. Tak więc w latach 40. odnotowano wiele zgonów z powodu blokady nerek spowodowanej przyjmowaniem sulfatiazolu. Problemy tego rodzaju nie występują w przypadku sulfonamidów klasy (b), to znaczy takich, których wysokie stężenie we krwi utrzymuje się tak długo, że często wystarczy pojedyncza dawka, aby uzyskać efekt. Główną wadą tych leków jest czas trwania działań niepożądanych, które powodują, czasami nawet do kilku dni. Najniebezpieczniejszymi negatywnymi reakcjami na te leki są zespół Stevensa-Jonesa i erytremia mnoga, które choć rzadkie, mogą być śmiertelne. Do najpowszechniej stosowanych leków z tej grupy należą: 1) sulfapirydazyna (9.14) - N"-(6-metoksypirydazyn-3-ylo)sulfanilamid; 2) sulfametoksydiazyna, N"-(5-metoksypirymidyn-2-ylo) sulfonamid ; 3) sulfametopirazyna, N"-(3-Me-toksypirazyn-2-ylo)sulfonamid (9.15); 4) sulfadimetok

syn, N”-(3,6-dimetoksypirymidyn-4-ylo) sulfonamid; 5) sulfadoksyna, N”-(5,6-dimetoksypirymidyn-4-ylo) sulfonamid – jeden z najmniej toksycznych sulfonamidów, szeroko stosowany w połączeniu z diaminopirymidynę w celu uzyskania sekwencyjnego blokowania (punkt 9.6). Dodatkowo w szczególnych przypadkach stosuje się: sulfazynę srebra (zewnętrznie na poważne oparzenia), sulfacetamid sodu (9.16) (infekcje oczu), sulfapirydynę (opryszczkowe zapalenie skóry), sulfasalazynę (zapalenie okrężnicy) i ftalilosulfatiazol (przed operacjami osłabiającymi florę jelitową). ).

Czynniki determinujące dystrybucję leków sulfonamidowych omówiono w rozdz. 10,5.

Istnieje wiele znanych analogów PAB, które nie są sulfonamidami. Spośród nich najczęściej stosowany jest diafenylosulfon (9.17), główny lek stosowany w leczeniu trądu. Niektóre leki tego typu nie zawierają atomu siarki, ale mają niezbędne podobieństwo przestrzenne i elektroniczne do PAB. Na przykład wprowadzenie atomu chloru w pozycję 2 lub 3 PAB powoduje utworzenie aktywnego antagonisty PAB. Diaminobenzyl (2,15) jest kilkukrotnie bardziej aktywnym lekiem przeciwbakteryjnym niż streptocyd, jednak jego działanie jest odwracalne pod wpływem PAB. Dodatkowo kwas paraaminobenzolarsonowy – atoksyl (6.2) wykazuje typowe działanie sulfonamidowe. Choć generalnie kwasy arsenowy nie są lekami przeciwbakteryjnymi, atoksyl stanowi wyjątek, ponieważ jest dość zbliżony do PAB zarówno pod względem parametrów geometrycznych, jak i elektronicznych i może być jego konkurentem.

Mafenid (4-aminometylobenzenosulfonamid) (9.19), którego wzór strukturalny przypomina streptocyd, jest substancją silnie zasadową o specyficznym działaniu

przeciwko Clostridiom (powodującym zgorzel gazową). Lek nie jest antagonistą PAB i nie wydaje się odgrywać żadnej roli w metabolizmie kwasu foliowego.

Antagoniści kwasu foliowego

Metotreksat(Metotreksat) – analog kwasu foliowego; nieodwracalnie hamuje reduktazę dihydrofolianową i w ten sposób zakłóca konwersję kwasu dihydrofoliowego do kwasu tetrahydrofoliowego. W związku z tym zostaje zakłócone tworzenie zasad purynowych i tymidylanu, a zatem synteza DNA i podział komórek. Metotreksat ma właściwości przeciwnowotworowe, immunosupresyjne i przeciwzapalne.

Skutki uboczne metotreksatu:

– wrzodziejące zapalenie jamy ustnej;

– zapalenie żołądka;

- biegunka;

– supresja szpiku kostnego (leukopenia, trombocytopenia);

– nefrotoksyczność.

Analogi puryn

Merkaptopuryna(Merkaptopuryna; 6-merkaptopuryna) jest tioanalogiem hipoksantyny, która jest prekursorem adeniny i guaniny. Konkuruje z hipoksantyną i guaniną o fosforybozylotransferazę hipoksadeninowo-guaninową i w ten sposób zakłóca syntezę nukleotydów. Lek jest przepisywany doustnie na ostrą białaczkę, przewlekłą białaczkę szpikową i nabłoniak kosmówkowy macicy.

Skutkiem ubocznym merkaptopuryny i tioguaniny jest supresja szpiku kostnego.

Fludarabina(Fludarabina) hamuje polimerazę DNA i zakłóca syntezę DNA. Hamuje polimerazę RNA i zakłóca syntezę białek. Podawany dożylnie w leczeniu przewlekłej białaczki limfatycznej.

Analogi pirymidyny

Skutki uboczne: supresja szpiku kostnego, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej i przewodu pokarmowego.

Kapecytabina(Kapecytabina) w tkance nowotworowej pod wpływem fosforylazy tymidynowej przekształca się w 5-fluorouracyl, którego aktywność w nowotworze jest 4 razy większa niż w tkankach zdrowych. Przepisywany doustnie na raka piersi i jelita grubego.

Problemy kobiet, czyli dlaczego lekarz każe Ci jeść więcej. Antagoniści kwasu foliowego

Antagoniści kwasu foliowego

Analogi pirymidyny

Fluoropirymidyny

Antagoniści kwasu foliowego

Najnowszy

Musisz to wiedzieć