Xarelto czy Clexane, co jest lepsze? Co lepiej brać po udarze niedokrwiennym – Xarelto czy Pradaxa? Co jest lepsze Pradaxa czy Xarelto

Xarelto: zaufaj, oparte na praktyce

Xarelto®: pewność oparta na randomizowanych badaniach i w świecie rzeczywistym praktyka kliniczna 1,2

Doświadczenie praktyczne zastosowanie Xarelto® w 7 wskazaniach u ponad 18 milionów pacjentów 2,3

Xarelto® jest najczęściej przepisywanym nowym doustnym lekiem przeciwzakrzepowym na świecie

Xarelto 20 mg 15 mg - oficjalne instrukcje przez aplikację

Numer rejestracyjny : LP-001457

Nazwa handlowa

Międzynarodowy nazwa ogólna : rywaroksaban

Nazwa chemiczna: 5-Chloro-N-(((5S)-2-okso-3--1,3-oksazolidyn-5-ylo)metylo)-2-tiofenokarboksyamid

Forma dawkowania: Tabletki powlekane powlekane folią

Mieszanina:

Jedna tabletka powlekana zawiera:
Substancja aktywna: rywaroksaban mikronizowany 15 mg lub 20 mg,
Substancje pomocnicze: celuloza mikrokrystaliczna – 37,50 mg lub 35,00 mg, kroskarmeloza sodowa – 3,00 mg, hypromeloza 5cP – 3,00 mg, laktoza jednowodna – 25,40 mg lub 22,90 mg, stearynian magnezu – 0,60 mg, laurylosiarczan sodu – 0,50 mg; powłoka: tlenek żelaza czerwony – 0,150 mg lub 0,350 mg, hypromeloza 15cP – 1,50 mg, makrogol 3350 – 0,50 mg, dwutlenek tytanu – odpowiednio 0,350 mg lub 0,150 mg.

Opis

Tabletki 15 mg: okrągłe, obustronnie wypukłe, różowobrązowe tabletki powlekane; Grawer wykonywany jest metodą ekstruzji: z jednej strony trójkąt z oznaczeniem dawki „15”, z drugiej markowy krzyż Bayer. Rodzaj tabletki na przełamaniu: jednorodna masa biały, otoczony różowo-brązową muszlą.
Tabletki 20 mg: okrągłe, obustronnie wypukłe, czerwonobrązowe tabletki powlekane; Grawer wykonywany jest metodą ekstruzji: z jednej strony trójkąt z oznaczeniem dawki „20”, z drugiej markowy krzyż Bayer. Uszkodzony wygląd tabletki: jednorodna biała masa otoczona czerwono-brązową otoczką.

Grupa farmakoterapeutyczna: bezpośrednie inhibitory czynnika Xa

Kod ATX: В01AF01

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika
Mechanizm akcji
Riwaroksaban jest wysoce selektywnym, bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa o wysokiej biodostępności po podaniu doustnym.
Aktywacja czynnika X do utworzenia czynnika Xa poprzez wewnętrzne i zewnętrzne szlaki krzepnięcia centralną rolę w kaskadzie krzepnięcia.
Efekty farmakodynamiczne
U ludzi obserwowano zależne od dawki hamowanie czynnika Xa. Rywaroksaban ma zależny od dawki wpływ na czas protrombinowy i dobrze koreluje ze stężeniami w osoczu (r=0,98), gdy do analizy używany jest zestaw Neoplastin ®. Wyniki będą się różnić w przypadku użycia innych odczynników. Czas protrombinowy należy mierzyć w sekundach, ponieważ INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany) jest kalibrowany i certyfikowany wyłącznie dla pochodnych kumaryny i nie może być stosowany w przypadku innych antykoagulantów.
U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków przyjmujących rywaroksaban w celu zapobiegania udarowi i układowej chorobie zakrzepowo-zatorowej, 5/95 percentyl czasu protrombinowego (Neoplastin ® ) 1 do 4 godzin po podaniu tabletki (tj. przy maksymalnym działaniu) wynosi od 14 do 40 sekund w u pacjentów przyjmujących 20 mg raz na dobę i 10 do 50 sekund u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 49 do 30 ml/min) przyjmujących 15 mg raz na dobę.
U pacjentów otrzymujących rywaroksaban w leczeniu i zapobieganiu nawrotowej zakrzepicy żył głębokich (DVT) i chorobie zakrzepowo-zatorowej tętnica płucna(PE), 5/95 percentyla czasu protrombinowego (Neoplastin®) 2 do 4 godzin po podaniu tabletki (tj. przy maksymalnym działaniu) waha się od 17 do 32 sekund u pacjentów przyjmujących 15 mg dwa razy na dobę i od 15 do 30 sekund u pacjentów przyjmowanie 20 mg raz na dobę.
Ponadto rywaroksaban w zależności od dawki wydłuża czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) i wynik HepTest ®; jednakże parametry te nie są zalecane do oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu.
Ponadto, jeśli jest to klinicznie uzasadnione, stężenie rywaroksabanu można oznaczyć za pomocą skalibrowanego ilościowego testu na obecność czynnika Xa.
Podczas leczenia lekiem Xarelto ® nie jest wymagane monitorowanie parametrów krzepnięcia krwi.
U zdrowi mężczyźni oraz u kobiet po 50. roku życia nie obserwowano wydłużenia odstępu QT w elektrokardiogramie pod wpływem rywaroksabanu.
Farmakokinetyka
Wchłanianie i biodostępność
Bezwzględna biodostępność rywaroksabanu po przyjęciu dawki 10 mg jest wysoka (80-100%).
Rywaroksaban jest szybko wchłaniany; maksymalne stężenie (Cmax) osiągane jest po 2-4 godzinach od przyjęcia tabletki.
Podczas przyjmowania rywaroksabanu w dawce 10 mg z posiłkiem nie zaobserwowano zmian w AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) i Cmax (stężenie maksymalne). Farmakokinetyka rywaroksabanu charakteryzuje się umiarkowaną zmiennością osobniczą; zmienność indywidualna (współczynnik zmienności) waha się od 30 do 40%.
Ze względu na obniżony stopień wchłaniania, przy przyjęciu 20 mg na pusty żołądek, zaobserwowano biodostępność na poziomie 66%. Kiedy produkt Xarelto 20 mg był przyjmowany z posiłkiem, średnie AUC zwiększyło się o 39% w porównaniu z podaniem na czczo, co wskazuje na prawie całkowite wchłanianie i wysoka biodostępność.
Wchłanianie rywaroksabanu zależy od miejsca uwolnienia w przewodzie pokarmowym. Po dystalnym uwolnieniu granulek rywaroksabanu zaobserwowano zmniejszenie odpowiednio AUC i Cmax o 29% i 56% w porównaniu z podaniem całej tabletki. jelito cienkie lub rosnąco okrężnica. Należy unikać podawania rywaroksabanu. przewód pokarmowy dystalnie od żołądka, ponieważ może to zmniejszyć wchłanianie i w związku z tym ekspozycję na lek.
W badaniu oceniano biodostępność (AUC i Cmax) 20 mg rywaroksabanu przyjętego doustnie w postaci pokruszonej tabletki zmieszanej z musem jabłkowym lub zawieszonej w wodzie i podawanego drogą zgłębnik żołądkowy następnie zastosować dietę płynną w porównaniu z przyjmowaniem całej tabletki. Wyniki wykazały przewidywalny, zależny od dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, z biodostępnością przy powyższych poziomach dawkowania odpowiadającą niższym dawkom rywaroksabanu.
Dystrybucja
W organizmie człowieka większość rywaroksabanu (92-95%) wiąże się z białkami osocza, a głównym składnikiem wiążącym jest albumina surowicy. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, Vss wynosi około 50 l.
Metabolizm i wydalanie
Po podaniu doustnym około 2/3 przepisanej dawki rywaroksabanu jest metabolizowane, a następnie wydalane. w równych częściach z moczem i przez jelita. Pozostała 1/3 dawki jest wydalana w postaci niezmienionej przez bezpośrednie wydalanie przez nerki, głównie w wyniku aktywnego wydzielania nerkowego.
Rywaroksaban jest metabolizowany przez izoenzymy CYP3A4, CYP2J2, a także poprzez mechanizmy niezależne od układu cytochromów. Głównymi miejscami biotransformacji są utlenianie grupy morfolinowej i hydroliza wiązań amidowych.
Według otrzymanych danych in vitro, Rywaroksaban jest substratem białek transportowych P-gp (glikoproteina P) i Bcrp (białko oporności raka piersi).
Jedyny niemodyfikowany rywaroksaban związek aktywny w ludzkim osoczu nie wykryto w osoczu żadnych głównych ani aktywnych krążących metabolitów. Rywaroksaban, którego klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 l/h, można zaliczyć do leku o niskim klirensie. Po eliminacji rywaroksabanu z osocza końcowy okres półtrwania wynosi od 5 do 9 godzin u młodszych pacjentów i od 11 do 13 godzin u starszych pacjentów.
Płeć/starość (powyżej 65 lat)
U pacjentów w podeszłym wieku stężenie rywaroksabanu w osoczu jest wyższe niż u pacjentów młodszych; średnia wartość AUC jest około 1,5 razy większa niż u młodszych pacjentów, głównie z powodu wyraźnego zmniejszenia całkowitej i klirens nerkowy.
Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce pomiędzy mężczyznami i kobietami.
Masa ciała
Za mały lub duża masa ciała (poniżej 50 kg i powyżej 120 kg) tylko w niewielkim stopniu wpływa na stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi (różnica wynosi niecałe 25%).
Dzieciństwo
Dane na ten temat kategoria wiekowa brakuje.
Różnice międzyetniczne
Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce i farmakodynamice u pacjentów rasy kaukaskiej, Afroamerykanów, Latynosów, Japończyków i Chińczyków.
Dysfunkcja wątroby
Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rywaroksabanu badano u pacjentów randomizowanych zgodnie z klasyfikacją Child-Pugh (zgodnie ze standardowymi procedurami w studia kliniczne). Klasyfikacja Child-Pugh pozwala ocenić rokowanie choroby przewlekłe wątroba, głównie marskość. U pacjentów leczonych lekami przeciwzakrzepowymi najważniejszą konsekwencją zaburzeń czynności wątroby jest zmniejszenie syntezy czynników krzepnięcia w wątrobie. Ponieważ wskaźnik ten odpowiada tylko jednemu z pięciu kryteriów klinicznych/biochemicznych tworzących klasyfikację Child-Pugh, ryzyko krwawienia nie koreluje wyraźnie z tą klasyfikacją. Decyzję o leczeniu takich pacjentów lekami przeciwzakrzepowymi należy rozstrzygać niezależnie od klasy Child-Pugh.
Xarelto ® jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby związanymi z koagulopatią, powodującą klinicznie istotne ryzyko krwawienia.
U pacjentów z marskością wątroby i stopień łagodny niewydolność wątroby (klasa A w skali Child-Pugh), farmakokinetyka rywaroksabanu różniła się tylko nieznacznie od odpowiednich wskaźników w grupie kontrolnej zdrowych osób (średnio nastąpił wzrost AUC rywaroksabanu o 1,2 razy). Nie stwierdzono znaczących różnic we właściwościach farmakodynamicznych pomiędzy grupami.
U pacjentów z marskością wątroby i niewydolność wątroby stopień średni ciężkości (klasa B w skali Child-Pugh), średnie AUC rywaroksabanu było znacząco zwiększone (2,3-krotnie) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami ze względu na znacznie zmniejszony klirens substancja lecznicza, Co wskazuje poważna choroba wątroba. Tłumienie aktywności czynnika Xa było bardziej wyraźne (2,6 razy) niż u zdrowych ochotników. Czas protrombinowy był również 2,1 razy dłuższy niż u zdrowych ochotników. Mierząc czas protrombinowy, ocenia się zewnątrzpochodny szlak krzepnięcia, w tym czynniki krzepnięcia VII, X, V, II i I, które są syntetyzowane w wątrobie. Pacjenci z umiarkowaną niewydolnością wątroby są bardziej wrażliwi na rywaroksaban, co jest konsekwencją ściślejszego związku pomiędzy działaniem farmakodynamicznym a parametrami farmakokinetycznymi, zwłaszcza między stężeniem a czasem protrombinowym.
Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klasy C w skali Child-Pugh.
Niewydolność nerek
U pacjentów z niewydolnością nerek obserwowano zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban, odwrotnie proporcjonalne do stopnia pogorszenia czynności nerek ocenianego na podstawie klirensu kreatyniny.
U pacjentów z niewydolnością nerek z klirensem kreatyniny 80-50 ml/min, klirensem kreatyniny 49-30 ml/min i klirensem kreatyniny 29-15 ml/min obserwowano 1,4-, 1,5- i 1,6-krotny wzrost stężenia rywaroksabanu w osoczu. (AUC) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.
Odpowiednie zwiększenie działania farmakodynamicznego było bardziej wyraźne.
U pacjentów z klirensem kreatyniny 80-50 ml/min, klirensem kreatyniny 49-30 ml/min i klirensem kreatyniny 29-15 ml/min, całkowite zahamowanie aktywności czynnika Xa wzrosło o 1,5, 1,9 i 2 razy w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami; czas protrombinowy w wyniku działania czynnika Xa również wzrósł odpowiednio 1,3, 2,2 i 2,4 razy.
Dane dotyczące stosowania Xarelto ® u pacjentów z klirensem kreatyniny 29-15 ml/min są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania leku w tej kategorii pacjentów. Dane dotyczące stosowania Xarelto ® u pacjentów z klirensem kreatyniny< 15 мл/мин отсутствуют, в связи с чем не рекомендуется применять препарат у данной категории пациентов.

Wskazania do stosowania

profilaktyka udarów mózgu i układowej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków;
leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej oraz zapobieganie nawrotom ZŻG i ZP.

Przeciwwskazania

nadwrażliwość na rywaroksaban lub którykolwiek inny lek Substancje pomocnicze zawarte w tabletce;
klinicznie istotne aktywne krwawienie (np. krwotoki wewnątrzczaszkowe, krwawienie z przewodu pokarmowego);
uszkodzenie lub stan z nim związany zwiększone ryzyko poważne krwawienie na przykład istniejące lub niedawno przeniesione wrzód żołądkowo-jelitowy, Dostępność nowotwory złośliwe Z wysokie ryzyko krwawienie, niedawne urazy mózgu lub rdzenia kręgowego, operacja mózgu, rdzeń kręgowy lub oczu, krwotok śródczaszkowy, zdiagnozowane lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub patologie naczyniowe mózgu lub rdzenia kręgowego;
jednoczesne leczenie innymi lekami przeciwzakrzepowymi, np. heparyną niefrakcjonowaną, heparyną drobnocząsteczkową (enoksaparyną, dalteparyną itp.), pochodnymi heparyny (fondaparinuksem itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryną, apiksabanem, dabigatranem itp.), z wyjątkiem przypadkach przejścia z rywaroksabanu (patrz punkt „Sposób podawania i dawkowanie”) lub przy stosowaniu heparyny niefrakcjonowanej w dawkach niezbędnych do zapewnienia funkcjonowania centralnego cewnika żylnego lub tętniczego;
choroby wątroby przebiegające z koagulopatią, która powoduje klinicznie istotne ryzyko krwawienia;
ciąża i okres karmienie piersią;
dziecięce i adolescencja do 18 lat (skuteczność i bezpieczeństwo u pacjentów w tym wieku). Grupa wiekowa nie zainstalowany);
niewydolność nerek(klirens kreatyniny< 15 мл/мин) (клинические данные о применении ривароксабана у данной категории пациентов отсутствуют);
wrodzony niedobór laktazy, nietolerancja laktozy, zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy (ze względu na obecność laktozy w składzie).

Ostrożnie

Lek należy stosować ostrożnie:

Podczas leczenia pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawień (w tym z wrodzoną lub nabytą skłonnością do krwawień, o niekontrolowanym ciężkim przebiegu). nadciśnienie tętnicze, wrzód trawiennyżołądka i dwunastnicy w ostrej fazie, niedawno przebyty wrzód trawienny żołądka i dwunastnicy, retinopatia naczyniowa, rozstrzenie oskrzeli lub krwotok płucny w wywiadzie);
W leczeniu pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 49-30 ml/min), którzy jednocześnie przyjmują leki zwiększające stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi (patrz sekcja „Interakcja z innymi” leki i inne formy interakcji”);
Podczas leczenia pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 29-15 ml/min) należy zachować ostrożność, ponieważ stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi u takich pacjentów może znacząco wzrosnąć (średnio 1,6 razy), w wyniku czego Podatne na zwiększone ryzyko krwawienie;
U pacjentów otrzymujących leki wpływające na hemostazę (na przykład NLPZ, leki przeciwpłytkowe lub inne leki przeciwzakrzepowe);
Nie zaleca się stosowania leku Xarelto ® u pacjentów otrzymujących leczenie ogólnoustrojowe leki przeciwgrzybicze grupa azolowa (np. ketokonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir). Leki te są silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 i glikoproteiny P. W rezultacie leki te mogą zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu do poziomu klinicznego. znaczący poziom(średnio 2,6 razy), co zwiększa ryzyko krwawienia. Azolowy lek przeciwgrzybiczy flukonazol, umiarkowany inhibitor CYP3A4, ma mniej wyraźny wpływ na ekspozycję na rywaroksaban i może być z nim stosowany (patrz punkt „Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji”).
Pacjenci z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 29-15 ml/min) lub ze zwiększonym ryzykiem krwawień i pacjenci otrzymujący jednocześnie leczenie systemowe Po rozpoczęciu leczenia należy ściśle monitorować stosowanie azolowych leków przeciwgrzybiczych lub inhibitorów proteazy HIV, aby zapewnić wczesne wykrycie powikłań w postaci krwawienia.

Stosować w czasie ciąży i karmienia piersią

Ciąża
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku Xarelto ® u kobiet w ciąży. Dane uzyskane na zwierzętach doświadczalnych wykazały wyraźną toksyczność rywaroksabanu dla organizmu matki, związaną z: działanie farmakologiczne leku (na przykład powikłania w postaci krwotoków) i prowadzące do toksycznego wpływu na reprodukcję.
Wskutek możliwe ryzyko rozwój krwawienia i zdolność przenikania przez łożysko Xarelto ® jest przeciwwskazany w czasie ciąży
Kobiety z zachowaną zdolnością rozrodczą powinny stosować skuteczne metody antykoncepcja podczas leczenia lekiem Xarelto ® .
Karmienie piersią
Brak danych dotyczących stosowania leku Xarelto ® w leczeniu kobiet w okresie karmienia piersią. Dane uzyskane na zwierzętach doświadczalnych wskazują, że rywaroksaban jest wydalany mleko matki. Xarelto ® można stosować wyłącznie po zaprzestaniu karmienia piersią (patrz punkt „Przeciwwskazania”).
Płodność
Badania wykazały, że rywaroksaban nie ma wpływu na mężczyzn i kobiety płodność kobiet u szczurów. Nie przeprowadzono badań na ludziach dotyczących wpływu rywaroksabanu na płodność.

Sposób użycia i dawkowanie

Wewnątrz. Xarelto ® 15 mg i 20 mg należy przyjmować podczas posiłku.
Jeśli pacjent nie jest w stanie połknąć tabletki w całości, tabletkę Xarelto ® można rozkruszyć i wymieszać z wodą lub płynne odżywianie na przykład mus jabłkowy, bezpośrednio przed jego przyjęciem. Po zażyciu pokruszonych tabletek Xarelto ® 15 mg lub 20 mg należy natychmiast zjeść.
Rozdrobniona tabletka Xarelto ® może być podawana przez zgłębnik żołądkowy. Przed zastosowaniem Xarelto ® położenie sondy w przewodzie pokarmowym należy dodatkowo uzgodnić z lekarzem. Rozkruszoną tabletkę należy podać przez zgłębnik żołądkowy, popijając niewielką ilością wody mała ilość wodą w celu zmycia resztek leku ze ścianek sondy. Po zażyciu pokruszonych tabletek Xarelto ® 15 mg lub 20 mg należy natychmiast zastosować żywienie dojelitowe.
Zapobieganie udarom i układowej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków
Zalecana dawka to 20 mg raz na dobę.
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 49-30 ml/min) zalecana dawka wynosi 15 mg raz na dobę.
Zalecana maksymalna dawka dobowa wynosi 20 mg.
Czas trwania leczenia: Terapię Xarelto ® należy traktować jako terapię długoterminową, kontynuować tak długo, jak korzyści z leczenia przewyższają ryzyko możliwe komplikacje (patrz rozdziały „Z ostrożnością” i „Instrukcje specjalne”).

W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien natychmiast przyjąć Xarelto ® i kontynuować leczenie następnego dnia regularne spożycie leku zgodnie z zaleconym schematem.
Nie należy podwajać przyjmowanej dawki w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotom ZŻG i ZP
Zalecana dawka początkowa w leczeniu ostrej ZŻG lub ZP wynosi 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 3 tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę w celu dalszego leczenia i zapobiegania nawrotom ZŻG i ZP.
Maksymalna dawka dobowa wynosi 30 mg przez pierwsze 3 tygodnie leczenia i 20 mg w trakcie dalsze leczenie.
Czas trwania leczenia ustalany jest indywidualnie po dokładnym rozważeniu korzyści leczenia i ryzyka krwawienia. Minimalny czas trwania leczenia (co najmniej 3 miesiące) powinien opierać się na ocenie odwracalnych czynników ryzyka (tj. przebytych interwencja chirurgiczna, uraz, okres unieruchomienia). Decyzja o przedłużeniu leczenia na więcej długi czas na podstawie oceny utrzymujących się czynników ryzyka lub w przypadku rozwoju idiopatycznej ZŻG lub ZP.
Co zrobić w przypadku pominięcia dawki
Ważne jest, aby przestrzegać ustalonego schematu dawkowania.
W przypadku pominięcia dawki w schemacie dawkowania 15 mg dwa razy na dobę, pacjent powinien natychmiast zastosować lek Xarelto, aby osiągnąć dzienna dawka 30 mg. Zatem można przyjąć jednocześnie dwie tabletki 15 mg. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować regularne przyjmowanie leku, zgodnie z zaleconym schematem.
W przypadku pominięcia dawki w schemacie dawkowania 20 mg raz na dobę, pacjent powinien natychmiast przyjąć lek Xarelto ® i następnego dnia kontynuować przyjmowanie leku zgodnie z zaleceniami.
Grupy indywidualne pacjenci
Nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od wieku pacjenta (powyżej 65 lat), płci, masy ciała lub pochodzenia etnicznego.
Pacjenci z dysfunkcją wątroby
Xarelto ® jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby związanymi z koagulopatią, które niosą ze sobą klinicznie istotne ryzyko krwawienia (patrz punkt „Przeciwwskazania”).
Pacjenci z innymi chorobami wątroby nie wymagają zmiany dawkowania (Patrz sekcja " Właściwości farmakologiczne/ Farmakokinetyka”).
Ograniczone dane kliniczne dostępne u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh) wskazują na istotne zwiększenie działanie farmakologiczne lek. Brak danych klinicznych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh).
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
Przepisując Xarelto ® pacjentom z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 80-50 ml/min) nie jest konieczne dostosowanie dawki.
W zapobieganiu udarom i układowej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 49-30 ml/min) zalecana dawka wynosi 15 mg raz na dobę.
W leczeniu ZŻG i ZP oraz zapobieganiu nawrotom ZŻG i ZP u pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 49-30 ml/min) nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Ograniczone dostępne dane kliniczne wskazują na istotne zwiększenie stężenia rywaroksabanu u pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 29-15 ml/min). W leczeniu tej kategorii pacjentów Xarelto ® należy stosować ostrożnie.
Nie zaleca się stosowania leku Xarelto ® u pacjentów z klirensem kreatyniny< 15 мл/мин (patrz rozdziały „Przeciwwskazania”, „Właściwości farmakologiczne / Farmakokinetyka”).
Zmiana z antagonistów witaminy K (VKA) na Xarelto ®
W celu zapobiegania udarowi i układowej chorobie zakrzepowo-zatorowej należy przerwać leczenie VKA i rozpocząć leczenie Xarelto ®, jeśli INR wynosi ≤ 3,0.
W przypadku DVT i PE należy przerwać leczenie VKA i rozpocząć leczenie Xarelto ®, jeśli INR wynosi ≤ 2,5.
W przypadku zmiany leczenia z VKA na Xarelto®, po przyjęciu Xarelto® wartości INR będą błędnie wysokie. INR nie jest odpowiedni do oznaczania aktywności przeciwzakrzepowej leku Xarelto ® i dlatego nie powinien być stosowany w tym celu
Zmiana leku Xarelto ® na antagonistów witaminy K (VKA)
Istnieje możliwość niewystarczającego działania przeciwzakrzepowego w przypadku zmiany leku Xarelto ® na VKA. W związku z tym konieczne jest zapewnienie ciągłego wystarczającego działania przeciwzakrzepowego podczas takiego przejścia, stosując alternatywne antykoagulanty. Należy zauważyć, że Xarelto ® może pomóc w zwiększeniu INR. Pacjenci przechodzący z Xarelto ® na VKA powinni jednocześnie przyjmować VKA, aż INR osiągnie ≥ 2,0. Przez pierwsze dwa dni okres przejściowy należy zastosować standardowa dawka VKA, a następnie dawka VKA, ustalona w zależności od wartości INR. Zatem w trakcie jednoczesne użycie Xarelto ® i VKA INR należy oznaczyć nie wcześniej niż 24 godziny po przyjęciu poprzedniej dawki, ale przed przyjęciem kolejnej dawki Xarelto ® . Po odstawieniu leku Xarelto ® wartość INR można wiarygodnie określić po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki. (patrz „Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji”).
Zmiana z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na Xarelto ®
U pacjentów otrzymujących pozajelitowe leki przeciwzakrzepowe podawanie produktu Xarelto należy rozpocząć na 0–2 godziny przed kolejną planowaną wizytą. podawanie pozajelitowe narkotyk (np. heparyna drobnocząsteczkowa) lub w momencie zaprzestania ciągłego pozajelitowego podawania leku (np. podanie dożylne heparyna niefrakcjonowana).
Zmiana leku Xarelto ® na pozajelitowe leki przeciwzakrzepowe
Należy przerwać stosowanie leku Xarelto i podać pierwszą dawkę pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego o tej porze, w której powinna zostać przyjęta. następna dawka Xarelto®.
Kardiowersja w profilaktyce udaru mózgu i układowej choroby zakrzepowo-zatorowej
Leczenie lekiem Xarelto ® można rozpocząć lub kontynuować u pacjentów, którzy mogą wymagać kardiowersji. W przypadku kardiowersji pod kontrolą echokardiografii przezprzełykowej (TEE) u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia przeciwzakrzepowego, leczenie produktem Xarelto należy rozpocząć co najmniej 4 godziny przed kardiowersją, aby zapewnić odpowiednią antykoagulację.

Efekt uboczny

Bezpieczeństwo preparatu Xarelto ® oceniano w czterech badaniach III fazy z udziałem 6097 pacjentów poddawanych poważnym operacjom ortopedycznym dolne kończyny(całkowita wymiana stawu kolanowego lub staw biodrowy) i 3997 pacjentów hospitalizowanych z powodu wskazania lekarskie leczonych lekiem Xarelto ® 10 mg przez maksymalnie 39 dni, a także w trzech badaniach III fazy dotyczących leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym 4556 pacjentów, którzy otrzymywali albo 15 mg Xarelto ® dwa razy na dobę przez 3 tygodnie, a następnie dawkę 20 mg raz na dobę lub 20 mg raz na dobę przez okres do 21 miesięcy.
Ponadto dwa badania III fazy, w których wzięło udział 7750 pacjentów, dostarczyły danych na temat bezpieczeństwa leku u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków leczonych co najmniej jedną dawkę leku Xarelto ® przez okres do 41 miesięcy oraz 10 225 pacjentów z OZW, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę 2,5 mg (dwa razy na dobę) lub 5 mg (dwa razy na dobę) Xarelto ® jako dodatek do terapii kwas acetylosalicylowy lub kwas acetylosalicylowy z klopidogrelem lub tiklopidyną, czas leczenia do 31 miesięcy.
Biorąc pod uwagę mechanizm działania, stosowaniu Xarelto ® może towarzyszyć zwiększone ryzyko ukrytego lub jawnego krwawienia z jakichkolwiek narządów i tkanek, co może prowadzić do niedokrwistość pokrwotoczna. Ryzyko krwawienia może wzrosnąć u pacjentów niekontrolowanych nadciśnienie tętnicze i/lub kiedy wspólne użytkowanie z lekami wpływającymi na hemostazę (Patrz rozdział „Z ostrożnością”). Oznaki, objawy i nasilenie (w tym możliwe śmierć) różnią się w zależności od lokalizacji, intensywności lub czasu trwania krwawienia i/lub niedokrwistości (patrz punkt „Przedawkowanie”). Powikłania krwotoczne mogą objawiać się osłabieniem, bladością, zawrotami głowy, bólem głowy, dusznością, a także powiększeniem kończyny lub wstrząsem, którego nie można wytłumaczyć innymi przyczynami. W niektórych przypadkach objawy niedokrwienia mięśnia sercowego, takie jak ból w klatce piersiowej i dławica piersiowa, rozwijają się w wyniku niedokrwistości.
Podczas stosowania Xarelto ® zgłaszano także znane powikłania wtórne do ciężkiego krwawienia, takie jak zespół ciasnoty przedziału powięziowego i niewydolność nerek spowodowana hipoperfuzją. Dlatego też podczas oceny każdego pacjenta otrzymującego leki przeciwzakrzepowe należy wziąć pod uwagę możliwość krwawienia.
Uogólnione dane dotyczące częstotliwości działania niepożądane zarejestrowanych w Xarelto ® są wymienione poniżej. W grupach podzielonych według częstotliwości, niepożądane efekty przedstawione w kolejności malejącej dotkliwości, w następujący sposób:
Często: ≥1% do<10% (от ≥1/100 до <1/10),
Niezbyt często: ≥0,1% do<1% (от ≥1/1000 до <1/100),
Rzadko: ≥0,01% do<0,1% (от ≥1/10000 до <1/1000),
Bardzo rzadko:<0,01% (<1/10000).
Wszystkie działania niepożądane, które wystąpiły podczas leczenia u pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych III fazy
Schorzenia układu krążenia i limfatycznego
Często: niedokrwistość (w tym odpowiednie parametry laboratoryjne)
Nieczęsto: trombocytemia (w tym podwyższona liczba płytek krwi)*
Zaburzenia serca
Nieczęsto: częstoskurcz
Zaburzenia wzroku
Często: krwotok w oku (w tym krwotok do spojówki)
Zaburzenia układu trawiennego
Często: krwawienie z dziąseł, krwawienie z przewodu pokarmowego (w tym krwawienie z odbytu), ból przewodu pokarmowego, niestrawność, nudności, zaparcia*, biegunka, wymioty*
Nieczęsto: suchość w ustach
Zaburzenia ogólnoustrojowe i reakcje w miejscu wstrzyknięcia
Często: gorączka*, obrzęki obwodowe, ogólne zmniejszenie siły i napięcia mięśni (w tym osłabienie, astenia)
Nieczęsto: pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (w tym złe samopoczucie)
Rzadko: miejscowy obrzęk*
Zaburzenia wątroby
Nieczęsto: dysfunkcja wątroby
Rzadko:żółtaczka
Zaburzenia układu odpornościowego
Nieczęsto: reakcja alergiczna, alergiczne zapalenie skóry
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często: krwotoki po zabiegach (w tym niedokrwistość pooperacyjna i krwawienie z rany), nadmierne krwiaki na skutek siniaków
Nieczęsto: wydzielina z rany*
Rzadko: Tętniak rzekomy naczyniowy***
Winiki wyszukiwania
Często: zwiększona aktywność aminotransferaz „wątrobowych”.
Nieczęsto: zwiększone stężenie bilirubiny, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej*, zwiększona aktywność LDH*, zwiększona aktywność lipazy*, zwiększona aktywność amylazy*, zwiększona aktywność GGT*
Rzadko: zwiększone stężenie bilirubiny sprzężonej (z lub bez jednoczesnego zwiększenia aktywności ALT)
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często: ból kończyn*
Nieczęsto: hemartroza
Rzadko: krwotok do mięśni
Zaburzenia układu nerwowego
Często: zawroty głowy, ból głowy
Nieczęsto: krwotoki śródmózgowe i wewnątrzczaszkowe, krótkotrwałe omdlenia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często: krwawienia z dróg moczowo-płciowych (w tym krwiomocz i krwotok miesiączkowy**), niewydolność nerek (w tym zwiększone stężenie kreatyniny, zwiększone stężenie mocznika)*
Zaburzenia układu oddechowego
Często: krwawienia z nosa, krwioplucie
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często:świąd (w tym rzadkie przypadki świądu uogólnionego), wysypka, wybroczyny, krwotoki skórne i podskórne
Nieczęsto: pokrzywka
Zaburzenia naczyniowe
Często: wyraźny spadek ciśnienia krwi, krwiak
*zarejestrowani po dużych operacjach ortopedycznych
** zgłaszane w leczeniu ŻChZZ jako bardzo częste u kobiet< 55 лет
*** były rejestrowane jako rzadkie w profilaktyce nagłej śmierci i zawału mięśnia sercowego u pacjentów po ostrym zespole wieńcowym (po zabiegach przezskórnych).
W trakcie monitorowania po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono przypadki następujących działań niepożądanych, których rozwój miał przejściowy związek ze stosowaniem leku Xarelto ® . W ramach monitoringu porejestracyjnego nie jest możliwa ocena częstości występowania takich działań niepożądanych.
Zaburzenia układu immunologicznego: obrzęk naczynioruchowy, obrzęk alergiczny. W RCT III fazy oceniano takie zdarzenia niepożądane jak: niezbyt często (od >1/1000 do<1/100).
Zaburzenia wątroby: cholestaza, zapalenie wątroby (w tym uszkodzenie komórek wątroby). W RCT III fazy oceniano takie zdarzenia niepożądane jak: rzadkie (od >1/10000 do<1/1000).
Zaburzenia układu krążenia i limfatycznego: trombocytopenia. W RCT III fazy oceniano takie zdarzenia niepożądane jak: niezbyt często (od >1/1000 do<1/100).
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: częstotliwość nieznana– zespół zwiększonego ciśnienia podpowięziowego (zespół przedziałowy) na skutek krwotoku do mięśni.
Zaburzenia nerek i dróg moczowych: częstotliwość nieznana– niewydolność nerek/ostra niewydolność nerek spowodowana krwawieniem prowadzącym do hipoperfuzji nerek.

Przedawkować

Zgłaszano rzadkie przypadki przedawkowania podczas stosowania rywaroksabanu w dawce do 600 mg bez krwawienia lub innych działań niepożądanych. Ze względu na ograniczone wchłanianie, oczekuje się rozwoju niskiego plateau stężenia leku bez dalszego zwiększania jego średniego stężenia w osoczu podczas stosowania dawek przekraczających dawki terapeutyczne 50 mg i większe.
Swoiste antidotum na rywaroksaban nie jest znane. W przypadku przedawkowania można zastosować węgiel aktywowany w celu zmniejszenia wchłaniania rywaroksabanu. Biorąc pod uwagę jego silne wiązanie z białkami osocza, oczekuje się, że rywaroksaban nie zostanie usunięty podczas dializy.
Leczenie krwawienia
Jeżeli u pacjenta otrzymującego rywaroksaban wystąpią powikłania krwotoczne, należy opóźnić podanie kolejnej dawki leku lub w razie konieczności przerwać leczenie tym lekiem. Okres półtrwania rywaroksabanu wynosi około 5-13 godzin. Leczenie należy dostosować indywidualnie w zależności od ciężkości i lokalizacji krwawienia. W razie potrzeby można zastosować odpowiednie leczenie objawowe, takie jak ucisk mechaniczny (np. przy silnych krwawieniach z nosa), hemostazę chirurgiczną z oceną jej skuteczności, terapię infuzyjną i wsparcie hemodynamiczne, stosowanie produktów krwiopochodnych (koncentratów krwinek czerwonych lub świeżo mrożonych osocze, w zależności od wystąpienia niedokrwistości lub koagulopatii) lub płytki krwi.
Jeżeli powyższe postępowanie nie wyeliminuje krwawienia, można przepisać określone leki prokoagulanty o działaniu odwrotnym, takie jak połączenie czynników krzepnięcia II, VII, IX i X [kompleks protrombiny], antyinhibicyjny kompleks krzepnięcia lub eptakog alfa [aktywowany]. Jednak obecnie doświadczenia w stosowaniu tych leków u pacjentów otrzymujących Xarelto ® są bardzo ograniczone.
Nie oczekuje się, że siarczan protaminy i witamina K będą miały wpływ na działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu.
Doświadczenie w stosowaniu kwasu traneksamowego i brak doświadczeń w stosowaniu kwasu aminokapronowego i aprotyniny u pacjentów otrzymujących Xarelto ® są ograniczone. Brak podstaw naukowych lub doświadczenia w stosowaniu ogólnoustrojowego leku hemostatycznego desmopresyny u pacjentów otrzymujących Xarelto ® .

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji

Interakcje farmakokinetyczne
Eliminacja rywaroksabanu następuje głównie poprzez metabolizm wątrobowy z udziałem układu cytochromu P450 (CYP3A4, CYP2J2), a także poprzez wydalanie przez nerki niezmienionego leku przy użyciu układów transportowych P-gp/Bcrp (P-glikoproteina/białko oporności raka piersi).
Rywaroksaban nie hamuje ani nie indukuje izoenzymu CYP3A4 ani innych ważnych izoform cytochromów.
Jednoczesne stosowanie leku Xarelto i silnych inhibitorów CYP3A4 i glikoproteiny P może powodować zmniejszenie klirensu nerkowego i wątrobowego rywaroksabanu, a tym samym znaczne zwiększenie jego ekspozycji ogólnoustrojowej.
Łączne zastosowanie leku Xarelto ® i azolowego środka przeciwgrzybiczego ketokonazolu (400 mg 1 raz na dobę), który jest silnym inhibitorem CYP3A4 i glikoproteiny P, doprowadziło do 2,6-krotnego zwiększenia średniego AUC rywaroksabanu w stanie stacjonarnym i zwiększenie średniego Cmax rywaroksabanu o 1,7 razy, czemu towarzyszyło istotne zwiększenie działania farmakodynamicznego leku.
Jednoczesne podawanie leku Xarelto ® i inhibitora proteazy HIV, rytonawiru (600 mg 2 razy na dobę), który jest silnym inhibitorem CYP3A4 i glikoproteiny P, prowadziło do 2,5-krotnego zwiększenia średniego AUC rywaroksabanu w stanie stacjonarnym i zwiększenie średniego Cmax rywaroksabanu o 1,6 razy, czemu towarzyszyło istotne zwiększenie działania farmakodynamicznego leku. W związku z tym nie zaleca się stosowania leku Xarelto ® u pacjentów otrzymujących ogólnoustrojowe leczenie azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi lub inhibitorami proteazy HIV (Patrz rozdział „Z ostrożnością”).
Klarytromycyna (500 mg 2 razy dziennie), silny inhibitor izoenzymu CYP3A4 i umiarkowany inhibitor glikoproteiny P, powodowała 1,5-krotne zwiększenie wartości AUC i 1,4-krotnego Cmax rywaroksabanu. Wzrost ten jest rzędu normalnej zmienności AUC i Cmax i uważa się go za nieistotny klinicznie.
Erytromycyna (500 mg 3 razy na dobę), umiarkowany inhibitor izoenzymu CYP3A4 i glikoproteiny P, spowodowała 1,3-krotne zwiększenie wartości AUC i Cmax rywaroksabanu. Wzrost ten jest rzędu normalnej zmienności AUC i Cmax i uważa się go za nieistotny klinicznie.
U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny ≤80-50 ml/min) erytromycyna (500 mg 3 razy na dobę) powodowała 1,8-krotne zwiększenie AUC rywaroksabanu i 1,6-krotne Cmax w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, u których nie występowała otrzymywać jednocześnie leczenie. U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 49-30 ml/min) erytromycyna powodowała zwiększenie wartości AUC rywaroksabanu 2,0 razy i Cmax 1,6 razy w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, którzy nie otrzymywali jednoczesnego leczenia (Patrz rozdział „Z ostrożnością”).
Flukonazol (400 mg raz na dobę), umiarkowany inhibitor izoenzymu CYP3A4, powodował 1,4-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu i 1,3-krotne zwiększenie średniego Cmax. Wzrost ten jest rzędu normalnej zmienności AUC i Cmax i uważa się go za nieistotny klinicznie.
Należy unikać jednoczesnego stosowania rywaroksabanu i dronedaronu ze względu na ograniczone dane kliniczne dotyczące jednoczesnego podawania.
Jednoczesne podawanie leku Xarelto ® i ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4 i glikoproteiny P, spowodowało zmniejszenie średniego AUC rywaroksabanu o około 50% i równoległe zmniejszenie jego działania farmakodynamicznego. Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub dziurawcem zwyczajnym) może również powodować zmniejszenie stężenia rywaroksabanu w osoczu. Zmniejszenie stężenia rywaroksabanu w osoczu uznano za nieistotne klinicznie. Należy zachować ostrożność podczas stosowania silnych induktorów CYP3A4.
Interakcje farmakodynamiczne
Po jednoczesnym zastosowaniu enoksaparyny sodowej (pojedyncza dawka 40 mg) i Xarelto ® (pojedyncza dawka 10 mg) zaobserwowano addytywne działanie na aktywność przeciw czynnikowi Xa, któremu nie towarzyszył dodatkowy addytywny wpływ na parametry krzepnięcia krwi (czas protrombinowy, czas protrombinowy, APTT). Enoksaparyna sodowa nie zmienia farmakokinetyki rywaroksabanu (Patrz rozdział „Z ostrożnością”).
Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z innymi lekami przeciwzakrzepowymi. (patrz punkty „Przeciwwskazania”, „Z zachowaniem ostrożności” i „Instrukcje specjalne”).
Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych pomiędzy Xarelto ® (15 mg) a klopidogrelem (dawka nasycająca 300 mg, a następnie dawka podtrzymująca 75 mg), jednak w podgrupie pacjentów stwierdzono istotne wydłużenie czasu krwawienia, które nie korelowało z stopień agregacji płytek krwi oraz zawartość selektyny P lub receptora GPIIb/IIIa (Patrz rozdział „Z ostrożnością”).
Po jednoczesnym podaniu Xarelto ® (15 mg) i naproksenu 500 mg nie zaobserwowano klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia. Jednakże u niektórych osób możliwa jest bardziej wyraźna odpowiedź farmakodynamiczna.
Należy zachować ostrożność stosując Xarelto ® jednocześnie z NLPZ (w tym kwasem acetylosalicylowym) i inhibitorami agregacji płytek krwi, ponieważ stosowanie tych leków zwykle zwiększa ryzyko krwawień.
Zmiana pacjentów z warfaryny (INR 2,0 na 3,0) na Xarelto ® (20 mg) lub z Xarelto ® (20 mg) na warfarynę (INR 2,0 do 3,0) wydłużała czas protrombinowy/INR (Neoplastyna) w większym stopniu, niż można by oczekiwać na podstawie proste sumowanie efektów (poszczególne wartości INR mogą sięgać nawet 12), natomiast wpływ na APTT, supresję czynnika Xa i potencjał endogennej trombiny był addytywny.
Jeśli konieczne jest zbadanie działania farmakodynamicznego Xarelto ® w okresie przejściowym, jako niezbędne testy można zastosować aktywność anty-Xa, PiCT i HepTest ®, na które warfaryna nie ma wpływu. Począwszy od 4. dnia po odstawieniu warfaryny, wszystkie wyniki badań (w tym PT, APTT, hamowanie czynnika Xa i EPT (potencjał endogennej trombiny)) odzwierciedlają wyłącznie działanie Xarelto ® (patrz punkt „Sposób podawania i dawkowanie”).
Jeśli konieczne jest zbadanie działania farmakodynamicznego warfaryny w okresie przejściowym, można zastosować tymczasowy pomiar wartości INR. rywaroksaban (24 godziny po poprzedniej dawce rywaroksabanu), ponieważ rywaroksaban ma w tym okresie minimalny wpływ na ten wskaźnik.
Nie zgłoszono żadnych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy warfaryną i Xarelto ® .
Nie badano interakcji leku Xarelto ® z antagonistą witaminy K (VKA) fenindionem. Zaleca się, jeśli to możliwe, unikanie zmiany leczenia Xarelto ® na terapię VKA fenindionem i odwrotnie.
Doświadczenie w zmianie leczenia pacjentów z terapii acenokumarolem VKA na Xarelto® jest ograniczone.
W przypadku konieczności przeniesienia pacjenta z terapii Xarelto ® na terapię VKA z fenindionem lub acenokumarolem należy zachować szczególną ostrożność, bezpośrednio przed przyjęciem leku należy codziennie monitorować działanie farmakodynamiczne leków (INR, czas protrombinowy). kolejną dawkę Xarelto ® .
W przypadku konieczności przejścia pacjenta z terapii VKA fenindionem lub acenokumarolem na terapię Xarelto ® należy zachować szczególną ostrożność, nie jest wymagane monitorowanie działania farmakodynamicznego leków.
Niezgodność
Nieznany.
Nie wykryto żadnych interakcji
Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych pomiędzy rywaroksabanem i midazolamem (substrat CYP3A4), digoksyną (substrat P-gp) lub atorwastatyną (substrat CYP3A4 i P-gp).
Jednoczesne podawanie z inhibitorem pompy protonowej omeprazolem, antagonistą receptora H2 ranitydyną, lekami zobojętniającymi wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu, naproksenem, klopidogrelem lub enoksaparyną nie wpływa na biodostępność i farmakokinetykę rywaroksabanu.
Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych podczas skojarzonego stosowania leku Xarelto ® i 500 mg kwasu acetylosalicylowego.
Wpływ na parametry laboratoryjne
Lek Xarelto ® wpływa na parametry krzepnięcia krwi (PT, APTT, HepTest ®) ze względu na swój mechanizm działania.

Specjalne instrukcje

Nie zaleca się stosowania preparatu Xarelto ® u pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie ogólnoustrojowe azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi (np. ketokonazolem) lub inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawirem). Leki te są silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-glikoproteiny. Dlatego też leki te mogą zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu do poziomu istotnego klinicznie (średnio 2,6-krotnie), co może skutkować zwiększonym ryzykiem krwawienia.
Jednakże azolowy lek przeciwgrzybiczy flukonazol, umiarkowany inhibitor CYP3A4, ma mniej wyraźny wpływ na ekspozycję na rywaroksaban i może być z nim stosowany (patrz punkt „Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji”).
Xarelto ® należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 49-30 ml/min) otrzymujących jednocześnie leki, które mogą prowadzić do zwiększenia stężenia rywaroksabanu w osoczu (patrz punkt „Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji”).
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CK<30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может быть значительно повышенной (в 1,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечения. Поэтому, вследствие наличия указанного основного заболевания такие пациенты имеют повышенный риск развития как кровотечений, так и тромбозов. В связи с ограниченным количеством клинических данных препарат Ксарелто ® должен применяться с осторожностью у пациентов с КК 29-15 мл/мин.
Dane kliniczne dotyczące stosowania rywaroksabanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CR)<15 мл/мин) отсутствуют. Поэтому применение препарата Ксарелто ® не рекомендуется у таких пациентов (patrz rozdział „Sposób podawania i dawkowanie”, „Farmakokinetyka”, „Farmakodynamika”).
Po rozpoczęciu leczenia należy ściśle monitorować pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub zwiększonym ryzykiem krwawienia, a także pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie ogólnoustrojowe azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi lub inhibitorami proteazy HIV, czy nie występują u nich objawy krwawienia.
Xarelto ®, podobnie jak inne leki przeciwzakrzepowe, należy stosować ostrożnie u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, w tym:

pacjenci z wrodzoną lub nabytą skłonnością do krwawień;
pacjenci z niekontrolowanym ciężkim nadciśnieniem tętniczym;
pacjenci z wrzodami żołądka i dwunastnicy w ostrej fazie;
pacjenci, którzy niedawno cierpieli na wrzody żołądka i dwunastnicy;
pacjenci z retinopatią naczyniową;
pacjenci, którzy niedawno przeszli krwotok śródczaszkowy lub śródmózgowy;
pacjenci z patologią naczyń krwionośnych mózgu lub rdzenia kręgowego;
pacjenci, którzy niedawno przeszli operację mózgu, rdzenia kręgowego lub oczu;
u pacjentów z rozstrzeniami oskrzeli lub krwotokiem płucnym w wywiadzie.

Należy zachować ostrożność, jeśli pacjent jednocześnie przyjmuje leki wpływające na hemostazę, takie jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), inhibitory agregacji płytek krwi lub inne leki przeciwzakrzepowe.
U pacjentów, u których występuje ryzyko wrzodów żołądka i dwunastnicy, można zalecić odpowiednie leczenie zapobiegawcze.
Jeśli nastąpi niewyjaśniony spadek poziomu hemoglobiny lub ciśnienia krwi, należy poszukać źródła krwawienia.
Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania preparatu Xarelto ® u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca, w związku z czym brak jest danych potwierdzających, że stosowanie Xarelto ® 20 mg (15 mg u pacjentów z klirensem kreatyniny 49-15 ml/min) zapewnia wystarczający efekt przeciwzakrzepowy u tego pacjenta kategorie pacjentów.
Nie zaleca się stosowania leku Xarelto ® jako alternatywy dla niefrakcjonowanej heparyny u pacjentów z niestabilną hemodynamicznie zatorowością płucną lub u pacjentów, którzy mogą wymagać trombolizy lub trombektomii, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności leku Xarelto ® w takich sytuacjach klinicznych.
Jeżeli konieczny jest zabieg inwazyjny lub zabieg operacyjny, Xarelto ® należy odstawić co najmniej 24 godziny przed zabiegiem i po konsultacji z lekarzem.
Jeżeli nie można opóźnić zabiegu, należy rozważyć zwiększone ryzyko krwawienia w stosunku do konieczności pilnej interwencji.
Leczenie produktem Xarelto należy wznowić po inwazyjnym zabiegu lub zabiegu chirurgicznym, pod warunkiem uzyskania odpowiednich wskaźników klinicznych i odpowiedniej hemostazy. (patrz punkt „Właściwości farmakologiczne / Metabolizm i wydalanie”).
Podczas wykonywania znieczulenia zewnątrzoponowego/podpajęczynówkowego lub nakłucia rdzenia kręgowego u pacjentów otrzymujących inhibitory agregacji płytek krwi w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym istnieje ryzyko wystąpienia krwiaka nadtwardówkowego lub kręgosłupa, który może prowadzić do długotrwałego paraliżu.
Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń zwiększa się dodatkowo w przypadku stosowania założonego na stałe cewnika zewnątrzoponowego lub jednoczesnego leczenia lekami wpływającymi na hemostazę. Urazowe nakłucie zewnątrzoponowe lub kręgosłupa lub wielokrotne nakłucie może również zwiększać ryzyko.
Należy monitorować pacjentów pod kątem oznak i objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienia lub osłabienia nóg, zaburzeń czynności jelit lub pęcherza). W przypadku wykrycia zaburzeń neurologicznych konieczna jest pilna diagnoza i leczenie.
Lekarz powinien rozważyć potencjalne korzyści w stosunku do względnego ryzyka przed wykonaniem operacji kręgosłupa u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe lub u których zaplanowano leczenie przeciwzakrzepowe w celu zapobiegania zakrzepicy. Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu rywaroksabanu w dawkach 15 mg i 20 mg w opisanych sytuacjach.
Aby zmniejszyć potencjalne ryzyko krwawienia związanego z jednoczesnym stosowaniem rywaroksabanu i znieczulenia zewnątrzoponowego/podpajęczynówkowego lub nakłucia kręgosłupa, należy wziąć pod uwagę profil farmakokinetyczny rywaroksabanu. Założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie lędźwiowe najlepiej wykonać, gdy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu zostanie ocenione jako słabe.
Jednakże dokładny czas osiągnięcia wystarczająco małego działania przeciwzakrzepowego u każdego pacjenta nie jest znany.
W oparciu o ogólną charakterystykę farmakokinetyczną cewnik zewnątrzoponowy usuwa się po co najmniej dwukrotności okresu półtrwania w fazie eliminacji, tj. nie wcześniej niż 18 godzin po ostatniej dawce Xarelto ® u młodych pacjentów i nie wcześniej niż 26 godzin u starszych pacjentów. Xarelto ® należy przepisać nie wcześniej niż 6 godzin po usunięciu cewnika zewnątrzoponowego.
W przypadku urazowego nakłucia podanie Xarelto ® należy odłożyć na 24 godziny.
Dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskane z badań nieklinicznych
Z wyjątkiem skutków związanych ze wzmożonym działaniem farmakologicznym (krwawienie), analiza danych przedklinicznych uzyskanych w badaniach bezpieczeństwa farmakologicznego nie wykazała żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów/pracy z ruchomymi maszynami

Podczas stosowania Xarelto ® zgłaszano przypadki omdlenia i zawrotów głowy (patrz punkt „Działania niepożądane”). Pacjenci, u których wystąpią te działania niepożądane, nie powinni prowadzić pojazdów ani pracować przy poruszających się maszynach.

Formularz zwolnienia

Tabletki powlekane 15 mg i 20 mg.
W produkcji w Bayer AG, Niemcy:
Dla tabletek 15 mg: 14 lub 10 tabletek w blistrach wykonanych z Al/PP lub Al/PVC-PVDC. 1, 2, 3 lub 7 blistrów po 14 tabletek każdy lub 10 blistrów po 10 tabletek wraz z instrukcją użycia w pudełku tekturowym.
Dla tabletek 20 mg:
Produkcja w Bayer Healthcare Manufacturing S.r.L., Włochy:
Dla tabletek 15 mg: 14 lub 10 tabletek w blistrach wykonanych z Al/PP lub Al/PVC-PVDC. 1, 2 lub 7 blistrów po 14 tabletek każdy lub 10 blistrów po 10 tabletek wraz z instrukcją użycia w pudełku tekturowym.
Dla tabletek 20 mg: 14 lub 10 tabletek w blistrach wykonanych z Al/PP lub Al/PVC-PVDC. 1, 2 lub 7 blistrów po 14 tabletek każdy lub 10 blistrów po 10 tabletek wraz z instrukcją użycia w pudełku tekturowym.

Warunki przechowywania

W temperaturze nie wyższej niż 30°C.
Trzymać z dala od dzieci.

Najlepiej spożyć przed datą

3 lata.
Nie stosować po upływie terminu ważności.

Warunki wydawania z aptek

Na receptę.

Nazwa i adres osoby prawnej, w imieniu której wydano dowód rejestracyjny

Bayer AG, Kaiser-Wilhelm-Allee 1, 51373 Leverkusen, Niemcy
Bayer AG, Kaiser-Wilhelm-Allee, 1, 51373 Leverkusen, Niemcy

Producent

Bayer AG, Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Niemcy
Bayer AG, Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Niemcy
Lub
Bayer Healthcare Manufacturing S.r.L., Via Delle Groane, 126-20024 Garbagnate Milanese (prowincja Mediolanu), Włochy
Bayer HealthCare Manufacturing S.r.L., Via Delle Groane, 126-20024 Garbagnate Milanese (MI), Włochy
(dla pakietów nr 14, 28, 98 i 100)

W celu uzyskania dalszych informacji i reklamacji prosimy o kontakt:
107113 Moskwa, ul. Rybinskaya 3, 18, budynek 2

Analogi leku Xarelto prezentowane są, zgodnie z terminologią medyczną, zwane „synonimami” - lekami, które są wymienne pod względem działania na organizm, zawierające jeden lub więcej identycznych składników aktywnych. Wybierając synonimy, bierz pod uwagę nie tylko ich koszt, ale także kraj produkcji i reputację producenta.

Opis leku

Xarelto - Mechanizm akcji

Riwaroksaban jest wysoce selektywnym, bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa o wysokiej biodostępności po podaniu doustnym.

Aktywacja czynnika X do utworzenia czynnika Xa poprzez wewnętrzne i zewnętrzne szlaki krzepnięcia odgrywa kluczową rolę w kaskadzie krzepnięcia. Czynnik Xa jest składnikiem rozwijającego się kompleksu protrombinazy, którego działanie prowadzi do przemiany protrombiny w trombinę. W rezultacie reakcje te prowadzą do powstania skrzepliny fibrynowej i aktywacji płytek krwi przez trombinę. Jedna cząsteczka czynnika Xa katalizuje tworzenie ponad 1000 cząsteczek trombiny, co nazywa się „wybuchem trombiny”. Szybkość reakcji czynnika Xa związanego z protrombinazą wzrasta 300 000 razy w porównaniu z wolnym czynnikiem Xa, co zapewnia gwałtowny skok poziomu trombiny. Selektywne inhibitory czynnika Xa mogą zatrzymać wyrzut trombiny. Dlatego rywaroksaban może zakłócać wyniki niektórych specyficznych lub ogólnych badań laboratoryjnych stosowanych do oceny układów krzepnięcia. U ludzi obserwuje się zależne od dawki hamowanie aktywności czynnika Xa.

Efekty farmakodynamiczne

U ludzi obserwowano zależne od dawki hamowanie czynnika Xa. Rywaroksaban wywiera zależny od dawki wpływ na zmiany czasu protrombinowego, co ściśle koreluje ze stężeniem rywaroksabanu w osoczu (współczynnik korelacji 0,98), gdy do analizy używany jest zestaw Neoplastin ®. Wyniki będą się różnić w przypadku użycia innych odczynników. Czas protrombinowy należy mierzyć w sekundach, ponieważ MHO jest skalibrowany i certyfikowany wyłącznie dla pochodnych kumaryny i nie może być stosowany w przypadku innych antykoagulantów. U pacjentów poddawanych poważnym operacjom ortopedycznym, 5/95 percentyl czasu protrombinowego (Neoplastin®) 2-4 godziny po przyjęciu tabletki (tj. przy maksymalnym działaniu) wynosi od 13 do 25 sekund.

Ponadto rywaroksaban w sposób zależny od dawki zwiększa wyniki APTT i HepTest ®; jednakże parametry te nie są zalecane do oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu.

Podczas leczenia lekiem Xarelto ® nie jest wymagane monitorowanie parametrów krzepnięcia krwi. Jednakże, jeśli jest to klinicznie uzasadnione, stężenie rywaroksabanu można oznaczyć za pomocą skalibrowanego ilościowego testu na obecność czynnika Xa.

U zdrowych mężczyzn i kobiet po 50. roku życia nie obserwowano wydłużenia odstępu QT w zapisie EKG pod wpływem rywaroksabanu.

Lista analogów

Notatka! Na liście znajdują się synonimy leku Xarelto posiadające podobny skład, dlatego możesz samodzielnie wybrać zamiennik, biorąc pod uwagę formę i dawkę leku przepisaną przez lekarza. Preferuj producentów z USA, Japonii, Europy Zachodniej, a także znanych firm z Europy Wschodniej: KRKA, Gedeon Richter, Actavis, Egis, Lek, Hexal, Teva, Zentiva.

Formularz zwolnienia(według popularności)	cena, pocierać.
Xarelto
20 mg tabl. nr 14 (Bayer Schering Pharma AG (Niemcy)	1648.10
15 mg tabl. nr 14 (Bayer Pharma AG (Niemcy)	1658.20
20 mg nr 28 tabletka p/pl.o (Bayer Pharma AG (Niemcy)	3358.90
15 mg tabl. nr 28 (Bayer Pharma AG (Niemcy)	3499.20
10 mg nr 30 tab p/pl.o (Bayer Schering Pharma AG (Niemcy)	4375
20 mg nr 100 tab p/pl.o (Bayer Pharma AG (Niemcy)	10830.10
15 mg nr 100 tab p/pl.o (Bayer Schering Pharma AG (Niemcy)	10857.70
Riwaroksaban*

Opinie

Poniżej znajdują się wyniki ankiet przeprowadzonych wśród osób odwiedzających witrynę na temat leku Xarelto. Odzwierciedlają one osobiste odczucia respondentów i nie mogą być traktowane jako oficjalne zalecenie leczenia tym lekiem. Zdecydowanie zalecamy konsultację z wykwalifikowanym pracownikiem służby zdrowia w celu ustalenia spersonalizowanego przebiegu leczenia.

Wyniki ankiety wśród gości

Sześciu gości zgłosiło skuteczność

26 gości zgłosiło szacunki kosztów

	Uczestnicy		%
Droga	25		96.2%
Nie drogie	1		3.8%

28 odwiedzających zgłosiło częstotliwość spożycia dziennie

Jak często należy przyjmować Xarelto?
Większość respondentów najczęściej zażywa ten lek raz dziennie. Raport pokazuje, jak często inni uczestnicy badania zażywają ten lek.

	Uczestnicy	%
1 dziennie	20	71.4%
2 razy dziennie	6	21.4%
3 razy dziennie	2	7.1%

53 odwiedzających zgłosiło dawkowanie

	Uczestnicy	%
11-50 mg	29	54.7%
6-10 mg	19	35.8%
1-5 mg	3	5.7%
101-200 mg	1	1.9%
51-100 mg	1	1.9%

Czterech gości zgłosiło datę ważności

Po jakim czasie stosowania leku Xarelto można zauważyć poprawę stanu pacjenta?
Uczestnicy badania w większości przypadków odczuli poprawę swojego stanu już po 1 miesiącu. Ale może to nie odpowiadać okresowi, po którym zaczniesz się poprawiać. Należy zapytać lekarza, jak długo należy stosować ten lek. Poniższa tabela przedstawia wyniki ankiety dotyczącej podjęcia skutecznych działań.

Ośmiu odwiedzających zgłosiło godziny spotkań

Kiedy najlepiej przyjmować Xarelto: na pusty żołądek, przed czy po posiłku?
Użytkownicy serwisu najczęściej zgłaszają, że przyjmują ten lek z jedzeniem. Lekarz może jednak zalecić inny czas. Z raportu wynika, kiedy pozostali ankietowani pacjenci przyjmują leki.

78 odwiedzających podało wiek pacjenta

Recenzje gości

Rashid	17 maja 2017 14:51
	Tylko jedno pytanie mnie niepokoi. Koszt leku (20 mg nr 100) wynosi 10 000 rubli. Producent - Niemcy. Znajomi w Niemczech dopytywali się o jego cenę i powiedzieli, że kosztuje tam 300 euro. Uwaga na pytanie: dlaczego u nas jest ponad 2 razy taniej niż w Niemczech? Uwzględnia to dostawę, odprawę celną i opakowanie. Może leki importowane i sprzedawane w naszej sieci nie mają określonej ilości substancji czynnej???
Andriej	15 marca 2017 05:59
	Stosuję Xarelto 15 mg już od dwóch lat. raz dziennie rano, po zakrzepie żył głębokich w nodze. Nie zauważyłem żadnych skutków ubocznych. Jedyną wadą jest wysoki koszt, ale rekompensuje to oczekiwana długość życia! Istnieje substytut Warfaryny, ale opinie użytkowników są niezadowolone, a regularne badania krwi budzą dodatkowe obawy!

Oficjalna instrukcja użytkowania

Istnieją przeciwwskazania! Przeczytaj instrukcję przed użyciem

Xarelto®

Numer rejestracyjny:
LSR-009820/09
Nazwa handlowa leku: Xarelto Międzynarodowa niezastrzeżona nazwa:
Xarelto Postać dawkowania:
tabletki powlekane Mieszanina:

1 tabletka powlekana zawiera:
Substancja aktywna: Xarelto mikronizowany – 10 mg
Substancje pomocnicze: celuloza mikrokrystaliczna – 40 mg, kroskarmeloza sodowa – 3 mg, hypromeloza 5cP – 3 mg, laktoza jednowodna – 27,90 mg, stearynian magnezu – 0,60 mg, laurylosiarczan sodu – 0,50 mg; powłoka: tlenek żelaza czerwony – 0,015 mg, hypromeloza 15cP – 1,500 mg, makrogol 3350 – 0,500 mg, dwutlenek tytanu – 0,485 mg.
Opis
Okrągłe, obustronnie wypukłe, różowe tabletki powlekane; Grawer wykonywany jest metodą ekstruzji: z jednej strony trójkąt z oznaczeniem dawki (10), z drugiej firmowy krzyżyk firmy Bayer. Uszkodzony wygląd tabletki: jednorodna biała masa otoczona różową otoczką.
Grupa farmakoterapeutyczna:
inne leki przeciwzakrzepowe – bezpośrednio działający antykoagulant.
Kod ATX: B01AX06
DZIAŁANIE FARMACHOLOGICZNE

Farmakodynamika
Mechanizm akcji
Xarelto jest wysoce selektywnym, bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa o wysokiej biodostępności po podaniu doustnym.
Aktywacja czynnika X do utworzenia czynnika Xa poprzez wewnętrzne i zewnętrzne szlaki krzepnięcia odgrywa kluczową rolę w kaskadzie krzepnięcia.
Efekty farmakodynamiczne
U ludzi obserwowano zależne od dawki hamowanie czynnika Xa. Xarelto wywiera zależny od dawki wpływ na czas protrombinowy i ściśle koreluje ze stężeniami w osoczu (r=0,98), gdy do analizy używany jest zestaw Neoplastin®. Wyniki będą się różnić w przypadku użycia innych odczynników. Czas protrombinowy należy mierzyć w sekundach, ponieważ INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany) jest kalibrowany i certyfikowany wyłącznie dla pochodnych kumaryny i nie może być stosowany w przypadku innych antykoagulantów. U pacjentów poddawanych poważnym operacjom ortopedycznym, 5/95 percentyl czasu protrombinowego (Neoplastin®) od 2 do 4 godzin po podaniu tabletki (tj. przy maksymalnym działaniu) wynosi od 13 do 25 sekund. Xarelto wydłuża także w sposób zależny od dawki czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) i wynik testu HepTest®; jednakże parametry te nie są zalecane do oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu. Xarelto wpływa również na aktywność anty-Factor Xa, ale nie ma standardów kalibracji.
Podczas leczenia rywaroksabanem nie jest wymagane monitorowanie parametrów krzepnięcia krwi.
U zdrowych mężczyzn i kobiet po 50. roku życia nie obserwowano wydłużenia odstępu QT pod wpływem rywaroksabanu.

Farmakokinetyka

Wchłanianie i biodostępność
Bezwzględna biodostępność rywaroksabanu po przyjęciu dawki 10 mg jest wysoka (80-100%). Xarelto szybko się wchłania; maksymalne stężenie (Cmax) osiągane jest po 2-4 godzinach od przyjęcia tabletki.
Podczas przyjmowania rywaroksabanu w dawce 10 mg z posiłkiem nie zaobserwowano zmiany AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) ani Cmax. (maksymalne stężenie). Lek Xarelto 10 mg można przyjmować niezależnie od posiłków.
Farmakokinetyka rywaroksabanu charakteryzuje się umiarkowaną zmiennością osobniczą; zmienność indywidualna (współczynnik zmienności) waha się od 30% do 40%, z wyjątkiem dnia operacji i dnia następnego, kiedy zmienność ekspozycji jest duża (70%).
Dystrybucja
W organizmie człowieka większość rywaroksabanu (92-95%) wiąże się z białkami osocza, a głównym składnikiem wiążącym jest albumina surowicy. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, Vss wynosi około 50 l.
Metabolizm i wydalanie
Po podaniu doustnym około 2/3 przepisanej dawki rywaroksabanu jest metabolizowane, a następnie wydalane w równych częściach z moczem i kałem. Pozostała jedna trzecia dawki jest wydalana w postaci niezmienionej przez bezpośrednie wydalanie przez nerki, głównie w wyniku aktywnego wydzielania nerkowego.
Xarelto jest metabolizowany przez izoenzymy CYP3A4, CYP2J2, a także poprzez mechanizmy niezależne od układu cytochromów. Głównymi miejscami biotransformacji są utlenianie grupy morfolinowej i hydroliza wiązań amidowych.
Według otrzymanego in vitro Xarelto jest substratem białek transportowych P-gp (glikoproteina P) i Bcrp (białko oporności raka piersi).
Niemodyfikowany produkt Xarelto jest jedyną substancją czynną występującą w ludzkim osoczu; w osoczu nie wykryto żadnych znaczących ani aktywnych metabolitów. Xarelto, którego klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 l/h, można zaliczyć do leku o niskim klirensie. Po eliminacji rywaroksabanu z osocza końcowy okres półtrwania wynosi od 5 do 9 godzin u młodszych pacjentów i od 11 do 13 godzin u starszych pacjentów.
Płeć/starość (powyżej 65 lat)
U pacjentów w podeszłym wieku stężenia rywaroksabanu w osoczu są większe niż u młodszych pacjentów, a średnia wartość AUC jest około 1,5 razy większa niż u młodszych pacjentów, głównie z powodu widocznego zmniejszenia klirensu całkowitego i nerkowego.
Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce leku u mężczyzn i kobiet. Masa ciała
Zbyt mała lub zbyt duża masa ciała (poniżej 50 kg i powyżej 120 kg) ma jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (różnica jest mniejsza niż 25%).
Dzieciństwo
Brak danych dla tej kategorii wiekowej. Różnice międzyetniczne
Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce i farmakodynamice u pacjentów rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej.
Niewydolność wątroby
Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rywaroksabanu badano u pacjentów sklasyfikowanych według klasyfikacji Child-Pugh (zgodnie ze standardowymi procedurami stosowanymi w badaniach klinicznych). Klasyfikacja Childa-Pugha pozwala ocenić rokowanie w przewlekłych chorobach wątroby, głównie marskości wątroby. U pacjentów poddawanych leczeniu przeciwzakrzepowemu szczególnie ważnym momentem krytycznym w przypadku dysfunkcji wątroby jest zmniejszenie syntezy czynników krzepnięcia w wątrobie. Ponieważ wskaźnik ten odpowiada tylko jednemu z pięciu kryteriów klinicznych/biochemicznych tworzących klasyfikację Child-Pugh, ryzyko krwawienia nie koreluje wyraźnie z tą klasyfikacją. Decyzję o leczeniu takich pacjentów lekami przeciwzakrzepowymi należy rozstrzygać niezależnie od klasy Child-Pugh.
Xarelto jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby związanymi z koagulopatią powodującą klinicznie istotne ryzyko krwawienia. U pacjentów z marskością wątroby z łagodną niewydolnością wątroby (klasa A w skali Child-Pugh) farmakokinetyka rywaroksabanu różniła się tylko nieznacznie (średnio występowało 1,2-krotne zwiększenie AUC rywaroksabanu) od odpowiednich wskaźników w grupie kontrolnej osoby zdrowe. Nie stwierdzono znaczących różnic we właściwościach farmakodynamicznych pomiędzy grupami.
U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh) średnie AUC rywaroksabanu było znacząco zwiększone (2,3-krotnie) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami ze względu na znacznie zmniejszony klirens leku, co wskazuje na poważną chorobę wątroby. Tłumienie aktywności czynnika Xa było bardziej wyraźne (2,6 razy) niż u zdrowych ochotników. Czas protrombinowy był również 2,1 razy dłuższy niż u zdrowych ochotników. Mierząc czas protrombinowy, ocenia się zewnątrzpochodny szlak krzepnięcia, w tym czynniki krzepnięcia VII, X, V, II i I, które są syntetyzowane w wątrobie. Pacjenci z umiarkowaną niewydolnością wątroby są bardziej wrażliwi na rywaroksaban, co jest konsekwencją ściślejszego związku pomiędzy działaniem farmakodynamicznym a parametrami farmakokinetycznymi, zwłaszcza między stężeniem a czasem protrombinowym.
Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klasy C w skali Child-Pugh.
Niewydolność nerek
U pacjentów z niewydolnością nerek obserwowano zwiększenie stężenia rywaroksabanu w osoczu, odwrotnie proporcjonalne do pogorszenia czynności nerek ocenianej na podstawie klirensu kreatyniny.
U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 80-50 ml/min), umiarkowaną (klirens kreatyniny< 50-30 мл/мин) или тяжелой (клиренс креатинина < 30-15 мл/мин) наблюдалось 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме (AUC) соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным. У пациентов с легкой, среднетяжелой и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; протромбиновое время вследствие действия фактора Ха также в 1,3, 2,2 и 2,4 раза - соответственно.
Dane dotyczące stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 30-15 ml/min są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania leku w tej kategorii pacjentów. Dane dotyczące stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny< 15 мл/мин отсутствуют, в связи с чем не рекомендуется применять препарат для данной категории пациентов.

Wskazania do stosowania

▪ Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u pacjentów poddawanych dużym operacjom ortopedycznym kończyn dolnych.

Przeciwwskazania

▪ Nadwrażliwość na rywaroksaban lub na którąkolwiek substancję pomocniczą zawartą w tabletce.
▪ Klinicznie istotne aktywne krwawienie (np. krwawienie wewnątrzczaszkowe, krwawienie z przewodu pokarmowego).
▪ Choroby wątroby związane z koagulopatią, która powoduje klinicznie istotne ryzyko krwawienia.
■ Ciąża i laktacja (okres karmienia piersią).
▪ Dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat (nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów w tej grupie wiekowej).
▪ Nie badano stosowania rywaroksabanu w badaniach klinicznych u pacjentów poddawanych operacji złamania kości udowej. Dlatego nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u tej kategorii pacjentów.
▪ Dane kliniczne dotyczące stosowania rywaroksabanu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny< 15 мл/мин) отсутствуют. Поэтому применение ривароксабана не рекомендуется для данной категории пациентов.
▪ Dziedziczna nietolerancja laktozy lub galaktozy (na przykład spowodowana niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy), ponieważ ten lek zawiera laktozę.
OSTROŻNIE:
Lek należy stosować ostrożnie:
. Podczas leczenia pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawień (w tym z wrodzoną lub nabytą skłonnością do krwawień, niekontrolowanym ciężkim nadciśnieniem tętniczym, chorobą wrzodową żołądka i dwunastnicy w ostrej fazie, niedawno przebytym chorobą wrzodową żołądka i dwunastnicy, retinopatią naczyniową, niedawno przebytą chorobą wewnątrzczaszkową) lub krwotok śródmózgowy, z patologią naczyń rdzenia kręgowego lub mózgu, po niedawnej operacji mózgu, rdzenia kręgowego lub oczu).
. W leczeniu pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 49-30 ml/min), którzy jednocześnie otrzymują leki zwiększające stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi.
. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny od 29 do 15 ml/min), ponieważ ze względu na chorobę podstawową, u tych pacjentów występuje zwiększone ryzyko zarówno krwawienia, jak i zakrzepicy.
. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów otrzymujących ogólnoustrojowe leczenie azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi (np. ketokonazolem) lub inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawirem). Leki te są silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-glikoproteiny. W rezultacie leki te mogą zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu do poziomu istotnego klinicznie, co zwiększa ryzyko krwawienia. (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami”).
Po rozpoczęciu leczenia należy ściśle monitorować pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub zwiększonym ryzykiem krwawienia oraz pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie ogólnoustrojowe azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi lub inhibitorami proteazy HIV, w celu wczesnego wykrycia powikłań krwotocznych. Takie monitorowanie może obejmować regularne badanie fizykalne pacjentów, ścisłe monitorowanie drenażu ran chirurgicznych i okresowe pomiary poziomu hemoglobiny. Każde obniżenie poziomu hemoglobiny lub ciśnienia krwi, dla którego nie ma wyjaśnienia, jest podstawą do poszukiwania miejsca krwawienia.
. U pacjentów otrzymujących leki wpływające na hemostazę (na przykład NLPZ, leki przeciwpłytkowe lub inne leki przeciwzakrzepowe).
. U pacjentów z ryzykiem zaostrzenia choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy uzasadnione może być profilaktyczne leczenie przeciwwrzodowe.
Stosować w czasie ciąży i laktacji
Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania rywaroksabanu u kobiet w ciąży.
Dane uzyskane na zwierzętach doświadczalnych wykazały wyraźną toksyczność rywaroksabanu u matek, związaną z farmakologicznym działaniem leku (na przykład powikłania w postaci krwotoków) i prowadzącą do toksycznego wpływu na reprodukcję.
Ze względu na możliwe ryzyko krwawienia i zdolność przenikania przez łożysko, Xarelto jest przeciwwskazany w czasie ciąży.
Kobiety z zachowaną zdolnością rozrodczą powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia rywaroksabanem.
Laktacja
Brak danych dotyczących stosowania rywaroksabanu w leczeniu kobiet w okresie laktacji. Dane uzyskane na zwierzętach doświadczalnych wskazują, że Xarelto przenika do mleka matki. Lek Xarelto można stosować wyłącznie po zaprzestaniu karmienia piersią.
Płodność
W dawkach do 200 mg/kg Xarelto nie ma wpływu na płodność mężczyzn ani kobiet.
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów/pracy z ruchomymi maszynami.
Nie przeprowadzono badań wpływu rywaroksabanu na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z potencjalnie niebezpiecznymi ruchomymi mechanizmami.
W okresie pooperacyjnym rzadko obserwowano przypadki omdleń i zawrotów głowy (patrz punkt „Działania niepożądane”). Pacjenci, u których wystąpią te działania niepożądane, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać ruchomych maszyn.

Sposób użycia i dawkowanie

Wewnątrz, niezależnie od spożycia pokarmu.
W celu zapobiegania ŻChZZ podczas większych operacji ortopedycznych zaleca się przepisać 1 tabletkę 10 mg 1 raz dziennie. Czas trwania leczenia:
- 5 tygodni po dużej operacji stawu biodrowego;
- 2 tygodnie po poważnej operacji kolana.
Dawkę początkową należy przyjąć 6-10 godzin po zabiegu, pod warunkiem uzyskania hemostazy.
W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien natychmiast przyjąć lek Xarelto i kontynuować leczenie następnego dnia, 1 tabletka na dobę, jak poprzednio.
Wybrane grupy pacjentów
Nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od wieku pacjenta (powyżej 65 lat), płci, masy ciała lub grupy etnicznej.
Pacjenci z niewydolnością wątroby
Xarelto jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby związanymi z koagulopatią, które niosą ze sobą klinicznie istotne ryzyko krwawienia. Pacjenci z innymi chorobami wątroby nie wymagają zmiany dawki. Dostępne, ograniczone dane kliniczne uzyskane u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh) wskazują na istotne zwiększenie aktywności farmakologicznej leku. Dane kliniczne dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) nie są dostępne.
Pacjenci z niewydolnością nerek
Przepisując rywaroksaban pacjentom z łagodną (klirens kreatyniny 80-50 ml/min) lub umiarkowaną (klirens kreatyniny< 50-30 мл/мин) почечной недостаточностью снижение дозы не требуется.
Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny).< 30-15 мл/мин), показывают значимое повышение концентраций ривароксабана у этих больных. Для лечения этой категории пациентов Ксарелто следует применять с осторожностью.
Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny< 15 мл/мин.

Skutki uboczne

Bezpieczeństwo rywaroksabanu w dawce 10 mg oceniano w czterech badaniach III fazy z udziałem 6097 pacjentów poddawanych dużym operacjom ortopedycznym kończyny dolnej (całkowita alloplastyka stawu kolanowego lub całkowita wymiana stawu biodrowego) leczonych przez maksymalnie 39 dni.
Działania niepożądane są klasyfikowane według częstości występowania i układu narządów i należy je interpretować na podstawie sytuacji chirurgicznej.
Ze względu na mechanizm działania, stosowaniu rywaroksabanu może towarzyszyć zwiększone ryzyko utajonego lub jawnego krwawienia z jakichkolwiek narządów i tkanek, co może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Oznaki, objawy i nasilenie (w tym możliwa śmierć) różnią się w zależności od lokalizacji, ciężkości lub czasu trwania krwawienia i/lub niedokrwistości. Ryzyko krwawienia może wzrosnąć u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym i (lub) w przypadku stosowania razem z lekami wpływającymi na hemostazę. Powikłania krwotoczne mogą objawiać się osłabieniem, bladością, zawrotami głowy, bólem głowy, dusznością, a także zwiększeniem objętości kończyny lub wstrząsem, niewyjaśnionym innymi przyczynami. W niektórych przypadkach z powodu niedokrwistości mogą wystąpić objawy niedokrwienia mięśnia sercowego, takie jak ból w klatce piersiowej i dławica piersiowa. Dlatego też podczas oceny pacjenta otrzymującego leki przeciwzakrzepowe należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia krwotoku.
Podsumowanie częstości występowania działań niepożądanych zgłoszonych dla leku Xarelto ® przedstawiono w poniższej tabeli. W grupach częstości działania niepożądane przedstawiono według malejącego nasilenia. W zależności od częstotliwości występowania zidentyfikowano przypadki częste (> 1/100 i< 1/10), нечастые (>1/1000 i< 1/100) и редкие нежелательные реакции (>1/10000 i< 1/1000). Нежелательные реакции, которые были выявлены только на этапе постмаркетинговых наблюдательных исследований или для которых невозможно было произвести оценку частоты, обозначены как «частота неизвестна».
Tabela 1: Wszystkie działania niepożądane, które wystąpiły podczas leczenia u pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych III fazy

Narządy	Często >1% i<10%	Nieczęsto > 0,1% i<1%	Rzadko > 0,01% i<0,1%
Schorzenia układu krążenia i limfatycznego		Niedokrwistość (w tym odpowiednie parametry laboratoryjne) Trombocytemia (w tym podwyższona liczba płytek krwi)
Zaburzenia serca		Częstoskurcz
Zaburzenia układu trawiennego	Mdłości	Zaparcie Biegunka Ból brzucha (w tym ból w górnej części brzucha, dyskomfort w okolicy żołądka) Niestrawność (w tym dyskomfort w nadbrzuszu) Suchość w ustach Wymiociny
Zaburzenia wątroby			Dysfunkcja wątroby
Zaburzenia ogólnoustrojowe i stany w miejscu wstrzyknięcia	Gorączka Obrzęk obwodowy	Miejscowy obrzęk Pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (w tym osłabienie, astenia)	Złe samopoczucie (w tym dyskomfort)
Zaburzenia układu odpornościowego			Alergiczne zapalenie skóry
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Krwotoki po zabiegach (w tym niedokrwistość pooperacyjna i krwawienie z ran)	Wydzielina z rany
Winiki wyszukiwania	Zwiększony poziom GGT Podwyższony poziom transaminaz (m.in. ALT, AST)	Zwiększona aktywność lipazy Zwiększona aktywność amylazy Zwiększone stężenie bilirubiny Zwiększona aktywność LDH Zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej	Zwiększone stężenie bilirubiny sprzężonej (z lub bez jednoczesnego zwiększenia aktywności ALT)
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		Ból kończyn
Zaburzenia układu nerwowego		Zawroty głowy	Krótka utrata przytomności (w tym omdlenie)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Niewydolność nerek (w tym zwiększone stężenie kreatyniny, zwiększone stężenie mocznika)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Swędzenie (w tym rzadkie przypadki uogólnionego świądu) Wysypka Krwiaki pourazowe	Pokrzywka (w tym rzadkie przypadki pokrzywki uogólnionej)
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie (w tym obniżone ciśnienie krwi, niedociśnienie podczas zabiegów) Krwiak (w tym rzadkie przypadki krwotoku do mięśni) Krwawienie z przewodu pokarmowego (w tym krwawienie z dziąseł, odbytnicy, krwawe wymioty) Krwotok z dróg moczowo-płciowych Krwawienia z nosa

. W innych badaniach klinicznych rywaroksabanu opisano pojedyncze przypadki krwotoku w nadnerczach i spojówkach, a także krwawienia z wrzodów przewodu pokarmowego zakończone zgonem; w rzadkich przypadkach obserwowano żółtaczkę i nadwrażliwość; rzadko - krwioplucie. Opisywano izolowane krwawienia wewnątrzczaszkowe (szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i (lub) przyjmujących jednocześnie leki wpływające na hemostazę (np. NLPZ, leki przeciwpłytkowe lub inne leki przeciwzakrzepowe)), które w niektórych przypadkach mogą potencjalnie zagrażać życiu.
Inne badania kliniczne donoszą o występowaniu tętniaka rzekomego naczyń po zabiegach przezskórnych.
W innych badaniach klinicznych i badaniach obserwacyjnych po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano znane powikłania krwotoczne, takie jak zespół ciasnoty przedziału powięziowego. Ponadto zgłaszano ostrą niewydolność nerek i niewydolność nerek w wyniku krwawienia o natężeniu wystarczającym do spowodowania hipoperfuzji.
Cechy działania leku po pierwszym przyjęciu i po odstawieniu:
Nie dotyczy

Przedawkować

Przedawkowanie rywaroksabanu może prowadzić do powikłań krwotocznych ze względu na właściwości farmakodynamiczne leku. Swoiste antidotum na rywaroksaban nie jest znane.
W przypadku przedawkowania można zastosować węgiel aktywowany w celu zmniejszenia wchłaniania rywaroksabanu. Przyjęcie węgla aktywowanego w ciągu 8 godzin od przedawkowania może zmniejszyć wchłanianie rywaroksabanu.
Biorąc pod uwagę jego silne wiązanie z białkami osocza, nie oczekuje się, że Xarelto będzie wydalany podczas dializy.
Jeśli wystąpi krwawienie, można podjąć następujące działania, aby je wyeliminować:
. W razie potrzeby należy opóźnić przyjęcie kolejnej dawki rywaroksabanu lub przerwać leczenie. Okres półtrwania rywaroksabanu wynosi około 5-13 godzin (patrz. rozdział „Farmakokinetyka”).
. Należy rozważyć odpowiednie leczenie objawowe, takie jak ucisk mechaniczny (np. w przypadku ciężkiego krwawienia z nosa), zabieg chirurgiczny, resuscytację płynową i wsparcie hemodynamiczne, transfuzję krwi lub składników krwi.
Jeżeli powyższe środki nie wyeliminują krwawienia, można przepisać jeden z następujących prokoagulantów:
. aktywowany koncentrat kompleksu protrombiny (APCC)
. koncentrat kompleksu protrombiny (PCC)
. rekombinowany czynnik VIIa (rf VIIa).
Jednakże dotychczas brak doświadczenia w stosowaniu tych produktów w leczeniu pacjentów otrzymujących Xarelto.
Nie oczekuje się, że siarczan protaminy i witamina K będą miały wpływ na działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu. Brak podstaw naukowych lub doświadczenia w stosowaniu ogólnoustrojowych środków hemostatycznych (np. desmopresyny, aprotyniny, kwasu traneksamowego, kwasu aminokapronowego) w celu odwrócenia przedawkowania rywaroksabanu.
INTERAKCJE Z INNYMI LEKAMI I INNE FORMY INTERAKCJI
Interakcje farmakokinetyczne
Eliminacja rywaroksabanu następuje głównie poprzez metabolizm wątrobowy z udziałem układu cytochromu P450 (CYP3A4, CYP2J2), a także poprzez wydalanie niezmienionego leku przez nerki przy użyciu układów transportowych P-gp/Bcrp (P-glikoproteina/białko oporności raka piersi). (patrz punkt „Farmakokinetyka”).
Xarelto nie hamuje ani nie indukuje izoenzymu CYP3A4 ani innych ważnych izoform cytochromu.
Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu i silnych inhibitorów CYP3A4 i glikoproteiny P może powodować zmniejszenie klirensu nerkowego i wątrobowego, a tym samym znaczne zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej.
Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu i azolowego leku przeciwgrzybiczego ketokonazolu (400 mg raz na dobę), który jest silnym inhibitorem CYP3A4 i glikoproteiny P, prowadziło do 2,6-krotnego zwiększenia średniego AUC rywaroksabanu w stanie stacjonarnym oraz zwiększenia średnie Cmax. rywaroksaban o 1,7 razy, czemu towarzyszył znaczny wzrost działania farmakodynamicznego leku.
Jednoczesne podawanie rywaroksabanu i inhibitora proteazy HIV rytonawiru (600 mg 2 razy na dobę), który jest silnym inhibitorem CYP3A4 i glikoproteiny P, prowadziło do 2,5-krotnego zwiększenia średniego AUC rywaroksabanu w stanie stacjonarnym oraz w średnim Cmax. rywaroksaban o 1,6 razy, czemu towarzyszyło istotne zwiększenie działania farmakodynamicznego leku.
Dlatego nie zaleca się stosowania leku Xarelto u pacjentów otrzymujących leczenie ogólnoustrojowe azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi lub inhibitorami proteazy HIV.
Oczekuje się, że inne leki, które silnie hamują tylko jeden ze szlaków eliminacji rywaroksabanu, albo CYP3A4, albo glikoproteinę P, będą zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu do mniej znaczących poziomów.
Klarytromycyna (500 mg 2 razy na dobę), silny inhibitor izoenzymu CYP3A4 i umiarkowany inhibitor glikoproteiny P, powodowała 1,5-krotne zwiększenie wartości AUC i Cmax. rywaroksaban 1,4 razy. Wzrost ten jest rzędu normalnej zmienności AUC i Cmax. i jest uważane za nieistotne klinicznie.
Erytromycyna (500 mg 3 razy dziennie), umiarkowany inhibitor izoenzymu CYP3A4 i glikoproteiny P, powodowała zwiększenie wartości AUC i Cmax. rywaroksaban o 1,3 razy. Wzrost ten jest rzędu normalnej zmienności AUC i Cmax. i jest uważane za nieistotne klinicznie.
Jednoczesne podawanie rywaroksabanu i ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4 i glikoproteiny P, spowodowało zmniejszenie średniego AUC rywaroksabanu o około 50% i równoległe zmniejszenie jego działania farmakodynamicznego. Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub dziurawcem zwyczajnym) może również powodować zmniejszenie stężenia rywaroksabanu w osoczu. Zmniejszenie stężenia rywaroksabanu w osoczu uznano za nieistotne klinicznie.
Interakcje farmakodynamiczne
Po skojarzonym podaniu enoksaparyny sodowej (pojedyncza dawka 40 mg) i rywaroksabanu (pojedyncza dawka 10 mg) zaobserwowano sumaryczny wpływ na aktywność przeciw czynnikowi Xa, któremu nie towarzyszył dodatkowy sumaryczny wpływ na parametry krzepnięcia krwi (czas protrombinowy, czas protrombinowy, APTT). Enoksaparyna nie zmienia farmakokinetyki rywaroksabanu.
Po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu i naproksenu w dawce 500 mg nie zaobserwowano klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia. Jednakże u niektórych osób możliwa jest bardziej wyraźna odpowiedź farmakodynamiczna.
Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych pomiędzy rywaroksabanem a klopidogrelem (dawka nasycająca 300 mg, a następnie dawka podtrzymująca 75 mg), jednak w podgrupie pacjentów stwierdzono istotne wydłużenie czasu krwawienia, które nie korelowało z agregacją płytek krwi i selektyną P. lub poziomy receptora GPIIb/IIIa.
Jednoczesne stosowanie innych leków
Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych podczas jednoczesnego podawania rywaroksabanu z midazolamem (substrat CYP3A4), digoksyną (substrat P-glikoproteiny) lub atorwastatyną (substrat CYP3A4 i P-gp).
Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji z żywnością.
Niezgodność Nieznany
Wpływ na parametry laboratoryjne
Wpływ wyników badań na parametry krzepnięcia (czas protrombinowy, aPTT, HepTest®) jest zgodny z oczekiwaniami, biorąc pod uwagę mechanizm działania rywaroksabanu.

Specjalne instrukcje

Leki przeciwzakrzepowe, w tym Xarelto, należy stosować ostrożnie u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawień (Patrz rozdział „Z ostrożnością”).
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny< 30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может быть значимо повышена, что может привести к повышенному риску кровотечений. Вследствие основного заболевания для этих пациентов повышен риск как кровотечения, так и тромбоза (Patrz rozdział „Z ostrożnością”).
Stosowanie rywaroksabanu nie było badane w badaniach klinicznych podczas zabiegów chirurgicznych w przypadku złamań szyjki kości udowej (patrz punkt „Przeciwwskazania”).
Jeśli nastąpi niewyjaśniony spadek poziomu hemoglobiny lub ciśnienia krwi, należy poszukać źródła krwawienia.
Podczas leczenia rywaroksabanem nie obserwowano wydłużenia odstępu QT.
Podczas wykonywania nakłucia lędźwiowego i znieczulenia zewnątrzoponowego/rdzeniowych u pacjentów otrzymujących inhibitory agregacji płytek krwi w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym istnieje ryzyko wystąpienia krwiaka nadtwardówkowego lub kręgosłupa, który może prowadzić do długotrwałego paraliżu. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń zwiększa się dodatkowo w przypadku stosowania cewników założonych na stałe lub jednoczesnego stosowania leków wpływających na hemostazę. Uraz podczas nakłucia zewnątrzoponowego lub kręgosłupa lub powtórnego nakłucia może również zwiększać ryzyko. Należy monitorować pacjentów pod kątem oznak i objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienia lub osłabienia nóg, zaburzeń czynności jelit lub pęcherza). W przypadku wykrycia zaburzeń neurologicznych konieczna jest pilna diagnoza i leczenie. Lekarze powinni rozważyć potencjalne korzyści i ryzyko przed wykonaniem operacji kręgosłupa u pacjentów otrzymujących lub wkrótce otrzymujących leki przeciwzakrzepowe w celu zapobiegania zakrzepicy. Cewnik zewnątrzoponowy należy usunąć nie wcześniej niż 18 godzin po przyjęciu ostatniej dawki rywaroksabanu. Nie należy podawać leku Xarelto wcześniej niż 6 godzin po usunięciu cewnika zewnątrzoponowego. W przypadku nakłucia urazowego podanie rywaroksabanu należy odłożyć na 24 godziny.
Dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskane z badań nieklinicznych
Z wyjątkiem skutków związanych ze wzmożonym działaniem farmakologicznym (krwawienie), analiza danych przedklinicznych uzyskanych w badaniach bezpieczeństwa farmakologicznego nie wykazała żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Formularz zwolnienia

Tabletki powlekane 10 mg.
5 lub 10 tabletek w blistrach wykonanych z Al/PP lub Al/PVC-PVDC.
1 blister po 5 tabletek, 1, 3 lub 10 blistrów po 10 tabletek w pudełku tekturowym wraz z instrukcją użycia.

Najlepiej spożyć przed datą

3 lata
Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania

W temperaturze nie przekraczającej 30°C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci!
Środki ostrożności przy utylizacji niewykorzystanych leków:
Nie dotyczy

Warunki urlopowe

Na receptę
Nazwa i adres producenta:
Bayer Schering Pharma AG, D-51368, Leverkusen, Niemcy Bayer Schering Pharma AG, D-51368 Leverkusen, Niemcy

Dodatkowe informacje można uzyskać pod adresem:
107113 Moskwa, ul. Rybinskaya 3, 18, budynek 2.
Niniejsza wersja instrukcji obowiązuje od dnia 05.06.2011

Informacje na stronie zostały zweryfikowane przez lekarza-terapeutę E.I. Wasiljewę.

Lek „Xarelto” jest dostępny w postaci tabletek 15 lub 20 mg w blistrach. Należy przyjmować podczas posiłków w dawce 1 szt. raz dziennie. Głównym składnikiem aktywnym tego leku jest mikronizowany rywaroksaban. Pacjenci z problemami takimi jak krwawienie wewnętrzne i okoliczności, w których mogą one wystąpić, ciąża, karmienie piersią, patologie wątroby i nerek, wiek poniżej 18 lat itp. nie mogą przyjmować leku Xarelto.

Lek ten kosztuje od 8000 do 9000 rubli. na 100 sztuk 20 mg. Choć dzienna dawka tego leku nie jest zbyt wysoka, to cenę tę i tak można uznać za bardzo wysoką. Dlatego wielu pacjentów interesuje się tym, czy lek Xarelto ma analogi.

Tanie zamienniki

Istnieje naprawdę wiele dobrych analogów tego leku. O tym, który z nich można uznać za najlepszy w konkretnym przypadku, powinien decydować oczywiście lekarz prowadzący. Na przykład dość często zamiast Xarelto pacjentom przepisuje się następujące leki:

„Warfaryna”;

"Heparyna";

„Dipirydamol”.

Analog „Xarelto” „Warfaryna”: opis

Główną substancją czynną tego leku jest warfaryna sodowa. Można go przepisać na takie choroby jak:

zakrzepica żył;

zatorowość płucna;

zakrzepica tętnicza;

zawał mięśnia sercowego.

Lek ten ma tyle samo przeciwwskazań co Xarelto. Nie należy go stosować w okresie ciąży (w pierwszym trymestrze i ostatnich 4 tygodniach). To samo dotyczy krwawienia. Tego leku nie stosuje się w leczeniu trombocytopenii, ostrego rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego itp.

Tanie analogi Xarelto często mają wiele skutków ubocznych. Dotyczy to również leku Warfaryna. Lek ten ma o wiele więcej skutków ubocznych niż Xarelto. Ale ten lek kosztuje również znacznie mniej - tylko 170-220 rubli za 100 tabletek.

Lek „Heparyna”

Lek ten nie jest dostępny w postaci tabletek, ale w postaci roztworu do podawania domięśniowego lub podskórnego. Apteki mogą również sprzedawać żel lub maść heparynową do użytku zewnętrznego. Substancja czynna i forma uwalniania tego leku są różne, dlatego jego instrukcje stosowania nie są takie same jak w przypadku Xarelto. Analogi tego leku należy oczywiście stosować dokładnie według zaleceń lekarza.

Dotyczy to również heparyny. Lek ten kosztuje około 350-400 rubli za 5 ampułek po 5 ml. Zwykle przepisuje się go pacjentom w ilości jednego zastrzyku na 1-2 godziny przed zabiegiem, a następnie jednego zastrzyku na 7-10 dni.

Ten produkt nie ma zbyt wielu skutków ubocznych. Przeciwwskazaniami do jego stosowania są ciąża, krwawienie, niektóre choroby układu sercowo-naczyniowego, ośrodkowego układu nerwowego itp.

Lek „Dipirydamol”

Lek ten jest wytwarzany na bazie substancji dipirydamol. W aptekach można go również kupić pod nazwami „Curantil” lub „Parsedil”. Dipirydamol dostępny jest w postaci tabletek lub roztworu w ampułkach. Lek ten, podobnie jak wiele innych Xareltos, jest niedrogi. W aptekach proszą o około 350-400 rubli. za 100 zakładek. Jego dzienna dawka jest większa niż Xarelto i wynosi 3-6 tabletek, w zależności od choroby. Ale mimo to przebieg leczenia kosztuje ich zwykle znacznie mniej.

Lek ten ma wiele skutków ubocznych i przeciwwskazań. Na przykład podczas jego przyjmowania często spada ciśnienie krwi pacjentów. Lek ten można przyjmować w czasie ciąży. Lek jest również przepisywany młodzieży powyżej 12. roku życia.

Ważną rolę w kaskadzie krzepnięcia odgrywa wzmocnienie czynnika dziesiątego poprzez produkcję czynnika dziesiątego „a” drogami własnymi i zewnętrznymi. Xarelto jest selektywnym, bezpośrednio działającym czynnikiem blokującym.

Innymi słowy, jest to lek wydłużający czas krzepnięcia krwi, co z kolei pomaga zmniejszyć ryzyko powstawania zakrzepów.

Opis

Lek Xarelto jest dostępny w postaci tabletek powlekanych o jaskrawych kolorach. Tabletka posiada grawerunki w postaci cyfr wskazujących firmę producenta oraz ilość miligramów.

Jedna tabletka zawiera substancję główną - mikronizowany rywaroksaban 10 mg, 15 mg, 20 mg. Lek zawiera dodatkowe substancje - celulozę krystaliczną, kroskarmelozę sodową, monohydrat laktozy, stearynian magnezu, hypromelozę, makrogol, dwutlenek tytanu. Xarelto należy do grupy koagulantów.

Aby szybko pozbyć się żylaków, nasi czytelnicy polecają żel ZDOROV. Żylaki to kobieca „plaga XXI wieku”. 57% pacjentów umiera w ciągu 10 lat z powodu zakrzepów krwi i raka! Powikłania zagrażające życiu to: ZAPALENIE ZAŁÓW (zakrzepy krwi w żyłach występują w 75-80% żylaków), WRODY TROFICZNE (gnicie tkanek) i oczywiście ONKOLOGIA! Jeśli masz żylaki, musisz działać natychmiast. W większości przypadków można obejść się bez operacji i innych poważnych interwencji, samodzielnie za pomocą...

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Substancja wiodąca – rywaroksaban wpływa na czas krzepnięcia krwi, ma wysoką korelację ze stężeniem we krwi podczas badań z użyciem Neoplastyny.

W trakcie leczenia lekiem nie ma konieczności sprawdzania parametrów krzepnięcia krwi. U zdrowych osób w wieku powyżej 50 lat stosowanie leku Xarelto nie powoduje wydłużenia odstępu QT na kardiogramie.

Farmakokinetyka

Xarelto charakteryzuje się szybkim wchłanianiem i osiąganiem maksymalnej biodostępności. Niezależnie od spożycia posiłku stężenie rywaroksabanu pozostaje niezmienione i osiąga maksymalnie cztery godziny po przyjęciu leku.

Tabletki 20 mg charakteryzują się niższym stopniem wchłaniania na czczo, przy jedynie 66% biodostępności. Miejsce wnikania głównego leku Xarelto ma wpływ na czas wchłaniania.

Dlatego, aby uzyskać szybki efekt, należy zażyć nie całą tabletkę, ale rozdrobnić ją i rozpuścić w niewielkiej ilości płynu

Połączenie rywaroksabanu z białkami, czyli albuminą, wynosi 95%.

Po podaniu jedna trzecia leku jest wymieniana i wydalana w równych częściach z moczem i jelitami. Pozostała część jest wydalana w postaci niezmienionej przez nerki. Ostateczne wyjście u młodych pacjentów następuje po 5-9 godzinach, u starszych pacjentów do 13 godzin.

Masa ciała nie ma istotnego wpływu na stężenie leku w osoczu, podobnie jak płeć pacjentów. Jedyną rzeczą jest to, że u osób starszych kumulacja leku we krwi może być większa niż u młodych osób przy tej samej dawce.

Wskazania

Dla pacjentów cierpiących na migotanie przedsionków pochodzenia innego niż zastawkowe, w profilaktyce ogólnoustrojowej choroby zakrzepowo-zatorowej i zawału serca. A także, aby zapobiec udarowi u takich pacjentów.
W leczeniu choroby zakrzepowo-zatorowej płuc, zakrzepicy naczyń oraz w celu zapobiegania ich nawrotom.
Podczas zabiegów chirurgicznych u pacjentów z problemami ortopedycznymi, w celu zapobiegania powikłaniom żylnym.

Instrukcje i schemat zastosowania

Xarelto przyjmuje się doustnie.

Tabletki przyjmuje się z jedzeniem. Lek można podać pacjentowi przez rurkę, w tym celu należy go rozkruszyć i podać wraz z niewielką ilością wody. Następnie należy wprowadzić odrobinę wody, aby zmyć lek z sondy. Następnie pacjent powinien natychmiast spożyć pokarm energetyczny.

W zapobieganiu udarowi i układowej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów z migotaniem przedsionków dzienna dawka leku Xarelto wynosi 20 mg. Należy przyjmować tabletkę raz dziennie.

Terapia tym lekiem jest leczeniem długotrwałym i prowadzi się do czasu, aż efekt leczenia będzie większy niż ryzyko powikłań.

Jeśli pacjent pominął dawkę leku, musi zażyć pigułkę, a następnego dnia kontynuować leczenie zgodnie z zaleconym schematem.

Ważny! W żadnym wypadku nie należy stosować podwójnej dawki leku.

Leczenie i zapobieganie DVT i PE

W ostrej fazie choroby pacjent przyjmuje lek 15 mg dwa razy dziennie przez trzy tygodnie. Następnie dawkę zwiększa się do 20 mg raz na dobę. Ten schemat jest niezbędny do leczenia i zapobiegania chorobie.

Jeśli to konieczne, dawkę zwiększa się do 30 mg w ciągu pierwszych trzech tygodni, a następnie przyjmuje się w dawce dwudziestu. Przebieg leczenia jest indywidualny, biorąc pod uwagę wystąpienie krwawienia, ale nie krócej niż trzy miesiące.

Jeżeli pacjent zapomniał przyjąć dawkę, może przyjąć jednocześnie dwie tabletki 15 mg. Na następnej wizycie należy zastosować się do prawidłowego dawkowania.

Osoby powyżej 65. roku życia oraz pacjenci cierpiący na inne choroby nie wymagają dostosowania dawki.

Przeciwwskazania

Ważny! Nie ma wskazań klinicznych dotyczących tolerancji rywaroksabanu u pacjentów z ostrą niewydolnością nerek. Dlatego przyjmowanie leku Xarelto u takich pacjentów jest niepożądane

Skutki uboczne

W badaniu bezpieczeństwa Xarelto wzięło udział ponad dziesięć tysięcy osób. Badanie przeprowadzono w kilku etapach z różnymi dawkami, u pacjentów z problemami żylnymi, ortopedycznymi i innymi.

Na podstawie badania eksperci stwierdzili, że ryzyko powikłań jest możliwe tylko wtedy, gdy pacjenci przyjmują lek bez kontroli lub uzupełniają go lekami działającymi na hemostazę.

Objawy i nasilenie działań niepożądanych różnią się w zależności od lokalizacji i nasilenia krwawienia:

Słabość;
Niedokrwistość;
Zawroty głowy;
Ból głowy i ból kończyn;
Niedociśnienie;
Częstoskurcz;
Uczucie suchości w ustach.

Oprócz objawów wymienionych powyżej może wystąpić pokrzywka, obrzęk, swędzenie, nieprawidłowa czynność wątroby i nudności.

Ważny! Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem krwawień, osoby cierpiące na niewydolność nerek, a także osoby przyjmujące NLPZ, blokery płytek krwi i inne leki przeciwzakrzepowe nie powinny stosować leku Xarelto bez recepty i nadzoru lekarza!

W pojedynczych przypadkach stosowaniu leku Xarelto po zabiegu chirurgicznym towarzyszyło zmętnienie lub utrata przytomności, zawroty głowy. Pacjentom, u których wystąpi taka reakcja, zaleca się zaprzestanie prowadzenia pojazdów na czas leczenia.

Następujące osoby powinny zachować ostrożność podczas stosowania tego leku:

Pacjent z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym;
Pacjent cierpiący na napadowe wrzody żołądka i dwunastnicy lub niedawno na nie cierpiący;
Pacjent, który doznał uszkodzenia siatkówki;
Pacjent z krwotokiem śródczaszkowym lub śródmózgowym;
Pacjent z patologią rdzenia kręgowego lub naczyń mózgowych;
Pacjent po operacji rdzenia kręgowego lub mózgu, oczu;
Pacjent cierpiący na plamicę płucną lub rozstrzenie oskrzeli.

Ważny! Na dzień przed zbliżającą się operacją lub zabiegiem inwazyjnym należy odstawić Xarelto, aby zmniejszyć ryzyko krwawienia!

Lek wydawany jest wyłącznie na receptę, można go przechowywać przez trzy okresy w temperaturze nie przekraczającej 30°C.

Tanie analogi

Z jakiego powodu analogi mogą kosztować więcej lub mniej niż Xarelto? Wyprodukowanie specjalnej formuły zajmuje dużo czasu i pieniędzy. Następnie firma farmaceutyczna kupuje patent i wprowadza go do produkcji.

Z tego powodu lek jest droższy (trzeba odzyskać wydane pieniądze). Inne leki, które mają podobny skład, ale są mniej popularne i przetestowane, są znacznie tańsze.

Xarelto nie ma absolutnych odpowiedników. Ale ta grupa leków jest duża i specjalista zawsze będzie mógł wybrać bardziej odpowiedni zamiennik.

Tylko nie lecz się samodzielnie. Pacjent musi mieć świadomość, że mechanizm krzepnięcia krwi jest bardzo złożony i składa się z kilku etapów. Dlatego działania różnych analogów różnią się. Mogą wpływać na różne etapy powstawania skrzepów krwi i reagować z różnymi substancjami biorącymi udział w krzepnięciu krwi.

Analogi leku

Clexane
Warfaryna jest tańsza od Xarelto.Zażywając ten lek należy codziennie badać krew. Zabieg ten wykonywany jest w klinice bezpłatnie, jednak każdorazowo konieczne jest posiadanie skierowania od lekarza.
Pradaxa;
Heparyna.

Ważny! Przed zastąpieniem leku Xarelto analogiem należy skonsultować się z lekarzem.

Mechanizm akcji

Riwaroksaban jest wysoce selektywnym, bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa o wysokiej biodostępności po podaniu doustnym.

Efekty farmakodynamiczne

U pacjentów poddawanych poważnym operacjom ortopedycznym, 5/95 percentyl czasu protrombinowego (Neoplastin®) 2-4 godziny po przyjęciu tabletki (tj. przy maksymalnym działaniu) wynosi od 13 do 25 sekund.

Ponadto rywaroksaban w sposób zależny od dawki zwiększa wyniki APTT i HepTest ®; jednakże parametry te nie są zalecane do oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu. Rywaroksaban wpływa również na aktywność przeciw czynnikowi Xa, ale nie ma standardów kalibracji.

Podczas leczenia lekiem Xarelto ® nie jest wymagane monitorowanie parametrów krzepnięcia krwi.

U zdrowych mężczyzn i kobiet po 50. roku życia nie obserwowano wydłużenia odstępu QT w zapisie EKG pod wpływem rywaroksabanu.

Farmakokinetyka

Ssanie

Po podaniu doustnym rywaroksaban jest szybko wchłaniany; Cmax osiągane jest po 2-4 godzinach od zażycia tabletki.

Po podaniu doustnym rywaroksaban wchłania się szybko i prawie całkowicie. Cmax osiągane jest po 2-4 godzinach od zażycia tabletki. Biodostępność rywaroksabanu podczas przyjmowania tabletek 2,5 mg i 10 mg jest wysoka (80-100%), niezależnie od spożycia posiłku. Przyjmowanie pokarmu nie wpływa na AUC i Cmax podczas przyjmowania leku w dawce 10 mg. Tabletki Xarelto ® 2,5 mg i 10 mg można przyjmować podczas posiłku lub na czczo.

Farmakokinetyka rywaroksabanu charakteryzuje się umiarkowaną zmiennością osobniczą, współczynnik zmienności Cv% wynosi od 30% do 40%.

Dystrybucja

Rywaroksaban charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – około 92-95%, głównie rywaroksaban wiąże się z albuminami surowicy. Lek ma średnią Vd około 50 l.

Metabolizm i wydalanie

Rywaroksaban jest metabolizowany przez izoenzymy CYP3A4, CYP2J2, a także poprzez mechanizmy niezależne od układu cytochromów. Głównymi miejscami biotransformacji są utlenianie grupy morfolinowej i hydroliza wiązań amidowych.

Według danych in vitro rywaroksaban jest substratem białek transportowych P-gp (glikoproteina P) i Bcrp (białko oporności raka piersi).

Jedyną substancją czynną występującą w osoczu jest rywaroksaban w postaci niezmienionej; w osoczu nie wykryto żadnych głównych ani aktywnych metabolitów. Rywaroksaban, którego klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 l/h, można zaliczyć do leku o niskim klirensie.

Usuwanie

Po eliminacji rywaroksabanu z osocza końcowy T1/2 wynosi od 5 do 9 godzin u młodych pacjentów i od 11 do 13 godzin u pacjentów w podeszłym wieku.

Farmakokinetyka w szczególnych sytuacjach klinicznych

Wiek. U pacjentów w podeszłym wieku powyżej 65. roku życia stężenia rywaroksabanu w osoczu są większe niż u młodszych pacjentów, a średnia wartość AUC jest około 1,5 razy większa niż u młodszych pacjentów, głównie z powodu wyraźnego zmniejszenia klirensu całkowitego i nerkowego.

Podłoga. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce leku u mężczyzn i kobiet.

Masa ciała. Zbyt mała lub zbyt duża masa ciała (poniżej 50 kg i powyżej 120 kg) ma jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (różnica jest mniejsza niż 25%).

Dzieciństwo. Dane dotyczące farmakokinetyki u dzieci nie są dostępne.

Różnice międzyetniczne. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce i farmakodynamice u pacjentów rasy białej, czarnej, azjatyckiej lub latynoskiej, japońskiej lub chińskiej.

Dysfunkcja wątroby. Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rywaroksabanu badano u pacjentów sklasyfikowanych według klasyfikacji Child-Pugh (zgodnie ze standardowymi procedurami stosowanymi w badaniach klinicznych). Klasyfikacja Childa-Pugha pozwala ocenić rokowanie w przewlekłych chorobach wątroby, głównie marskości wątroby. U pacjentów poddawanych leczeniu przeciwzakrzepowemu szczególnie ważnym momentem krytycznym w przypadku dysfunkcji wątroby jest zmniejszenie syntezy czynników krzepnięcia w wątrobie. Ponieważ Wskaźnik ten odpowiada tylko jednemu z pięciu kryteriów klinicznych/biochemicznych tworzących klasyfikację Child-Pugh; ryzyko krwawienia nie koreluje wyraźnie z tą klasyfikacją. Decyzję o leczeniu takich pacjentów lekami przeciwzakrzepowymi należy rozstrzygać niezależnie od klasy Child-Pugh.

Xarelto ® jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby związanymi z koagulopatią, powodującymi klinicznie istotne ryzyko krwawienia.

U pacjentów z marskością wątroby i łagodną niewydolnością wątroby (klasa A według klasyfikacji Child-Pugh) farmakokinetyka rywaroksabanu różniła się tylko nieznacznie od odpowiednich wskaźników w grupie kontrolnej zdrowych ochotników (średnio obserwowano zwiększenie AUC rywaroksabanu 1,2 razy). Nie stwierdzono znaczących różnic we właściwościach farmakodynamicznych pomiędzy grupami.

U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh) średnie AUC rywaroksabanu było znacząco zwiększone (2,3-krotnie) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami ze względu na znacznie zmniejszony klirens leku, co wskazuje na poważną chorobę wątroby. Tłumienie aktywności czynnika Xa było bardziej wyraźne (2,6 razy) niż u zdrowych ochotników. Czas protrombinowy był również 2,1 razy dłuższy niż u zdrowych ochotników. Mierząc czas protrombinowy, ocenia się zewnątrzpochodny szlak krzepnięcia, w tym czynniki krzepnięcia VII, X, V, II i I, które są syntetyzowane w wątrobie. Pacjenci z umiarkowaną niewydolnością wątroby są bardziej wrażliwi na rywaroksaban, co jest konsekwencją ściślejszego związku pomiędzy działaniem farmakodynamicznym a parametrami farmakokinetycznymi, zwłaszcza między stężeniem a czasem protrombinowym.

Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klasy C według klasyfikacji Child-Pugh. Dlatego u pacjentów z marskością wątroby i zaburzeniami czynności wątroby B i C według klasyfikacji Child-Pugh rywaroksaban jest przeciwwskazany.

Niewydolność nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek obserwowano zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban, odwrotnie proporcjonalne do stopnia pogorszenia czynności nerek ocenianego metodą CC.

U pacjentów z niewydolnością nerek o nasileniu łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min), umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) lub ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 ml/min), należy zastosować 1,4-, 1,5- i Zaobserwowano 1,6-krotne zwiększenie stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) odpowiednio w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Odpowiednie zwiększenie działania farmakodynamicznego było bardziej wyraźne.

U pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek ogólna supresja aktywności czynnika Xa wzrosła 1,5, 1,9 i 2 razy w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami; czas protrombinowy w wyniku działania czynnika Xa również wzrósł odpowiednio 1,3, 2,2 i 2,4 razy.

Dane dotyczące stosowania leku Xarelto ® u pacjentów z CC 15-29 ml/min są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania leku w tej kategorii pacjentów. Dane dotyczące stosowania rywaroksabanu u pacjentów z CC<15 мл/мин отсутствуют, в связи с чем не рекомендуется применять препарат у данной категории пациентов.

Formularz zwolnienia

Jasnożółte tabletki powlekane, okrągłe, obustronnie wypukłe; z jednej strony trójkąt z oznaczeniem dawkowania „2,5” naniesiony metodą wytłaczania, z drugiej strony logo Bayer w formie krzyża; Na przekroju rdzeń jest biały.

	1 zakładka.
rywaroksaban (mikronizowany)	2,5 mg

Substancje pomocnicze: celuloza mikrokrystaliczna – 40 mg, kroskarmeloza sodowa – 3 mg, hypromeloza 5cP – 3 mg, laktoza jednowodna – 35,7 mg, stearynian magnezu – 0,6 mg, laurylosiarczan sodu – 0,2 mg.

Skład otoczki filmu: barwnik żółty tlenek żelaza – 0,015 mg, hypromeloza 15cP – 1,5 mg, makrogol 3350 – 0,5 mg, dwutlenek tytanu – 0,485 mg.

10 kawałków. - blistry (10) - opakowania kartonowe.
14 szt. - blistry (1) - opakowania kartonowe.
14 szt. - blistry (2) - opakowania kartonowe.
14 szt. - blistry (4) - opakowania kartonowe.
14 szt. - blistry (7) - opakowania kartonowe.
14 szt. - blistry (12) - opakowania kartonowe.
14 szt. - blistry (14) - opakowania kartonowe.

Dawkowanie

Przyjmować 2,5 mg doustnie (1 tabletka) 2 razy dziennie, niezależnie od posiłków.

Po ostrym zespole wieńcowym zalecana dawka leku Xarelto ® wynosi 2,5 mg (1 tabletka) 2 razy dziennie. Pacjenci muszą także przyjmować kwas acetylosalicylowy w dawce 75-100 mg/dobę lub kwas acetylosalicylowy w dawce 75-100 mg/dobę w skojarzeniu z klopidogrelem w dawce 75 mg/dobę lub tyklopidyną w standardowej dawce dziennej.

Leczenie należy regularnie oceniać, aby zapewnić równowagę pomiędzy ryzykiem zdarzeń niedokrwiennych a ryzykiem krwawienia. Czas trwania leczenia wynosi 12 miesięcy. U wybranych pacjentów leczenie może zostać przedłużone do 24 miesięcy ze względu na ograniczone dane dotyczące leczenia w tym okresie.

Leczenie lekiem Xarelto ® w dawce 2,5 mg należy rozpocząć jak najszybciej po ustabilizowaniu się stanu pacjenta w trakcie aktualnego OZW (w tym zabiegów rewaskularyzacji). Leczenie lekiem Xarelto ® należy rozpocząć co najmniej 24 godziny po hospitalizacji. Leczenie produktem Xarelto ® 2,5 mg należy rozpoczynać po odstawieniu pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych.

W przypadku pominięcia dawki należy kontynuować przyjmowanie leku w dawce 2,5 mg w kolejnej zaplanowanej dawce.

Jeśli pacjent nie jest w stanie połknąć tabletki w całości, tabletkę Xarelto ® można bezpośrednio przed podaniem rozkruszyć lub zmieszać z wodą lub płynnym pokarmem, np. musem jabłkowym. Rozdrobnioną tabletkę Xarelto ® można podać przez zgłębnik żołądkowy. Przed zastosowaniem Xarelto® należy dodatkowo uzgodnić z lekarzem położenie sondy w przewodzie pokarmowym. Rozkruszoną tabletkę należy podać przez zgłębnik żołądkowy, popijając niewielką ilością wody, po czym należy wprowadzić niewielką ilość wody w celu zmycia resztek leku ze ścianek zgłębnika.

Ograniczone dane kliniczne uzyskane u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh) wskazują na istotne zwiększenie aktywności farmakologicznej. Brak danych klinicznych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh).

< 15 мл/мин.

Zmiana z antagonistów witaminy K (VKA) na Xarelto ® : W przypadku zmiany leczenia z VKA na Xarelto ® wartości MHO będą błędnie podwyższone po przyjęciu Xarelto ® . MHO nie nadaje się do oznaczania aktywności przeciwzakrzepowej Xarelto ® , dlatego wskaźnik ten nie jest stosowany w tym celu.

Przejście z terapii Xarelto ® na terapię antagonistami witaminy K: istnieje możliwość niewystarczającego działania przeciwzakrzepowego w przypadku zmiany terapii Xarelto ® na terapię VKA. W związku z tym konieczne jest zapewnienie ciągłego wystarczającego działania przeciwzakrzepowego podczas takiego przejścia, stosując alternatywne antykoagulanty. Należy zaznaczyć, że w okresie przejścia z terapii Xarelto ® na terapię VKA, Xarelto ® może pomóc w zwiększeniu MHO.

U pacjentów przechodzących z terapii Xarelto na terapię VKA, tę ostatnią należy przyjmować w sposób ciągły, aż wartość MHO osiągnie ≥2,0. Przez pierwsze 2 dni okresu przejściowego VKA należy stosować w standardowych dawkach, później dostosowując dawkę VKA zgodnie z wartością MHO. Ponieważ W tym okresie pacjenci otrzymują jednocześnie Xarelto ® i VKA, ocenę MHO należy wykonać nie wcześniej niż 24 godziny później (po pierwszej dawce, ale przed kolejną dawką Xarelto ®). Dlatego też po zaprzestaniu stosowania Xarelto ® MHO można wykorzystać jako wiarygodną ocenę efektu terapeutycznego VKA nie wcześniej niż 24 godziny po przyjęciu ostatniej dawki Xarelto ® .

Przejście z pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego na leczenie lekiem Xarelto ® : W przypadku pacjentów otrzymujących pozajelitowe leki przeciwzakrzepowe stosowanie Xarelto ® należy rozpocząć 0-2 godziny przed planowanym podaniem leku pozajelitowo (np. heparyną drobnocząsteczkową) lub o godzinie czas zaprzestania ciągłego pozajelitowego podawania leku (na przykład dożylne podanie niefrakcjonowanej heparyny).

Zmiana z leku Xarelto ® na terapię przeciwzakrzepową podawaną pozajelitowo: Należy przerwać stosowanie leku Xarelto ® i podać pierwszą dawkę leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo w momencie, kiedy powinna zostać przyjęta kolejna dawka leku Xarelto ®.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności leku u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

U pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagane dostosowanie dawki.

Nie jest konieczne dostosowanie dawki leku Xarelto w zależności od płci, masy ciała lub pochodzenia etnicznego.

Przedawkować

Zgłaszano rzadkie przypadki przedawkowania podczas stosowania rywaroksabanu w dawce do 600 mg bez krwawienia lub innych działań niepożądanych. Ze względu na ograniczone wchłanianie, należy spodziewać się plateau stężeń bez dalszego zwiększania średniego stężenia rywaroksabanu w osoczu po podaniu w nadmiernych dawkach 50 mg lub większych.

Leczenie: Nie jest znane specyficzne antidotum na rywaroksaban. W przypadku przedawkowania leku Xarelto ® można zastosować węgiel aktywowany w celu zmniejszenia wchłaniania rywaroksabanu. Ze względu na znaczące wiązanie rywaroksabanu z białkami osocza, nie oczekuje się, że rywaroksaban będzie eliminowany poprzez hemodializę.

Jeżeli wystąpi powikłanie w postaci krwawienia, należy odłożyć podanie kolejnej dawki leku lub całkowicie przerwać leczenie lekiem. T1/2 rywaroksabanu utrzymuje się przez około 5-13 h. Leczenie należy dobrać indywidualnie w zależności od nasilenia i umiejscowienia krwawienia.

W razie potrzeby można zastosować odpowiednie leczenie objawowe, takie jak ucisk mechaniczny (np. przy silnych krwawieniach z nosa), hemostazę chirurgiczną z oceną jej skuteczności (zatamowanie krwawienia), płynoterapię i wspomaganie hemodynamiczne, stosowanie preparatów krwiopochodnych (opakowania czerwone krwinki lub świeżo mrożone osocze, w zależności od tego, czy wystąpiła niedokrwistość lub koagulopatia) lub płytki krwi.

Jeśli powyższe środki nie wyeliminują krwawienia, można zastosować specyficzne środki prokoagulanty o działaniu odwrotnym, takie jak koncentrat kompleksu protrombiny, aktywowany koncentrat kompleksu protrombiny lub rekombinowany czynnik VIIa. Jednak obecnie doświadczenia w stosowaniu tych leków u pacjentów otrzymujących Xarelto ® są bardzo ograniczone.

Nie oczekuje się, że siarczan protaminy i witamina K będą miały wpływ na działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu.

Brak doświadczenia w stosowaniu leków antyfibrynolitycznych (kwas traneksamowy, kwas aminokapronowy) u pacjentów otrzymujących Xarelto ® . Brak jest naukowych podstaw lub doświadczenia w stosowaniu ogólnoustrojowych leków hemostatycznych, desmopresyny i aprotyniny, u pacjentów otrzymujących Xarelto®.

Interakcja

Interakcja farmakokinetyczna

Eliminacja rywaroksabanu następuje głównie poprzez metabolizm wątrobowy z udziałem izoenzymów CYP3A4 i CYP2J2, a także wydalanie przez nerki niezmienionego leku poprzez glikoproteinę P/Bcrp.

Rywaroksaban nie hamuje ani nie indukuje CYP3A4 ani żadnych innych głównych izoenzymów układu cytochromu P450.

Jednoczesne stosowanie leku Xarelto i silnych inhibitorów CYP3A4 i glikoproteiny P może powodować zmniejszenie klirensu nerkowego i wątrobowego, a tym samym znaczne zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej.

Jednoczesne stosowanie leku Xarelto ® i azolowego leku przeciwgrzybiczego ketokonazolu (400 mg 1 raz dziennie), silnego inhibitora CYP3A4 i P-glikoproteiny, spowodowało 2,6-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w stanie stacjonarnym i zwiększenie średniego Cmax rywaroksabanu o 1,7 razy, czemu towarzyszyło istotne wzmocnienie działania farmakodynamicznego Xarelto ® .

Jednoczesne stosowanie leku Xarelto ® z inhibitorem proteazy HIV rytonawirem (600 mg 2 razy/dobę), który jest silnym inhibitorem CYP3A4 i glikoproteiny P, prowadziło do 2,5-krotnego zwiększenia średniego AUC rywaroksabanu w stanie stacjonarnym i wzrost średniego Cmax rywaroksabanu o 1,6 razy, czemu towarzyszył znaczny wzrost działania farmakodynamicznego leku.

Inne substancje czynne, które hamują co najmniej jedną ze ścieżek eliminacji rywaroksabanu, za pośrednictwem CYP3A4 lub P-gp, prawdopodobnie będą w mniejszym stopniu zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu.

Klarytromycyna (500 mg 2 razy/dobę), silny inhibitor izoenzymu CYP3A4 i umiarkowany inhibitor glikoproteiny P, powodowała 1,5-krotne zwiększenie wartości AUC i 1,4-krotnego Cmax rywaroksabanu. Wzrost ten jest rzędu normalnej zmienności AUC i Cmax i uważa się go za nieistotny klinicznie.

Erytromycyna (500 mg 3 razy/dobę), umiarkowany inhibitor izoenzymu CYP3A4 i glikoproteiny P, powodowała 1,3-krotne zwiększenie wartości AUC i Cmax rywaroksabanu. Wzrost ten jest rzędu normalnej zmienności AUC i Cmax i uważa się go za nieistotny klinicznie.

Flukonazol (400 mg 1 raz/dobę), umiarkowany inhibitor izoenzymu CYP3A4, powodował 1,4-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu i 1,3-krotne zwiększenie średniego Cmax. Wzrost ten jest rzędu normalnej zmienności AUC i Cmax i uważa się go za nieistotny klinicznie.

Jednoczesne stosowanie Xarelto ® i ryfampicyny, która jest silnym induktorem CYP3A4 i P-glikoproteiny, doprowadziło do zmniejszenia średniego AUC rywaroksabanu o około 50% i równoległego zmniejszenia jego działania farmakodynamicznego. Jednoczesne stosowanie leku Xarelto z innymi silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub dziurawcem zwyczajnym) może również powodować zmniejszenie stężenia rywaroksabanu w osoczu.

Silne induktory CYP3A4 należy stosować ostrożnie u pacjentów po OZW otrzymujących Xarelto ® 2,5 mg 2 razy na dobę.

Interakcja farmakodynamiczna

Po jednoczesnym zastosowaniu enoksaparyny sodowej (40 mg jednorazowo) i leku Xarelto ® (10 mg jednorazowo) zaobserwowano sumaryczny efekt hamowania aktywności anty-czynnika Xa bez dodatkowego wpływu na parametry krzepnięcia (czas protrombinowy, aPTT). Enoksaparyna nie wpływa na farmakokinetykę rywaroksabanu.

Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznej pomiędzy klopidogrelem (dawka nasycająca 300 mg, a następnie dawka podtrzymująca 75 mg) z Xarelto ® (w dawce 15 mg), jednakże w podgrupie pacjentów zaobserwowano istotne wydłużenie czasu krwawienia, które nie powodowało korelują ze stopniem agregacji płytek krwi, liczbą receptorów dla selektyny P lub GPIIb/IIIa.

Po jednoczesnym zastosowaniu Xarelto ® (15 mg) i naproksenu (500 mg) nie zaobserwowano klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia. Jednakże u niektórych pacjentów możliwa jest bardziej wyraźna odpowiedź farmakodynamiczna.

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania rywaroksabanu i dronedaronu ze względu na ograniczone dane kliniczne dotyczące jednoczesnego podawania.

Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia należy zachować ostrożność podczas stosowania leku jednocześnie z innymi lekami przeciwzakrzepowymi.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania Xarelto ® w połączeniu z NLPZ (w tym kwasem acetylosalicylowym) i lekami przeciwpłytkowymi, ponieważ stosowanie tych leków zwykle zwiększa ryzyko krwawienia.

Zmiana leczenia z warfaryny (IHO 2 do 3) na Xarelto ® (20 mg) lub z Xarelto ® (20 mg) na warfarynę (MHO 2 do 3) zwiększa czas protrombinowy/INR (Neoplastyna) bardziej niż w przypadku prostego efektu sumowania (indywidualny INR) wartości mogą sięgać 12), natomiast efekty zmian APTT, supresji aktywności czynnika Xa i endogennego potencjału trombiny (EPT) były addytywne.

Jeśli konieczne jest zbadanie działania farmakodynamicznego preparatu Xarelto ® w okresie przejściowym, jako niezbędne testy można zastosować aktywność przeciw czynnikowi Xa, czas krzepnięcia indukowanego przez protrombinazę i test Hep Test ®, na które warfaryna nie ma wpływu. Począwszy od 4. dnia po odstawieniu warfaryny wszystkie badania (m.in. czas protrombinowy, APTT, supresja aktywności czynnika Xa i EPT (potencjał endogennej trombiny)) odzwierciedlają jedynie działanie leku Xarelto ® .

Aby ocenić działanie farmakodynamiczne warfaryny w okresie przejściowym, można zastosować MHO mierzony w momencie osiągnięcia Cmax rywaroksabanu (24 godziny po podaniu rywaroksabanu), ponieważ w tym momencie rywaroksaban praktycznie nie ma wpływu na ten wskaźnik.

Nie zgłoszono żadnych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy warfaryną i Xarelto ® .

Brak interakcji

Nie ma interakcji farmakokinetycznych pomiędzy rywaroksabanem i midazolamem (substratem CYP3A4), digoksyną (substratem P-glikoproteiny) ani atorwastatyną (substratem CYP3A4 i P-glikoproteiny).

Jednoczesne stosowanie inhibitora pompy protonowej omeprazolu, antagonisty receptora histaminowego H2 ranitydyny, wodorotlenku glinu/wodorotlenku magnezu o działaniu zobojętniającym kwas, naproksenu, klopidogrelu lub enoksaparyny nie wpływa na biodostępność i farmakokinetykę rywaroksabanu.

Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych podczas jednoczesnego stosowania leku Xarelto ® i kwasu acetylosalicylowego w dawce 500 mg.

Wpływ na parametry laboratoryjne

Xarelto ® wpływa na parametry krzepnięcia krwi (czas protrombinowy, APTT, Hep Test ®) ze względu na swój mechanizm działania.

Skutki uboczne

Bezpieczeństwo preparatu Xarelto ® oceniano w czterech badaniach III fazy z udziałem 6097 pacjentów poddawanych poważnym operacjom ortopedycznym kończyny dolnej (całkowita wymiana stawu biodrowego lub całkowita alloplastyka stawu kolanowego) i 3997 pacjentów hospitalizowanych ze względów medycznych leczonych lekiem Xarelto ® 10 mg przez maksymalnie 39 dni. , jak również w 2 badaniach III fazy dotyczących leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w których wzięło udział 2194 pacjentów, którzy otrzymywali Xarelto ® w dawce 15 mg 2 razy dziennie przez 3 tygodnie, a następnie dawkę 20 mg 1 raz dziennie lub 20 mg 1 raz czas/dzień przy czasie trwania leczenia do 21 miesięcy.

Ponadto dwa badania III fazy, w których wzięło udział 7750 pacjentów, dostarczyły danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę leku Xarelto ® , a także 10 225 pacjentów z OZW, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę leku Xarelto ® 2,5 mg (2 razy dziennie) lub 5 mg (2 razy dziennie) Xarelto ® w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym lub kwasem acetylosalicylowym z klopidogrelem lub tiklopidyną.

Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowaniu Xarelto ® może towarzyszyć zwiększone ryzyko ukrytego lub jawnego krwawienia z jakichkolwiek narządów i tkanek, co może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Ryzyko krwawienia może wzrosnąć u pacjentów z ciężkim, niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym i (lub) w przypadku jednoczesnego stosowania z lekami wpływającymi na hemostazę.

Oznaki, objawy i nasilenie (w tym możliwa śmierć) różnią się w zależności od lokalizacji, intensywności lub czasu trwania krwawienia i/lub niedokrwistości.

Powikłania krwotoczne mogą obejmować osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy, niewyjaśniony obrzęk, duszność lub wstrząs, którego nie można wytłumaczyć innymi przyczynami. W niektórych przypadkach objawy niedokrwienia mięśnia sercowego, takie jak ból w klatce piersiowej i dławica piersiowa, rozwijają się w wyniku niedokrwistości.

Podczas stosowania leku Xarelto zgłaszano także znane powikłania wtórne do ciężkiego krwawienia, takie jak zespół ciasnoty przedziału powięziowego i niewydolność nerek spowodowana hipoperfuzją. Dlatego też, oceniając stan pacjenta otrzymującego leki przeciwzakrzepowe, należy wziąć pod uwagę możliwość krwawienia.

Poniżej podano podsumowanie częstości występowania działań niepożądanych zgłoszonych dla leku Xarelto ®. W grupach podzielonych według częstości działania niepożądane przedstawiono w kolejności malejącego nasilenia: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 -<1/10); нечасто (≥1/1000 - <1/100); редко (≥1/10 000 - <1/1000).

Tabela. Wszystkie powstałe podczas leczenia działania niepożądane leku odnotowane u pacjentów w badaniach klinicznych III fazy (dane zbiorcze RECORD 1-4, EINSTEIN-DVT (zakrzepica żył głębokich), ROCKET AF, J-ROCKET AF, MAGELLAN, ATLAS i EINSTEIN (DVT/PE/ Rozszerzenie)

Często	Nieczęsto	Rzadko
Z układu krwiotwórczego i limfatycznego
Niedokrwistość (w tym odpowiednie wyniki badań laboratoryjnych)	Trombocytemia, w tym zwiększona liczba płytek krwi) A
Z układu sercowo-naczyniowego
Wyraźny spadek ciśnienia krwi Krwiak	Częstoskurcz
Od strony narządu wzroku
Krwotok do oka (w tym krwotok do spojówki)
Z układu trawiennego
Krwawiące dziąsła Krwawienie z przewodu pokarmowego (w tym krwawienie z odbytu) Ból brzucha Niestrawność Mdłości Zaparcie A Biegunka Wymioty A	Suchość w ustach
Zaburzenia ogólne
Gorączka A Obrzęk obwodowy Zmniejszona ogólna siła i napięcie mięśni (w tym osłabienie i astenia)	Pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (w tym złe samopoczucie)	Miejscowy obrzęk
Z wątroby i dróg żółciowych
	Dysfunkcja wątroby	Żółtaczka
Z układu odpornościowego
	Reakcja alergiczna Alergiczne zapalenie skóry
Urazy, zatrucia i powikłania po manipulacjach
Krwawienie po zabiegu medycznym (w tym niedokrwistość pooperacyjna i krwawienie z rany pooperacyjnej) Obrażenia Wydzielina z rany A		Tętniak rzekomy naczyniowy C
Z wyników badań laboratoryjnych i instrumentalnych
Zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych	Zwiększone stężenie bilirubiny Zwiększona aktywność ALP A Zwiększona aktywność LDH A Zwiększona aktywność lipazy A Zwiększona aktywność amylazy A Zwiększona aktywność GGT A	Zwiększone stężenie bilirubiny sprzężonej (z lub bez odpowiedniego wzrostu aktywności ALT)
Z układu mięśniowo-szkieletowego, tkanki łącznej i kości
Bóle kończyn A	Hemartroza	Krwawienie do mięśnia
Z układu nerwowego
Zawroty głowy Ból głowy	Krwotoki śródmózgowe i wewnątrzczaszkowe Półomdlały
Z układu moczowego i rozrodczego
Krwawienie z dróg moczowo-płciowych (w tym krwiomocz i krwotok miesiączkowy B) Uszkodzenie nerek (w tym zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi)
Z dróg oddechowych
Krwotok z nosa Krwioplucie
Ze skóry i podskórnej tkanki tłuszczowej
Świąd (w tym rzadkie przypadki świądu uogólnionego) Wysypka Wybroczyny Krwotoki skórne i podskórne	Pokrzywka

A - obserwowany głównie po dużych operacjach ortopedycznych

B - obserwowane w leczeniu ŻChZZ jako bardzo częste u starszych kobiet<55 лет

C – obserwowane niezbyt często w ramach profilaktyki powikłań w OZW (po zabiegach przezskórnych)

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących lek było krwawienie. Najczęstszymi krwawieniami (≥4%) były krwawienie z nosa (5,9%) i krwawienie z przewodu pokarmowego (4,2%).

Ogółem u 67% pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę rywaroksabanu, wystąpiło działanie niepożądane wymagające leczenia. Według badaczy u około 22% pacjentów działania niepożądane były związane ze stosowaniem leku. Podczas stosowania Xarelto ® 10 mg u pacjentów poddawanych endoprotezoplastyce stawu kolanowego lub biodrowego, a także u pacjentów z długotrwałym unieruchomieniem podczas hospitalizacji, krwawienie obserwowano odpowiednio u około 6,8% i 12,6% pacjentów, a niedokrwistość u około 5,9% i 2,1% pacjentów. odpowiednio pacjentów. U pacjentów przyjmujących Xarelto ® 15 mg dwa razy na dobę, a następnie przechodzących na 20 mg raz na dobę w leczeniu ZŻG lub ZP lub 20 mg w zapobieganiu nawrotom ZŻG lub ZP, krwawienie obserwowano u około 22,7% pacjentów, u około 22,7% pacjentów wystąpiła niedokrwistość. około 2,2% pacjentów. U pacjentów przyjmujących lek w profilaktyce udaru mózgu i układowej choroby zakrzepowo-zatorowej częstość występowania krwawień o różnym nasileniu wynosiła 28 na 100 osobolat, a niedokrwistości - 2,5 na 100 osobolat. U pacjentów przyjmujących lek w celu zapobiegania zgonom z przyczyn sercowo-naczyniowych po zawale mięśnia sercowego u pacjentów po OZW częstość występowania krwawień o różnym nasileniu wynosiła 22 na 100 osobolat, niedokrwistość występowała u 1,4 na 100 osobolat.

W ramach programów nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego i obrzęku alergicznego, których rozwój miał przejściowy związek ze stosowaniem leku Xarelto. W ramach programu obserwacyjnego nie jest możliwe oszacowanie częstości występowania takiego niepożądanego efektu. W randomizowanym badaniu klinicznym III fazy takie działania niepożądane uznano za rzadkie (≥1/1000–≤1/100).

Wskazania

zapobieganie zgonom z przyczyn sercowo-naczyniowych i zawałom mięśnia sercowego u pacjentów po ostrym zespole wieńcowym (OZW), które wystąpiły wraz ze wzrostem biomarkerów specyficznych dla serca, w terapii skojarzonej kwasem acetylosalicylowym lub kwasem acetylosalicylowym i tienopirydynami – klopidogrelem lub tiklopidyną.

Przeciwwskazania

nadwrażliwość na składniki leku;
klinicznie istotne aktywne krwawienie (np. krwotok śródczaszkowy, krwawienie z przewodu pokarmowego);
choroby wątroby przebiegające z koagulopatią, która powoduje klinicznie istotne ryzyko krwawienia, m.in. marskość wątroby i dysfunkcja wątroby klasy B i C według klasyfikacji Child-Pugh;
ciąża;
okres laktacji (karmienie piersią);
dzieci i młodzież poniżej 18. roku życia (nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w tej grupie wiekowej);
dane kliniczne dotyczące stosowania rywaroksabanu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (SC<15 мл/мин) отсутствуют, поэтому применение ривароксабана у данной категории пациентов противопоказано;
leczenie OZW lekami przeciwpłytkowymi u pacjentów po udarze mózgu lub przemijającym napadzie niedokrwiennym;
jednoczesne leczenie innymi lekami przeciwzakrzepowymi, np. heparyną niefrakcjonowaną, heparyną drobnocząsteczkową (w tym enoksaparyną, dalteparyną), pochodnymi heparyny (w tym fondaparynuksem), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (w tym warfaryną, apiksabanem, dabigatranem), z wyjątkiem zmiany z lub na rywaroksaban lub podczas stosowania heparyny niefrakcjonowanej w dawkach niezbędnych do zapewnienia funkcjonowania centralnego cewnika żylnego lub tętniczego;
wrodzony niedobór laktazy, nietolerancja laktozy, zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy (ze względu na obecność laktozy w leku).

Lek należy stosować ostrożnie:

w leczeniu pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawień (w tym z wrodzoną lub nabytą skłonnością do krwawień, niekontrolowanym ciężkim nadciśnieniem tętniczym, chorobą wrzodową żołądka i dwunastnicy w ostrej fazie, niedawno przebytym ostrym wrzodem trawiennym żołądka i dwunastnicy, retinopatią naczyniową), przebyty niedawno krwotok śródczaszkowy lub śródmózgowy, patologia rdzenia kręgowego lub naczyń mózgowych, po niedawnej operacji mózgu, rdzenia kręgowego lub oczu, rozstrzeni oskrzeli lub krwotoku płucnego w wywiadzie);
w leczeniu pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30-49 ml/min), którzy jednocześnie przyjmują leki zwiększające stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi;
podczas leczenia pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) należy zachować ostrożność, ponieważ stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi u takich pacjentów może znacznie wzrosnąć (średnio 1,6 razy), w wyniku czego może wystąpić zwiększone ryzyko krwawienia;
u pacjentów otrzymujących leki wpływające na hemostazę (na przykład NLPZ, leki przeciwpłytkowe lub inne leki przeciwzakrzepowe);
Nie zaleca się stosowania leku Xarelto u pacjentów otrzymujących ogólnoustrojowe leczenie azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi (np. ketokonazolem) lub inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawirem). Leki te są silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 i glikoproteiny P. W konsekwencji leki te mogą zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu do poziomu istotnego klinicznie (średnio 2,6-krotnie), co zwiększa ryzyko krwawień. Flukonazol (azolowy lek przeciwgrzybiczy), umiarkowany inhibitor CYP3A4, ma mniej wyraźny wpływ na eliminację rywaroksabanu i może być z nim stosowany;
Po rozpoczęciu leczenia należy ściśle monitorować pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub zwiększonym ryzykiem krwawienia oraz pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie ogólnoustrojowe azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi lub inhibitorami proteazy HIV, w celu wczesnego wykrycia powikłań krwotocznych.

Funkcje aplikacji

Stosować w czasie ciąży i karmienia piersią

Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku Xarelto ® u kobiet w ciąży.

Dane uzyskane na zwierzętach doświadczalnych wykazały wyraźną toksyczność rywaroksabanu u matek, związaną z farmakologicznym działaniem leku (na przykład powikłania w postaci krwotoków) i prowadzącą do toksycznego wpływu na reprodukcję.

Ze względu na możliwe ryzyko krwawienia i zdolność przenikania przez barierę łożyskową, Xarelto ® jest przeciwwskazany w czasie ciąży.

U kobiet w wieku rozrodczym lek Xarelto należy stosować wyłącznie w przypadku stosowania skutecznej antykoncepcji.

Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku Xarelto ® u kobiet w okresie laktacji. Dane uzyskane na zwierzętach doświadczalnych wskazują, że rywaroksaban przenika do mleka matki. Xarelto ® można stosować wyłącznie po zaprzestaniu karmienia piersią.

Stosować przy zaburzeniach czynności wątroby

Xarelto ® jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby związanymi z koagulopatią, prowadzącymi do klinicznie istotnego ryzyka krwawienia. Pacjenci z innymi chorobami wątroby nie wymagają dostosowania dawki.

Stosować w przypadku zaburzeń czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) lub umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki leku Xarelto.

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) produkt Xarelto należy stosować ostrożnie, ponieważ ograniczone dane kliniczne wskazują, że w tej populacji pacjentów stężenia rywaroksabanu w osoczu są znacząco podwyższone. Stosowanie Xarelto ® jest przeciwwskazane u pacjentów z CC< 15 мл/мин.

Stosowanie u dzieci

Przeciwwskazania: dzieci i młodzież poniżej 18. roku życia (nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w tej grupie wiekowej).

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Dostosowanie dawki w zależności od wieku pacjenta (powyżej 65 lat) nie jest wymagane.

Specjalne instrukcje

Jednakże azolowy lek przeciwgrzybiczy flukonazol, umiarkowany inhibitor CYP3A4, ma mniej wyraźny wpływ na ekspozycję na rywaroksaban i może być z nim stosowany.

Nie stwierdzono wpływu Xarelto ® na długość odstępu QTc.

Niewydolność nerek

Należy zachować ostrożność stosując Xarelto u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) otrzymujących jednocześnie leki, które mogą prowadzić do zwiększenia stężenia rywaroksabanu w osoczu.

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CK<30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может быть значительно повышенной (в 1.6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечения. Поэтому, вследствие наличия указанного основного заболевания такие пациенты имеют повышенный риск развития, как кровотечений, так и тромбозов. В связи с ограниченным количеством клинических данных препарат Ксарелто ® следует с осторожностью применять у пациентов с КК 15-29 мл/мин.

Dane kliniczne pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (SKI)<15 мл/мин) не имеется. Поэтому у данной категории пациентов применение препарата Ксарелто ® противопоказано.

Po rozpoczęciu leczenia należy ściśle monitorować pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub zwiększonym ryzykiem krwawienia, a także pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie ogólnoustrojowe azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi lub inhibitorami proteazy HIV, czy nie występują u nich objawy krwawienia. Monitorowanie można przeprowadzić poprzez regularne badania fizykalne pacjentów, dokładne monitorowanie stanu drenażu ran pooperacyjnych, a także okresowe oznaczanie hemoglobiny.

Pacjenci po udarze mózgu lub przemijającym napadzie niedokrwiennym (TIA)

Przyjmowanie leku Xarelto ® w dawce 2,5 mg 2 razy dziennie jest przeciwwskazane u pacjentów z OZW, u których w wywiadzie wystąpił udar lub TIA. Zbadano jedynie kilku pacjentów z OZW, po udarze lub TIA w wywiadzie, dlatego dane dotyczące skuteczności leku u tych pacjentów są bardzo ograniczone.

Ryzyko krwawienia

Xarelto ®, podobnie jak inne leki przeciwzakrzepowe, należy stosować ostrożnie w przypadku chorób i stanów związanych ze zwiększonym ryzykiem krwawień, takich jak:

wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepnięcia;
niekontrolowane ciężkie nadciśnienie tętnicze;
aktywna patologia żołądkowo-jelitowa z owrzodzeniem;
niedawny ostry wrzód przewodu żołądkowo-jelitowego;
retinopatia naczyniowa;
niedawny krwotok śródczaszkowy lub śródmózgowy;
anomalie naczyniowe wewnątrzrdzeniowe lub śródmózgowe;
niedawna operacja mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczna;
przebyte rozstrzenie oskrzeli lub epizod krwotoku płucnego.

Należy zachować ostrożność, jeśli pacjent jednocześnie przyjmuje leki wpływające na hemostazę, takie jak NLPZ, inhibitory agregacji płytek krwi lub inne leki przeciwzakrzepowe.

Pacjenci po OZW otrzymujący Xarelto ® w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym lub Xarelto ® w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym i klopidogrelem/tyklopidyną powinni otrzymywać NLPZ w ramach długotrwałego leczenia skojarzonego tylko wtedy, gdy pozytywne efekty leczenia uzasadniają istniejące ryzyko krwawienia.

U pacjentów z ryzykiem wystąpienia choroby wrzodowej przewodu pokarmowego można zastosować odpowiednią profilaktykę.

W przypadku niewyjaśnionego spadku stężenia hemoglobiny lub ciśnienia krwi należy ustalić źródło krwawienia.

Skuteczność i bezpieczeństwo preparatu Xarelto ® badano w skojarzeniu z lekiem przeciwpłytkowym, kwasem acetylosalicylowym i klopidogrelem/tyklopidyną. Nie badano stosowania w terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwpłytkowymi (na przykład prasugrelem lub tikagrelorem) i dlatego nie zaleca się jego stosowania.

Znieczulenie kręgosłupa

Podczas wykonywania znieczulenia zewnątrzoponowego/podpajęczynówkowego lub nakłucia rdzenia kręgowego u pacjentów otrzymujących inhibitory agregacji płytek krwi w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym istnieje ryzyko wystąpienia krwiaka nadtwardówkowego lub kręgosłupa, który może prowadzić do długotrwałego paraliżu.

Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń zwiększa się dodatkowo w przypadku stosowania założonego na stałe cewnika zewnątrzoponowego lub jednoczesnego leczenia lekami wpływającymi na hemostazę. Urazowe nakłucie zewnątrzoponowe lub kręgosłupa lub wielokrotne nakłucie może również zwiększać ryzyko. Należy monitorować pacjentów pod kątem oznak i objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienia lub osłabienia nóg, zaburzeń czynności jelit lub pęcherza). W przypadku wykrycia zaburzeń neurologicznych konieczna jest pilna diagnoza i leczenie. Lekarz powinien rozważyć potencjalne korzyści w stosunku do względnego ryzyka przed wykonaniem operacji kręgosłupa u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe lub którym planuje się przepisać leki przeciwzakrzepowe w celu zapobiegania zakrzepicy. Cewnik zewnątrzoponowy należy usunąć nie wcześniej niż 18 godzin po przyjęciu ostatniej dawki rywaroksabanu. Riwaroksaban należy przepisać nie wcześniej niż 6 godzin po usunięciu cewnika zewnątrzoponowego. W przypadku nakłucia urazowego podanie rywaroksabanu należy odłożyć na 24 godziny.

Operacje i interwencje chirurgiczne

Jeśli konieczny jest zabieg inwazyjny lub zabieg chirurgiczny, należy przerwać stosowanie leku Xarelto 2,5 mg co najmniej 24 godziny przed zabiegiem, jeśli to możliwe i w oparciu o ocenę kliniczną lekarza.

Jeżeli u pacjenta poddawanego planowej operacji nie jest wymagane działanie przeciwpłytkowe, należy odstawić inhibitory agregacji płytek krwi zgodnie z informacjami producenta dotyczącymi przepisywania leku.

Jeżeli nie można opóźnić zabiegu, należy dokonać oceny porównawczej zwiększonego ryzyka krwawienia i podjąć decyzję o pilnej interwencji.

Leczenie produktem Xarelto należy jak najszybciej wznowić po inwazyjnym zabiegu lub zabiegu chirurgicznym, pod warunkiem, że pozwalają na to wskazania kliniczne i uzyskana zostanie odpowiednia hemostaza.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Podczas stosowania leku zgłaszano omdlenia i zawroty głowy, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania innych maszyn. Pacjenci, u których wystąpią takie działania niepożądane, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.