Analog leku Plavix 75 mg. Co jest lepsze – odwieczne pytanie

Dziś wszystko jest zarejestrowane więcej chorób związane z patologiami układu sercowo-naczyniowego. Według WHO niewydolność serca i inne choroby naczyniowe są główną przyczyną zgonów na całym świecie. Odsetek zgonów z powodu CVD wynosi około 30%. Do strefy ryzyka zaliczają się osoby stale narażone na stres, osoby starsze, a także te, które go doświadczają choroby wrodzone układu sercowo-naczyniowego lub słabą dziedziczność. Leki takie jak Plavix umożliwiają rehabilitację po przeszłe choroby i są również przydatne w przypadkach zgrubienia osocza krwi. Ten materiał pozwoli Ci dowiedzieć się więcej informacji na temat Plavixu: instrukcji stosowania, wskazań i przeciwwskazań, skutków ubocznych, a także analogów leku.

Plavix: instrukcje użytkowania

Plavix jest jednym z szeregu leków zapobiegających powstawaniu zakrzepów krwi. Klopidogrel będący główną substancją czynną leku zaburza proces adhezji płytek krwi. Plavix zawiera również mannitol, makrogol, celulozę, hyprolozę i inne substancje. Lek jest dostępny w postaci tabletek Różowy kolor z tłoczeniem. Można zakupić opakowania po 14, 28 i 100 tabletek. Dni tygodnia są wskazane na każdym blistrze. To lekarstwo przepisywany w następujących przypadkach:

  • Udar niedokrwienny;
  • Zawał mięśnia sercowego;
  • Migotanie przedsionków;
  • Patologie tętnic obwodowych;
  • Zapobieganie zakrzepicy miażdżycowej;
  • Pikantny zespół wieńcowy.

Lek pomaga rozrzedzić krew, co znacznie ułatwia funkcjonowanie wszystkich elementów układu sercowo-naczyniowego. Instrukcja stosowania leku Plavix 75 mg: przyjmować jedną tabletkę raz dziennie. Pierwsza dawka leku Plavix, zwana dawką nasycającą, powinna wynosić 300 mg. Dalsze podawanie obejmuje dawkę 75 mg. Bardzo często oprócz leku przepisuje się dawkę kwas acetylosalicylowy. Jest to lek na receptę.

Skutki uboczne i przeciwwskazania

Przed zastosowaniem leku Plavix należy dokładnie zapoznać się z instrukcją użycia. Wynika to z faktu, że lek ma wiele poważnych skutki uboczne, które mogą powodować duże niedogodności, jeśli nie jesteś na nie przygotowany. Wśród skutki uboczne zauważony:

  1. Ból głowy.
  2. Zawroty głowy.
  3. Halucynacje.
  4. Wysypki skórne, którym towarzyszy zaczerwienienie i swędzenie.
  5. Ból brzucha, wzdęcia, biegunka.
  6. Nudności i wymioty.
  7. Zapalenie wątroby.
  8. Tendencja do krwawienia.
  9. Niedokrwistość.
  10. Ból stawów.
  11. Zapalenie naczyń.

Jeśli takowe posiadasz, warto powiadomić także lekarza, który przepisał lek następujące przeciwwskazania do stosowania Plavixu:

  • Wrażliwość na substancja aktywna, które mogą powodować reakcję anafilaktyczną;
  • Dziedziczna nietolerancja galaktozy;
  • Patologie wątroby i niewydolność wątroby;
  • Ciąża;
  • Okres karmienia piersią;
  • Dzieci poniżej 18 roku życia;
  • Wrzody w jamie przewodu żołądkowo-jelitowego;
  • Niewystarczające wchłanianie glukozy lub galaktozy.

Ostrożne stosowanie, prowadzone pod nadzorem specjalisty, można prowadzić w przypadkach chorób nerek i umiarkowanych niewydolność wątroby, obecność obrażeń lub planowane operacje chirurgiczne. Tydzień wcześniej interwencja chirurgiczna należy przerwać stosowanie leku. Warto także dokładnie sprawdzić kompatybilność Plavixu z innymi przyjmowanymi lekami.

Plavix: analogi

Wiele drogich leków ma ich mniej drogie analogi lub leki generyczne, które je posiadają podobny skład, ale są produkowane przez inną markę. Czasami leki generyczne nie są gorszej jakości od oryginałów, ale często ich skuteczność nie jest udowodniona. Składnik czynny podobne leki jest klopidogrel. Następnie przyjrzymy się bliżej Plavixowi i jego analogom: co jest lepsze:

  1. Zilt. Jest to jeden z najpopularniejszych analogów leku. Zasada ich działania jest bardzo podobna, co zauważają także osoby zażywające lek. Posiada niezbędne certyfikaty jakości. Wyprodukowano w Rosji. Cena za 28 tabletek wynosi około 1000 rubli.
  2. Plargila. Zawiera około 97 mg wodorosiarczanu klopidogrelu, co spełnia wymagana ilość substancje zawarte w leku Plavix. Dostępny w opakowaniu 30 tabletek. Kraj pochodzenia: Indie. Koszt leku wynosi od 500 rubli.
  3. Detromb. Narkotyk Produkcja rosyjska. Lek potrzebuje dłuższy czas aby osiągnąć maksymalne działanie w porównaniu do innych analogów. Opakowanie zawiera od 7 do 10 tabletek. Cena zaczyna się od 450 rubli.

Można rozpocząć przyjmowanie analogu tylko za zgodą lekarza prowadzącego i przy pełnym zaufaniu do jakości zakupionego leku.

Brilinta lub Plavix: co jest lepsze?

Brilinta nie jest generyczną wersją leku Plavix. Jest to osobny lek, którego skuteczność została udowodniona ustawienia kliniczne. Brilinta to lek wyprodukowany w Wielkiej Brytanii, a Plavix to lek francuski. Substancją czynną leku jest tikagrelor, substancja o działaniu przeciwpłytkowym, podobna do klopidogrelu. Aby zrozumieć, który lek będzie najskuteczniejszy w Twoim przypadku indywidualny przypadek, sugerujemy przestudiowanie tabeli porównawczej:

Masa jednej tabletki wynosi 90 mg w porównaniu do 75 mg w przypadku preparatu Plavix. Minusem jest także konieczność dwukrotnego przyjęcia leku i jego wyższy koszt. Brilinta ma również szereg skutków ubocznych:

  • Krwawienie wrzodziejące, krwawienie Jama ustna, pochwowy, dróg moczowych;
  • Krwiaki, siniaki;
  • Wysypki na skórze;
  • Nudności, biegunka, wymioty;
  • Bóle głowy, zawroty głowy.

Działanie farmakologiczne leków jest prawie identyczne. Nie należy jednak zastępować jednego leku innym bez konsultacji z lekarzem.

Recenzje Plavixu

„Lek nie należy do kategorii tanich, dlatego warto skonsultować się z lekarzem w sprawie przepisania tańszych analogów. Jeśli leku nie można zastąpić, radzę kupić opakowanie zawierające 28 tabletek: jest to prawie 500 rubli tańsze niż opakowanie 14, ale Plavix nadal wymaga długotrwałe użytkowanie. Po prostu niezastąpiony, jeśli istnieje predyspozycja do powstawania zakrzepów. Przez własne uczucia, Mogę nazwać lek dość skutecznym i wysokiej jakości. Odpowiada podanej cenie.”
Aleksiej, 53 lata

„Od kilku lat pojawiały się problemy zdrowotne: złe przeczucie, systematyczna duszność. Lekarze przez długi czas przypisywali wszystko wiekowi, ale ja się nie poddawałam i dalej szukałam przyczyny. Po pewnym czasie zwróciłam się do chirurga naczyniowego, który odkrył, że ja też gęsta krew i przepisane leki, w tym Plavix. Przed użyciem również doświadczyłem podwyższony poziom hemoglobina. Po tygodniu poczułam się znacznie lepiej, lek faktycznie przywrócił mnie do życia. Ale po pewnym czasie zaczęły pojawiać się skutki uboczne: częste krwawienia z nosa, siniaki duże rozmiary za najmniejszą kontuzję. Dlatego lek musiał zostać zmieniony, ale jak pomoc w nagłych wypadkach okazało się bardzo skuteczne.”
Swietłana, 50 lat

„Przepisano mi ten lek później doznał zawału serca. Zacząłem brać Plavix w szpitalu i kontynuowałem branie tabletek w trakcie terapia domowa. Lek kupiłem od razu na rok, wydając na niego znaczną kwotę 20 tysięcy rubli. Czas całkowity Brałem Plavix przez około dwa lata – ryzyko drugiego zawału serca było bardzo przerażające. Jednak lek ten należy przyjmować pod ścisłym nadzorem lekarza: lek znacznie rozrzedza krew, więc może wywołać krwotok wewnętrzny. Należy koniecznie ostrzec lekarzy zajmujących się krwią, ponieważ jej krzepliwość jest znacznie zmniejszona. Kiedyś natknąłem się na podróbkę, która niczym się od niej nie różniła oryginalny lek, co było nieprzyjemne, ponieważ lek kosztuje dużo. Plavix pomógł mi odzyskać siły układu sercowo-naczyniowego po ataku, za co jestem mu bardzo wdzięczny”.
Iwan, 65 lat

„Lek przepisał mi angiochirurg po operacji naczyniowej. Obecnie jestem w piątym miesiącu stosowania leku. „Plavix” jest wygodny w przyjmowaniu: dni tygodnia na opakowaniu pozwalają nie stracić liczenia, a jednorazowa dawka pozwala nie myśleć przez cały dzień o tabletkach. Lek biorę po posiłkach, chociaż w instrukcji jest napisane, że można go przyjmować niezależnie od posiłków. Skutki uboczne: ogromne siniaki. Jeśli to wykluczymy, to Plavix był dla mnie bardzo zadowolony, bardzo dobrze radzi sobie ze swoimi obowiązkami.”
Olga, 49 lat

„Sześć miesięcy temu mój ojciec miał zawał serca. Następnie przepisano mu Plavix w celu przywrócenia skrzepów krwi. Jak dotąd nie zaobserwowaliśmy żadnych skutków ubocznych, ale działanie leku dobrze zauważyliśmy. Cena leku jest wysoka (ok. 25 dolarów), dlatego radzę uważać na ewentualne podróbki. Dziś stan zdrowia mojego taty jest stosunkowo dobry, a powrót do zdrowia po ataku można uznać za udany. Oprócz tego leku jest też aspiryna, którą lekarz zalecił usunąć w przypadku wystąpienia skutków ubocznych.”
Elena, 40 lat

Nazwa:

Plavix

Farmakologiczny
działanie:

Środek przeciwpłytkowy. Jest prolekiem, którego jeden z aktywnych metabolitów jest inhibitorem agregacji płytek krwi.
Aktywny metabolit klopidogrelu selektywnie hamuje wiązanie ADP z płytkowym receptorem P2Y12 i następczą aktywację kompleksu glikoproteiny IIb/IIIa za pośrednictwem ADP, prowadząc do zahamowania agregacji płytek krwi.
Dzięki nieodwracalnemu wiązaniu płytki krwi pozostają odporne na stymulację ADP do końca życia (około 7-10 dni) i regenerują się normalna funkcja obrót płytek krwi następuje z szybkością odpowiadającą szybkości obrotu płytek krwi.
Agregacja płytek krwi wywołana również przez agonistów innych niż ADP hamowane przez blokadę zwiększonej aktywacji płytek krwi przez uwolniony ADP.
Ponieważ powstawanie aktywnego metabolitu zachodzi przy udziale izoenzymów układu P450, z których część różni się polimorfizmem lub jest hamowana przez inne leki, nie u wszystkich pacjentów występuje odpowiednia supresja płytek krwi.

Przy codziennym przyjmowaniu klopidogrelu w dawce 75 mg już od pierwszego dnia podania następuje znaczne zahamowanie agregacji płytek krwi wywołanej ADP, która stopniowo narasta w ciągu 3-7 dni, a następnie osiąga stały poziom(po osiągnięciu stanu równowagi).
W równowadze agregacja płytek krwi jest hamowana średnio o 40-60% Po odstawieniu klopidogrelu agregacja płytek krwi i czas krwawienia stopniowo powracały do ​​wartości wyjściowych, średnio w ciągu 5 dni.
Klopidogrel jest w stanie zapobiegać rozwojowi zakrzepicy miażdżycowej w dowolnej lokalizacji zmian miażdżycowych naczyniowych, w szczególności w uszkodzeniach tętnic mózgowych, wieńcowych i obwodowych.

Badanie kliniczne ACTIVE-A wykazało, że pacjenci z migotaniem przedsionków, u których występował co najmniej jeden czynnik ryzyka powikłań naczyniowych, ale nie mogli przyjmować pośrednie antykoagulanty klopidogrel w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (w porównaniu do przyjmowania samego kwasu acetylosalicylowego) zmniejszał łączną częstość występowania udaru, zawału mięśnia sercowego, ogólnoustrojowej choroby zakrzepowo-zatorowej poza ośrodkowym system nerwowy(OUN) lub śmierć naczyniową, głównie ze względu na zmniejszone ryzyko udaru.
Skuteczność przyjmowania klopidogrelu w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym została wcześnie wykryta i utrzymywała się do 5 lat. Zmniejszenie ryzyka poważnych powikłań naczyniowych w grupie pacjentów przyjmujących klopidogrel w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym wynikało głównie z większego zmniejszenia częstości występowania udarów mózgu.
Ryzyko udaru o dowolnym nasileniu zmniejszało się podczas stosowania klopidogrelu w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym i zaobserwowano tendencję do zmniejszania częstości występowania zawału mięśnia sercowego w grupie leczonej klopidogrelem w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym, ale nie było różnicy w częstość występowania choroby zakrzepowo-zatorowej niezwiązanej z ośrodkowym układem nerwowym lub śmierci naczyniowej.
Ponadto przyjmowanie klopidogrelu w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym jest zmniejszone całkowity dni hospitalizacji z powodów sercowo-naczyniowych.

Farmakokinetyka
Ssanie
Klopidogrel po podaniu pojedynczej lub wielokrotnej dawki doustnej 75 mg/dobę szybko się wchłania.
Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 75 mg, średnie Cmax niezmienionego klopidogrelu w osoczu krwi osiągane jest po około 45 minutach i wynosi około 2,2-2,5 ng/ml. Na podstawie wydalania metabolitów klopidogrelu z moczem można stwierdzić, że jego wchłanianie wynosi około 50%.
Dystrybucja
In vitro klopidogrel i jego główny nieaktywny metabolit krążący we krwi są odwracalnie wiązane z białkami osocza (odpowiednio 98% i 94%). Wiązanie to jest nienasycone w szerokim zakresie stężeń.
Metabolizm
Klopidogrel jest w dużym stopniu metabolizowany w wątrobie. In vitro i in vivo klopidogrel jest metabolizowany na dwa sposoby: pierwszy - przez esterazy i następującą po nim hydrolizę z utworzeniem nieaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego (85% krążących metabolitów), drugi - przez izoenzymy układu cytochromu P450.
Początkowo klopidogrel jest metabolizowany do 2-okso-klopidogrelu, który jest metabolitem pośrednim. Późniejszy metabolizm 2-okso-klopidogrelu prowadzi do powstania aktywnego metabolitu klopidogrelu – tiolowej pochodnej klopidogrelu.
Metabolizm in vitro na tym szlaku odbywa się przy udziale izoenzymów CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 i CYP2B6. Aktywny tiolowy metabolit klopidogrelu, wyizolowany w badaniach in vitro, szybko i nieodwracalnie wiąże się z receptorami płytek krwi, blokując w ten sposób agregację płytek krwi.
Cmax aktywnego metabolitu klopidogrelu po przyjęciu dawki nasycającej 300 mg jest 2 razy większe niż Cmax po 4 dniach przyjmowania dawki podtrzymującej 75 mg klopidogrelu. W tym przypadku po przyjęciu 300 mg klopidogrelu Cmax osiągane jest w ciągu około 30-60 minut.

Usuwanie
W ciągu 120 godzin po przyjęciu przez człowieka klopidogrelu znakowanego węglem 14C około 50% radioaktywności jest wydalane z moczem, a około 46% z kałem. Po podaniu pojedynczej doustnej dawki 75 mg, T1/2 klopidogrelu wynosi około 6 godzin. Po podaniu pojedynczej dawki i dawek wielokrotnych, T1/2 głównego krążącego nieaktywnego metabolitu wynosi 8 godzin.
Farmakogenetyka
Przy pomocy izoenzymu CYP2C19 powstaje zarówno aktywny metabolit, jak i metabolit pośredni – 2-okso-klopidogrel. Farmakokinetyka i działanie przeciwpłytkowe aktywnego metabolitu klopidogrelu, badane ex vivo agregacji płytek krwi, różnią się w zależności od genotypu izoenzymu CYP2C19. Allel genu CYP2C19*1 odpowiada w pełni funkcjonalnemu metabolizmowi, natomiast allele genów CYP2C19*2 i CYP2C19*3 są niefunkcjonalne. Allele genów CYP2C19*2 i CYP2C19*3 są przyczyną obniżonego metabolizmu u większości przedstawicieli rasy kaukaskiej (85%) i mongoloidalnej (99%).
Inne allele związane z brakiem lub zmniejszonym metabolizmem są mniej powszechne i obejmują między innymi allele CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8. Pacjenci z niską aktywnością CYP2C19 muszą mieć dwa wymienione powyżej allele powodujące utratę funkcji. Opublikowane częstości występowania fenotypów u osób z niską aktywnością izoenzymu CYP2C19 dotyczą osobników Kaukaski 2%, wśród czarnych 4% i wśród Chińczyków 14%. Aby określić genotyp izoenzymu CYP2C19 pacjenta, stosuje się odpowiednie badania.

Według badania krzyżowego (40 ochotników) i metaanalizy sześciu badań (335 ochotników), w których uczestniczyły osoby z bardzo wysoką, wysoką, pośrednią i niską aktywnością CYP2C19, nie stwierdzono znaczących różnic w ekspozycji na aktywny metabolit i średniej nie wykryto wartości hamowania agregacji płytek krwi (IAT) (indukowanej przez ADP) u ochotników przy bardzo wysokiej, wysokiej i pośredniej aktywności izoenzymu CYP2C19.
U ochotników z niską aktywnością izoenzymu CYP2C19 ekspozycja na aktywny metabolit była zmniejszona w porównaniu z ochotnikami z wysoka aktywność izoenzym CYP2C19.
Gdy ochotnicy z niską aktywnością CYP2C19 otrzymywali schemat 600 mg dawka nasycająca/150 mg dawka podtrzymująca (600 mg/150 mg), ekspozycja na aktywny metabolit była większa niż w przypadku przyjmowania schematu 300 mg/75 mg.
Ponadto wartość IAT była podobna do tej w grupach pacjentów z większym stopniem metabolizmu przez izoenzym CYP2C19, otrzymujących leczenie w dawce 300 mg/75 mg. Jednakże w badaniach uwzględniających wyniki kliniczne nie ustalono jeszcze schematu dawkowania klopidogrelu dla pacjentów z tej grupy (pacjenci z niską aktywnością izoenzymu CYP2C19).
Dotychczasowe badania kliniczne nie obejmowały wystarczającej wielkości próby, aby wykryć różnice w wynikach klinicznych u pacjentów z niską aktywnością CYP2C19.
Farmakokinetyka w szczególnych sytuacjach klinicznych
Nie badano farmakokinetyki aktywnego metabolitu klopidogrelu u pacjentów w podeszłym wieku, dzieci oraz pacjentów z chorobami nerek i wątroby.

Wskazania dla
aplikacja:

Zapobieganie powikłaniom miażdżycowo-zakrzepowym:
- u dorosłych pacjentów po zawale mięśnia sercowego (trwającym od kilku dni do 35 dni), z udarem niedokrwiennym mózgu (trwającym od 7 dni do 6 miesięcy), ze zdiagnozowaną chorobą zarostową tętnic obwodowych;
- u dorosłych pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST ( niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q), w tym u pacjentów, którym wszczepiono stent podczas przezskórnej angioplastyki wieńcowej (w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym);
- u dorosłych pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym z uniesieniem odcinka ST ( ostry zawał serca mięsień sercowy) z farmakoterapia i możliwość trombolizy (w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym).
Zapobieganie powikłaniom miażdżycowo-zakrzepowym i zakrzepowo-zatorowym, w tym udarowi, w migotaniu przedsionków (migotanie przedsionków):
- u pacjentów z migotaniem przedsionków ( migotanie przedsionków), u których występuje co najmniej jeden czynnik ryzyka powikłań naczyniowych, nie mogą przyjmować pośrednich leków przeciwzakrzepowych i tak jest niskie ryzyko rozwój krwawienia (w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym).

Sposób aplikacji:

Lek przyjmuje się doustnie, niezależnie od przyjmowania pokarmu.
Dorośli i starsi pacjenci z normalna aktywność izoenzym CYP2C19
zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny i zdiagnozowano chorobę zarostową tętnic obwodowych
Lek jest przepisywany w dawce 75 mg 1 raz dziennie.
Ostry zespół wieńcowy bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego bez załamka Q)
Leczenie preparatem Plavix należy rozpocząć od pojedynczej dawki wynoszącej 300 mg dawki nasycającej, a następnie kontynuować w dawce 75 mg 1 raz/dobę (w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym w dawkach 75-325 mg/dobę).
Od czasu stosowania kwasu acetylosalicylowego w więcej wysokie dawki wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawień, zalecana dawka kwasu acetylosalicylowego w tym wskazaniu nie przekracza 100 mg.

Optymalny czas trwania leczenia nie został formalnie określony. Dane Badania kliniczne Kontynuuj przyjmowanie leku do 12 miesięcy, a maksymalny korzystny efekt zaobserwowano do 3. miesiąca leczenia
Ostry zespół wieńcowy z uniesieniem odcinka ST (ostry zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST)
Plavix jest przepisywany w pojedynczej dawce 75 mg 1 raz na dobę z początkową pojedynczą dawką dawki nasycającej w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym i lekami trombolitycznymi lub bez skojarzenia z lekami trombolitycznymi.
U pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczenie preparatem Plavix należy rozpoczynać bez przyjmowania dawki nasycającej. Terapia skojarzona należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować tak długo, jak to możliwe co najmniej, 4 tygodnie.
Nie badano skuteczności połączenia klopidogrelu i kwasu acetylosalicylowego w tym wskazaniu przez okres dłuższy niż 4 tygodnie.
Migotanie przedsionków (migotanie przedsionków)
Plavix jest przepisywany raz dziennie w dawce 75 mg. W skojarzeniu z klopidogrelem należy rozpocząć i kontynuować leczenie kwasem acetylosalicylowym (75-100 mg/dobę).

Pominięcie dawki
Jeżeli od pominięcia kolejnej dawki minęło mniej niż 12 godzin, należy natychmiast przyjąć pominiętą dawkę leku, a następną dawkę o zwykłej porze.
Jeżeli od pominięcia kolejnej dawki minęło więcej niż 12 godzin, pacjent powinien ją przyjąć następna dawka o zwykłej porze (nie należy stosować dawki podwójnej).
Pacjenci z genetycznie uwarunkowaną obniżoną aktywnością izoenzymu CYP2C19
Niska aktywność izoenzymu CYP2C19 wiąże się ze zmniejszeniem działania przeciwpłytkowego klopidogrelu.
Schemat stosowania leku w większych dawkach (600 mg – dawka nasycająca, następnie 150 mg 1 raz/dobę na dobę) u pacjentów z niską aktywnością izoenzymu CYP2C19 zwiększa przeciwpłytkowe działanie klopidogrelu.
Jednak w tej chwili nie przeprowadzono badań klinicznych uwzględniających wyniki kliniczne tryb optymalny dawkowanie klopidogrelu u pacjentów z obniżonym metabolizmem w związku z genetycznie uwarunkowaną niską aktywnością izoenzymu CYP2C19.

Specjalne grupy pacjentów
U ochotników w podeszłym wieku (powyżej 75. roku życia) w porównaniu z młodymi ochotnikami nie stwierdzono różnic w agregacji płytek krwi i czasie krwawienia.
Pacjenci w podeszłym wieku nie wymagają dostosowania dawki.
Po wielokrotnym podaniu klopidogrelu w dawce 75 mg/dobę u pacjentów z poważne uszkodzenie nerki (klirens kreatyniny od 5 do 15 ml/min) hamowanie agregacji płytek krwi indukowanej ADP (25%) było mniejsze w porównaniu do zdrowych ochotników, natomiast wydłużenie czasu krwawienia było podobne jak u zdrowych ochotników otrzymujących klopidogrel w dawce wynoszącej 75 mg/dzień. Ponadto wszyscy pacjenci charakteryzowali się dobrą tolerancją leku.
Po przyjęciu klopidogrelu dzienna dawka Po podaniu 75 mg na dobę przez 10 dni u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby hamowanie agregacji płytek krwi wywołanej ADP było podobne jak u zdrowych ochotników.
Średni czas krwawienia był także porównywalny w obu grupach.

Pacjenci o różnym pochodzeniu etnicznym. Częstość występowania alleli genów izoenzymu CYP2C19 odpowiedzialnych za pośredni i zmniejszony metabolizm klopidogrelu do jego aktywnego metabolitu jest różna u przedstawicieli różnych Grupy etniczne. Istnieją jedynie ograniczone dane dotyczące przedstawicieli rasy mongoloidalnej umożliwiające ocenę wpływu genotypu izoenzymu CYP2C19 na objawy kliniczne.
Pacjenci płci żeńskiej i męskiej.
W małej Badanie porównawcze farmakodynamicznych klopidogrelu u mężczyzn i kobiet, u kobiet zaobserwowano mniejsze hamowanie agregacji płytek krwi wywołanej ADP, ale nie stwierdzono różnicy w wydłużeniu czasu krwawienia.
W dużym kontrolowanym badaniu CAPRIE (klopidogrel w porównaniu z kwasem acetylosalicylowym u pacjentów z ryzykiem rozwoju powikłania niedokrwienne), częstość wyników klinicznych, innych działań niepożądanych oraz nieprawidłowych parametrów klinicznych i laboratoryjnych była taka sama u mężczyzn i kobiet.

Skutki uboczne:

Bezpieczeństwo klopidogrelu zbadano u ponad 44 000 pacjentów, m.in. u ponad 12 000 pacjentów leczonych przez rok lub dłużej. Ogólnie, tolerancja klopidogrelu w dawce 75 mg/dobę w badaniu CAPRIE odpowiadała tolerancji kwasu acetylosalicylowego w dawce 325 mg/dobę, niezależnie od wieku, płci i rasy pacjentów.Klinicznie istotnymi czynnikami są wymienione poniżej: niepożądane efekty zaobserwowano w pięciu dużych badaniach klinicznych: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A. Oprócz doświadczenia rozwojowego działania niepożądane w badaniach klinicznych zgłaszano spontanicznie działania niepożądane.
Z układu krzepnięcia krwi: W badaniach klinicznych oraz podczas stosowania leku po jego wprowadzeniu na rynek najczęściej zgłaszano krwawienie, głównie w pierwszym miesiącu stosowania leku.
W badaniu klinicznym CAPRIE ogólna częstotliwość wszystkich krwawień u pacjentów otrzymujących klopidogrel lub kwas acetylosalicylowy wyniósł 9,3%. Częstość występowania ciężkich krwawień podczas stosowania klopidogrelu i kwasu acetylosalicylowego była taka sama.
W badaniu klinicznym CURE u pacjentów, którzy zaprzestali stosowania leku na więcej niż 5 dni przed operacją pomostowania aortalno-wieńcowego, nie obserwowano zwiększonej częstości występowania dużych krwawień w ciągu 7 dni po zabiegu. U pacjentów, którzy kontynuowali leczenie przeciwpłytkowe w ciągu ostatnich pięciu dni wcześniej pomostowanie tętnic wieńcowych częstość tych zdarzeń po interwencji wynosiła 9,6% (klopidogrel + kwas acetylosalicylowy) i 6,3% (placebo + kwas acetylosalicylowy).

Obserwowano badanie kliniczne CLARITY ogólny wzrost częstość krwawień w grupie klopidogrel + kwas acetylosalicylowy w porównaniu z grupą placebo + kwas acetylosalicylowy. Częstość występowania poważnych krwawień była podobna w obu grupach. Podobnie było w podgrupach pacjentów, rozdzielonych charakterystyką wyjściową oraz rodzajem terapii fibrynolitycznej lub heparyną.
W badaniu klinicznym COMMIT ogólna częstość występowania poważnych krwawień pozamózgowych lub krwawień mózgowych była niska i podobna w obu grupach (grupa klopidogrel + kwas acetylosalicylowy i grupa placebo + kwas acetylosalicylowy).
W badaniu klinicznym ACTIVE-A częstość występowania poważnych krwawień w grupie otrzymującej klopidogrel + kwas acetylosalicylowy była większa niż w grupie otrzymującej placebo + kwas acetylosalicylowy (6,7% w porównaniu z 4,3%). W obu grupach duże krwawienia występowały głównie pozaczaszkowo (5,3% w porównaniu z 3,5%) i były głównie obserwowane krwawienie z przewodu pokarmowego(3,5% vs. 1,8%). W grupie klopidogrel + kwas acetylosalicylowy krwotoki śródczaszkowe było większe w porównaniu z grupą otrzymującą placebo + kwas acetylosalicylowy (odpowiednio 1,4% w porównaniu z 0,8%). Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic pomiędzy tymi grupami leczenia pod względem częstości występowania krwawień prowadzących do zgonu (1,1% vs. 0,7%) i udaru krwotocznego (0,8% vs. 0,6%).

Częstotliwość działania niepożądane zaobserwowane podczas badań klinicznych lub uzyskane na podstawie spontanicznych zgłoszeń dotyczących wystąpienia działań niepożądanych, definiuje się w następujący sposób: często (≥1/100 -<1/10); нечасто (≥1/1000 - <1/100); редко (≥1/10 000 - <1/1000), очень редко <1/10 000). B каждом системно-органном классе побочные реакции представлены в порядке убывания их тяжести.
Z układu krwiotwórczego: niezbyt często – trombocytopenia, leukopenia, eozynofilia; rzadko - neutropenia, w tym ciężka neutropenia; bardzo rzadko - zakrzepowa plamica małopłytkowa, niedokrwistość aplastyczna, pancytopenia, agranulocytoza, ciężka trombocytopenia, granulocytopenia, niedokrwistość.
Z układu odpornościowego: bardzo rzadko - choroba posurowicza, reakcje anafilaktoidalne.
Z układu nerwowego: niezbyt często - krwotok śródczaszkowy (zgłoszono kilka przypadków śmiertelnych), ból głowy, parestezje, zawroty głowy; bardzo rzadko - zaburzenia percepcji smaku.
Od strony mentalnej: bardzo rzadko - halucynacje, dezorientacja.
Od strony narządu wzroku: rzadko - krwotoki do oczu (spojówkowe, w tkance i siatkówce oka).
Zaburzenia słuchu i błędnika: rzadko - zawroty głowy.
Z układu sercowo-naczyniowego: często - krwiak; bardzo rzadko - poważne krwawienie z rany chirurgicznej, zapalenie naczyń, obniżone ciśnienie krwi.
Z układu oddechowego: często - krwawienia z nosa; bardzo rzadko - krwawienie z dróg oddechowych (krwioplucie, krwotok płucny), skurcz oskrzeli, śródmiąższowe zapalenie płuc.

Z układu trawiennego: bardzo często - krwawienia z przewodu pokarmowego, biegunka, bóle brzucha, niestrawność; niezbyt często – wrzody żołądka i dwunastnicy, wymioty, nudności, zaparcia, wzdęcia; rzadko - krwotok zaotrzewnowy; bardzo rzadko - krwawienia z przewodu pokarmowego i krwotoki zaotrzewnowe zakończone zgonem, zapalenie trzustki, zapalenie jelita grubego (w tym wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub limfocytowe zapalenie jelita grubego), zapalenie jamy ustnej, ostra niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby.
Ze skóry i tkanki podskórnej: często - siniaki podskórne; niezbyt często – wysypka, swędzenie, plamica (krwotok podskórny); bardzo rzadko - pęcherzowe zapalenie skóry (toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy), obrzęk naczynioruchowy, wysypka rumieniowa, pokrzywka, egzema, liszaj płaski.
Z układu mięśniowo-szkieletowego: bardzo rzadko - krwotoki do mięśni i stawów, zapalenie stawów, bóle stawów, bóle mięśni.
Z układu moczowego: rzadko - krwiomocz; bardzo rzadko - kłębuszkowe zapalenie nerek, zwiększone stężenie kreatyny we krwi.
Ogólne reakcje: bardzo rzadko - gorączka.
Reakcje lokalne: często - krwawienie z miejsca nakłucia naczyniowego.
Z badań laboratoryjnych: niezbyt często – wydłużony czas krwawienia, zmniejszona liczba neutrofili, zmniejszona liczba płytek krwi we krwi obwodowej.

Przeciwwskazania:

Ciężka niewydolność wątroby;
- ostre krwawienie, takie jak krwawienie z wrzodu trawiennego lub krwotok śródczaszkowy;
- rzadko dziedziczna nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy i zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy;
- ciąża;
- okres laktacji (karmienie piersią);
- dzieci poniżej 18 roku życia (nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania);
- nadwrażliwość na składniki leku.

Ostrożnie lek jest przepisywany na umiarkowaną niewydolność wątroby, w której może występować predyspozycja do krwawień (ograniczone doświadczenie kliniczne w stosowaniu); niewydolność nerek (ograniczone doświadczenie kliniczne); w przypadku urazów, interwencji chirurgicznych; w przypadku chorób, w których istnieje predyspozycja do rozwoju krwawień (szczególnie z przewodu pokarmowego lub wewnątrzgałkowego); podczas przyjmowania NLPZ, m.in. selektywne inhibitory COX-2; przy jednoczesnym podaniu warfaryny, heparyny, inhibitorów glikoprotein IIb/IIIa; u pacjentów z niską aktywnością izoenzymu CYP2C19 (ponieważ przy stosowaniu klopidogrelu w zalecanych dawkach powstaje mniej aktywnego metabolitu klopidogrelu i jego działanie przeciwpłytkowe jest słabsze, a zatem podczas przyjmowania zwykle zalecanych dawek klopidogrelu w ostrym zespole wieńcowym lub przezskórnej interwencji wieńcowej możliwa jest większa częstość powikłań sercowo-naczyniowych niż u pacjentów z prawidłową aktywnością izoenzymu CYP2C19).

Podczas stosowania leku Plavix, zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia i/lub po inwazyjnych zabiegach/operacjach kardiologicznych, należy uważnie monitorować pacjentów, aby wykluczyć objawy krwawienia, m.in. i ukryte.
Ze względu na ryzyko krwawień i hematologicznych skutków ubocznych Jeżeli w trakcie leczenia pojawią się objawy kliniczne podejrzane o krwawienie, należy pilnie wykonać kliniczne badanie krwi, oznaczyć APTT, liczbę płytek krwi, wskaźniki aktywności czynnościowej płytek krwi oraz przeprowadzić inne niezbędne badania.
Plavix, podobnie jak inne leki przeciwpłytkowe, należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których występuje zwiększone ryzyko krwawień związanych z urazem, zabiegiem chirurgicznym lub innymi stanami patologicznymi, a także w terapii skojarzonej z kwasem acetylosalicylowym, NLPZ (w tym inhibitorami COX-2 ), inhibitory heparyny lub glikoproteiny IIb/IIIa.
Jednoczesne stosowanie klopidogrelu i warfaryny może zwiększać ryzyko krwawienia, dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klopidogrelu i warfaryny.

W przypadku planowanych interwencji chirurgicznych i jeśli nie jest konieczne działanie przeciwpłytkowe, leczenie lekiem Plavix należy przerwać na 7 dni przed zabiegiem.
Klopidogrel wydłuża czas krwawienia, dlatego lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobami predysponującymi do wystąpienia krwawień (szczególnie z przewodu pokarmowego i wewnątrzgałkowych).
Leki, które mogą powodować uszkodzenie błony śluzowej przewodu pokarmowego (takie jak kwas acetylosalicylowy, NLPZ) powinny być stosowane ostrożnie u pacjentów otrzymujących klopidogrel.
Należy ostrzec pacjentów, że zatrzymanie krwawienia podczas stosowania klopidogrelu (samego lub w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym) może zająć więcej czasu oraz że w przypadku wystąpienia nietypowego krwawienia (pod względem lokalizacji lub czasu trwania) należy poinformować ich, aby porozmawiali o tym z lekarzem.
Przed każdą zbliżającą się operacją i przed rozpoczęciem stosowania nowego leku pacjenci powinni poinformować lekarza (w tym dentystę) o przyjmowaniu klopidogrelu.

Bardzo rzadko po stosowaniu klopidogrelu (czasami nawet przez krótki okres) zgłaszano przypadki zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP), która charakteryzuje się małopłytkowością i mikroangiopatyczną niedokrwistością hemolityczną w połączeniu z objawami neurologicznymi, dysfunkcją nerek lub gorączką. Rozwój TTP może zagrażać życiu i wymagać pilnych działań, w tym plazmaferezy.
Klopidogrel nie jest zalecany w przypadku ostrego udaru ma mniej niż 7 dni, ponieważ Brak danych dotyczących stosowania leku w tym stanie.
Podczas leczenia konieczne jest monitorowanie czynności funkcjonalnej wątroby. W przypadku ciężkiego uszkodzenia wątroby należy wziąć pod uwagę ryzyko rozwoju skazy krwotocznej.
Preparatu Plavix nie należy przepisywać pacjentom z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy i zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Plavix nie ma znaczącego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów lub wykonywania innych potencjalnie niebezpiecznych czynności.

Interakcja
inne lecznicze
w inny sposób:

Chociaż klopidogrel w dawce 75 mg/dobę nie zmieniał farmakokinetyki warfaryny (substratu CYP2C9) ani MHO u pacjentów otrzymujących długotrwale warfarynę, jednoczesne stosowanie klopidogrelu zwiększa ryzyko krwawienia ze względu na jego niezależny addycyjny wpływ na krzepnięcie krwi. Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania warfaryny i klopidogrelu.
Przepisywanie blokerów receptora glikoproteiny IIb/IIIa razem z klopidogrelem wymaga ostrożności, szczególnie u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia (w wyniku urazu i zabiegu chirurgicznego lub innych stanów patologicznych).
Kwas acetylosalicylowy nie zmienia hamującego działania klopidogrelu na agregację płytek krwi indukowaną ADP, ale klopidogrel nasila wpływ kwasu acetylosalicylowego na agregację płytek krwi indukowaną kolagenem.
Jednakże jednoczesne podawanie kwasu acetylosalicylowego w dawce 500 mg 2 razy na dobę z klopidogrelem przez 1 dzień nie spowodowało istotnego wydłużenia czasu krwawienia spowodowanego przyjmowaniem klopidogrelu. Może zachodzić interakcja farmakodynamiczna pomiędzy klopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym, co prowadzi do zwiększonego ryzyka krwawienia. Dlatego przy jednoczesnym użyciu należy zachować ostrożność, chociaż w badaniach klinicznych pacjenci otrzymywali leczenie skojarzone klopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym przez okres do 1 roku.

W przypadku jednoczesnego stosowania z heparyną, jak wynika z badania klinicznego przeprowadzonego na zdrowych ochotnikach, podczas przyjmowania klopidogrelu nie była konieczna zmiana dawki heparyny, a jej działanie przeciwzakrzepowe nie uległo zmianie.
Jednoczesne stosowanie heparyny nie zmieniało przeciwpłytkowego działania klopidogrelu. Może wystąpić interakcja farmakodynamiczna pomiędzy lekiem Plavix i heparyną, która może zwiększać ryzyko krwawienia (w przypadku takiego skojarzenia należy zachować ostrożność).
Bezpieczeństwo skojarzonego stosowania klopidogrelu, leków trombolitycznych swoistych lub nieswoistych dla fibryny i heparyny badano u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Częstość występowania klinicznie istotnych krwawień była podobna jak w przypadku skojarzonego stosowania leków trombolitycznych i heparyny z kwasem acetylosalicylowym.
W badaniu klinicznym przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach jednoczesne podawanie klopidogrelu i naproksenu zwiększało utajoną utratę krwi z przewodu pokarmowego. Jednakże ze względu na brak badań dotyczących interakcji klopidogrelu z innymi NLPZ, obecnie nie wiadomo, czy istnieje zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego podczas stosowania klopidogrelu jednocześnie z innymi NLPZ (przepisywanie NLPZ, w tym inhibitorów COX-2 razem z Plavixem wymaga ostrożności).

Ponieważ klopidogrel metabolizowany do aktywnego metabolitu częściowo przy udziale izoenzymu CYP2C19, stosowanie leków hamujących ten izoenzym może prowadzić do zmniejszenia stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie zostało ustalone. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów izoenzymu CYP2C19 (np. omeprazolu) z klopidogrelem.
Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie inhibitora pompy protonowej i klopidrelu, należy przepisać inhibitor pompy protonowej o najmniejszym działaniu hamującym izoenzym CYP2C19, taki jak pantoprazol.
Przeprowadzono szereg badań klinicznych klopidogrelu i innych jednocześnie przepisywanych leków w celu zbadania możliwych interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych, które wykazały, co następuje.
Gdy klopidogrel stosuje się klinicznie razem z atenololem, nifedypiną lub obydwoma lekami jednocześnie nie zaobserwowano znaczących interakcji farmakodynamicznych.
Jednoczesne stosowanie fenobarbitalu, cymetydyny i estrogenów nie miało istotnego wpływu na farmakodynamikę klopidogrelu.

Parametry farmakokinetyczne digoksyny i teofiliny nie uległy zmianie podczas ich jednoczesnego stosowania z klopidogrelem.
Leki zobojętniające nie zmniejszają wchłaniania klopidogrelu.
Fenytoinę i tolbutamid można bezpiecznie stosować jednocześnie z klopidogrelem (badanie CAPRIE). Jest mało prawdopodobne, aby klopidogrel mógł wpływać na metabolizm innych leków, takich jak fenytoina i tolbutamid, a także NLPZ, które są metabolizowane przez izoenzym CYP2C9.
W badaniach klinicznych nie stwierdzono klinicznie istotnych niepożądanych interakcji klopidogrelu z inhibitorami ACE, lekami moczopędnymi, β-blokerami, powolnymi blokerami kanałów wapniowych, lekami hipolipemizującymi, lekami rozszerzającymi naczynia wieńcowe, lekami hipoglikemizującymi (w tym insuliną), lekami przeciwpadaczkowymi, lekami stosowanymi w hormonalnej terapii zastępczej. zidentyfikowano, z blokerami receptorów glikoproteinowych IIb/IIIa.

Ciąża:

Przeciwwskazane stosowania leku Plavix w czasie ciąży i laktacji (karmienie piersią) ze względu na brak danych dotyczących klinicznego stosowania leku w czasie ciąży.
Badania eksperymentalne nie wykazały żadnego bezpośredniego ani pośredniego niekorzystnego wpływu na ciążę, rozwój embrionalny, poród lub rozwój pourodzeniowy.
Nie wiadomo, czy klopidogrel przenika do mleka kobiecego u ludzi. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia klopidogrelem, ponieważ Wykazano, że klopidogrel i (lub) jego metabolity przenikają do mleka szczurów w okresie laktacji.

Przedawkować:

Objawy: wydłużenie czasu krwawienia i późniejsze powikłania w postaci krwawienia.
Leczenie: W przypadku wystąpienia krwawienia należy zastosować odpowiednie leczenie. Jeżeli konieczna jest szybka korekta wydłużonego czasu krwawienia, zaleca się przetoczenie płytek krwi. Nie ma swoistego antidotum.

Jednym z połączonych leków przeciwpłytkowych jest Plavix. Dziś taki analog Plavixu jak zylt jest również bardzo często stosowany w medycynie. Lek zawiera zarówno klopidogrel, jak i kwas acetylosalicylowy. Główne działanie leku farmaceutycznego ma na celu hamowanie receptorów ADP odpowiedzialnych za agregację komórek krwi (w szczególności płytek krwi). Charakterystyczną cechą leku jest nieodwracalne wiązanie receptorów ADP, co prowadzi do trwałego wpływu na agregację. W rezultacie aktywność receptora zostaje przywrócona dopiero wtedy, gdy stare płytki krwi obumierają i syntetyzują się nowe. Taki jest skład i mechanizm działania analogu Plavixu, Zilt.

Plavix) stosuje się w dawce 75 miligramów. Od pierwszego dnia stosowania leku następuje znaczne osłabienie aktywności agregacji płytek krwi. Przy kolejnym stosowaniu leku efekt wzrasta. Cykl przyjmowania leku farmaceutycznego trwa średnio od trzech do siedmiu dni. Po odstawieniu leku jego działanie obserwuje się przez kolejne pięć do siedmiu dni (do całkowitego odnowienia większości składu płytek krwi).

Kwas salicylowy powoduje hamowanie agregacji płytek krwi poprzez nieodwracalne hamowanie cyklooksygenazy (COX-1). W rezultacie synteza tromboksanu jest zmniejszona, a zwężenie naczyń osłabione. Podobnie jak w przypadku klopidogrelu, wywołane działanie utrzymuje się przez cały okres życia komórek krwi (płytek krwi).

W jakim celu stosuje się analog Plavix i sam lek? Najczęściej stosowanie skojarzonych leków przeciwpłytkowych jest uzasadnione, gdy istnieje duże ryzyko rozwoju zakrzepicy naczyniowej o dowolnej lokalizacji w obecności zmian miażdżycowych.

Istnieje inny popularny analog Plavixu - Listab. Jednakże, podobnie jak wiele innych (clopilet, lopirel, plargyl, dethromb, plogrel, trocken, cardutol), nie jest szeroko stosowany we współczesnej praktyce medycznej.

Plavix czy Zilt?

Większość lekarzy jest skłonna stosować Plavix, ponieważ jego skuteczność została potwierdzona w randomizowanych badaniach. Lek ten zyskał bazę dowodową już w 2007 roku i w ciągu ostatnich pięciu lat aktywnego stosowania tylko umocnił swoją pozycję „najlepszego leku”. Jeśli chodzi o Zilt, jego skuteczność, jak zauważają sami lekarze, jest nieco niższa niż podana, dlatego nie można go porównać z jego analogiem pod względem jakości terapii lekowej. Przede wszystkim naukowcy uważają, że niska skuteczność tego ostatniego wynika z niedoskonałości procesu technologicznego wytwarzania leku. Biofizycy zauważają pewne rozbieżności w strukturze molekularnej preparatu Plavix i jego analogu.

Jeśli chodzi o cenę, Plavix jest znacznie gorszy od Zilta. Zatem cena pierwszego jest trzykrotnie wyższa niż koszt drugiego. W wielu przypadkach to właśnie koszt leku powoduje konieczność stosowania nieskutecznych analogów. Według lekarzy współczesnych klinik, jeśli nie masz możliwości zakupu drogiego Plavixu, powinieneś zaopatrzyć się w jego tańszy odpowiednik – Zilt. Nie zaleca się całkowitego odstawiania leku.

Jeśli chodzi o taki lek jak „Co-plavix”, jego charakterystyczną cechą jest zwiększona dawka składników zawartych w kompozycji (odpowiednio 100 i 75 miligramów kwasu salicylowego i klopidogrelu).

Niestety, obecnie technologia wytwarzania leku Plavix, a także jego składniki, są bardzo drogie, co prowadzi do wysokich kosztów leku. Na szczęście z pomocą biednym pacjentom przychodzą całkiem dobre analogi markowego leku.

efekt farmakologiczny

Środek przeciwpłytkowy. Klopidogrel jest prolekiem, którego jeden z metabolitów jest aktywny i hamuje agregację płytek krwi. Aktywny metabolit klopidogrelu selektywnie hamuje wiązanie difosforanu adenozyny (ADP) z receptorem płytkowym P2Y12 i następczą aktywację kompleksu glikoproteiny IIb/IIIa za pośrednictwem ADP, prowadząc do zahamowania agregacji płytek krwi. Dzięki nieodwracalnemu wiązaniu płytki krwi pozostają odporne na stymulację ADP przez resztę swojego życia (około 7-10 dni), a przywrócenie prawidłowej funkcji płytek krwi następuje w tempie odpowiadającym obrotowi płytek krwi.

Agregacja płytek krwi spowodowana przez agonistów innych niż ADP jest również hamowana przez blokowanie zwiększonej aktywacji płytek krwi przez uwolniony ADP.

Ponieważ powstawanie aktywnego metabolitu następuje za pomocą izoenzymów układu P450, z których część może różnić się polimorfizmem lub może być hamowana przez inne leki; nie u wszystkich pacjentów występuje odpowiednie hamowanie agregacji płytek krwi. Przy codziennym przyjmowaniu klopidogrelu w dawce 75 mg już od pierwszego dnia podania następuje znaczne zahamowanie agregacji płytek krwi wywołanej ADP, która stopniowo narasta w ciągu 3-7 dni, a następnie osiąga stały poziom (po osiągnięciu stanu równowagi). ). W stanie stacjonarnym agregacja płytek krwi jest hamowana średnio o 40-60%. Po odstawieniu klopidogrelu agregacja płytek krwi i czas krwawienia stopniowo powracały do ​​wartości wyjściowych, średnio w ciągu 5 dni.

Porównując właściwości farmakodynamiczne klopidogrelu u mężczyzn i kobiet, zaobserwowano mniejsze hamowanie agregacji płytek krwi wywołanej ADP u kobiet, ale nie wykryto różnic między płciami w wydłużaniu czasu krwawienia.

U pacjentów po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego, udarze mózgu i stwierdzonej chorobie zarostowej tętnic obwodowych przyjmowanie preparatu Plavix ® w dawce 75 mg/dobę znacząco zmniejsza ryzyko powikłań niedokrwiennych (łączny wskaźnik zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu i zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych) oraz wykazuje jest najskuteczniejszy u pacjentów z chorobą zarostową tętnic obwodowych, zwłaszcza w połączeniu z przebytym zawałem mięśnia sercowego, a także jest skuteczniejszy u pacjentów poniżej 75. roku życia.

U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego) należy stosować Plavix ® (dawka nasycająca – 300 mg, następnie 75 mg/dobę) w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) (75-325 mg 1 razy/dobę). dziennie) i innych standardowych terapii, niezależnie od stosowanego jednocześnie rodzaju leczenia (heparyna, blokery glikoprotein IIb/IIIa, leki hipolipemizujące, beta-blokery, inhibitory ACE) i dawki ASA, znacząco zmniejsza całkowite ryzyko powikłań niedokrwiennych: ostry zawał mięśnia sercowego, udar i zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych ze względną redukcją ryzyka przy leczeniu zachowawczym o 17%; po przezskórnej przezskórnej angioplastyce wieńcowej (PTCA) ze stentowaniem lub bez stentowania o 29% i po pomostowaniu aortalno-wieńcowym o 10%.

U pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego (MI) z uniesieniem odcinka ST należy przyjmować Plavix ® (w ciągu pierwszych 12 godzin zawału dawka nasycająca wynosi 300 mg, następnie 75 mg/dobę) w skojarzeniu z ASA (dawka nasycająca 150-325 mg, następnie - 75-162 mg 1 raz/dobę) i fibrynolityczny oraz, jeśli jest to wskazane, z heparyną, zmniejsza łączny współczynnik okluzji tętnicy wieńcowej w odniesieniu do strefy zawału, stwierdzony za pomocą angiografii w chwili wypisu ze szpitala, lub zgony lub rozwój nawracającego zawału mięśnia sercowego; a w przypadku pacjentów, którzy nie byli poddani angiografii przy wypisie, częstość zgonu lub nawrotu zawału serca przed 8. dniem zawału serca lub do wypisu ze szpitala, głównie z powodu zmniejszenia częstości występowania okluzji tętnicy wieńcowej związanej ze strefą zawału.

U pacjentów z ostrym zawałem serca z uniesieniem odcinka ST, obniżeniem odcinka ST lub blokiem lewej odnogi pęczka Hisa, przyjmowanie leku Plavix ® 75 mg/dobę w skojarzeniu z ASA 162 mg 1 raz/dobę prowadzi do zmniejszenia częstości zgonów z jakiejkolwiek przyczyny i całkowita częstość występowania pierwszego nawrotu zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu i zgonów.

Farmakokinetyka

Ssanie

Dane dotyczące wchłaniania uzyskano po doustnym podaniu klopidogrelu w dawce 75 mg.

Po podaniu pojedynczej dawki i podczas podawania doustnego w dawce 75 mg/dobę klopidogrel jest szybko wchłaniany. Średnie Cmax niezmienionego klopidogrelu w osoczu krwi wynosi około 2,2-2,5 ng/ml i jest osiągane po około 45 minutach po podaniu. Według wydalania metabolitów klopidogrelu przez nerki, jego wchłanianie wynosi około 50%.

Dystrybucja

In vitro klopidogrel i jego główny nieaktywny metabolit krążący we krwi są odwracalnie wiązane z białkami osocza – odpowiednio w 98% i 94%. Wiązanie to jest nienasycone do stężenia 100 mg/l.

Metabolizm

Klopidogrel jest w dużym stopniu metabolizowany w wątrobie. In vitro i in vivo klopidogrel jest metabolizowany na dwa sposoby: pierwszy – poprzez esterazy i następującą po nim hydrolizę z utworzeniem nieaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego (85%) z metabolitów krążących w krążeniu ogólnoustrojowym, oraz drugi sposób – poprzez układ cytochromu P450. Początkowo klopidogrel jest metabolizowany do 2-oksoklopidogrelu, który jest metabolitem pośrednim. Późniejszy metabolizm 2-oksoklopidogrelu prowadzi do powstania aktywnego metabolitu klopidogrelu, tiolowej pochodnej klopidogrelu. In vitro ten szlak metaboliczny zachodzi przy udziale izoenzymów CYP2C19, CYP1A2 i CYP2B6. Aktywny tiolowy metabolit klopidogrelu, wyizolowany w badaniach in vitro, szybko i nieodwracalnie wiąże się z receptorami płytek krwi, hamując w ten sposób agregację płytek krwi.

Przy pojedynczej dawce leku Plavix ® w dawce nasycającej 300 mg, Cmax aktywnego metabolitu jest 2 razy większe niż Cmax podczas przyjmowania Plavix ® w dawce podtrzymującej 75 mg przez 4 dni. Cmax aktywnego metabolitu osiągane jest 30-60 minut po zażyciu Plavixu®.

Usuwanie

W ciągu 120 godzin po przyjęciu przez człowieka klopidogrelu znakowanego węglem 14C około 50% radioaktywności jest wydalane przez nerki, a około 46% radioaktywności jest wydalane przez jelita. Po podaniu pojedynczej doustnej dawki 75 mg okres półtrwania klopidogrelu wynosi około 6 godzin. Po podaniu pojedynczej dawki i dawek wielokrotnych okres półtrwania głównego nieaktywnego metabolitu krążącego we krwi wynosi 8 godzin.

Farmakokinetyka w szczególnych sytuacjach klinicznych

Nie badano farmakokinetyki aktywnego metabolitu klopidogrelu w niektórych grupach pacjentów.

U ochotników w podeszłym wieku (powyżej 75. roku życia) w porównaniu z młodymi ochotnikami nie stwierdzono różnic w agregacji płytek krwi i czasie krwawienia. U pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowanie dawki.

Nie badano farmakokinetyki klopidogrelu u dzieci.

U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem nerek (klirens kreatyniny 5-15 ml/min) po wielokrotnym podaniu klopidogrelu w dawce 75 mg/dobę inicjacja agregacji płytek krwi indukowanej ADP była mniejsza (25%) w porównaniu do zdrowych ochotników , ale czas krwawienia był wydłużony podobnie jak u zdrowych ochotników otrzymujących klopidogrel w dawce 75 mg/dobę.

U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, po codziennym podawaniu klopidogrelu w dawce 75 mg/dobę przez 10 dni, hamowanie agregacji płytek krwi wywołanej ADP było podobne jak u zdrowych ochotników. Średni czas krwawienia był także porównywalny w obu grupach.

Częstość występowania alleli genów izoenzymu CYP2C9 odpowiedzialnych za metabolizm pośredni i obniżony jest różna u przedstawicieli różnych grup rasowych. Dane literaturowe dotyczące przedstawicieli rasy mongoloidalnej są bardzo nieliczne, co nie pozwala na ocenę znaczenia genotypowania izoenzymu CYP2C19 dla rozwoju powikłań niedokrwiennych.

Farmakogenetyka

Przy pomocy izoenzymu CYP2C19 powstaje zarówno aktywny metabolit, jak i metabolit pośredni – 2-oksoklopidogrel. Farmakokinetyka i działanie przeciwpłytkowe aktywnego metabolitu klopidogrelu, badane ex vivo agregacji płytek krwi, różnią się w zależności od genotypu izoenzymu CYP2C19. Allel genu CYP2C19*1 odpowiada w pełni funkcjonalnemu metabolizmowi, natomiast allele genów CYP2C19*2 i CYP2C19*3 są niefunkcjonalne. Allele genów CYP2C19*2 i CYP2C19*3 są przyczyną obniżonego metabolizmu u większości przedstawicieli rasy kaukaskiej (85%) i mongoloidalnej (99%). Inne allele związane z brakiem lub zmniejszonym metabolizmem są mniej powszechne i obejmują między innymi allele CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8. Pacjenci słabo metabolizujący muszą mieć dwa wymienione powyżej allele genów powodujących utratę funkcji. Opublikowana częstość fenotypów słabo metabolizujących CYP2C19 wynosi 2% u osób rasy kaukaskiej, 4% u osób rasy czarnej i 14% u Chińczyków.

W badaniu krzyżowym przeprowadzonym z udziałem 40 ochotników, po 10 osób w każdej grupie (osoby metabolizujące ultraszybko, osoby metabolizujące szybko, osoby metabolizujące o średnim stopniu metabolizmu, osoby słabo metabolizujące), farmakokinetykę i działanie przeciwpłytkowe klopidogrelu oceniano po dawce 300 mg, a następnie 75 mg/dobę i przy przyjmowaniu klopidogrelu w dawce 600 mg, a następnie 150 mg/dobę przez 5 dni (osiągnięcie stanu równowagi). Nie stwierdzono znaczących różnic w ekspozycji na aktywne metabolity i średnich wartościach hamowania agregacji płytek krwi (API) (indukowanych przez ADP) pomiędzy osobami metabolizującymi ultraszybko, intensywnie i średnio. U osób słabo metabolizujących ekspozycja na aktywny metabolit była zmniejszona o 63-71% w porównaniu do osób intensywnie metabolizujących. Podczas stosowania schematu leczenia 300 mg/75 mg u osób słabo metabolizujących, działanie przeciwpłytkowe było zmniejszone przy średnich wartościach IAT wynoszących 24% (po 24 godzinach) i 37% (po 5 dniach leczenia) w porównaniu z IAT wynoszącym 39% ( po 24 godzinach) i 58% (w 5. dniu leczenia) u osób z intensywnym metabolizmem oraz 37% (po 24 godzinach) i 60% (w 5. dniu leczenia) u osób o średnim metabolizmie. W przypadku osób o słabym metabolizmie, które otrzymywały schemat 600 mg/150 mg, ekspozycja na aktywny metabolit była większa niż w przypadku stosowania schematu 300 mg/75 mg. Ponadto IAT wyniosło 32% (po 24 godzinach) i 61% (w 5. dniu leczenia), co było wartością większą niż u osób słabo metabolizujących otrzymujących schemat 300 mg/75 mg i było podobne do obserwowanego w grupach pacjentów z większym nasileniem metabolizmu z udziałem CYP2C19, otrzymujący schemat leczenia 300 mg/75 mg. Jednakże badania kliniczne dotyczące wyników leczenia nie ustaliły jeszcze schematu dawkowania klopidogrelu dla pacjentów z tej grupy.

Zgodnie z wynikami tego badania, metaanaliza sześciu badań, która obejmowała dane od 335 ochotników leczonych klopidogrelem w stanie stacjonarnym, wykazała, że ​​u osób o średnim metabolizmie ekspozycja na aktywne metabolity była zmniejszona o 28% i u osób słabo metabolizujących o 28%.72 %, chociaż IAT było zmniejszone w porównaniu z osobami intensywnie metabolizującymi, a różnice w IAT wynosiły odpowiednio 5,9% i 21,4%.

W prospektywnych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach nie oceniano wpływu genotypu CYP2C19 na wyniki kliniczne pacjentów leczonych klopidogrelem. Jednak obecnie dostępnych jest niewiele analiz retrospektywnych. Wyniki genotypowania dostępne są z następujących badań klinicznych: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 i ACTIVE-A, a także kilku opublikowanych badań kohortowych.

W badaniu TRITON-TIMI 38 i 3 badaniach kohortowych (Collet, Sibbing, Giusti) u pacjentów, którym podawano leczenie skojarzone, którzy metabolizowali średnio lub słabo, częściej występowały zdarzenia sercowo-naczyniowe (zgon, zawał mięśnia sercowego i udar) lub zakrzepica w stencie w porównaniu z osobami intensywnie metabolizującymi.

W badaniu CHARISMA i jednym badaniu kohortowym (Simon) wzrost częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych zaobserwowano jedynie u osób słabo metabolizujących (w porównaniu z osobami intensywnie metabolizującymi).

W badaniach CURE, CLARITY, ACTIVE-A i jednym z badań kohortowych (Trenk) nie stwierdzono wzrostu częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych w zależności od intensywności metabolizmu CYP2C19.

Wskazania

Zapobieganie powikłaniom miażdżycowo-zakrzepowym (w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym) u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym:

- bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q), w tym pacjenci, którym wszczepiono stent podczas przezskórnej angioplastyki wieńcowej;

- z uniesieniem odcinka ST (ostry zawał mięśnia sercowego).

Schemat dawkowania

Dorośli i pacjenci w podeszłym wieku powinni przyjmować Plavix ® doustnie, niezależnie od posiłków. Lek w dawce 300 mg przeznaczony jest do stosowania jako dawka nasycająca u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym.

Ostry zespół wieńcowy bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego bez załamka Q)

Leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od pojedynczej dawki nasycającej 300 mg, a następnie kontynuować dawką 75 mg 1 raz/dobę (w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym w dawkach 75-325 mg/dobę). Ponieważ stosowanie kwasu acetylosalicylowego w większych dawkach wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawień, zalecana dawka kwasu acetylosalicylowego w tym wskazaniu nie powinna przekraczać 100 mg. Maksymalny korzystny efekt obserwuje się do trzeciego miesiąca kuracji. Przebieg leczenia wynosi do 1 roku.

Ostry zespół wieńcowy z uniesieniem odcinka ST (ostry zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST)

Klopidogrel jest przepisywany w pojedynczej dawce 75 mg 1 raz na dobę z początkową pojedynczą dawką 300 mg w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym i lekami trombolitycznymi (lub bez leków trombolitycznych). Leczenie skojarzone należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej 4 tygodnie. U pacjentów powyżej 75. roku życia

Jako dawkę podtrzymującą klopidogrelu (75 mg) stosuje się tabletki Plavix ® 75 mg.

Pacjenci z genetycznie uwarunkowanym zmniejszeniem funkcji izoenzymu CYP2C19

Status słabego metabolizatora CYP2C19 jest związany ze zmniejszeniem działania przeciwpłytkowego klopidogrelu. Schemat stosowania dużych dawek (600 mg dawka nasycająca, następnie 150 mg 1 raz na dobę) u osób słabo metabolizujących zwiększa przeciwpłytkowe działanie klopidogrelu. Jednakże nie ustalono jeszcze optymalnego schematu dawkowania u pacjentów ze zmniejszonym metabolizmem przez izoenzym CYP2C19 w badaniach klinicznych pod kątem wyników klinicznych.

Efekt uboczny

Działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych

Bezpieczeństwo klopidogrelu zbadano u ponad 44 000 pacjentów, m.in. u ponad 1200 pacjentów leczonych przez rok lub dłużej. Tolerancja klopidogrelu w dawce 75 mg/dobę w badaniu CAPRIE odpowiadała tolerancji kwasu acetylosalicylowego w dawce 325 mg/dobę. Ogólna tolerancja klopidogrelu była podobna jak kwasu acetylosalicylowego, niezależnie od wieku, płci i rasy pacjentów. Poniżej przedstawiono klinicznie istotne działania niepożądane zaobserwowane w pięciu dużych badaniach klinicznych: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A.

Krwawienie

Ogólna częstość występowania wszystkich krwawień u pacjentów otrzymujących klopidogrel lub kwas acetylosalicylowy wynosiła 9,3%. Częstość występowania ciężkich krwawień w przypadku klopidogrelu wynosiła 1,4%, a w przypadku kwasu acetylosalicylowego - 1,6%.

U pacjentów otrzymujących klopidogrel i u pacjentów otrzymujących kwas acetylosalicylowy krwawienie z przewodu pokarmowego wystąpiło odpowiednio w 2% i 2,7% przypadków, a hospitalizacja była konieczna w 0,7% i 1,1% przypadków.

Częstość występowania innych zdarzeń związanych z krwawieniem była większa u pacjentów otrzymujących klopidogrel niż u pacjentów otrzymujących kwas acetylosalicylowy (odpowiednio 7,3% w porównaniu z 6,5%). Jednakże częstość występowania poważnych krwawień była podobna w obu grupach (0,6% vs 0,4%). Najczęstszymi objawami obserwowanymi w obu grupach były plamica/zasinienie i krwawienie z nosa. Rzadziej występowały krwiaki, krwiomocz i krwotoki do oczu (głównie spojówkowe). Częstość występowania krwotoków śródczaszkowych wynosiła 0,4% u pacjentów otrzymujących klopidogrel i 0,5% u pacjentów otrzymujących kwas acetylosalicylowy.

W badaniu klinicznym CURE

W grupie otrzymującej klopidogrel w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym zaobserwowano wzrost częstości występowania dużych i mniejszych krwawień w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (częstość występowania 3,7% w porównaniu z 2,7% w przypadku dużych krwawień i 5,1% w porównaniu z 2,4% w przypadku mniejszych krwawień). Głównymi lokalizacjami dużych krwawień były krwawienia z przewodu pokarmowego oraz krwawienia w miejscu nakłucia tętnicy.

Stosowanie skojarzenia klopidogrelu z kwasem acetylosalicylowym w porównaniu ze stosowaniem skojarzenia placebo z kwasem acetylosalicylowym nie spowodowało statystycznie istotnego wzrostu częstości występowania krwawień zagrażających życiu (odpowiednio 2,2% i 1,8%) oraz zgonów krwawienie (0,2% w obu grupach). Częstość występowania poważnych krwawień niezagrażających życiu była istotnie większa w grupie klopidogrel + kwas acetylosalicylowy w porównaniu z grupą placebo + kwas acetylosalicylowy (1,6% w porównaniu z 1%), a częstość występowania krwotoku śródczaszkowego w obu grupach wynosiła 0,1%.

Częstość występowania poważnych krwawień podczas stosowania skojarzenia klopidogrelu i kwasu acetylosalicylowego zależała od dawki tego ostatniego (<100 мг - 2.6%; 100-200 мг - 3.5%, >200 mg – 4,9%), z taką samą częstotliwością jak przy stosowaniu samego kwasu acetylosalicylowego (<100 мг - 2%, 100-200 мг - 2.3%, >200 mg - 4%). U pacjentów, którzy zaprzestali stosowania leku na więcej niż 5 dni przed operacją pomostowania aortalno-wieńcowego, nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania poważnych krwawień w ciągu 7 dni po tym zabiegu (4,4% w przypadku stosowania klopidogrelu + kwasu acetylosalicylowego w porównaniu do 5,3% w przypadku stosowania samego kwasu acetylosalicylowego). ). U pacjentów, którzy w ciągu ostatnich pięciu dni przed operacją pomostowania aortalno-wieńcowego kontynuowali leczenie przeciwpłytkowe, częstość występowania tych powikłań po zabiegu wynosiła 9,6% (klopidogrel + kwas acetylosalicylowy) i 6,3% (sam kwas acetylosalicylowy).

W badaniu klinicznym CLARITY

Częstość występowania poważnych krwawień (definiowanych jako krwawienie wewnątrzczaszkowe lub krwawienie związane ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o więcej niż 5 g/dl) była podobna w grupie klopidogrel + kwas acetylosalicylowy i placebo + kwas acetylosalicylowy (1,3% w porównaniu z 1,1%) i zasadniczo wynosiła niezależnie od wyjściowej charakterystyki pacjenta i rodzaju terapii fibrynolitycznej lub terapii heparyną. Częstość występowania krwawień prowadzących do zgonu (0,8% i 0,6% odpowiednio w grupie klopidogrel + kwas acetylosalicylowy i placebo + kwas acetylosalicylowy) i krwotoku wewnątrzczaszkowego (odpowiednio 0,5% i 0,7% w grupie klopidogrel + kwas acetylosalicylowy i placebo + kwas acetylosalicylowy) była niska i nie różniła się istotnie w obu grupach leczenia.

W badaniu klinicznym COMMIT

Ogólna częstość występowania poważnych krwawień pozamózgowych lub krwawień mózgowych była niska i nie różniła się istotnie pomiędzy obiema grupami (odpowiednio 0,6% i 0,5% w grupie klopidogrel + kwas acetylosalicylowy i placebo + kwas acetylosalicylowy).

W badaniu ACTIVE A częstość występowania poważnych krwawień w grupie otrzymującej klopidogrel + kwas acetylosalicylowy była większa niż w grupie placebo + kwas acetylosalicylowy (6,7% w porównaniu z 4,3%). W obu grupach duże krwawienia występowały głównie pozaczaszkowo (5,3% w grupie klopidogrel + kwas acetylosalicylowy; 3,5% w grupie placebo + kwas acetylosalicylowy), obserwowano głównie krwawienia z przewodu pokarmowego (3,5% vs 1,8%). W grupie klopidegrel + kwas acetylosalicylowy częściej występowały krwotoki śródczaszkowe (odpowiednio 1,4% w porównaniu z 0,8%).

Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic pomiędzy grupami terapeutycznymi pod względem częstości występowania krwawień prowadzących do zgonu i udaru krwotocznego (odpowiednio 0,8% i 0,6%).

Zaburzenia hematologiczne

W badaniu klinicznym CAPRIE

Ciężka neutropenia (<0.45×10 9 /л) наблюдалась у 4 больных (0.04%), получавших клопидогрел, и у 2 больных (0.02%), получавших ацетилсалициловую кислоту. У двух из 9599 пациентов, получавших клопидогрел, число нейтрофилов было равно нулю, а ни у одного из 9586 пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту, такой степени снижения количества нейтрофилов не отмечалось. В ходе лечения клопидогрелом наблюдался один случай апластической анемии.

Częstość występowania ciężkiej trombocytopenii (<80×10 9 /л) составляла 0.2% в группе клопидогрела и 0.1% в группе ацетилсалициловой кислоты.

W badaniach klinicznych CURE i CLARITY

Liczba pacjentów z małopłytkowością lub neutropenią była podobna w obu grupach.

Inne klinicznie istotne działania niepożądane

Poniżej przedstawiono działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A z częstością ≥ 0,1%, a także wszystkie poważne działania niepożądane, według następującej klasyfikacji: bardzo częste (≥ 10%); często (≥1% i<10%); нечасто (≥0.1% и <1%); редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%).

Z układu nerwowego: niezbyt często – ból głowy, zawroty głowy i parestezje; rzadko - zawroty głowy.

często - biegunka, ból brzucha, niestrawność; niezbyt często – wrzody żołądka i dwunastnicy, zapalenie błony śluzowej żołądka, wymioty, nudności, zaparcia, wzdęcia.

rzadko - wydłużenie czasu krwawienia.

niezbyt często – trombocytopenia; leukopenia, neutropenia i eozynofilia.

Dla skóry i tkanki podskórnej: nieczęsto - wysypka, swędzenie.

Działania niepożądane obserwowane w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu

Z układu krzepnięcia krwi: bardzo rzadko - przypadki poważnych krwawień, głównie w obrębie tkanki tłuszczowej podskórnej, mięśni i stawów, krwotoki do oczu (spojówkowe, w tkance i siatkówce oka), krwawienia z dróg oddechowych, krwawienia z nosa, krwiomocz, krwawienie z rany pooperacyjnej; przypadki krwawień śmiertelnych (głównie wewnątrzczaszkowych, żołądkowo-jelitowych i zaotrzewnowych).

Z układu krwiotwórczego: bardzo rzadko - agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna/pancytopenia, małopłytkowa plamica trombohemolityczna.

Z układu odpornościowego: bardzo rzadko - reakcje anafilaktoidalne, choroba posurowicza.

Od strony mentalnej: bardzo rzadko - splątanie, halucynacje.

Z układu nerwowego: bardzo rzadko - zmiany w odczuwaniu smaku.

Z układu sercowo-naczyniowego: bardzo rzadko - zapalenie naczyń, obniżone ciśnienie krwi.

Z układu oddechowego: bardzo rzadko - skurcz oskrzeli, śródmiąższowe zapalenie płuc.

Z układu pokarmowego: bardzo rzadko - zapalenie trzustki, zapalenie jelita grubego (w tym wrzodziejące lub limfocytowe zapalenie jelita grubego), zapalenie jamy ustnej, zmiany w wynikach testów wątrobowych, zapalenie wątroby (niezakaźne), ostra niewydolność wątroby.

Reakcje alergiczne: bardzo rzadko - pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy.

Reakcje dermatologiczne: bardzo rzadko - wysypka plamisto-grudkowa lub rumieniowa, pęcherzowe zapalenie skóry (rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka), egzema i liszaj płaski.

Z układu mięśniowo-szkieletowego: bardzo rzadko - bóle stawów, zapalenie stawów, bóle mięśni.

Z układu moczowego: bardzo rzadko - glomerulopatia, zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy.

Inni: bardzo rzadko - gorączka.

Przeciwwskazania do stosowania

- ciężka niewydolność wątroby;

- ostre krwawienie, takie jak krwawienie z wrzodu trawiennego lub krwotok śródczaszkowy;

- rzadko dziedziczna nietolerancja laktozy, niedobór laktazy i zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy;

- ciąża;

- okres laktacji;

- dzieci poniżej 18 roku życia (nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania);

- nadwrażliwość na składniki leku.

Z ostrożność

- z umiarkowaną niewydolnością wątroby, w której może występować skłonność do krwawień (ograniczone doświadczenie kliniczne);

- z powodu niewydolności nerek (ograniczone doświadczenie kliniczne);

- w przypadku urazów, zabiegów chirurgicznych (ryzyko zwiększonego krwawienia);

- w przypadku chorób, w których istnieje predyspozycja do rozwoju krwawień (szczególnie z przewodu pokarmowego lub wewnątrzgałkowego);

- podczas przyjmowania NLPZ, m.in. i selektywne inhibitory COX-2;

- przy jednoczesnym podawaniu warfaryny, heparyny, inhibitorów glikoprotein IIb/IIIa;

- u pacjentów z genetycznie uwarunkowanym osłabieniem funkcji izoenzymu CYP2C19 (u pacjentów słabo metabolizujących CYP2C19, podczas stosowania klopidogrelu w zalecanych dawkach powstaje mniej aktywnego metabolitu klopidogrelu i jego działanie przeciwpłytkowe jest słabsze; słaby u osób metabolizujących, otrzymujących klopidogrel w zalecanych dawkach w leczeniu ostrej choroby wieńcowej lub przezskórnej interwencji wieńcowej, ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych może być wyższe w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością CYP2C19).

Stosować w czasie ciąży i karmienia piersią

Jako środek ostrożności nie zaleca się stosowania klopidogrelu w czasie ciąży ze względu na brak danych klinicznych dotyczących jego stosowania u kobiet w ciąży, chociaż badania na zwierzętach nie wykazały żadnego bezpośredniego ani pośredniego niekorzystnego wpływu na ciążę, rozwój embrionalny, poród i rozwój pourodzeniowy .

Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia klopidogrelem, ponieważ Wykazano, że klopidogrel i (lub) jego metabolity przenikają do mleka matki.

Stosowanie u dzieci

Przeciwwskazane u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia.

Przedawkować

Objawy: Przedawkowanie klopidogrelu może prowadzić do wydłużenia czasu krwawienia z późniejszymi powikłaniami w postaci krwawienia.

Leczenie: W przypadku wystąpienia krwawienia należy zastosować odpowiednie leczenie. Nie ustalono antidotum na klopidogrel. Jeżeli konieczne jest szybkie przywrócenie wydłużonego czasu krwawienia, zaleca się przetoczenie płytek krwi.

Interakcje leków

Warfaryna: jednoczesne stosowanie z klopidogrelem może zwiększać intensywność krwawień, dlatego nie zaleca się stosowania tego połączenia.

Blokery glikoprotein IIb/IIIa: Przepisując blokery glikoprotein IIb/IIIa jednocześnie z klopidogrelem należy zachować ostrożność u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawień (w przypadku urazów, zabiegów chirurgicznych lub innych stanów patologicznych).

Kwas acetylosalicylowy: Kwas acetylosalicylowy nie zmienia działania klopidogrelu, który hamuje agregację płytek krwi indukowaną ADP, natomiast klopidogrel nasila wpływ kwasu acetylosalicylowego na agregację płytek krwi indukowaną kolagenem. Jednakże jednoczesne podawanie kwasu acetylosalicylowego w dawce 500 mg 2 razy na dobę z klopidogrelem przez 1 dzień nie spowodowało istotnego wydłużenia czasu krwawienia spowodowanego przyjmowaniem klopidogrelu. Może zachodzić interakcja farmakodynamiczna pomiędzy klopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym, co prowadzi do zwiększonego ryzyka krwawienia. Dlatego należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego stosowania, chociaż w badaniach klinicznych pacjenci otrzymywali leczenie skojarzone klopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym przez okres do jednego roku.

Heparyna: Jak wynika z badania klinicznego przeprowadzonego na zdrowych osobach, podczas przyjmowania klopidogrelu nie była konieczna zmiana dawki heparyny, a jej działanie przeciwzakrzepowe nie uległo zmianie. Jednoczesne stosowanie heparyny nie zmienia przeciwpłytkowego działania klopidogrelu. Pomiędzy klopidogrelem i heparyną może zachodzić interakcja farmakodynamiczna, która może zwiększać ryzyko krwawień, dlatego jednoczesne stosowanie tych leków wymaga ostrożności.

Leki trombolityczne: Bezpieczeństwo skojarzonego stosowania klopidogrelu, leków trombolitycznych swoistych lub nieswoistych dla fibryny i heparyny badano u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Częstość występowania klinicznie istotnych krwawień była podobna jak w przypadku skojarzonego stosowania leków trombolitycznych i heparyny z kwasem acetylosalicylowym.

NLPZ: w badaniu klinicznym przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że jednoczesne podawanie klopidogrelu i naproksenu zwiększało utajoną utratę krwi z przewodu pokarmowego. Jednakże ze względu na brak badań dotyczących interakcji klopidogrelu z innymi NLPZ, obecnie nie wiadomo, czy istnieje zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego w przypadku stosowania klopidogrelu z innymi NLPZ. Dlatego przepisywanie NLPZ, w tym. Inhibitory COX-2 należy stosować ostrożnie w skojarzeniu z klopidogrelem.

Inna terapia skojarzona

Ponieważ Klopidogrel jest metabolizowany do czynnego metabolitu częściowo przez izoenzym CYP2C19; stosowanie leków hamujących ten układ może prowadzić do zmniejszenia stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie zostało ustalone. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (np. omeprazolu) z klopidogrelem. Jeżeli konieczne jest jednoczesne podawanie inhibitorów pompy protonowej z klopidogrelem, należy zastosować inhibitor pompy protonowej o najmniejszej aktywności hamującej CYP2C19, taki jak pantoprazol.

Inhibitory pompy protonowej

W badaniach klinicznych wykazano, że jednoczesne podawanie klopidogrelu w standardowym schemacie (300 mg dawka nasycająca / 75 mg dawka podtrzymująca) i omeprazolu 80 mg prowadziło do istotnego zmniejszenia powstawania aktywnego metabolitu klopidogrelu i jego działania przeciwpłytkowego, niezależnie od tego, czy leki te przyjmowano jednocześnie, czy w odstępach 12 h. Jednakże w przypadku stosowania schematu dużych dawek klopidogrelu (600 mg dawka nasycająca/150 mg dawka podtrzymująca) tworzenie aktywnego metabolitu i agregacja płytek krwi były takie same jak w przypadku stosowania samego klopidogrelu w standardowym schemacie dawkowania.

Przy jednoczesnym stosowaniu klopidogrelu (dawka nasycająca 300 mg, następnie 75 mg/dobę dawka podtrzymująca) i pantoprazolu 80 mg, ekspozycja na aktywny metabolit klopidogrelu zmniejszyła się o 20% (dzień 1) i 14% (dzień 5). Średnie hamowanie agregacji płytek krwi zmniejszyło się o 15% (po 24 godzinach) i 11% (po 5 dniach). Te niewielkie zmiany sugerują, że klopidogrel można stosować w skojarzeniu z pantoprazolem.

Badanie CURRENT nie wykazało interakcji pomiędzy klopidogrelem a inhibitorami pompy protonowej (głównie omeprazolem i pantoprazolem) w odniesieniu do głównych czynników końcowych (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar) i niektórych drugorzędowych punktów końcowych, w tym zakrzepicy w stencie.

Warfaryna

Chociaż klopidogrel w dawce 75 mg/dobę nie zmieniał farmakokinetyki warfaryny (substratu CYP2C19) ani MHO u pacjentów otrzymujących długotrwale warfarynę, jednoczesne stosowanie klopidogrelu zwiększa ryzyko krwawienia ze względu na jego niezależny, addytywny wpływ na hemostazę. Jednakże w dużych stężeniach in vitro klopidogrel hamował aktywność CYP2C19.

Przeprowadzono szereg badań klinicznych klopidogrelu i innych jednocześnie przepisywanych leków w celu zbadania możliwych interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych, które wykazały, że:

- w przypadku stosowania klopidogrelu jednocześnie z atenololem, nifedypiną lub obydwoma lekami jednocześnie, nie zaobserwowano klinicznie istotnej interakcji farmakodynamicznej;

- jednoczesne stosowanie fenobarbitalu i estrogenów nie miało istotnego wpływu na farmakodynamikę klopidogrelu;

— parametry farmakokinetyczne digoksyny i teofiliny nie zmieniły się podczas ich jednoczesnego stosowania z klopidogrelem;

- leki zobojętniające nie zmniejszają wchłaniania klopidogrelu;

- Fenytoinę i tolbutamid można bezpiecznie stosować jednocześnie z klopidogrelem (badanie CAPRIE), chociaż dane uzyskane z badań mikrosomów ludzkiej wątroby wskazują, że karboksylowy metabolit klopidogrelu może hamować aktywność izoenzymu CYP2C9 z rodziny cytochromów P450, co może prowadzić do: zwiększone stężenie w osoczu niektórych leków (fenytoina, tolbutamid i niektóre NLPZ), które są metabolizowane przez izoenzym CYP2C9,

- Inhibitory ACE, leki moczopędne, beta-blokery, wolno blokujące kanały wapniowe, leki obniżające stężenie lipidów, leki rozszerzające naczynia wieńcowe, leki hipoglikemizujące (w tym insulina), leki przeciwpadaczkowe, hormonalna terapia zastępcza i blokery glikoprotein IIb/IIIa: nie zidentyfikowano w badaniach klinicznych, istotne klinicznie niekorzystne interakcje.

Warunki wydawania z aptek

Lek dostępny jest na receptę.

Warunki i okresy przechowywania

Lek należy przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie przekraczającej 30°C. Okres ważności - 3 lata.

Stosować przy zaburzeniach czynności wątroby

Przeciwwskazane w ciężkiej niewydolności wątroby.

Stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, które mogą predysponować do krwawień (ograniczone doświadczenie kliniczne).

Stosować w przypadku zaburzeń czynności nerek

Stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością nerek (ograniczone doświadczenie kliniczne).

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

U pacjentów powyżej 75. roku życia Leczenie klopidogrelem należy rozpoczynać bez przyjmowania dawki nasycającej.

Specjalne instrukcje

Podczas leczenia klopidogrelem, zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia i/lub po inwazyjnych zabiegach/operacjach kardiologicznych, należy uważnie monitorować pacjentów, aby wykluczyć objawy krwawienia, m.in. i ukryte.

Ze względu na ryzyko krwawień i działań niepożądanych ze strony układu krwiotwórczego, w przypadku pojawienia się w trakcie leczenia objawów klinicznych podejrzanych o krwawienie, należy w trybie pilnym wykonać kliniczne badanie krwi, oznaczyć APTT, liczbę płytek krwi, wskaźniki czynnościowej aktywności płytek krwi oraz przeprowadzić inne niezbędne badania.

Klopidogrel, podobnie jak inne leki przeciwpłytkowe, należy stosować ostrożnie u pacjentów po urazach, operacjach lub innych stanach patologicznych, ze względu na ryzyko nasilenia krwawień, a także u pacjentów otrzymujących kwas acetylosalicylowy, NLPZ, m.in. Inhibitory COX-2, heparyny lub inhibitory glikoprotein IIb/IIIa ze względu na zwiększone ryzyko krwawień.

Łączne stosowanie klopidogrelu z warfaryną może zwiększać intensywność krwawień, dlatego też, z wyjątkiem bardzo rzadkich sytuacji klinicznych (takich jak obecność pływającej skrzepliny w lewej komorze, założenie stentu u pacjentów z migotaniem przedsionków), łączne stosowanie klopidogrelu nie zaleca się stosowania klopidogrelu i warfaryny.

Jeżeli pacjent jest poddawany planowej operacji i nie ma potrzeby stosowania efektu przeciwpłytkowego, należy odstawić klopidogrel na 5-7 dni przed operacją.

Należy ostrzec pacjentów, że w przypadku stosowania klopidogrelu (samego lub w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym) zatrzymanie krwawienia może zająć więcej czasu oraz że w przypadku wystąpienia nietypowego krwawienia (pod względem lokalizacji lub czasu trwania) należy ich o tym poinformować i porozmawiać z lekarzem. Przed każdą zbliżającą się operacją i przed rozpoczęciem stosowania nowego leku pacjenci powinni poinformować lekarza (w tym dentystę) o przyjmowaniu klopidogrelu.

Bardzo rzadko po stosowaniu klopidogrelu (czasami nawet przez krótki okres) zdarzały się przypadki rozwoju zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP), która charakteryzuje się małopłytkowością i mikroangiopatyczną niedokrwistością hemolityczną, której towarzyszą zaburzenia neurologiczne, dysfunkcja nerek i gorączka . TTP jest stanem potencjalnie zagrażającym życiu, wymagającym natychmiastowego leczenia, w tym plazmaferezy.

Podczas leczenia konieczne jest monitorowanie czynności funkcjonalnej wątroby. W przypadku ciężkiego uszkodzenia wątroby należy pamiętać o ryzyku rozwoju skazy krwotocznej.

Nie zaleca się stosowania klopidogrelu w przypadku ostrego udaru mózgu w wieku poniżej 7 dni (ze względu na brak danych dotyczących jego stosowania w tym schorzeniu). Plavix ® nie powinien być przyjmowany przez pacjentów z rzadką dziedziczną nietolerancją laktozy, niedoborem laktazy i zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

U pacjentów słabo metabolizujących klopidogrel w zalecanych dawkach z udziałem izoenzymu CYP2C19, powstaje mniej aktywnego metabolitu klopidogrelu i jego wpływ na czynność płytek krwi jest mniej wyraźny. U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym lub poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej, którzy słabo metabolizują CYP2C19, otrzymujących klopidogrel w zalecanych dawkach, częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych może być większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością CYP2C19. Dostępne są testy do genotypowania izoenzymu CYP2C19; testy te można wykorzystać do ustalenia strategii terapeutycznej. Można rozważyć zastosowanie większych dawek klopidogrelu u pacjentów z ustalonym genotypem słabo metabolizującym z udziałem izoenzymu CYP2C19.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Plavix ® nie wpływa znacząco na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.