Schemat farmakoterapii nieswoistego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dzieci. Objawy i diagnostyka UC

Nieswoiste wrzodziejące zapalenie jelita grubego jest patologią rzadką i nie do końca poznaną. Niektórzy za główną przyczynę uznają predyspozycje genetyczne, inni za wpływ czynników zewnętrznych, m.in. alkoholu, palenia tytoniu, stresu i złej diety. Nie będziemy długo rozwodzić się nad przyczynami choroby - niniejsza publikacja poświęcona jest takiemu zagadnieniu, jak leczenie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego za pomocą leków i środków ludowych.

Co to jest wrzodziejące zapalenie jelita grubego

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego jest przewlekłą chorobą jelita grubego, które jest częścią układu trawiennego niestrawione jedzenie Woda jest usuwana, a resztki trawienne pozostają. Jelito grube kończy się odbytnicą, która z kolei przechodzi do odbytu. U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego dochodzi do stanu zapalnego błony śluzowej jelit, co prowadzi do bólu brzucha, biegunki i krwawienia z odbytu. Następnie porozmawiamy o cechach choroby niespecyficznego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, których objawy i leczenie zostaną szczegółowo omówione.

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego często wiąże się z chorobą zapalną, taką jak choroba Leśniowskiego-Crohna. Razem te dwie choroby można połączyć pod pojęciem nieswoistego zapalenia jelit. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego, podobnie jak choroba Leśniowskiego-Crohna, to choroby przewlekłe, które mogą trwać latami lub dziesięcioleciami. Mężczyźni i kobiety cierpią jednakowo. Rozwój patologii najczęściej rozpoczyna się w okresie dojrzewania lub wczesnej dorosłości, ale zdarzają się również przypadki tej choroby u małych dzieci.

Bardzo często u mieszkańców Europy i Ameryki, a także osób pochodzenia żydowskiego diagnozuje się wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Więcej szczęścia pod tym względem ma ludność krajów azjatyckich i przedstawiciele rasy Negroidów - patologia jest wśród nich niezwykle rzadka. Z nieznanych przyczyn w ostatnim czasie obserwuje się zwiększoną częstość występowania tej choroby w krajach rozwijających się. Istnieje również duże prawdopodobieństwo rozwoju zapalenia jelita grubego u osób, których krewni znają tę diagnozę.

Jakie są przyczyny wrzodziejącego zapalenia jelita grubego

Nie zidentyfikowano żadnych wiarygodnych czynników rozwoju zapalenia jelita grubego i obecnie nie ma przekonujących dowodów na to, że jest to choroba zakaźna. Większość ekspertów jest skłonna wierzyć, że wrzodziejące zapalenie jelita grubego występuje z powodu dysfunkcji układu odpornościowego w jelitach. W tym przypadku dochodzi do nieprawidłowej aktywacji komórek odpornościowych i białek, których działanie prowadzi do stanu zapalnego. Skłonność do nieprawidłowej aktywacji układu odpornościowego jest dziedziczona genetycznie. Naukowcy odkryli około 30 genów, które mogą zwiększać prawdopodobieństwo rozwoju zapalenia jelita grubego. Przeczytaj więcej o wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego, objawach, leczeniu choroby.

Objawy choroby

Jak objawia się wrzodziejące zapalenie jelita grubego? Leczenie choroby zależy przede wszystkim od jej rodzaju. Typowe objawy wrzodziejącego zapalenia jelita grubego obejmują krwawienie z odbytu, ból brzucha i biegunkę. Ale oprócz tych objawów istnieje wiele innych objawów choroby. Zmienność objawów odzwierciedla różnice w stopniu rozwoju choroby, które są klasyfikowane w zależności od lokalizacji i nasilenia stanu zapalnego:

  • Wrzodziejące zapalenie odbytnicy ogranicza się do odbytnicy, a jedynym objawem może być łagodne krwawienie z odbytu. Poważniejszym zmianom towarzyszą nagłe niekontrolowana biegunka i parcie na mocz – fałszywa potrzeba wypróżnienia spowodowana skurczami mięśni jelit.
  • Zapalenie odbytnicy i esicy to połączenie zapalenia odbytnicy i esicy, którego objawami są nagła biegunka, parcie na mocz i krwawienie z odbytu. U niektórych pacjentów występują krwawe stolce i drgawki.
  • Lewostronne zapalenie jelita grubego zlokalizowane jest w odbytnicy i rozprzestrzenia się w górę lewej strony okrężnicy (esicy i zstępującej), objawiając się krwawą biegunką, nagłą utratą masy ciała i bólem brzucha.
  • Pancolitis lub uniwersalne zapalenie jelita grubego wpływa na całą okrężnicę, a objawy obejmują skurcze i ból brzucha, utratę wagi, zmęczenie, nocne poty, gorączkę, krwawienie z odbytu i biegunkę. Ten typ wrzodziejącego zapalenia jelita grubego jest znacznie trudniejszy w leczeniu.
  • Piorunujące zapalenie jelita grubego jest bardzo rzadką i najcięższą postacią choroby. Pacjenci cierpią na poważne odwodnienie spowodowane przewlekłą biegunką, bólami brzucha i często dochodzi do wstrząsu. Tę postać zapalenia jelita grubego leczy się lekami dożylnymi; w niektórych przypadkach może być konieczne chirurgiczne usunięcie dotkniętej części okrężnicy, aby zapobiec jej pęknięciu.

Najczęściej którykolwiek z wymienione formularze zapalenie jelita grubego pozostaje zlokalizowane w tej samej części jelita, rzadziej zdarza się, że jedno przechodzi w drugie, np. wrzodziejące zapalenie odbytnicy może przekształcić się w lewostronne zapalenie jelita grubego.

Diagnostyka

Podstawową diagnozę stawia się na podstawie dolegliwości i objawów - krwawienia, biegunki, bólu brzucha. Ponadto przeprowadzane są badania laboratoryjne:

Badania naukowe wskazują również, że obecność w kale białka kalprotektyny można uznać za oznakę rozwoju wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Obecnie stosowane są nowe metody diagnostyki diagnostycznej:

  • endoskopia kapsułkowa wideo;
  • Tomografia komputerowa;
  • Enterografia MRI.

Metody terapii

Leczenie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego obejmuje metody medyczne i chirurgiczne. Interwencja chirurgiczna wskazany w przypadku ciężkich postaci zapalenia jelita grubego i powikłań zagrażających życiu. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego charakteryzuje się okresami zaostrzeń i remisji, które mogą trwać od kilku miesięcy do kilku lat. Główne objawy choroby pojawiają się właśnie podczas nawrotów. Ulga najczęściej pojawia się w wyniku leczenia, czasami zaostrzenia mogą ustąpić same, bez interwencji z zewnątrz.

Terapia lekowa

Ponieważ wrzodziejącego zapalenia jelita grubego nie można całkowicie wyleczyć lekami, ich stosowanie ma następujące cele:

  • przezwyciężanie nawrotów;
  • utrzymanie remisji;
  • minimalizowanie skutków ubocznych leczenia;
  • poprawa jakości życia;
  • zmniejszenie ryzyka zachorowania na raka.

Leki dzielą się na dwie duże grupy:

  • leki przeciwzapalne, w szczególności kortykosteroidy, glukokortykoidy, związki 5-ASA;
  • immunomodulatory, na przykład metotreksat, cyklosporyna, azatiopryna.

Preparaty 5-ASA

Kwas 5-aminosalicylowy, czyli „mesalamina”, to lek o strukturze chemicznej podobnej do aspiryny, który od dawna jest stosowany w leczeniu zapalenia stawów, zapalenia ścięgien i zapalenia kaletki. Jednak w przeciwieństwie do 5-ASA aspiryna nie jest skuteczna w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Lek „Mesalamina” można podać bezpośrednio do miejsca zapalenia za pomocą lewatywy, ale przyjmowanie leku doustnie jest bardziej skuteczne. Początkowo lekarze mieli problem – najwięcej przy podawaniu leku doustnie substancja aktywna wchłaniany podczas przejścia przez żołądek i Górna część jelita cienkiego, zanim dotrze do jelita grubego. Dlatego, aby zwiększyć swoją skuteczność, kwas 5-aminosalicylowy został zmodyfikowany do postaci chemicznych, które pozostają stabilne aż do dotarcia do dolnego układu pokarmowego.

Rezultatem były następujące leki:

  • „Sulfasalazyna” to stabilna struktura dwóch cząsteczek kwasu 5-aminosalicylowego, która od wielu lat z powodzeniem stosowana jest do wywoływania remisji u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zapaleniem jelita grubego, zmniejsza stany zapalne, bóle brzucha i krwawienia. Działania niepożądane obejmują zgagę, nudności, niedokrwistość i przejściowy spadek liczby plemników u mężczyzn.
  • „Mesalamina” to modyfikacja 5-ASA, składająca się z substancji czynnej pokrytej ochronną cienką otoczką z żywicy akrylowej. Lek przechodzi bez uszkodzeń przez żołądek i jelito cienkie, a po dotarciu do jelita krętego i jelita grubego rozpuszcza się, uwalniając 5-ASA. Lek ten jest również znany jako „Asacol”, zaleca się go przyjmować według następującego schematu - w celu usunięcia zaostrzeń 800 mg trzy razy dziennie i utrzymania remisji 800 mg dwa razy dziennie. Jeśli mesalamina jest nieskuteczna, przepisywane są kortykosteroidy.
  • „Olsalazyna” lub „Dipentum” to modyfikacja 5-ASA, w której cząsteczki substancji czynnej łączą się w jedną obojętną cząsteczkę, co także umożliwia dotarcie do źródła stanu zapalnego.

Warto wymienić inne pochodne kwasu 5-aminosalicylowego, które znajdują zastosowanie w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego:

  • „Balsalazyd” lub „Kolazal”.
  • „Pentaz”.
  • lewatywa i czopki „Rovaza”.
  • „Lialda”.

Kortykosteroidy

Związki te stosuje się od wielu lat w leczeniu pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej chorobą Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. W przeciwieństwie do kwasu 5-aminosalicylowego, kortykosteroidy nie wymagają bezpośredniego kontaktu z tkanką jelitową dotkniętą stanem zapalnym, aby były skuteczne. Są to silne leki przeciwzapalne, przyjmowane doustnie. Gdy dostaną się do krwioobiegu, działają leczniczo na cały organizm. Leczenie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego tymi lekami jest bardzo skuteczne. Pacjentom w stanie krytycznym podaje się dożylnie kortykosteroidy (na przykład hydrokortyzon). Związki te działają szybciej niż 5-ASA, a stan pacjenta zwykle poprawia się w ciągu kilku dni. Jeśli u pacjenta występuje wrzodziejące zapalenie jelita grubego, leczenie tymi lekami ma na celu jedynie przezwyciężenie nawrotów choroby, a nie utrzymanie remisji.

Skutki uboczne kortykosteroidów

Zależą one od dawki i czasu stosowania. Krótkie cykle leczenia prednizolonem są dobrze tolerowane i praktycznie nie powodują skutków ubocznych. W przypadku długotrwałego stosowania dużych dawek kortykosteroidów mogą wystąpić pewne powikłania, w tym poważne. Pomiędzy nimi:

  • zaokrąglenie owalu twarzy;
  • pojawienie się trądziku;
  • wzrost ilości owłosienia na ciele;
  • cukrzyca;
  • przybranie na wadze;
  • nadciśnienie;
  • zaćma;
  • zwiększona podatność na infekcje;
  • depresja, bezsenność;
  • słabe mięśnie;
  • jaskra;
  • wahania nastroju, drażliwość;
  • osteoporoza lub przerzedzenie kości.

Najbardziej niebezpieczne komplikacje należy rozważyć przyjmowanie kortykosteroidów martwica aseptyczna stawy biodrowe i zmniejszona zdolność nadnerczy do wytwarzania kortyzolu. W przypadku choroby takiej jak wrzodziejące zapalenie jelita grubego leczenie kortykosteroidami wymaga szczególnej ostrożności i nadzoru lekarskiego. Leki te należy stosować możliwie najkrócej. Leczenie zwykle rozpoczyna się od przepisania prednizolonu w dawce do 60 mg na dzień. Gdy stan zacznie się poprawiać, dawkę leku stopniowo zmniejsza się o 5-10 mg na tydzień i zaprzestaje się. Stosowaniu kortykosteroidów musi koniecznie towarzyszyć zwiększenie zawartości wapnia w żywności i stosowanie leków na ten pierwiastek. Jest to konieczne, aby zmniejszyć ryzyko rozwoju osteoporozy.

Uwaga! Kortykosteroidy należy przyjmować zgodnie z zaleceniami i pod nadzorem lekarza. Samoleczenie tymi lekami może prowadzić do nieodwracalnych konsekwencji.

Do nowoczesnych leków z grupy kortykosteroidów zaliczają się takie leki jak Budezonid i Golimumab.

Immunomodulatory

Są to leki osłabiające układ odpornościowy organizmu i zatrzymujące aktywację układu odpornościowego, co prowadzi do rozwoju wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Zazwyczaj układ odpornościowy aktywuje się, gdy patogeny lub infekcja dostaną się do organizmu. Jednak w przypadku zapalenia okrężnicy lub choroby Leśniowskiego-Crohna tkanki organizmu i pożyteczne mikroorganizmy stają się celem komórek odpornościowych. Immunomodulatory zmniejszają intensywność zapalenia tkanek poprzez zmniejszenie populacji komórek odpornościowych i zaburzenie ich produkcji białek. Ogólnie rzecz biorąc, korzyści ze stosowania takich leków w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego przewyższają ryzyko infekcji spowodowanej osłabieniem odporności.

Przykłady immunomodulatorów:

  • „Azatiopryna” i „Purenetol” zmniejszają aktywność leukocytów. W dużych dawkach te dwa leki stosuje się w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepionego narządu i w leczeniu białaczki. W małych dawkach z powodzeniem stosowane są w terapii schorzeń takich jak wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Leczenie, o którym można przeczytać na stronach klinik i forach medycznych, w większości przypadków jest skuteczne.
  • Metotreksat łączy w sobie właściwości przeciwzapalne i immunomodulujące. Stosowany w leczeniu łuszczycy i zapalenia stawów, skuteczny przy wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego. Skutkiem ubocznym jest rozwój marskości wątroby, zwłaszcza u pacjentów nadużywających alkoholu, a także zapalenie płuc. Ponadto leku nie należy stosować w czasie ciąży.
  • Cyklosporyna, czyli Sandimmune, to silny środek immunosupresyjny, który skutecznie pomaga szybko kontrolować rozwój ciężkiego zapalenia jelita grubego lub opóźniać operację. Efekt uboczny - wzrost ciśnienie krwi, drgawki, zaburzenia czynności nerek.
  • Infliksymab, czyli Remicade, to białko, które działa jak przeciwciało przeciwko białkom wytwarzanym przez komórki odpornościowe. Stosowany w leczeniu zapalenia okrężnicy i choroby Leśniowskiego-Crohna, jeśli kortykosteroidy i leki immunomodulujące są nieskuteczne.

Chirurgia

Operacje wrzodziejącego zapalenia jelita grubego zwykle obejmują usunięcie okrężnicy i odbytnicy. Zabieg ten eliminuje także ryzyko zachorowania na nowotwory w tych odcinkach układu pokarmowego. Leczenie chirurgiczne wrzodziejącego zapalenia jelita grubego jest wskazane dla następujących grup pacjentów:

  • u pacjentów z piorunującym zapaleniem jelita grubego i toksyczny megakolon(powiększenie ściany jelita grubego);
  • osoby z pancolitis i lewostronnym zapaleniem jelita grubego, które są o krok od rozwoju raka okrężnicy;
  • pacjenci, u których przez wiele lat występowało wiele nawrotów choroby, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie.

Niedawno wprowadzono innowację polegającą na zastąpieniu usuniętej jelita grubego osłonką wykonaną z jelit. Służy jako zbiornik podobny do odbytnicy i jest regularnie opróżniany przez małą rurkę. Ta operacja nazywa się ileostomią.

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego: leczenie, dieta

Jest prawdopodobne, że specjalna dieta może przynieść korzyści pacjentom z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Nie ma jednak dowodów wskazujących, że leczenie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego jest skuteczniejsze po zmianie diety. Pomimo szeroko zakrojonych badań nie wykazano, aby dieta spowalniała postęp choroby. W tym zakresie można podać ogólne zalecenia, które opierają się na utrzymaniu zdrowej, zbilansowanej diety bogatej w owoce, warzywa, zboża, chude mięso, orzechy i ryby. Pacjenci powinni ograniczyć spożycie tłuszczów nasyconych. W czasie zaostrzenia zaleca się spożywanie miękkiego pokarmu w postaci puree, aby zminimalizować dyskomfort. Następnie możesz przeczytać o tradycyjnym leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.

etnonauka

Główne metody stosowane w leczeniu choroby, takiej jak wrzodziejące zapalenie jelita grubego, omówiono powyżej. Tradycyjne leczenie choroby ma raczej charakter wspomagający. Arsenał naturalnych środków obejmuje miód, nasiona, liście i korzenie roślin oraz warzywa. Jeśli cierpisz na wrzodziejące zapalenie jelita grubego, leczenie ziołami może działać wspomagająco i zmniejszać intensywność stanu zapalnego. Poniżej znajdziesz kilka przepisów Medycyna tradycyjna, stosowany na zapalenie jelita grubego.

Wymieszaj suszone kwiaty rumianku, krwawnika i szałwii w równych częściach. 3 łyżki l. wlać litr gorącej mieszanki gotowana woda i pozostawić do zaparzenia na 4-5 godzin. Weź zgodnie z art. łyżka 7 razy dziennie przez miesiąc, następnie zmniejszyć dawkę do 4 razy dziennie. Lek jest uważany za dobry sposób zapobiegania zaostrzeniom zapalenia jelita grubego.

Tradycyjni uzdrowiciele zalecają leczenie wrzodziejącego zapalenia jelit za pomocą soku ziemniaczanego. Obrane bulwy zetrzyj i wyciśnij sok. Wypić pół szklanki na pół godziny przed posiłkiem.

Napar z liści truskawek lub czeremchy, herbata lipowa, napar z kwiatów nagietka, herbaty ziołowe, korzeń pietruszki – o naturalnych środkach na taką przypadłość jak wrzodziejące zapalenie jelita grubego można pisać całe tomy. Leczenie, którego recenzje można przeczytać w czasopismach i gazetach typu „Zdrowy Styl Życia”, nie może zastąpić tego, co zalecił lekarz. Bez względu na to, jak różnorodne i chwalone są przepisy ludowe, nie można ich uważać za główne leczenie. Nie zapominaj, że leczenie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego środkami ludowymi jest jedynie środkiem, który może towarzyszyć głównym metodom terapii. Ponadto przed zastosowaniem jakichkolwiek recept należy skonsultować się z lekarzem.

NIEspecyficzne wrzodziejące zapalenie jelita grubego

Uniwersytet Kalifornijski- martwicze nawracające zapalenie błony śluzowej jelita grubego i odbytnicy z ich zmianami erozyjnymi i wrzodziejącymi oraz częstym zajęciem wielu innych narządów (stawów, wątroby, skóry, oczu). Zapalenie odbytnicy występuje częściej niż całkowite zapalenie jelita grubego i w zależności od nasilenia i częstości występowania niespecyficznego martwiczego zapalenia wyróżnia się postać łagodną (głównie zapalenie odbytnicy), umiarkowaną (głównie zapalenie odbytnicy) i ciężką (głównie całkowite zapalenie jelita grubego). możliwy jest ostry przebieg choroby.
Epidemiologia. UC jest chorobą bardzo powszechną, szczególnie w wielu krajach Europy Zachodniej i USA. Chorują osoby w każdym wieku, jednak częściej chorują ludzie młodzi (30-40 lat).
Wśród niektórych narodowości UC jest szczególnie powszechny.
Zatem wśród Żydów mieszkających w Stanach Zjednoczonych UC występuje 4-5 razy częściej niż wśród przedstawicieli innych narodowości.

Etiologia nieznany. U bliźniąt jednojajowych opisano domniemaną predyspozycję genetyczną do tej choroby. Z punktu widzenia klinicysty założenie o wirusowym charakterze WZJG jest najbardziej atrakcyjne, jednak nie uzyskano jeszcze dowodów na poparcie tej hipotezy.

Patogeneza. WZJG jest wynikiem czynników środowiskowych powodujących załamanie u osób z predyspozycjami genetycznymi mechanizmy regulacyjne, hamując odpowiedź immunologiczną na bakterie jelitowe. Prawdopodobnie czynnik uszkadzający (wirus, toksyna, drobnoustroje) stymuluje odpowiedź immunologiczną, której towarzyszy tworzenie autoprzeciwciał przeciwko nabłonkowi jelitowemu.
Niska zgodność w zakresie WZJG u bliźniąt jednojajowych (6–14%) w porównaniu ze zgodnością bliźniąt w przypadku choroby Leśniowskiego-Crohna (44–50%) stanowi najsilniejszy dowód na to, że w patogenezie WZJG czynniki środowiskowe są ważniejsze niż czynniki genetyczne.

Spośród wszystkich czynników środowiskowych najbardziej zaskakujące jest palenie, które zapobiega rozwojowi WZJG (i ma szkodliwy wpływ na chorobę Leśniowskiego-Crohna).
U osób, które wcześniej dużo paliły, a następnie rzuciły palenie, a także u wszystkich osób, które rzuciły palenie, osób niepalących i palaczy, względne ryzyko rozwoju wrzodziejącego zapalenia jelita grubego wynosiło odpowiednio 4,4, 2,5, 1,0 i 0,6. Najwyraźniej składnik w największym stopniu przyczynia się do tych wzorców jest nikotyna, ale mechanizm pozostaje niejasny.
Wykazano, że palenie wpływa na odporność komórkową i humoralną, a także zwiększa produkcję śluzu w okrężnicy; jednocześnie palenie i nikotyna hamują motorykę okrężnicy.

Wieloletnia koncepcja WZJG jako choroby autoimmunologicznej doczekała się ostatnio nowego rozwoju w związku z informacjami, że mikroflora komensalna i jej produkty przemiany materii służą jako autoantygeny oraz że wrzodziejące zapalenie jelita grubego rozwija się w wyniku utraty tolerancji na substancje należące do normalnej flory jelitowej, które zwykle są nieszkodliwe .
Najbardziej powtarzalne dowody na nienabłonkową autoimmunizację we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego obejmują: Wysoka częstotliwość(około 70%) wykrycie pANCA we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego i jeszcze większą częstość występowania pANCA wśród pacjentów ze stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych, z opornym na leczenie lewostronnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, a także rozwojem przewlekłe zapalenie worek na gnojówkę po zespoleniu jelita cienkiego z kaletką.
Opinia, że ​​pANCA jest markerem genetycznej podatności na wrzodziejące zapalenie jelita grubego, nie jest już tak przekonująca.

Zmiany morfologiczne. W przypadku WZJG cała błona śluzowa jest owrzodzona, przekrwiona, zwykle krwotoczna („krwawe łzy”). Endoskopia ujawnia niewielką wrażliwość błony śluzowej na kontakt. W świetle jelita może znajdować się krew i ropa. Reakcje zapalne mają charakter rozproszony i nie pozostawiają zdrowych, nienaruszonych obszarów.
Zmianom patologicznym nigdy nie towarzyszy pogrubienie ścian i zwężenie światła jelita.

Klasyfikacja
Lekarze zazwyczaj dzielą UC na postać ostrą (piorunującą) i przewlekłą.
To ostatnie może mieć charakter nawracający lub ciągły.

Zgodnie z lokalizacją procesu wyróżnia się formy dystalne (zapalenie odbytnicy i zapalenie odbytnicy i esicy); lewostronny, gdy proces obejmuje leżące nad nim części okrężnicy, oraz postacie całkowite, w których dotyczy to całej okrężnicy.
Te ostatnie charakteryzują się najcięższym przebiegiem.

Ponadto identyfikuje się nowo zidentyfikowaną postać przewlekłą UC (pierwotna postać przewlekła), której towarzyszy zaostrzenie co 2-4 miesiące.

Klinika. Głównymi objawami WZJG są krwawa biegunka i ból brzucha, którym w cięższych przypadkach często towarzyszy gorączka i utrata masy ciała.

W zależności od ciężkości WZJG wyróżnia się postacie łagodne, umiarkowane i ciężkie.
W łagodnych przypadkach częstotliwość oddawania stolca nie przekracza 4 razy dziennie, jest on uformowany lub ma konsystencję pasty, zmieszaną z krwią i śluzem.
Stan ogólny tacy pacjenci nie cierpią. Nie ma gorączki, utraty masy ciała, anemii i uszkodzeń innych narządów i układów.
Endoskopia ujawnia krwawienie kontaktowe błony śluzowej, często wyraźny obrzęk i przekrwienie.

Przy umiarkowanym nasileniu stolce występują do 8 razy dziennie, nieformowane, ze znaczną domieszką śluzu, krwi i ropy. Odnotowuje się ból brzucha, najczęściej w okolicy lewej połowy.
Występuje gorączka gorączkowa (do 38°C), utrata masy ciała do 10 kg w ciągu ostatnich 1,5-2 miesięcy, umiarkowana niedokrwistość (do 100 g/l), podwyższone OB (do 30 mm/h).
Endoskopia ujawnia powierzchowne owrzodzenia, pseudopolipowatość i ciężkie krwawienie kontaktowe błony śluzowej.

Na ciężki przebieg stolec częściej niż 10 razy dziennie, może wydzielać się czerwona krew lub skrzepy krwi bez kału, czasami w dużych ilościach uwalniane są krwawe szczątki tkanek, śluz i ropa.
Występuje ciężkie zatrucie, wysoka gorączka(38,5-39°C), utrata ponad 10 kg masy ciała w czasie krótszym niż miesiąc, odwodnienie, drgawki.
W badaniu: niedokrwistość (zawartość hemoglobiny poniżej 100 g/l), leukocytoza powyżej (10-12)x10*9 l, OB - powyżej 40-50 mm/h, ciężka hipoproteinemia, hiper-γ-globulinemia, zmiana spektrum frakcji białkowych.
Z endoskopią - jeszcze więcej wyraźne zmiany błona śluzowa, w świetle jelita jest dużo krwi i ropy, wzrasta liczba wrzodów.

W przypadku izolowanego zapalenia odbytnicy zaparcia są dość częste, a główną dolegliwością może być bolesne parcie na mocz.

Czasami w tle pojawiają się objawy jelitowe, a przeważają objawy ogólne: gorączka, utrata masy ciała i którykolwiek z objawów pozajelitowych.

Wyróżnia się 2 grupy powikłań: miejscowe i ogólne.
Ogólne (ustrojowe) objawy WZJG w dużej mierze odzwierciedlają stan reaktywności immunologicznej organizmu.
U osób starszych objawy systemowe 2 razy rzadziej, a miejscowo 2 razy częściej niż u pacjentów w wieku 20-40 lat.

Powikłania miejscowe obejmują krwawienie, toksyczne rozszerzenie okrężnicy, perforację, polipowatość, guz, zwężenie i przetokę. Objawy fizykalne są zwykle niespecyficzne: wzdęcie lub napięcie podczas palpacji jednej części okrężnicy.
W łagodnych przypadkach może nie być w ogóle obiektywnych wyników. Objawy pozajelitowe obejmują zapalenie stawów, zmiany skórne i powiększenie wątroby.
Gorączka, tachykardia i niedociśnienie ortostatyczne zwykle towarzyszą cięższym przypadkom.

Diagnostyka.
Obowiązkowe badania laboratoryjne.
Ogólne badanie krwi (jeżeli wynik odbiega od normy powtarzać raz na 10 dni).
Pojedyncza dawka: potas, sód we krwi; wapń we krwi, czynnik Rh, coprogram, kał na krew utajoną, badanie histologiczne wycinka z biopsji, badanie cytologiczne wycinka z biopsji, posiew kału pod kątem flory bakteryjnej, ogólna analiza moczu.
Dwukrotnie (w przypadku zmian patologicznych w pierwszym badaniu): cholesterol we krwi, bilirubina całkowita i frakcje, białko całkowite i frakcje, AST, ALT, ALP, GGTP, żelazo w surowicy.
Dodatkowe badania laboratoryjne: koagulogram, liczba hematokrytu, retikulocyty, immunoglobuliny w surowicy, testy na HIV, krew na markery wirusowego zapalenia wątroby typu B i C.
Obowiązkowe studia instrumentalne. Raz: sigmoidoskopia z biopsją błony śluzowej odbytnicy.

Dodatkowe studia instrumentalne.
Przeprowadza się je w zależności od ciężkości choroby podstawowej, jej powikłań i chorób współistniejących.
Raz: USG Jama brzuszna i miednicy, endoskopowa cholangiopankreatografia wsteczna, radiogram jamy brzusznej. Obowiązkowe konsultacje u specjalistów: chirurga, ginekologa.

Kryteria diagnostyczne:
1) dane kliniczne (biegunka typu okrężnicy);
2) dane z rektoskopii i kolonoskopii (w łagodnych postaciach choroby błona śluzowa jelit jest przekrwiona, obrzęknięta, ziarnista, łatwo wrażliwa; zanika sieć naczyń krwionośnych; przy umiarkowanym zapaleniu jelita grubego pojawia się krwawienie, obszary pokryte są ropny wysięk; w ciężkich przypadkach zapalenia jelita grubego - wrzody, polipy rzekome, zwężenia; w biopsji okrężnicy obserwuje się obfity naciek komórkowy natywnej warstwy błony śluzowej i zmniejszenie liczby krypt);
3) diagnostyka RTG - redukcja haustrów okrężnicy, nisz i ubytków wypełnienia wzdłuż obrysu jelita, skrócenie jelita, zwężenie światła; ta metoda badawcza może zaostrzyć proces;
4) powtórzony wynik negatywny badania bakteriologiczne odnośnie czerwonki. Przebieg jest przewlekły, nawracający.

Leczenie. Dieta jest podobna do tej stosowanej w chorobie Leśniowskiego-Crohna (patrz wyżej).
Celem leczenia WZJG jest tłumienie stanu zapalnego, łagodzenie objawów choroby, wywołanie remisji i zapobieganie nawrotom.
Podstawy terapia lekowa Na UC składają się preparaty kwasu 5-aminosalicylowego – sulfasalazyna, mesalazyna (5-ASA), kortykosteroidy, leki immunosupresyjne.

Liczny obserwacje kliniczne wykazali, że sulfasalazyna przy swojej dużej skuteczności często daje reakcje uboczne (20-40%), których przyczyną jest zawarty w jej strukturze sulfapirydyna, nośnik kwasu 5-aminosalicylowego.
W okrężnicy sulfasalazyna jest rozkładana przez azoreduktazy bakteryjne z wytworzeniem mesalazyny (5-ASA), która ma miejscowe działanie przeciwzapalne.

Mesalazyna hamuje uwalnianie leukotrienu B4, blokując szlaki lipooksygenazy i cyklooksygenazy metabolizmu kwasu arachidonowego, hamując syntezę aktywnych mediatorów stanu zapalnego, zwłaszcza leukotrienu B4, prostaglandyn i innych leukotrienów.

Obecnie syntetyzuje się różne formy 5-ASA bez sulfapirydyny o różnych mechanizmach uwalniania substancji czynnej w jelicie: salofalk, pentasa, mesacol, salosinal i inne tabletki mesalazyny.
Preparaty tabletkowe różnią się składem otoczki, otoczką dojelitową, a także szybkością jej rozpuszczania w zależności od pH przewodu pokarmowego.
Właściwości te uzyskuje się poprzez stworzenie obojętnej kapsułki dla mesalazyny, która zapewnia opóźnione uwalnianie substancji aktywnej w zależności od pH środowiska oraz czasu, jaki upłynął od momentu przyjęcia leku i jego przejścia przez jelita.

Tabletki powlekane Eudragit L Salofalk zaczynają uwalniać mesalazynę (25-30%) w końcowym odcinku jelita krętego przy pH > 6,0 oraz w okrężnicy (70-75%). Uwalnianie mesalazyny następuje powoli.

Pentasa składa się z mikrogranulek mesalazyny o średnicy 0,7-1 mm, pokrytych półprzepuszczalną otoczką z etylocelulozy, które w żołądku rozkładają się na mikrogranulki pokryte celulozą mikrokrystaliczną.
Taka struktura tabletki umożliwia powolne i równomierne dostarczanie mikrogranulek już od godz dwunastnica w całym jelicie - 50% uwalniane jest w jelicie cienkim, 50% w jelicie grubym i nie zależy od pH środowiska (od 1,5 do 7,5).

Zatem w porównaniu do innych leków zawierających mesalazynę, Pentasa ma jej więcej działanie długoterminowe substancja czynna o stałym stężeniu leku w różnych odcinkach przewodu pokarmowego, dlatego pentasa jest bardziej skuteczna w CD jelita cienkiego, co należy uwzględnić w praktyce klinicznej.

Podczas leczenia preparatem Pentasa stopień skażenia mikrobiologicznego jelita cienkiego, biegunka, a także zmiany pH treści pokarmowej nie wpływają na stężenie leku w przewodzie pokarmowym, stopień wchłaniania i szybkość uwalniania mesalazyna.

Ważne jest, aby w obszarach objętych stanem zapalnym zapewnić wystarczające stężenie mesalazanu, który wykazuje swoje działanie po miejscowym kontakcie z błoną śluzową jelit, proporcjonalnie do jego odpowiedniego stężenia w świetle jelita.

Salofalk, Pentasu, Mesacol, Tidocol, Salosinal i inne leki 5-ASA są przepisywane w dawce 3-4 g/dzień do momentu uzyskania remisji klinicznej i endoskopowej.

W aktywnej fazie BC więcej wysokie dawki mesalazyna - 4,8 g pentasów, salofalk, który jest prawie równoważny skutecznością glikokortykosteroidom.

Po ustąpieniu ataku warunek wstępny W celu utrzymania remisji rozważa się długotrwałe stosowanie (1-2 lata) leku w dawce 1,5-2 g/dobę – terapię przeciwnawrotową.
Doodbytnicze formy mesalazyny (salofalk, pentasa itp., czopki - 1 g) są skuteczniejsze w porównaniu z lewatywami z hydrokortyzonem w leczeniu pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego w postaci zapalenia odbytnicy, zapewniając dłuższe działanie substancji czynnej na zmienioną zapalnie błonę śluzową membrana.

W przypadku lewostronnego zapalenia jelita grubego możliwe jest połączenie tabletek mesalazyny z czopkami i lewatywami.

W przypadku braku efektu stosowania 5-ASA, w ciężkich postaciach WZJG, a także w obecności powikłania pozajelitowe wskazane jest powołanie GCS. Kortykosteroidy blokują fosfolipazę A2, zapobiegając tworzeniu się wszystkich jej metabolitów i hamują aktywność licznych cytokin.
Lekiem z wyboru jest prednizolon.
Średnia dawka 40-60 mg (1 mg na 1 kg masy ciała dziennie), duże dawki 70-100 mg/dzień lub metipred.
Po ustąpieniu głównych objawów ciężkiego napadu dawkę zmniejsza się stopniowo o 10 mg co tydzień. W dawce 30-40 mg schemat leczenia obejmuje Pentasa i Salofalk - 3 g/dzień.
Silny efekt terapeutyczny stosowania sterydów powoduje często poważne skutki uboczne - glikemię, osteoporozę, podwyższone ciśnienie krwi itp.
Aby ograniczyć ogólnoustrojowe działanie prednizolonu, stosuje się miejscowo działające hormony - budezonid (budenofalk), który ma duże powinowactwo do receptorów glukokortykoidowych i minimalny efekt ogólnoustrojowy, ponieważ osiąga całkowity przepływ krwi tylko w 15%.
Optymalna dawka terapeutyczna budezonidu (budenofalk) wynosi 9 mg/dobę.
W przypadku oporności na steroidy i uzależnienia od steroidów azatioprynę i 6-mer-kaptopurynę (6-MP) stosuje się w monoterapii lub w skojarzeniu z kortykosteroidami.

Azatiopryna i jej aktywny metabolit działają na limfocyty i monocyty, wywierając działanie immunosupresyjne na syntezę mediatorów stanu zapalnego. Dawka azatiopryny wynosi 2 mg/kg/dobę, poprawę stwierdza się nie wcześniej niż po 3-4 tygodniach, czas leczenia wynosi 4-6 miesięcy.
Ma działania niepożądane: nudności, wymioty, biegunka, leukopenia itp.
Postęp w badaniach patogenezy WZJG przyczynia się do stworzenia i wdrożenia nowego leku – ifliksimabu, który wpływa na układ odpornościowy i proces zapalny.

Infliksymab blokuje czynnik martwicy nowotworu alfa, hamuje zapalenie ziarniniakowe i może być stosowany w leczeniu zaostrzenia wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.

Konieczność leczenie chirurgiczne występuje z powikłaniami (przetoki, zwężenia, perforacje).

Prognoza- poważny.
W ciągu 24 lat śmiertelność wynosi 39%.

Ciężka postać choroby już podczas pierwszego ataku charakteryzuje się śmiertelnością sięgającą 30%.

Występowanie nowotworu w wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego zależy od rozległości i czasu trwania zapalenia jelita grubego.
Szczególnie wysokie ryzyko (30-40%) zachorowania na raka występuje w przypadku całkowitego uszkodzenia jelit z historią ponad 10 lat.

UDC 616.348-002.44-07-08

Niespecyficzne wrzodziejące zapalenie jelita grubego: nowoczesne podejście do diagnostyki i leczenia

S.R.Abdulkhakov1, R.A.Abdulkhakov2

1 oddział ogólnej praktyki lekarskiej, 2 oddział terapii szpitalnej

Go VPO „Kazański Państwowy Uniwersytet Medyczny w Roszdravie”, Kazań

Abstrakcyjny. W artykule omówiono klasyfikację, obraz kliniczny, podejście do diagnostyki i współczesne standardy leczenia nieswoistego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego w oparciu o zalecenia międzynarodowe i rosyjskie. Przedstawiono kryteria oceny ciężkości wrzodziejącego zapalenia jelita grubego według Truelove/Wittsa i skali Mayo, zalecane w zależności od ciężkości dawki 5-ASA i glikokortykosteroidów; wskazania do leczenia operacyjnego.

Słowa kluczowe: nieswoiste wrzodziejące zapalenie jelita grubego, ocena aktywności i ciężkości, leczenie.

BEZSPEOiFiO ULOERATYWNA KOLITA: AKTUALNE PODEJŚCIE DO DIAGNOSTYKI I LECZENIA

S.R. Abdoulkhakov1, R.A.Abdoulkhakov2

1 Zakład Ogólnej Praktyki Lekarskiej, 2 Zakład Terapii Szpitalnej,

^zan Państwowy Uniwersytet Medyczny w Kazaniu

Abstrakcyjny. W artykule omówiono klasyfikację, klinikę, podejścia do diagnostyki i współczesne standardy leczenia nieswoistego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego w oparciu o zalecenia międzynarodowe i rosyjskie. Kryteria oceny stopnia zaawansowania nieswoistego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego według skali Truelove/Witts i Mayo; Zalecane dawki 5-ASA i kortykosteroidów w zależności od stopnia nasilenia; przedstawiono wskazania do leczenia operacyjnego.

Słowa kluczowe: nieswoiste wrzodziejące zapalenie jelita grubego, ocena aktywności i ciężkości, leczenie.

Nieswoiste wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC) to przewlekła choroba zapalna jelita grubego, charakteryzująca się wrzodziejącymi i niszczącymi zmianami w błonie śluzowej.

Częstość występowania na świecie wynosi 50-230 przypadków na 100 tys. ludności. Epidemiologia WZJG w całej Rosji jest nieznana; częstość występowania w obwodzie moskiewskim wynosi 22,3 przypadków na 100 tysięcy mieszkańców. Roczny wzrost liczby chorych na WZJG na świecie wynosi 5–20 przypadków na 100 tys. populacji. Badania epidemiologiczne w Stanach Zjednoczonych wykazały, że w populacji białej WZJG występuje 3-5 razy częściej niż u Afroamerykanów, a u Żydów - 3,5 razy częściej niż u nie-Żydów. Choroba występuje we wszystkich grupach wiekowych, ale główny szczyt zachorowań przypada na okres od 20 do 40 lat. Mężczyźni i kobiety chorują z taką samą częstotliwością. U palaczy WZJG występuje 2 razy rzadziej niż u osób niepalących. Śmiertelność z powodu nieswoistych zapaleń jelit, w tym WZJG, wynosi 6 przypadków na 1 milion ludności na świecie, w Rosji - 17 przypadków na 1 milion ludności. W Rosji w większości przypadków diagnozę stawia się kilka lat po pojawieniu się pierwszych objawów klinicznych choroby.

Klasyfikacja

I. Zgodnie z przebiegiem klinicznym:

Ostra forma.

Forma piorunująca (piorunująca).

Forma przewlekła.

Nawracający (po epizodach zaostrzeń trwających 4-12 tygodni następują okresy remisji).

Ciągły (objawy kliniczne utrzymują się dłużej niż 6 miesięcy).

II. Według lokalizacji:

Dystalne zapalenie jelita grubego (zapalenie odbytnicy, zapalenie odbytnicy i esicy).

Lewostronne zapalenie jelita grubego (do poziomu środkowego poprzecznego okrężnica).

Całkowite zapalenie jelita grubego (w niektórych przypadkach z wstecznym zapaleniem jelita krętego).

III. W zależności od nasilenia objawów klinicznych (aktywności choroby):

Lekka forma.

Umiarkowana forma.

Ciężka forma.

IV. Na podstawie odpowiedzi na terapię sterydową1:

Uzależnienie od sterydów.

Oporność na sterydy.

Stopień zaostrzenia WZJG ocenia się według kryteriów Truelove’a i Wittsa (1955), uzupełnionych przez M.Kh. Lewitan (tabela 1).

Ponadto można zastosować system oceny ciężkości Mayo Clinic (Indeks Mayo).

Wskaźnik Mayo = częstotliwość stolca + obecność krwawienia z odbytu + dane z badania endoskopowego + opinia lekarza ogólnego

Częstotliwość stolca:

0 - normalna częstotliwość stolca dla tego pacjenta;

1 Ważne przy podejmowaniu decyzji o dodaniu

leki immunosupresyjne, środki biologiczne lub leczenie chirurgiczne.

Ocena ciężkości UC

Objawy Łagodne Umiarkowane Ciężkie

Częstotliwość stolca< 4 раз в сут >4 razy dziennie > 6 razy dziennie

Krwawienie z odbytu Niewielkie Poważne Poważne

Temperatura Normalna< 37,8°С >37,8°C przez 2 z 4 dni

Tętno w normie< 90 в мин >90 na minutę

Hemoglobina, g/l Ponad 111 105-111 Mniej niż 105

ESR, mm/h Mniej niż 20 20-30 Więcej niż 30

1 - częstotliwość stolca jest 1-2 większa niż zwykle

2 - częstotliwość stolca jest 3-4 większa niż zwykle

3 - częstotliwość stolca przekracza normę o 5 lub więcej dziennie.

Krwawienie z odbytnicy:

0 - brak widocznej krwi;

1 - ślady krwi w mniej niż połowie wypróżnień;

2 - widoczna krew w stolcu podczas większości wypróżnień;

3 - preferencyjne uwalnianie krwi.

Obraz endoskopowy:

0 - normalna błona śluzowa (remisja);

1 - stopień łagodny (przekrwienie, niewyraźny wzór naczyniowy, ziarnistość błony śluzowej);

2 - stopień umiarkowany (ciężkie przekrwienie, brak układu naczyniowego, ziarnistość, erozja błony śluzowej);

3 - stopień ciężki (owrzodzenie, samoistne krwawienie).

Ogólna charakterystyka kliniczna (oparta na ocenie lekarza według trzech kryteriów: codziennych raportów pacjenta dotyczących odczuć w okolicy brzucha, ogólnego samopoczucia pacjenta i charakterystyki obiektywnego stanu pacjenta):

0 - normalny (remisja);

1 - łagodna forma;

2 - forma umiarkowana;

3 - ciężka postać.

Interpretacja wskaźnika Mayo:

0-2 - remisja/minimalna aktywność choroby;

3-5 - łagodna postać UC;

6-10 - umiarkowana forma UC;

11-12 - ciężka postać UC.

Etiologia i patogeneza. Etiologia WZJG nie jest do końca poznana. W patogenezie choroby przyjmuje się znaczenie zmian reaktywności immunologicznej, zmian dysbiotycznych, reakcji alergicznych, czynników genetycznych i zaburzeń neuropsychicznych.

Istnieje genetyczna predyspozycja do UC (rodzinne przypadki wrzodziejącego zapalenia jelita grubego) i związek UC z antygenami kompleksu zgodności tkankowej HLA. Wśród bliskich krewnych wrzodziejące zapalenie jelita grubego występuje 15 razy częściej niż w populacji ogólnej.

Anatomia patologiczna. Zapalenie różnych części jelita grubego jest zdeterminowane morfologicznie. Błona śluzowa jest przekrwiona, obrzęknięta, owrzodzona; wrzody są okrągłe, różnej wielkości. Zmiany mikroskopowe charakteryzują się naciekiem blaszki właściwej przez komórki plazmatyczne, eozynofile, limfocyty, komórki tuczne i neutrofile.

Obraz kliniczny. W obrazie klinicznym wyróżnia się trzy wiodące zespoły związane z uszkodzeniem jelit: zaburzenia stolca, krwotoczny i zespół bólowy s (Tabela 2). Początek choroby może być ostry lub stopniowy.

Głównym objawem są powtarzające się (w ciężkich przypadkach do 20 razy dziennie) wodniste stolce zmieszane z krwią, ropą i śluzem, połączone z parciem i fałszywą potrzebą wypróżnienia. Często, gdy masz potrzebę wypróżnienia, uwalniany jest tylko krwawy śluz. Biegunka jest najbardziej widoczna, gdy zajęta jest prawa połowa jelita grubego, gdzie wchłaniana jest woda i elektrolity. Jeśli proces zapalny rozprzestrzenia się proksymalnie na większą część okrężnicy, chorobie towarzyszy znaczne krwawienie. W okres początkowy choroba występująca w postaci zapalenia odbytnicy i esicy, może wystąpić zaparcie, głównie z powodu skurczu esicy. Podczas remisji biegunka może całkowicie ustać.

Ból brzucha jest zwykle bolesny, rzadziej skurczowy. Lokalizacja bólu zależy od rozległości procesu patologicznego. Najczęściej jest to obszar esicy, okrężnicy i odbytnicy, rzadziej - obszar okołopępkowy lub prawy biodrowy. Zazwyczaj ból nasila się przed wypróżnieniem i zmniejsza się po wypróżnieniu. U wielu pacjentów intensywność bólu wzrasta 30-90 minut po jedzeniu. W miarę postępu choroby zanika związek między przyjmowaniem pokarmu a bólem brzucha (tj. zanika odruch gastrokolityczny, w wyniku którego po przyjęciu pokarmu następuje wzmożona motoryka jelit).

Tenesmus - fałszywe popędy z uwolnieniem krwi, śluzu i ropy („plucie z odbytu”), praktycznie bez kał; są oznaką dużej aktywności procesu zapalnego w odbytnicy.

Zaparcia (zwykle połączone z parciem na mocz) są spowodowane spastycznym skurczem odcinka jelita powyżej zmiany chorobowej i są charakterystyczne dla ograniczonych dystalnych postaci wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.

Później pojawiają się objawy ogólne: anoreksja, nudności i wymioty, osłabienie, utrata masy ciała, gorączka, anemia.

Postać piorunująca prawie zawsze charakteryzuje się całkowitym uszkodzeniem okrężnicy, rozwojem powikłań (toksyczne poszerzenie okrężnicy, perforacja) i w większości przypadków wymaga pilnej interwencji chirurgicznej. Choroba zaczyna się ostro, w ciągu 1-2 dni rozwija się wyraźny obraz kliniczny z częstotliwością krwawych stolców ponad 10 razy dziennie, spadkiem poziomu hemoglobiny poniżej 60 g/l i wzrostem ESR o ponad 30 mm/godz.

Tabela 2 Częstość występowania objawów jelitowych na początku choroby i rok po jej wystąpieniu (wg M. Roth, V. Bernhartd, 2006)

Objawy pozajelitowe stwierdza się u 10–20% chorych na WZJG, częściej przy całkowitym uszkodzeniu jelita grubego (tab. 3).

Rumień guzowaty i ropne zapalenie skóry zgorzelinowe powstają na skutek obecności krążących kompleksów immunologicznych, antygenów bakteryjnych i krioprotein.

U 10% chorych na WZJG obserwuje się aftowe zapalenie jamy ustnej, które ustępuje wraz ze spadkiem aktywności choroby podstawowej.

Uszkodzenia oczu - zapalenie nadtwardówki, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie spojówek, zapalenie rogówki, zapalenie nerwu pozagałkowego, zapalenie naczyniówki - występuje w 5-8% przypadków.

Zmiany zapalne stawów (zapalenie krzyżowo-biodrowe, zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa) mogą łączyć się z zapaleniem jelita grubego lub wystąpić przed pojawieniem się głównych objawów.

Powikłaniami leczenia kortykosteroidami są objawy kostne: osteoporoza, osteomalacja, martwica niedokrwienna i jałowa.

Wszystkie objawy pozajelitowe, z wyjątkiem zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa i chorób wątroby i dróg żółciowych, ustępują po koloprotektomii.

Powikłania WZJG: toksyczne poszerzenie okrężnicy, perforacja, obfite krwawienia, zwężenia, nowotwory złośliwe, posocznica, zakrzepica i choroba zakrzepowo-zatorowa.

Toksyczne rozszerzenie okrężnicy - ostre rozszerzenie jelita grubego, głównie w odcinku zstępującym i poprzecznym, ze zwiększonym ciśnieniem w jego świetle. Klinicznie charakteryzuje się ostrym i postępującym pogorszeniem stanu pacjenta: hipertermia, szybko narastające osłabienie, bóle brzucha, częste luźne stolce z obfitym wypływem krwi, ropy, tachykardii, niedociśnienie tętnicze, wzdęcia i osłabienie/brak szmerów jelitowych podczas osłuchiwania. Podczas terapii sterydami objawy kliniczne mogą zostać usunięte. Diagnoza zostaje potwierdzona, kiedy

zwykła radiografia narządów jamy brzusznej. W zależności od średnicy okrężnicy istnieją

3 stopnie toksycznego rozszerzenia:

I stopień - średnica jelita mniejsza niż 8 cm;

II stopień - średnica jelita 8-14 cm;

III stopień - średnica jelita większa niż 14 cm.

Perforacja zwykle rozwija się na tle toksycznego poszerzenia okrężnicy i jest rozpoznawana na podstawie obecności wolnego gazu w jamie brzusznej podczas badania rentgenowskiego. Charakterystyczne objawy - bóle brzucha, wzdęcia, tkliwość palpacyjna, objawy podrażnienia otrzewnej - można złagodzić zażywając leki steroidowe.

Zakrzepica i choroba zakrzepowo-zatorowa są przejawem wysokiej aktywności procesu zapalnego i rozwijają się na tle nadkrzepliwości. Najczęściej obserwuje się zakrzepicę żył powierzchownych lub głębokich nogi lub zakrzepicę biodrowo-udową. Wskazaniem do kolektomii jest obecność nawracającej choroby zakrzepowo-zatorowej.

Diagnostyka

Badanie endoskopowe (kolonoskopia) z biopsją jest główną metodą potwierdzenia rozpoznania, oceny stopnia aktywności procesu zapalnego, ustalenia rozległości procesu i monitorowania skuteczności leczenia. WZJG charakteryzuje się brakiem układu naczyniowego, ziarnistością, przekrwieniem i obrzękiem błony śluzowej, obecnością krwawień kontaktowych i/lub nadżerek oraz owrzodzeń. W celu potwierdzenia rozpoznania przeprowadza się badanie histologiczne wycinków biopsyjnych: ujawniają się objawy nieswoistego zapalenia immunologicznego, które jednak nie są patognomoniczne dla WZJG.

W fazie remisji zmiany endoskopowe mogą być całkowicie nieobecne.

W przypadku ciężkiego zaostrzenia kolonoskopia nie zawsze jest możliwa ze względu na ryzyko powikłań.

Podczas badania endoskopowego ocenia się aktywność procesu zapalnego w WZJG (tab. 4, ryc. 1).

Badanie rentgenowskie (irygoskopia, irygografia) pozwala określić rozległość procesu na podstawie charakterystycznych objawów: gładkości lub braku haustry (objaw „fajki wodnej”), skrócenia okrężnicy; można zidentyfikować złogi baru odpowiadające ubytkom wrzodziejącym, pseudopolipom i zwężeniom (ryc. 2).

Objawy Na początku choroby, % Po 1 roku, %

Krwawienie jelitowe 80 100

Biegunka 52 85

Ból brzucha 47 35

Szczeliny odbytu 4 4

Przetoki odbytu 0 0

Tabela 3

Objawy Częstotliwość 5-20% Częstotliwość poniżej 5%

Związany z aktywnością procesu zapalnego w jelitach Aftowe zapalenie jamy ustnej. Rumień guzowaty. Artretyzm. Uszkodzenia oczu. Zakrzepica, choroba zakrzepowo-zatorowa Zgorzelinowe ropne zapalenie skóry

Niezwiązane z aktywnością procesu zapalnego w jelitach Zapalenie krzyżowo-biodrowe. Łuszczyca Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa. Reumatoidalne zapalenie stawów. Stwardniające zapalenie dróg żółciowych. Rak cholangiogenny. Amyloidoza

Konsekwencje złego wchłaniania, zapalenia itp. Stłuszczeniowe zapalenie wątroby. Osteoporoza. Niedokrwistość. Kamica żółciowa

Aktywność UC w badaniu endoskopowym

Działalność

Znak minimalny (I stopień) średni (II stopień) wysoki (III stopień)

Przekrwienie rozproszone rozproszone rozproszone

Ziarnistość Nie Tak Wyraźna

Obrzęk Tak - -

Wzór naczyniowy Nieobecny Nieobecny Nieobecny

Krwawienie Krwotoki wybroczynowe Kontakt, umiarkowane Spontaniczne, ciężkie

Nadżerki Pojedyncze Wielokrotne Wielokrotne z owrzodzeniami

Wrzody Brak pojedynczego wielokrotności

Fibryna Nie Tak Obfite

Ropa (w świetle i na ścianach) Nie Nie lub w małych ilościach Dużo

Ryż. 1. Obraz endoskopowy WZJG (a – minimalny, b – umiarkowany, c – wysoka aktywność)

Ryż. 2. Zdjęcie RTG UC (objaw fajki wodnej)

Badanie bakteriologiczne kału przeprowadza się w celu wykluczenia zakaźnego zapalenia jelita grubego.

Metody laboratoryjne badania są ważne w celu ustalenia ciężkości WZJG. Poza tym kiedy długoterminowy choroby spowodowane biegunką rozwijają hiponatremię, hipochloremię, hipoalbuminemię i postępujący spadek masy ciała; Często obserwuje się anemię. Ciężkie postacie choroby charakteryzują się wzrostem ESR i obecnością leukocytozy.

Diagnostyka różnicowa

Nieswoiste wrzodziejące zapalenie jelita grubego różnicuje się przede wszystkim z zakaźnymi zmianami jelitowymi, niedokrwiennym zapaleniem jelita grubego i chorobą Leśniowskiego-Crohna.

W diagnostyce różnicowej z patologią zakaźną ogromne znaczenie ma badanie mikrobiologiczne kału.

Niedokrwienne zapalenie jelita grubego. Pacjenci są w podeszłym wieku, typowo objawy radiologiczne(objaw „wgnieceń palców”, uchyłków rzekomych), wykrycie makrofagów zawierających hemosyderynę podczas badania histologicznego biopsji błony śluzowej jelita grubego.

Największe trudności może pojawić się w rozróżnieniu nieswoistego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego od choroby Leśniowskiego-Crohna (ziarniniakowego zapalenia jelita grubego) zlokalizowanej w okrężnicy (tab. 5).

Diagnostyka różnicowa wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i choroby Leśniowskiego-Crohna

Objawy choroby Leśniowskiego-Crohna na Uniwersytecie Kalifornijskim

Kliniczne: Krwawa biegunka 90-100% 50%

Formacje nowotworowe w jamie brzusznej Bardzo rzadko Często

Lokalizacja okołoodbytowa Nie zdarza się 30-50%

Kolonoskopia: obecność zapalenia odbytnicy 100% 50%

Histologia: Dystrybucja Błona śluzowa Przezścienna

Nacieki komórkowe Limfocytarne polimorfojądrowe

Gruczoły zaburzone w normie

Redukcja komórek kubkowych Często, gdy proces jest aktywny Brak

Ziarniaki Brak. Mają wartość diagnostyczną

Rentgen: Rozprzestrzenianie się Wyraźnie zlokalizowane

Symetria Tak Brak

Wrzody powierzchowne głębokie

Zwężenia Bardzo rzadko Często

Przetoki Nigdy Często

Leczenie. Dieta

Zalecane są różne opcje diety, które spowalniają pasaż jelitowy (4, 4a, 4b), są bogate w białko i ograniczone w tłuszcze.

Celem leczenia WZJG jest wywołanie i utrzymanie remisji klinicznej i endoskopowej, poprawa jakości życia pacjenta, zapobieganie nawrotom oraz zapobieganie rozwojowi powikłań.

Terapia lekowa

Obecnie lekarze mają do dyspozycji dość duży arsenał leków, które są skuteczne w leczeniu pacjentów z przewlekłymi zapalnymi chorobami jelit. Wybór leków i metody leczenia zależy od następujących cech choroby u konkretnego pacjenta:

1. Występowanie (lokalizacja) procesu patologicznego w jelicie.

2. Nasilenie zaostrzenia (łagodne, umiarkowane, ciężkie), które nie zawsze ma związek z częstością występowania procesu zapalnego. Określenie ciężkości choroby jest konieczne przede wszystkim w celu podjęcia decyzji, czy pacjent wymaga hospitalizacji i przepisania terapii hormonalnej.

3. Skuteczność wcześniej stosowanych leków (w okresie poprzedniego zaostrzenia i przed rozpoczęciem przepisanej terapii).

4. Obecność powikłań.

Podstawowe w leczeniu WZJG są dwie grupy leków:

Preparaty kwasu 5-aminosalicylowego (sulfa-salazyna, mesalazyna).

Glikokortykosteroidy (GCS).

Preparaty kwasu 5-aminosalicylowego (5-ASA)

Przed pojawieniem się mesalazyny lekiem z wyboru w leczeniu chorych na WZJG była sulfasalazyna podawana w praktyka kliniczna na początku lat 40. Po wejściu do jelita grubego około 75% sulfasalazyny jest rozkładane przez azoreduktazy bakteryjne na dwa składniki - kwas 5-aminosalicylowy i sulfonamid, składnik sulfapirydynę. Koniec lat 70. - początek

lata 80-te Udowodniono, że sulfapirydyna nie ma własnego działania przeciwzapalnego. Większość działań niepożądanych podczas przyjmowania sulfapirydyny jest związana specyficznie z ogólnoustrojowym działaniem sulfapirydyny i najczęściej obserwuje się je u osób z genetycznie uwarunkowaną „powolną” acetylacją sulfapirydyny w wątrobie do N-acetylosulfapirydyny. Częstość występowania działań niepożądanych podczas stosowania sulfasalazyny (nudności, wymioty, swędzenie, zawroty głowy, ból głowy, reakcje alergiczne itp.) osiąga według niektórych danych 55%, średnio 20-25%. Działania te często zależą od dawki, dlatego zaleca się odstawienie sulfasalazyny na 1-2 tygodnie, a następnie wznowienie leczenia w dawce 0,125-0,25 g/dzień, stopniowo zwiększając dawkę o 0,125 g/tydzień, aż do utrzymania osiąga się dawkę 2 g/dobę. Poważne działania niepożądane (agranulocytoza, leukopenia, impotencja) podczas stosowania sulfasalazyny obserwuje się u 12-15% pacjentów. Po ustaleniu, że jedynym aktywnym składnikiem przeciwzapalnym sulfasalazyny jest kwas 5-aminosalicylowy (5-ASA), opracowywane są dalsze perspektywy skuteczny lek w leczeniu przewlekłych zapalnych chorób jelit.

Preparaty „czystego” 5-ASA reprezentowane są przez trzy grupy środków farmakologicznych. Do pierwszej z nich zalicza się mesalazynę (salofalk, pentasa, mesacol), w której 5-ASA zamknięty jest w otoczkach o różnym składzie chemicznym, które stopniowo rozpuszczają się w przewodzie pokarmowym.W innym preparacie 5-ASA – olsalazynie – dwie cząsteczki 5-ASA ASA są połączone wiązaniem azowym, którego zniszczenie następuje pod wpływem mikroorganizmów jelita grubego. Preparaty trzeciej grupy składają się z 5-ASA i obojętnego, nieadsorbowalnego przewodnika; uwalnianie 5-ASA następuje także pod wpływem mikroflory jelitowej. Jednakże pomimo istnienia wielu leków zawierających 5-ASA, podstawą farmakoterapii wrzodziejącego zapalenia jelita grubego są mesalazyna.

Jeśli chodzi o mechanizm działania leków 5-ASA, większość badań poświęcona jest studiowaniu

wpływ tych leków na metabolizm kwasu arachidonowego i hamowanie aktywności cyklooksygenazy. Biorąc jednak pod uwagę, że niesteroidowe leki przeciwzapalne, których działanie opiera się na hamowaniu cyklooksygenazy, nie wpływają na przebieg procesu zapalnego w jelicie, mechanizm ten trudno uznać za wiodący. Jednocześnie wykazano, że zarówno sulfasalazyna, jak i „czyste” preparaty 5-ASA zwiększają miejscowe stężenie prostaglandyn, o których wiadomo, że mają działanie cytoprotekcyjne. Inne możliwe mechanizmy działania obejmują wpływ 5-ASA na produkcję immunoglobulin, interferonów, cytokin prozapalnych, tłumienie aktywności wolnych rodników tlenowych, zmniejszenie zwiększonej przepuszczalności komórkowej itp.

Obecnie preparaty mesalazyny dostępne są w 3 postaciach dawkowania: tabletki, czopki i mikrolewatywy.

Lokalne stosowanie leków 5-ASA

Leczenie miejscowe wskazane jest w przypadku dystalnego zapalenia jelita grubego (zapalenie odbytnicy, zapalenie odbytnicy i esicy lub zapalenie lewostronne jelita grubego) oraz jako część terapii skojarzonej pospolitego zapalenia jelita grubego (biorąc pod uwagę, że proces zapalny w wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego zawsze dotyczy dystalnych odcinków jelita).

Badania kliniczne kontrolowane placebo wykazały wysoką skuteczność mesalazyny w postaci lewatyw w dawce 1-4 g/dobę oraz czopki doodbytnicze w dawce 0,5-1,5 g/dobę w celu wywołania remisji u pacjentów z lewostronnym zapaleniem jelita grubego, zapaleniem odbytnicy i esicy oraz zapaleniem odbytnicy o łagodnym do umiarkowanego nasileniu choroby. Efekt kliniczny przy podaniu doodbytniczym leku w leczeniu zmian lewostronnych jest prawie zawsze większy niż przy podaniu doustnym, maksymalny efekt osiąga się przy łącznym stosowaniu doustnej i doodbytniczej postaci mesalazyny. Pianka rozprowadzana jest w odbytnicy i esicy, czopki rozprowadzane są wyłącznie w odbytnicy. Po podaniu 5-ASA w postaci lewatywy wchłania się 20-30% całkowitej dawki i działa ogólnoustrojowo, większość leku ma działanie miejscowe.

Salofalk w lewatywach 2 i 4 g (30 i 60 ml) stosuje się w leczeniu lewostronnych postaci wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Lewatywy zawierające 2 g salofalku (30 ml) można przepisać w przypadku łagodnych i umiarkowanych postaci wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, szczególnie w przypadkach, gdy zmiana jest ograniczona do odbytnicy i esicy. Zawartość lewatywy podaje się codziennie wieczorem przed snem [lewatywę 60 ml (4 g) można stosować w dwóch dawkach: drugą porcję lewatywy podaje się od pierwszego po wypróżnieniu lub następnego dnia w Poranek].

Porównując różne opcje w leczeniu dystalnego zapalenia jelita grubego okazało się, że skuteczność mesalazyny podawanej doodbytniczo jest porównywalna, a według niektórych danych nawet większa w porównaniu z kortykosteroidami w lewatywach i doustnym podawaniem mesalazyny. Metaanaliza badań klinicznych wykazała, że ​​mesalazyna podawana doodbytniczo była skuteczniejsza w wywoływaniu remisji zmian lewostronnych w porównaniu ze steroidami doodbytniczymi.

Co ciekawe, stosowanie lewatyw z 5-ASA daje niezawodny efekt terapeutyczny nawet w leczeniu pacjentów opornych na wcześniejsze podanie doustne.

leczenie sulfasalazyną, ogólnoustrojowymi i miejscowymi kortykosteroidami.

W leczeniu podtrzymującym miejscowymi postaciami mesalazyny wykazano, że częstsze stosowanie leków (czopki 2 razy dziennie lub lewatywy dziennie) prowadzi do mniejszej częstości nawrotów choroby w porównaniu z rzadszym stosowaniem leków (czopki 1 raz na dobę). dziennie lub lewatywy 1 raz na 2 dni).3 dni). Doustne podawanie leków 5-ASA Badania kontrolowane placebo wykazały wysoką skuteczność mesalazyny w dawce 1,6-4,8 g/dobę w wywoływaniu remisji u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego WZJG. Wyniki metaanaliz potwierdzają istnienie zależności dawka-odpowiedź w przypadku doustnej mesalazyny. Skuteczność mesalazyny w dawce 0,8-4,0 g/dzień i sulfasalazyny w dawce 4-6 g/dzień jest w przybliżeniu taka sama, jednak przy stosowaniu tej ostatniej obserwuje się znacznie większą liczbę działań niepożądanych. W przypadku postaci łagodnych i umiarkowanych średnia dawka sulfasalazyny wynosi 4-6 g/dzień, mesalazyny – 2-4 g/dzień. Po osiągnięciu efektu zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki leku. Badania pokazują, że wysokie dawki mesalazyny stosowane w ostrej fazie są w niektórych przypadkach prawie równoważne skutecznością glikokortykosteroidom. Zaleca się jednak stosowanie dużych dawek leków 5-ASA nie dłużej niż 8-12 tygodni.

Maksymalny efekt terapii można osiągnąć łącząc doustną i miejscową formę mesa-lazyny.

W przypadku długotrwałego stosowania mesalazyna jest preferowana zamiast sulfasalazyny ze względu na mniej skutków ubocznych. Działania niepożądane podczas stosowania mesalazyny Działania niepożądane występują dość rzadko. Opisano przypadki toksycznego zapalenia wątroby, zapalenia trzustki, zapalenia osierdzia i śródmiąższowego zapalenia nerek. Jednakże obserwacje Hanauera i in. (1997) pacjentów przyjmujących mesalazynę w różnych dawkach do 7,2 g/dzień przez okres do 5,2 lat nie wykazał żadnego niepożądanego wpływu na czynność nerek. U niewielkiej liczby pacjentów opisywano działania niepożądane w postaci nasilonej biegunki i bólów brzucha, które zwykle są związane z nadwrażliwością na 5-ASA.

Stosowanie mesalazyny u dzieci W okresie zaostrzenia choroby, w zależności od ciężkości choroby i wieku dziecka, zalecane dawki mesalazyny wynoszą 30-50 mg/kg masy ciała na dobę w 3 dawkach. W przypadku stanów zapalnych ograniczonych do lewej połowy jelita grubego można zastosować miejscowe postacie dawkowania (czopki, lewatywy). Aby zapobiec nawrotom, w zależności od wieku, mesalazynę przepisuje się w dawce 15-30 mg/kg masy ciała dziennie w 2 dawkach. Jeśli dziecko waży więcej niż 40 kg, przepisuje się dawkę mesalazyny zwykle stosowaną u dorosłych. Oficjalne zalecenia dotyczące leczenia niemowlęta i nie ma małych dzieci, co wynika z niewystarczającego doświadczenia w stosowaniu mesalazyny w tej grupie wiekowej. Za przeciwwskazanie do przyjmowania mesalazyny uważa się wiek poniżej 2 lat.

Stosowanie mesalazyny podczas ciąży i karmienia piersią

Ciąża nie jest przeciwwskazaniem do stosowania mesalazyny. Co więcej, w wielu pracach

Zaleca się kontynuację leczenia WZJG bez zmniejszania dawki mesalazyny w czasie ciąży. Za bezpieczne uważa się także stosowanie preparatów 5-ASA w okresie laktacji, gdyż jedynie niewielka ilość leku przenika do mleka.

Glukokortykosteroidy

Działanie glikokortykosteroidów (GCS) może być związane z działaniem ogólnoustrojowym (podawanie dożylne, doustne lub doodbytnicze prednizolonu, hydrokortyzonu) lub miejscowym (nieukładowym) (podawanie doodbytnicze lub podanie doustne budezonid). Glikokortykoidy stosuje się w przypadku ciężkiego WZJG lub w przypadku nieskuteczności dotychczasowej terapii lekami 5-ASA. Lekami z wyboru są prednizolon i jego metylowane analogi. Najskuteczniejsza dawka prednizolonu to 1 mg/kg na dobę, jednak w ciężkich przypadkach można stosować większe (do 1,5-2 mg/kg na dobę) dawki prednizolonu przez 5-7 dni, po czym należy zmniejszyć dawkę do 1 mg/dobę kg W przypadku ostrego napadu WZJG skuteczne są krótkie (7-dniowe) kursy steroidów dożylnych (prednizolon 240-360 mg/dzień lub bursztynian hydrokortyzonu 400-500 mg/dzień). Redukcję dawek leków hormonalnych rozpoczyna się po uzyskaniu poprawy klinicznej (średnio po 2-3 tygodniach terapii).

Ogólnoustrojowe działanie glikokortykosteroidów

Biorąc pod uwagę, że w warunkach fizjologicznych stężenie kortyzolu w osoczu jest najwyższe w godzinach 6-8 rano, zaleca się przyjmowanie dużej dawki glikokortykosteroidów rano. Skuteczność porannej dawki doustnej 40 mg jest porównywalna z oddzielnymi dawkami 10 mg przyjmowanymi 4 razy na dobę.W przypadku choroby opornej na terapię hormonalną należy podzielić dawkę dobową na większą dawkę poranną (2/3 dawki dobowej) i niższą dawkę wieczorną (1/3 dawki dziennej). Doustne podawanie prednizolonu rozpoczyna się od dawek 40-60 mg na dobę (do uzyskania remisji, zwykle od 2 tygodni do 1 miesiąca), stopniowo zmniejszając dawkę do 5 mg i później odstawiając w trakcie leczenia lekami mesalazyną.

Hydrokortyzon stosuje się doodbytniczo (w mikrolewatywach) lub dożylnie. W przypadku wrzodziejącego zapalenia odbytnicy lub zapalenia odbytnicy i esicy skuteczne jest podawanie hydrokortyzonu w mikrolewatywach w dawce 125 mg 1-2 razy dziennie. W ciężkich przypadkach stosuje się pozajelitowe podawanie hydrokortyzonu w dawkach dobowych 300-500 mg

Wskazaniami do dożylnego podawania GCS są ciężka postać WZJG i oporność na doustne GCS, ponieważ u pacjentów z WZJG często występuje upośledzone wchłanianie i metabolizm GCS przyjmowanych doustnie. Na przykład u osób z ciężkim wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego maksymalne stężenie kortykosteroidów w osoczu jest mniejsze i wolniejsze spada po podaniu pojedynczej dawki 40 mg prednizolonu w porównaniu do zdrowych ochotników. Po podaniu dożylnym stężenie kortykosteroidów w osoczu jest takie samo, jak u osób zdrowych. Dożylne stosowanie GCS przez 5 dni prowadzi do remisji klinicznej u 55–60% pacjentów z ciężkim zaostrzeniem wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.

Jeżeli pozajelitowe stosowanie GCS przez 7–10 dni nie prowadzi do remisji klinicznej, zaleca się postawić kwestię celowości leczenia operacyjnego.

Ostatni raz duże skupienie podaje się glukokortykoidy nowej generacji (flutikazon

propionian, dipropionian beklometazonu, budezonid), których działanie miejscowe jest znacznie wyższe niż metyloprednizolonu. Dodatkowo, w wyniku szybkiego metabolizmu podczas pierwszego przejścia przez wątrobę, nasilenie ich skutków ubocznych na skutek działania ogólnoustrojowego jest znacznie mniejsze niż w przypadku powszechnie stosowanych w praktyce hormonów. Najbardziej przebadanym z nich jest budezonid. Zatem powinowactwo budezonidu do receptorów GCS jest 195 razy większe niż metyloprednizolonu. Tylko 2% podanej dawki leku krąży w krążeniu ogólnoustrojowym, ponad 95% leku wiąże się z tkankami. Obecnie zaleca się włączenie budezonidu do schematów leczenia zapalnych chorób jelit.

Doustne glikokortykosteroidy o działaniu nieukładowym

Badania porównawcze stosowania budezonidu w dawce 10 mg/dobę i prednizolonu w dawce 40 mg/dobę wykazały ich porównywalną skuteczność; różnica w obu grupach pacjentów polegała jedynie na mniejszej liczbie działań niepożądanych podczas przyjmowania budezonidu.

Terapia miejscowa glikokortykosteroidami (działanie ogólnoustrojowe)

Hydrokortyzon, prednizolon, metyloprednizolon i inne leki steroidowe podawane doodbytniczo w postaci lewatyw lub czopków wchłaniają się tak samo jak lek podany doustnie i w związku z tym mogą być przyczyną wszystkich działań niepożądanych charakterystycznych dla kortykosteroidów ogólnoustrojowych.

Niewielka liczba badań porównujących podawany doodbytniczo 5-ASA z hydrokortyzonem doodbytniczym w dawce 100–175 mg/dobę lub prednizolonem w dawce 20–30 mg/dobę wykazała podobną skuteczność kliniczną tych opcji leczenia u pacjentów z czynnym wrzodziejącym zapaleniem odbytnicy i zapaleniem odbytnicy i esicy. Jednakże metaanaliza wykazała przewagę mesalazyny podawanej doodbytniczo nad steroidami doodbytniczymi w wywoływaniu remisji wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.

Skuteczność miejscowej terapii glikokortykosteroidami zależy od głębokości penetracji leku i czasu jego obecności w świetle jelita. Badania wykazały, że w przypadku podawania GCS w postaci lewatyw, lek przedostaje się do esicy i dociera do dystalnych części zstępnicy, a gdy korzystne warunki- kąt śledziony. Głębokość penetracji leku zależy również od objętości lewatywy. Jednak w przypadku stosowania lewatyw o dużej objętości pacjenci często nie są w stanie utrzymać ich przez dłuższy czas. Podanie GCS w postaci piany doodbytniczej sprzyja zatrzymywaniu leku w jelitach i tym samym umożliwia zmniejszenie dawki podawanego leku.

Zatem krótkie kursy kortykosteroidów podawanych doodbytniczo (prednizolon 20-40 mg/dzień, hydrokortyzon 100-250 mg/dzień itp.) są skuteczne w leczeniu dystalnego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego o dowolnym nasileniu, ale nie zaleca się ich ciągłego stosowania ze względu na na możliwość wystąpienia działań niepożądanych.

Glikokortykosteroidy doodbytnicze (działanie miejscowe)

Badania kontrolowane placebo wykazały, że podawanie doodbytnicze (w postaci lewatyw) budezonidu w dawce 2-8 mg/dobę prowadzi do poprawy klinicznej u pacjentów z łagodną do umiarkowanej

ciężkość i lewostronne uszkodzenie jelita grubego. Okazało się, że taki sam efekt dają lewatywy zawierające 2 mg budezonidu. pozytywny wpływ na obraz kliniczny i endoskopowy choroby oraz lewatywy zawierające 4 g 5-ASA.

Działania niepożądane związane ze stosowaniem kortykosteroidów działających ogólnoustrojowo obejmują twarz księżycowatą, trądzik, powikłania infekcyjne, wybroczyny, nadciśnienie, hirsutyzm itp. Terapia długoterminowa kortykosteroidy podawane ogólnoustrojowo mogą powodować rozwój nadciśnienia tętniczego u 20% osób, osteoporozy związanej ze steroidami – u 50% pacjentów, powikłań neurologicznych – u 3-5% pacjentów. Częstość występowania cukrzycy wymagającej przepisywania leków hipoglikemizujących u osób długotrwale przyjmujących kortykosteroidy jest 2,23 razy większa niż średnia w populacji.

W zależności od reakcji na steroidoterapię wyróżnia się: oporność na steroidy i uzależnienie od steroidów.

Steroidooporność to brak efektu odpowiedniego leczenia, w tym prednizolonu w dawce 0,75 mg/kg/dobę przez 4 tygodnie, terapii infuzyjnej (erytromasa, roztwory białek itp.) oraz w razie potrzeby antybiotyków o szerokim spektrum działania.

Uzależnienie od steroidów: 1) niemożność zmniejszenia dawki steroidów do mniej niż 10 mg/dobę (w przeliczeniu na prednizolon) w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia terapii GCS bez zaostrzenia choroby; 2) obecność nawrotu choroby w ciągu 3 miesięcy po zaprzestaniu stosowania GCS.

Leki immunosupresyjne (azatiopryna, metatreksat, cyklosporyna) są lekami rezerwowymi w leczeniu WZJG. Wskazaniami do ich stosowania są uzależnienie od sterydów i oporność na steroidy.

Azatioprynę stosuje się w leczeniu WZJG w monoterapii postaci choroby opornych na steroidy i steroidozależnych; jako leczenie przeciwnawrotowe u pacjentów z częstymi zaostrzeniami w trakcie leczenia podtrzymującego lekami 5-ASA; w przypadku aktywacji stanu zapalnego po zmniejszeniu dawki hormonów. Zalecana dawka azatiopryny wynosi 2 mg/kg na dobę (nie więcej niż 150 mg). Efekt terapeutyczny - po 12 tygodniach; Czas trwania leczenia - co najmniej 12 miesięcy. Ze względu na brak skutków ubocznych można go stosować przez długi czas w terapii podtrzymującej w dawce minimalnej 50 mg/dobę.

Metatreksat stosuje się w leczeniu opornych na steroidy postaci wrzodziejącego zapalenia jelita grubego; przepisano 25 mg IM raz w tygodniu przez 2 tygodnie, następnie dawkę można zmniejszyć do 7,5-15 mg. Oczekiwany czas efektu terapeutycznego wynosi 3-4 tygodnie, czas trwania fazy aktywnej 12-16 tygodni, czas trwania fazy podtrzymującej

12-16 tygodni (dawka 7,5 mg na tydzień). Obecnie stosowanie metatreksatu w leczeniu WZJG zaleca się jedynie w przypadku braku efektu lub braku możliwości przepisania azatiopryny.

W przypadku piorunującego przebiegu i ciężkiego zaostrzenia WZJG skuteczna jest cyklosporyna, podawana dożylnie w dawce 2-3 mg/kg dziennie przez 5-7 dni. Powoduje remisję u 50% pacjentów opornych na steroidy.

Skuteczność aminosalicylanów ocenia się w 14-21 dniu terapii, kortykosteroidów – w 7-21 dniach, azatiopryny – po 2-3 miesiącach.

Terapia biologiczna nieswoistych zapaleń jelit

Infliksymab (Remicade) jest lekiem antycytokinowym pochodzenia biologicznego

jest chimerycznym ludzko-mysim przeciwciałem monoklonalnym (!dG) przeciwko cytokinie prozapalnej – czynnikowi martwicy nowotworu alfa (TNF-a). Infliksymab składa się w 75% z białka ludzkiego i w 25% z białka mysiego. Dzięki zmiennemu fragmentowi „mysiemu” zapewnione jest wysokie powinowactwo przeciwciał do TNF-a oraz zdolność infliksymabu do neutralizacji działania cytokiny. „Ludzki” składnik przeciwciał zapewnia niską immunogenność chimerycznej cząsteczki.

TNF-a występuje w organizmie w postaci rozpuszczalnej i jest również częściowo związany na błonach komórek immunokompetentnych. Pod tym względem znaczącą zaletą infliksymabu jest jego zdolność do neutralizacji obu form TNF-a.

Skuteczność kliniczna infliksymabu jest związana z jego działaniem przeciwzapalnym i immunomodulującym na błonę śluzową jelit; jednakże nie następuje tłumienie ogólnoustrojowej odpowiedzi immunologicznej. Po podaniu dożylnym infliksymab długo krąży we krwi, co pozwala na podawanie go raz na 4-8 tygodni. Wiadomo, że u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego występuje podwyższone stężenie TNF-a w surowicy, które zmniejsza się w okresie remisji choroby.

Wskazaniami do przepisania infliksymabu w leczeniu WZJG (od 2006 roku) są umiarkowane i ciężkie postaci choroby (indeks Mayo – od 6 do 12) z nieskutecznością, nietolerancją standardowego leczenia lub obecnością przeciwwskazań do jego wdrożenia. Infliksymab (Remicade) w leczeniu WZJG zaleca się podawać co 8 tygodni po leczeniu indukcyjnym (schemat indukcyjny – 0, 2, 6 tygodni).

Terapia podtrzymująca i utrzymanie remisji

Wskaźnik nawrotów wrzodziejącego zapalenia jelita grubego po zaprzestaniu leczenia doustnego lub miejscowego sulfasalazyną lub „czystymi” preparatami 5-ASA osiąga 74% w ciągu roku. Częstość nawrotów po zaprzestaniu leczenia miejscowego u pacjentów z dystalnym zapaleniem jelita grubego jest jeszcze większa.

Wiarygodnie wykazano, że glikokortykosteroidy nie zapobiegają nawrotom wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Skuteczność leków 5-ASA w zapobieganiu nawrotom uważa się za jednoznacznie udowodnioną, a dawki od 0,75 do 4 g dziennie są równie skuteczne w utrzymaniu remisji. Obecnie u chorych na WZJG zaleca się długotrwałe leczenie podtrzymujące możliwie najniższymi dawkami sulfasalazyny (2 g/d) lub mesalazyny (1–1,5 g/d). Preferowane jest stosowanie mesalazyny w leczeniu podtrzymującym ze względu na mniej skutków ubocznych w porównaniu z sulfasalazyną. W celu przedłużenia remisji równie skutecznie można stosować lewatywy i leki doustne; w przypadku zmian dystalnych można ograniczyć się do preparatów z 5-ASA aplikacja lokalna. Przykładowo, aby zapobiec nawrotom wrzodziejącego zapalenia jelita grubego ograniczonego do odbytnicy, zwykle wystarczające jest stosowanie czopków salofalk 250 mg 3 razy dziennie.

Długotrwałe stosowanie (do 2 lat) dawki podtrzymującej mesalazyny z reguły zapewnia utrzymanie stabilnej remisji; wręcz przeciwnie, u pacjentów z remisją utrzymującą się przez rok podczas przyjmowania leku, po przejściu na placebo, nawroty obserwuje się u 55%

przypadków w ciągu najbliższych 6 miesięcy. Przy kontynuacji leczenia podtrzymującego odsetek nawrotów w tym samym okresie wynosi jedynie 12%. Ponadto regularne stosowanie mesalazyny zmniejsza ryzyko zachorowania na raka jelita grubego, który znacznie częściej występuje w przypadku wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i choroby Leśniowskiego-Crohna. Przy długotrwałym stosowaniu mesalazyny częstość występowania nowotworów staje się porównywalna ze średnią w populacji. Dlatego kwestię zaprzestania terapii podtrzymującej po 1-2 latach przy braku nawrotów należy rozstrzygać każdorazowo indywidualnie.

Tabela 6. Dawki leków zalecane w leczeniu nieswoistego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego

* Zaleca się zmniejszenie dawki prednizolonu o 10 mg/tydz. do dawki 30 mg, a następnie tygodniową redukcję o 5 mg do dawki 10 mg/d. itd., przy zalecanej dawce 20 mg/d. przez miesiąc. Po osiągnięciu remisji należy przerwać stosowanie GCS; anulowanie GCS - podczas przyjmowania mesalazyny.

Nie ma jednoznacznej opinii na temat celowości stosowania leków przeciwbiegunkowych u chorych na WZJG; niektórzy autorzy nie zalecają ich stosowania ze względu na możliwość wystąpienia toksycznego rozszerzenia jelita grubego i nieistotnego efektu terapeutycznego.

W ramach leczenia WZJG korygowane są zaburzenia dysbiotyczne. Dodatkowe metody leczenia WZJG obejmują także hiperbarię tlenową (HBO), plazmaferezę i hemosorpcję.

Dalszy WZJG

Postać łagodna – mesalazyna 1-2 g/dzień doodbytniczo w postaci czopków lub lewatyw.

Postać umiarkowana - mesalazyna doodbytniczo (2-4 g/dzień w postaci lewatyw lub czopków) lub kortykosteroidy (prednizolon 20-30 mg/dzień lub hydrokortyzon 125 mg/dzień) w postaci lewatyw. W przypadku zapalenia odbytnicy wskazane jest podanie sterydów w czopkach.

Jeżeli terapia miejscowa jest nieskuteczna – kombinacja aminosalicylanów (sulfasalazyna, mesalazyna)

2-3 g/dobę doustnie, doodbytniczo lub kortykosteroidami w postaci lewatyw.

Postać ciężka – prednizolon doustnie 0,5-1 mg/kg masy ciała dziennie w połączeniu z doodbytniczym podawaniem kortykosteroidów (prednizolon – 20-30 mg/dzień lub hydrokortyzon 125 mg/dzień).

Lewy UC

Postać łagodna - aminosalicylany (sulfasalazyna 3-4 g/dzień, mesalazyna 2-3 g/dzień) doustnie i mesalazyna

2-4 g/dzień doodbytniczo.

Postać umiarkowana – aminosalicylany (sulfasalazyna 4-6 g/dzień, mesalazyna – 3-4,8 g/dzień) doustnie i mesalazyna 2-4 g/dzień doodbytniczo lub kortykosteroidy (prednizolon 20-30 mg/dzień lub hydrokortyzon 125-250 mg/dzień) ) w postaci lewatyw.

W przypadku braku efektu klinicznego prednizolon 1 mg/kg masy ciała dziennie doustnie w połączeniu z doodbytniczym podaniem kortykosteroidów i mesalazyny (prednizolon – 20-30 mg/dzień lub hydrokortyzon – 125-250 mg/dzień lub mesalazyna – 2- 4 g/dzień).

Postać ciężka – prednizolon 1-1,5 mg/kg masy ciała dziennie dożylnie i mesalazyna 2-4 g/dzień doodbytniczo lub kortykosteroidy (prednizolon 20-30 mg/dzień lub hydrokortyzon 125-250 mg/dzień) w postaci lewatyw.

Razem UC

Łagodna postać - aminosalicylany (sulfasalazyna

3-4 g/dzień, mesalazyna – 2-3 g/dzień) doustnie oraz mesalazyna 2-4 g doodbytniczo lub kortykosteroidy (prednizolon 20-30 mg/dzień lub hydrokortyzon 125 mg/dzień) w postaci lewatyw.

Postać umiarkowana – prednizolon 1-1,5 mg/kg masy ciała dziennie.

Postać ciężka – prednizolon dożylnie 160 mg/d. lub metipred 500 mg lub hydrokortyzon i.m. 500 mg/d. (125 mg 4 razy) 5-7 dni, następnie prednizolon 1,5-

2 mg/kg masy ciała na dzień doustnie (ale nie więcej niż 100 mg na dzień).

W przypadku nieskuteczności leczenie zachowawcze przeprowadza się leczenie chirurgiczne.

Wskazania dla leczenie chirurgiczne

Podejrzenie perforacji jelita uzasadnione objawami klinicznymi;

Toksyczne rozszerzenie okrężnicy, które nie podlega celowanej złożonej terapii;

Rzadkie przypadki obfitego krwawienia jelitowego;

Brak efektu odpowiedniego leczenia zachowawczego:

Oporność hormonalna i uzależnienie hormonalne;

Nieskuteczność lub ciężkie działania niepożądane podczas przyjmowania leków immunosupresyjnych (azatiopryna, metotreksat, cyklosporyna);

Stałe zagrożenie wystąpieniem powikłań terapii hormonalnej (osteoporoza, cukrzyca steroidowa, nadciśnienie tętnicze, powikłania infekcyjne);

Rozwój uporczywych zwężeń z objawami częściowej niedrożności jelit;

Rak na tle przewlekłego procesu zapalnego.

Najbardziej preferowaną operacją jest proktokolektomia z zachowaniem naturalnego odbytu.

Rokowanie w przypadku WZJG zależy od ciężkości samej choroby, obecności powikłań wymagających interwencji chirurgicznej, a także wysokiego ryzyka zachorowania na raka jelita grubego.

Ryzyko nowotworu złośliwego w WZJG zależy od 4 głównych czynników:

Czas trwania choroby (ponad 8 lat w przypadku całkowitego zapalenia jelita grubego, ponad 15 lat w przypadku lewostronnego zapalenia jelita grubego);

Medycyna Dawka

Zaostrzenie choroby Glikokortykosteroidy 60 mg ^ E0 mg ^ 10 mg*

Sulfasalazyna E-4 g/dzień

5-ASA 2-4 g/dzień

5-ASA w lewatywach 1-2 g/dzień

Czopki 5-ASA 500 mg 2 razy dziennie

Zapobieganie nawrotom Sulfasalazyna 2 g/dzień

5-ASA 1,5 g/dzień

5-ASA w lewatywach 1 g/dzień

Częstość występowania procesu zapalnego (całkowite zapalenie jelita grubego) i nasilenie choroby;

Wiek pierwszego zaostrzenia (poniżej 30 lat);

Połączenie z pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych.

Ryzyko powstania raka w WZJG

Czas trwania powyżej 10 lat 2%

choroba (prawdopodobieństwo 20 lat 9%

rozwój raka) 30 lat 19%

Częstość występowania pro-Proctitis *1.7

procesu (zwiększone ryzyko lewostronnego zapalenia jelita grubego *2.8

w porównaniu z populacją) Całkowite zapalenie jelita grubego *14,8

Rak w UC może rozwinąć się w dowolnym obszarze

okrężnica; w większości są pojedyncze i zlokalizowane w odcinkach dystalnych. Jednakże u 10-25% pacjentów można wykryć jednocześnie dwa lub więcej nowotworów.

U nieoperowanych pacjentów z pancolitis po 20 latach w 12-15% przypadków rozwija się rak jelita grubego. Histologicznie raki na tle UC są najczęściej reprezentowane przez gruczolakoraki.

Przy czasie trwania choroby WZJG wynoszącej 10 lat lub dłużej w przypadku lewostronnego zapalenia jelita grubego i 8 lat lub dłużej w przypadku zmian całkowitych, w celu zapobiegania rakowi okrężnicy zaleca się kolonoskopię raz w roku lub raz na 2 lata (wykonując 3- 4 biopsje co 10-15 cm jelita, a także ze wszystkich makroskopowo podejrzanych obszarów).

Obecność objawów ciężkiej dysplazji jest wskazaniem do profilaktycznej kolektomii. Kiedy znaleziono łagodna dysplazja stopnia, zaleca się badanie kontrolne po 3 miesiącach z weryfikacją histologiczną. W przypadku potwierdzenia dysplazji małego stopnia zaleca się kolektomię, w przeciwnym razie kolonoskopię po roku. W przypadku zmian histologicznych, gdy obecność dysplazji wydaje się wątpliwa, zaleca się powtórną kolonoskopię po roku, w przypadku braku zmian dysplastycznych po 1-2 latach.

Wykazano możliwość chemioprofilaktyki raka jelita grubego u chorych na WZJG: długotrwałe (5-10 lat) podawanie mesalazyny w dawce co najmniej

Dawka 1,2 g/dobę zmniejsza ryzyko zachorowania na raka o 81% (w porównaniu do pacjentów nieprzyjmujących mesalazyny). W mniejszych dawkach, a także podczas przyjmowania

Przy dawce 2 g sulfasalazyny dziennie efekt był znacząco słabszy. U osób z WZJG i pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych ryzyko zachorowania na raka jelita grubego jest wyższe w porównaniu z pacjentami z WZJG bez zapalenia dróg żółciowych. Recepta leków na bazie kwasu ursodeoksycholowego w dawce

Dawka 13-15 mg/kg dziennie prowadzi do znacznego zmniejszenia ryzyka rozwoju nowotworów u takich pacjentów.

LITERATURA

1. Adler, choroba Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego G. / G. Adler; uliczka z nim. A.A.Sheptulina.-M.: GEOTAR-MED, 2001.-500 s.

2. Belousova, E.A. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego i choroba Leśniowskiego-Crohna / E.A. Belousova.-M.: Triad, 2002.-130 s.

3. Goigoriev, P.Ya. Przewodnik referencyjny po gastroenterologii / P.Ya.Grigoriev, E.P. Yakovenko.-M.: Med. Informacja agencja, 1997.-480 s.

4. Goigorieva, G.A. Niespecyficzne wrzodziejące zapalenie jelita grubego i choroba Leśniowskiego-Crohna: diagnostyka i leczenie postaci skomplikowanych / G.A. Grigorieva, N.Yu. Meshalkina, I.B. Repina // Kliniczne perspektywy gastroenterologii, hepatologii - 2002. - Nr 5. - P. 34- 39.

5. Masevich, Ts.G. Nowoczesna farmakoterapia przewlekłych zapalnych chorób jelit / Ts.G. Masevich,

S.I.Sitkin // Aqua Vitae.-2001.-nr 1.-S. 37-41.

6. Rumyantsev, V.G. Miejscowa terapia dystalnych postaci wrzodziejącego zapalenia jelita grubego / V.G.Rumyantsev, V.A.Rogozina, V.A.Osina // Consilium-medicum.-2002.-T. 4, nr 1.

7. Sitkin, S.I. Mesalazyna w leczeniu zapalnych chorób jelit. Farmakokinetyka i skuteczność kliniczna / S.I. Sitkin // Gastroenterologia St. Petersburg.-2002.-nr 1.-S. 15.

8. Khalif, I.L. Choroby zapalne jelit (nieswoiste wrzodziejące zapalenie jelita grubego i choroba Leśniowskiego-Crohna): obraz kliniczny, diagnostyka i leczenie / I.L. Khalif, I.D. Loranskaya - M.: Miklos, 2004. - 88 s.

9. Shifrin, OS Nowoczesne podejście do leczenia pacjentów z nieswoistym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego / O.S. Shifrin // Consilium-medicum.-2002.-T. 4, nr 6.-str.24-29.

10. Hanauer, S.B. Bezpieczeństwo nerek długotrwałej terapii mesalaminą w chorobie zapalnej jelit (IBD) / S.B.Hanauer, C.Verst-Brasch, G.Regalli // Gastroenterology.-1997.-Vol. 112.-A991.

11. Choroba zapalna jelit: od ławki do łóżka / wyd. S.R.Targan, F.Shanahan, L.C.Karp.-2nd ed.-Kluwer Academic Publishers, 2003.-904 s.

12. Lamers, C. Badanie porównawcze działania miejscowo działającego budezonidu glukokortykoidowego i terapii lewatywą 5-ASA w zapaleniu odbytnicy i zapaleniu odbytnicy i esicy / C. Lamers, J. Meijer, L. Engels // Gastroenterology.-1991.-Vol. 100.-A223.

13. Lofberg, R. Doustny budezonid w porównaniu z prednizolonem w stosowaniu z aktywnym rozległym i lewostronnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego / R. Lofberg, A. Danielsson, O. Suhr // Gastroenterology.- 1996.-t. 110.-str. 1713-1718.

14. Marshall, J.K. Kortykosteroidy doodbytnicze a alternatywne metody leczenia wrzodziejącego zapalenia jelita grubego: metaanaliza / J.K.Marshall, E.J.Irvine // Gut.-1997.- Vol. 40.-str. 775-781.

15. Murch, S.H. Lokalizacja czynnika martwicy nowotworu alfa metodą immunohistochemiczną w przewlekłej chorobie zapalnej jelit / S.H. Murch // Gut.-1993.-Vol. 34 (12).-P.1705-1709.

16. Sutherland, LR Ponowna wizyta sulfasalazyny: metaanaliza 5-aminosalicylowego w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego / L.R.Sutherland, G.R.May, E.A.Shaffer // Ann. Stażysta. Med.- 1993.-t. 118.-str.540-549.

17. Sutherland, LR Alternatywy dla sulfasalazyny: metaanaliza 5-ASA w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego / L.R. Sutherland,

D.E.Roth, P.L.Beck // Inflam. Jelito. Dis.-1997.-t. 3.- s. 5-78.

UDC 616.36-004-06-07-08

Diagnostyka i leczenie powikłań marskości wątroby. POSTĘPOWANIE Z PACJENTAMI Z ZESPOŁEM OBRĘCZNO-WOSZOWYM

I.A. Gimaletdinova

szpital kliniczny MChM Ministerstwa Spraw Wewnętrznych Republiki Tatarstanu, Kazań

Streszczenie: Obraz kliniczny marskości wątroby w dużej mierze zależy od rozwoju powikłań: zespołu obrzękowo-puchlinowego, encefalopatii wątrobowej, krwawień z żylaków przełyku itp. W artykule omówiono sposoby postępowania z chorymi na zespół obrzękowo-puchlinowy w marskość

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego ulega poprawie, gdy pacjent przyjmuje leki kontrolujące biegunkę i zmiany w trawieniu. U niektórych pacjentów ostre objawy tej choroby utrzymują się przez długi czas, dlatego czasami leczenie wymaga operacji i stosowania dodatkowych leków.

Jakie leki stosować na wrzodziejące zapalenie jelita grubego?

Istnieją dwie kategorie tych leków stosowanych w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego: preparaty salazalowe I glukokortykoidy. Każdy z nich łączy wspólne właściwości farmakologiczne środków leczniczych wchodzących w ich skład. Powiedzmy, że obecnie panuje tendencja do zastępowania leków salazolowych kwasem 5-aminosalicylnym, który jest jednym z ich składników.

Podobnie jak w przypadku innych chorób jelit, dieta jest warunkiem skutecznego leczenia wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. W ostrych przypadkach lub ciężkich zaostrzeniach zaleca się ograniczyć się do herbaty z krakersami przez pierwsze 2-4 dni.

Leki salazolowe w leczeniu zapalenia jelita grubego

Preparaty salazolowe stosuje się we wszystkich postaciach i typach wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Ich miejsce w systemie farmakoterapii jest jednak nierówne. Odgrywają wiodącą rolę w łagodnych i częściowo umiarkowanych postaciach WZJG. Zwykle odpowiada to dystalnej lub lewostronnej lokalizacji procesu wrzodziejącego. W ostrym przebiegu choroby lub jej ciężkiej postaci izolowane stosowanie preparatów salazal tylko czasami przynosi sukces. Spośród poszczególnych przedstawicieli rozważanych funduszy od dłuższego czasu salazosulfapirydyna. Nawet teraz nie straciło to na znaczeniu. Przed przepisaniem salazosulfapirydyny, a także innych leków salazowych, należy upewnić się, że nie ma leukopenii, a podczas leczenia monitorować poziom leukocytów we krwi co 7-10 dni.

Pierwszego dnia pacjent przyjmuje Salazosulfapirydynę 0,5 g 4 razy dziennie po posiłkach, następnego dnia dawkę podwaja się, a następnie, jeśli jest dobrze tolerowana, zwiększa się ją do 6-8 g. Nie zawsze jest to jednak możliwe. ze względu na występujące działania niepożądane, głównie w postaci nudności, wymiotów, anoreksji i bólu głowy.

Informacje literackie na temat podejścia do ustalania optymalnej dawki salazosulfapirydyny są zróżnicowane. M. X. Levitan i in. (1980) zalecają, aby kierować się ciężkością choroby. W przypadku łagodnych postaci dawka wynosi 2-4 g, dla umiarkowanych - 4-6 g, a dla ciężkich postaci wzrasta do 10-12 g / dzień salazosulfapirydyny, ale z tym ostatnim trudno się zgodzić. Zatem A. Khan i in. (1980) wzywają do wprowadzenia limitu 2 g/dzień, biorąc pod uwagę, że już przepisywanie 4 g/dzień tego leku jest obarczone ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych. Z naszego doświadczenia wynika, że ​​wskazane jest dobieranie dawek od małych do dużych, skupiając się na uzyskanym efekcie i tolerancji. Należy pamiętać, że to drugie często się pogarsza wraz ze wzrostem ciężkości choroby. W większości przypadków dawka mieści się w granicach 4-6 g/dzień, gdyż jej przekroczenie często powoduje działania niepożądane.

Główny cykl leczenia trwa około 6-8 tygodni, ale często jest dłuższy. W miarę ustępowania aktywności choroby dawkę salazosulfapirydyny zmniejsza się do 1,5-2 g/dobę. Tę lub nieco mniejszą dawkę (1 g/dobę) stosuje się w leczeniu podtrzymującym, aby zapobiec nawrotom WZJG. Najwyraźniej jego minimalny czas trwania powinien wynosić około 1 roku, ale niektórzy autorzy wydłużają ten okres

Leki nowej generacji na wrzodziejące zapalenie jelita grubego

W ostatnich latach salazosulfapirydyna stała się mniej stosowana. Obecnie często sięgają po więcej nowe preparaty salazal:>Salizopirydazyna I Salazodimetoksyna. Stosowane są w mniejszych dawkach i są lepiej tolerowane. W przypadku zaostrzenia wrzodziejącego zapalenia jelita grubego oba są przepisywane 0,5 g 4 razy dziennie po posiłkach. W przypadku ciężkiej choroby można przepisać salazodmetoksynę w dawce 4 g/dobę. W miarę ustąpienia zaostrzenia dawkę należy zmniejszać w celu przejścia do leczenia podtrzymującego. Dzięki niemu jeden z wymienionych leków jest przepisywany 0,5 g 1-2 razy dziennie.

Salazopirydazynę można również stosować miejscowo w postaci 5% zawiesiny. Lekko podgrzewa się i wstrzykuje do odbytnicy 20-40 ml 1-2 razy dziennie.

Zawiesinę tę, podobnie jak czopki zawierające 1 g salazopirydazyny, stosuje się głównie w leczeniu dystalnych postaci wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.

Nie tak dawno temu ustalono, że aktywnym składnikiem preparatów salazal jest Kwas 5-aminosalowy(5-ASA), natomiast składnik sulfonamidowy nie ma istotnej wartości leczniczej. Ponadto jest uważany za główne źródło skutków ubocznych. Powszechne stosowanie kwasu 5-aminosalicylowego utrudnia jego niestabilność. Można to jednak pokonać.

Za granicą pod nazwiskami Asakol, Salofalk I Mesalazyna Produkowane są leki na zapalenie jelita grubego tego kwasu z powłoką ochronną. Asacol zawiera 400 mg 5-ASA i jest wyposażony w powłokę akrylową, która ulega zniszczeniu przy pH powyżej 7, co oznacza, że ​​lek może dotrzeć do okrężnicy wstępującej. Inny przedstawiciel 5-ASA, salofalk, zawierający 250 mg substancji czynnej, chroniony jest poza powłoką akrylową półprzepuszczalną otoczką z etylocelulozy. Ulegają zniszczeniu przy pH powyżej 5,6, czyli ich działanie ogranicza się do dystalnych odcinków jelita cienkiego. Według F. Martina (1987) Asacol najlepiej przepisywać pacjentom cierpiącym na wrzodziejące zapalenie jelita grubego, a Salofalk na chorobę Leśniowskiego-Crohna. Tabletki I-2 przyjmuje się 2-3 razy dziennie. Efekt jest w przybliżeniu podobny do działania salazosulfapirydyny, ale działania niepożądane obserwuje się rzadziej.

W. Dorner (1986). M. McRpes i in. (1987) wykazali wysoką skuteczność terapeutycznych mikrolewatyw z 5-ASA (w dawce 4 g rozpuszczonych w 60 ml płynu) oraz czopków u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem odbytnicy i esicy, obserwowanych przez okres od 3 miesięcy do 3 lat . Leczenie zakończyło się sukcesem u 87% pacjentów. Rzadkimi działaniami niepożądanymi było zaostrzenie hemoroidów i urazy okołoodbytu. Stosowanie 5-ASA przez 2 tygodnie było bardziej skuteczne niż podobny wstęp 100 mg hydrokortyzonu.

Ważne jest, aby za pomocą radioaktywnej etykiety „Można było ustalić migrację leku do jelita, co pozwala na jego zastosowanie w bardziej powszechnych postaciach tej choroby. Oprócz tego oferowane są leki, w których 5- kwas aminosalicylowy łączy się nie z sulfonamidami, ale z innymi substancjami.Do tego należy np. Olsalazyna będąca związkiem azowym 2 cząsteczek kwasu 5-aminosalicylowego.W dawce 2 g 4 razy dziennie był skuteczny w 40% pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego.Lek ten nie jest jednak pozbawiony skutków ubocznych.W przybliżeniu to samo dotyczy szwedzkiego leku Azodizal sodu (Synonymdipeptum), który u 12,5% ze 132 pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego spowodował reakcje nietolerancji, które zmusił ich do zaprzestania przyjmowania tego leku.

Na uwagę zasługują także związki kwasu 5-aminosalicylowego z nietoksycznymi nośnikami molekularnymi: ipsalazyd i belsalazyd. R. P. Chan i in. (1983) klasyfikują je jako obiecujące metody leczenia wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Według V. Peskara i in. (1987) 5-ASA może działać hamująco na aktywność leukotrienów, które wraz z prostaglandynami są mediatorami stanu zapalnego w jelitach.

Jak wynika ze zbiorczych danych literaturowych, preparaty salazowe działają pozytywnie efekt kliniczny u około 70% pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Odwrotny rozwój zmian strukturalnych w okrężnicy zwykle pozostaje w tyle za dynamiką kliniczną. Około 15% pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego nie toleruje leków zawierających salazol. Z powyższego wynika, że ​​około 1/3 – 1/4 osób cierpiących na tę chorobę musi zastąpić lub uzupełnić preparaty salazolowe innymi środkami leczniczymi.

Jak leczyć wrzodziejące zapalenie jelita grubego lekami z grupy glikokortykosteroidów?

Jako leki stosowane w leczeniu zapalenia jelita grubego będziemy przede wszystkim wymieniać glukokortykoidy. Pomimo dość długiego okresu ich stosowania w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, nie osiągnięto zgodności opinii nie tylko co do dawkowania, ale nawet co do samej możliwości ich stosowania. Niemniej jednak odmowa ich przeznaczenia w składaniu ostre formy lub zaostrzenia UC sytuacje krytyczne nie może być usprawiedliwione. Jednak zbyt powszechne stosowanie glikokortykosteroidów jest również nieracjonalne ze względu na ryzyko powikłań i rozwoju uzależnienia hormonalnego.

Można sformułować następujące główne wskazania do doustnego lub pozajelitowego podawania tych leków na zapalenie jelita grubego:

ostry przebieg choroby;

ciężkie formy zagrażające życiu;

umiarkowane formy zapalenia okrężnicy z niewielkim powodzeniem w przyjmowaniu leków salazolowych przez dwa tygodnie;

formy przewlekłe, które nie reagują dobrze na inne rodzaje leczenia;

ogólnoustrojowe objawy wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (zapalenie wielostawowe, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie wątroby itp.);

nietolerancja leków salazolowych.

Hydrokortyzon i prednizolon – leki na zapalenie jelita grubego

Literatura podaje wybór przedstawicieli glikokortykosteroidów i ich dawkowanie różne zalecenia. Zatem w ostrych i ciężkich przypadkach WZJG M. X. Levitan i wsp. (1980) zalecają podawanie 50-100 mg hydrokortyzonu dożylnie lub domięśniowo dwa razy dziennie, a następnie po 5-7 dniach przechodzą na przepisywanie prednizolonu doustnie w dawce 20-40 mg/dzień. W podobnych sytuacjach patologicznych niektórzy autorzy sugerują stosowanie dożylnego podawania prednizolonu w dawce 50 mg/dobę, a E. Hafter (1978) – 50-100 mg/dobę.

Z naszego doświadczenia wynika, że ​​przy ustalaniu sposobu stosowania i dawkowania prednizolonu należy kierować się wieloma czynnikami. Dożylne podanie leku na zapalenie jelita grubego stosuje się tylko w przypadku ciężkiego zaostrzenia wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, spełniającego kryteria J. Truelove'a i J. Wittsa (1983):

krwawe stolce z częstotliwością 6 lub więcej razy dziennie;

wieczorna temperatura ciała przekraczająca 37,5-37,8° w ciągu ostatnich 2-4 dni;

tętno powyżej 90 na minutę;

spadek hemoglobiny poniżej 75 jednostek; 5) ESR powyżej 30 mm w ciągu 1 godziny.

Dawka prednizolonu podawana dożylnie powinna wynosić co najmniej 60 mg/dobę, ale w razie potrzeby można ją zwiększyć do 120-180 mg/dobę. U pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali glikokortykosteroidy i u których rozwinęła się na nie pewna oporność, należy zwykle stosować duże dawki. Równolegle z prednizolonem wskazane jest przyjmowanie preparatów salazolowych, przeprowadzanie wlewów glukozy, hydrolizatów białkowych, kompozycji elektrolitowych, emulsji tłuszczowych, w taki sam sposób, jak opisano w przypadku zespołu niewydolności trawiennej. Transfuzje krwi stosuje się wyłącznie ze względów zdrowotnych w postaci wyraźnej niedokrwistości, mając na uwadze, że wśród ich negatywnych aspektów jest możliwość wywołania jeszcze większego zaostrzenia UC.

Cele leczenia farmakologicznego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego

Cele leczenia:

kontrola nagłych ataków choroby i łagodzenie objawów;

leczenie powstających różnego rodzaju powikłania - infekcja, niedokrwistość. Leczenie może obejmować podawanie suplementów diety w celu zapewnienia prawidłowego rozwoju dzieci i młodzieży;

zapobieganie nowym atakom choroby.

Jeśli wystąpią objawy wrzodziejącego zapalenia jelita grubego lub gdy choroba jest w remisji, leczenie może nie być konieczne. Najczęściej chorobę łatwiej jest utrzymać w remisji niż leczyć atak.

Łagodne objawy można złagodzić za pomocą leków przeciwbiegunkowych i zmian w diecie. Czasami konieczne jest zastosowanie czopka lub lewatywy. Przed zastosowaniem jakichkolwiek leków należy skonsultować się z lekarzem. Leki na receptę stosuje się w celu leczenia łagodnych objawów i wywoływania choroby. Kortykosteroidy stosowane w zapaleniu jelita grubego są na ogół przyjmowane w celu kontrolowania aktywnej choroby przez okres kilku tygodni.

Cele leczenia nieswoistego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego

Długoterminowy farmakoterapia Wrzodziejące zapalenie jelita grubego przeprowadza się, aby zapobiec objawom remisji. Przy pomocy długoterminowych leków leczniczych łagodzi się stany zapalne jelit. Kiedy choroba się pogorszy, konieczne będzie podanie kortykosteroidów w celu kontrolowania procesu zapalnego.

Szczególnie ostrym objawom choroby zapobiegają leki z tej grupy aminosalicylany, ale jeśli nie są w stanie utrzymać remisji choroby, stosuje się immunomodulatory, które uniemożliwiają długotrwałe stosowanie sterydów. Leki te zapobiegają stanom zapalnym, ale osłabiają układ odpornościowy.

Podczas przyjmowania niektórych leków konieczne staje się przeprowadzanie badań laboratoryjnych co dwa do trzech miesięcy w celu zbadania stanu pacjenta. Dlatego wizyty u lekarza powinny być obowiązkowe i regularne.

Cele leczenia nieswoistego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (UC) sprowadzają się głównie do:

indukcja remisji;

przeciwdziałanie biegunce;

usunięcie zatrucia;

walka z wtórną infekcją:

utrzymanie remisji.

Terapia przeciwciałami monoklonalnymi – panaceum czy paliatywna?
A.A.Ivanov, I.P.Beletsky
Instytut Badawczy Medycyny Molekularnej GOUVPO
Pierwszy Moskiewski Państwowy Uniwersytet Medyczny nazwany imieniem. I.M.Sechenova
Magazyn „Remedium” nr 3-2011

W ostatnich latach dzięki postępowi w dziedzinie biologii molekularnej i komórkowej udało się rozszyfrować wiele mechanizmów patogenezy różnych chorób, w tym nowotworów i chorób autoimmunologicznych. W szczególności możliwe było określenie cech fenotypu złośliwego: wrażliwości na sygnały wzrostu, tolerancji na sygnały hamujące wzrost, ochrony przed zaprogramowaną śmiercią komórki (apoptozą), nieograniczonego potencjału replikacyjnego, angiogenezy, inwazji tkanek i przerzutów. Pojawienie się tych danych stało się bodźcem do poszukiwania zasadniczo nowych metod terapii, w szczególności ukierunkowanych na kluczowe ogniwa łańcucha patogenetycznego procesu patologicznego, co w tym zakresie otrzymało ogólną nazwę „terapia celowana”.

Zastosowanie przeciwciał monoklonalnych jako środków terapeutycznych było dla medycyny strategicznym krokiem w zmianie koncepcji leczenia – z terapii nieswoistej na specyficzną (ukierunkowaną). Opracowanie przeciwciał monoklonalnych ma na celu identyfikację i interakcję powstałych środków z określonymi celami komórkowymi lub szlakami sygnałowymi, co ostatecznie powinno prowadzić do śmierci komórki poprzez różne mechanizmy. Przeciwciała monoklonalne, w przeciwieństwie do tradycyjnych leków, są wysoce specyficzne wobec określonych celów. Dziś są najaktywniej stosowane w onkohematologii i leczeniu guzów litych i choroby autoimmunologiczne. Wcześniej skupiano się głównie na cytolitycznym działaniu przeciwciał monoklonalnych poprzez stymulację odpowiedzi immunologicznej. Ostatnio wiele uwagi poświęcono kluczowym celom związanym z regulacją wzrostu komórek nowotworowych i ukierunkowanym dostarczaniem środków cytotoksycznych. Obecnie wykazano, że stosowane przeciwciała terapeutyczne, oprócz akcja bezpośrednia pełnią funkcje efektorowe za pośrednictwem układu odpornościowego, w tym cytotoksyczność zależną od przeciwciał i dopełniacza.

Zatem przeciwciała monoklonalne mogą promować aktywację odpowiedzi immunologicznej specyficznej dla nowotworu.

Produkcja przeciwciał monoklonalnych to najszybciej rozwijający się segment przemysłu farmaceutycznego, stanowiący jedną trzecią wszystkich produktów biotechnologicznych. W 2007 r. terapeutyczne przeciwciała monoklonalne, z których większość jest przeznaczona do leczenia nowotworów i chorób autoimmunologicznych, przyniosły amerykańskim firmom biotechnologicznym ponad 26 miliardów dolarów. W tym samym roku około 50 firm biotechnologicznych rozpoczęło badania kliniczne swoich przeciwnowotworowych przeciwciał monoklonalnych w medycynie ośrodków na całym świecie.

Obecnie FDA dopuściła do stosowania szereg leków zawierających przeciwciała monoklonalne (tab. 1). Firmy farmaceutyczne aktywnie prowadzą badania kliniczne mające na celu poszerzenie wskazań do stosowania zatwierdzonych leków.

Przeciwciała monoklonalne zatwierdzone przez FDA

Przeciwciało Nazwa handlowa Data zatwierdzenia Typ Cel Obszar zastosowań
Abcyksimab ReoPro 1994 chimeryczny Receptor glikoproteiny IIb/IIIa Ostry zespół wieńcowy
Adalimumab Humira 2002 humanizowane Czynnik martwicy nowotworu-a
Alemtuzumab Kampat 2001 humanizowane CD52 Przewlekła białaczka limfatyczna
Bazyliksymab Symulekt 1998 chimeryczny Receptory IL-2 a Odrzucenie przeszczepu
Bewacyzumab Avastin 2004 humanizowane Rak jelita grubego
Cetuksymab Erbitux 2004 chimeryczny Rak jelita grubego
Daklizumab Zenapax 1997 humanizowane Receptory IL-2 a Odrzucenie przeszczepu
Ekulizumab Soliris 2007 humanizowane Układ uzupełniający C5 Choroby zapalne, w tym napadowa hemoglobinuria
Efalizumab Raptiva 2002 humanizowane Receptor adhezji CD11a Choroby zapalne (łuszczyca)
Ibrytumomab tiuksetan Zevalina 2002 mysz CD20 Chłoniak nieziarniczy (z ibrium-90 lub indem-111)
Infliksymab Remikada 1998 chimeryczny Czynnik martwicy nowotworu-a Choroby zapalne (głównie autoimmunologiczne)
Muromonab-CD3 Ortoklon OKT3 1986 mysz ReceptoryCD3 Odrzucenie przeszczepu
Natalizumab Tysabri 2006 humanizowane Receptor adhezji VLA4 Immuno- choroby zapalne(głównie choroby autoimmunologiczne i przede wszystkim stwardnienie rozsiane)
Omalizumab Xolair 2004 humanizowane Immunoglobulina E (IgE) Choroby immunozapalne (głównie astma)
Paliwizumab Synagi 1998 humanizowane Epitop białka f RSV Zakażenie wirusowe (wirus syncytialny układu oddechowego (RSV)
Panitumumab Vectibix 2006 humanizowane Receptor naskórkowego czynnika wzrostu Rak jelita grubego
Ranibizumab Lucentis 2006 humanizowane Czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego Zwyrodnienie plamki żółtej
Ozogamycyna Gemtuzumab Mylotarg 2000 humanizowane CD33 Ostra białaczka szpikowa
Rytuksymab Rituxan, Mabthera 1997 chimeryczny CD20 Chłoniak nieziarniczy
Tositumomab Bexxar 2003 mysz CD20 Chłoniak nieziarniczy
Trastuzumab Herceptyna 1998 humanizowane Receptor naskórkowego czynnika wzrostu Rak sutka

Pod koniec 2010 roku dwa przeciwciała monoklonalne – Rituxan/MabThera i Remikada– znalazł się w pierwszej piątce hitów kinowych wśród leków biotechnologicznych. W 2015 roku wszystkie istniejące na rynku leki (60 miliardów dolarów rocznej sprzedaży) utracą ochronę patentową, a według Sandoza (lidera wśród firm generycznych w dziedzinie leków biopodobnych) rynek sprzedaży tego typu leków biotechnologicznych wzrośnie z Od 250 do 250 milionów dolarów w 2010 roku do 20 miliardów dolarów w roku 2020.

Jednakże, chociaż zastosowanie rytuksymabu (Rituxan/MabThera) w leczeniu neoplazji komórek B potwierdziło nie tylko skuteczność, ale także bezpieczeństwo, metaanaliza stosowania inhibitorów cytokin i czynników wzrostu (jako kluczowych celów) nie daje taki pozytywny obraz.

W 2010 roku FDA otrzymała informację o 30 przypadkach raka u dzieci przyjmujących inhibitory czynnika martwicy alfa (TNFalfa) Humira i Remicade. Chłoniaki, w tym chłoniaki Hodgkina i nieziarnicze, stwierdzono w około połowie wszystkich przypadków. W pozostałych przypadkach odnotowano rozwój białaczki, czerniaka i guzów litych.

Już w 2004 roku ukazał się pierwszy list z informacją, że w kilku przypadkach przyjmowaniu preparatu Remicad towarzyszył rozwój chłoniaków u pacjentów. W maju 2006 roku w czasopiśmie Journal of the American Medical Association (JAMA) opublikowano dane, że Remicade zwiększa ryzyko zachorowania na raka 3-krotnie. W czerwcu 2008 roku FDA opublikowała raport wskazujący, że Remicade może być powiązany z rozwojem chłoniaków i innych rodzajów nowotworów u dzieci i młodzieży. W sierpniu 2009 roku ostrzeżenie to umieszczono w instrukcji stosowania leku (czarna skrzynka). Ponadto informacje dot wysokie ryzyko rozwój gruźlicy na tle znacznego obniżenia odporności.

Ostatnie badania wykazały zwiększone ryzyko fatalny wynik u pacjentów z nowotworem przyjmujących bloker czynnika wzrostu śródbłonka (VEGF) Avastin (2,5%) w porównaniu do pacjentów stosujących samą chemioterapię (1,7%). Badanie opublikowano w czasopiśmie Journal of the American Medical Association (JAMA) w lutym 2011 r. Wyniki metaanalizy opublikowanej w styczniowym wydaniu Journal of Clinical Oncology wykazały, że Avastin zwiększa ryzyko zatrzymania krążenia niezależnie od przyjętą dawkę. Zgonom towarzyszyły rozległe krwotoki (23,5%), neutropenia (12,2%), perforacje przewód pokarmowy(7,1%). W grudniu 2010 r. FDA oceniła potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem preparatu Avastin i zakazała jego stosowania w leczeniu raka piersi. Avastin (bewacyzumab) został zatwierdzony przez FDA w 2004 roku do leczenia niedrobnokomórkowego raka płuc i raka jelita grubego w skojarzeniu z chemioterapią. Sprzedaż w 2009 roku wyniosła 6 miliardów dolarów.

Genentech, producent leku na łuszczycę Raptiva (efalizumab), poinformował, że rozpoczął dobrowolne wycofywanie produktu z amerykańskiego rynku farmaceutycznego. Lek Raptiva został dopuszczony do stosowania przez FDA w 2003 roku. Należy do grupy selektywnych leków immunosupresyjnych i był zalecany do leczenia osób dorosłych z przewlekłą łuszczycą ogniskową o umiarkowanym nasileniu. W październiku 2008 r. FDA zaktualizowała etykietę leku, dodając ostrzeżenie o ryzyku infekcji zagrażających życiu, w tym postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). Pomimo zmian na etykiecie FDA otrzymała cztery dodatkowe raporty dotyczące PML u pacjentów stosujących lek Raptiva. Trzy raporty zawierały informacje o zgonach.

W następstwie tych raportów w lutym 2009 r. FDA wydała pismo ostrzegawcze, w którym poinformowała o ryzyku wystąpienia PML u pacjentów przyjmujących lek Raptiva, a w marcu 2009 r. umieściła tę informację w drukach informacyjnych leku.

Od czerwca 2009 roku Raptiva nie jest sprzedawana w Stanach Zjednoczonych. FDA nie zaleca, aby lekarze rozpoczynali przyjmowanie leku u nowych pacjentów. Obecnie decyzja producenta o wycofaniu leku Raptiva z rynku farmaceutycznego wynikała z potwierdzenia potencjalnego ryzyka rozwoju PML.

Tysabri (natalizumab) to bloker receptora adhezji VLA-4 (integryna alfa4beta1), który zapobiega adhezji komórek układu odpornościowo-zapalnego i ich migracji przez barierę krew-mózg i ścianę jelita. Stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego i choroby Leśniowskiego-Crohna. Wielkość sprzedaży wynosi około 1 miliarda dolarów rocznie. W 2005 roku pojawiły się doniesienia o rozwoju PML. W lipcu 2006 roku w instrukcji stosowania leku zamieszczono ostrzeżenie. W styczniu 2010 r. zidentyfikowano 31 przypadków PML. FDA nie zakazała stosowania leku, ponieważ korzyści kliniczne przewyższają ryzyko. W Unii Europejskiej lek jest dopuszczony wyłącznie do leczenia stwardnienia rozsianego w monoterapii.

Rozwój takich powikłań jest dość przewidywalny. Komórki układu odpornościowego i inne komórki somatyczne oddziałują ze sobą za pomocą szerokiej gamy mediatorów, w szczególności cytokin i czynników wzrostu. Interakcja ta ma charakter reakcji kaskadowych i regulacji typu sprzężenia zwrotnego. Rozwój procesu patologicznego zakłóca delikatną równowagę, powodując rozregulowanie interakcji międzykomórkowych, co objawia się procesami immunozapalnymi i autoimmunologicznymi, wzrostem nowotworu itp.

Na przykładzie znanych mechanizmów działania czynnika martwicy nowotworu alfa (TNFalfa) Staraliśmy się zdefiniować wymagania dotyczące leków blokujących TNF i ocenić zgodność przeciwciał terapeutycznych anty-TNF (TAbs) z tymi wymaganiami.

Rozważa się TNFalfa, po raz pierwszy opisany ze względu na działanie przeciwnowotworowe in vivo i in vitro kluczowe ogniwo w procesach zapalnych i homeostazie układu odpornościowego, a także proliferację i różnicowanie różnych typów komórek (Guicciardi ME, Gores GJ., 2009). TNF jest syntetyzowany jako białko związane z błoną (mTNF) przez różne/wiele typów komórek, w tym. makrofagi, monocyty, limfocyty, keratynocyty, fibroblasty itp. Pod działaniem enzymu konwertującego TNF (TACE) mTNF ulega rozszczepieniu w celu uwolnienia postaci rozpuszczalnej (rTNF). Zarówno mTNF, jak i pTNF są zdolne do wiązania się ze specyficznymi receptorami TNF-R1 i TNF-R2. Efekty komórkowe powodowane przez TNF wynikają z trzech rodzajów interakcji.

Najbardziej szczegółowo zbadano pierwszy z nich, polegający na oddziaływaniu TNF i receptora transbłonowego TNF-R1 (p55). Nie wchodząc w szczegóły właściwości strukturalnych i funkcjonalnych oddziałujących cząsteczek, zauważamy, że wiązanie TNF z receptorem TNF-R1 powoduje aktywację tego ostatniego. W zależności od rodzaju i stanu komórek, a także mikrośrodowiska aktywacja TNF-R1 prowadzi do realizacji jednego z możliwych szlaków sygnałowych (ryc. 1).

Rycina 1. Schemat szlaków sygnalizacyjnych zależnych od TNF. TNF-RI i TNF-RII – receptory TNF, AP – białka adaptorowe

W przypadku sygnalizacji cytotoksycznej wykazano, że fizyczne powiązanie TNF-R1 z białkami adaptorowymi TRADD/FADD uruchamia tzw kaskada kaspaz (aktywacja enzymów proteolitycznych), która w zdecydowanej większości przypadków kończy się degradacją różnych celów wewnątrzkomórkowych, w tym DNA jądrowego, i śmiercią komórki. Oddziaływanie TNF-R1 z innymi białkami adaptorowymi (TRAF2, RIP, NIK, FAN itp.) może stymulować aktywację różnych białek wewnątrzkomórkowych, w szczególności czynnika transkrypcyjnego NF-ĸB, kinazy JNK, kaspaz, sfingomielinaz itp. NA poziom komórki aktywacja TNF-R1 może powodować śmierć, proliferację i różnicowanie komórek. Ponadto odkryto, że aktywacja TNF-R1 wpływa na takie cechy morfogenetyczne, jak ruchliwość i kształt komórek oraz kontakty międzykomórkowe.

Interakcja TNF i transbłonowego TNF-R2 (p75) jest kolejnym przejawem komórkowego działania TNF (ryc. 1). Uważa się, że w przeciwieństwie do TNF-R1, który może być aktywowany po związaniu zarówno mTNF, jak i pTNF, TNF-R2 jest aktywowany głównie przez mTNF. W związku z tym tworzenie kompleksu pTNF-TNF-R2 uważa się za sposób na zwiększenie lokalnego stężenia pTNF poprzez Błona komórkowa do jego późniejszego przeniesienia do TNF-R1 („przejście liganda”) i/lub jako środek częściowego/konkurencyjnego blokowania interakcji pomiędzy mTNF i TNF-R2. Podobnie jak w przypadku TNF-R1, aktywowany TNF-R2 jest w stanie tworzyć asocjacje z różnymi białkami adaptorowymi (TRAF1, TRAF2, RIP, FADD) i w ten sposób inicjować aktywację określonych szlaków sygnałowych, powodując śmierć lub proliferację komórki.

Trzecim rodzajem interakcji TNF jest „odwrotna sygnalizacja”, tzw. „sygnalizacja zwrotna” (Watts i in., 1999; Kirchner i in., 2004). W tym przypadku związany z błoną TNF pełni rolę receptora – cząsteczki odbierającej i przekazującej sygnał, a receptory TNF-R1 i TNF-R2 (rozpuszczalne lub transbłonowe) pełnią rolę liganda – cząsteczki sygnalizacyjnej. Wykazano, że stymulacja mTNF na limfocytach T może prowadzić do zwiększonej ekspresji interferonu alfa, interleukiny-4 (IL4), interleukiny-2 (IL2) i cząsteczek adhezyjnych, takich jak E-selektyna. Stwierdzono, że pośredniczy mTNF „Sygnalizacja sprzężenia zwrotnego” powoduje zmniejszenie potencjału proliferacyjnego komórek Th2 i wzrost cytotoksyczności limfocytów T CD8+. Obecnie ścieżki transmisji sygnału „wstecznego” wyzwalanego przez aktywowany mTNF pozostają niezbadane. Z nielicznych badań na ten temat wiadomo, że w wewnątrzkomórkowej części mTNF znajduje się miejsce fosforylacji dla kinazy kazeinowej I. Po aktywacji mTNF przez rozpuszczalny receptor TNF miejsce to ulega defosforylacji przez nieznaną fosfatazę serynowo-treoninową. Wykazano również, że „sygnalizacja sprzężenia zwrotnego” za pośrednictwem mTNF może być indukowana przez wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia. Ponadto analiza sekwencji aminokwasów domeny wewnątrzkomórkowej mTNF ujawniła możliwy sygnał lokalizacji jądrowej. Za pomocą mikroskopii elektronowej uzyskano dowody, że produkt proteolizy mTNF, składający się z domen wewnątrzkomórkowych i transbłonowych, znajduje się w pęcherzykach transportowych i jądrze. Jak wykazały dalsze badania, obecność tego peptydu może wpływać na ekspresję interleukiny-1 (IL1).

Ogólny obraz komórkowego działania TNF od dłuższego czasu staje się coraz bardziej złożony. znany faktże limfotoksyna alfa (LTalfa), kolejna cytokina z rodziny TNF, jest zdolna do interakcji z receptorami czynnika martwicy nowotworu. Zatem TNF może wpływać na funkcjonowanie innej cytokiny poprzez regulację jej wiązania i aktywacji.

Fizjologiczne objawy aktywności TNF są niezwykle szerokie. Tutaj podamy tylko kilka przykładów działania TNF.

Aktywacja mediatorów stanu zapalnego, które w wielu przypadkach odgrywają kluczową rolę stany patologiczne, jest najważniejszą funkcją TNF. Do najczęściej badanych patologii, w których TNF odgrywa rolę prozapalną należą: infekcje, choroby autoimmunologiczne, przewlekła niewydolność serca, cukrzyca typu 2, hepatotoksyczność, monogenowe choroby autozapalne, choroby zapalne jelit, otyłość, zespół uporczywego bólu. W tych przypadkach TNF aktywuje czynnik transkrypcyjny NF-ĸB, który z kolei stymuluje ekspresję szeregu cytokin zapalnych. Znane są także funkcje niezwiązane ze szlakami sygnalizacji stanu zapalnego, w których aktywnie uczestniczy TNF. To przede wszystkim Zależna od TNF śmierć komórek poprzez apoptozę, taką jak eliminacja autoreaktywnych komórek T lub komórek transformowanych. Zatem apoptoza zależna od TNF odgrywa ważną rolę w utrzymaniu komórek m.in. homeostaza immunologiczna. TNF może brać udział w dojrzewaniu komórek dendrytycznych i działać jako czynnik wzrostu dla komórek B. Indukuje ekspresję tkankowych czynników prokoagulacyjnych, zmniejsza ekspresję trombomoduliny, wzmaga wydzielanie inhibitora aktywatora plazminogenu-1 i syntezę prostacykliny (PGI2), indukuje ekspresję ELAM-1, ICAM-1, GM-CSF. Zmianom morfologicznym wywołanym TNFalfa towarzyszy utrata fibronektyny w błonie podstawnej (Chandler S., Miller K.M., Clements J.M. i in., 1997). Ponadto TNF bierze udział w regulacji snu i wrażliwości na ból.

Zatem TNF, będąc cytokiną plejotropową, jest niezwykle trudnym celem z punktu widzenia jakiejkolwiek terapii. Wybierając TNF jako cel, odpowiednia terapia, oprócz tradycyjnych wymagań dotyczących konkretnego działania i bezpieczeństwa, musi obejmować: ukierunkowane dostarczanie; selektywność blokowania pTNF lub mTNF; prawdopodobieństwo uruchomienia zablokowanych ścieżek sygnalizacyjnych alternatywne sposoby, w najprostszym przypadku – limfotoksyna alfa.

W razie ogólnoustrojowego blokowania TNF, jak to się obecnie dzieje np. w leczeniu chorób autoimmunologicznych, należy spodziewać się gwałtownego spadku stężenia rozpuszczalnego TNF we krwi pacjenta i zablokowania przezbłonowej formy cytokiny. Prozapalne działanie TNF zostanie tymczasowo stłumione, a zależny od TNF przerost synowiocytów, jeśli występuje, również zostanie zablokowany, na przykład w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Jednocześnie hamowanie procesów zapalnych na poziomie TNF pozostawia organizm praktycznie „wyłączony” układ odpornościowy ze wszystkimi wynikającymi z tego konsekwencjami, które są również dobrze znane; supresja apoptozy zależnej od TNF zwiększa prawdopodobieństwo przeżycia i proliferacji transformowanych komórek itp., powodując przyrost masy ciała pacjenta i trwałą senność.

Zatem, stosowana terapia anty-TNF TAT absolutnie nie spełnia kryteriów (patrz wyżej). Blokując jedno z „kluczowych” ogniw procesu patologicznego, pożądany efekt osiąga się w najlepszym przypadku chwilowo, ponieważ uwzględniono pomocnicze czynniki „niekluczowe”, oraz na tle poważnych działań niepożądanych. Dlatego terapia przeciwciałami monoklonalnymi, pomimo swojej atrakcyjności komercyjnej, naszym zdaniem nie jest obiecującym obszarem leczenia długoterminowego. Oczywiście rozumieją to również twórcy nowych leków.

Nowoczesne protokoły są już oparte na podejście łączone do leczenia, w tym szczepionek, chemioterapii, przeciwciał monoklonalnych. Podstawą tego podejścia jest domniemany synergizm terapeutyczny. Ponadto rozważana jest możliwość zastosowania rekombinowanych ligandów peptydowych skoniugowanych z wnikającymi do komórki cytotoksynami, niskocząsteczkowych inhibitorów zdolnych do oddziaływania na domenę wewnątrzkomórkową receptorów i przerywania procesu przekazywania sygnału, małych RNA (iPNA). Identyfikacja komórek macierzystych w różnych typach nowotworów odkrywa nowe cele odpowiedzialne za ich progresję i przerzuty.
Zatem tylko zintegrowane podejście, które uwzględnia różne powiązania patogenetyczne i różne klasy leków, może zapewnić niezbędny efekt przy minimalnym ryzyku dla pacjenta.

Literatura

  1. Reichert, J. M. i Valge-Archer, VE 2007, Nature Rev. Odkrycie narkotyków. 6, 349–356).
  2. Firmy generyczne planujące ambitne plany dotyczące leków biopodobnych – FierceBiotech.
  3. Bongartz T., A.J. Sutton, M.J. Sweeting, I. Buchan, E.L. Matteson, V.Montori. Terapia przeciwciałami anty-TNF w reumatoidalnym zapaleniu stawów i ryzyko poważnych infekcji i nowotworów: przegląd systematyczny i metaanaliza rzadkich szkodliwych skutków w randomizowanych badaniach kontrolowanych. JAMA. 2006, 295(19):2275-2285.
  4. Chandler, S, KM Miller, J.M. Clements, J. Lury, D. Corkill, DC Anthony, SE Adams, A.J. Mechanizm napędowy. Metaloproteinazy macierzy, czynnik martwicy nowotworu i stwardnienie rozsiane: przegląd. J Neuroimmunol. 1997, 72(2):155-161.
  5. Choueiri T.K., E.L. Mayer, Y. Je, J.E. Rosenberg, PL Nguyen, G.R. Azzi, J. Bellmunt, H.J. Burstein, FA Schutza. Ryzyko zastoinowej niewydolności serca u pacjentów z rakiem piersi leczonych bewacyzumabem. J Clin Oncol. 2011, 29(6):632-638.
  6. Efimov G.A., A.A. Krugłow, S.V. Tillib, D.V. Kuprasz, SA Niedospasow. Czynnik martwicy nowotworu i konsekwencje jego ablacji in vivo. Mol Immunol. 2009, 47(1):19-27.
  7. Guicciardi M.E., G.J. Gores. Życie i śmierć przez receptory śmierci. FASEB J. 2009 23(6):1625-37.
  8. Kirchner, S., E. Holler, S. Haffner, R. Andreesen i G. Eissner. Wpływ różnych czynników reaktywnych czynnika martwicy nowotworu (TNF) na odwrotną sygnalizację TNF zintegrowanego z błoną w monocytach. Cytokine 2004, 28:67–74.
  9. MacEwan DJ Ligandy i receptory TNF – sprawa życia i śmierci. Br J. Pharmacol. 2002, 135(4):855-875.
  10. Ranpura V., S. Hapani, S. Wu. Śmiertelność związana z leczeniem bewacyzumabem u pacjentów z nowotworem: metaanaliza. JAMA. 2011, 305(5):487-494.
  11. Reichert JM, V.E. Valge-Archer. Trendy rozwojowe w leczeniu nowotworów z użyciem przeciwciał monoklonalnych. Nat Rev Drug Discov. 2007, 6(5):349-356.
  12. Watts, A. D., N. H. Hunt, Y. Wanigasekara, G. Bloomfield, D. Wallach, B. D. Roufogalis i G. Chaudhri. Motyw kinazy kazeinowej I obecny w domenie cytoplazmatycznej członków rodziny ligandów czynnika martwicy nowotworu bierze udział w „odwrotnej sygnalizacji”. EMBO J 1999, 18:2119–2126.