Niska biodostępność. Biodostępność – co to jest? Biodostępność leków

Pojęcie biodostępności leki

Biodostępność(oznaczone literą F) w farmakokinetyce i farmakologii - w szerokim znaczeniu jest to ilość substancji leczniczej docierająca do miejsca swojego działania w organizmie człowieka (zdolność leku do wchłaniania). Biodostępność jest głównym wskaźnikiem charakteryzującym wielkość strat. Oznacza to, że im wyższa biodostępność substancji leczniczej, tym mniejsza będzie jej utrata podczas wchłaniania i stosowania przez organizm.

Do badania biodostępności leków stosuje się różne metody. Najczęściej przeprowadza się badanie porównawcze zmian stężeń leku w badaniu i standardowych postaci dawkowania w osoczu krwi i/lub moczu.

Zazwyczaj o biodostępności decyduje ilość leku we krwi, czyli ilość podanej dawki niezmienionego leku, która dociera do krążenia ogólnoustrojowego i która jest jedną z najważniejszych cech farmakokinetycznych leku. Po podaniu dożylnym biodostępność leku wynosi 100%. (Ale nawet w tym przypadku biodostępność można zmniejszyć poprzez wprowadzenie innego leku). W przypadku podawania leku inną drogą (np. doustnie) jego biodostępność ulega zmniejszeniu na skutek niepełnego wchłaniania i metabolizmu pierwszego przejścia.

Biodostępność jest także jednym z podstawowych parametrów stosowanych w farmakokinetyce, uwzględnianym przy obliczaniu schematów dawkowania dla innych niż dożylna dróg podania leku. Określając biodostępność leku, charakteryzujemy ilość substancji terapeutycznie czynnej, która przedostała się do krwioobiegu ogólnoustrojowego i stała się dostępna w miejscu jej działania.

Absolutna biodostępność to stosunek biodostępności, definiowanej jako pole pod krzywą stężenie-czas (AUC), substancji czynnej w krążeniu ogólnoustrojowym po podaniu inną drogą niż dożylna (doustnie, doodbytniczo, przezskórnie, podskórnie) do biodostępności tej samej substancji leczniczej osiągane po podaniu dożylnym. Ilość leku wchłonięta po podaniu innym niż dożylny stanowi jedynie ułamek ilości leku, który został wchłonięty po podaniu dożylnym.

Takie porównanie jest możliwe dopiero po porównaniu dawek, jeśli są stosowane różne dawki dla różnych dróg podawania. Wynika z tego, że każde AUC dostosowuje się poprzez podzielenie odpowiedniej dawki.

W celu określenia bezwzględnej biodostępności określonego leku przeprowadza się badanie farmakokinetyczne w celu uzyskania wykresu stężenia leku w funkcji czasu podania dożylnego i niedożylnego. Innymi słowy, bezwzględna dostępność biologiczna to AUC dla dostosowanej dawki, gdy AUC uzyskane po podaniu innym niż dożylne jest podzielone przez AUC uzyskane po podaniu dożylnym (IV). Wzór na obliczenie wartości F dla określonego leku podawanego doustnie jest następujący.

[AUC] o * DAWKA IV

F= ───────────────

[AUC] IV * DAWKA wg

Lek podany dożylnie ma wartość biodostępności 1 (F=1), natomiast lek podany inną drogą ma bezwzględną wartość biodostępności mniejszą niż jeden.

Względna biodostępność- jest to AUC danego leku, porównywalne z inną, wydaną na receptę postacią tego samego leku, przyjętą jako standard lub wprowadzoną do organizmu w inny sposób. Gdy standardem jest lek podawany dożylnie, mamy do czynienia z biodostępnością bezwzględną.

[AUC] według * Biodostępność względna DAWKI IV = ─────────────

[AUC] IV * DAWKA wg

Do określenia względnej biodostępności można wykorzystać dane dotyczące poziomu leku we krwi lub jego wydalania z moczem po jednorazowym lub wielokrotnym podaniu. Wiarygodność uzyskanych wyników znacznie wzrasta przy zastosowaniu metody badań krzyżowych, gdyż eliminuje to różnice związane z wpływem stanu fizjologicznego i patologicznego organizmu na biodostępność substancji leczniczej.

Czynniki wpływające na biodostępność. Bezwzględna biodostępność określonego leku podawanego drogą inną niż naczyniowa jest zwykle mniejsza od jedności (F ‹ 1,0). Różne czynniki fizjologiczne zmniejszają biodostępność leków zanim dostaną się one do krążenia ogólnoustrojowego. Czynniki te obejmują:

· właściwości fizyczne leku, w szczególności hydrofobowości, stopnia dysocjacji na jony, rozpuszczalności),

postaci dawkowania leku (uwalnianie natychmiastowe, zastosowanie substancji pomocniczych, metody wytwarzania, modyfikowane – uwalnianie opóźnione, przedłużone lub przedłużone),

czy lek przyjmowano na czczo czy po posiłku,

różnice w w ciągu dnia,

szybkość opróżniania żołądka,

indukcja/hamowanie przez inne leki lub żywność:

o interakcje z innymi lekami (leki zobojętniające, alkohol, nikotyna),

o interakcja z poszczególne produkty odżywianie (sok grejpfrutowy, pomelo, sok żurawinowy).

· białka nośnikowe, substrat dla białka nośnikowego (np. glikoproteina P).

· stan przewodu pokarmowego, jego funkcja i morfologia.

Kiedy panuje w obraz kliniczny:

Zaburzenia hemodynamiczne:

1. Mezaton 1% -2,0-4,0 ml lub wodorowinian noradrenaliny 0,2% - 2,0-4,0 ml lub dopamina (dopamina) 200 mg na 400,0 ml 0,9% roztworu NaCl lub 5% roztworu glukozy. Leki podaje się dożylnie, szybkość podawania stopniowo zwiększa się pod kontrolą ogólnoustrojowego ciśnienia krwi.

2. Prednizolon 500 mg bolus dożylny na 100,0 ml 0,9% roztworu NaCl z dodatkiem 5000 IU heparyny („terapia małymi pulsami”).

Zespół astmatyczny (obturacyjny oskrzeli):

1. Eufillin 2,4% -10,0 IV na 20,0 roztwór soli IV powoli i/lub 2 rozpylenia z inhalatora Berotek lub Salbutamol

2. Prednizolon 90-120 mg lub deksazon 8-16 mg lub hydrokortyzon 125-250 mg w bolusie dożylnym.

Obrzęk Quinckego:

1. Adrenomimetyki - wstrzyknąć do dróg oddechowych 0,3 ml 0,1% roztworu adrenaliny rozcieńczonej w 3 ml 0,9% roztworu chlorku sodu do dróg oddechowych co 10 minut lub 2 wdechy z inhalatora Berotek lub Salbutamol.

2. GCS – prednizolon 90-120 mg lub deksazon 8-16 mg lub hydrokortyzon 125-250 mg w bolusie dożylnym.

3. Leki przeciwhistaminowe (blokery H-1 i H-2-histaminy) dożylnie (patrz wyżej).

4. 40-80 mg Lasix (furosemid) IV.

5. Według wskazań, jeśli leczenie zachowawcze jest nieskuteczne – tracheostomia.

1. Katecholaminy (leki wazopresyjne) w postaci zastrzyków (adrenalina, noradrenalina, dopamina, mesaton). Leki z tej grupy mają działanie obkurczające naczynia obwodowe poprzez stymulację naczyniowych receptorów adrenergicznych alfa-1 (adrenalina, mesaton, dopamina w dużych dawkach, noradrenalina) i alfa-2 (noradrenalina). Pobudzają czynność skurczową mięśnia sercowego i zwiększają pojemność minutową serca (adrenalina, dopamina w małych i średnich dawkach) poprzez stymulację receptorów adrenergicznych B-1 mięśnia sercowego, działają rozszerzająco na oskrzela (adrenalina, dopamina w małych i średnich dawkach) poprzez stymulację B -2 receptory adrenergiczne oskrzeli.

2. Glukokortykosteroidy(GCS) w postaci zastrzyków (prednizolon, deksametazon, hydrokortyzon, celeston). GCS stosowane w dużych dawkach mają wyraźne działanie pozytywne działanie na hemodynamikę pacjenta. Stosowanie GCS w standardowych dawkach (1-2 mg/kg masy ciała na prednizolon) ma przede wszystkim na celu odczulenie pacjenta i zapobieganie nawrotom LAS. Działanie odczulające GCS rozwija się nie wcześniej niż 1-2 godziny po dożylnym podaniu leków z tej grupy (hydrokortyzon ma najszybszy pozytywny efekt, ponieważ lek ma właściwości najbliższe endogennemu hydrokortyzonowi). Jest to okres niezbędny do syntezy specyficznych białek immunosupresyjnych w organizmie pacjenta. 3. Nawilżony tlen.

4.Leki rozszerzające oskrzela(leki z grupy metyloksantyn - 2,4% roztwór aminofiliny do wstrzykiwań; leki z grupy agonistów adrenergicznych B-2 w inhalatorach - „Berotek”, „Salbutamol”).

5. Rozwiązania w zakresie wymiany plazmy(0,9% roztwór NaCl, 5% roztwór glukozy). Wstrzyknięcie roztworów krystaloidów pomaga zmniejszyć względną hipowolemię zarówno na skutek zwiększenia objętości krążącej krwi, jak i odruchowego działania zwężającego naczynia po podrażnieniu śródbłonka naczyniowego przez wstrzyknięty lek. Zaletami krystaloidowych substytutów osocza jest ich zdolność do szybkiego opuszczania łożyska naczyniowego, co pozwala na szybką eliminację hiperwolemii, a także ich niska alergenność w porównaniu z pochodnymi dekstranu.

6. Leki z grupy blokerów histaminy H-1. Leki z tej grupy są skuteczne u około 65 – 70% pacjentów z objawami pokrzywki lub obrzęku naczynioruchowego. Blokery H-1-histaminy I generacji (suprastin, tavegil) w większym stopniu zapobiegają dalszym działaniom histaminy, niż pomagają złagodzić już rozwinięte objawy szok anafilaktyczny.

Obecnie stosowani antagoniści receptora histaminowego H1 II generacji (na przykład Terfenadyna (Seldan), Loratadyna (Claritin), Astemizol (Gismanal), Cetyryzyna (Zyrtec), Fenkarol) i III generacji (Feksofenadyna (Telfast, Allegra), Norastemizol (Seprakor) ), deskarboetoksyloratadyna) mają w przybliżeniu taką samą skuteczność, ale różnią się siłą działania uspokajającego, cholinergicznego i tolerancją. Na przykład lek II generacji charakteryzuje się działaniem kardiotoksycznym ze względu na blokadę kanałów potasowych, co prowadzi do wydłużenia odstępu QT i rozwoju dwukierunkowego wrzecionowatego częstoskurczu komorowego (typu pirueta). Ponadto leki II i III generacji blokerów H-1-histaminy produkowane są wyłącznie w postaciach dawkowania do podawania doustnego, co ogranicza ich zastosowanie w sytuacjach pilnych, ale pozwala na stosowanie tych leków w celu zapobiegania nawrotom LASH. Jeżeli leczenie antagonistami receptora H1 jest skuteczne, dawkę leku należy zmniejszać stopniowo, aby uniknąć zaostrzenia choroby.

7.Blockery receptora H2-histaminowego(cymetydyna, ranitydyna) w postaci zastrzyków. Wyniki niektórych badań wskazują na celowość takiego połączenia. Blokery receptora H2 nie są wystarczająco skuteczne w monoterapii. Przepisywanie tych leków jest wskazane tylko wtedy, gdy występuje wstrząs anafilaktyczny pewne rodzaje pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy. W przypadkach opornych na leczenie konieczny jest wybór kombinacji leków.

Jednym z głównych leków przeciwalergicznych stosowanych w leczeniu chorób alergicznych są blokery Receptory H,-histaminy. Ich szerokie zastosowanie w praktyce alergologicznej uzasadnia kluczowa rola histaminy, głównego mediatora reakcji alergicznych. Obecnie znane są 3 generacje tych leków. Leki II generacji (cetyryzyna, loratadyna, ebastyna itp.) i III (feksofenadyna, desloratadyna) mają szereg zalet w porównaniu z lekami pierwszej generacji, które polegają na ich wysokiej selektywności i czasie działania terapeutycznego, nieistotności lub całkowitym brak skutki uboczne, charakterystyczne dla tego ostatniego (działanie uspokajające, antycholinergiczne, tachyfilaksja itp.). Jednak w ostrym okresie lepiej jest stosować leki pierwszej generacji (chloropiramina, klemastyna itp.). W leczeniu nieżytu nosa i zapalenia spojówek, miejscowo leki przeciwhistaminowe(azelastyna, lewokabastyna).

W leczeniu alergicznego nieżytu nosa, zapalenia spojówek, astma oskrzelowa i atopowego zapalenia skóry stosuje się także ketotifen, który oprócz działania przeciwhistaminowego działa stabilizująco na błony komórek tucznych. Preparaty kwasu kromoglikanowego – nedokromil i kromoglikan sodu, które mają również właściwości stabilizujące błony śluzowe, stosowane są w postaci kropli, sprayów i postaci inhalacyjnych w leczeniu alergicznego nieżytu nosa, zapalenia spojówek i astmy oskrzelowej. Doustną postać nedokromilu sodu stosuje się w alergiach pokarmowych.

Jako lek zwiększający zdolność surowicy krwi do wiązania histaminy, stosuje się histaglobulinę - złożony lek normalny immunoglobulina ludzka i chlorowodorek histaminy. Podczas leczenia histaglobuliną wzrasta poziom przeciwciał przeciwhistaminowych, w związku z czym zmniejsza się odpowiedź na histaminę i zmniejsza się jej uwalnianie z komórek tucznych. Lek stosowany jest głównie w leczeniu klasycznych chorób atopowych i pokrzywki.

W leczeniu astmy oskrzelowej stosuje się antagonistów receptorów β2-adrenergicznych: krótko działających (salbutamol, terbutalina, fenoterol) i długo działających (salmeterol, formoterol, clenbuterol). Leki z tej grupy zmniejszają skurcze mięśnie gładkie oskrzela i wydzielina. Antagoniści receptorów ß, - i ß2 są odpowiednio nieselektywni i dlatego mogą działać niekorzystnie na mięsień sercowy.Teofilina stosowana w leczeniu astmy oskrzelowej ma właściwości rozszerzające oskrzela i wykrztuśne oraz pozytywnie wpływa na kurczliwość mięśnia sercowego. mięśnie oddechowe Teofilina występuje w postaci leków o działaniu krótko- i długoterminowym.

GCS mają wyraźne działanie przeciwzapalne i przeciwalergiczne. Stosuje się zarówno kortykosteroidy ogólnoustrojowe, jak i miejscowe, które są dostępne w postaci aerozoli donosowych i dooskrzelowych (flutikazon, beklometazon, Mometazon). Często stosuje się skojarzone leki wziewne, w tym kortykosteroidy i β2-mimetyki (seretyd, symbicort itp.). Nowoczesne funkcje pozwalają na stosowanie różnych postaci dawkowania leki wziewne w leczeniu astmy oskrzelowej: inhalatory o różnych modyfikacjach, spejsery, nebulizatory itp. W przypadku atopowego zapalenia skóry stosuje się kortykosteroidy w postaci maści i kremów (hydrokortyzon, betametazon, mometazon, metyloprednizolon, triamcynolon itp.). Możliwe jest również przepisanie łączone lokalne narkotyki: GCS, antybakteryjny i/lub środek przeciwgrzybiczy(triderma, celestoderma B z garamycyną itp.). W przypadku zapalenia spojówek można zastosować krople zawierające GCS lub kombinację GCS z lekiem przeciwbakteryjnym; w przypadku różnych ciężkich chorób alergicznych (astma oskrzelowa, atopowe zapalenie skóry, pokrzywka itp.) - postaci tabletek GCS (prednizolon, metypred itp.); w leczeniu większości chorób alergicznych w okresie zaostrzeń stosuje się krótko działające formy infuzyjne GCS: deksametazon, prednizolon, a także przedłużone formy GCS do podawania pozajelitowego.

Patogenetyczne metody leczenia chorób alergicznych obejmują immunoterapię swoistą dla alergenu, którą przeprowadza się w leczeniu chorób sezonowych i całorocznych, występujących jako reakcja alergiczna typu I: alergiczny nieżyt nosa, zapalenie spojówek, atopowa astma oskrzelowa, atopowe zapalenie skóry, reakcja anafilaktyczna na użądlenie błonkoskrzydłych. Metodę tę stosuje się także w przypadku infekcji Reakcja alergiczna jednak jego skuteczność w tych przypadkach jest przedmiotem dyskusji. Metoda polega na podskórnym wstrzyknięciu alergenu o znaczeniu przyczynowym i stopniowym zwiększaniu jego stężenia. Alergen podaje się pozajelitowo, doustnie, podjęzykowo, donosowo lub dooskrzelowo. Po immunoterapii swoistej alergenowo następuje zmniejszenie wrażliwości tkanek na alergen, nieswoista nadreaktywność tkanek i zahamowanie zapalenie alergiczne. Immunoterapia swoista dla alergenu jest główną patogenetyczną metodą leczenia chorych na choroby atopowe. Immunoterapia swoista dla alergenu wymaga wskazań, braku przeciwwskazań i wykwalifikowanego podejścia do leczenia.

Oprócz leków stosuje się również inne metody leczenia. W przypadku powikłanej astmy oskrzelowej z objawami niedrożności skuteczne są terapeutyczne zabiegi bronchoskopowe. U pacjentów z atopowym zapaleniem skóry i reakcją toksyczno-alergiczną stosuje się immunofarmakoterapię pozaustrojową i plazmaferezę. Na alergiczny nieżyt nosa polipowatość wymaga leczenia operacyjnego. Pacjenci z alergią dróg oddechowych korzystają z metod leczenia fizjoterapeutycznego, masażu leczniczego, fizjoterapia, pływanie.

Po podaniu domięśniowym i podskórnym w tkankach tworzy się magazyn leku, który jest stopniowo wchłaniany (resorpcja), rozprowadzany i działa. Ta droga jest szeroko stosowana, gdy lek ulega zniszczeniu (penicylina) lub nie jest wchłaniany w przewodzie pokarmowym (aminoglikozydy).

Droga inhalacyjna podawanie służy do wprowadzania gazów i substancje lotne w anestezjologii, a także aerozole do leczenia astmy oskrzelowej.

Aerozole to cząstki zawieszone w środowisku gazowym. Cząsteczki te mogą mieć postać cieczy (para), ciała stałego (dym) lub drobnego proszku. Aerozole pozwalają osiągnąć wysokie stężenie leku w drogach oddechowych oraz dają szybki i silny efekt. akcja lokalna na błonie śluzowej oskrzeli.

Możliwe jest stosowanie miejscowych aplikacji leków na suchą skórę i błony śluzowe. Należy pamiętać, że część leku, kiedy aplikacja lokalna jest nieuchronnie wchłaniany i ma działanie resorpcyjne.

6.1 Skutki uboczne.

Efekt uboczny oznacza jakąkolwiek niepożądaną lub niezamierzoną konsekwencję stosowania leku.

Wszystkie leki powodują skutki uboczne. Należy porównać ryzyko działań niepożądanych z oczekiwaną korzyścią terapeutyczną. Częstość występowania działań niepożądanych wynosi 10-15%. Częstotliwość jest wyższa w przypadku wielokrotności terapia lekowa i u osób starszych.

Wyróżnić przewidywalne skutki uboczne. Są powiązane właściwości farmakologiczne leków i wykazują zwiększoną, ale jakościowo prawidłową reakcję na lek.

Są to najczęstsze skutki uboczne. Są one zależne od dawki i można im najlepiej zapobiegać.

Nieprzewidywalne skutki uboczne. Są one związane z charakterystyką pacjenta, a nie znane efekty lecznicze. Należą do nich alergie i dziwactwa. Występują rzadziej, zwykle nie są zależne od dawki, są bardziej niebezpieczne i wymagają odstawienia leku.

Działania niepożądane są klasyfikowane według nasilenia:

Mały- nie wymagają leczenia.

Umiarkowany - jeśli wymagają zmiany terapii lekowej, specyficzne leczenie i dłuższy pobyt w szpitalu.

Ciężki. - potencjalnie zagrażają życiu, powodują trwałe uszkodzenia i wymagają intensywnej opieki.

Śmiertelny- bezpośrednio lub pośrednio przyczyniają się do śmierci pacjenta.

Działania niepożądane występują u 10–20% pacjentów szpitalnych. Dzielą się na zależne od dawki i niezwiązane z dawką.

Leki, zapewniając korzystny efekt terapeutyczny, mogą również powodować niepożądane reakcje w organizmie. Zgodnie z definicją WHO, skutkiem ubocznym jest każde niepożądane lub szkodliwy efekt medycyna. Przy stosowaniu wszystkich leków mogą wystąpić działania niepożądane o różnym nasileniu, które mogą powodować obniżenie jakości życia pacjenta w trakcie leczenia, a w niektórych przypadkach prowadzić do poważne naruszenia zdrowia i może zagrażać życiu.

Nie ma leków całkowicie pozbawionych skutków ubocznych. Lekarz musi się z nimi zapoznać, w porę zdiagnozować, zapobiegać, a jeśli się pojawią, leczyć.

Skutki uboczne leków często powodują, że pacjent odmawia leczenia.

Wyróżnić następujące typy działania niepożądane:

1. nadmierny efekt farmakologiczny;

2. powiązane niepożądane skutki uboczne;

3. uzależnienie od narkotyków, zespół odstawienny;

4. alergiczny;

5. genetyczny;

6. osobliwość.

Nadmierny efekt farmakologiczny. Jest to spowodowane nadmiernym stężeniem leku w organizmie w wyniku kumulacji lub przedawkowania leku w wyniku zmniejszonego wydalania lub metabolizmu. Na przykład przedawkowanie środków uspokajających prowadzi do długotrwałego stan nieświadomości. Przedawkowanie leków przeciwnadciśnieniowych prowadzi do niedociśnienia tętniczego. W przypadku przedawkowania leków mogą wystąpić skutki toksyczne niezwiązane z działaniem farmakologicznym. Tego typu skutki mają zazwyczaj charakter organotropowy i objawiają się zaburzeniami czynności nerek, wątroby lub krwi

Na przykład przedawkowanie antybiotyków aminoglikozydowych prowadzi do nefrotoksyczności lub ototoksyczności. Choroba tego narządu, a także podawanie dwóch leków o jednokierunkowym działaniu toksycznym, a także upośledzona biotransformacja i eliminacja, predysponują do rozwoju działania toksycznego na narządy.

Substraty mitochondrialne, kwasy bursztynowy, glutaminowy i jabłkowy w składzie leków mogą normalizować procesy biotransformacji i eliminacji leków w przypadkach zaburzeń czynności wątroby i nerek.

Powiązane niepożądane skutki uboczne. Są one spowodowane wprowadzeniem do organizmu substancji leczniczej dawki terapeutyczne i są spowodowane wpływem na ten sam typ receptorów w całym organizmie. Prawie każdy lek, oprócz głównego efektu terapeutycznego, ma skutki towarzyszące, które nie są konieczne w leczeniu danej choroby, ale są nieuniknionym dodatkiem do efektu głównego. Na przykład stosowaniu difenhydraminy w przypadku anafilaktycznych reakcji skórnych nieuchronnie towarzyszy uspokojenie i senność w wyniku wpływu na ośrodkowy układ nerwowy. Pacjenta należy ostrzec o możliwych związanych z nim działaniach niepożądanych, a często tego rodzaju działania są ceną, jaką pacjent płaci za leczenie.

Uzależnienie od narkotyków. Charakteryzuje się koniecznością powtarzania leków. Istnieje uzależnienie psychiczne, w którym lek stosuje się w celu uzyskania przyjemnych wrażeń związanych ze wzrostem nastroju. Stopniowo uzależnienie psychiczne przekształca się w uzależnienie fizyczne, w którym zażywanie leku jest konieczne w celu złagodzenia wyjątkowo nieprzyjemnych objawów odstawiennych. Najczęściej rozwija się uzależnienie psychiczne i fizyczne od alkoholu, tabletek nasennych i narkotycznych leków przeciwbólowych.

Inna forma uzależnienie od narkotyków Jest syndrom odstawienia. Nagłe odstawienie leku może spowodować znaczny wzrost funkcji wcześniej tłumionych przez lek. Zatem szybkie odstawienie leków przeciwdławicowych (azotanów, beta-blokerów) prowadzi do ataku dusznicy bolesnej. Dlatego większość leków jest stopniowo wycofywana.

Genetycznie zdeterminowane skutki uboczne. Codzienna praktyka pokazuje, że działanie tego samego leku jest różne u różnych osób. różni ludzie. Różnice te mogą wynikać z czynników genetycznych.

Podczas ponownego wprowadzania niektórych substancje lecznicze możliwe jest uzależnienie od narkotyków. Uzależnienie od narkotyków oznacza potrzebę powtarzania dawek leku, aby odtworzyć jego wpływ na psychikę lub uniknąć objawów związanych z zaprzestaniem używania tej substancji (zespół odstawienny).

Uzależnienie od narkotyków może mieć charakter psychiczny i fizyczny.

Uzależnienie psychiczne charakteryzuje się subiektywną potrzebą wielokrotnego zażywania w celu odtworzenia euforii, podwyższonego nastroju i pozytywnych emocji wywołanych przez te substancje.

Uzależnienie fizyczne charakteryzuje się wyjątkowo nieprzyjemnymi dla pacjenta objawami odstawiennymi i dopiero wielokrotne podanie odpowiedniego leku łagodzi objawy odstawienne. Jestem gruby uzależnienie psychiczne Mówiąc najprościej, osoba zażywa substancję dla przyjemności, a następnie w przypadku uzależnienia fizycznego jest zmuszona zażywać substancję, aby złagodzić niezwykle bolesne objawy odstawienia. Leki mogące powodować uzależnienie są kontrolowane, a ich uwalnianie podlega szeregowi ograniczeń. Szczególnym rodzajem uzależnienia od narkotyków jest narkomania i nadużywanie substancji. Równolegle rozwija się tolerancja oraz uzależnienie psychiczne i fizyczne.

Wstępne dane wskazują, że w tych przypadkach skuteczne mogą być cefalosporyny III i IV generacji – cefotaksym (klaforan), ceftriakson (rocephin), cefpirom, cefepim (maxipim), a także glikopeptydy, zwłaszcza antybiotyki wankomycynowe szeroki zasięg działania. Leki przeciwgrzybicze to amfoterycyna B, flukonazol, ketokonazol.

Kryterium wydajności terapia antybakteryjna to stabilna normalizacja temperatury ciała nie później niż w trzecim dniu od rozpoczęcia leczenia i normalizacja formuła leukocytów. W tym przypadku całkowity czas podawania antybiotyku wynosi 7-10 dni, czyli do czasu ustąpienia nacieku zapalnego w płucach.

Terapia detoksykująca. W przypadku łagodnego zapalenia płuc wystarczy doustnie przyjmować 1,5-2 litrów płynów dziennie. W przypadku ciężkiego zapalenia płuc przeprowadza się terapię infuzyjną. Aby uniknąć rozwoju obrzęku płuc, należy ściśle kontrolować ilość podawanego płynu. Wytyczne dotyczą przede wszystkim objawów klinicznych, a nie ośrodkowego ciśnienia żylnego. Korzystne są ciecze aktywne osmotycznie. Skuteczne są preparaty na bazie poliwinylopiroliny (hemodez, neohemodez) i polialkoholu winylowego (polidez). Podaje się je dożylnie, 200-400 ml dwa razy dziennie. Na niskim ciśnienie krwi wskazany jest wlew 100-200 ml średniocząsteczkowej poliglucyny dekstranowej, która ze względu na stosunkowo dużą masę cząsteczkową krąży we krwi do dwóch dni, zatrzymując płyn w krwiobiegu. Do płynów osmotycznie aktywnych można dodać wlew do żyły izotoniczny roztwór NaCl lub 5% roztwór glukozy. W przypadku obniżenia temperatury ciała i poprawy ogólnego stanu pacjenta infuzje płynów należy zastąpić dużą ilością płynów.

Korekta zaburzenia immunologiczne W pneumokokowym płatowym zapaleniu płuc często wyraża się hiperergiczny składnik zapalenia. W tym przypadku korzystny efekt Pomocne może okazać się dodanie do terapii po obniżeniu temperatury glikokortykosteroidów – prednizolonu w dawce 15-20 mg na dobę. W niektórych przypadkach znacznie przyspiesza to resorpcję nacieku zapalnego.

Fizjoterapia Odgrywa znaczącą rolę w leczeniu zapalenia płuc. Kiedy temperatura normalizuje się lub spada do poziomu podgorączkowego lub zmniejsza się nasilenie zatrucia, przepisywane jest pole elektryczne UHF.

W ostatnich latach znacznie wzrosło zainteresowanie makrolidami, co tłumaczy się nie tylko ich wyjątkową skutecznością w leczeniu atypowego zapalenia płuc, ale także możliwością zastosowania w pneumokokowym i paciorkowcowym zapaleniu płuc. Stwierdzono, że makrolidy gromadzą się w miąższu płuc, błonie śluzowej oskrzeli i makrofagach pęcherzykowych, tworząc wysokie lokalne stężenia.

Makrolidy w tabletkach są reprezentowane w Rosji przez szeroką gamę leków. Założycielem tych antybiotyków jest erytromycyna, którą przepisuje się w dawce 400-500 mg co 6 h. Josamycynę stosuje się w dawce 500 mg 3-4 razy dziennie. Midekamycynę przepisuje się w dawce 400 mg co 8 h. Spiramycyna jest dostępna w tabletkach 1,5 i 3,0 milionów IU. W leczeniu atypowego zapalenia płuc spiramycynę przepisuje się w dawce 3,0 miliona jm 2 razy dziennie. Roksytromycynę stosuje się w dawce 150 mg co 12 godzin, a w łagodnych przypadkach można stosować 300 mg raz dziennie. Klarytromycyna jest przepisywana w dawce 250 mg co 12 godzin.Klarytromycyna jest również dostępna w tabletkach 500 mg. Tę postać dawkowania można stosować co 12 godzin w przypadku zapalenia płuc umiarkowane nasilenie. Azytromycyna, antybiotyk z grupy azalidów, swoim spektrum działania jest zbliżona do makrolidów. Ten antybiotyk jest dostępny w kapsułkach 250 mg i tabletkach 500 mg. Istnieją dwa schematy leczenia azytromycyną. Lek można przepisać w dawce 500 mg pierwszego dnia leczenia i 250 mg co 24 godziny w kolejnych dniach leczenia. Inny schemat polega na stosowaniu azytromycyny w dawce 500 mg co 24 h. Przy takim schemacie dawkowania wykazano długotrwały efekt poantybiotykowy, sięgający 72 godzin, jeśli azytromycyna była stosowana przez co najmniej 3 dni. W przypadku podejrzenia bakteriemii nie stosuje się azytromycyny, preferuje się klarytromycynę.

Spośród tetracyklin obecnie stosuje się doksycyklinę, którą przepisuje się w pierwszym dniu leczenia w dawce 100 mg 2 razy dziennie, a następnie 100 mg w odstępach 24-godzinnych. Najczęściej stosowanymi w naszym kraju fluorochinolonami są ofloksacyna i cyprofloksacyna, które charakteryzują się wysoka biodostępność dzięki czemu preparaty w tabletkach charakteryzują się dużą skutecznością. Fluorochinolony tworzą duże stężenia w tkankach miąższu płuc. Ofloksacynę stosuje się w dawce 200 mg co 12 h, a cyprofloksacynę w dawce 250 mg co 12 h. Te fluorochinolony są mniej aktywne niż makrolidy przeciwko pneumokokom i paciorkowcom. Moksyfloksacyna i lewofloksacyna skutecznie tłumią prawie każdą florę wywołującą zapalenie płuc. Czas trwania antybiotykoterapii w przypadku mykoplazmy i chlamydialnego zapalenia płuc wynosi 2 tygodnie, w przypadku zapalenia płuc wywołanego przez Legionellę – 3 tygodnie.

W tej kategorii pacjentów prawdopodobieństwo etiologicznej roli pseudomonas i wielolekoopornych (szpitalnych) szczepów enterobakterii, gronkowców i enterokoków jest szczególnie wysokie. Dostępne mogą być następujące opcje leczenia empirycznego: karbapenemy dożylne (meropenem 1 g 3 razy; imipenem 0,5 g 4 razy), cefalosporyny przeciwpseudomonalne IV generacji + aminoglikozydy, penicyliny przeciw pseudomonas (mezlocylina, azlocylina, piperacylina, piperacylina/tazobaktam, tikarcylina/kwas klawulanowy ) + aminoglikozydy, aztreonam + aminoglikozydy, cyprofloksacyna (na przykład w połączeniu z aminoglikozydami); w przypadku podejrzenia zakażenia Legionellą makrolidy (erytromycyna, azytromycyna, midekamycyna itp.); z dużym prawdopodobieństwem zakażenia gronkowcowego lub enterokokowego - glikopeptydy (wankomycyna); jeśli poprzednia terapia, w tym glikopeptydami - lekami przeciwgrzybiczymi (amfoterycyna B, flukonazol), jest nieskuteczna.

W aspiracyjnym GP prawdopodobieństwo etiologicznej roli beztlenowców jest wysokie, dlatego schemat leczenia obejmuje leki przeciwbeztlenowe o szerokim spektrum działania (chronione beta-laktamy, cefoksytyna, cefotetan, cefmetazol, karbapenemy) lub o wąskim zakresie (metronidazol, tinidazol, linkomycyna, klindamycyna) w skojarzeniu z innymi antybiotykami.

Czas trwania antybiotykoterapii HP, ustalany zwykle indywidualnie, różni się w zależności od charakteru przebiegu i wynosi od 7-10 do 14-21 dni. Poprawa kliniczna nie jest oczywista w ciągu pierwszych 48–72 godzin, dlatego też nie należy w tym okresie zmieniać wybranego schematu leczenia przeciwdrobnoustrojowego; dostosowywać terapię dopiero w przypadku stwierdzenia postępującego pogorszenia stanu zdrowia lub uzyskania odpowiednich wyników wstępnych badań mikrobiologicznych. Głównym kryterium zakończenia antybiotykoterapii jest utrzymująca się (w ciągu 3-4 dni) normalizacja temperatury. Utrzymywanie oddzielnej kliniki, laboratorium i/lub objawy radiologiczne choroba nie jest bezwzględnym wskazaniem do kontynuacji terapii przeciwbakteryjnej lub jej modyfikacji. W zdecydowanej większości przypadków ich ustąpienie następuje samoistnie lub pod wpływem terapii patogenetycznej i objawowej.

Farmakoterapia ostra astma

W tym momencie ostry atak Terapia BA ma na celu wyeliminowanie głównych składników uduszenia (skurcz oskrzeli, zwiększone wydzielanie śluzu do światła oskrzeli, obrzęk ściany oskrzeli). Terapię tę nazywa się objawową, ponieważ. pomaga zmniejszyć lub wyeliminować objawy choroby i sprawia, że ​​pacjent czuje się lepiej. Terapia ta nie wpływa na zapalenie alergiczne i zwiększona wrażliwość drogi oddechowe- główne mechanizmy rozwoju AD. Po ustąpieniu napadu celem terapii jest zapobieganie nawrotom napadów, co można osiągnąć poprzez połączenie leków i metody nielekowe terapia. Terapia lekowa, która pomaga zapobiegać zaostrzeniom astmy poprzez zmniejszenie lub eliminację alergicznego zapalenia dróg oddechowych, nazywa się terapią podstawową. To właśnie terapia podstawowa w połączeniu z zestawem środków hipoalergicznych (eliminacja alergenów) decyduje o powodzeniu leczenia astmy i pomaga kontrolować przebieg astmy.

Tak więc wszystkie leki stosowane w leczeniu astmy oskrzelowej dzieli się zwykle na dwie grupy: podstawową lub terapeutyczną, to znaczy mającą działanie przeciwzapalne i objawową, mającą głównie szybkie działanie rozszerzające oskrzela.

Leki rozszerzające oskrzela stosuje się zarówno w celu łagodzenia ostrego ataku astmy w jej przewlekłym przebiegu, jak i zapobiegania astmie aktywność fizyczna, ostrą astmę wywołaną alergenem, a także w celu łagodzenia ciężkiego skurczu oskrzeli w czasie zaostrzenia astmy oskrzelowej.

Kluczowe punkty terapii lekami rozszerzającymi oskrzela w astmie oskrzelowej:

* Najskuteczniejszymi lekami rozszerzającymi oskrzela są krótko działające β2-agoniści;

* wziewne formy leków rozszerzających oskrzela są lepsze niż postacie doustne i pozajelitowe.

Najbardziej skutecznymi lekami rozszerzającymi oskrzela są selektywni β2-agoniści I generacji: albuterol (salbutamol, ventolin), terbutalina (bricanil), fenoterol (Berotec) i inne. Są w stanie szybko (w ciągu 3-5 minut) i przez dość długi czas (do 4-5 godzin) zapewnić po inhalacji działanie rozszerzające oskrzela w postaci odmierzonego aerozolu w przypadku łagodnych i umiarkowanych ataków astmy, a podczas stosowania roztwory tych leków przez nebulizator - nawet w przypadku ciężkich ataków w przypadku zaostrzenia astmy. Jednakże krótko działające β2-mimetyki należy stosować wyłącznie w celu łagodzenia napadów astmy. Nie są zalecane na stałe podstawowa terapia, ponieważ nie są w stanie zmniejszyć zapalenia dróg oddechowych i nadreaktywności oskrzeli.

Algorytm leczenia AC .

Leczenie pacjenta z AC należy rozpocząć jak najszybciej. wczesne daty, już w warunkach ambulatoryjnych – ambulansem, a następnie na szpitalnym oddziale ratunkowym, oddziale intensywnej terapii lub oddziale intensywnej terapii. Główne leki stosowane w leczeniu AC to:

1. Glukokortykoidy (GC) - Triamcynolon (azmacort), budezonid (pulmicort), prednizolon. należą do najskuteczniejszych leków przeciwastmatycznych. Mechanizm ich działania jest złożony. W leczeniu astmy oskrzelowej na pierwszy plan wysuwają się następujące efekty:

Działanie przeciwzapalne – zmniejszenie uwalniania mediatorów stanu zapalnego (proste

Z punktu widzenia podstawowej farmakologii głównym zadaniem technologii postaci dawkowania jest stworzenie leku, który będzie inny maksymalna wydajność, bezpieczeństwo i stabilność. Aby wywrzeć aktywność biologiczną, substancja lecznicza musi znaleźć drogę do celu biologicznego. Najczęściej celem biologicznym jest enzym lub receptor na powierzchni komórki.

Ponadto lek musi być obecny w komórce docelowej w stężeniu na tyle wysokim, aby wywołać pożądany efekt, jednak stężenie nie może być wyższe od tego, przy którym obserwuje się skutki uboczne. Najczęściej wiązanie leków z docelowymi makrocząsteczkami określa się na podstawie stężenia leku w osoczu i opisuje się równaniem reakcji enzymatycznej Michaelisa-Mentena.

Jeśli uznamy, że celem technologii postaci dawkowania jest stworzenie leków zapewniających optymalne stężenie substancji w danym czasie w osoczu leczonego narządu, to biofarmacja jest część integralna Technologia postaci dawkowania, która zajmuje się badaniem i projektowaniem postaci dawkowania zgodnie z ograniczeniami i wymogami biologii, biochemii i farmakologii. Dlatego badanie interakcji czynników biologicznych z właściwościami fizykochemicznymi leków i preparatów je zawierających jest podstawą biofarmacji.

Zatem biofarmacja w nowoczesna technologia postaci dawkowania jest podstawa naukowa poszukiwanie, tworzenie i badanie wysoce skutecznych leków. Bada zależność działania leków od czynników farmaceutycznych wpływających na skuteczność terapeutyczną i ostatecznie rozwiązuje problem otrzymania skutecznego i bezpiecznego leku, stabilnego podczas produkcji i przechowywania.

Jak wspomniano powyżej, istnieją 2 klasy leków ze względu na miejsce ich zastosowania lub użycia:

1. Dojelitowe (roztwory, zawiesiny, syropy, emulsje, żele, proszki, granulaty, kapsułki, tabletki).

2. Pozajelitowe:

2.1. Zastrzyki (roztwory, zawiesiny, emulsje):

Podskórny;

Domięśniowy;

Dożylny.

2.2. Doodbytniczo: czopki, maści, kremy, proszki, roztwory.

2.3. Zewnętrznie: maści, kremy, pasty, balsamy, żele, roztwory, aerozole.

2.4. Drogi oddechowe: aerozole (roztwory, zawiesiny, emulsje, proszki), inhalacje, gazy.

2.5. Preparaty do nosa: roztwory, inhalacje.

2.6. Postacie dawkowania do oczu: roztwory, maści, emulsje.

2.7. Preparaty do uszu: roztwory, zawiesiny, maści, emulsje.

2.8. Dopochwowe: czopki, maści, kremy, roztwory, aerozole, pianki, tabletki, kapsułki.

Każdy sposób podawania różni się sposobem przenikania leku przez bariery ochronne organizmu i jest zdeterminowany sekwencją etapów przejścia leku z organizmu do organizmu. postać dawkowania.

4.1. ABSORPCJA SUBSTANCJI AKTYWNYCH

Wchłanianie to proces przyjmowania substancja aktywna(DV) z miejsca wstrzyknięcia do krwi. Wchłanianie leku zależy od drogi podania do organizmu, rodzaju postaci leku, właściwości fizykochemicznych leku (rozpuszczalność w tłuszczach lub hydrofilowość substancji), a także intensywności przepływu krwi w miejscu wstrzyknięcia.

Leki przyjmowane doustnie wchłaniają się po przejściu przez szereg cykli bariery fizjologiczne. Rozważmy szczegółowo mechanizmy wchłaniania (odbioru) leków DV.

4.2. DYSTRYBUCJA LEKÓW W ORGANIZMIE; BARIERY BIOLOGICZNE

Zastanówmy się, w jaki sposób osiąga się efekt terapeutyczny. Działanie leku następuje po przejściu przez następujące etapy:

1. Uwalnianie leków z postaci dawkowania (tabletki, czopki, maści itp.).

2. Przejście leku do płynu biologicznego i jego wchłanianie (ryc.

4.1, 4.2).

3. Dystrybucja leków pomiędzy krwią, płyn międzykomórkowy i komórki tkankowe.

4. Wejście cząsteczek leku do docelowego narządu (komórki) i związanie się z docelowym białkiem.

Organizm ludzki jest doskonałym urządzeniem, które pozwala mu chronić się przed uszkodzeniem przez obce substancje. Natura stworzyła 3 bariery ograniczające przepływ chemikaliów:

1. Selektywna przepuszczalność ścian przewodu żołądkowo-jelitowego.

2. Zniszczenie obcych cząsteczek przez hepatocyty wątroby.

3. Selektywna przepuszczalność układu histohematycznego.

Ryż. 4.1.Schemat przepływu leków z przewodu pokarmowego do krążenia ogólnego:

1 - wątroba; 2 - żołądek; 3 - tętnica wątrobowa; 4 - pęcherzyk żółciowy; 5 - trzustka; 6 - nerka; 7 - pień żyły wrotnej; 8 - jelita

Ryż. 4.2.Pierwszą barierą we wchłanianiu substancji jest jelito. Struktura jelit:

1 - gruczoły; 2 - naczynia krwionośne; 3 - gruczoły w podśluzówce; 4 - ściana błony śluzowej; 5 - nabłonek; 6 - zewnętrzna warstwa nabłonka; 7 - błona śluzowa; 8 - kosmki; 9 - jelita; 10 - podśluzówka; 11 - jelito cienkie; 12 - dwunastnica; 13 - okrężnica poprzeczna; 14 - jelito czcze; 15 - zstępująca okrężnica; 16 - odbytnica; 17 - odbyt; 18 - warstwa surowicza; 19-21 - włókna mięśniowe

Po podaniu doustnym lek najpierw przedostaje się do żołądka, gdzie pozostaje przez około 1 godzinę w środowisku soku żołądkowego o pH około 2-3. Prowadzi to do zniszczenia leków nietrwałych w kwasach. Substancje następnie dostają się do jelit.

Błona śluzowa jelit ma aksamitną powierzchnię utworzoną przez drobne wypustki – kosmki jelitowe, których długość wynosi ~0,2-1,2 mm. Obecność fałdów i licznych (~4-5 milionów) kosmków na ich powierzchni decyduje o ogromnej powierzchni błony śluzowej jelita cienkiego. Sprzyja to skutecznemu wchłanianiu leku przez ścianę (błonę). Powierzchnię kosmków tworzy pojedyncza warstwa komórek nabłonkowych jelita cienkiego. Kosmki mają dobrze rozwiniętą sieć naczyń krwionośnych i limfatycznych. W krążeniu i

naczynia limfatyczne kosmków są wchłaniane przez PV i następnie wchodzą do żyły wrotnej (ryc. 4.3). Barierą na drodze leków w jelicie jest selektywne wchłanianie i niszczenie niektórych substancji przez enzymy trawienne.

Następnie LV wchodzi do wątroby przez żyłę wrotną (patrz ryc. 4.3). Wątroba jest największym narządem wewnętrznym, który pełni ważne funkcje w organizmie. ważne funkcje. Wątroba bierze udział w metabolizmie wszystkiego składniki odżywcze, trawienie, synteza i rezerwa szeregu substancji niezbędnych dla organizmu, rozkład, detoksykacja i wydalanie substancji zbędnych lub szkodliwych dla organizmu, hematopoeza i realizacja szeregu innych funkcji.

Bramy wątroby obejmują własną tętnicę wątrobową i żyła wrotna. Żyła wrotna prowadzi krew żylna z żołądka, ton-

Ryż. 4.3.Drugi Bariera ochronna przejście leku - wątroba:

A - schematyczny diagram zrazika wątrobowego; B - przekrój płata wątroby; 1 - przewód żółciowy; 2 - żyła wrotna (wrotna); 3 - tętnica; 4 - komórki Kupffera; 5 - kanaliki; 6 - żyła centralna; 7 - komórki wątroby; 8 - sinusoidy

okrężnica i okrężnica, trzustka i śledziona. Właściwa tętnica wątrobowa transportuje krew tętniczą. W wątrobie tętnica i żyła wrotna rozgałęziają się na tętnice międzyzrazikowe i żyły międzyzrazikowe. Znajdują się one pomiędzy zrazikami wątroby (hepatocytami) wraz z przewodami żółciowymi międzyzrazikowymi. Hepatocyty mają kształt wielościanu o średnicy ~10-30 mikronów. Na powierzchni błony hepatocytów znajduje się wiele mikrokosmków. Tutaj krew jest filtrowana i oczyszczana z niekorzystnych czynników i substancji leczniczych, które są wydalane z żółcią. To układy enzymatyczne hepatocytów niszczą i usuwają większość leków z krwi (patrz ryc. 4.3.).

W ciągu dnia hepatocyty wątroby wytwarzają w sposób ciągły 1000-1800 ml żółci (15 ml na 1 kg masy ciała). Jest to żółć wątrobowa, która jest wydalana do jamy dwunastnica. Jako produkt wydalania żółć jest substratem, w którym usuwane są z organizmu zwłaszcza końcowe produkty przemiany materii kwasy żółciowe, cholesterol i pigmenty żółciowe. Oprócz substancji endogennych żółć może zawierać również substancje egzogenne. Za pomocą żółci usuwane są z organizmu wiele leków, toksyn i nadmiaru niektórych substancji (miedź, cynk, rtęć itp.).

Przechodzeniu substancji przez wątrobę towarzyszą liczne reakcje biochemiczne. Pozostałe substancje dostają się do żyły głównej dolnej, a następnie do prawy przedsionek i w konsekwencji do krążenia ogólnoustrojowego. Jeśli lek ponownie dostanie się do wątroby, nastąpi dodatkowe zniszczenie.

Pozostała część lLV dostaje się do naczyń krwionośnych (krążenie ogólnoustrojowe).

Po dostaniu się do krwiobiegu ogólnoustrojowego lek zaczyna być dystrybuowany do różnych narządów i tkanek organizmu. Oczywiście intensywność dopływu krwi do narządów i tkanek ma ogromne znaczenie w jej dystrybucji w organizmie.

Leki dostając się do krwioobiegu, najpierw docierają do bogato unaczynionych (dobrze zaopatrzonych) narządów – serca, mózgu, płuc, wątroby, nerek, a następnie są redystrybuowane po tzw. fazie wodnej organizmu, w tym także w tkankach o stosunkowo powolnym przepływ krwi - mięśnie szkieletowe, tkanka podskórna, tkanka kostna itp.

W dalszej kolejności o rozmieszczeniu leków w organizmie decyduje z jednej strony ich lipofilowość (zdolność rozpuszczania się w tłuszczach), a z drugiej strony powinowactwo niektórych leków do określone tkanki i/lub narządy. Jednak wpływ leku na konkretny narząd lub tkankę zależy głównie nie od jego stężenia, ale od wrażliwości tych formacji na niego. Powinowactwo leków do substratów biologicznych decyduje o specyfice ich działania.

Udowodniono, że zdecydowana większość leków rozkłada się nierównomiernie w organizmie. Wynika to w dużej mierze z faktu, że aby dotrzeć do komórek docelowych, lek musi opuścić łożysko naczyniowe, pokonując je bariera histohematyczna(z greckiego historia - włókienniczy, haima- krew), tj. bariera między krwią a komórkami docelowymi.

Obecnie wyróżnia się kilka barier histohematycznych: sama bariera histohematyczna jest barierą pomiędzy krwią a płynem zewnątrzkomórkowym; bariera krew-mózg - bariera pomiędzy krwią a tkanką mózgową; bariera łożyskowa - bariera pomiędzy krwią matki a ciałem płodu; bariera oczna - bariera między krwią a tkankami i płynami oka itp.

Bariera między krwią a płynem pozakomórkowym jest zbudowana najprościej, tj. Właściwie bariera histohematyczna.Ściany naczyń włosowatych pełnią rolę bariery histohematycznej oddzielającej osocze krwi (około 3,5 l) i płyn międzykomórkowy (około 10,5 l).

Ściana naczyń włosowatych to lipidowo-porowata membrana usiana porami. W tętniczym odcinku naczyń włosowatych ciśnienie krwi przekracza ciśnienie osmotyczne. To właśnie w tym odcinku naczyń włosowatych do tkanki uwalniane są rozpuszczalne w wodzie substancje znajdujące się w osoczu krwi, w tym leki. W żylnym odcinku naczyń włosowatych ciśnienie jest mniejsze niż ciśnienie osmotyczne płynu śródmiąższowego, co powoduje przejście w przeciwnym kierunku ( płyn pozakomórkowy- krew) woda, elektrolity, leki, tj. Żylna część naczyń włosowatych usuwa substancje do krwi żylnej.

Wszystkie leki rozpuszczalne w tłuszczach z łatwością przechodzą przez dwuwarstwę lipidową ściany naczyń włosowatych, natomiast leki rozpuszczalne w wodzie pokonują barierę histohematyczną poprzez pory penetrujące ścianę naczyń włosowatych.

W przeciwieństwie do bariery histohematycznej bariera krew-mózg(ryc. 4.4) - bariera między krwią a tkanką mózgową - jest praktycznie nieprzekraczalna dla leków rozpuszczalnych w wodzie, co wynika ze specyfiki jej struktury strukturalnej i funkcjonalnej.

Kapilary mózgowe zasadniczo różnią się swoją budową od naczyń włosowatych zlokalizowanych w innych obszarach ciała, tym że w ich ścianie nie ma kanałów (porów), które warunkują przejście związków rozpuszczalnych w wodzie przez ścianę naczyń włosowatych. Komórki śródbłonka tworzące naczynia włosowate mózgu są połączone ze sobą ścisłymi połączeniami, które nie pozwalają na przedostawanie się substancji rozpuszczalnych w wodzie z krwi do tkanki mózgowej i z powrotem. Ponadto zewnętrzna powierzchnia naczyń włosowatych mózgu pokryta jest procesami astrocytów (astrocyty są rodzajem komórek układu nerwowego, mającymi gwiaździsty kształt z licznymi wyrostkami rozszerzonymi na końcach). Astrocyty pełnią rolę struktur podporowych Tkanka nerwowa. Uważa się, że procesy te nie stanowią mechanicznych przeszkód w penetracji mózgu

Ryż. 4.4.Schemat przepływu leków z naczyń do przestrzeni międzykomórkowej. Bariera krew-mózg:

A - kontrolowane przejście jonów i cząsteczek przez barierę błony śródbłonkowej błony śródbłonka naczyniowego; B - neurokomórkowa kontrola napięcia mięśniowego w odniesieniu do przepuszczalności jonów i cząsteczek substancji leczniczych; 1 - komórki śródbłonka; 2 - jony i cząsteczki; 3 - błona śródbłonkowa; 4 - błona włóknista i astrocyty; 5 - warstwa mięśniowa

leki rozpuszczalne w wodzie, natomiast substancje wydzielane przez astrocyty zwiększają gęstość kontaktów pomiędzy komórkami śródbłonka naczyń włosowatych mózgu.

Lipofilowe, tj. Substancje rozpuszczalne w tłuszczach, w przeciwieństwie do substancji rozpuszczalnych w wodzie, łatwo przenikają przez barierę krew-mózg na drodze prostej dyfuzji. Dzięki temu leki przenikają do przestrzeni międzykomórkowej, a następnie po pokonaniu bariery błony komórkowej poprzez dyfuzję lub aktywny transport bezpośrednio do komórki.

W komórkach lek gromadzi się w miejscach określonych enzymów, reaguje z kluczowymi cząsteczkami (ryc. 4.5), zmieniając ich strukturę, wpływając na procesy biochemiczne. Na przykład cząsteczka lizynoprylu po przyłączeniu do enzymu konwertującego angiotensynę zmienia swoją konformację, co w konsekwencji prowadzi do obniżenia ciśnienia krwi.

Ryż. 4,5.Schemat interakcji substancji (lizynopryl) z cząsteczką docelową (enzym konwertujący angiotensynę) Lizynopryl (Prinivil, Zestril) związany z ... (Natesh i in. // Nature. - 2003. - Vol. 421. - P 551-554)

Zatem działanie leku na organizm jest procesem niezwykle złożonym, którego skuteczność zależy od wielu czynników, począwszy od budowy cząsteczki substancji, po rodzaj i technologię wytwarzania postaci leku.

4.3. BIODOSTĘPNOŚĆ

Biodostępność odzwierciedla ilość niezmienionego DV docierającego do krążenia ogólnoustrojowego (stopień wchłaniania) w stosunku do dawki początkowej leku. Określono przez badanie porównawcze dynamiki stężeń leku w osoczu krwi i (lub) w moczu po przyjęciu badania i standardowych postaci dawkowania.

Przy podaniu dożylnym biodostępność różnych leków jest maksymalna, tj. równe 100%. Przy jakiejkolwiek innej drodze podawania nigdy nie osiąga maksimum, ponieważ kompletność i szybkość wchłaniania zależą od wielu czynników biologicznych i farmaceutycznych.

DO czynniki biologiczne obejmują indywidualne cechy ciała pacjenta (płeć, wiek, masa ciała), stan układów wchłaniania (w zależności od miejsca podania), cechy dystrybucji, biotransformacji i wydalania leków.

Spośród czynników farmaceutycznych, właściwości chemicznych i fizykochemicznych leku, postaci dawkowania, w której jest przepisywany, rodzaju substancji pomocniczych stosowanych do wytwarzania postaci dawkowania, cech technologii produkcji postaci dawkowania itp. mają pierwszorzędne znaczenie.

Lek dostaje się do krążenia ogólnoustrojowego poprzez uwolnienie go z postaci dawkowania i późniejsze wchłanianie błony biologiczne(patrz rys. 4.1). Uwalnianie leków zależy od szybkości rozpadu postaci leku i czasu rozpuszczenia substancji w płynach biologicznych.

Z reguły istnieje liniowa zależność pomiędzy szybkością rozpuszczania leku w płynach biologicznych a jego biodostępnością. Najbardziej obiektywnych danych dostarcza metoda bezpośredniego pomiaru stężenia leku w osoczu krwi i (lub) moczu. Na przykład bezwzględną dostępność biologiczną można określić poprzez porównanie stężeń leku w osoczu po dożylnym podaniu jego roztworu i po podaniu inną drogą. Biodostępność

można również określić porównując stężenia leków podawanych tą samą drogą w różnych postaciach dawkowania, z których jedna jest odniesieniem.

Ocena biodostępności jest jednym z ważnych etapów opracowywania i wdrażania nowych leków i leków.

Na biodostępność leków wpływają następujące czynniki:

- droga podania leku (dojelitowa, pozajelitowa);

- cechy ciała pacjenta;

- czynniki biofarmaceutyczne (struktura leku, skład postaci dawkowania, cechy technologii produkcji).

Dynamika zmian stężenia dowolnego leku charakteryzuje się w przybliżeniu tą samą zależnością (ryc. 4.6).

Ryż. 4.6.Dynamika stężenia leku w surowicy krwi

4.4. RODZAJE BIODOSTĘPNOŚCI

Bezwzględna biodostępność (F) służy do oceny całkowitej ilości leku otrzymanego z danego leku do krwi pacjenta w porównaniu z roztworem tej samej substancji podanym dożylnie.

Względna biodostępność mierzone w porównaniu z lekiem referencyjnym przy użyciu tej samej drogi podawania leku. Biodostępność względna służy do porównywania różnych serii leków, leków przy zmianie technologii produkcji, leków produkowanych przez różnych producentów, dla różnych postaci dawkowania.

Względną biodostępność (RF) oblicza się ze wzoru:

4,5. BIOrównoważność

Równoważność - termin ogólny nauki przyrodnicze, oznaczające zgodność tych samych parametrów niektórych obiektów z innymi badanymi obiektami, normami i zasadami. W farmacji akceptowane są 3 rodzaje równoważności: chemiczna, terapeutyczna i biologiczna. Odpowiednia równoważność oznacza równość, w granicach dopuszczalnych odchyleń, składu chemicznego, efektu terapeutycznego i właściwości biologicznych leków i preparatów je zawierających.

Ocena równoważności biologicznej (równoważności farmakokinetycznej) leków przeprowadzana jest zgodnie z wytycznymi metodologicznymi zatwierdzonymi przez Ministerstwo Zdrowia Federacji Rosyjskiej w dniu 10 sierpnia 2004 r. Wskaźnik ten jest głównym rodzajem medycznej i biologicznej kontroli reprodukowanych (generycznych) leków które nie różnią się formą dawkowania i zawartością substancji czynnych od odpowiednich leków. Badania biorównoważności pozwalają na wyciągnięcie świadomych wniosków na temat jakości porównywanych leków w stosunku do

do mniejszej ilości informacji pierwotnych i w krótszym czasie niż podczas badań klinicznych.

Dwa leki są biorównoważne, jeśli zapewniają taką samą biodostępność leku według następujących kryteriów:

Statystycznie identyczne pola pod krzywą stężeń (ryc. 4.7);

Charakterystyka geometryczna krzywej „stężenie substancji czynnej - czas”, obejmująca: stężenie maksymalne (patrz rys. 4.7), czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego (patrz rys. 4.7).

Dodatkowo dynamikę biodostępności ocenia się za pomocą:

Maksymalne, minimalne, średnie, aktualne stężenie substancji czynnej: C pachwina; C-min; CSS; Ct;

Czas:

Osiągnięcie maksymalnego stężenia substancji czynnej

Okres półtrwania leków Xs;

Okres, w którym stężenie leku przekracza średnie stężenie Xss;

Ryż. 4.7.Dynamika stężenia substancji z postaci dawkowania w osoczu krwi:

Cmax - maksymalne stężenie; t max - czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia; AUC – pole pod krzywą zależności stężenia od czasu

. okres, w którym stężenie leku przekracza 75% Cmax.

Na ryc. Krzywe 4,8 2 przedstawiają kinetykę stężenia we krwi tego samego leku podawanego w różnych postaciach dawkowania (1 i 2). Linia pozioma wskazuje minimalne skuteczne stężenie, przy którym dana substancja wywołuje efekt terapeutyczny (np. 4 µg/ml). Jest oczywiste, że podczas stosowania postaci dawkowania (2) Chociaż lek wchłania się całkowicie, nie osiąga stężenia terapeutycznego i dlatego nie ma efektu terapeutycznego.

Ryż. 4.8.Dynamika stężenia we krwi tej samej substancji leczniczej podawanej w różnych postaciach dawkowania:

MEC to minimalne skuteczne stężenie, przy którym dana substancja wywołuje efekt terapeutyczny; 1 - postać dawkowania A; 2 - postać dawkowania B

Postać dawkowania 1 ma działanie terapeutyczne, ponieważ przekracza stężenie progowe MEK.

Na ryc. 4.9. Obie krzywe mają różne kształty, różne wartości szczytowe i różne czasy osiągnięcia maksymalnego stężenia, ale obszary pod tymi krzywymi są takie same, w związku z czym obie postacie dawkowania dostarczają taką samą ilość leku do krwi.

Podczas stosowania postaci dawkowania 1 stężenie leku przekracza minimalną toksyczność i dlatego ma

Ryż. 4.9.Kinetyka substancji leczniczej o minimalnym stężeniu skutecznym (MEC) wynoszącym 6 μg/ml i minimalnym stężeniu toksycznym (MTC) wynoszącym 8 mg:

Pole pod krzywymi AUC A = 334,4 (µg/ml) ? H; AUCB = 334,2 (µg/ml)? H; 1 - postać dawkowania A; 2 - postać dawkowania B

efekt toksyczny. Przy stosowaniu postaci dawkowania 2 lek jest zawarty we krwi w stężeniu terapeutycznym, ale nie osiąga stężenia toksycznego i nie ma szkodliwego wpływu na organizm pacjenta.

Na ryc. 4.9 widać, że maksymalne stężenie substancji przy zastosowaniu postaci dawkowania 1 osiąga się po 1 godzinie, a postaci dawkowania 2 po 3 godzinach.

LV jest hipnotyczny. Osiąga minimalne stężenie terapeutyczne i będzie działać nasennie przy stosowaniu postaci dawkowania 1 po 1 godzinie, a postaci dawkowania 2 dopiero po 3 godzinach, natomiast działanie substancji nasennej przy stosowaniu pierwszej postaci leku trwa 5,5 godzin, a druga - 8 godzin.W związku z tym, ze względu na charakterystykę farmakokinetyki tego samego leku nasennego przygotowanego w różnych postaciach dawkowania, wskazania do ich stosowania są różne. Postać dawkowania 1 jest bardziej odpowiednia w przypadku zaburzeń snu, a postać dawkowania 2 jest bardziej odpowiednia w celu skrócenia czasu trwania snu.

4.6. NIERÓWNOWAŻNOŚĆ TERAPEUTYCZNA

Nierównoważność terapeutyczna to różna skuteczność terapeutyczna leków w pełni odpowiadających wymaganiom Światowego Funduszu, zawierających równe ilości tego samego leku w takich samych postaciach dawkowania, ale różniących się metodą wytwarzania lub zastosowanymi substancjami pomocniczymi.

4.7. CZYNNIKI FARMACEUTYCZNE

Biofarmacja w nowoczesnej technologii postaci dawkowania stanowi naukową podstawę poszukiwania, tworzenia i badania wysoce skutecznych leków. Zajmuje się badaniem zależności działania leków od czynników farmaceutycznych wpływających na skuteczność terapeutyczną. W literaturze specjalistycznej termin „czynniki farmaceutyczne” upowszechnił się w ciągu ostatnich trzydziestu lat, przede wszystkim w związku z klinicznym potwierdzeniem danych eksperymentalnych na temat istnienia związku pomiędzy skutecznością leków a sposobami ich przygotowania.

Obecnie rozważa się następujące czynniki farmaceutyczne wpływające na skuteczność terapeutyczną leków:

Rodzaj postaci dawkowania i droga podawania;

Substancje pomocnicze, ich charakter, stan fizyczny, ilość;

Charakter chemiczny substancji leczniczej (sól, kwas, zasada, liczba heterocykli, wiązań estrowych, związki złożone itp.);

Stan fizyczny leku (wielkość cząstek, kształt kryształu, obecność lub brak ładunku na powierzchni cząstek itp.);

Technologia farmaceutyczna i czynniki submodalne.

4.7.1. Rodzaj postaci dawkowania

Czynnik ten ma decydujące znaczenie przy przepisywaniu leku przez lekarza i wyborze formy dawkowania leku dostępnego bez recepty w porozumieniu z farmaceutą. Na przykład w farmacji chlorowodorek drotaweryny stosuje się w postaci tabletek i roztworów do wstrzykiwań. W przypadku kiedy

Wymagany jest natychmiastowy efekt leku, bardziej racjonalne jest stosowanie chlorowodorku drotaweryny w postaci roztworu do wstrzykiwań. Przeciwnie, wskazane jest stosowanie drotaweryny, stosowanej w leczeniu migreny, w postaci tabletek. Zatem, właściwy wybór postać dawkowania - warunek konieczny zaopatrzenie optymalne działanie LW.

4.7.2. Wpływ substancji pomocniczych, ich charakter, stan skupienia, ilość

Substancje pomocnicze nie tylko określają rodzaj i charakterystykę postaci dawkowania, ale także określają intensywność uwalniania leku z odpowiedniej postaci dawkowania, a także dynamikę przedostawania się leku do organizmu chorego.

Poniżej przedstawiono przykład wpływu substancji pomocniczych (środków powierzchniowo czynnych) na skuteczność postaci dawkowania (czopki z siarczanem streptomycyny) (ryc. 4.10).

Siarczan streptomycyny wchłania się w ograniczonym stopniu po podaniu doodbytniczym czopków na bazie masła kakaowego – nie więcej niż 10 µg/ml surowicy krwi (patrz ryc. 4.10, krzywa 1).

Dodatek środków powierzchniowo czynnych (najlepszy efekt daje Tween-80 (krzywa 5)) pozwala na stworzenie

Ryż. 4.10.Poziom siarczanu streptomycyny we krwi królików po podaniu w postaci czopków z różnymi środkami powierzchniowo czynnymi:

1 – bez środków powierzchniowo czynnych (kontrola); 2 - z oleinianem sorbitanu; 3 - z laurylosiarczanem sodu; 4 - z woskiem emulsyjnym; 5 - z bliźniakiem-80

terapeutycznych stężeniach antybiotyków (powyżej 20 μg/ml) i zapewniają działanie przeciwgruźlicze w ciągu 4 godzin.

Szczególne znaczenie dla naukowego zrozumienia roli substancji pomocniczych ma badanie ich interakcji z lekami i innymi składnikami leku: tworzenie wiązań wodorowych, związków inkluzyjnych, siły van der Waalsa, wiązania kowalencyjne (oddziaływania wolnorodnikowe, reakcje związane z przeniesieniem cząstek elementarnych). Niezależnie jednak od charakteru połączenia, w zdecydowanej większości przypadków wynik końcowy w układzie „substancja lecznicza – substancja pomocnicza” zachodzą reakcje kompleksowania i adsorpcji. Można to wykryć jedynie za pomocą specjalne badania. Powstałe kompleksy mogą być bardzo mocne lub odwrotnie łatwo rozpadające się, charakteryzować się dużą aktywnością powierzchniową i mogą wzmacniać lub osłabiać główną reakcję farmakologiczną leku.

Innym dobrym przykładem jest zastosowanie Tween-80 jako rozpuszczalnika substancji niepolarnych (nierozpuszczalnych w wodzie), takich jak beta-karoten. Fuzja tego ostatniego z Tweenem daje roztwór, który może rozpuszczać się w wodzie, tj. W wodzie można rozpuścić praktycznie nierozpuszczalne substancje w dość dużych stężeniach.

Zatem właściwy dobór substancji pomocniczych pozwala na zmniejszenie stężenia leku przy jednoczesnym zachowaniu efektu terapeutycznego.

4.7.3. Charakter chemiczny leku

Zazwyczaj charakter chemiczny leku, a także postać dawkowania, reguluje recepta, w której lekarz wskazuje lek (sól, kwas itp.) I postać.

W swoich praktycznych działaniach farmaceuta-technolog musi koniecznie analizować wpływ postaci chemicznej substancji (sól, kwas, zasada, liczba heterocykli, wiązań eterowych, związków złożonych itp.) Na możliwość interakcji leków i substancji pomocniczych a także z czynnikami środowiskowymi.

Na przykład sole zawsze lepiej rozpuszczają się w polarnych rozpuszczalnikach i są bardziej stabilne podczas przechowywania niż zasady. Substancje z duża ilość nienasycone wiązania podwójne łatwo ulegają utlenieniu

są nasycone tlenem z powietrza. Zatem przy wytwarzaniu leków należy wziąć pod uwagę chemiczną naturę leku i jego wpływ na zgodność i stabilność.

4.7.4. Stan fizyczny substancji leczniczej (wielkość cząstek, kształt kryształu, obecność

lub brak ładunku na powierzchni cząstek itp.)

Szczególne znaczenie przypisuje się zagadnieniom mielenia w technologii farmaceutycznej. Wiadomo, że wraz ze zmniejszaniem się wielkości cząstek energia powierzchniowa rozdrobnionego leku gwałtownie wzrasta. Drobno zmielone leki lepiej się rozpuszczają, szybciej i pełniej uczestniczą w reakcjach chemicznych itp. Mielenie może znacząco wpływać na działanie terapeutyczne leków ze względu na zmiany w procesach ich wchłaniania. Dzieje się to podczas rozpuszczania leku, którego szybkość jest wprost proporcjonalna do pola powierzchni i odwrotnie proporcjonalna do wielkości cząstek substancji. Na przykład podczas zmniejszania rozmiaru cząstek kwas acetylosalicylowy do mikronizowanego, jego działanie przeciwbólowe, przeciwgorączkowe i przeciwzapalne wzrosło około 2-krotnie.

Jednocześnie farmaceuta-technolog musi wziąć pod uwagę, że nadmierne rozdrobnienie prowadzi do zniszczenia i zmniejszenia stabilności leku. W szczególności mielenie kwasu acetylosalicylowego do cząstek o wielkości mniejszej niż 1 mikron prowadzi do wzrostu zawartości kwasu salicylowego powyżej limitów dozwolonych w farmakopei. Ponadto proszki z nadmiernie rozdrobnionych substancji tracą swoją płynność, co jest niedopuszczalne w świetle wymagań Państwowego Funduszu.

4.7.5. Technologia farmaceutyczna i czynniki submodalne

Intensywność procesów technologicznych w produkcji leków może znacząco wpłynąć na skuteczność i stabilność, zmieniając je na lepsze lub na gorsze. Szczególnie ważne w tym względzie są etapy rozpuszczania i filtracji, topienia, mieszania i inne, podczas których następuje zmiana stanu skupienia leku i substancji pomocniczych, intensyfikacja i wzrost liczby kontaktów między nimi. Nawet pozornie nieistotne na pierwszy rzut oka

Operacja taka jak kolejność mieszania roztworów może określić skuteczność i bezpieczeństwo leku. Na przykład dodawanie roztworów wodnych do nalewek alkoholowych, a nie odwrotnie, jak to jest w zwyczaju w farmacji, prowadzi do wytrącania się substancji leczniczych, zaburzając jednorodność dawkowania.

Ważna rola w wydajności farmakoterapia Istotną rolę odgrywa wygoda podawania, wygląd postaci dawkowania i właściwości organoleptyczne, zwane w literaturze czynnikami submodalnymi.

W latach 90. XX wieku w Stanach Zjednoczonych przeprowadzono badanie, w którym wszyscy pacjenci otrzymywali placebo z laktozą o różnych kształtach, gramaturach i kolorach. Pomimo tego, że wszystkie tabletki nie zawierały narkotyków, pacjenci statystycznie rzetelnie wskazywali ich obecność pozytywny efekt tabletki mają kształt trójkątny, są duże, koloru niebieskiego, z błyszczącą i jednolitą powierzchnią. Ten przykład dobitnie pokazuje, że leki produkowane w aptece muszą być starannie opakowane, mieć piękny wygląd, a sam farmaceuta, który je wydawał, musi dobrze wyglądać (elegancki strój, krótkie paznokcie, minimum kosmetyków, przyjazny wyraz twarzy).

Tak więc przy opracowywaniu składu i technologii dowolnego leku Specjalna uwaga należy przypisać czynnikom farmaceutycznym, od których w dużej mierze zależy ich skuteczność, bezpieczeństwo i stabilność podczas przechowywania.

Pytania kontrolne

1. Jaka jest rola biofarmacji w opracowywaniu leków skutecznych terapeutycznie?

2. Jaki jest związek czynników farmaceutycznych ze skutecznością postaci dawkowania?

3. Jak wielkość cząstek leków wpływa na kinetykę ich uwalniania?

4. Jaki jest związek pomiędzy skutecznością leków a stanem skupienia leków?

5. Od jakich warunków zależy optymalne rozdrobnienie substancji leczniczych?

6. Jaki wpływ mają substancje pomocnicze na skuteczność terapeutyczną leków?

7. Jaki jest związek pomiędzy czynnikami, od których zależy racjonalny dobór baz do maści i czopków, a maksymalnym uwalnianiem substancji leczniczych?

8. Jakie czynniki z punktu widzenia biofarmacji zapewniają racjonalną technologię leków w praktyce farmaceutycznej?

Testy

1. Biofarmacja rozwiązuje problem:

1. Jak uzyskać skuteczny i bezpieczny lek?

2. Jak uzyskać lek stabilny podczas produkcji, przechowywania i stosowania?

3. Jak uzyskać produkt leczniczy spełniający wymagania systemu regulacyjnego i licencjonowania Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej?

2. Biodostępność odzwierciedla:

1. Ilość niezmienionej substancji czynnej docierającej do krwiobiegu ogólnoustrojowego (stopień wchłaniania) w stosunku do dawki początkowej leku.

2. Ilość substancji czynnej docierającej do krwioobiegu ogólnoustrojowego.

3. Ilość niezmienionej substancji czynnej docierającej do krwiobiegu ogólnoustrojowego (stopień wchłaniania) w stosunku do jej metabolitów.

3. Biodostępność określa się poprzez:

1. Badając dynamikę stężenia leku w osoczu krwi i (lub) w moczu po przyjęciu badanej postaci dawkowania.

2. Poprzez badanie porównawcze dynamiki stężeń leku w osoczu krwi i/lub moczu po przyjęciu leku i standardowych postaci dawkowania.

3. Poprzez badanie porównawcze dynamiki stężeń leków w osoczu krwi i moczu.

4. Po podaniu dożylnym biodostępność jest równa:

1. 0%.

2. 30%.

3. 50%.

4. 100%.

5. Na biodostępność wpływają następujące czynniki:

1. Droga podania leku.

2. Cechy ciała pacjenta.

3. Sposób otrzymywania substancji leczniczej.

4. Czynniki biofarmaceutyczne.

6. Względna biodostępność:

1. Mierzone w porównaniu z lekiem referencyjnym przy zastosowaniu różnych dróg podawania leku.

2. Mierzone w porównaniu z lekiem referencyjnym przy zastosowaniu tej samej drogi podawania leku.

3. Służy do porównywania różnych serii leków w przypadku zmiany technologii produkcji.

4. Służy do porównywania leków produkowanych przez różnych producentów.

7. Nierównoważność terapeutyczna – różna skuteczność terapeutyczna produktów leczniczych w pełni odpowiadających wymaganiom Farmakopei Państwowej, zawierających równe ilości tej samej substancji leczniczej w tych samych postaciach dawkowania, ale różniących się:

1. Metoda wytwarzania.

2. Producent.

3. Stosowane substancje pomocnicze.

8. Czynniki farmaceutyczne wpływające na skuteczność terapeutyczną leków:

1. Rodzaj postaci dawkowania i droga podania.

2. Substancje pomocnicze, ich rodzaj, stan skupienia, ilość.

3. Charakter chemiczny substancji leczniczej.

4. Stan skupienia substancji leczniczej.

5. Technologia farmaceutyczna i czynniki submodalne.

Aby uzyskać efekt terapeutyczny, substancja lecznicza musi zostać dostarczona do tych narządów lub tkanek, w których zachodzi jej specyficzne działanie (do biofazy). Po podaniu donaczyniowym lek natychmiast i całkowicie przedostaje się do krwioobiegu. W przypadku innych dróg podawania (doustnie, domięśniowo, podskórnie itp.) przed dostaniem się do krwioobiegu lek musi przejść przez szereg błon biologicznych komórek (błona śluzowa żołądka, komórki wątroby, mięśnie itp.) i dopiero wtedy przez pewną część z tego przedostaje się do krążenia ogólnoustrojowego. Działanie leku w dużej mierze zależy od tego, jaka część podanej dawki leku przedostanie się do krążenia ogólnoustrojowego. Wskaźnik ten charakteryzuje biodostępność produktu (F). Zatem zasadniczo biodostępność leku odzwierciedla jego stężenie w receptorach, to znaczy we krwi i tkankach organizmu po wchłonięciu. Naturalnie, biodostępność tego samego leku będzie różna dla każdego pacjenta. Jest oczywiste, że przy podaniu dożylnym jego biodostępność wynosi w przybliżeniu 100%, natomiast w przypadku innych dróg podania biodostępność prawie nigdy nie osiąga 100%.

Wyróżnić BEZWZGLĘDNA I WZGLĘDNA DOSTĘPNOŚĆ. Bezwzględna biodostępność to proporcja leku wchłonięta podczas podawania pozanaczyniowego w stosunku do jego ilości po podaniu dożylnym.

Ważnym wskaźnikiem jest BIOdostępność względna, która określa względny stopień wchłaniania leku z leku testowego i z leków referencyjnych. Innymi słowy, względną biodostępność określa się dla różnych serii leków, dla leków przy zmianie

badania technologii produkcji, leków różnych producentów, różnych postaci dawkowania. Do określenia względnej biodostępności można wykorzystać dane dotyczące poziomu leku we krwi lub jego wydalania z moczem po jednorazowym lub wielokrotnym podaniu. Termin ten jest ważny przy porównywaniu ze sobą 2 leków.

Biodostępność porównawczą tych samych leków różnych firm (przykład: kokarboksynazy polskiego pochodzenia i produkowanej w Dniepropietrowsku) określa się poprzez porównanie równoważności chemicznej, biologicznej i terapeutycznej.

RÓWNOWAŻNOŚĆ CHEMICZNA- jest to zbieżność w lekach nie tylko wzoru chemicznego leku, ale także zbieżność izomerii, przestrzennej konfiguracji atomów w cząsteczce substancji leczniczej.

RÓWNOWAŻNOŚĆ BIOLOGICZNA oznacza to samo, równe stężenie substancji czynnej we krwi przy przyjmowaniu leku różnych firm.

Wreszcie, RÓWNOWAŻNOŚĆ TERAPEUTYCZNA oznacza ten sam, równoważny efekt terapeutyczny.

Jeśli wymienione 3 cechy są takie same, mówi się, że leki mają taką samą biodostępność (biodostępność). Obecnie istnieje wiele przykładów podobnych leków, które nie są biologicznie równoważne ze względu na różnice w biodostępności. Praktykujący lekarz powinien o tym pamiętać, szczególnie przy przechodzeniu pacjenta z jednego leku na podobny lek innej firmy.

Oczywiście na wszystkie te pytania może odpowiedzieć tylko nowa nauka - mianowicie FARMAKOLOGIA KLINICZNA. Jest to niezależna nauka posiadająca własny przedmiot i cele badawcze. Dlaczego wyróżniał się jako niezależny temat? Po pierwsze dlatego, że jak się okazało, nie wszystko da się zbadać w doświadczeniach na zwierzętach. Na przykład procesy psychiczne, które są wysoce charakterystyczne tylko dla ludzi.

Szybki rozwój przemysłu farmaceutycznego doprowadził do powstania ogromnej liczby leków. Pojawiła się lawina narkotyków, tworząc swoistą leczniczą dżunglę. Obecna sytuacja bardzo utrudnia dobór odpowiedniego leku, nawet w jednej grupie leków i uniemożliwia lekarzowi skupienie się na leku optymalnym dla konkretnego pacjenta. Farmakologia kliniczna pomaga odpowiedzieć na wszystkie te pytania.

Jako przykład można podać możliwość wyboru leku na kolagenozy (choroby tkanki łącznej, reumatoidalne zapalenie stawów, reumatyzm, toczeń rumieniowaty układowy itp.). Z jednej strony jest kwas acetylosalicylowy (aspiryna), ale jednocześnie istnieją inne nowoczesne nie-narkotyczne leki przeciwbólowe, które mają szereg zalet w porównaniu z aspiryną: naproksen, piroksykam itp.

Co jest lepsze, który lek będzie bardziej odpowiedni dla tego pacjenta, który daje najbardziej wyraźny efekt terapeutyczny? Farmakologia kliniczna pomaga odpowiedzieć na te pytania.

Do głównych zadań farmakologa klinicznego należy:

1) Dobór leków do leczenia konkretnego pacjenta.

2) Określenie najbardziej odpowiednich dla niego postaci dawkowania i sposobu ich stosowania.

3) Wybór drogi podania leku.

4) Monitorowanie działania leku.

W tym celu instalowane są czujniki, które dają stały obraz stężenia leku we krwi na monitorze. Badane są wszystkie inne aspekty farmakokinetyki.

5) Badanie niepożądanych reakcji i skutków ubocznych leków, ich eliminacja, a także badanie konsekwencji interakcji leków u danego pacjenta.

6) Transfer zgromadzonej wiedzy poprzez szkolenia.

7) Organizacja służb laboratoryjnych i informacyjnych oraz doradztwo w zakresie planowania badań (WHO, 1971).

FARMAKODYNAMIKA(PD) to dziedzina farmakologii zajmująca się badaniami

1) mechanizmy działania (czyli istota procesów interakcji z receptorami tkankowymi, komórkowymi lub subkomórkowymi – specyficznymi lub nieswoistymi)1.

2) skutki farmakologiczne (tj. zawartość i zmiany działania leku w zależności od wieku, płci pacjenta, charakteru i przebiegu choroby, współistniejącej patologii), a także 3) lokalizacja działania narkotyki. Krótko mówiąc, PD można zdefiniować jako dziedzinę farmakologii badającą wpływ leków na organizm.

Zazwyczaj mechanizm działania leku bada się w eksperymentach na zwierzętach, ponieważ prawie zawsze są one takie same u zwierząt i ludzi. Znajomość mechanizmu działania leku pozwala lekarzowi mądrze dobrać lek niezbędny do leczenia.

Mechanizmów działania leków jest wiele, ale wszystkie można z grubsza podzielić na 2 grupy.

Pierwsza grupa mechanizmów wiąże się z przypadkami, w których leki działają na określone receptory - czyli są to MECHANIZMY RECEPTORÓW.

Druga grupa mechanizmów związana jest z lekami, które ze względu na swoje właściwości fizykochemiczne nie działają poprzez receptory. Tutaj możemy przede wszystkim wskazać wpływ leków na określone enzymy, ich fizykochemiczny wpływ na błony komórkowe i bezpośrednie oddziaływanie chemiczne z substancjami komórkowymi.

Przykładem mechanizmów niereceptorowych jest

w przypadku znieczulenia, powiedzmy, z fluorotanem. Jest doskonałym rozpuszczalnikiem tłuszczów, dlatego działa przede wszystkim na błony komórek nerwowych, wywołując efekt farmakologiczny – znieczulenie.

Przyjrzyjmy się głównym, najczęstszym receptorom i mechanizmom działania leków.

Receptory w ujęciu farmakologicznym są funkcjonalnymi biochemicznymi makrocząsteczkowymi strukturami błonowymi, które są selektywnie wrażliwe na działanie pewnych związki chemiczne, a w naszym przypadku na działanie leków. Badania ostatnich lat wykazały, że receptorami farmakologicznymi są białka lub enzymy (białka G to pojedynczy łańcuch peptydowy składający się z 7 domen) – na tym polega ich zasadnicza różnica w stosunku do receptorów morfologicznych.

Selektywna wrażliwość leku na receptor oznacza, że ​​substancja lecznicza może po pierwsze wiązać się z receptorem, czyli mieć do niego powinowactwo lub powinowactwo. Innymi słowy, powinowactwo lub powinowactwo oznacza zdolność substancji leczniczej do wiązania się z receptorem.

Powinowactwo lub powinowactwo odzwierciedla stałe kinetyczne, które wiążą lek, receptor i reakcję na poziomie molekularnym. Interakcja leków z receptorem prowadzi do szeregu zmian biochemicznych i fizjologicznych w organizmie, które wyrażają się w takim czy innym efekcie.

Drugą cechą substancji leczniczej jest jej zdolność do wywoływania odpowiedzi farmakologicznej, czyli efektu po interakcji z receptorem. Zdolność tę określa się mianem wewnętrznej aktywności lub siły działania leku. W pewnym stopniu odpowiedź biologiczna jest regulowana poprzez zmianę liczby receptorów i ich wrażliwości.

W procesie ewolucji powstały receptory wrażliwe na różne endogenne regulatory. Zgodnie z teorią receptorową mechanizm działania leków polega na zmianie szybkości funkcjonowania określonych układów organizmu, gdy na receptory działają naturalne mediatory lub substancje egzogenne.

Leki, których działanie wiąże się z bezpośrednią stymulacją lub zwiększeniem funkcjonalności (zdolności) receptorów nazywane są AGONISTAMI, natomiast substancje zakłócające działanie określonych agonistów nazywane są ANTAGONISTAMI. Innymi słowy, jeśli substancja lecznicza ma obie cechy (tj. zarówno powinowactwo, jak i aktywność wewnętrzną), wówczas jest agonistą. Zatem agonista jest substancją o dużym powinowactwie do receptora i wysokiej aktywności wewnętrznej. Jeśli substancja ma jedynie zdolność wiązania się z receptorem (czyli ma powinowactwo), ale nie jest w stanie wywołać efektu farmakologicznego, wówczas powoduje blokadę receptora i nazywana jest antagonistą.

Leki, które mają takie samo powinowactwo do receptora jak agonista lub słabsze, ale mają mniej wyraźne działanie wewnętrzne

działanie nazywane są częściowymi agonistami lub agonistami-antagonistami. Leki te, stosowane jednocześnie z agonistami, osłabiają działanie tych ostatnich ze względu na ich zdolność do zajmowania receptora.

Przykład: atropina - ma więcej aktywności niż acetylocholina (endogenny neuroprzekaźnik). Atropina oddziałuje z receptorami, ale ponieważ nie ma działania wewnętrznego, nie wywoła efektu fizjologicznego. Ze względu na większe powinowactwo do receptora w porównaniu do acetylocholiny, będzie zakłócał działanie agonisty, czyli acetylocholiny, a zatem będzie jej antagonistą.

Leki mogą działać podobnie lub odwrotnie do mediatorów endogennych. Jeśli substancja lecznicza działa jak mediator (acetylocholina, norepinefryna itp.), taką substancję nazywa się MIMETYKIEM. Mim - rdzeń „mim”, pantomima, mimikra. Stąd cholinomimetyk, agonista adrenergiczny.

Substancja lecznicza, która zapobiega interakcji mediatora z receptorem, nazywana jest blokerem (bloker antycholinergiczny, bloker adrenoblokera, bloker histaminy itp.).

W literaturze można spotkać się z określeniem „lityczny” (liza – rozpuszczanie, proces fizyczny). Termin jest dość stary, ale czasami jest używany (antycholinergiczny, adrenolityczny). Zatem terminy „lityczny” i „bloker” są używane zamiennie.

W praktyce lekarskiej coraz częściej stosuje się jednoczesne podawanie kilku leków. Jednocześnie mogą oddziaływać na siebie, zmieniając nasilenie i charakter efektu głównego, jego czas trwania lub osłabiając skutki uboczne i toksyczne. W związku z tym specjalna część farmakodynamiki poświęcona jest INTERAKcjom LEKÓW, które są sklasyfikowane w następujący sposób. Istnieją interakcje FARMAKOLOGICZNE i interakcje FARMACEUTYCZNE.

Interakcje farmaceutyczne wiążą się z niezgodnością farmaceutyczną leków podczas ich wytwarzania lub przechowywania, a także podczas mieszania w tej samej strzykawce. Jednocześnie zmniejsza się lub zanika dotychczasowa aktywność farmakologiczna leków, a czasami pojawiają się nawet nowe, toksyczne właściwości.

Interakcja farmakologiczna leków wiąże się ze zmianami ich farmakokinetyki, farmakodynamiki lub opiera się na oddziaływaniach chemicznych i fizykochemicznych w otoczeniu organizmu. Ponadto leki mogą wchodzić ze sobą w interakcje na każdym etapie przejścia przez organizm pacjenta: podczas wchłaniania, w fazie transportu, podczas metabolizmu, a także wydalania (interakcja farmakokinetyczna).

Interakcja farmakodynamiczna odzwierciedla zmiany w procesach wywoływane przez każdy lek indywidualnie, które są związane z realizacją efektu. Innymi słowy, farmakodynamiczny typ interakcji opiera się na osobliwościach zmian w mechanizmach i lokalizacji działania stosowanych leków, ich głównych skutkach. Jeżeli interakcja zachodzi na poziomie receptora, to dotyczy głównie agonistów i antagonistów różnych typów receptorów. W takim przypadku jedna substancja lecznicza może wzmocnić lub osłabić działanie innej. Jeżeli substancje lecznicze działają jednokierunkowo w stosunku do efektu, są to leki synergistyczne (syn – razem, ergo – działanie). Synergii towarzyszy zatem wzrost efektu końcowego. Z reguły leki te działają na te same receptory. Istnieją 2 możliwości synergii:

1) Efekty pokrywają się zgodnie z zasadą prostej sumy. Podsumowanie (lub dodatek, - łac. - additio - dodatek). Efekt obserwuje się po prostu dodając efekty każdego składnika. Tak na przykład oddziałują środki znieczulające (podtlenek azotu + fluorotan). Podobną opcją efektu addytywnego jest jednoczesne stosowanie aspiryny i analginy. Dlaczego musisz to wiedzieć? Jeśli pacjent jest zmuszony do przyjmowania aspiryny przez długi czas, należy wziąć pod uwagę, że aspiryna działa wrzodowo, to znaczy powoduje owrzodzenie błony śluzowej przewodu pokarmowego, a Analgin ma tak niepożądane działanie, jak hamowanie hematopoezy. Biorąc pod uwagę addytywne działanie przeciwbólowe, możliwe jest zmniejszenie i znaczne zmniejszenie dawki obu leków przyjmowanych przez pacjenta bez istotnego ryzyka jego wystąpienia.

2) Drugą możliwością synergii jest wzmocnienie lub wzmocnienie efektu. Opcja ta ma miejsce, gdy przy podaniu dwóch substancji łączny efekt przekracza sumę efektów obu leków. Przykłady obejmują interakcję leków przeciwpsychotycznych (aminazyny) i środków znieczulających, interakcję antybiotyków i sulfonamidów przeciwdrobnoustrojowych.

Czasami identyfikuje się trzeci (3) wariant synergizmu – uczulenie. Uczulenie ma miejsce wtedy, gdy jeden lek w minimalnej dawce wzmacnia działanie innego w ich połączeniu (stosowanie małych dawek insuliny w połączeniu z KCl zwiększa stopień wnikania potasu do komórek).

Oprócz synergizmu występuje zjawisko antagonizmu. Zdolność jednej substancji do zmniejszania w takim czy innym stopniu działania drugiej nazywa się ANTAGONIZMEM, co oznacza, że ​​w tym przypadku jeden lek zakłóca działanie innego.

Występują antagonizmy fizyczne, chemiczne i fizjologiczne. Ten rodzaj interakcji jest najczęściej stosowany w przypadku przedawkowania lub ostre zatrucie leki. Przykładem antagonizmu FIZYCZNEGO jest zdolność adsorbentów do utrudniania wchłaniania substancji z przewodu pokarmowego ( Węgiel aktywowany, adsorbujący truciznę na swojej powierzchni; cholestyramina).

Ilustracją oddziaływania CHEMICZNEGO może być powstawanie kompleksonów (jony niektórych metali ciężkich – rtęci, ołowiu – wiążą penicylaminę, EDTA) lub takie oddziaływanie kwasu solnego w żołądku i wodorowęglanu sodu (zasada).

Antagonizm FIZJOLOGICZNY jest związany z interakcją leków na poziomie receptora, której charakter został już omówiony powyżej.

Przez analogię do synergizmu istnieje BEZPOŚREDNI (gdy oba związki lecznicze działają na te same receptory) i POŚREDNI ( inna lokalizacja działanie leków) antagonizm. Z kolei bezpośredni antagonizm jest KONKURENCYJNY i NIE

KONKURENCYJNY. Przy konkurencyjnym antagonizmie lek wchodzi w konkurencyjny związek z naturalnymi regulatorami (mediatorami) miejsc wiązania w określonych receptorach. Blokadę receptora spowodowaną przez konkurencyjnego antagonistę można odwrócić za pomocą dużych dawek agonisty lub naturalnego mediatora.

Antagonizm niekonkurencyjny to sytuacja, w której substancja lecznicza nie może wyprzeć naturalnego mediatora z receptora, lecz tworzy z nim wiązania kowalencyjne (mediator).

PUNKTY INTERAKCJI LEKÓW. Większość receptorów znajduje się na zewnątrz i wewnątrz błony komórkowe i ich organelle. Do najczęstszych punktów interakcji leków należą: 1) mediatory i receptory hormonalne; 2) Faza ATP pompy Na/K, Ca, K i Na są kanałami wewnątrzbłonowymi.

Ta ostatnia po raz kolejny udowadnia, że ​​leki działają na dostępne kluczowe mechanizmy reakcji biologicznych, czyli na procesy zdeterminowane filogenetycznie, a nie poprzez wywoływanie nowych reakcji.

Interakcja leku z receptorem zachodzi na poziomie procesów chemicznych lub fizykochemicznych. Najczęściej o charakterze reakcji, jej sile, odwracalności i czasie trwania decydują właściwości połączenia leku z receptorem. Siła wiązania zależy od odległości oddziaływania elektrostatycznego pomiędzy dwoma atomami. Z reguły charakter interakcji jest złożony, można stosować różne rodzaje komunikacji, o czym decyduje komplementarność leku i receptora oraz stopień ich wzajemnej bliskości.

Najsłabszymi wiązaniami są wiązania van der Waalsa (decydują o specyfice oddziaływania substancji z układami reaktywnymi). W większości przypadków pomiędzy lekiem a receptorem powstają wiązania jonowe (odwracalne).

Po podaniu donaczyniowym lek całkowicie przenika do krwioobiegu. Podawany doustnie, domięśniowo, podskórnie musi przejść przez szereg błon biologicznych komórek (błona śluzowa żołądka, wątroby, mięśni itp.) i tylko część przedostaje się do krwiobiegu ogólnoustrojowego. Działanie leku w dużej mierze zależy od tego, jak duża jest ta część. Wskaźnik ten charakteryzuje biodostępność substancji leczniczej.
Biodostępność faktycznie charakteryzuje jakość leku. Miarą biodostępności (BA) jest stosunek (w %) ilości leku przedostającego się do krwioobiegu przepisanej w badanej postaci dawkowania (S) do ilości tego samego leku przepisanej w tej samej dawce, ale w postaci standardowa postać dawkowania (S 1):

DB = (S/S 1)x100.

Standardową postacią dawkowania jest wstrzyknięcie dożylne, które zapewnia natychmiastowe i całkowite przedostanie się leku do krążenia ogólnoustrojowego. W ten sposób wyznaczana jest absolutna baza danych. Aby określić względną biodostępność, postaciami standardowymi są roztwory lub inne doustne postacie dawkowania, które są dobrze wchłaniane.
Biodostępność to cecha leków, która opisuje zdolność substancji czynnej (substancji leczniczej) dotarcia w niezmienionej postaci do miejsca swojego działania i decyduje o wyborze optymalnej dawki. Oprócz właściwości chemicznych i fizykochemicznych, ChAD zależy od sposobu podania leku (zwykle przy podaniu pozajelitowym jest on większy niż przy podaniu doustnym). Po podaniu dożylnym biodostępność wynosi 100%. Przy innych drogach podawania (nawet domięśniowo i podskórnie) biodostępność prawie nigdy nie osiąga 100%.
Na biodostępność substancji leczniczej wpływa droga podania leku do organizmu, indywidualne cechy organizmu pacjenta, stan przewodu pokarmowego, układu sercowo-naczyniowego, wątroby, nerek, a także czynniki biofarmaceutyczne (postać dawkowania). , jego skład, cechy technologii wytwarzania leku), co jest szczególnie istotne przy stosowaniu postaci dawkowania doustnie (dojelitowo) w postaci tabletek lub kapsułek. Substancje pomocnicze zawarte w leku również wpływają na biodostępność leku. Do prasowania tabletek i napełniania kapsułek stosuje się substancje, które mogą niekorzystnie wpływać na szybkość rozpuszczania substancji czynnej. Rozpuszczanie substancji leczniczych może być utrudnione przez słabą zdolność dyspergowania cząstek wypełniacza, a ich dezagregację ułatwiają środki powierzchniowo czynne lub inne substancje wpływające na właściwości elektrostatyczne cząstek. Technologia granulacji proszku w zakładach farmaceutycznych wpływa również na charakter uwalniania substancji czynnej z postaci leku. Charakter i skład otoczki tabletek i kapsułek mają niemałe znaczenie dla biodostępności leków.
Biodostępność względną określa się dla różnych serii leków, dla leków przy zmianie technologii produkcji, dla leków produkowanych przez różnych producentów, dla różnych postaci dawkowania. Zazwyczaj względną biodostępność mierzy się tą samą drogą podawania leku. Jednak wskaźnik ten można również określić, kiedy na różne sposoby wstęp. Do określenia względnej biodostępności można wykorzystać dane dotyczące poziomu leku we krwi lub jego wydalania z moczem po jednorazowym lub wielokrotnym podaniu. Wskaźnik względnej biodostępności ma ogromne znaczenie praktyczne. W praktyka kliniczna Już dawno zauważono, że leki zawierające te same substancje lecznicze, ale produkowane przez różne firmy farmaceutyczne, znacznie różnią się w obu przypadkach skuteczność terapeutyczna oraz pod względem częstotliwości występowania i nasilenia skutków ubocznych. W większości przypadków różnice w skuteczności terapeutycznej leków zawierających te same substancje aktywne wynikają ze zmian w ich biodostępności – ilości leku przedostającego się do krążenia ogólnoustrojowego oraz szybkości, z jaką zachodzi ten proces. W związku z tym pojawiła się nowa koncepcja - biorównoważność. Leki nazywane są biorównoważnymi w przypadkach, gdy zapewniają takie samo stężenie substancji czynnej we krwi i tkankach organizmu.
Podczas badania leków biorównoważnych najważniejszymi parametrami farmakokinetycznymi są:

• maksymalne (lub szczytowe) stężenie leku we krwi
• czas osiągnięcia maksymalnego stężenia leków we krwi;
• pole pod krzywą farmakokinetyczną to krzywa zmian stężenia leku w osoczu lub surowicy w czasie (AUC).

Wprowadzenie metody oznaczania biorównoważności pozwala na wyciągnięcie świadomych wniosków na temat jakości, skuteczności i bezpieczeństwa porównywanych leków na podstawie mniejszej ilości informacji pierwotnych i w krótszym czasie niż podczas badań klinicznych.
Obecnie istnieją już regulacje dotyczące badania biorównoważności: WHO (1996), UE (1992), Federacja Rosyjska(1995). Przedstawiono w nich główne uzasadnienia konieczności prowadzenia takich badań.
Zatem badania biorównoważności przeprowadza się, jeśli istnieje ryzyko braku biorównoważności i/lub ryzyko zmniejszenia efektu farmakoterapeutycznego i bezpieczeństwa klinicznego leku.

Muszą na przykład ocenić:

• leki stosowane w leczeniu schorzeń wymagających gwarantowanego efektu terapeutycznego;
• leki o wąskim marginesie bezpieczeństwa terapeutycznego;
• leki, których farmakokinetyka jest skomplikowana ze względu na spadek wchłaniania o mniej niż 70% lub wysoką eliminację (ponad 70%);
• leki o niezadowalających właściwościach fizykochemicznych (słaba rozpuszczalność, niestabilność, polimorfizm).

Prywatna farmakologia- wpływ poszczególnych leków na poszczególne narządy.

Farmakologia ogólna- nauka badająca podstawowe wzorce interakcji substancji leczniczych i organizmu ze sobą.

W farmakologii interakcję organizmu z lekiem bada się z punktu widzenia farmakokinetyki i farmakodynamiki leków.

Farmakokinetyka to dziedzina farmakologii zajmująca się badaniem procesów takich jak wchłanianie, dystrybucja, wiązanie białek, biotransformacja i wydalanie leków.

Farmakodynamika to dziedzina farmakologii zajmująca się badaniem wpływu substancji leczniczej na organizm, tj. opisanie różnorodnych skutków biologicznych zachodzących pod wpływem substancji leczniczych na organizm, a także omówienie zagadnień i mechanizmu ich działania oraz lokalizacji tego działania.

Na podstawie różnych danych uzyskanych na temat farmakokinetyki i farmakodynamiki leku lekarz prowadzący może zbudować jasny plan leczenia tych leków. Farmakokinetyka leku w dużej mierze determinuje drogę podania, dawkowanie leku, częstotliwość podawania, Najlepszym sposobem podawania, czasu trwania leczenia, a także pomaga przewidzieć możliwe skutki i efekt uboczny substancja lecznicza.

Procesy farmakokinetyczne leku można opisać za pomocą szeregu podstawowych parametrów, z których najważniejszymi są szybkość eliminacji, wchłaniania i wydalania.

Wskaźnik eliminacji- wartość określająca szybkość usuwania leku z krążenia ogólnoustrojowego poprzez biotransformację i wydalanie.

Wchłanianie- wartość opisująca szybkość, z jaką lek przedostaje się do krążenia ogólnoustrojowego z miejsca wstrzyknięcia.

Wydalanie określa szybkość eliminacji leku z moczem, kałem, śliną i innymi drogami.

Biodostępność substancji leczniczej- ilość niezmienionej substancji leczniczej docierającej do osocza krwi w stosunku do ilości dawki pierwotnej. Przy podaniu dojelitowym ilość biodostępności spowodowana utratą substancji jest mniejsza niż przy podaniu pozajelitowym. Za biodostępność 100% przyjmuje się ilość leku przedostającego się do krążenia ogólnoustrojowego po podaniu dożylnym.

Rozróżnia się dostępność biologiczną bezwzględną i względną.

Absolutna biodostępność- jest to wielkość charakteryzująca proporcję leku wchłoniętego podczas podawania pozanaczyniowego w stosunku do jego ilości po podaniu leku dożylnie.

Względna biodostępność- jest to wartość określająca względny stopień wchłaniania substancji leczniczej z leku testowego w stosunku do wchłaniania substancji leczniczej z leków porównawczych.

Biorównoważność (podobna biodostępność)- jest to wartość charakteryzująca stosunek skuteczności różnych leków zawierających jedną substancję w jednej fazie.

Równoważność chemiczna- to przypadek różne leki nie tylko wzór chemiczny leku, ale także zbieżność izometrii chemicznej cząsteczki leku, tj. konfiguracja przestrzenna atomów w cząsteczce.

Równoważność biologiczna- jest to zbieżność tego samego stężenia substancji czynnej we krwi podczas przyjmowania leku różnych producentów.

Równoważność terapeutyczna- identyczny, równoważny efekt terapeutyczny.

Pół życia- wartość charakteryzująca minimalny okres czasu niezbędny do zmniejszenia stężenia leku we krwi o połowę w stosunku do ilości leku wprowadzonego do organizmu. Inaczej mówiąc, jest to czas, w którym ilość leku we krwi zmniejsza się 2-krotnie.

Okres półtrwania zależy bezpośrednio od stałej szybkości eliminacji, okresu półtrwania absorpcji i jest również proporcjonalny do stałej szybkości absorpcji, a także niektórych innych parametrów.

Pół życia- wartość charakteryzująca czas potrzebny do osiągnięcia 50% równowagi stężenia leku pomiędzy krwią a tkankami.

Pozorne stężenie początkowe- wartość opisująca stężenie leku w osoczu krwi, jakie można uzyskać przy jego dożylnym podaniu i warunek natychmiastowej dystrybucji po narządach i tkankach organizmu.

Stężenie równowagowe- ilość leku, która zostanie ustalona w osoczu krwi, pod warunkiem, że lek będzie dostarczany ze stałą szybkością.

Pod warunkiem przerywanego podawania leku w równych odstępach czasu w równych dawkach określa się maksymalne i minimalne stężenie równowagi.

Całkowity klirens leku charakteryzuje szybkość wydalania (oczyszczania) leku z organizmu. Ze względu na sposób wydalania leku rozróżnia się klirens nerkowy i pozanerkowy oraz klirens metaboliczny i wydalniczy. Klirens całkowity można traktować jako sumę klirensu nerkowego i pozanerkowego leku w organizmie. Ilościowo jest równa ilości substancji uwolnionej w jednostce czasu.

Podstawowe zasady tworzenia i badania leków są następujące. Pierwsza metoda polega na uzyskaniu produktu leczniczego z surowców naturalnych (roślin, zwierząt), zbadaniu działania i wydobyciu substancji czynnej. Ta metoda jest najstarszy, ale jeszcze nie stracił na znaczeniu. Inne alternatywy i nie tylko w nowoczesny sposób jest syntezą leku. Ten proces składa się z dwóch...

Wchłanianie jest złożonym procesem, w wyniku którego substancja lecznicza z miejsca wstrzyknięcia przedostaje się do krwioobiegu ogólnoustrojowego, a następnie do receptorów tkankowych, wywołując określone efekty farmakologiczne. Lek przenika przez błony biologiczne poprzez transport bierny lub aktywny. Dyfuzja bierna to bierna penetracja leku do krwioobiegu i tkanek poprzez przenikanie...

Stosowanie leków zależy bezpośrednio od drogi ich wprowadzenia do organizmu. Od tego zależą takie aspekty działania leku, jak szybkość, nasilenie, czas trwania, a co za tym idzie, skuteczność samego leku. Droga podania leku zależy w dużej mierze od postaci dawkowania, wzoru chemicznego substancji leczniczej, ale odwrotnie, droga podania w dużej mierze determinuje stopień nasilenia i charakter...

Niektóre leki działają w organizmie i są wydalane w postaci niezmienionej, inne natomiast ulegają biotransformacji w organizmie. W biotransformacji leków Istotną rolę należy do mikrosomalnych enzymów wątrobowych. Można wyróżnić dwa główne kierunki biotransformacji substancji leczniczych: przemianę metaboliczną i koniugację. Przez transformację metaboliczną rozumie się utlenianie, redukcję lub hydrolizę napływającej substancji leczniczej przez oksydazy mikrosomalne wątroby lub ...

Leki, a także ich metabolity i koniugaty są wydalane głównie z moczem lub żółcią; odsetek wydalania innymi drogami jest stosunkowo niewielki. Wydalanie leków w dużej mierze zależy od procesu ich wchłaniania zwrotnego w kanalikach nerkowych. Leki niepolarne są wchłaniane głównie na drodze prostej dyfuzji; związki polarne są znacznie trudniej wchłaniane z...

efekt farmakologiczny substancje lecznicze mogą być różne, ale mechanizm tego działania można podzielić na typy miejscowe i resorpcyjne. Lokalne działanie substancji występuje bezpośrednio w miejscu jej zastosowania. Naprawdę akcja lokalna obserwowane dość rzadko. Działanie resorpcyjne substancji polega na tym, że jej działanie rozwija się dopiero po i w wyniku wchłonięcia do krwioobiegu, a następnie ...

Stopień działania leków zależy od ich dawki. Szybkość rozwoju efektu, jego nasilenie, czas trwania i charakter można regulować, zmieniając wodę substancji leczniczej. Dawka produktu leczniczego (pojedyncza) - ilość substancji w dawce. Dawkę można obliczyć albo dla dawki pojedynczej, albo dla dawki dziennej ( dzienna dawka). Dawkę mierzy się w gramach lub ułamkach grama. Aby uzyskać dokładniejsze...

Na jednoczesne użycie Jeden pacjent może wchodzić w interakcje z kilkoma lekami, zmieniając nasilenie i charakter głównego efektu, czas jego trwania oraz pojawienie się innych efektów. Interakcja farmakologiczna jest możliwa ze zmianami farmakokinetyki i farmakodynamiki leków. Wzmocnienie lub połączenie (wzmocnienie) działania farmakologicznego leku to zjawisko, w którym połączenia różnych leków mogą zwiększyć skuteczność leczenia dowolnym lekiem...

Działanie farmakologiczne substancji leczniczych jest dość zróżnicowane. Wśród nich warunkowo możemy wyróżnić główne i poboczne (pomniejsze) według znaczenia efektu farmakologicznego oraz fizjologiczne i biochemiczne według charakteru efektu. Wszystkie te efekty farmakologiczne należy rozpatrywać wyłącznie indywidualnie w każdym konkretnym przypadku przypadek kliniczny. Efekt główny to oczekiwany efekt, którego oczekuje się w...

Terapia etiotropowa jest rodzajem farmakoterapii mającej na celu wyeliminowanie przyczyny choroby, czynnik etiologiczny. Idealnym przykładem w tym przypadku jest zastosowanie środków przeciwdrobnoustrojowych lub terapia antidotum różnego rodzaju zatrucie. Farmakoterapia patogenetyczna jest rodzajem farmakoterapii mającej na celu zatrzymanie i możliwa eliminacja chorób poprzez wpływ na mechanizmy rozwoju chorób. Większość leków należy do tej grupy leków. Terapia objawowa...